SI20268A - Nesteroidni ligandi za estrogenski receptor - Google Patents

Nesteroidni ligandi za estrogenski receptor Download PDF

Info

Publication number
SI20268A
SI20268A SI9720098A SI9720098A SI20268A SI 20268 A SI20268 A SI 20268A SI 9720098 A SI9720098 A SI 9720098A SI 9720098 A SI9720098 A SI 9720098A SI 20268 A SI20268 A SI 20268A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
phenyl
enyl
diphenyl
compound according
preparation
Prior art date
Application number
SI9720098A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Mark Willson
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Wellcome Inc. filed Critical Glaxo Wellcome Inc.
Publication of SI20268A publication Critical patent/SI20268A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/796—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Novi nesteroidni ligandi za estrogenski receptor, ki imajo od tkiva odvisno estrogensko in antiestrogensko aktivnost, pa tudi metode za njihovo izdelavo in njihova uporaba pri zdravljenju različnih obolenj.ŕ

Description

Ta izum je povezan z novimi nesteroidnimi Ugandi za estrogenski receptor, ki imajo od tkiva odvisno estrogensko in antiestrogensko aktivnost, pa tudi z metodami za njihovo izdelavo in njihovo uporabo pri zdravljenju različnih oboljenj.
Estrogeni predstavljajo pomemben razred steroidnih hormonov, ki pospešujejo razvoj in vzdrževanje osnovnih spolnih lastnosti pri človeku. V preteklosti je bilo ugotovljeno, da so estrogeni uporabni pri zdravljenju določenih bolezenskih stanj in bolezni. Steroidni hormon estradiol, ki ga izloča jajčnik, je na primer uporaben pri zdravljenju osteoporoze, srčno20 žilnih bolezni, premenstrualnega sindroma, vazomotoričnih simptomov povezanih z menopavzo, atrofičnega vaginitisa, Kraurosis vulvae, ženskega hipogonadizma, primarnih motenj v delovanju jajčnika, prekomerne poraščenosti in raka na prostati. Na žalost je jemanje takšnih steroidov povezano z vrsto stranskih učinkov, ki vključujejo miokardni infarkt, trombembolijo, cerebrovaskularna oboljenja in karcinom endometrija.
Izkazalo se je na primer, da je hormonska nadomestna terapija z estrogenom klinično učinkovita pri zdravljenju osteoporoze pri ženskah po menopavzi, pa vendar le 15 % ustreznih žensk trenutno prejema hormonsko nadomestno terapijo, kljub temu da so klinični poizkusi pokazali 50 % zmanjšanje zlomov v kolku in 30 % zmanjšanje pojava srčno-žilnih bolezni. Odklanjanje te terapije izvira iz bolnikovega in io zdravnikovega strahu pred dvakrat večjim tveganjem za rak endometrija, ki so ga opazili pri hormonski nadomestni terapiji s samim estrogenom, pa tudi zaradi povezave med estrogensko terapijo in rakom na dojki. Čeprav tveganje klinično ni bilo dokazano, je bila zaradi domnevnega tveganja za rak na dojki hormonska nadomestna terapija kontraindicirana pri velikem deležu žensk po menopavzi. Vzporedna terapija z progestini dokazano ščiti maternico pred rakom in obenem vzdržuje osteoprotektivne učinke estrogena, vendar pa progestin povzroča druge stranske učinke, na primer krvavitev po prenehanju zdravljenja, bolečine v dojkah in nihanje razpoloženja.
Zaradi težav, povezanih z estrogensko terapijo, je bilo opravljenega veliko raziskovalnega dela, z namenom da bi odkrili učinkovito nesteroidno estrogensko in antiestrogensko spojino. V splošnem lahko takšne spojine označimo kot estrogenske in antiestrogenske hkrati, saj se vse vežejo na estrogenski receptor, pri čemer lahko izzovejo estrogenski ali antiestrogenski učinek, to pa je odvisno od lokacije receptorja. V preteklosti so predpostavljali, da vezavo različnih nesteroidnih estrogenskih in antiestrogenskih spojin na estrogenski receptor omogoča skupna farmakofora (prikazana spodaj na Shemi A), ki se ponavlja v kemijskih struktur teh spojin.
Shema A
Ta farmakofora je kasneje postala strukturno ogrodje, okoli katerega so sestavili nesteroidne estrogenske in antiestrogenske spojine. Njena prisotnost v zgradbi različnih spojin, na primer v heksestroiu, tamoksifenu, kromanu, trifeniletilenu, DES, klomifenu, centkromanu, nafoksidenu, trioksifenu, toremifenu, zindoksifenu, raloksifenu, droloksifenu, DABP, TAT-59 in drugih strukturno podobnih spojinah je postala na tem področju priznana kot molekularni ključ do specifičnosti vezave na estrogenski receptor.
Primer znamenitega nesteroidnega antiestrogena predstavlja tamoksifen (TAM), (Z)-1,2-difenil-1-[4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil]-1buten, ki je derivat trifeniletilena. Tamoksifen učinkovito nasprotuje rast spodbujajočemu učinku estrogena v primarnih tarčnih tkivih, na primer v dojki in jajčniku.
Do sedaj so razvili ta nesteroidni estrogen in strukturno podobno spojino raloksifen za zdravljenje oz. preprečevanje osteoporoze, srčnožilnih bolezni in raka na dojki, pa tudi za zdravljenje oz. preprečevanje vrste drugih oboljenj. Obe spojini sta pokazali osteoprotektiven učinek na kostno mineralno gostoto skupaj s pozitivnim učinkom na raven plazemskega holesterola in močno zmanjšano incidenco raka na dojki in raka na maternici. Na žalost se pri tamoksifenu in raloksifenu nesprejemljivo pogosto pojavljajo življenje ogrožujoči stranski učinki, na primer rak endometrija in hepatocelularni karcinom.
V skladu s tem bi bilo dobro razviti vrsto nesteroidnih spojin, ki bi ohranila ugodne lastnosti, na primer osteoprotektivno delovanje, medtem ko bi zmanjšala nezaželjene stranske učinke na minimum. Čeprav trenutno velja, da je zgoraj omenjeno farmakoforno ogrodje odgovorno za specifičnost vezave na estrogenski receptor, so zdaj odkrili, da je mogoče sestaviti določene nove nesteroidne ligande za vezavo na estrogenski receptor, kot je predstavljeno tukaj, ki vsebujejo določene skupine na takšnih farmakofornih spojinah, s čimer se ugodne lastnosti povečajo na maksimum, na primer osteoprotektivno delovanje, nezaželjene lastnosti pa zmanjšajo na minimum, na primer povečano tveganje za raka.
Slika 1 predstavlja podatke, ki kažejo uterotrofno delovanje spojin tega izuma na mladih podganah.
Slika 2 predstavlja podatke, ki kažejo spremembe v kostni mineralni gostoti v ledveni hrbtenici in tibiji podgan z odstranjenimi jajčniki.
Ta izum obsega rod spojin, kijih predstavlja Formula (I):
pri čemer so R1-R4 naknadno opredeljeni. Del tega izuma so farmacevtski pripravki, ki obsegajo eno ali več spojin Formule (I), pa tudi njihova uporaba, metode za pripravo in intermediati, ki so vključeni v njihovo sintezo.
Ta izum obsega red spojin, kijih predstavlja Formula (I):
pri čemer
R5 R5 je R1 enak -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; ali —^J-R7 (CH2)p
R2 in R3 sta neodvisno H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 ali -CH2(CH3)2,
R4 je -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y ali -Y;
R5 in R6 sta neodvisno H, -C^alkil, -C2.4alkenil, -C2.4alkinil, -X-C1.3alkil, -X-C2.4alkenil, -X-C2_4alkinil ali -Y;
R7 je -CN, -C^alkil-OH, -C(O)O(CH3)3, -C(O)NR1°RH, -C(O)NR12R13, CMalkil-NRioRH, -C(O)RH -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), 5 S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13),
P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 ali oksadizol substituiran z metilno skupino.
R8 in R9 sta neodvisno vodik, -C1.7alkil, -C3.7cikloalkil, -O-C^alkil, -Cv 7alkil-Y ali fenil;
R10 in R11 sta neodvisno metil ali etil, ali pa povezana prek dušikovega atoma skupaj tvorita morfolinsko skupino;
R12, R13 in R14 so neodvisno H, -C1.12alkil, -C2.12alkenil, -C2.12alkinil, -OC^^alkil, -O-C2.12alkenil, -O-C2_12alkinil, -C3.7cikloalkil, -C3.7cikloalkenil, linearni ali ciklični heteroalkil, aril, heteroaril ali -Y;
X je kisik ali žveplo;
Y je halogen;
n celo število, izbrano izmed 0, 1, ali 2; m je celo število 1 ali 2; p celo število od 1 do 4; in q je celo število od 1 do 12.
V predstavljenem opisu je izraz alkil, uporabljen samostojno ali v povezavi, opredeljen kot ravna veriga ali razvejana veriga nasičenih ogljikovodikovih skupin od do C7, razen če je predhodno uporabljena kakšna druga oznaka dolžine verige. Izraz nižji alkil je tukaj opredeljen kot C1 do C4, razen če je predhodno uporabljena kakšna druga oznaka dolžine verige. Primeri alkilnih skupin vključujejo metilno, etilno, n-propilno, izopropilno, izobutilno, n-butilno, n-heksilno in podobne skupine.
Izraz haloalkil je tukaj opredeljen kot alkil, substituiran z enim ali večimi halogeni. Izraz cikloalkil po tukajšnji opredelitvi vključuje ciklične ogljikovodikove radikale od C3 do C7. Nekateri primeri cikloalkilnih radikalov vključujejo ciklopropil, ciklobutil in ciklopentil.
Izraz aril, uporabljen samostojno ali v povezavi, je tukaj opredeljen kot monociklična ali policiklična skupina, po možnosti monociklična ali biciklična skupina, t.j. fenil ali naftil, ki je lahko nesubstituirana ali substituirana, na primer z enim ali z večimi, zlasti z enim do tremi substituenti, izbranimi izmed halogena, alkilne, hidroksilne, alkoksilne, haloalkilne, nitro, amino, acilamino, alkiltio, alkilsulfinilne in alkilsulfonilne skupine. Nekateri primeri arilnih skupin vključujejo fenilno, 2-klorofenilno, 3-klorofenilno, 4-klorofenilno, 2-metilfenilno, 4-metoksifenilno, 320 trifluorometilfenilno, 4-nitrofenilno in podobne skupine.
Izraz heteroaril je tukaj opredeljen kot 5-členska ali 6-členska heterociklična aromatska skupina, ki lahko nosi pripojen benzenski obroč in je lahko nesubstituirana ali substituirana, na primer z enim ali z večimi, zlasti z enim do tremi substituenti, izbranimi izmed halogena, alkilne, hidroksilne, alkoksilne, haloalkilne, nitro, amino, acilamino, alkilsulfinilne in alkilsulfonilne skupine.
Izraz halogen po tukajšnji opredelitvi vključuje fluor, klor, brom in jod.
Izraza linearni in ciklični heteroalkil sta opredeljena v skladu z izrazom alkil, z ustrezno nadomestitvijo ogljikovih atomov s kakšnim drugim atomom, ki tvori kemično stabilno spojino, na primer z dušikom, ali žveplom.
Poleg tega so zgoraj omenjene funkcionalne skupine podane tako, da določene atome ali skupine obdajajo oklepaji ( ), kjer je zaželjeno razjasniti strukturo ali način vezave. Zlasti en sam atom, na primer O, ali skupina atomov, na primer NH2, je v okviru formul ene od zgoraj podanih funkcionalnih skupin predstavljena v oklepajih [glej na primer, ko je R7 je .... -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(NH2)(NOR12), itd. j. V takšnem primeru naj bi oklepaji ilustrirali, da je z njimi obdani atom ali skupina atomov vezana na najbližji predhodni kemično ustrezni atom, ki ni obdan z oklepaji.
Skupina -C(O)R12, naj bi na primer predstavljala funkcionalno skupino, kjer je kisik vezan na ogljik, najbližji predhodni atom, ki ni obdan z oklepaji in je kemično ustrezen glede na klasično teorijo vezave elektronskih orbital. Podobno naj bi -C(NH2)(NOR12) predstavljala funkcionalno skupino, kjer je dušik pri obeh skupinah NH2 in NOR12 vezan na ogljik, najbližji predhodni atom, ki ni obdan z oklepaji. Ta dva primera sta prikazana v (a) in (b) spodaj. Poznavalci tega področja bodo lahko ugotovili, da so ustrezni načini vezave (npr. enojna, dvojna, itd.) jasno izhajajo iz pravil tvorbe orbitalnih vezi.
-C-R12 -C-NOR12
H II o nh2 (a) (b)
Poleg tega so nekatere zgoraj omenjene funkcionalne skupine podane 10 tako, da določene atome ali skupine obdajajo oklepaji ( ), pri čemer oklepajem neposredno sledi črkovni ali številčni indeks [glej na primer, ko je R7 je .... -CONR12(CH2)qOCH3]. V takšnem primeru naj bi se z oklepaji obdani atom ali skupina atomov pojavila v funkcionalni skupini kot večkratnik indeksa. Na primer, če je q = 2 ko je R7 enak 15 CONR12(CH2)qOCH3, potem je R7 = -CONR12CH2CH2OCH3.
Poznavalci tega področja bodo lahko ugotovili, da v spojinah Formule (I) obstajajo stereocentri. V skladu s tem ta izum vključuje vse možne stereoizomere in geometrične izomere Formule (I) in vključuje ne samo racematne spojine, temveč tudi optično aktivne izomere. Kadar želimo dobiti spojino Formule (I) kot en sam enantiomer, to lahko dobimo z razkrojem končnega produkta ali s stereospecifično sintezo iz bodisi izomerno čiste začetne snovi ali iz kateregakoli ustreznega intermediata. Razkrojni ostanek končnega produkta, intermediat ali začetna snov se lahko obdelujejo s katerokoli ustrezno medoto, poznano na tem področju. Glej na primer Stereochemistrv of Carbon Compounds avtorja E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) in Tables of Resolving Agents avtorja S. H. VVilen. Poleg tega v primerih, ko so možni tavtomeri spojin Formule (I), ta izum vključuje vse tavtomerne oblike spojin.
Spodaj so naštete nekatere specifične spojine Formule (I), ki so bile sintetizirane v skladu s spodaj predstavljenim Poglavjem s primeri io Številka spojine
1. 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N,N-dietil akrilamid
2. 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N,N-dietil propionamid
3. 2-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil] ciklopropankarboksilna kislina dietilamid
4. 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N,N-dietil-2-metil-akrilamid
5. 3-[4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-but-2-enojska kislina dietilamid
6. 3-[4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-akrilna kislina metil ester
7. 3-(4-(1,2-d ifen i l-but-1 -en i l)-fe n i l]-akri Ion itri I
8. 3-[4-( 1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-akrilna kislina tert-butil ester
9 . 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-akrilna kislina
10. 3-(4-(1,2-d ifen i l-b ut-1 -en i l)-fen i I]-1 -morfolin-4-il-prop-2-en-1 -on
11. 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenilj-N-(3-metoksi-propil)-akrilamid
12. N,N-dicikloheksil-3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil] akrilamid
13. N-(2-dimetilamino-etil)-3-[4-( 1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N-etil akrilamid
14. 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N-metil-N-oktil akrilamid
15. 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil] akrilamid
16. 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N-etil akrilamid
17.1 -amino-3-[4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-prop-2-en-1 -on oksim
18. 3-{2-[4-( 1,2-d ifen il-but-1 -en i l)-fen il]-vi n i l}-5-metil-[ 1,2,4]-oksadizol
19. 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-prop-2-en-1 -ol
20. {3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-alil}-dimetilamin io 21. 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N,N-dietil tioakrilamid
22. 3-(4-(1,2-d ifen il-b ut-1 -en il)-fen i l]-N-(3-h id roksi-prop il)-akrilam id
V splošnem se spojine Formule (I) lahko pripravijo v skladu z naslednjimi sintetskimi postopki. Na tem področju je dobro znano, da se morajo pri vseh spodaj opisanih postopkih v skladu s splošnimi načeli kemije uporabiti zaščitne skupine, kadar je to potrebno. Te zaščitne skupine se odstranijo v zaključnih stopnjah sinteze v bazičnih, kislih ali hidrogenolitičnih pogojih, kar bo poznavalcem tega področja razumljivo. Z ustreznim ravnanjem in zaščito katerekoli kemijske lastnosti se lahko sintetizira katerakoli spojina Formule (I), ki tu ni specifično navedena, z uporabo metode, analogne tisti na spodaj predstavljenih Shemah B-G, pa tudi z metodami, predstavljenimi v Poglavju s primeri.
V splošnem je sinteza, uporabljena za nastanek spojin tega izuma, zastavljena tako, da omogoča dostop do analogov B-obroča z Ekonfiguracijo središčne tetra-substituirane dvojne vezi. Ena metoda za pripravo spojin Formule (I) vključuje spodaj predstavljeno Shemo B, pri čemer je ustrezni bromid, na primer bromid (b) [npr. (E)-1-bromo-2-fenil-1(trimetilsilil)-l -buten], sintetiziran v večgramskih količinah iz acetilena (a) z uporabo metode po Millerju (glej Miller, R.B.; Al-Hassan, M.l. Stereospecific Synthesis of (Z)-Tamoxifen via Carbometalation of Alkynylsilanes. J. Org. Chem. 1985, 50, 2121-2123). Bromid (b) se v io prisotnosti paladijevih katalizatorjev spoji z ustrezno arilno borovo kislino, na primer (c), s čimer nastane željeni aldehid (d) [npr. (Z)-1,2-difenil-1 -(4formilfenil)-1-buten], kot en sam izomer. Bromid (b) in aldehid (d) sta različna intermediata v sintezi analogov tamoksifena z B-obročem.
is Shema B
Kot je prikazano spodaj na Shemi C, s spojitvijo bromida (b) in arilne borove kisline (e) nastane a,b-nenasičen dietil amid (g), ki je naveden zgoraj kot Spojina št. 1 in je predstavljen spodaj v Primeru 2. Treba je poudariti, da s sintezo dietil amida po takšni poti zelo verjetno dobimo malo produkta, najbrž zaradi termične nestabilnosti arilne borove kisline (e). Poleg tega je bilo med razvijanjem spojin tega izuma ugotovljeno, da identifikacija dietil amida (g) kot iskane spojine (t.j. Spojina št. 1; 3-[4-(1,2difenil-but-1 -enil)-fenil]-N,N-dietil akrilamid) narekuje bolj učinkovito sintezo za pripravo analogov. V skladu s tem je bilo ugotovljeno, da pri io Horner-Emmonsovi reakciji aldehida (d) s fosfonatom (f) nastane dietil amid (g) v znatno večji količini.
Shema C Et2O3p\/CONEt2
g (spojina #1) h (spojina #21)
Stopnja IV
Poleg tega zgoraj predstavljena Shema C prikazuje, da se a,b20 nenasičeni dietil amid (g) lahko pretvori v:
(a), tioamid (h), [Spojina št. 21: 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N,Ndietil tioakrilamidj z Lawessonovim reagentom;
(b) . nasičeni amid (i), [Spojina št. 2: 3-[4-(1,2-difenil-but-l-enil)-fenil]Ν,Ν-dietil propionamid] s hidrogenacijo; ali v (c) , ciklopropil amid (j), [Spojina št. 3: 2-[4-(1,2-difenil-but-l-enil)-fenil] ciklopropankarboksilna kislina dietilamid] s Coreyevim ilidom.
Po spodaj predstavljeni Shemi D se analogi dietil amida (g), ki vključujejo tri-substituirano a,b-nenasičeno dvojno vez, lahko sintetizirajo iz ustreznega aldehida, na primer iz (d), ali iz ustreznega ketona, na primer iz (n). Za nastanek a-metil amida (I) [Spojina št. 4: 3-[4-(1,2-difenilbut-l -enil)-fenil]-N,N-dietil-2-metil-akrilamid] kot enega samega izomera io se lahko uporabi zlasti Horner-Emmonsova reakcija metil fosfonata (k) z aldehidom (d), reakcija fosfonata (f) s ketonom (n) pa se lahko uporabi za nastanek zmesi E in Z-b-metil amidov (o, p) [Spojina št. 5: 3-[4-(1,2-difenilbut-l -enil)-fenil]-but-2-enojska kislina dietilamid — (Z) in (E) izomera], ki ju lahko ločimo s kromatografijo, pri čemer njuno relativno stereokemično zgradbo določimo z nadaljno 1H NMR NOE preiskavo.
Shema D
I (spojina #4) (b) +
(HO)2B
Stopnja lil
Po spodaj predstavljeni Shemi E karboksilna kislina (r) [Spojina št. 9: 3[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-akrilna kislina] lahko nastane s saponifikacijo metil estra (q) [Spojina št. 6: 3-[4-(1,2-difenil-but-1 -enil)fenil]-akrilna kislina metil ester], slednji pa se lahko sintetizira s kondenzacijo aldehida (d) s trimetil fosfonoacetatom, kot je prikazano na Shemi D. Poleg tega Shema E prikazuje, kako se karboksilna kislina (r) po spojitvi z vrsto linearnih in cikličnih alkilnih in heteroalkilnih aminov lahko uporabi kot ključni intermediat za sintezo različnih vrst a,b-nenasičenih amidov.
ΙΟ
Shema E
q (spojina #6)
Ι5 r (spojina #9)
Po spodaj predstavljeni Shemi F se oksadiazol (v) [Spojina št. 18: 3-{2[4-(1,2-d ifen i l-but-1 -enil)-feni l]-vin il}-5-metil-[ 1,2,4]-oksad izol] lahko sintetizira iz nitrila (t) [Spojina št. 7: 3-[4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]akrilonitril] z reakcijo s hidroksilaminom, pri čemer nastane amid oksim (u) [Spojina št. 18: 3-{2-[4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-vinil}-5-metil-[1,2,4]oksadizolj, čemur sledi ciklizacija z ocetnim anhidridom.
Shema F
Stopnja il
Me
u (spojina #17) v (spojina #18)
Po spodaj predstavljeni Shemo G se alkohol (x) [Spojina št. 19: 3-[4(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-prop-2-en-1-olj in dimetil amin (y) [Spojina št. 20: {3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-alil}-dimetilamin] lahko sintetizirata iz t-butil estra (w) [Spojina št. 8: 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-akrilna kislina tert-butil ester] s hidridno redukcijo, ki ji sledi mezilacija in alkilacija z dimetil aminom.
Shema G
Stopnja II
x (spojina #19)
SPLOŠNI POSTOPKI y (spojina #20)
Vse začetne snovi so bile pridobljene pri komercialnih dobaviteljih in 20 uporabljene brez nadaljnega prečiščenja, razen v primerih, kjer je navedeno drugače. Vrednosti tališč so bile ugotovljene s kapilarnimi cevkami na napravi Mel-Temp in so nekorigirane. Spektra 1H NMR in 13C NMR sta bila ugotovljena s spektrometroma Varian Unity-300 in Varian
XRL-300 s TMS in internim standardom v CDCI3. Kemijski premiki so navedeni v ppm (s); multiplicitete so označene s s(singlet), d(duplet), t(triplet), q(kvadriplet), m(multiplet), br(razširjena). Konstante spajanja (J) so navedene v Hz. Mikroanalize so bile opravljene v Atlantic Microlabs,
Inc. in vse vrednosti so odstopale od teoretičnih vrednosti za manj kot ±0,4 %. Masni spektri so bili posneti z JEOL JMS-AX505HA masnim spektrometrom z ionizacijo prek bombardiranja hitrih atomov. Infrardeči spektri so bili posneti s Perkin-Elmer 1280 infrardečim spektrometrom. Analitična tankoplastna kromatografija je bila opravljena s EM Science io silikat 60 F254 s steklom prevlečenimi ploščami, vizualizacija pa je bila dosežena z UV svetlobo, jodom, ali amonijevim molibdatom. Kromatografija je bila opravljena z EM Science 230-400 mrežico in silikagelom. MPLC je bil opravljen s Pharmacia LKB Series sistemom skupaj z Rainin Dynamax UV-C detektorjem in Merck Lobar Si60 (40-63 mm) stolpcem siiikagela. HPLC je bil opravljen s Shimadzu LC-6A Series HPLC skupaj z bodisi Rainin Dynamax C18 RP stolpcem ali z Rainin Dynamax Siliča stolpcem. Vsa topila so bila na reagenčni ravni in so bila uporabljena brez nadaljnega prešiščenja. (£)-1-bromo-2-fenil-1(trimetilsilil)-l-buten [glej (b), Shema B, zgoraj] je bil pripravljen z metodo po Millerju, kot je navedeno zgoraj, 4-formilborova kislina pa je bila pripravljena z metodo po Nothu (glej Feulner, H.; Linti, G.; Noth, H. Preparation and Structural Characterization of p-Formylbenzeneboronic Acid. Chem. Ber. 1990, 123, 1841-1843). Borovi kislini [glej (e) oz. (m) na
Shemi C oz. D] sta bili pripravljeni v Glaxo Group research Ltd., Hertfordshire, UK iz 3-(4-bromofenil)-N,N-dietilakrilamida oziroma iz 4bromoacetofenona z metodo po Gilmanu (glej Gilman, H.; Santucci, L.; Swayampati, D. R.; Ranck, R. O. Hydroxybenzeneboronic Acids and
Anhydrides. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79 3077-3082).
PRIMERI
Naslednje spojine so bile pripravljene v skladu z zgoraj predstavljenimi splošnimi sintetskimi postopki in so tukaj opisane za boljšo predstavo, io kako se izdela različne spojine tega izuma. Naslednji Primeri so ilustrativni in ne omejujejo obsega tega izuma.
Primer 1 (Z)-1,2-difenil-1 -(4-formilfenil)-1 -buten
Raztopino 1,0 g (3,5 mmol) (£)-1-bromo-2-fenil-1-(trimetilsilil)-1-butena, 625 mg (4,2 mmol, 1,2 Eq) borove kisline [glej (c), Shema Β] in 400 mg (0,35 mmol, 0,1 Eq) Pd(PPh3)4 v 10 ml DME smo obdelali z 2ml 2N Na2CO3, potem smo jo 6 ur segrevali pri temperaturi vrelišča ob uporabi povratnega hladilnika. Raztopina je bila ohlajena na sobno temperaturo, nato smo jo vlili v NaHCO3 (40 ml), ekstrahirali z etil acetatom (2 x 40 ml), posušili (MgSO4), topilo je bilo odstranjeno in vacuo. Po prečiščenju s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 20 / 1 smo dobili 700 mg (69 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki rumene trdne snovi: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 9,82 (s, 1 H), 7,55-7,00 (m, 14 H), 2,48 (q, 2 H), 0,97 (t, 3 H); MS z nizko resolucijo m/e 313 (MH+). [glej na primer (d), Shema B, zgoraj].
Primer 2
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil1-N,N-dietil akrilamid
Postopek A Raztopina 51 mg (0,18 mmol, 1,1 Eq) (E)-1-bromo-2-fenil1-(trimetilsilil)-l-buten, 40 mg (0,16 mmol) arilne borove kisline [glej (e), Shema C], in 20 mg (16,2 mmol, 0,1 Eq) Pd(PPh3)4 v 5ml DME smo io obdelali z 0,5 ml 2N Na2CO3, potem pa smo jo 2 uri segrevali pri temperaturi vrelišča ob uporabi povratnega hladilnika. Raztopina je bila ohlajena na sobno temperaturo, nato prelita v NaHCO3 (20 ml), ekstrahirana z etil acetatom (2 x 20 ml), posušena (MgSO4), topilo je bilo odstranjeno in vacuo. Po prečiščenju s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 3 /1 smo dobili 10 mg (15 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 138-140°C; 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) s 7,53 (d, 1 H, J = 15,4), 7,38-7,11 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,66 (d, 1 H, J = 15,4), 3,40 (m, 4 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3), 1,19 (m, 6 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); MS z visoko resolucijo izračunano 410,2483, izmerjeno 410,2484.
Postopek B Z uporabo dietil dietilkarbamoilmetilenfosfonata [glej (f), Shema C], kot je opisano v splošnem postopku za spajanje po Horner24
Emmonsu (glej Primer 7, spodaj), z aldehidom, (Z)-1,2-difenil-1-(4formilfenil)-1-butenom, po prečiščenju s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo gradienta heksana / etil acetata 20 /1 do 2 / 1 smo dobili 110 mg (42 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 137-138°C; 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7,53 (d, 1 H, J = 15,4), 7,36-7,11 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,66 (d, 1 H, J = 15,4), 3,42 (m, 4 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3), 1,19 (m, 6 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Anal. (C29H31NO) C, H, N. [glej na primer (g), Shema C, zgoraj].
io Primer 3
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil|-N,N-dietil tioakrilamid
Zmes 65 mg (0,16 mmol) 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)fenil]-N,N-dietil akrilamida (glej Primer 2) in 39 mg (95,2 mmol, 0,6 Eq) Lavvessonovega reagenta je bila segrevana v 2ml suhega toluena pri 85°C 2 uri. Raztopina je bila ohlajena na sobno temperaturo in neposredno položena na kromatografski stolpec s silikagelom. Po prečiščenju s heksanom / etil acetatom 10/1 smo dobili 54 mg (83 %) tioamida zgoraj omenjene zaželjene spojine v obliki rumerne pene: m.p. 43-61°C; 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) s 7,85 (d, 0,5 H), 7,75 (d, 0,5 H), 7,65 (d, 0,5 H), 7,40-6,80 (m,
13,5 H), 4,05 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 1,30 (m, 6 H), 0,95 (m, 3 H); 13C NMR (CDCI3 , 75 MHz) s 193,83, 144,56, 143,96, 143,18, 143,11, 141,92, 138,26, 133,00, 131,22, 130,83, 129,66, 128,28, 128,01, 127,91, 127,86, 127,70, 127,48, 127,02, 126,83, 126,45, 124,04, 48,45,
46,40, 29,19, 13,86, 13,67, 13,62, 11,66; IR (CHCI3) 3050, 1520, 1210, 950, 750; Anal. (C29H31NS) C, H, N. [glej na primer (h), Shema C, zgoraj].
Primer 4
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenilj-N,N-dietil propionamid
Raztopino 50 mg (0,12 mmol) 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N,Ndietil akrilamida (glej Primer 2) in 3 mg tris(trifenilfosfin)-rodijevega(l) klorida (VVilkinsonov katalizator) v 1 ml suhega toluena smo mešali pod atmosfero plina H2 pri 50°C 16 ur. Raztopina je bila ohlajena na sobno io temperaturo, toluen pa je bil odstranjen in vacuo. Po prečiščenju s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 2 / 1 smo dobili 48 mg (95 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bistrega brezbarvnega olja: 1H NMR (CDCI3 , 300
MHz) s 7,37-7,11 (m, 10 H), 6,85 (d, 2 H, J = 8,3), 6,78 (d, 2 H, J = 8,3), 15 3,31 (q, 2 H, J = 7,1), 3,08 (q, 2 H, J = 7,3), 2,81 (t, 2 H, J = 8,3), 2,44 (m,
H), 1,03 (m, 6 H), 0,91 (t, 3 H, J = 7,3); MS z nizko resolucijo m / e 412 (MH+); Anal. (C29H33NO) C, H, N. [glej na primer (i), Shema C, zgoraj].
Primer 5
2-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil1 ciklopropankarboksilna kislina dietilamid
Raztopino 12 mg (0,24 mmol, 2,0 Eq) natrijevega hidrida (50 % v olju) in 54 mg (0,24 mmol, 2,0 Eq) trimetiloksosulfonijevega jodida v 2 ml suhega dimetil sulfoksida smo mešali 30 minut pri sobni temperaturi, v tem času je plin prenehal izhajati. Nato smo dodali raztopino 50 mg (0,12 mmol) amida, pripravljenega v Primeru 2, in 0,5 ml dimetil sulfoksida, nastalo raztopino smo segrevali pri 50°C 16 ur. Reakcijska zmes je bila ohlajena na sobno temperaturo, prelita v 20 ml H2O in ekstrahirana z etil acetatom (2 x 20 ml). Organski plasti smo zmešali, posušili (MgSO4), topilo je bilo odstranjeno in vacuo. Po prečiščenju ostanka z MPLC s silikagelom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 4 / 1 smo dobili 32 mg (62 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. io 42-44°C; 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7,37-7,10 (m, 10 H), 6,76 (m, 4 H), 3,38 (q, 4 H, J = 7,1), 2,45 (q, 2 H, J = 7,4), 2,30 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 1,11 (m, 7 H), 0,92 (t, 3 H, J = 7,4); MS z nizko resolucijo m / e 424 (MH+); Anal. (C30H33NO) C, H, N. [glej na primer (j), Shema C, zgoraj].
Primer 6 (Metil) dietil dietilkarbamoilmetilenfosfonat
Raztopina 4,4 ml (2,2 mmol, 1,1 Eq) KN(TMS)2 (0,5 M v toluenu) je bila dodana hladni (-78°C) raztopini 500 mg (2,0 mmol) dietil dietilkarbamoilmetilenfosfonata v 5 ml suhega THF. Nastalo raztopino smo mešali 10 minut, nato smo previdno dodali 0,15 ml (2,4 mmol, 1,2 Eq) metil jodida. Nastala raztopina se je segrela na sobno temperaturo, mešali smo jo 1 uro, nato je bila prelita v slano vodo (70 ml) in ekstrahirana z etil acetatom (2 x 60 ml). Organski plasti smo zmešali, posušili (MgSO4), topilo je bilo odstranjeno in vacuo. Po prečiščenju rumenega ostanka s Kugelrohrjevo destilacijo smo dobili 525 mg (100 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bistrega brezbarvnega olja: b.p.
155°C pri 0,15 torr; 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 4,18 (m, 4 H), 3,60 (m, 1
H), 3,22 (m, 4 H), 1,37 (m, 9 H), 1,18 (m, 6 H), [glej na primer (k), Shema C, zgoraj].
Primer 1 io Splošni postopek za Horner-Emmonsovo reakcijo z (Z)-1,2-difenil-1-(4formilfenil)-1 -butenom Raztopina 1,2 Eq KN(TMS)2 (0,5 M v toluenu) je bila dodana raztopini 0°C 1,2 Eq ustreznega fosfonata v suhem THF, ki smo jo medtem mešali. Nastalo raztopino smo mešali 15 minut pri 0°C, jo nato ohladili na -78°C in po kapljicah dodali raztopino (Z)-1,2-difeni 1-1-(415 formilfenil)-1-butena v THF. Nastala raztopina se je segrela na sobno temperaturo, pri čemer smo jo mešali 4 ure, nato smo jo segreli na 50°C za 2 uri, da smo zagotovili potek reakcije do konca. Reakcijska zmes je bila ohlajena na sobno temperaturo, prelita v slano vodo in dvakrat ekstrahirana z etil acetatom. Organski plasti smo zmešali, posušili (MgSO4), topilo je bilo odstranjeno in vacuo, ostanek pa je bil prečiščen s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom.
Primer 8
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil1-N,N-dietil-2-metil-akrilamid
Z uporabo (metil) dietil dietilkarbamoilmetilenfosfonata na enak način kot zgoraj in po prečiščenju s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 3 /1 smo dobili 36 mg (53 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bistrega brezbarvnega olja: 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7,39-7,11 (m, 10 H), 6,97 (d, 2 H, J = 8,0), 6,85 (d, 2 H, J = 8,3), 6,32 (s, 1 H), 3,38 (m, 4 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3), 2,00 (s, 3 H), 1,14 (t, 6 H, J = 7,1), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); io MS z nizko resolucijo m/e 424; Anal. (C30H33NO) C, H, N. [glej na primer (I), Shema D, zgoraj].
Primer 9 (Z)- in (E)-3[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil1-but-2-enojska kislina dietilamid
Z uporabo dietil dietilkarbamoilmetilenfosfonata na enak način kot zgoraj in po prečiščenju s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 5 / 2 smo dobili 95 mg (49
%) (Z)-izomera zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi in mg (6 %) (E)-izomera v obliki brezbarvnega olja. Analitični podatki za (Z)-izomer: m.p. 109-111°C; 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) s 7,39-7,09 (m,
H), 6,85 (d, 2 H, J = 8,3), 6,20 (d, 1 H, J = 1,0), 3,44 (q, 2 H, J = 7,1),
3,33 (q, 2 H, J = 7,1), 2,47 (q, 2 H, J = 7,5), 2,16 (d, 3 H, J = 1,0), 1,13 (m, 6 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6); MS z nizko resolucijo m/e 424; Anal. (C30H33NO) C, H, N. Analitični podatki za (E)-izomer: 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7,36-7,09 (m, 10 H), 7,00 (d, 2 H, J = 8,3), 6,81 (d, 2 H, J = 8,2),
5,80 (d, 1 H, J = 1,0), 3,22 (q, 2 H, J = 7,2), 2,91 (q, 2 H, J = 7,1), 2,45 (q,
H, J = 7,6), 2,04 (d, 3 H, J = 1,0), 0,89 (m, 6 H), 0,74 (t, 3 H, J = 7,6); MS z nizko resolucijo m/e 424. [glej na primer (o, p), Shema D, zgoraj].
Primer 10 io 3-f4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenin-akrilna kislina metil ester
Z uporabo trimetil fosfonoacetata, kot je bilo predstavljeno zgoraj, in po prečiščenju s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eiuenta heksana / etil acetata 20 / 1 smo dobili 2,33 g (100 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 133-135°C;
1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7,53 (d, 1 H, J = 16,0), 7,39-7,10 (m, 12 H),
6,88 (d, 2 H, J = 8,3), 6,27 (d, 1 H, J = 16,0), 3,76 (s, 3 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); MS z nizko resolucijo m/e 369; Anal. (C26H 24O2) C, H, N. [glej na primer (q), Shema E, zgoraj].
Primer 11
3-[4-( 1,2-difenil-but-1 -eniD-fenilj-akrilonitril
Z uporabo dietil cianometilfosfonata, kot je bilo predstavljeno zgoraj, in po prečiščenju s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 10/1 smo dobili 125 mg (93 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bistrega brezbarvnega olja, ki se po mirovanju strdi: m.p. 101-102°C; 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) s 7,707,07 (m, 13 H), 6,90 (d, 2 H, J = 8,6), 5,79 (d, 1 H, J = 16,6), 2,48 (q, 2 H,
J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Anal. (C25H21N) C, H, N. [glej na primer (t), Shema F, zgoraj].
Primer 12
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-feniH-akrilna kislina tert-butil ester io Z uporabo t-butil dietilfosfonoacetata, kot je bilo predstavljeno zgoraj, in po prečiščenju s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 20 / 1 ter po rekristalizaciji iz vročega heksana smo dobili 52 mg (95 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 139-140°C; 1H NMR (CDCI3 , 300
MHz) s 7,44-7,09 (m, 13 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,20 (d, 1 H, J = 16,1), 2,47 (q, 2 H, J = 7,4), 1,49 (s, 9 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,4); MS z nizko resolucijo m / e 373, brez MH+. Anal. (C29H30O2) C, H. [glej na primer (w), Shema G, zgoraj].
Primer 13 l-d-d^-difenil-but-l-enilj-fenill-etanon
Raztopina 172 mg (0,60 mmol) (E)-1-bromo-2-fenil-1-(trimetilsilil)-1butena [glej (b), Shema B, zgoraj], 125 mg (0,60 mmol, 1,0 Eq) borove kisline [glej (m), Shema D] in 70 mg (0,06 mmol, 0,1 Eq) Pd(PPh3)4 v 8 ml DME je bila obdelana z 0,4 ml 2 N Na2CO3, potem smo jo 18 ur segrevali pri temperaturi vrelišča ob uporabi povratnega hladilnika. Raztopina je bila ohlajena na sobno temperaturo, prelita v slano vodo (20 ml), ekstrahirana z etil acetatom (2 x 20 ml), posušena (MgSO4), topilo pa je bilo odstranjeno in vacuo. Po prečiščenju s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 20 / 1 smo dobili 152 mg (78 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki rumene trdne snovi: 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) s 7,6 (d, 2 H), 7,45-7,10 (m, 10 io H), 6,98 (d, 2 H), 2,48 (m, 3 H), 0,94 (t, 3 H), [glej na primer (n), Shema D, zgoraj].
Primer 14
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil1-akrilna kislina
Raztopina 50 ml (16 mmol, 10,0 Eq) 2,0 M KOH je bila v času 2 minut po kapljicah dodana raztopini 600 mg estra, pripravljenega tako kot v Primeru 10, (1,6 mmol, 1,0 Eq) v 90 ml metanola / THF 1 / 2. Nastalo raztopino smo mešali 18 ur pri sobni temperaturi, topilo je bilo nato odstranjeno in vacuo. Ostanek smo raztopili v 30 ml 1 M HCI in ekstrahirali z etil acetatom (2 x 60 ml). Organski plasti smo zmešali, posušili (MgSO4), topila pa so bila odstranjena in vacuo. Po prečiščenju ostanka s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eluenta metilen klorida / metanola 95 / 5 smo dobili 370 mg (63 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 148-150°C; 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) s 7,60 (d, 1 H, J = 15,9), 7,39-7,10 (m, 12 H),
6,89 (d, 2 H, J = 8,1), 6,27 (d, 1 H, J = 15,9), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,4); MS z nizko resolucijo m / e 355; Anal. (C25H22O2) C, H. [glej na primer (r), Shema E, zgoraj].
Primer 15
Splošni postopek za spojitvene reakcije s 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)fenill-akrilno kislino io Raztopini 1,0 Eq kisline (20) in suhega metilen klorida je bilo dodano 1,0 Eq EDC, 1,3 Eq HOBT in 1,0 Eq Et3N, nato pa še 1,2 Eq ustreznega amina. Nastalo raztopino smo mešali 18 ur pri sobni temperaturi, nato je bila prelita v 20 ml H2O in dvakrat ekstrahirana z etil acetatom (2 x 60 ml). Organski plasti smo zmešali, izprali s H2O (1 x 20 ml), posušili (MgSO4), topilo je bilo odstranjeno in vacuo, ostanek pa je bil prečiščen s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom MPLC ali z rekristalizacijo.
Primer 16
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil1-1-morfolin-4-il-prop-2-en-1-on
Z uporabo morfolina in po prečiščenju z MPLC s silikagelom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 2/1, čemur je sledila rekristalizacija iz heksana, smo dobili 12 mg (14 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 150-154°C; 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7,53 (d, 1 H, J = 15,4), 7,39-7,10 (m, 12 H), 6,87 (d, 2 H, J = 8,3), 6,67 (d, 1 H, J = 15,4), 3,65 (m, 8 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); MS z nizko resolucijo m / e 424; Anal. (C29H29NO2) C, H, N. [glej na primer (s),
Shema E, zgoraj].
Primer 17
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenin-N-(3-metoksi-propil)-akrilamid Z uporabo 3-metoksipropilamina in po prečiščenju z rekristalizacijo iz io vročega heksana / etil acetata 2 /1, ter po MPLC s silikagelom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 1 / 2 smo dobili 20 mg (30 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 132-135°C; 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) s 7,43 (d, 1 H, J = 15,7), 7,36-7,10 (m, 12 H), 7,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,20 (d, 1 H, J = 15,7), 3,46 (m, 4 H), 3,34 (s, 1 H),
2,48 (q, 2 H, J = 7,5), 1,80 (m, 2 H), 0,92 (t, 3 H, J = 7,5); MS z nizko resolucijo m/e 426; Anal. (C29H31NO2) C, H, N. [glej na primer (s), Shema E, zgoraj].
Primer 18
N.N-dicikloheksil-S-^-G^-difenil-but-l-eniD-fenin akrilamid
Z uporabo dicikloheksilamina in po prečiščenju z rekristalizacijo iz vročega heksana / etil acetata 2 / 1 smo dobili 29 mg (28 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 194-200°C; 1H
NMR (CDCIg, 300 MHz) s 7,43-7,11 (m, 13 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,69 (d, 1 H, J= 15,4), 3,50 (m, 2 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 1,77-1,62 (2 m, 12 H), 1,30-1,10 (m, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); MS z nizko resolucijo m/e 518; Anal. (C37H43NO) C, H, N. [glej na primer (s), Shema E, zgoraj].
Primer 19
N-(2-dietilamino-etil)-3-[4-( 1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N-etil akrilamid vodikov oksalat
Z uporabo 2-dimetilaminoetilamina in po prečiščenju s hitro silikagelno io kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eluenta metilen klorida / metanola 15/1, čemur je sledila tvorba soli vodikovega oksalata z 1,1 Eq oksalno kislino v Et2O, smo dobili 58 mg (53 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 145-147°C; 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) s 7,51 (d, 1 H, J= 15,1), 7,38-7,10 (m, 12 H), 6,88 (d, 2 H), 6,60 (d,
2 H, J = 15,1), 6,12 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,47 (m, 3 H), 3,35 (m, 2 H),
2,90 (m, 4 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,4), 1,20 (m, 2 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,4); MS z nizko resolucijo m I e 453; Anal. (C31H36N2O C2H2O4) C, H, N. [glej na primer (s), Shema E, zgoraj].
Primer 20
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-feniH-N-(3-hidroksi-propil)-akrilamid Z uporabo 3-hidroksipropilamina in po prečiščenju z MPLC s silikagelom z uporabo gradienta heksana / etil acetata od 2 / 1 do 100 % etil acetata, ter po rekristalizaciji iz vročega heksana, smo dobili 14 mg (15 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 144146°C; 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7,47 (d, 1 H, J = 15,6), 7,36-7,10 (m, 12 H), 7,68 (d, 2 H, J = 8,3), 6,22 (d, 1 H, J = 15,6), 3,62 (m, 2 H), 3,51 (m, 2 H), 3,25 (t, 1 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3), 1,71 (m, 2 H), 0,94 (t, 3 H, J =
7,3); MS z nizko resolucijo m / e 421; Anal. (C28H29NO2) C, H, N. [glej na primer (s), Shema E, zgoraj].
Primer 21 io 3-[4-(1,2-difenil-but-l-enil)-fenil1-N-metil-N-oktil akrilamid
Z uporabo N-metil-N-oktilamina in po prečiščenju z MPLC s silikagelom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 3 / 1 smo dobili 56 mg (41 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 108-109°C; 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) s 7,52 (d, 1 H, J = 15,4), 7,38-7,14 (m, 12 H),
6,86 (d, 2 H, J = 7,8), 6,68 (dd, 1 H, J = 15,4), 3,00 (d, 4 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 1,26 (m, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3), 0,86 (m, 6 H); MS z nizko resolucijo m / e 480; Anal. (C34H41NO) C, H, N. [glej na primer (s), Shema E, zgoraj].
Primer 22
3-[4-( 1,2-difenil-but-l -enilj-fenill akrilamid
Z uporabo nasičene raztopine amonija v CH2CI2 in po prečiščenju z MPLC s silikagelom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 2 / 1 smo dobili 39 mg (39 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 200-202°C; 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) s 7,47 (d, 1 H, J = 15,6), 7,39-7,10 (m, 12 H), 6,87 (d, 2 H, J = 8,3), 6,27 (d, 1 H, J = 15,6), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); MS z nizko resolucijo m/e
354; Anal. (C25H23NO) C, H, N.
Primer 23
3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil1-N-etil-akrilamid
Raztopina 0,2 ml (0,4 mmol, 1,2 Eq) oksalil klorida (2 M v CH2CI2) je io bila dodana raztopini 0°C 120 mg (0,3 mmol) kisline, pripravljene enako kot zgoraj v Primeru 14, raztopljene v 2 ml suhega metilen klorida, ki smo jo medtem mešali. Nastala raztopina se je segrela do sobne temperature, nato smo jo preko noči mešali. Topilo je bilo odstranjeno in vacuo, ostanek pa je bil raztopljen v 2 ml etra in nato dodan raztopini 23 ml etilamina (70 % utežni v H2O) (0,4 mmol, 1,2 Eq) v 2 ml 1 M NaOH, ki smo jo medtem hitro mešali. Nastalo raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Reakcijska zmes je bila prelita v etil acetat in ekstrahirana; vodna plast je bila izprana z etil acetatom (3 x 10 ml). Organski plasti smo zmešali, posušili (MgSO4), topilo je bilo odstranjeno in vacuo, po prečiščenju ostanka z rekristalizacijo iz vročega etil acetata smo dobili 45 mg (35 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 192-193°C; 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) s 7,45 (d, 1 H, J = 15,6), 7,39-7,10 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,1), 6,20 (d, 1 H, J = 15,6),
3,38 (m, 2 H, J = 7,3), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 1,17 (t, 3 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); MS z nizko resolucijo m / e 382; Anal. (C27H27NO) C, H, N. [glej na primer (s), Shema E, zgoraj].
Primer 24
-amino-3-[4-( 1,2-difenil-but-1 -enil)-fenill-prop-2-en-1 -on oksim Raztopina 1,16 ml (1,16 mmol, 3,1 Eq) natrijevega metoksida v metanolu (1,0 M) je bila dodana raztopini 78 mg (1,12 mmol, 3,0 Eq) hidroksilamina hidroklorida v 4 ml suhega metanola. Nastalo raztopino io smo 15 minut segrevali pri temperaturi vrelišča ob uporabi povratnega hladilnika, nato je bila ohlajena na sobno temperaturo. Dodana je bila raztopina 125 mg (0,37 mmol) nitrila, pripravljenega enako kot v Primeru
11, raztopljenega v 2 ml suhega metanola / THF 2/1, reakcijsko zmes smo potem 16 ur segrevali pri temperaturi vrelišča ob uporabi povratnega hladilnika. Reakcijska zmes je bila ohlajena, prelita v 20 ml slane vode in ekstrahirana z etil acetatom (2 x 20 ml), posušena (MgSO4), topila pa so bila odstranjena in vacuo. Po prečiščenju s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom smo dobili 61 mg (47 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne snovi: m.p. 182-185°C; 1H NMR (CDCI3 , 300
MHz) s 7,38-7,07 (m, 12 H), 6,85 (d, 2 H, J = 8,0), 6,68 (d, 1 H, J = 16,7), 6,32 (d, 1 H, J = 16,7), 4,60 (s, br, 2 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,6), 2,17 (s, 1 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6); MS z nizko resolucijo m / e 369; Anal. (C25H 24N2O) C, H, N. [glej na primer (u), Shema F, zgoraj].
Primer 25
3-(244-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-vinil)-5-metil-[1,2,41-oksadiazol
Raztopina 60 mg (0,16 mmol) amid oksima, pripravljenega enako kot zgoraj v Primeru 24, raztopljenega v 5 ml ocetnega anhidrida, je bila segrevana pri 80°C 18 ur, ohlajena na sobno temperaturo, prelita v 10 ml 4 N NaOH in ekstrahirana z etil acetatom (2 x 20 ml). Organski plasti smo zmešali, posušili (MgSO4), topilo je bilo odstranjeno in vacuo. Po prečiščenju neobdelane snovi s hitro kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 10/1 smo dobili 21 mg deloma io nečistega produkta, ki se je nato rekristalizal iz vročega metanola / etil acetata 10/1, pri čemer je nastalo 13 mg (20 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne kristalne snovi: m.p. 158-159°C; 1H NMR (CDCI3 , 300 MHz) s 7,50 (d, 1 H, J = 16,4), 7,37-7,12 (m, 13 H), 6,87 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); MS z nizko resolucijo m / e 392; Anal. (C27H24N2O) C, H, N. [glej na primer (v), Shema F, zgoraj].
Primer 26
34441,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-prop-2-en-1-ol
Raztopina 1,35 ml (1,35 mmol, 2,5 Eq) 1,0 M DIBAL-H v THF je bila po kapljicah dodana -78°C raztopini estra, pripravljenega enako kot zgoraj v Primeru 12, raztopljenega v 3 ml THF. Nastalo raztopino smo mešali 30 minut pri -78°C, jo potem segreli na sobno temperaturo in mešali 16 ur.
Odvečna DIBAL-H je bila na hitro ohlajena z 1 N HCI, reakcijska zmes je bila prelita v 20 ml 1 N HCI in ekstrahirana z etil acetatom (2 x 20 ml). Organski plasti smo zmešali, posušili (MgSO4), topila pa so bila odstranjena in vacuo. Po prečiščenju ostanka s hitro silikagelno kromatografijo pod povišanim tlakom z uporabo eluenta heksana / etil acetata 5 /1 smo dobili 94 mg (60 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bele trdne kristalne snovi: m.p. 80-83°C; 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7,41-7,02 (m, 12 H), 6,82 (d, 2 H, J = 8,3), 6,45 (d, 1 H, J = 15,8), 6,32 (dt, 1 H, J =5,8, 15,9),4,24 (m, 2 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,6), 1,31 (t, 1 H, J io = 5,9), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6); MS z nizko resolucijo m / e 340; Anal.
(C25H 24O) C, H. [glej na primer (x), Shema G, zgoraj].
Primer 27 {3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil1-alil)-dimetilamin
Raztopina 90 mg (0,27 mmol) alkohola, pripravljenega enako kot zgoraj v Primeru 26, in 41 mg (0,32 mmol, 1,2 Eq) diizopropiletilamina v 2 ml suhega diklorometana je bila obdelana z 33 mg (0,29 mmol, 1,1 Eq) metansulfonil klorida, nastalo raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 3 ure. Raztopina je bila potem prelita v 10 ml etil acetata in ekstrahirana z
10 ml slane vode, posušena (MgSO4), topila so bila odstranjena in vacuo, s čimer smo dobili 108 mg (97 %) gostega olja zlate barve. Ta snov je bila takoj raztopljena v 3 ml suhega metanola, potem je bil dodan 1 ml dimetilamina. Nastalo raztopino smo mešali 16 ur pri sobni temperaturi, potem so bila topila odstranjena in vacuo. Ostanek je bil raztopljen v 10 ml etil acetata in ekstrahiran z 1 N HCI. Vodna plast smo ločili in naalkalili z dodatkom 3 N NaOH, ter potem ekstrahirali z etil acetatom (2x10 ml). Bazične ekstrakte smo zmešali, posušili (MgSO4), topilo pa je bilo odstranjeno in vacuo. Po prečiščenju ostanka z MPLC s silikagelom z uporabo eluenta diklormetana / metanola 15/1 smo dobili 37 mg (40 %) zgoraj omenjene željene spojine v obliki bistrega brezbarvnega olja: 1H NMR (CDCI3,300 MHz) s 7,37-7,09 (m, 10 H), 7,02 (d, 2 H, J = 8,5), 6,81 (d, 2 H, J = 8,1), 6,34 (d, 1 H, J = 15,9), 6,14 (dt, 1 H, J = 6,6, 15,9), 3,17 io (d, 2 H, J = 6,6), 2,59-2,42 (m, 6 H), 1,01 (t, 6 H, J = 7,3), 0,92 (t, 3 H, J = 7,4); MS z nizko resolucijo m / e 396; Anal. (C29H33N) C, H, N. [glej na primer (y), Shema G, zgoraj].
Spojine Formule (I), ki vsebujejo kisle skupine, lahko tvorijo farmacevtsko sprejemljive soli z ustreznimi kationi. Ustrezni farmacevtsko sprejemljivi kationi vključujejo alkalne kovinske (npr. natrijeve, kalijeve) ali alkalne zemeljske kovinske (npr. kalcijeve ali magnezijeve) katione. Glede na prej opisano vsaka navedba tukaj navedenih spojin tega izuma vključuje tako spojine Formule (I) kot tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli in raztopine.
Že predhodno je bilo omenjeno, da so spojine tega izuma uporabne za zdravljenje oziroma preprečevanje vrste oboljenj in stanj, na primer srčnožilnih bolezni, raka na dojki, osteoporoze in artritičnih stanj. Nekateri drugi primeri oboljenj ali stanj, pri katerih so spojine tega izuma ravno tako uporabne v smislu zdravljenja oziroma preprečevanja, vključujejo premenstrualni sindrom, vazomotorični simptomi povezani z menopavzo, atrofični vaginitis, Kraurosis vulvae, ženski hipogonadizem, primarne motnje delovanja jajčnika, prekomerno poraščenost in raka na prostati.
Poznavalci tega področja bodo upoštevali, da pojem zdravljenja obsega tako profilakso kot tudi zdravljenje že razvite bolezni ali simptomov. Nadalje je treba upoštevati, da je količina spojine tega izuma, ki je potrebna za zdravljenje, odvisna od narave oboljenja, ki ga zdravimo, in od stanja bolnika, ter bo v končni fazi odvisna od presoje lečečega zdravnika ali veterinarja. V splošnem pa bodo pri zdravljenju odraslih ljudi uporabljeni odmerki običajno znašali od 0,001 mg/kg do približno 100 mg/kg na dan. Željeni odmerek se lahko priročno uporabi v eni samem odmerku, ali pa se razdeljene odmerke uporabi v ustreznih razmakih, na primer kot dva, trije, štirje ali več manjših odmerkov na dan.
Ta izum omogoča tudi nove farmacevtske pripravke spojin Formule (I).
Čeprav se spojine tega izuma lahko terapevtsko uporabljajo kot surova snov, je ugodneje, če se aktivna sestavina uporabi v okviru farmacevtskega pripravka. V skladu s tem ta izum omogoča farmacevtske pripravke, ki obsegajo spojino Formule (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol skupaj z enim ali večimi farmacevtsko sprejemljivimi nosilci, dodatno pa lahko tudi druge terapevtske oziroma profilaktične sestavine. Nosilec (nosilci) mora biti sprejemljiv, kar pomeni, da mora biti združljiv z ostalimi sestavinami pripravka in ne sme biti škodljiv za prejemnika.
Pripravki tega izuma se pri zdravljenju omenjenih bolezni lahko uporabljajo na standarden način, na primer oralno, parenteralno, sublingvalno, transdermalno, rektalno, prek vdihavanja ali v ustih. Za uporabo v ustih ima pripravek lahko obliko tablet ali pastil z običajno sestavo. Tablete in kapsule za oralno uporabo na primer lahko vsebujejo običajne inertne snovi, na primer vezavne snovi (na primer sirup, akacijo, želatino, sorbitol, tragakant, škrobno ali polivinilpirolidonsko sluz), polnila (na primer laktozo, sladkor, mikrokristalno celulozo, koruzni škrob, karcijev fosfat ali sorbitol), maziva (na primer magnezijev stearat, stearinsko kislino, talk, polietilen glikol ali silikat), razkrojila (na primer krompirjev škrob ali natrijev škrobov glikolat) ali vlažilne snovi, na primer natrijev lavril sulfat. Tablete so lahko prekrite v skladu z dobro poznanimi metodami na tem področju.
Podobno so spojine tega izuma lahko vključene v oralne tekoče pripravke, na primer v vodne ali oljne suspenzije, raztopine, emulzije, sirupe ali eliksirje. Poleg tega so pripravki, ki vsebujejo te spojine, lahko predstavljeni kot suhi produkt, ki ga je treba pred uporabo zmešati z vodo ali kakšnim drugim ustreznim vehiklom. Takšni tekoči pripravki lahko vsebujejo običajne aditive, na primer suspenzirajoče agense, na primer sorbitolni sirup, metil celulozo, glukozni/sladkorni sirup, želatino, hidroksietilcelulozo, karboksimetil celulozo, gel aluminijevega stearata ali hidrogenirane jedilne maščobe; emulgatorje, na primer lecitin, sorbitan monooleat ali akacijo; ne-vodne vehikle (ki lahko vključujejo jedilna olja), na primer mandljevo olje, frakcionirano kokosovo olje, oljne estre, propilen glikol ali etilni alkohol; in preservative, na primer metil ali propil β5 hidroksibenzoate ali sorbinsko kislino.
Takšni pripravki so lahko oblikovani tudi kot svečke, t.j. vsebujejo običajne podlage za svečke, na primer kakavovo maslo ali druge gliceride. Pripravki za vdihavanje so običajno izdelani v obliki raztopine, suspenzije ali emulzije in se lahko uporabijo kot suh prah ali v obliki areosola s pomočjo običajnega potisnega plina, na primer diklorodifluorometana ali triklorofluorometana. Tipični transdermalni pripravki se sestojijo iz običajnih vodnih ali ne-vodnih vehiklov, na primer krem, mazil, losionov, past ali so izdelani v obliki zdravilnega obliža, krpice ali membrane.
Poleg tega se pripravki tega izuma lahko oblikujejo za parenteralno uporabo z injekcijo ali neprekinjeno infuzijo. Pripravki za injekcijo so lahko v obliki suspenzij, raztopin, emulzij v oljnih ali vodnih vehiklih, in lahko vsebujejo pripravne snovi, na primer suspenzirajoče, stabilizirajoče ali oziroma razpršilne snovi. Podobno lahko aktivna sestavina nastopa v obliki prahu, ki ga je treba potem pred uporabo zmešati z ustreznim vehiklom (npr. sterilna voda brez pirogenov).
Pripravek je v skladu z izumom lahko oblikovan tudi kot depo preparat.
Takšni pripravki z dolgotrajnim učinkom se lahko uporabijo z vsaditvijo (na primer podkožno ali intramuskulamo) ali z intramuskulamo injekcijo. V skladu s tem so pripravki tega izuma lahko zmešani z ustreznimi polimernimi ali hidrofobnimi snovmi (na primer kot emulzija v ustreznem olju), z ionsko-izmenjevalnimi smolami ali pa so predstavljeni kot zmerno topni derivati, na primer kot zmerno topna sol.
Biološka aktivnost spojin Formule (I) je bila ocenjena v skladu s sledečimi protokoli, ustrezni rezultati so predstavljeni spodaj. Pri spojinah Formule (I) se lahko ocenjuje zlasti njihova osteoprotektivna aktivnost in njihove anti-uterotrofne lastnosti z uporabo metod, predstavljenih v sledečih protokolih.
Poznavalci tega področja bodo upoštevali, da je poznano in je na voljo več sprejemljivih vrst testov vezave na estrogenski receptor pri podgani za začetno pregledno testiranje spojin tega izuma glede na njihovo sposobnost vezave na ustrezni receptor. Spodaj je predstavljeno, kako so bile spojine najprej ocenjene s testom vezave na estrogenski receptor pri podgani glede na njihovo sposobnost inhibiranja vezave [3H]-estradiola. Spojine, pri katerih je bil IC50 < 10μΜ so bile nadalje ocenjene s spodaj predstavljenim funkcionalnim testom estrogenske aktivnosti in vitro na človeški endometriomski celični liniji lshikawa.
Slabo pritrjene lshikawa-Var I celice so bile odstranjene iz vzdrževalnih rastnih pogojev in v koncentraciji 58.500 celic/ml vstavljene v DMEM-F12 brez fenol-rdečega, ki je vseboval 5% FBS z nastrganim ogljem in 2 mM glutamin. Celice so bile položene na ploščice z gostoto 13.000 celic/cm2 in nameščene v inkubator (37°C, 5 % CO2) za tri dni. Celice so bile pobrane in v koncentraciji 83.000 celic/ml vstavljene v DMEM-F12 brez fenolrdečega, ki je vseboval 1% FBS z nastrganim ogljem, 2 mM glutamina, 100 enot/ml penicilina in 100 gg/ml streptomicina. Celice so bile nacepljene z gostoto 8300 celic/na jamico na 96 ploščic z jamicami in so se lahko pritrjevale preko noči. Ustrezna zdravila v 2x koncentracijah so bila dodana v 0,1 ml sredstva, ki je vsebovalo 0,2 % DMSO. Ploščice so bile v inkubatorju dva dni, sredstvo smo izsesali, ploščice pa so bile enkrat izprane z 300 μΙ 0,9 % sterilne slane vode. Ploščice smo zamrznili do 70°C in jih nato segreli do sobne temperature. Pritrjene celice smo testirali io s testom aktivnosti alkalne fosfataze tako, da smo dodali 200 μΙ 5mM pnitrofenilfosfata in 1 M dietanolamina, pH 10,4, ki je vseboval 0,1 % (w/v) Triton Χ-100, inkubirali pri 37°C za 30 minut in izmerili absorbcijo pri
405nm na ploščnem čitalniku Molecular Devices Thermo Max.
Spojine tega izuma smo po zgoraj opisanem postopku testirali zato, da bi ocenili njihovo sposobnost induciranja tvorbe alkalne fosfataze, kar je in vitro odgovor, ki je specifičen za estrogenske agoniste in za katerega je bilo pokazano, da korelira z uterotrofnim odzivom estrogenskih agonistov pri podganah in vivo . V spodaj prikazani Tabeli 1 so rezultati izraženi v obliki koncentracij različnih reprezentativnih spojin tega izuma, ki so inducirale 50 % lastne maksimalne aktivnosti alkalne fosfataze (Emax), pri čemer je maksimalna aktivnost izražena kot delež aktivnosti alkalne fosfataze, ki jo inducira nasičena koncentracija estradiola. V nadaljnih raziskavah se je izkazalo, da so vse spojine, katerih Emax je bil < 20% delovale kot antagonisti estradiola pri koncentracijah, ki so odražale njihovo afiniteto za vezavo na receptor.
Št. spojine EC50 (nM)b Emax (%)C
estradiol 0,01 100
tamoksifen 33 16,5 ±0,6
1 2,3 11,9 ± 1,2
3 4,9 15,7 ± 1,8
4 20 18,8 ±2,3
5 7,3 15,0 ±3,0
9 58 3,8 ±0,9
10 6,9 14,8 ±2,4
11 11 14,0 ± 1,5
12 70 19,4 ±2,0
13 4,6 16,5 ± 1,7
14 12 6,3 ±2,1
15 8,6 8,9 ± 1,4
16 18 11,8 ± 1,9
21 6,9 18,8 ±2,6
22 17 15,3 ±2,4
Za spojino št. 1 je bilo ugotovljeno, da se veže na estrogenski receptor s približno 10 krat večjo afiniteto kot tamoksifen, kar se kaže v nižjem EC50 pri funkcionalnem celičnem testu lshikawa (glej Tabelo 1). Poleg tega je imela spojina št. 1 znatno nižjo agonistično aktivnost (Emax) kot tamoksifen. Ocenili smo vrsto amidnih analogov spojine št. 1, da bi ugotovili strukturne zahteve za znižanje EC50 in povečanje Emax pri funkcionalnem celičnem testu Ishikavva. Podatki so pokazali, da je v tem predelu molekule mogoč širok spekter strukturne raznolikosti (lipofilnost, sterična ovira, donorji in akceptorji vodikovih vezi) in samo velika spojina io št. 12 je kazala zmanjšano afiniteto za receptor. Spojina št. 1 je imela največjo afiniteto pri testu receptorske vezave in najmanjši EC50 pri funkcionalnem testu, vendar pa je analiza meritev Emax pokazala, da imajo spojine št. 9, 14 in 15 najnižjo rezidualno agonistično aktivnost.
Za oceno zgoraj predstavljenih spojin glede na njihovo anti-uterotrofno aktivnost in vivo smo stehtali skupine po pet 21 dni starih standardnih domačih podganjih samic (30-35 g) in izmerili povprečno težo vsake skupine, ki je dobila svoje zdravljenje, kot je prikazano na Sliki 1. Raztopine (10 x) trifeniletilenskih analogov v etanolu so bile razredčene z 0,5 % metil celulozo, živali so nato po gastrični sondi dobile odmerek 10 pmol/kg. Estradiol smo raztopili v sezamovem olju in dozirali 100 nmol/kg s podkožno injekcijo. Živali so prejemale odmerke 3 dni, na dan 4 pa so bile žrtvovane z zadušitvijo s CO2. Izmerili smo telesne teže, odstranili maternice, jih osušili in stehtali. Rezultati so izraženi kot teža maternice / telesna teža ± standardna napaka. Črni stolpci predstavljajo rezultate živali, ki so prejemale le odmerke s testno spojino. Beli stolpci predstavljajo rezultate živali, ki so prejemale testne spojine 6 ur pred odmerkom estradiola. Spojini 9 in 15 sta pokazali manj rezidualne agonistične aktivnosti kot tamoksifen.
Kot primer funkcionalnega učinkovanja teh spojin na kost smo pri 90 dni starih podganah s pomanjkanjem estrogena zaradi odstranjenih jajčnikov ocenjevali sposobnost spojine št. 9 za inhibicijo izgube mineralne kostne gostote. Devetdeset dni stare standardne domače podgane smo io razdelili v skupine po šest. Trem skupinam smo kirurško odstranili jajčnike.
Dva dni po odstranitvi jajčnikov so živali po gastrični sondi začele prejemati odmerek 10 μΐτιοΙ/kg spojine št. 9 in 0,5 % metil celuloze ali vehikla enkrat na dan 28 dni zapored. Ena skupina živali je bila lažno operirana in je 2 dni po odstranitvi jajčnikov začela prejemati vehikel enkrat na dan 28 dni zapored. Po 0, 14 in 28 dneh smo podgane anestezirali z izofluranom in jih položili na hrbet tako, da je bila njihova hrbtenica vzporedna z vzdolžno osjo mize plošče denzimetra. Pri snemanju ledvičnega dela hrbtenice so kot oporne točke služile medenične kosti. Za posnetek desne golenice smo nogo prilepili vzporedno z vzdolžno osjo plošče in jo posneli v smeri navzgor do stika s stegnenico. Analizo ledvične hrbtenice smo opravili tako, da smo z običajno analitično programsko opremo razdelili vretenca in medvretenčne prostore ter vključili samo tarčna vretenca v področju, ki nas je zanimalo.
Desno golenica je bila analizirana s podpodročno programsko opremo z visoko resolucijo, analiza se je osredotočila na predel 3-5 mm distalno od rastne plošče, za katerega je bilo predhodno ugotovljeno, da v njem zaradi odstranitve jajčnikov prihaja do pospešene izgube kosti. Rezultati po 14 in
28 dneh se niso znatno razlikovali. Na sliki 2 so prikazani rezultati po 28 dneh.
Na sliki 2 je oralno uporabljen odmerek 10 gmol/kg spojine št. 9 pokazal polno agonistično aktivnost in je vzdrževal kostno mineralno gostoto na ravni lažno operiranih podgan vseh 28 dni trajanja raziskave, io Biokemični podatki so pokazali, da je bil pri tem mehanizem delovanja inhibicija resorbcije kosti, kar se sklada z dejstvom, da v kosti deluje kot estrogenski agonist. Kostna mineralna gostota je bila izmerjena z dvojnoenergijsko rentgensko absorbciometrijo z uporabo Hologic QDR-2000 kostnega denzitometra in področne programske opreme z visoko resolucijo z osnovno nastavitvijo dolžine, širine, presledka med vrsticami in resolucije točk z zaporednimi vrednostmi 2, 0,75, 0,01 in 0,005 inča.

Claims (19)

  1. pri čemer
    R5 R6
    20 je Ri enak -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; ali —j~R7 (CH2)p
    R2 in R3 sta neodvisno H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 ali -CH2(CH3)2
    R4 je -CN, -N02, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y ali -Y;
    R5 in R6 sta neodvisno H, -COalkil, -C2.4alkenil,
    -C2_4alkinil, ^-C^alkil, -X-C2.4alkenil, -X-C2.4alkinil ali -Y;
    R7 je -CN, -CMalkil-OH, -C(O)O(CH3)3, -C(O)NR1°R/ -C(O)NR12R13, .
    5 CMalkil-NR1°Ri1,-C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12,C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13),
    P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 ali oksadizol substituiran z metilno skupino.
    10 R8 in R9 sta neodvisno vodik, -C1.7alkil, -C3.7cikloalkil, -O-C^alkil, -Cv 7alkil-Y ali fenil;
    R10 in R11 sta neodvisno metil ali etil, ali pa povezana prek dušikovega atoma skupaj tvorita morfolinsko skupino;
    R12, R13 in R14 so neodvisno H, -C1.12alkil, -C2.12alkenil, -C2_12alkinil, -015 C1_12alkil, -O-C2.12alkenil, -O-C2.12alkinil, -C3.7cikloalkil, -C3.7cikloalkenil, linearni ali ciklični heteroalkil, aril, heteroaril ali -Y;
    X je kisik ali žveplo;
    Y je halogen;
    n celo število, izbrano izmed O, 1, ali 2;
    20 m je celo število 1 ali 2;
    p celo število od 1 do 4; in q je celo število od 1 do 12.
  2. 2. Spojina v skladu z zahtevkom 1, označena s tem, daje X enak O.
  3. 3. Spojina v skladu z zahtevkom 2, označena s tem, da je R1 enak -(CH2)nCR5=CR6R7.
    io
  4. 4. Spojina v skladu z zahtevkom 1, označena s tem, da sta R2 in R3 neodvisno izbrana izmed H, -OH, ali -OCH3
  5. 5. Spojina v skladu z zahtevkom 4,
    15 označena s tem, da sta R2 in R3 enaka H.
  6. 6. Spojina v skladu z zahtevkom 1, označena s tem,
    20 da je R4 bodisi -CH3, -CH2CH3 ali -CH2CH2-CI.
  7. 7. Spojina v skladu z zahtevkom 1, označena s tem, da sta R5 in R6 neodvisno H ali -C^alkil.
  8. 8. Spojina v skladu z zahtevkom 1, označena s tem,
    5 da sta R8 in R9 neodvisno vodik, -C-^alkil ali -C3.7cikloalkil.
  9. 9. Spojina v skladu z zahtevkom 3, označena s tem, da je R7 enak -C(O)O(CH3)3, -C(O)NRi°Rn, -C(O)NR11 12R13, -C(O)OR12, io -C(O)NHC(O)R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, P(O)(NR12R13)(NR12R13) ali -P(O)(NR12R13)(OR14).
  10. 10. Spojina v skladu z zahtevkom 1, označena s tem,
    15 da so R12, R13 in R14 neodvisno H, -C1_12alkil ali -C2.12alkenil.
  11. 11. Spojina v skladu z zahtevkom 1, označena s tem, da je spojina izbrana izmed naslednjih spojin:
    20 3-[4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N,N-dietil akrilamid
    3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N,N-dietil propionamid
    2- [4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil] ciklopropankarboksilna kislina dietilamid
    3- [4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N,N-dietil-2-metil-akrilamid
    3-[4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-but-2-enojska kislina dietilamid 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-akrilna kislina metil ester 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-akrilonitril
    3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-akrilna kislina tert-butil ester
    5 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-akriIna kislina
    3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-1-morfolin-4-il-prop-2-en-1-on 3-(4-(1,2-d ifenil-but-1-enil)-fenil]-N-(3-metoksi-propil)-akrilamid N,N-dicikloheksil-3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]akrilamid N-(2-dimetilamino-etil)-3-[4-(1,2-d ifenil-b ut-1 -eni l)-feni l]-N-eti I akrilamid io 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N-metil-N-oktil akrilamid 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil] akrilamid 3-(4-(1,2-d ifen i l-but-1 -en il)-fen i l]-N-etil akrilamid 1 -amino-3-[4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-prop-2-en-1 -on oksim 3-{2-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-vinil}-5-metil-[1,2,4]-oksadizol
    15 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-prop-2-en-1 -ol {3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-alil}-dimetilamin 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N, N-dietil tioakrilamid 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N-(3-hidroksi-propil)-akrilamid
    20
  12. 12. Priprava snovi za zdravljenje sesalca zaradi osteoporoze, ki obsega uporabo učinkovite količine spojine v skladu z zahtevkom 1 za pripravo snovi, ki se uporablja na omenjenem sesalcu.
  13. 13. Priprava snovi za zdravljenje sesalca zaradi artritičnih obolenj, ki obsega uporabo učinkovite količine spojine v skladu z zahtevkom 1 za pripravo snovi, ki se uporablja na omenjenem sesalcu.
    5
  14. 14. Priprava snovi za zdravljenje sesalca zaradi raka na dojki, ki obsega uporabo učinkovite količine spojine v skladu z zahtevkom 1 za pripravo snovi, ki se uporablja na omenjenem sesalcu.
  15. 15. Priprava snovi za zdravljenje sesalca zaradi srčno-žilnega obolenja, io ki obsega uporabo učinkovite količine spojine v skladu z zahtevkom 1 za pripravo snovi, ki se uporablja na omenjenem sesalcu.
  16. 16. Priprava snovi za preprečevanje osteoporoze pri sesalcu, ki obsega uporabo učinkovite količine spojine v skladu z zahtevkom 1 za pripravo
    15 snovi, ki se uporablja na omenjenem sesalcu.
  17. 17. Priprava snovi za preprečevanje artritičnih obolenj pri sesalcu, ki obsega uporabo učinkovite količine spojine v skladu z zahtevkom 1 za pripravo snovi, ki se uporablja na omenjenem sesalcu.
  18. 18. Priprava snovi za preprečevanje raka na dojki pri sesalcu, ki obsega uporabo učinkovite količine spojine v skladu z zahtevkom 1 za pripravo snovi, ki se uporablja na omenjenem sesalcu.
  19. 19. Priprava snovi za preprečevanje srčno-žilnega obolenja pri sesalcu, ki obsega uporabo učinkovite količine spojine v skladu z zahtevkom 1 za pripravo snovi, ki se uporablja na omenjenem sesalcu.
SI9720098A 1994-04-25 1997-08-12 Nesteroidni ligandi za estrogenski receptor SI20268A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/232,910 US5681835A (en) 1994-04-25 1994-04-25 Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
PCT/US1997/013975 WO1999007668A1 (en) 1994-04-25 1997-08-12 Non-steroidal ligands for the estrogen receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20268A true SI20268A (sl) 2000-12-31

Family

ID=26792695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720098A SI20268A (sl) 1994-04-25 1997-08-12 Nesteroidni ligandi za estrogenski receptor

Country Status (24)

Country Link
US (5) US5681835A (sl)
JP (1) JP4417548B2 (sl)
AT (1) AT500422B1 (sl)
AU (1) AU4147297A (sl)
BR (1) BR9714820A (sl)
CA (1) CA2301189C (sl)
CH (1) CH694250A5 (sl)
CZ (1) CZ301729B6 (sl)
DE (2) DE19782294T1 (sl)
DK (1) DK200000198A (sl)
EE (1) EE200000070A (sl)
FI (1) FI20000294A (sl)
GB (1) GB2344589B (sl)
HK (1) HK1033126A1 (sl)
IL (1) IL134355A0 (sl)
LU (1) LU90525B1 (sl)
LV (1) LV12515B (sl)
NO (1) NO20000657L (sl)
NZ (1) NZ502625A (sl)
RO (1) RO121849B1 (sl)
SE (1) SE0000401L (sl)
SI (1) SI20268A (sl)
UA (1) UA65580C2 (sl)
WO (1) WO1999007668A1 (sl)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6197789B1 (en) 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
CA2162586C (en) 1993-05-13 2006-01-03 David J. Grainger Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
AR008155A1 (es) * 1996-09-06 1999-12-09 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto de formula i para preparar un medicamento util para tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular post menopausica en mujeres.
ES2186511A1 (es) * 1997-08-12 2003-05-01 Glaxo Wellcome Inc Ligandos no esteroideos para receptor de estrogenos.
CN1275911A (zh) * 1997-08-15 2000-12-06 杜克大学 一种预防或治疗雌激素依赖性疾病及失调的方法
US6222015B1 (en) 1997-09-08 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor
US5990100A (en) * 1998-03-24 1999-11-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
ATE301129T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Strakan Int Ltd Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon
PT1955700E (pt) 1999-09-30 2011-05-04 Harbor Biosciences Inc Tratamento terap?utico de doen?as associadas ao receptor de androg?nios
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
US6528681B2 (en) 2000-04-05 2003-03-04 Bristol-Meyers Squibb Pharma Company Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
JP2004506895A (ja) * 2000-08-11 2004-03-04 イオニックス，インコーポレーテッド 水溶液の連続的イオンモニタリング方法および装置
EP1488809A1 (en) 2001-01-16 2004-12-22 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
US20030004145A1 (en) * 2001-05-16 2003-01-02 Leonard Thomas W. Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins
WO2003016270A2 (en) * 2001-08-11 2003-02-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
AU2004210259B2 (en) 2003-02-04 2008-12-11 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitor
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
US7196119B2 (en) 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
EP2029128B1 (en) * 2006-05-22 2015-08-05 Hormos Medical Ltd. Method of treatment of chronic nonbacterial prostatitis with selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008099060A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
ES2590262T3 (es) * 2007-02-14 2016-11-21 Hormos Medical Ltd. Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
US20080293683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 University Of Kansas Medical Center Hormone Replacement Therapy
CA2709224C (en) * 2007-10-09 2015-06-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Thrombopoietin receptor agonist (tpora) kills acute human myeloid leukemia cells
ES2718912T3 (es) 2007-10-16 2019-07-05 Repros Therapeutics Inc Trans-clomifeno para el tratamiento de la diabetes en hombres hipogonadales
US20090215738A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Michael Charles Scally Prevention and treatment of an increase in cardiovascular risk, adverse cardiovascular events, infertility, and adverse psychological effects after androgen or gnrh analogue intake
WO2010059658A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
CN102272134B (zh) 2008-12-09 2013-10-16 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
EA018907B1 (ru) 2009-01-30 2013-11-29 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Кристаллический гидрохлорид n-{(1s)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1h-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
JP5554833B2 (ja) 2009-05-20 2014-07-23 グラクソスミスクライン エルエルシー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのチアゾロピリミジノン誘導体
ES2709108T3 (es) 2009-08-17 2019-04-15 Intellikine Llc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
CA2771699C (en) 2009-08-21 2022-03-29 Smithkline Beecham (Cork) Limited Use of lapatinib for treating cancer
CA2771890A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Fabrice Pierre Condensed quinolines as protein kinase modulators
US8476270B2 (en) 2009-09-14 2013-07-02 Gilead Sciences, Inc. Dihydropyrido[4,3-b]pyrazine-3-ones as modulators of toll-like receptors
ME03497B (me) 2009-10-16 2020-04-20 Novartis Ag Kombinacija koja sadrži inhibitor mek i inhibitor b-raf
SI2491035T1 (sl) 2009-10-22 2017-10-30 Gilead Sciences, Inc. Derivati purina ali deazapurina uporabni za zdravljenje (med drugimi) virusnih okužb
BR112012024380A2 (pt) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc compostos químicos
MX2012014431A (es) 2010-06-10 2013-02-26 Aragon Pharmaceuticals Inc Modulares del receptor de estrogenos y usos de los mismos.
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
US20130172378A1 (en) 2010-09-14 2013-07-04 Glaxosmithkline Llc Combination of BRAF and VEGF Inhibitors
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2624696B1 (en) 2010-10-06 2016-12-21 Glaxosmithkline LLC Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
GB201112607D0 (en) 2011-07-22 2011-09-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
AU2012205601B2 (en) 2011-01-11 2016-03-24 Novartis Ag Combination
CN103613541B (zh) * 2011-01-28 2015-09-23 中国科学院大连化学物理研究所 一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013011153A2 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge (Idibell) Method for the prognosis and treatment of metastasis in breast cancer
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
CA2861939A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Novel arylalkene derivatives and use thereof as selective estrogen receptor modulators
EP2809805A1 (en) 2012-01-31 2014-12-10 SmithKline Beecham (Cork) Limited Method of treating cancer
US20150031656A1 (en) 2012-02-29 2015-01-29 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
PE20142461A1 (es) 2012-03-20 2015-02-05 Seragon Pharmaceuticals Inc Moduladores del receptor de estrogeno y sus usos
WO2013143597A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Glaxo Group Limited Demethylase enzymes inhibitors
US9321712B2 (en) 2012-10-19 2016-04-26 Fermion Oy Process for the preparation of ospemifene
JP6430390B2 (ja) 2012-11-20 2018-11-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔ７９０ｍを含むｅｇｆｒ変異体の阻害剤としてのアミノピリミジン化合物
CA2891346A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Gossett Campbell Pharmaceutical composition comprising trametinib dimethyl sulfoxide
CN104902896A (zh) 2013-01-09 2015-09-09 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 组合
WO2014108858A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Fatty acid synthase inhibitors
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
US20160089434A1 (en) 2013-06-03 2016-03-31 Novartis Ag Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
AU2014330779A1 (en) 2013-10-01 2016-04-07 Novartis Ag Combination
MX2016004265A (es) 2013-10-01 2016-07-08 Novartis Ag Combinacion.
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
JP2017500307A (ja) 2013-12-12 2017-01-05 ノバルティス アーゲー がんの処置のためのトラメチニブ、パニツムマブおよびダブラフェニブの組合せ
EP3111222A1 (en) 2014-02-26 2017-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
CN106456642A (zh) 2014-03-12 2017-02-22 诺华股份有限公司 含btk抑制剂与akt抑制剂的组合
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
PL3122426T3 (pl) 2014-03-28 2023-05-15 Duke University Leczenie raka sutka z zastosowaniem selektywnych modulatorów receptora estrogenowego
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
MX2017000026A (es) 2014-07-11 2017-05-01 Gilead Sciences Inc Moduladores de receptores tipo toll para el tratamiento de virus de inmunodeficiencia humana (vih).
MX2017003284A (es) 2014-09-16 2017-06-28 Gilead Sciences Inc Formas solidas de modulador de receptor tipo toll.
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
WO2017021910A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
US20180222990A1 (en) 2015-08-04 2018-08-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Treatments and Uses and Methods Thereof
EP3331918A1 (en) 2015-08-04 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
BR112018002520A2 (pt) 2015-08-06 2018-09-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Agonistas de tlr4 e composições dos mesmos e seuuso no tratamento de câncer
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
TW201716084A (zh) 2015-08-06 2017-05-16 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 組合物及其用途與治療
WO2017025871A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
US11633382B2 (en) 2015-11-10 2023-04-25 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and anti-estrogen
WO2017093942A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
EP3322713B1 (en) 2015-12-03 2021-01-20 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
EP4032885A1 (en) 2016-04-07 2022-07-27 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
US10975287B2 (en) 2016-04-07 2021-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
EP3368011A4 (en) * 2016-07-12 2019-07-10 Accutar Biotechnology Inc. NOVEL CONNECTIONS AND USE THEREOF
WO2018015879A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
US11649289B2 (en) 2016-08-04 2023-05-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy
EP3512842B1 (en) 2016-09-15 2024-01-17 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
RU2750484C2 (ru) 2016-12-01 2021-06-28 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Производные тетрагидронафталина и тетрагидроизохинолина в качестве разрушителей эстрогенового рецептора
KR20190090824A (ko) 2016-12-01 2019-08-02 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 암을 치료하는 방법
IL300417A (en) 2017-01-26 2023-04-01 Arvinas Operations Inc Bifunctional benzothiophene compounds, preparations containing them and their use in therapy
US20190375847A1 (en) 2017-02-15 2019-12-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
US11504333B2 (en) 2017-07-05 2022-11-22 Novartis Ag Pharmaceutical composition
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
WO2019069269A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited INTERFERON GENE STIMULATOR MODULATORS USEFUL IN THE TREATMENT OF HIV
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
WO2019106605A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination treatment for cancer
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020030570A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of an ox40 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
IL283487B2 (en) 2018-11-30 2024-07-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compounds useful in curing HIV
AU2020214412A1 (en) 2019-02-01 2021-08-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer
WO2020232375A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Silicon Swat, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
EP3969452A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
AU2020308053A1 (en) 2019-06-26 2022-01-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited IL1RAP binding proteins
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
JP2023512023A (ja) 2020-01-28 2023-03-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 併用療法及びその使用及び方法
TW202412757A (zh) 2022-05-27 2024-04-01 美商 Ｖｉｉｖ 醫療保健公司 用於hiv治療之化合物

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (sl) * 1962-09-13
US3367856A (en) * 1963-02-07 1968-02-06 Dow Corning Rearrangement of arylsilanes
GB1029221A (en) * 1963-09-02 1966-05-11 Ici Ltd Triarylalkane derivatives
GB1079747A (en) * 1965-07-07 1967-08-16 Ici Ltd Alkene derivatives
US3637856A (en) * 1965-07-12 1972-01-25 Ici Ltd Trans-1-p-(dialkylaminoalkyl) phenyl-1 2-diphenyl-alk-1-enes and salts thereof
GB1128379A (en) * 1966-06-20 1968-09-25 Ici Ltd Novel alkene derivatives, process for the preparation thereof and compositions containing the same
GB1560274A (en) * 1977-02-28 1980-02-06 Ici Ltd Phenylbut 1-ene derivatives having antiostrogenicactivity
US4206234A (en) * 1977-08-22 1980-06-03 Imperial Chemical Industries Limited Triphenylbut-1-ene derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof
EP0002097B1 (en) * 1977-08-22 1981-08-05 Imperial Chemical Industries Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0019377B1 (en) * 1979-05-15 1982-08-04 Imperial Chemical Industries Plc 1-hydrocarbyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives, their manufacture and a pharmaceutical composition containing them
HU178253B (en) * 1979-08-15 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives
DE3046719C2 (de) * 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
CA1229604A (en) * 1984-02-14 1987-11-24 Lorne J. Brandes Aminoalkyl ethers of phenols as antiproliferative anticancer agents
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
GB8604528D0 (en) * 1986-02-24 1986-04-03 Ici Plc Therapeutic agents
US4859695A (en) * 1986-06-10 1989-08-22 Merck & Co., Inc. Antiestrogen agents having anabolic activity in animals
CA1289570C (en) * 1986-06-16 1991-09-24 Tetsuji Asao 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives
DE3700005A1 (de) * 1987-01-02 1988-07-14 Elsbett L Kolbenmechanik und kinematik eines axialmotors
DE3736682A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten
US5393785A (en) * 1988-10-31 1995-02-28 Endorecherche, Inc. Therapeutic antiestrogens
US5189212A (en) * 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
AU664161B2 (en) * 1990-10-01 1995-11-09 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof
EP0589039A1 (en) * 1991-04-30 1994-03-30 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Triphenylethylene derivative and pharmaceutical preparation containing the same
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5965551A (en) * 1996-02-21 1999-10-12 North Carolina State University Method of treating alopecia

Also Published As

Publication number Publication date
LV12515A (lv) 2000-07-20
JP4417548B2 (ja) 2010-02-17
NZ502625A (en) 2002-04-26
DE19782294T1 (de) 2000-08-24
GB0005931D0 (en) 2000-05-03
EE200000070A (et) 2000-10-16
US6207716B1 (en) 2001-03-27
US20030073671A1 (en) 2003-04-17
SE0000401L (sv) 2000-04-05
AT500422B1 (de) 2009-03-15
NO20000657D0 (no) 2000-02-09
CZ301729B6 (cs) 2010-06-02
GB2344589A (en) 2000-06-14
BR9714820A (pt) 2000-08-22
UA65580C2 (en) 2004-04-15
WO1999007668A1 (en) 1999-02-18
US5681835A (en) 1997-10-28
IL134355A0 (en) 2001-04-30
NO20000657L (no) 2000-02-09
US20010053774A1 (en) 2001-12-20
GB2344589B (en) 2002-02-06
DK200000198A (da) 2000-02-09
AT500422A1 (de) 2005-12-15
LU90525B1 (de) 2000-02-29
CA2301189C (en) 2006-05-23
US5877219A (en) 1999-03-02
AU4147297A (en) 1999-03-01
HK1033126A1 (en) 2001-08-17
CH694250A5 (fr) 2004-10-15
CZ2000509A3 (cs) 2000-06-14
DE19782294B4 (de) 2007-01-18
CA2301189A1 (en) 1999-02-18
JP2001513525A (ja) 2001-09-04
RO121849B1 (ro) 2008-06-30
FI20000294A (fi) 2000-02-11
LV12515B (en) 2001-07-20
SE0000401D0 (sv) 2000-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20268A (sl) Nesteroidni ligandi za estrogenski receptor
JP3894949B2 (ja) 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物
EP0747377B1 (en) Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
KR20070026841A (ko) 화합물
JP4492848B2 (ja) ２環性化合物
WO2009047343A1 (en) Benzocycloheptene derivatives as estrogens having selective activity
WO2003063787A2 (en) Non-steroidal analogs of 2-methoxyestradiol
CA2178183A1 (en) Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
EP0747380B1 (en) Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
KR20060024784A (ko) 성기 종양의 표적 지향성 화학요법
FR2582654A1 (fr) Steroides 11b-substitues utiles notamment dans le traitement des tumeurs hormono-dependantes et procede pour la fabrication
KR100620509B1 (ko) 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드
EP0826670B1 (en) Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
PL200947B1 (pl) Niesteroidowy ligand receptora estrogenu oraz zastosowanie tego związku i jego analogu
LT4812B (lt) Nesteroidiniai ligandai estrogeno receptoriui
RU2200732C2 (ru) Производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания
MXPA00001519A (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
JP2022510386A (ja) １７－ｈｓｄ１阻害剤としての１６（１７）位でピラゾール環と縮合しているエストラ－１，３，５（１０）－トリエン化合物
WO2009117739A1 (en) Modulators of nuclear receptor co-regulatory protein binding
ITBO20090235A1 (it) Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060411