ITBO20090235A1 - Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi - Google Patents

Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi Download PDF

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ITBO20090235A1
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Giovanni Brigliadori
Andrea Guerrini
Anna Tesei
Greta Varchi
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Consiglio Nazionale Ricerche
Istituto Scient Romagnolo Per Lo Studio E La
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides

Description

DESCRIZIONE
del brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
“COMPOSTI PER IL TRATTAMENTO DEL TUMORE ALLA PROSTATA E PROCEDIMENTI PER LA LORO SINTESI”
La presente invenzione è relativa ad un composto, preparazioni farmaceutiche ed utilizzazioni di tale composto.
Il recettore androgeno (RA), membro della superfamiglia dei recettori steroidei, è una proteina citosolica, la cui azione, secondo il modello più probabile, prevede la diffusione degli androgeni attraverso la membrana plasmatica con conseguente formazione di un complesso androgeno-recettore nel citosol. Una volta formatosi il complesso androgeno-recettore, questo è in grado di diffondere nel nucleo, dove subisce cambiamenti conformazionali, esponendo alcuni siti sterici che interagiscono con la cromatina nucleare e provocano un cambiamento nella trascrizione del DNA e nella sintesi proteica.
In caso di mutazione, amplificazione genetica o sovraespressione di co-attivatori, si ha un’ipersensibilità del recettore androgeno (Heinlein, C.A.; Chang, C. Endocr Rev 2004, 25, 276–308; Chen, C.D.; Welsbie. D. -S.; Tran, C., Baek, S.H.; Chen, R.; Vessella, R.; Rosenfeld, M. G.; Sawyers, C.L. Nat Med., 2004;10, 33–9; Isaacs, J.T.;Isaacs, W. B. Nat. Med. 2004; 10, 26–7).
Molte forme tumorali a carico della prostata si accrescono grazie alla presenza del testosterone (TS), l’ormone maschile prodotto dai testicoli e dalle ghiandole surrenali. Pertanto, una riduzione dei livelli ormonali è una delle terapie utilizzate per la cura di tali patologie. La riduzione dei livelli ormonali (deprivazione androgenica) può essere eseguita in due diversi modi. Ad esempio attraverso castrazione chirurgica o terapia ormonale.
Una tecnica alternativa a quelle precedentemente discusse e ad oggi ampiamente utilizzata, è l’impiego di farmaci antiandrogenici. Tali molecole si legano al recettore, inibendo l’azione degli ormoni endogeni ed in ultima analisi inducendo apoptosi cellulare. Contrariamente al complesso ormone-recettore, il complesso recettoreantiandrogeno risulta instabile e di conseguenza la trascrizione genetica e la sintesi proteica vengono inibite (Gaillard-Moguilewsky, M. Urology 1991, 37 (Suppl),5-12). Gli anti-androgeni, in base alla loro struttura e natura, manifestano la loro attività secondo due diversi meccanismi: inibizione della produzione di legante (testosterone, TS e diidrotesotsterone, DHT), oppure mediante blocco del recettore stesso nei confronti dell’androgeno.
Gli anti-androgeni possono essere di natura steroidea o non-steroidea. Il ciproterone acetato, CPA, è un antiandrogeno di natura steroidea impiegato per la cura del tumore prostatico. Il suo utilizzo tuttavia, è limitato dal fatto che questo composto, oltre a bloccare l’attività del RA, inibisce il rilascio di LH (ormone lutenizzante), inducendo un grave abbassamento dei livelli di TS in circolo, con conseguenti gravi implicazioni nella sfera sessuale dell’individuo (Furr, B.J.A.; Kaisary, A.V. Treatment: hormonal manipulation: Antiandrogens. In Kaisary, A.V.; Murphy, G.P.; Denis, L.; Griffiths, K. eds. Textbook of Prostate Cancer: Pathology, Diagnosis and Treatment. London: Martin Dunitz, 1999: 277–90).
Il trattamento con anti-androgeni non-steroidei invece viene effettuato con bicalutamide, flutamide o nilutamide (Tucker,H.; J. W. Crook, J. W.; Chesterson J. J. Med. Chem., 1988, 31, 954-959). Tali molecole sono definite anti-androgeni “puri” poiché competono con TS e DHT nell’interazione con il recettore, senza per questo alterare i livelli di TS in circolazione nell’organismo. Dati pre-clinici suggeriscono che fra le tre molecole sopra citate, la bicalutamide potrebbe essere quella più attiva nel trattamento del cancro alla prostata. La bicalutamide, nome IUPAC N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propanamide, è commercializzata da ASTRA ZENECA farmaceutici come Casodex<®>ed agisce abbassando i livelli di TS nella prostata, senza influenzare l’attività regolatoria dell’ipotalamo.
Bicalutamide (1) Flutamide Nilutamide Nonostante i buoni risultati ottenuti nella cura del tumore prostatico, grazie all’impiego della terapia endocrina a base di anti-androgeni non steroidei ed LHRH analoghi, dati clinici dimostrano che tale terapia è molto efficace inizialmente, ma che la sua validità è limitata nel tempo. Infatti, quasi il 50% di pazienti sottoposti a questa terapia, sviluppano, dopo un certo periodo (18-20 mesi), resistenza al trattamento. Tale resistenza è verosimilmente legata allo sviluppo di cellule cancerogene ormono-indipendenti, oppure al conseguimento da parte degli androgeni surrenali della capacità di consentire essi stessi la crescita del tumore (Oh, W. K.; Kantoff, P. W. J Urol 1998, 160,1220–1229).
Inoltre è stato osservato, che per circa il 50% dei pazienti affetti da carcinoma prostatico e trattati con terapie che prevedono anche l’impiego di anti-androgeni, il tumore regredisce quando la cura viene interrotta. A tale fenomeno è stato associato il nome di “anti-androgen withdrawal response” (AAWR).
Più recentemente, è stata studiata una nuova classe di anti-androgeni per la quale studi in vitro e pre-clinici hanno mostrato notevole attività anti androgenica, anche se la loro attività clinica non è ancora nota. Alcuni esempi di questa classe di molecole sono: a) analoghi della nilutamide; b) derivato del chinolone; c) antagonisti di RA contenenti una funzionalità carbonica ed uno scheletro idrofobico. Tali molecole legano il recettore androgeno e mostrano un’attività anti-androgenica nei confronti delle cellule SC-3 (Androgeno dipendenti), d) β-alchlitio indoli carbinoli; e) fenotiazine derivati.
Nonostante tali composti abbiano dimostrato una buona affinità per il RA e possano essere somministrati per via orale, non sembrano possedere selettività tissutale, bloccando quindi anche i recettori androgeni di altri tessuti oltre a quello prostatico, inclusi i muscoli dello scheletro.
Da quanto sopra esposto risulta chiaro che vi sia ancora una notevole necessità di rendere disponibili nuovi composti ed in particolare medicamenti per il trattamento di patologie tumorali, in particolare a carico della prostata.
Vi è anche la necessità di rendere disponibili nuovi composti per il trattamento di ulteriori patologie come l’osteoporosi, andropausa, menopausa, deperimento muscolare, cachexia, infertilità maschile, Alzheimer, arteriosclerosi, ipercolerestemia, iperplasia prostatica, distrofia muscolare, osteopenia, osteoporosi indotta da glucocorticoidi, malattia peridontale, fratture ossee, danneggiamenti ossei a seguito di chirurgia di ricostruzione ossea, sarcopenia, invecchiamento della pelle, ipogonadismo maschile, sintomi post menopausa nelle donne, iperlipidemia, obesità, disordini ematopoietici (in particolare, anemia aplastica), tumore al pancreas, artrite infiammatoria.
Scopo della presente invenzione è quello di fornire un composto, preparazioni farmaceutiche ed utilizzazioni di tale composto, i quali permettano di superare, almeno parzialmente, gli inconvenienti dell’arte nota e siano, nel contempo, di facile ed economica realizzazione. Scopo ulteriore della presente invenzione è quello di fornire un composto, preparazioni farmaceutiche ed utilizzazioni di tale composto, i quali permettano di andare incontro alle necessità attuali.
Secondo la presente invenzione vengono forniti un composto, preparazioni farmaceutiche ed utilizzazioni di tale composto secondo quanto licitato nelle rivendicazioni indipendenti che seguono e, preferibilmente, in una qualsiasi delle rivendicazioni dipendenti direttamente o indirettamente dalle rivendicazioni indipendenti.
A meno che non sia specificato esplicitamente il contrario, i seguenti termini presentano il significato indicato qui sotto.
Nel presente testo per “sale farmaceuticamente accettabile” si intende un sale che mantiene le proprietà biologiche del composto di partenza. Esempi non limitativi di metodologie per la preparazione di tali sali includono le seguenti: addizione di acidi inorganici (ad esempio acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido fosforico e simili) od organici (ad esempio acido acetico, acido ossalico, acido maleico, acido metansolfonico, acido salicilico, acido succinico, acido citrico e simili) ad una base libera del composto di partenza; sostituzione di un protone acido del composto di partenza con catione metallico (ad esempio un catione di un metallo alcalino o di un alluminio o simili); trasferimento di un protone acido del composto di partenza ad una base organica (ad esempio dimetilammina, trietilammina e simili) e coordinamento con tale base organica. I composti oggetto della presente invenzione sono da intendersi, a meno che non venga specificato il contrario, come comprendenti loro sali farmaceuticamente accettabili.
In questo testo per “pro-farmaco” (“prodrug”) si intende un agente che in vivo viene convertito in una sostanza farmacologicamente attiva. Una pro-farmaco può presentare alcuni vantaggi rispetto alla corrispondente sostanza farmacologicamente attiva. Ad esempio, può essere più facile da somministrare ai pazienti e/o avere una maggiore solubilità e/o una migliore capacità di attraversare le membrane cellulari. I composti oggetto della presente invenzione sono da intendersi come comprendenti eventuali loro pro-farmaci. I composti oggetto della presente invenzione possono agire come pro-farmaci di ulteriori sostanze farmacologicamente attive.
Alcuni composti del presente testo possono presentare uno o più centri asimmetrici; tali composti possono, pertanto, essere prodotti come stereoisomeri (R)- o (S)- o come loro miscele. I composti identificati nel presente testo sono da intendersi, a meno che non venga specificato altrimenti, come includenti sia gli isomeri presi individualmente sia loro miscele, racemiche o di altro genere. Metodi per la determinazione della stereochimica e la separazione degli stereoisomeri sono noti nello stato dell’arte (si veda, ad esempio, il Capitolo 4 di “Advanced Organic Chemistry”, 4a edizione L. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
I composti identificati nel presente testo possono presentare fenomeni di tautomeria e/o isomeria geometrica (vale a dire isomeria cis-trans); tali composti sono da intendersi, a meno che non venga specificato altrimenti, come comprendenti forme tautomeriche e/o geometricamente isomeriche prese sia individualmente sia in miscele. Pertanto, nel presente testo “isomeri geometrici” significa isomeri che differiscono per la disposizione spaziale dei gruppi legati ad un carbonio di un doppio legame carboniocarbonio (isomeri cis-trans).
In particolare, i gruppi legati ad un carbonio di un doppio legame carbonio-carbonio possono essere disposti spazialmente rispetto al doppio legame in modo da definire molecole con isomeria cis o trans. I composti del presente testo presentanti un doppio legame carbonio-carbonio sono da intendersi come comprendenti le forme cis, le forme trans e le loro miscele.
Nel presente testo per “trattamento” di o “trattare” una patologia si intende curare e/o fare profilassi e/o fare terapia per tale patologia. Per profilassi si intende, vantaggiosamente, prevenire almeno parzialmente lo sviluppo di una potenziale patologia e/o prevenire il peggioramento dei sintomi e/o la progressione di una patologia. Per terapia si intende parzialmente o totalmente alleviare i sintomi di una malattia e/o ridurre l’entità una malattia. Vantaggiosamente, per “trattamento” di o “trattare” una patologia si intende fare terapia per tale palogia.
Nel presente testo “Cx-Cy” viene riferito ad un gruppo che si intende come presentante da x ad y atomi di carbonio.
Nel presente testo per “alifatico” si intende un idrocarburo non aromatico e non sostituito (a meno che non sia specificato il contrario), saturo od insaturo, lineare, ramificato e/o ciclico. Esempi non limitativi di gruppi alifatici sono: t-butil, etenil, 1- o 2-propenil, cicloesil.
Nel presente testo per “alifatico sostituito” si intende un alifatico legato a da 1 a 9 sostituenti vantaggiosamente scelti, ciascuno indipendentemente dall’altro, nel gruppo consistente di: alogeni, alchili non sostituiti ciclici C3-C10(in particolare, C3-C6) eteroalchili non sostituiti ciclici C2-C10(in particolare, C3-C6), -OH, alcossi C1-C4, ammino, acilammino, carbossi. Nel presente testo per “alchile” si intende un alifatico saturo (vale a dire un gruppo alifatico privo di doppi o tripli legami carbonio-carbonio). Esempi non limitativi di alchili sono: metil, n-propil, t-butil, cicloesil.
Nel presente testo per “alchile sostituito” si intende un alchile legato a da 1 a 9 sostituenti vantaggiosamente scelti, ciascuno indipendentemente dall’altro, nel gruppo consistente di: alogeni, alchili non sostituiti ciclici C3-C6, eteroalchili non sostituiti ciclici C3-C6, -OH, alcossi C1-C4, ammino, acilammino, carbossi. Quando al termine alchile sostituito è associato il termine “Cx-Cy”, quest’ultimo termine è riferito al numero complessivo di atomi di carbonio includendo gli atomi di carbonio del/i sostituenti.
Nel presente testo per “alchiltio” si intende un gruppo -SR<m>, in cui R<m>è un alchile.
Nel presente testo per “alchilsulfinile” si intende un gruppo -SOR<m>, in cui R<m>è un alchile.
Nel presente testo per “alchilsolfonile” si intende un gruppo -SO2R<m>, in cui R<m>è un alchile.
Nel presente testo, per “carbammoil metil” si intennde il gruppo avente formula -CH2-CONH2.
Nel presente testo, un gruppo indicato con il prefisso “per-fluoro” è un gruppo in cui la porzione alchilica è completamente sostituta da atomi di fluoro. Ad esempio: il per-fluoro metile presenta formula -CF3; il per-fluoro etiltio presenta formula -S-CF2-CF3.
Nel presente testo, per “gruppo elettron attrattore” si intende un gruppo in grado di esercitare un effetto elettron attrattore nei confronti del fenile per effetto induttivo e/o di risonanza.
Nel presente testo per “alchenile” si intende un alifatico presentante almeno un doppio legame carboniocarbonio.
Nel presente testo per “gruppo aromatico” o “aromatico” si intende un gruppo non sostituito presentante almeno un anello aromatico, in particolare contenente da 5 a 12 membri ed un sistema elettronico π sostanzialmente coniugato. In particolare, il gruppo aromatico consiste di un anello monociclico o più anelli fusi (vale a dire anelli che condividono almeno una coppia di atomi adiacenti e legati). Ciascun anello aromatico può essere arilico (vale a dire, in cui tutti i membri dell’anello sono atomi di carbonio) o eteroaromatico (vale a dire, in cui uno, due o tre dei membri dell’anello sono scelti tra N, O, S, NO, SO2; i rimanenti membri dell’anello sono atomi di carbonio). Esempi non limitativi di gruppi aromatici sono: fenile, naftalene, antracene, pirrolo, furano, tiofene, imidazolo, ossazolo, tiazolo, pirazolo, piridina, pirimidina, purina e carbazolo.
Il termine “arilico” o “arile”, come usato in questo testo, indica un gruppo aromatico C6-C10, comprendente almeno un anello aromatico, tutti i membri del quale sono atomi di carbonio. Un gruppo “arilico” o “arile” può presentare più anelli fusi (ad esempio naftalene) o policiclico (ad esempio un bifenile). Tutti gli atomi di carbonio di un gruppo “arilico” o “arile” sono membri di un anello. Esempi di arili sono: fenile, naftalene e bifenile.
Per gruppo “arilico sostituito” o “arile sostituito” si intende un gruppo consistente di un arile legato a da uno a tre sostituenti scelti, ciascuno indipendentemente dagli altri, nel gruppo consistente di: alogeno, idrossi, -CN, -NO2, alchile C1-C4, alcossi C1-C4, carbossi, carbammoil metil (-CONH2), ammino, acilammino, trifluorometil, silano, -NCS, -N-succinimmide, -(N(SO2)R<19>), in cui R<19>è scelto nel gruppo consistente di: alchile C1-C4, arile, arile sostituito con un sostituente C0-C4. Secondo vantaggiose forme d’attuazione della presente invenzione, il gruppo “arilico sostituito” o “arile sostituito” è legato ad un unico sostituente scelto tra -NCS ed -N-succinimmide.
Nel presente testo per “alchilarile” si intende un alchile legato ad un arile o un arile sostituito. La porzione alchilica è legata alla rimanente parte della molecola. Quando il termine “alchilarile” è seguito dal termine “Cx-Cy”, quest’ultimo termine è riferito solo alla porzione alchilica e non all’arile o all’arile sostituito. Pertanto, ad esempio, -CH2CH2Ph ricade all’interno della definizione di alchilarile C2-C3. Secondo alcune forme d’attuazione, l’alchilarile comprende un arile e non un arile sostituito.
Nel presente testo per “alcossi” si intende un alifatico (vantaggiosamente un alchile) legato alla rimanente parte della molecola attraverso un atomo di ossigeno. Esempi non limitativi di gruppi alcossi sono: metossi, etossi.
Nel presente testo per “ammino” si intende un gruppo avente formula -NR<b>R<c>in cui R<b>ed R<c>sono scelti, ciascuno indipendentemente dall’altro, nel gruppo consistente di: -H, alchile C1-C4. Opzionalmente, R<b>ed R<c>sono tra loro legati in modo da formare un ciclo.
Nel presente testo per “acilammino” si intende un gruppo avente formula -NCOR<h>in cui R<h>è scelto nel gruppo consistente di: -H, alchile C1-C4.
Il termine “alcanoil”, come usato in questo testo, rappresenta un gruppo alifatico o un gruppo alifatico sostituito legato alla rimanente parte della molecola attraverso un gruppo carbonilico.
Il termine “carbossi”, come usato in questo testo, rappresenta un gruppo -COOR<a>, in cui R<a>è scelto nel gruppo consistente di: -H, alchile C1-C4. Secondo alcune forme d’attuazione, R<a>è un alchile C1-C4.
Nel presente testo per “silano” si intende un gruppo avente formula -SiR<d>R<e>R<f>, in cui R<d>, R<e>ed R<f>sono scelti, ciascuno indipendentemente dall’altro nel gruppo consistente di: -H, fenile, alchile C1-C4.
Nel presente testo, per “alchile ciclico” si intende un alchile consistente di un anello monociclico non aromatico o di più anelli fusi (vale a dire anelli che condividono almeno una coppia di atomi adiacenti e legati) non aromatici. Vantaggiosamente, un alchile ciclico cosiste di un solo anello (vale a dire non più di uno). In particolare, l’anello o gli anelli presentano da tre a sei membri. Vantaggiosamente, l’anello o gli anelli presentano cinque o sei membri. Esempi non limitativi di alchili ciclici sono: ciclopentil, cicloesil.
Nel presente testo per “eteroalchile” si intende un alchile in cui al posto di uno degli atomi di carbonio è presente un etero radicale scelto nel gruppo consistente di: -N-, -O-, -S-,-NR<g>-, -SO2-, in cui R<g>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4.
Nel presente testo per “eteroalchile sostituito” si intende un eteroalchile legato a da 1 a 9 sostituenti vantaggiosamente scelti, ciascuno indipendentemente dall’altro, nel gruppo consistente di: alogeni, alchili non sostituiti ciclici C3-C6, eteroalchili non sostituiti ciclici C3-C6, -OH, alcossi C1-C4, ammino, acilammino, carbossi. Quando al termine alchile sostituito è associato il termine “Cx-Cy”, quest’ultimo termine è riferito al numero complessivo di atomi di carbonio includendo gli atomi di carbonio del/i sostituenti.
Nel presente testo per “eteroalchile ciclico” si intende un eteroalchile consistente di un anello monociclico non aromatico o di più anelli fusi (vale a dire anelli che condividono almeno una coppia di atomi adiacenti e legati) non aromatici; i membri di almeno un primo anello sono atomi di carbonio eccetto da uno a tre membri dell’anello che sono scelti tra N, O, S, NO, NR<g>, SO2, in cui R<g>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4.; gli ulteriori anelli sono definiti come il primo anello o sono degli alchili ciclici. Vantaggiosamente, un eteroalchile ciclico comprende un solo anello (vale a dire non più di uno). In particolare, l’anello o gli anelli presentano da tre a sei membri. Vantaggiosamente, l’anello o gli anelli presentano cinque o sei membri. Esempi non limitativi di eteroalchili ciclici sono: tetraidrofurano, tetraidrotiofene.
Nel presente testo, per “eterociclo aromatico” si intende un gruppo aromatico C4-C10in cui almeno un anello aromatico è eteroaromatico, vale a dire, in cui i membri dell’anello sono atomi di carbonio eccetto da uno a tre membri dell’anello che sono scelti tra N, O, S, NO, SO2. Esempi di sostituenti eterocicli aromatici sono: piridina, pirrolo, pirazolo, imidazolo, tienile, furano, indocile, indolizinile, aza-indolizinile, chinolina, pirazina, pirimidina, piridazina, ossazolo, iso-ossazolo, benzoossazolo, benzo-tiazolo- isochinolina, benzimidazolo, benzotriazolo, benzofurano, benzotienile, benzopirano, isochinolina, benzo-imidazololo, benzo-triazololo, benzofurano, benzo-tienile, benzo-pirano, imidazo[2,1-b]tiazolo, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[1,2-a]pirimidina, pirazolo[1,5,a]piridina, imidazolo, triazolo, tia-diazolo, ossadiazolo, tiazolo, triazolopirimidinina, pirazolopirimidina, tieno pirimidinina, pirrolpiridinil 4,5,6,7-tetraidrobenzisossazolo, indazolo, 4,5,6,7-tetraidroindazolo e 4,5,6,7- tetraidrobenzo tienile.
Per gruppo “eterociclo aromatico sostituito” si intende un gruppo consistente di un eterociclo aromatico legato a da uno a tre sostituenti scelti, ciascuno indipendentemente dagli altri, nel gruppo consistente di: alogeno, idrossi, -CN, -NO2, alchile C1-C4, alcossi C1-C4, carbossi, carbammoil metil (-CONH2), ammino, trifluorometil, silano, -NCS, -N-succinimmide, -(N(SO2)R<19>), in cui R<19>è scelto nel gruppo consistente di: alchile C1-C4, arile, arile sostituito con un sostituente C0-C4. Secondo vantaggiose forme d’attuazione della presente invenzione, il gruppo “eterociclo aromatico sostituito” è legato ad un unico sostituente scelto tra -NCS ed -N-succinimmide.
Nel presente testo per “alchile eteroaromatico” si intende un alchile legato ad un eterociclo aromatico o un eterociclo aromatico sostituito; tale alchile è legato alla rimanente parte della molecola. Quando il termine “alchile eteroaromatico” è seguito dal termine “Cx-Cy”, quest’ultimo termine è riferito solo a tale alchile e non all’eterociclo aromatico o all’eterociclo aromatico sostituito. Pertanto, ad esempio, un’etil-furano ricade all’interno della definizione di alchile eteroaromatico C2-C3. Secondo alcune forme d’attuazione, l’alchile eteroaromatico comprende u neterociclo aromatico e non un eterociclo aromatico sostituito.
L’invenzione verrà ora descritta con riferimento ai disegni annessi, che ne illustrano alcuni esempi d’attuazione non limitativi, in cui:
- la figura 1 illustra l’attività citotossica della (R)-Bicalutamide (grafico sulla destra), del composto I-2 (grafico al centro), del composto I-3 (grafico a destra); in ordinata è indicata la crescita percentuale netta (%netgrowth); in ascissa è indicata la concentrazione (μM);
- la figura 2 illustra l’attività della Bicalutamide (♦) e del composto I-3 (U) alla concentrazione di steady state - 20 μM - sulla linea cellulare LNCaP in ordinata è indicata la crescita percentuale netta (%netgrowth); in ascissa è indicato il tempo (ore).
Secondo un primo aspetto della presente invenzione, viene fornito un com osto avente formula enerale I
o suoi isomeri geometrici o sue forme otticamente attive o diastereoisomeri o sue forme raceme o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue pro-farmaci.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è scelto nel gruppo consistente di: arile, arile sostituito, alchilarile C1-C4, alchile eteroaromatico C1-C4, eterociclo aromatico, eterociclo aromatico sostituito, alchile sostituito C2-C12, alchile C2-C10, eteroalchile C2-C10, eteroalchile sostituito C2-C10.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è scelto nel gruppo consistente di: arile, arile sostituito, alchilarile C1-C4, alchile eteroaromatico C1-C4, eterociclo aromatico, eterociclo aromatico sostituito, alchile sostituito C2-C12, alchile C2-C10, eteroalchile C2-C10.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è scelto nel gruppo consistente di: arile, arile sostituito, alchilarile C1-C4, alchile eteroaromatico C1-C4, eterociclo aromatico, eterociclo aromatico sostituito, alchile sostituito C2-C12, alchile C3-C10ramificato, eteroalchile C2-C10.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è scelto nel gruppo consistente di: arile, arile sostituito, alchilarile C1-C4, alchile eteroaromatico C1-C4, eterociclo aromatico, eterociclo aromatico sostituito, alchile sostituito C3-C12, alchile C3-C10ramificato, eteroalchile C3-C10.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è scelto nel gruppo consistente di: arile, arile sostituito, alchilarile C1-C4, alchile eteroaromatico C1-C4, eterociclo aromatico, eterociclo aromatico sostituito, alchile sostituito C3-C10, alchile C3-C10.
Vantaggiosamente, con riferimento alla definizione di R, l’alchile è C5-C8.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è scelto nel gruppo consistente di: alchilarile C1-C4; alchile eteroaromatico C1-C4; alchile sostituito C4-C10, il quale comprende almeno un sostituente scelto nel gruppo consistente di: un alchile ciclico non sostituito C3-C6ed eteroalchile ciclico non sostituito C3-C6; alchile C4-C10.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è scelto nel gruppo consistente di: alchilarile C1-C4; alchile sostituito C4-C10; alchile ramificato C4-C10.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è scelto nel gruppo consistente di: alchilarile C1-C4; alchile sostituito C4-C10, il quale comprende almeno un sostituente scelto nel gruppo consistente di: un alchile ciclico non sostituito C3-C6ed eteroalchile ciclico non sostituito C3-C6; alchile ramificato C4-C10.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è scelto nel gruppo consistente di: alchilarile C1-C4; alchile sostituito C4-C10, il quale comprende almeno un sostituente scelto nel gruppo consistente di: un alchile ciclico non sostituito C3-C6ed eteroalchile ciclico non sostituito C3-C6.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è scelto nel gruppo consistente di: alchilarile C1-C4; alchile eteroaromatico C1-C4; alchile sostituito C5-C10, il quale comprende almeno un sostituente scelto nel gruppo consistente di: un alchile ciclico non sostituito C4-C6ed un eteroalchile ciclico non sostituito C4-C6; alchile C6-C10.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è scelto nel gruppo consistente di: alchilarile C1-C4; alchile eteroaromatico C1-C4.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è un alchilarile C1-C4.
Secondo alcune forme d’attuazione, R è un alchilarile C1-C2. Secondo specifiche forme d’attuazione, R è un benzile (-CH2Ph).
Vantaggiosamente, con riferimento alla definizione di R, l’arile è un fenile o un naftile.
Vantaggiosamente, con riferimento alla definizione di R, l’alchilarile presenta la formula -R<q>Ph, in cui R<q>è un alchile (vantaggiosamente, C1-C4).
Vantaggiosamente, con riferimento alla definizione di R, l’alchilarile comprende un arile (non un arile sostituito), in particolare un fenile o un naftile (in particolare, un fenile).
Vantaggiosamente, con riferimento alla definizione di R, l’eterociclo aromatico è scelto nel gruppo consistente di: tiofene, furano, piridina, pirrolo.
Vantaggiosamente, l’alchile eteroaromatico comprende un eterociclo aromatico (non un eterociclo aromatico sostituito).
Vantaggiosamente, con riferimento alla definizione di R, l’eterociclo aromatico dell’alchile eteroaromatico è scelto nel gruppo consistente di: tiofene, furano, piridina, pirrolo.
Vantaggiosamente, con riferimento alla definizione di R, l’alchile è un alchile C3-C10.
Vantaggiosamente, con riferimento alla definizione di R, l’alchile è un alchile ramificato.
Vantaggiosamente, con riferimento alla definizione di R, l’eteroalchile è C3-C10.
Vantaggiosamente, con riferimento alla definizione di R, l’eteroalchile è ramificato.
Vantaggiosamente, con riferimento alla definizione di R, l’alchile sostituito comprende almeno un (in particolare, un solo) gruppo scelto tra un alchile non sostituito ciclico C3-C6ed un eteroalchile non sostituito ciclico C3-C6. In particolare, l’alchile sostituito comprende un alchile non sostituito ciclico.
Vantaggiosamente, con riferimento alla definizione di R, l’eteroalchile sostituito comprende almeno un (in particolare, un solo) gruppo scelto tra un alchile non sostituito ciclico C3-C6ed un eteroalchile non sostituito ciclico C3-C6. Secondo specifiche forme d’attuazione, l’alchile non sostituito ciclico è un esile.
Secondo alcune forme d’attuazione, X è scelto nel gruppo consistente di: -S-, -SO2-, -SO-, -O-, -NR<n>-, -Se-, -PR<n>-.
R<n>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4. Vantaggiosamente, R<n>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C2.
Secondo alcune forme d’attuazione, X è scelto nel gruppo consistente di: -S-, -SO2-, -SO-, -O-.
Secondo alcune forme d’attuazione, X è scelto nel gruppo consistente di: -S-, -SO2-, -SO-.
Secondo alcune forme d’attuazione, X è scelto nel gruppo consistente di: -S-, -SO2-.
Secondo specifiche forme d’attuazione, X è -S-.
Secondo specifiche forme d’attuazione, X è -SO2-.
Secondo specifiche forme d’attuazione, X è -O-.
R<1>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, gruppo elettron attrattore. Vantaggiosamente, R<1>è un gruppo elettron attrattore.
Secondo alcune forme d’attuazione, per quanto riguarda R<1>, il gruppo elettron attrattore è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, -NO2, -CN, -SiR<i>3,-NHCOCF3, -NHCOR<i>, -NHCONHR<i>, -NHCOOR<i>, -OCONHR<i>, -CONHR<i>, -NHCSCF3, -NHCSR<i>, -NHSO2R<i>,-NCS, -OR<i>, -COR<i>, -COOR<i>, -OSO2R<i>, -SO2R<i>, -S-R<i>, -OH, -R<ii>, -R<iii>. Vantaggiosamente, R<1>è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, -NO2, -CN, -SiR<i>3, -NHCOCF3, -NHCOR<i>, -NHCONHR<i>, -NHCOOR<i>, -OCONHR<i>, -CONHR<i>, -NHCSCF3, -NHCSR<i>, -NHSO2R<i>, -OR<i>, -COR<i>, -COOR<i>, -OSO2R<i>, -SO2R<i>, -S-R<i>, -OH, -R<ii>, -R<iii>. Vantaggiosamente, R<1>(e/o il gruppo elettron attratore) è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, -NO2, -CN, -OR<i>, -COR<i>, -COOR<i>, -OSO2R<i>, -SO2R<i>, -S-R<i>, -OH, -R<iii>. Vantaggiosamente, R<1>(e/o il gruppo elettron attrotore) è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, -NO2, -CN, -OR<i>, -S-R<i>, -OH, -R<iii>. Vantaggiosamente, R<1>è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, -NO2, -CN, -R<iii>. Vantaggiosamente, R<1>è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, -NO2, -CN. Vantaggiosamente, R<1>è un alogeno. Secondo specifiche forme d’attuazione, R<1>è un F.
R<i>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, alo-alchile C1-C4, dialo-alchile C1-C4, trialo-alchile C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4, arile, alogeno, alchenile C1-C4. Vantaggiosamente, R<i>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, alo-alchile C1-C4, dialo-alchile C1-C4, trialo-alchile C1-C4, -CF2CF3, arile, alogeno, alchenile C1-C4. Vantaggiosamente, R<i>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, fluoro alchile C1-C4, difluoro-alchile C1-C4, trifluoro-alchile C1-C4, -CF2CF3, fenile, alogeno, alchenile C1-C4. Vantaggiosamente, R<i>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, fluoro alchile C1-C4, difluoro-alchile C1-C4, trifluoro-alchile C1-C4. Vantaggiosamente, R<i>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4.
R<ii>è un anello fuso con il fenile della rimanente parte della molecola a cui ed è legato scelto nel gruppo consistente di:
X<5>è scelto nel gruppo consistente di: S, SO2, SO, O. Vantaggiosamente, X<5>è scelto nel gruppo consistente di: S, O. Vantaggiosamente, R<ii>è legato in posizione meta e para rispetto ad X.
R<iii>è scelto nel gruppo consistente di: alo-alchile C1-C4, dialo-alchile C1-C4, trialo-alchile C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4. Vantaggiosamente, R<iii>è scelto nel gruppo consistente di: alo-alchile C1-C4, dialo-alchile C1-C4, trialo-alchile C1-C4, -CF2CF3. Vantaggiosamente, R<iii>è scelto nel gruppo consistente di: fluoro alchile C1-C4, difluofo-alchile C1-C4, trifluoro-alchile C1-C4, -CF2CF3.
Secondo alcune forme d’attuazione, E è scelto nel gruppo consistente di: H, legame con R<5>. Vantaggiosamente, E è H.
Secondo alcune forme d’attuazione, R<5>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -R<p>CO-, -R<p>CS-, -R<p>SO-, -R<p>SO2-; con la condizione che quando R<5>è scelto nel gruppo consistente di: -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -R<p>CO-, -R<p>CS-, -R<p>SO-, -R<p>SO2-, R<5>è collegato ad E in modo da definire un ciclo.
Secondo alcune forme d’attuazione, R<5>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-; con la condizione che, quando R<5>è scelto nel gruppo consistente di: -CO-, -CS-, -SO- ed -SO2-, R<5>è collegato ad E in modo da definire un ciclo; opzionalmente, quando R<5>è un alchile, R<5>è collegato ad E in modo da definire un ciclo.
Vantaggiosamente, R<5>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4. Vantaggiosamente, R<5>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C2. Secondo specifiche forme d’attuazione, R<5>è un H.
R<p>è un alchile C1-C3. Vantaggiosamente, R<p>è CH2.
Opzionalmente, quando R<5>è un alchile, R<5>è collegato ad E in modo da definire un ciclo. Secondo alcune forme d’attuazione, R<5>non è collegato ad E in modo da definire un ciclo.
Secondo alcune forme d’attuazione, R<4>è scelto nel gruppo consistente di: H e alogeno. Vantaggiosamente, R<4>è un H.
R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -H, alchile C1-C4, gruppo elettron attrattore.
Secondo alcune forme d’attuazione, R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, carbammoil metil, -NO2, alogeno, -H, alchile C1-C4, alcossi C1-C4, alcanoil C1-C4, alchiltio C1-C4, alchilsulfinile C1-C4, alchilsolfonile C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4, per-fluoro alchiltio C1-C4, per-fluoro alchil sulfinile C1-C4e per-fluoro alchil solfonile C1-C4. Vantaggiosamente, R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, carbammoil metil, -NO2, alogeno, alcossi C1-C4, alcanoil C1-C4, alchiltio C1-C4, alchilsulfinile C1-C4, alchilsolfonile C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4, per-fluoro alchiltio C1-C4, per-fluoro alchil sulfinile C1-C4e per-fluoro alchil solfonile C1-C4.
Secondo alcune forme d’attuazione, R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, -NO2, alogeno, alcossi C1-C4, alchiltio C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4. Vantaggiosamente, R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, -NO2, alogeno, per-fluoro alchile C1-C2. Secondo particolari forme d’attuazione, R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, -NO2, alogeno. Vantaggiosamente, R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, -NO2.
Secondo alcune forme d’attuazione, R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, alogeno, per-fluoro alchile C1-C2.
Secondo specifiche forme d’attuazione, R<2>è -CN.
Con riferimento alla definizione di R<2>, secondo alcune forme d’attuazione, opzionalmente, l’alchile C1-C4, l’alcossi C1-C4, l’alcanoil C1-C4, l’alchiltio C1-C4, l’achilsulfinile C1-C4, l’alchilsolfonile C1-C4, il perfluoro alchile C1-C4, il per-fluoro alchil tio C1-C4, il per-fluoro alchilsulfinile C1-C4ed il per-fluoro alchilsolfonile C1-C4sono, ciascuno, legati ad un alchile C1-C4, un fenile, un feniltio (-SPh), un fenilsulfinil (-SOPh), un fenilsolfonil (-SO2Ph).
R<3>è scelto nel gruppo consistente di: -H, alchile C1-C4, gruppo elettron attrattore.
Secondo alcune forme d’attuazione, R<3>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, carbammoil metil, -NO2, alogeno, -H, alchile C1-C4, alcossi C1-C4, alcanoil C1-C4, alchiltio C1-C4, alchilsulfinile C1-C4, alchilsolfonile C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4, per-fluoro alchil tio C1-C4, per-fluoro alchil sulfinile C1-C4e per-fluoro alchil solfonile C1-C4. Vantaggiosamente, R<3>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, carbammoil metil, -NO2, alogeno, alcossi C1-C4, alcanoil C1-C4, alchiltio C1-C4, alchilsulfinile C1-C4, alchilsolfonile C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4, per-fluoro alchil tio C1-C4, per-fluoro alchil sulfinile C1-C4e per-fluoro alchil solfonile C1-C4.
Secondo alcune forme d’attuazione, R<3>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, -NO2, alogeno, alcossi C1-C4, alchiltio C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4. Vantaggiosamente, R<3>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, -NO2, alogeno, per-fluoro alchile C1-C4. Secondo alcune forme d’attuazione, R<3>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, -NO2, alogeno, per-fluoro alchile C1-C2.
Con riferimento alla definizione di R<3>, l’alchile C1-C4, l’alcossi C1-C4, l’alcanoil C1-C4, l’alchiltio C1-C4, l’achilsulfinile C1-C4, l’alchilsolfonile C1-C4, il perfluoro alchile C1-C4, il per-fluoro alchil tio C1-C4, il per-fluoro alchil sulfinile C1-C4ed il per-fluoro alchil solfonile C1-C4sono, opzionalmente, ciascuno, legati ad un alchile C1-C4, un fenile, un feniltio, un fenilsulfinil, un fenilsolfonil.
In alternativa o in aggiunta a quanto sopra indicato per R<3>, R<3>è scelto in gruppo consistente di: alo-alchile C1-C4, dialo-alchile C1-C4, trialo-alchile C1-C4.
Vantaggiosamente, R<3>è scelto in un gruppo consistente di: alo-alchile C1-C2, dialo-alchile C1-C2, trialo-alchile C1-C2.
Secondo alcune forme d’attuazione, R<3>è un per-fluoro alchile C1-C4, in particolare un per-fluoro alchile C1-C2. Secondo specifiche forme d’attuazione, R<3>è un -CF3.
Vantaggiosamente, R<1>è disposto in posizione para rispetto alla rimanente parte della molecola.
Secondo specifiche forme d’attuazione il composto presenta la seguente formula:
Secondo vantaggiose forme d’attuazione, il composto presenta la seguente configurazione geometrica (vale a dire configurazione assoluta):
Secondo una specifica forma d’attuazione, il composto presenta la seguente formula:
Il composto sopra descritto può essere ottenuto utilizzando uno degli schemi sintetici sotto riportati: Schema 1
In cui le molecole di formula VIII possono essere ottenute (qualora non siano commercialmente disponibili) mediante le metodologie sintetiche sotto schematicamente illustrate:
Schema 2
in cui R<6>ed R<7>sono scelti, ciascuno indipendentemente dall’altro, nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C6(vantaggiosamente, C1-C4). Secondo alcune forme d’attuazione, R<6>è H ed R<7>è tert-Butile. Secondo alcune forme d’attuazione, R<6>è H, ed R<7>è iso-Butile.
X<3>è un gruppo uscente. Secondo alcune forme d’attuazione, X<3>è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, -OH, -OR<iv>. R<iv>è opportunamente scelto nel gruppo consistente di: mesile, tosile, alchile C1-C4, alchilarile C1-C4, -COR<V>, -COOR<V>. R<V>è un alchile C1-C4.
Nello schema 2 le fasi i e iv sono inserimenti di gruppi protettori e/o induttori chirali; le fasi ii e v sono alchilazioni; la fase iii è un’alogenazione decarbossilativa.
LG indica un gruppo uscente. Secondo alcune forme d’attuazione, LG è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, -OR<vi>. R<vi>è opportunamente scelto nel gruppo consistente di: mesile, tosile.
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione viene fornito il composto come sopra definito per un uso come medicamento. Vantaggiosamente, il composto come sopra definito viene fornito per un trattamento antitumorale, in particolare per il trattamento del tumore alla prostata. Secondo alcune forme d’attuazione, il composto come sopra definito con X scelto tra O ed S viene fornito per il trattamento di una ulteriore patologia scelta nel gruppo consistente di: osteoporosi, andropausa, menopausa, deperimento muscolare, cachexia, infertilità maschile, Alzheimer, arteriosclerosi, ipercolerestemia, iperplasia prostatica, distrofia muscolare, osteopenia, osteoporosi indotta da glucocorticoidi, malattia peridontale, fratture ossee, danneggiamenti ossei a seguito di chirurgia di ricostruzione ossea, sarcopenia, invecchiamento della pelle, ipogonadismo maschile, sintomi post menopausa nelle donne, iperlipidemia, obesità, disordini ematopoietici (in particolare, anemia aplastica), tumore al pancreas, artrite infiammatoria. Vantaggiosamente, la menzionata ulteriore patologia è scelta nel gruppo consistente di: osteoporosi, andropausa, menopausa, deperimento muscolare, cachecsia, infertilità maschile, Alzheimer, arteriosclerosi, ipercolerestemia, iperplasia prostatica, distrofia muscolare. Secondo una specifica forma d’attuazione, l’ulteriore patologia è l’osteoporosi.
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, viene fornito un uso di un composto come sopra definito per la preparazione di un farmaco per il trattamento di una patologia.
Secondo alcune forme d’attuazione, viene fornito un uso di un composto come sopra definito per la preparazione di un farmaco per il trattamento di un tumore. Vantaggiosamente, viene fornito un uso di un composto come sopra definito per la preparazione di un farmaco per il trattamento di un tumore alla prostata (e/o delle sue metastasi).
Secondo alcune forme d’attuazione, viene fornito un uso di un composto come sopra definito per la preparazione di un farmaco per il trattamento della menzionata ulteriore patologia.
In particolare, quanto sopra detto si riferisce al trattamento di una patologia (tumore o tumore alla prostata o della menzionata ulteriore patologia) in mammiferi.
Secondo un’ulteriore aspetto della presente invenzione, viene fornita una preparazione farmaceutica comprendente un composto come sopra definito ed un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
I composti ricadenti all’interno della formula generale (I) possono essere formulati, in modo noto, per somministrazioni parenterali per iniezione o somministrazione continua. Formulazioni per iniezione possono essere in forma di dosi unitarie, per esempio in ampolle o contenitori multidose contenenti conservanti. La composizione può essere in forma di sospensione, in liquidi acquosi o oleosi, e può contenere elementi della formulazione come agenti di dispersione e di stabilizzazione. In alternativa, il composto attivo può essere in polvere per essere disciolto appena prima dell’uso in un liquido all’uopo, per esempio acqua sterilizzata.
I composti ricadenti all’interno della formula generale (I) possono essere formulati per somministrazioni rettali come supposte o enteroclismi, per esempio contenendo eccipienti per supposte di tipo noto come per esempio burro di cacao od altri gliceridi.
I composti ricadenti all’interno della formula generale (I) possono anche essere formulati, in modo noto, come composizioni a rilascio prolungato. Queste composizioni a rilascio prolungato possono essere somministrate mediante un impianto (per esempio subcutaneo, o intramuscolare) o mediante un’iniezione intramuscolare. Pertanto, per esempio, i composti compresi all’interno della formula generale (I) possono essere formulati con adatti materiali polimerici o idrofobici (per esempio una emulsione o un olio) o resine a scambio ionico, o derivati relativamente poco solubili, come sali relativamente poco solubili.
Per somministrazioni intranasali, i composti compresi all’interno della formula generale (I) possono essere formulati per somministrazioni attraverso un dispositivo (noto), per esempio in polvere con un trasportatore adatto.
I dosaggi dei composti ricadenti all’interno della formula generale (I) dipenderanno dall’età e dalle condizioni del paziente, pertanto il preciso dosaggio dovrebbe essere deciso volta per volta dal medico. Il dosaggio dipenderà anche dal modo di somministrazione e dal particolare composto selezionato. Dosi utilizzabili possono essere per esempio comprese fra 0,1 mg/Kg e 400 mg/Kg rispetto al peso del corpo al giorno.
I composti ricadenti all’interno della formula generale (I), possono essere somministrati in combinazione con uno o più agenti terapeutici adatti e formulati in ogni maniera nota utilizzabile.
Ulteriori caratteristiche della presente invenzione risulteranno dalla descrizione che segue di alcuni esempi meramente illustrativi e non limitativi.
Esempio 1
La reazione è stata effettuata a partire da acido-(D)-malico come riportato in letteratura: Y. Huang, Y.-B. Zhang, Z.-C. Chen, P.-F. Xu Tetrahedron Asymm. 2006, 17, 3152-3157. Ad una soluzione di pivalaldeide (1.55 eq.) in pentano (1.3 mL x mmol), sono stati aggiunti acido p-toluen solfonico (0.013 g x mmol di acido), alcune gocce di acido solforico concentrato ed infine acido-D-malico (1 eq.). La miscela di reazione stata quindi agitata a riflusso per 36 ore. Dopo averla raffreddata a temperatura ambiente, si è effettuata una filtrazione ed il solido è stato dissolto con diclorometano e lavato con una soluzione acquosa di acido fosforico all’8% (2 volte). La fase organica è stata quindi anidrificata su sodio solfato anidro ed il solvente rimosso a pressione ridotta. Resa= 98%. P.f.= 104–106 °C;
[α]D= 2.2 (c, 1-2, CHCl3).
IR (cm<-1>): 3292 (br), 2968 (br), 1786 (s), 1741 (s);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.67 (1H, ot, J = 1.5, 3.5, 7.5 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 3.5, 17 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 7.5, 17 Hz), 0.99 (s, 9H);
<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): d 174.90, 172.11, 109.88, 71.40, 34.23, 23.40.
PROCEDURA GENERALE PER LA REAZIONE DI ALCHILAZIONE DI XXV-1
Schema generale:
Le reazioni sono state effettuate secondo Y. Huang, Y.-B. Zhang, Z.-C. Chen, P.-F. Xu Tetrahedron Asymm. 2006, 17, 3152-3157.
Ad una soluzione di XXV-1 (1 eq.) in tetraidrofurano anidro (THF, 1 mL x mmol di XXV-1) raffreddata a -78°C ed in atmosfera di gas inerte, è stata aggiunta, sgocciolandola, una soluzione di litio esametil bis-disilil ammide (LHMDS; 2 eq.) in THF anidro (1 mL x mmol di LHMDS). Dopo 5 minui a -78°C si è aggiunto l’opportuno agente alchilante (1.5 eq.) sciolto in THF ( 3 mL x mmol). La reazione è stata agitata per 30 minuti, quindi la tempertura è stata fatta risalire fino al valore ambiente e quindi spenta con HCl 1M. La fase organica è stata estratta con etere ed il grezzo di reazione purificato mediante colonna cromatografica di gel di silice.
Esempio 2
Agente alchilante. CH3I, Resa: 80%;
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.73–5.82 (m, 1H),
Simone MANGINI
38 (Iscrizione Albo nr.1001) 5.19–5.24 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H);<13>CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 174.4, 173.4, 129.9, 121.2, 108.3, 79.7, 39.4, 38.0, 34.2, 23.5.
Esempio 3
Agente alchilante. CH3CH2I, Resa: 63%;
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.20 (s, 1H), 2.89 (d, 1H, J= 16 Hz), 2.85 (d 1H, J= 16 Hz), 1.90 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 1.07 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 0.98 (s, 9H).<13>CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 174.62, 173.90, 108.29, 80.37, 38.90, 34.36, 26.69, 23.55, 7.73.
Esempio 4
Agente alchilante. C6H5Br, Resa: 81%;
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24–7.34 (m, 5H), 4.61 (s, 1H), 3.21 (d, 1H, J =14 Hz), 3.03 (d, 1H, J =14 Hz), 2.91 (q, 1H, J =16 Hz), 2.77 (d, 1H, J =16 Hz), 0.89 (s, 9H).
<13>CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 174.31, 133.70, 130.37, 128.67, 127.67, 108.73, 80.78, 40.13, 40.02, 34.24, 23.47.
Esempio 5
Agente alchilante. p-F-C6H5Br, Resa: 52%;
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20-7.24 (m, 2H), 7.01-7-05 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.18 (d, 1H, J= 14Hz), 3.07 (d, 1H, J= 14.4Hz), 2.88 (d, 1H, J= 16.4Hz), 2.76 (d, 1H, J= 16Hz), 0.90 (s, 9H).
<13>CNMR (100 MHz, CDCl3): δ207.4, 173.8, 173.3, 162.5 (d, J= 245.3 Hz), 132.2 (d, J= 8.1Hz), 129.7 (d, J= 3.4Hz), 115.8 (d, 21.2Hz), 109.1, 80.9, 40.3, 39.5, 34.6, 31.123.7.
Esempio 6
Agente alchilante. C4H3SCH2Br, Resa: 83%;
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.95-7.00 (m, 3H), 4.82
(s, 1H), 3.41 (d, 1H, J= 15.2Hz), 3.30 (d, 1H,
J= 15.2Hz), 2.89 (d, 1H, J= 16.4Hz), 2.83 (d, XXVI-7
1H, J= 16Hz), 0.95 (s, 9H).
<13>CNMR (100 MHz, CDCl3): δ173.4, 134.7, 128.2, 126.0, 108.8, 80.3, 39.5, 34.3, 33.8, 23.5.
Esempi 7-9
Seguendo la medesima procedura generale sopra riportata, possono essere ottenuti anche i composti:
PROCEDURA GENERALE PER LA SINTESI VIII-a
Schema generale:
XXVI-a VIII-a
Ad una sospensione di XXVI-a (1eq) e 2-mercapto piridina-N-ossido (1,4 eq) in CBrCl3ed in atmosfera inerte, è stata aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di di-ciloesil carbodimmide (DCC) in CBrCl3(2.4 eq.) a riflusso. Terminata l’aggiunta (circa 3 mL ogni 0.5h), si è lasciato reagire a riflusso per ulteriori 2 ore, quindi si è raffreddato, si è concentrato a pressione ridotta. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante colonna cromatografica di silice.
Esempio 10
Sintesi di (R)-VIII-1
Eluente: cHex/Et2O: 7/3; Resa= 75%.
<1>H NMR (400 MHz) ,CDCl3): 5,18 (s,1H), 3,57 (d,
J=11,6 Hz, 1H), 3,55 (d, J=11,6 Hz, 1H) 1,51(s,
VIII-1 3H), 1.03 (s, 9H).<13>C NMR (100 MHz CDCl3): 172.7, 108.0, 79.3, 34.9, 24.0, 19.1.
Esempio 11
Sintesi di (R)-VIII-2
Eluente: cHex/Et2O: 8/2; Resa= 73%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 5,22 (s,1H), 3,61 (d,
J=14 Hz, 1H), 3,59 (d, J= 14Hz, 1H), 1,94 (m,
VIII-2 2H), 1.02 (m,3H), 1.01 (s, 9H).
Esempio 12
Sintesi di (R)-VIII-3
Eluente: cHex/Et2O: 9/1; Resa 75%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,20-7.39 (m, 5H), 4,44 (s, 1H), 3,61(d, J= 11,2Hz, 1H), 3,54 (d, J=
11,2Hz, 1H), 3,19 (d, J= 14Hz, 1H), 3,13 (d, J=
VIII-3 14Hz,1H), 0,91 (s, 9H).<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): 172.3, 133.7, 130.5, 129.0, 128.0, 109.3, 82.6, 40.3, 34.8, 34.7, 29.8.
Esempio 13
Sintesi di (R)-VIII-4
Eluente: cHex/Et2O: 9/1; Resa 88%.
[α]<20>
D+28.2 (c 0.17, CHCl3);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21-7.24 (m, 2H),
6.99-7.03 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.58 (d, 1H,
VIII-4
J= 11.6 Hz), 3.53 (d, 1H, J= 11.2 Hz), 3.14 (s, 2H), 0.91 (s, 9H).<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.1, 162.5 (d, J= 24.3Hz), 132.0 (d, J= 8.1Hz), 129.4 (d, J= 3.0Hz), 115.9 (d, J= 21.4Hz), 109.5, 82.5, 39.5, 34.9, 34.6, 23.8.
Esempio 14
Sintesi di (R)-VIII-7
Eluente: cHex/Et2O: 9/1; Resa 73%.
[α]<20>
D+49.7 (c 0.865, CHCl3);
<1> H NMR (400 MHz ,CDCl3): δ 7.26-7.24 (m, 1H),
VIII-7
6.98-6.94 (m, 2H), 4.71 (s,1H), 3.60 (d, 1H, J= 11.2Hz), 3.55 (d, 1H, J= 11.6Hz), 3.41 (d, 1H, J= 15.2Hz), 3.37 (d, 1H, J= 15.2Hz), 0.96 (s, 9H).<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.0, 134.6, 128.4, 127.5, 126.3, 109.5, 82.2, 34.9, 34.2, 34.1, 23.8.
Esempi 15-17. Seguendo la medesima procedura generale sopra riportata, possono essere ottenuti anche i composti:
(i): la reazione è stata effettuata a partire da acido (R)-(-)-mandelico come riportato in letteratura: D. Seebach, R. Naef, G. Calderari Tetrahedron 1984, 40, 1313-1324.
(ii): ad una soluzione raffreddata a -78°C di THF (5.0 mL x mmol di XXVIII-1), esametil fosforodiammide (HMPA, 0.8 mL x mmol di XXVIII-1) e LHMDS (1.05 eq.) è stata aggiunta, sgocciolandola, una soluzione di XXVIII-1 (1 eq.) in THF (1.4 mL x mmol). La miscela di reazione è stata agitata a tale temperatura per 30 minuti, quindi è stata aggiunta, sgocciolandola, una soluzione di di-iodometano (CH2I, 3 eq.) in THF (0.20 mL x mmol di CH2I). Dopo 90 minuti a -78°C sono stati aggiunti alcuni mL di una soluzione satura di NH4Cl e è stata estratta la fase organica con EtOAc. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante colonna cromatografica di gel di silice eluente esano/etere = 4/1. PROCEDURA PER LA REAZIONE DI IDROLISI ACIDA (Schema 1, (a)) Schema generale:
Procedura generale:
Il bromuro di formula generale VIII-a è stato sciolto con una soluzione di HCl 6N (largo eccesso) e quindi scaldato a riflusso per 4 ore. Una volta terminato il riflusso, la soluzione è stata raffreddata a temperatura ambiente, si aggiunto brine e si estratto con acetato di etile (3 volte). Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione satura di NaHCO3. La fase acquosa così ottenuta è stata acidificata con HCl ed estratta con acetato di etile. La fase organica è stata quindi anidrificata con Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Gli acidi così ottenuti non hanno necessitato di ulteriori purificazioni.
Esempio 19
Per la caratterizzazione spettroscopica di XIX-1 vedere Tucker, H.; Chesterson, G. J. J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887.
Esempio 20
Caratterizzazione spettroscopica:
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 10,9 (broad, 1H)
3,74(d, J= 10,4, 1H), 3,52(d, J= 10,4,1H), 1,73-
1,99(m,2H), 1,03(t , 3H).
Esempio 21
Caratterizzazione spettroscopica:
<1>H NMR (400 MHz ,CDCl3): 10,9 (broad, 1H) 3,83
(d, J= 10,4, 1H), 3,54 (d, J= 10,4,1H), 3,18
(d , J= 13,6, 1H), 3,06 (d , J= 13,6, 1H).<13>C NMR (100 MHz ,CDCl3): 177.8, 134.3, 130.4, 128.7, 127.8, 77.9, 43.6, 38.6.
PROCEDURA GENERALE PER LA REAZIONE DI COUPLING CON L’AMMINA (Procedura A)
Schema generale:
Procedura generale:
Ad una soluzione di acido XIX-a in DMA (dimetil acetammide) (0.55M) a –10°C, sono stati aggiunti 1.3 eq di SOCl2in atmosfera inerte. La soluzione è stata fatta reagire a tale temperatura per circa 3 ore, quindi si è aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di XVII-1 (1.2 eq in 1.5 mL di DMA). Terminata l’aggiunta si è portato a temperatura ambiente e si è lasciato reagire per 16 ore sotto azoto.
Il grezzo di reazione è stato quindi concentrato a pressione ridotta, quindi si è aggiunta una soluzione satura di NaHCO3estraendo con acetato di etile. La fase organica è stata anidrificata quindi filtrata ed il solvente viene rimosso al rotavapor. La purificazione del grezzo di reazione è stata effettuata mediante colonna cromatografica di gel di silice.
Esempio 22
Prodotto noto. Eluente CH2Cl2/Et2O = 20/1; Resa 84%
Eluente CH2Cl2/Et2O = 20/1; Resa 78%
<1> H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.03 (broad s, 1H) 8.10 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 3,99 (d, J= 10,8, 1H), 3.58 (d, J= 10.8, 1H), 3.07 (bs, 1H), 1.76-2.15 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).<13>C NMR (100 MHz ,CDCl3): 171.6, 141.4, 136.1, 134.6, 134.1(q, J=32.5 Hz), 122.2, 117.5 (q, J= 20 Hz) , 115.7, 105.0, 78.7, 40.6, 31.3, 8.3.
Esempio 24
Eluente CH2Cl2/Et2O = 20/0.1; Resa 30%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.55 (broad s,
1H) 7.85 (s, 1H), 7,95-7.82 (m, 2H),
7.17-7.39 (m, 6H), 4.13(d, J= 10.4, 1H) 3.57 (d, J= 10.4, 1H), 3.30 (d, J= 13.6, 1H), 3.06 (d, J= 13.6, 1H), 2.93 (bs ,1H).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) picchi rilevanti: 171.1, 141.0,136.0, 134.0, 130.4, 129.0, 128.0, 122.3, 117.6 (q, J= 5 Hz) , 115.6, 105.0, 78.5, 43.8, 40.1.
REAZIONE DI COUPLING CON p-fluoro tiofenolo
Schema generale:
Procedura generale:
Ad una sospensione di NaH (60% disperso in olio minerale, 1.3 eq) in THF sotto azoto e raffreddata a 0-5°C, è stata aggiunta mediante gocciolamento una soluzione di XIV-1 (1 eq.) in THF. Si è lasciato reagire a tale temperatura per 10 min, quindi si è portata la temperatura al valore ambiente per 0.5 ore. Passato tale periodo la miscela di reazione è stata nuovamente raffreddata a 0-5°C e si è aggiunta l’anilide XX-a sciolta in THF. Si è lasciato reagire a temperatura ambiente per 3-5 ore, quindi si sono aggiunti H2O ed una soluzione satura di NH4Cl. La fase organica è stata estratta più volte con acetato di etile, quindi si è anidrificato, si è filtrato e concentrato a pressione ridotta. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante colonna cromatografica di gel di silice.
Esempio 25
II-1 Prodotto noto. Eluente EtOAC/cHex = 9/11; Resa 88%
Esempio 26
Eluente EtOAC/cHex = 9/11; Resa 85%
<1> H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.97 (broad II-2 s, 1H) 7.90 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7.37 (dd,J= 8.4 2H), 6.85 (dd , J= 8.4, 2H), 3.74 (d , J= 14.0 Hz , 1H), 3.45 (b s, 1H), 3.08 ( d, J=14.0 Hz, 1H) 1.86-2.00 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 1H), 0.93 (t, 3H).<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) picchi rilevanti: 172.8, 161.5 (d, J= 256 Hz),141.3, 135.9, 134.8 (q, J=35Hz) 134.0, 128.7, 121.8, 117.3 (q, J=5Hz) , 116.4 (d, J= 22.1Hz) 115.7, 104.7, 78.2, 45.1, 32.7, 8.0.
Esempio 27
Eluente EtOAC/cHex = 5/15; Resa 78%<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53 (broad
s, 1H) 7.63-7.72 (m, 2H), , 7,50-
7.55 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 5H), 6.87 (dd, J= 8.8 Hz,1H) 3.87 (d , J= 14.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H). 3.22 (d, J= 13.6Hz, 1H), 3.11 (d, J= 13.6Hz, 1H), 2.95 (d, J= 14.4Hz, 1H).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) picchi rilevanti: 172.1, 161.8 (d, J= 248 Hz) 141.0,135.8, 134.5, 134.2 (d, J= 8.5 Hz), 130.5, 128.8, 127.7, 122.6 (q), 122.0, 117.6 (q, J= 5 Hz) , 116.5 (d, J= 22.1Hz) 115.6, 105.0.
PROCEDURA GENERALE DI IDROLISI BASICA E REAZIONE “ONE-POT”
La reazione è stata effettuata secondo: Tetrahedron 2002, 58, 5905-5908.
VIII-a (1 eq.) viene trattato, a temperatura ambiente con una miscela 1:1 (30 mL totali per mmol di VIII-a) di NaOH (1M in H2O) ed isopropanolo. La miscela così ottenuta è stata agitata per 3 ore e XIV-1 (1.6 eq.) è stato aggiunto goccia a goccia. Dopo 13 ore di agitazione a temperatura ambiente, il pH della miscela di reazione con HCl è stato portato ad 8 e la fase organica è stata estratta con CH2Cl2. La fase acquosa è stata quindi acidificata (pH=1) con HCl, concentrata ed estratta più volte con CH2Cl2. La fase organica così ottenuta è stata pertanto anidrificata, filtrata, concentrata a pressione ridotta ed il prodotto è stato cristallizzato da CHCl3/pentano.
Esempio 28
Resa: 95%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.42-7.46 (m, 2H),
7.18-7.20 (m, 2H), 6.95-7.02 (m, 4H), 3.47
(d, 1H, J= 14Hz), 3.25 (d, 1H, J= 13.6Hz), 3.10 (d, 1H, J= 13.6Hz), 2,99 (d, 1H, J= 13.6Hz).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 174, 164, 133.9 (d, J= 8.1Hz), 131.7 (d, J= 7.6Hz), 116.2 (d, J= 21.7Hz), 115.3 (d, J= 21.2Hz), 76.7, 45.2, 44.1.
Esempio 29
Resa: 89%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.86 (d, 1H, J=
3.6Hz), 6.93-6.99 (m, 3H), 7.19 (dd, 1H, J=
5.2; 1.2Hz), 7.42-7.45 (m, 2H), 3,22-3,42 (m, 4H).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 177.7, 163.7, 161.3, 135.8, 133.9 (d, J= 8.1Hz), 130.4 (d, J= 3.9Hz), 127.9, 127.0, 125.7, 116.3 (d, J= 21.6Hz),78.3, 44.5, 39.2.
Esempio 30-33
Seguendo la stessa procedura riportata per gli esempi 28 e 29 possono essere ottenuti anche i derivati:
PROCEDURA GENERALE PER LA REAZIONE DI COUPLING CON L’AMMINA (Procedura B)
Schema enerale:
XVI-a
II-a
(i) Ad una soluzione di XVI-a (1 eq.) in MeOH (5.4 ml x mmol) e toluene (5.4 ml x mmol), sono stati aggiunti, sgocciolandoli, 1.5 eq. di una soluzione 2M in etere di trimetil sili azide. Dopo un’ora a temperatura ambiente la reazione è risultata completa. Quindi poche gocce di acido acetico sono state aggiunte e la fase organica con EtOAc, è stata anidrificata, filtrata e concentra a pressione ridotta ottenendo l’estere metilico di XVI-a in modo quantitativo.
(ii) Ad una soluzione di XVII-1 ( 1.6 eq.) in THF anidro (9 mL x mmol) raffreddata a -10°C, si sono aggiunti, sgocciolandoli 4.5 eq. di LHMDS. La miscela di reazione è stata agitata a tale temperatura per 40 minuti, quindi HMPA (0.9 mL x mmol di XVII-1) ed una soluzione di estere metilico di XVI-a (1 eq.) in THF ( 7 mL x mmol) sono stati aggiunti. La soluzione è stata agitata a temperatura ambiente per 15 ore, quindi spenta con pochi mL di una soluzione 0.1 M di HCl in acqua ed estratta con etil acetato. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante colonna cromatografica di gel di silice, eluente C-Hex/EtOAc=2/1.
Esempio 34
Resa su 2 passaggi: 50%
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53(s, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H, J=
8.4; 2.0Hz), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 6.94 (t, 2H, J= 8.4Hz), 6.87 (t, 2H, J= 8.4Hz), 3.89 (d, 1H, J= 14.4Hz), 3.55 (s, 1H), 3.20 (d, 1H, J= 14.0Hz), 3.08 (d, 1H, J= 14.0Hz), 2.91 (d, 1H, J= 13,6Hz).
<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): 172.1, 163.7 (d, J= 27.6 Hz), 161.3 (d, J= 24.6Hz),, 140.8, 135.9, 134.2 (d, J= 8.1 Hz), 134.0, 132.0 (d, J= 8.1Hz), 130.3 (d, J= 3.0Hz),128.0 (d, J= 3.4Hz), 123.6, 121.8, 120.8, 117.3 (d, J= 4.7Hz), 116.5 (d, J= 22.1Hz),115.6, 115.5 (d, J= 21.3Hz), 105.1, 77.9, 44.7, 44.3.
Esempio 35
Resa su 2 passaggi: 58%
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.69 (s, 1H),
7.71-7-73 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H, J= 8.8; 2.4Hz), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J= 5.2Hz), 6.85-6.93 (m, 4H), 3.81 (d, 1H, J= 14.0Hz), 3.54 (s, 1H), 3.45 (d, 1H, J= 14.8Hz), 3.20 (d, 1H, J= 15.2Hz), 3.13 (d, 1H, J= 14.4Hz).
<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.0, 163.9, 161.4, 141.0, 135.7 (d, J= 28.9Hz), 134.1 (d, J= 8.1Hz), 128.4, 127.3, 126.1, 122.0, 117.4 (d, J= 4.7Hz), 116.5 (d, J= 21.7Hz), 115.6, 105.1, 77.7, 66.1, 44.2, 39.4, 29.9, 15.5.
Seguendo la stessa procedura riportata per gli esempi 30 e 31 possono essere ottenuti anche i derivati:
REAZIONE DI OSSIDAZIONE: PROCEDURA GENERALE
Schema generale:
Procedura generale:
Ad una soluzione del solfuro II in CH2Cl2(circa 0,1 mM) sono stati aggiunti 3 eq di mCPBA. Dopo agitazione a temperatura ambiente per 1 notte la soluzione è stata diluita con acetato di etile. La fase organica è stata lavata con una soluzione di Na2SO3seguita da un lavaggio con NaHCO3. La fase organica è stata quindi anidrificata, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante colonna cromatografica di gel di silice.
Esempio 36
Esempio 37
Eluente EtOAC/cHex = 3/1; Resa 90% [α]<20>
D-57 (c 0.4, EtOH);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.05 (broad
s, 1H) 7.97 (s, 1H), 7,85-7.91 (m, 2H), 7.79-7.90 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H), 4.94 (s,1H) 3.95 (d, J= 14.4Hz, 1H), 3.45 (d, J=14.4Hz), 1.78-2.00 (m, 2H) 0.95 (t, 3H).
<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) Relevant: 171.2, 166.5 (d, J= 257 Hz),141.1, 136.1, 135.2, 134.8 (q, J=35Hz) 131.1(d, J= 37.2Hz), 122.0 (q), 121.9, 117.3 (q, J= 5 Hz), 117.0 (d, J= 22.1Hz) 115.5, 104.8, 77.1, 60.8, 33.9, 7.5.
Esempio 38
Eluente EtOAC/cHex = 2/1; Resa 90% [α]<20>
D+132 (c 0.4, CHCl3);
<1> H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.65 (broad s, 1H) 8.1 (s,1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 7,84-7.91 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.51-7.63 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H) 7.12-7.26 (m, 3H), 5.0 (s, 1H).
4.12(d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 14.0Hz, 1H), 3.11 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J=13.6 Hz, 1H).
<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) Relevant: 170.8, 166.4 (d, J= 248 Hz), 140.0, 135.9, 135.1, 134.4 (q, J= 35 Hz),134.1, 133.3, 131.1 (d, J= 37.2Hz), 130.7, 130.5, 130.1, 128.8, 128.5, 128.1, 122.3, 117.6 (q, J= 5 Hz) , 117.0 (d, J= 22.1Hz) 115.5, 105.4, 77.0, 60.7, 46.5.
Esempio 39
Eluente EtOAC/cHex = 2/1; Resa >95%;
[α]<20>
D+64.4 (c 0.29, CHCl3);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.64 (s,
1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.74-7.76
(m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J= 8.8; 3.6Hz), 7.13-7.17 (m, 4H), 6.94 (t, 1H, J= 8.4Hz), 5.11 (s, 1H), 4.05 (d, 1H, J= 14.4Hz), 3.40 (d, 1H, J= 14.4Hz), 3.10 (d, 1H, J= 13.6Hz), 3.01 (d, 1H, J= 14.0Hz).
<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 170.4, 140.6, 135.7, 132.0 (d, J= 8.1Hz), 130.9 (d, J= 9.8Hz), 128.9, 121.9, 117.3 (d, J= 5.1Hz), 116.7 (d, J= 22.5Hz), 115.3 (d, J= 20.8Hz), 77.2, 60.3, 45.3.
Esempio 40
Eluente EtOAC/cHex = 2/1; Resa >95% [α]<20>
D+87 (c 0.28, CHCl3);
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.84 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.80 (d, H,
J= 1.6Hz), 7.75 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.63 (dd, 1H, J= 8.4; 2.0Hz), 7.21 (dd, 1H, J= 5.2; 1.2Hz), 7.15 (t, 2H, J= 8.4Hz), 6.92 (t, 1H, J= 3.6Hz), 6.85 (d, 1H, J= 3.2Hz), 5.10 (s, 1H), 4.04 (d, 1H, J= 14.8Hz), 3,44 (d, 1H, J= 14.4Hz), 3.34 (d, 1H, J= 14.4Hz), 3.27 (d, 1H, J= 14.8Hz).
<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 170.3, 167.6, 165.0, 140.6, 135.7, 134.8 (d, J= 3.4Hz), 134.1 (d, J= 18.3Hz), 133.9, 131.0 (d, J= 9.8Hz), 128.6, 127.0, 126.3, 123.3, 122.0, 120.6, 117.4 (d, J= 4.7Hz), 117.3, 116.8 (d, J= 23.0Hz), 115.3, 105.2, 76.3, 59.7, 40.5.
Esempi 41-44
Attraverso la medesima procedura generale di ossidazione possono essere ottenuti anche i seguenti composti:
Esempio 45
La sintesi del composto I-10 è riconducibile alle procedure precedentemente riportate per la sintesi degl’altri derivati. In particolare la sintesi di XX-9 è stata descritta nell’esempio 21, mentre per il passaggio (iv) si segue la procedura generale della reazione di coupling con p-F-tiofenolo (esempi 10-12), sostituendo il reagente p-F-tiofenolo con il reagente p-CN-fenolo.
Esempio 46
La sintesi del composto I-11 è riconducibile alle procedure precedentemente riportate per la sintesi degl’altri derivati. In particolare la sintesi di XX-6 è stata descritta nell’esempio 18, mentre per il passaggio (iv) si segue la procedura generale della reazione di coupling con p-F-tiofenolo (esempi 10-12), sostituendo il reagente p-F-tiofenolo con il reagente p-CN-fenolo.
Esempio 47
La sintesi del composto I-12 è riconducibile alle procedure precedentemente riportate per la sintesi degl’altri derivati. In particolare la sintesi di XX-3 è stata descritta nell’esempio 9, mentre per il passaggio (iv) si segue la procedura generale della reazione di coupling con p-F-tiofenolo (esempi 10-12), sostituendo il reagente p-Ftiofenolo con il reagente p-CN-fenolo.
Esempio 48
La sintesi del composto I-13 è riconducibile alle procedure precedentemente riportate per la sintesi degl’altri derivati. In particolare la sintesi di XX-4 è stata descritta nell’esempio 16, mentre per il passaggio (iv) si segue la procedura generale della reazione di coupling con p-F-tiofenolo (esempi 10-12), sostituendo il reagente p-F-tiofenolo con il reagente p-CN-fenolo.
Esempio 49
La sintesi del composto I-14 è riconducibile alle procedure precedentemente riportate per la sintesi degl’altri derivati. In particolare la sintesi di XX-5 è stata descritta nell’esempio 17, mentre per il passaggio (iv) si segue la procedura generale della reazione di coupling con p-F-tiofenolo (esempi 10-12), sostituendo il reagente p-F-tiofenolo con il reagente p-CN-fenolo.
Esempio 50
STUDI DI ATTIVITA’ BIOLOGICA
Obiettivo:
Valutazione comparativa dell’attività citotossica di Bicalutamide e derivati nella linea tumorale umana di prostata ormone sensibile LNCaP .
MATERIALI E METODI
Linee Cellulari
1. Tumore della prostata ormone-sensibile:
LNCaP, linea cellulare stabilizzata derivata da una lesione metastatica linfonodale commercialmente disponibile e commercializzata da American Type Culture Collection (ATCC). Le linee cellulari sono coltivate in un mezzo costituito da DMEM e Ham’s F12 in parti uguali, supplementato con siero fetale di vitello (10%), L-glutamina (2 mM), aminoacidi non essenziali (1%) (Mascia Brunelli s.p.a.) ed insulina (10 μg/ml) (Sigma). In tutti gli esperimenti sono state utilizzate cellule in fase di crescita esponenziale.
Farmaci
La bicalutamide ed i composti I-2 ed I-3 sono stati solubilizzati in acetone (ditta ATIES) alla concentrazione di 10 mM, divisi in aliquote e conservate a – 20°C. Terreno contenente acetone alla massima concentrazione utilizzata negli esperimenti è stato usato come controllo.
Saggi di chemiosensibilità in vitro.
Test di citotossicità
L’attività dei singoli composti è stata saggiata mediante il test colorimetrico SRB in accordo con il metodo descritto da Skehan et al. (JNCI,1991).
In sintesi, le cellule sono state staccate mediante tripsina, contate e seminate in piastre da 96 pozzetti a fondo piatto, alla densità di 10.000 cellule per pozzetto (100 μl di sospensione cellulare per pozzetto). Ogni saggio di chemiosensibilità è stato condotto in triplicato e ciascun esperimento ripetuto almeno tre volte. Al termine dell’esposizione ai farmaci, le piastre sono state fissate, colorate con Sulforodamina B e la densità ottica è stata valutata mediante lettura allo spettrofotometro alla lunghezza d’onda di 490 nm. I farmaci sono stati utilizzati negli esperimenti, a concentrazioni non superiori ai valori di picco plasmatico medio dei rispettivi composti parentali Elaborazione dati
Attività citotossica. L’attività antiproliferativa e l’effetto citocida dei farmaci sono stati calcolati applicando il metodo di elaborazione riportato da Monks et al. (JNCI, 1991) basato sulla formula: [(ODtrattato-ODzero)/(ODcontrol-ODzero)] x 100, nel caso in cui ODtrattatosia ≥ di ODzero. Nel caso in cui ODtrattatorisulti < di ODzerosignifica che è avvenuta morte cellulare. ODzerorappresenta il numero di cellule al momento della dispensazione del farmaco, ODcontrolil numero di cellule presenti al termine dell’esperimento nei pozzetti in cui non è stato dispensato il farmaco e ODtrattatorappresenta il numero di cellule sopravvissute al termine dell’esposizione del farmaco.
RISULTATI E CONCLUSIONI
Attività dei derivati della bicalutamide nella linea tumorale prostatica ormono-sensibile (LNCaP)
La bicalutamide ed i composti I-2 ed I-3 (tutti ottenuti come sopra descritto in forma sostanzialmente enantiomericamente pura) sono stati testati a diversi tempi (24, 48 e 72 ore) e a diverse concentrazioni (0.02, 0.2, 2 e 20 μM) (figura 1). Il derivato etilato (I-2) ha mostrato scarsa attività, indipendentemente dal tempo e dalla concentrazione utilizzata. Il derivato benzilico (I-3) ha dimostrato un’attività antiproliferativa superiore alla bicalutamide, tempo e concentrazione dipendente. In particolare, a parità di concentrazione (20 μM) e tempo di esposizione, il composto più attivo è risultato essere il derivato I-3 (figura 2). È importante sottolineare che il composto I-2, benché nei test sopra descritti abbia mostrato una scarsa attività, presenta invece un’attività agonista più che rilevante.
Prove svolte su composti ricadenti nella formula generale I in cui X è O mostrano che questi composti hanno attività agoniste più che rilevanti.
I composti presentanti attività agonista sono utili per il trattamento di una ulteriore patologia scelta nel gruppo consistente di: osteoporosi, andropausa, menopausa, deperimento muscolare, cachecsia, infertilità maschile, Alzheimer, arteriosclerosi, ipercolerestemia, iperplasia prostatica, distrofia muscolare, osteopenia, osteoporosi indotta da glucocorticoidi, malattia peridontale, fratture ossee, danneggiamenti ossei a seguito di chirurgia di ricostruzione ossea, sarcopenia, invecchiamento della pelle, ipogonadismo maschile, sintomi post menopausa nelle donne, iperlipidemia, obesità, disordini ematopoietici (in particolare, anemia aplastica), tumore al pancreas, artrite infiammatoria. Vantaggiosamente, la menzionata ulteriore patologia è scelta nel gruppo consistente di: osteoporosi, andropausa, menopausa, deperimento muscolare, cachecsia, infertilità maschile, Alzheimer, arteriosclerosi, ipercolerestemia, iperplasia prostatica, distrofia muscolare (in particolare osteoporosi).

Claims (1)

  1. R I V E N D I C A Z I O N I 1.- Composto avente formula generale I
    o suoi isomeri geometrici, sue forme otticamente attive, diastereoisomeri, sue forme raceme, in cui R è scelto nel gruppo consistente di: arile, arile sostituito, alchilarile C1-C4, alchile eteroaromatico C1-C4, eterociclo aromatico, eterociclo aromatico sostituito, alchile sostituito C2-C12, alchile C2-C10, eteroalchile C2-C10, eteroalchile sostituito C2-C10; X è scelto nel gruppo consistente di: -S-, -SO2-, -SO-, -O-, -NR<n>-, -Se-, -PR<n>-, in cui R<n>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4; R<1>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, gruppo elettron attrattore; E è scelto nel gruppo consistente di: H, legame con R<5>; R<5>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -R<p>CO-, -R<p>CS-, -R<p>SO-, -R<p>SO2-; con la condizione che quando R<5>è scelto nel gruppo consistente di: -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -R<p>CO-, -R<p>CS-, -R<p>SO-, -R<p>SO2-, R<5>è collegato ad E in modo da definire un ciclo; opzionalmente, quando R<5>è un alchile, R<5>è collegato ad E in modo da definire un ciclo; R<p>è un alchile C1-C3; R<4>è scelto nel gruppo consistente di: H e alogeno; R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -H, alchile C1-C4, gruppo elettron attrattore; R<3>è scelto nel gruppo consistente di: -H, alchile C1-C4, gruppo elettron attrattore. 2.- Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R è scelto nel gruppo consistente di: arile, arile sostituito, alchilarile C1-C4, alchile eteroaromatico C1-C4, eterociclo aromatico, eterociclo aromatico sostituito, alchile sostituito C2-C12, alchile C3-C10ramificato, eteroalchile C2-C10; X è scelto nel gruppo consistente di: -S-, -SO2-, -SO-, -O-, -NR<n>-, -Se-, -PR<n>-, in cui R<n>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4; R<1>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, alogeno, -NO2, -CN, -SiR<i> 3, -NHCOCF3, -NHCOR<i>, -NHCONHR<i>, -NHCOOR<i>, -OCONHR<i>, -CONHR<i>, -NHCSCF3, -NHCSR<i>, -NHSO2R<i>, -NCS -OR<i>, -COR<i>, -COOR<i>, -OSO2R<i>, -SO2R<i>, -S-R<i>, -R<ii>, -R<iii>, dove R<i>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, alo-alchile C1-C4, dialo-alchile C1-C4, trialo-alchile C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4, arile, alogeno, alchenile C1-C4; R<ii>è un anello fuso con il fenile della rimanente parte della molecola a cui è legato scelto nel gruppo consistente di:
    X<5>è scelto nel gruppo consistente di: S, SO2, SO, O; R<iii>è scelto nel gruppo consistente di: alo-alchile C1-C4, dialo-alchile C1-C4, trialo-alchile C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4; E è scelto nel gruppo consistente di: H, legame con R<5>; R<5>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-; con la condizione che, quando R<5>è scelto nel gruppo consistente di: -CO-, -CS-, -SO- ed -SO2-, R<5>è collegato ad E in modo da definire un ciclo; opzionalmente, quando R<5>è un alchile, R<5>è collegato ad E in modo da definire un ciclo; R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, carbammoil metil, -NO2, alogeno, -H, alchile C1-C4, alcossi C1-C4, alcanoil C1-C4, alchiltio C1-C4, alchilsulfinile C1-C4, alchilsolfonile C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4, per-fluoro alchiltio C1-C4, per-fluoro alchil sulfinile C1-C4e perfluoro alchil solfonile C1-C4; opzionalmente, l’alchile C1-C4, l’alcossi C1-C4, l’alcanoil C1-C4, l’alchiltio C1-C4, l’achilsulfinile C1-C4, l’alchilsolfonile C1-C4, il perfluoro alchile C1-C4, il per-fluoro alchil tio C1-C4, il per-fluoro alchilsulfinile C1-C4ed il per-fluoro alchilsolfonile C1-C4sono, ciascuno, legati ad un alchile C1-C4, un fenile, un feniltio (-SPh), un fenilsulfinil (-SOPh), un fenilsolfonil (-SO2Ph); R<3>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, carbammoil metil, -NO2, alogeno, -H, alchile C1-C4, alcossi C1-C4, alcanoil C1-C4, alchiltio C1-C4, alchilsulfinile C1-C4, alchilsolfonile C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4, per-fluoro alchil tio C1-C4, per-fluoro alchil sulfinile C1-C4e perfluoro alchil solfonile C1-C4; con la condizione che l’alchile C1-C4, l’alcossi C1-C4, l’alcanoil C1-C4, l’alchiltio C1-C4, l’achilsulfinile C1-C4, l’alchilsolfonile C1-C4, il per-fluoro alchile C1-C4, il per-fluoro alchil tio C1-C4, il per-fluoro alchil sulfinile C1-C4ed il per-fluoro alchil solfonile C1-C4sono, opzionalmente, ciascuno, legati ad un alchile C1-C4, un fenile, un feniltio, un fenilsulfinil, un fenilsolfonil. 3.- Composto secondo la rivendicazione 2, in cui R è scelto nel gruppo consistente di: arile, arile sostituito, alchilarile C1-C4, alchile eteroaromatico C1-C4, eterociclo aromatico, eterociclo aromatico sostituito, alchile sostituito C3-C10, alchile C3-C10ramificato; X è scelto nel gruppo consistente di: -S-, -SO2-, -SO-, -O-; R<1>è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, -NO2, -CN, -SiR<i> 3, -NHCOCF3, -NHCOR<i>, -NHCONHR<i>, -NHCOOR<i>, -OCONHR<i>, -CONHR<i>, -NCS, -NHCSCF3, -NHCSR<i>, -NHSO2R<i>, -OR<i>, -COR<i>, COOR<i>, -OSO2R<i>, -SO2R<i>, -S-R<i>, -R<ii>, -R<iii>, dove R<i>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, alo-alchile C1-C4, dialo-alchile C1-C4, trialo-alchile C1-C4, -CF2CF3, arile, alogeno, alchenile C1-C4; R<ii>è un anello fuso con il fenile della rimanente parte della molecola a cui è legato scelto nel gruppo consistente di:
    X<5>è scelto nel gruppo consistente di: S, SO2, SO, O; R<iii>è scelto nel gruppo consistente di: alo-alchile C1-C4, dialo-alchile C1-C4, trialo-alchile C1-C4, -CF2CF3. 4.- Composto secondo la rivendicazione 3, in cui R è scelto nel gruppo consistente di: alchilarile C1-C4; alchile eteroaromatico C1-C4; alchile ramificato C4-C10; alchile sostituito C4-C10, il quale comprende almeno un sostituente scelto nel gruppo consistente di: un alchile ciclico non sostituito C3-C6ed eteroalchile ciclico non sostituito C3-C6; X è scelto nel gruppo consistente di: -S-, -SO2-, -SO-; R<1>è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, -NO2, -CN, -SiR<i> 3, -NCS, -NHCOCF3, -NHCOR<i>, -NHCONHR<i>, -NHCOOR<i>, -OCONHR<i>, -CONHR<i>, -NHCSCF3, -NHCSR<i>, -NHSO2R<i>, -OR<i>, -COR<i>, -COOR<i>, -OSO2R<i>, -SO2R<i>, -S-R<i>, -R<ii>, -R<iii>, dove R<i>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4, fluoro alchile C1-C4, difluoro-alchile C1-C4, trifluoro-alchile C1-C4, -CF2CF3, fenile, alogeno, alchenile C1-C4; R<ii>è un anello fuso con il fenile della rimanente parte della molecola a cui è legato scelto nel gruppo consistente di:
    X<5>è scelto nel gruppo consistente di: S, SO2, SO, O; R<iii>è scelto nel gruppo consistente di: fluoro alchile C1-C4, difluofo-alchile C1-C4, trifluoro-alchile C1-C4, -CF2CF3; R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, carbammoil metil, -NO2, alogeno, alcossi C1-C4, alcanoil C1-C4, alchiltio C1-C4, alchilsulfinile C1-C4, alchilsolfonile C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4, per-fluoro alchiltio C1-C4, per-fluoro alchil sulfinile C1-C4e per-fluoro alchil solfonile C1-C4; R<3>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, carbammoil metil, -NO2, alogeno, alcossi C1-C4, alcanoil C1-C4, alchiltio C1-C4, alchilsulfinile C1-C4, alchilsolfonile C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4, per-fluoro alchil tio C1-C4, per-fluoro alchil sulfinile C1-C4e per-fluoro alchil solfonile C1-C4. 5.- Composto secondo la rivendicazione 4, in cui R è scelto nel gruppo consistente di: alchilarile C1-C4; alchile eteroaromatico C1-C4; alchile sostituito C5-C10, il quale comprende almeno un sostituente scelto nel gruppo consistente di: un alchile ciclico non sostituito C4-C6ed un eteroalchile ciclico non sostituito C4-C6; alchile ramificato C6-C10; E è un H; R<5>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C4; R<4>è scelto nel gruppo consistente di: H e alogeno; R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, -NO2, alogeno, alcossi C1-C4, alchiltio C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4; R<3>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, -NO2, alogeno, alcossi C1-C4, alchiltio C1-C4, per-fluoro alchile C1-C4. 6.- Composto secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui R è scelto nel gruppo consistente di: alchilarile C1-C4; alchile eteroaromatico C1-C4; R<1>è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, -NO2, -CN, -R<iii>; R<iii>è scelto nel gruppo consistente di: alo-alchile C1-C4, dialo-alchile C1-C4, trialo-alchile C1-C4, -CF2CF3; E è un H. 7.- Composto secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui R è un alchilarile C1-C4; R<1>è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, -NO2, -CN; E è un H; R<5>è scelto nel gruppo consistente di: H, alchile C1-C2; R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, -NO2, alogeno, per-fluoro alchile C1-C2; R<3>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, -NO2, alogeno, per-fluoro alchile C1-C2. 8.- Composto secondo la rivendicazione 7, in cui R è un alchilarile C1-C2; X è scelto nel gruppo consistente di: -S-, -SO2-; R<1>è un alogeno; E è un H; R<5>è un H; R<4>è un H; R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, alogeno, per-fluoro alchile C1-C2; R<3>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, alogeno, per-fluoro alchile C1-C2. 9.- Composto secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui quando R è un alchilarile presenta la formula -R<q>Ph, in cui R<q>è un alchile; R<1>è in posizione para rispetto ad X; R<2>è scelto nel gruppo consistente di: -CN, -NO2; R<3>è scelto nel gruppo consistente di: alogeno, perfluoro alchile C1-C2. 10.- Composto secondo una delle rivendicazioni precedenti e presentante la seguente formula:
    11.- Composto secondo una delle rivendicazioni precedenti ed avente la seguente configurazione geometrica:
    12.- Composto secondo una delle rivendicazioni precedenti, per un uso come medicamento. 13.- Composto secondo una delle rivendicazioni precedenti, per uso nel trattamento antitumorale. 14.- Composto secondo una delle rivendicazioni precedenti, per uso nel trattamento del tumore alla prostata. 15.- Uso di un composto secondo una delle rivendicazioni da 1 a 11 per la preparazione di un farmaco per il trattamento di un tumore. 16.- Composto secondo una delle rivendicazioni da 1 a 11, in cui X è scelto in gruppo consistente di: O, S; per uso nel trattamento di una patologia scelta nel gruppo consistente di: osteoporosi, andropausa, menopausa, deperimento muscolare, cachecsia, infertilità maschile, Alzheimer, arteriosclerosi, ipercolerestemia, iperplasia prostatica, distrofia muscolare, osteopenia, osteoporosi indotta da glucocorticoidi, malattia peridontale, fratture ossee, danneggiamenti ossei a seguito di chirurgia di ricostruzione ossea, sarcopenia, invecchiamento della pelle, ipogonadismo maschile, sintomi post menopausa nelle donne, iperlipidemia, obesità, disordini ematopoietici (in particolare, anemia aplastica), tumore al pancreas, artrite infiammatoria. 17.- Uso di un composto secondo una delle rivendicazioni da 1 a 11, in cui X è scelto in gruppo consistente di: O, S; per la preparazione di un farmaco per uso nel trattamento di una patologia scelta nel gruppo consistente di: osteoporosi, andropausa, menopausa, deperimento muscolare, cachecsia, infertilità maschile, Alzheimer, arteriosclerosi, ipercolerestemia, iperplasia prostatica, distrofia muscolare, osteopenia, osteoporosi indotta da glucocorticoidi, malattia peridontale, fratture ossee, danneggiamenti ossei a seguito di chirurgia di ricostruzione ossea, sarcopenia, invecchiamento della pelle, ipogonadismo maschile, sintomi post menopausa nelle donne, iperlipidemia, obesità, disordini ematopoietici (in particolare, anemia aplastica), tumore al pancreas, artrite infiammatoria.
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