CN106456642A

CN106456642A - 含btk抑制剂与akt抑制剂的组合

Info

Publication number: CN106456642A
Application number: CN201580013442.2A
Authority: CN
Inventors: R·库马; K·A·罗贝尔
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2014-03-12
Filing date: 2015-02-24
Publication date: 2017-02-22
Also published as: RU2016139697A3; CA2942204A1; RU2016139697A; AU2015228475B9; AU2015228475A1; WO2015136398A1; AU2015228475B2; JP2017507963A; US20190151319A1; MX2016011674A; EP3116546A1; US20170020878A1; KR20160127754A

Abstract

一种新组合，所述组合包括BTK抑制剂例如1‑[(3R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基]哌啶‑1‑基]丙‑2‑烯‑1‑酮或其药学上可接受盐，AKT抑制化合物例如N‑{(1S)‑2‑氨基‑1‑[(3‑氟苯基)甲基]乙基}‑5‑氯‑4‑(4‑氯‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑2‑噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，和可选的额外抗肿瘤剂；含有该组合的药物组合物和使用这种组合及组合物治疗病症的方法，在所述疾病中BTK抑制和/或AKT抑制是有益的，例如癌症。

Description

含BTK抑制剂与AKT抑制剂的组合

技术领域

本发明涉及治疗癌症的方法和用于这类治疗的组合。特别地，所述方法涉及新组合，所述组合包括BTK抑制剂，适宜1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐，AKT抑制剂，适宜N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，和可选的额外抗肿瘤剂；含有其的药物组合物和使用这种组合治疗病症的方法，其中抑制BTK和/或AKT是有益的，例如癌症。

发明背景

有效治疗包括癌症在内的过度增生疾病是肿瘤学领域持续奋斗的目标。一般，癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程失调导致，且表征是恶性细胞增殖，所述细胞具有无限生长、局部扩增和全身转移的潜能。正常过程失调包括信号转导通路异常和/或基因转录调控异常和/或响应不同于正常细胞中所见的因子(如生长因子)。

布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)密切涉及多个信号转导通路，所述通路调节B淋巴细胞的生存、激活、增殖和分化。BTK是多个抗凋亡信号分子和网络的上游激活物，包括信号转导子和转录激活子5(STAT5)蛋白、磷脂酰肌醇(PI)3-激酶/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路和核因子κB(NF-κB)。此外，BTK与死亡受体Fas通过其激酶和普列克底物蛋白同源(PH)结构域相关联并防止Fas与带死亡结构域的Fas相关蛋白(FADD)相互作用，FADD对通过Fas在凋亡信号中募集和活化半胱天冬酶-8/FLICE至关重要。此通过BTK的阻碍防止了Fas连接反应.7后的促凋亡死亡诱导信号复合体(DISC)装配。

BTK在来自患者的恶性细胞中大量表达，所述患者有前体B细胞(BCP)-急性淋巴母细胞白血病(ALL，儿童和青少年中最常见的癌症形式)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。因此，Btk作为治疗B系白血病和淋巴瘤的重要分子靶标出现。

分析人肿瘤中的AKT水平显示，Akt2在大量卵巢癌(J.Q.Cheung等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:9267-9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheung等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:3636-3641(1996))中过表达。类似地，发现Akt3在乳腺癌和前列腺癌细胞系中过表达(Nakatani等.J.Biol.Chem.274:21528-21532(1999))。已证明Akt-2在12％卵巢癌中过表达且Akt扩增在50％未分化肿瘤中尤其频繁，表明Akt还可与肿瘤侵袭性相关(Bellacosa等.,Int.J.Cancer,64,第280-285页,1995)。已在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中报道了Akt1激酶活性增加(Sun等.Am.J.Pathol.159:431-7(2001))。

肿瘤抑制因子PTEN是特异性移除PtdIns(3,4,5)-P3中3'磷酸的蛋白和脂磷酸酶，其是PI3K/Akt通路的负调节物((Li等.Science 275:1943-1947(1997),Stambolic等.Cell95:29-39(1998),Sun等.Proc.Nati.Acad.Sci.U.S.A.96:6199-6204(1999))。PTEN胚系突变引起人癌症综合征，如考登病(Liaw等.Nature Genetics 16:64-67(1997))。PTEN在相当大比例的人肿瘤中缺失且无功能性PTEN的肿瘤细胞系显示活化Akt的水平提高(Li等.同上,Guldberg等.Cancer Research 57:3660-3663(1997),Risinger等.Cancer Research57:4736-4738(1997))。

这些观察证明PI3K/Akt通路在调节肿瘤发生和/或癌症的细胞生存或凋亡中发挥重要作用。

这为受癌症影响个体提供更有效和/或强化治疗的新疗法会非常有用。

发明概述

本发明的一个实施方式提供含以下的组合：

(i)BTK抑制化合物；

(ii)AKT抑制化合物；和

(iii)可选的额外抗肿瘤剂。

本发明的一个实施方式提供含以下的组合：

(i)BTK抑制化合物；和

(ii)具有结构(II)的化合物：

或其药学上可接受盐(本文统称为“化合物B”)；和

(iii)可选的额外抗肿瘤剂。

本发明的一个实施方式提供含以下的组合：

(i)具有结构(I)的BTK抑制剂：

或其药学上可接受盐(本文统称为“化合物A”)；

(ii)具有结构(II)的化合物：

或其药学上可接受盐；和

(iii)可选的额外抗肿瘤剂。

本发明的一个实施方式提供含以下的组合：

(i)BTK抑制化合物；和

(ii)AKT抑制化合物。

本发明的一个实施方式提供含以下的组合：

(i)BTK抑制化合物；和

(ii)具有结构(II)的化合物：

或其药学上可接受盐。

本发明的一个实施方式提供含以下的组合：

(i)具有结构(I)的化合物：

或其药学上可接受盐；和

(ii)具有结构(II)的化合物：

或其药学上可接受盐。

本发明的一个实施方式提供在有需要的人中治疗癌的方法，所述方法包括向所述人体内给予治疗有效量的BTK抑制化合物和AKT抑制化合物以及可选额外抗肿瘤剂的组合。

本发明的一个实施方式提供在有需要的人中治疗癌的方法，所述方法包括向所述人体内给予治疗有效量的BTK抑制化合物和AKT抑制化合物的组合，

其中所述组合在指定时段内给予，和

其中所述组合给予一段时间。

其中所述组合的化合物依序给药。

本发明的一个实施方式提供在有需要的人中治疗癌的方法，所述方法包括向所述人体内给予治疗有效量的以下组合：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐；N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，适宜其盐酸盐，和可选的额外抗肿瘤剂。

本发明的一个实施方式提供在有需要的人中治疗癌的方法，所述方法包括向所述人体内给予治疗有效量的以下组合：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐，适宜游离或无盐化合物；和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，适宜盐酸盐，

其中所述组合在指定时段内给予，和

其中所述组合给予一段时间。

其中所述组合的化合物依序给药。

发明详述

本发明涉及显示抗增殖活性的组合。合适地，所述方法涉及治疗癌症的方法，这是通过共给药依鲁替尼(Imbruvica^TM)，(化合物A，该化合物由结构I表示：

或其药学上可接受盐；(I))；

和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，适宜盐酸盐，(化合物B由结构II表示：

或其药学上可接受盐；(II))。

化合物A市售可得，用于治疗癌症。化合物A通过通用名称依鲁替尼和商品名(Imbruvica^TM)已知。

本文所用的BTK抑制化合物1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐由结构(I)的化合物：

或其药学上可接受盐表示。为了方便起见，该组可能的化合物及其盐统称为化合物A，意味着提及化合物A则可替代地任指化合物或其药学上可接受盐或溶剂合物。

本文所用的AKT抑制剂N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，适宜盐酸盐，由式(II)的化合物：

或其药学上可接受盐表示。为了方便起见，该组可能的化合物和其盐的组统称为化合物B，意味着提及化合物B则可替代地任指化合物或其药学上可接受盐。式(II)的化合物通过通用名称：afuresertib已知。

本文所用的术语“本发明组合”指包含以下的组合：BTK抑制化合物，适宜地为化合物A，和AKT抑制化合物，适宜地为化合物B。

美国公开号US 2013/0018032公开了化合物A以及其药学上可接受盐并要求权利，其用作BTK抑制剂，特别是治疗癌症。化合物A能如US 2013/0018032述制备。

国际申请号PCT/US2008/053269(国际申请提交日为2008年2月7日)；国际公开号WO 2008/098104(国际公开日为2008年8月14日)公开了化合物B以及其药学上可接受盐并要求权利，其用作AKT活性抑制剂，特别是治疗癌症，所述申请的完整公开内容通过引用纳入本文，化合物B是实施例96的化合物。化合物B能如国际申请号PCT/US2008/053269所述制备。

合适地，化合物B为盐酸盐形式。所述盐形式能由本领域技术人员根据美国专利申请公开：US 2010/0197754 A1制备，所述专利申请的提交日为2010年1月28日，公开日为2010年8月5日。

给予治疗有效量的本发明组合相对个体组成化合物的优势在于所述组合提供一种或多种下列与单独给予治疗有效量的组成化合物相比改善的特性：i)比最高活性的单一药剂更高的抗癌效果，ii)协同或高协同抗癌活性，iii)提供抗癌活性提高而副作用减少的给药操作，iv)毒性效果减少，v)治疗窗口增加，或vi)一种或两种组成化合物的生物利用度增加。

本文所用的术语“肿瘤”指细胞或组织异常生长，应理解为包括良性即非癌生长和恶性即癌生长。术语“肿瘤的”指或涉及肿瘤。

本文所用的术语“药剂”应理解为指在组织、系统、动物、哺乳动物、人或其它对象中产生所需效果的物质。因此，术语“抗肿瘤剂”应理解为指在组织、系统、动物、哺乳动物、人或其它对象中产生抗肿瘤效果的物质。还应理解“药剂”可以是单一化合物或者2种或更多化合物的组合或组合物。

本文所用的术语“治疗”和其衍生物指治疗性疗法。涉及特定病症时，治疗指：(1)改善病症或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)生物级联中导致或引起病症的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善一种或多种与病症相关的症状、效果或副作用，或者一种或多种与病症或其治疗相关的症状、效果或副作用，或(4)减缓病症进展或者病症的一种或多种生物学表现。因此也考虑预防性治疗。技术人员会理解“防止”不是绝对项。在医学方面，“防止”应理解成指预防性给予药物以显著减少病症或其生物学表现的可能性或严重度，或者延迟所述病症或其生物学表现的发生。技术人员会理解“防止”不是绝对项。例如，当对象被认为有患癌的高风险时，如对象有强家族癌症史或对象暴露于大量辐射或致癌物质时，预防性疗法是合适的。

本文所用的术语“有效量”指一定量的药物或药剂，其会引起例如研究人员或临床医生所寻求组织、系统、动物或人的生物或医疗响应。此外，术语“治疗有效量”指与未接受所述量的对应对象相比，引起治疗改善、治愈、防止或减轻疾病、紊乱或副作用，或者降低疾病或紊乱进展速度的任何量。该术语的范围还包括有效提高正常生理功能的量。

本发明化合物可包含一个或多个手性原子，或另外能作为对映体存在。因此，本发明化合物包括对映体混合物以及经纯化对映体或对映体富集混合物。还应理解包括在BTK抑制化合物(适宜地为化合物A)和AKT抑制化合物(适宜地为化合物B)的范围内的所有互变异构体和互变异构体的混合物适宜地为化合物适宜地为化合物。

还应理解本发明组合的化合物，适宜地为化合物A和B，可分别或都作为溶剂合物存在。本文所用的术语“溶剂合物”指由化学计量可变的溶质(本发明中，具有式(I)或(II)的化合物或其盐)和溶剂形成的复合体。用于本发明目的的所述溶剂可不干扰溶质的生物活性。合适溶剂的示例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。在一个实施方式中，所用溶剂是药学上可接受溶剂。合适的药学上可接受溶剂示例包括但不限于水、乙醇和乙酸。在另一个实施方式中，所用溶剂是水。

本发明化合物的药学上可接受盐易由本领域技术人员制备。

本发明组合物成分适宜地为化合物A和B可能能以一种以上形式结晶，该特征称为多态性，应理解这类多晶型(“多晶型物”)在化合物A和B的范围内。多态性一般能响应温度或压力变化或者两者变化而发生，且还能由结晶过程中的变化引起。多晶型物可通过本领域已知的多种物理特征来区分，如x射线衍射图谱、溶解度和熔点。

本文还考虑用本发明组合治疗癌症的方法，其中所述组分适宜地为化合物A或药学上可接受盐和/或化合物B或药学上可接受盐或可选的额外抗肿瘤剂作为前药给予。本发明化合物的药学上可接受前药易由本领域技术人员制备。

涉及给药操作时，术语“天”、“每天”等指一个日历日内的时间，其开始于午夜且终止于下一个午夜。

尽管用于治疗时，本发明组分适宜地为化合物A和B可作为原料化学品给予，活性成分能作为药物组合物呈现。因此，本发明还提供药物组合物，其包括化合物A和/或化合物B，以及一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。化合物A和B如上所述。所述载体、稀释剂或赋形剂必须在以下意义上可接受：与其它制剂成分相容，能形成药物制剂，对其受体无害。根据本发明的另一方面，还提供制备药物组合物的工艺，包括混合化合物A和/或化合物B与一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。药物组合物所用的这些要素可以单独药物组合或在一个药物组合物中一起配制的形式呈现。因此，本发明还提供药物组合物的组合，其中之一包括化合物A和一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂，以及含化合物B和一种或多种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

本发明组分适宜地为化合物A和B如上所述，并可用于上述或下述任何组合物。

药物组合物可以每单位剂量含预定量活性成分的单位剂型呈现。如本领域技术人员已知，每剂量的活性成分量取决于所治疗病症、给药途径和患者年龄、体重及病症。优选的单位剂量组合物是含日剂量或亚剂量活性成分或者其合适部分的那些。此外，这类药物组合物可通过制药领域熟知的任何方法制备。本发明化合物适宜地为化合物A和B可通过任何合适途径给药。合适途径包括口头、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。应理解优选途径可随着例如所述组合的受体病症和待治疗癌症而变化。还应理解给予的各试剂可通过相同或不同途径给药且组分适宜地为化合物A和B可复合于一个药物组合物中。

适合口服给药的药物组合物可作为独立单元呈现，如胶囊或片剂；粉末剂或颗粒剂；溶于水性或非水性液体的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫或搅打发泡物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分能与口服、无毒的药学上可接受惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。粉末如下制备：粉碎化合物至合适细粒度，混合类似粉碎的药物载体如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。增味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也能存在。

胶囊如下制备：如上所述制备粉末混合物，填充形成的明胶鞘。助流剂和润滑剂如胶状硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或或固体聚乙二醇能在填充操作前加入粉末混合物。还可加入崩解剂或增溶剂如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善吞咽胶囊时的药物利用度。

此外，需要或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也能造粒，粉末混合物可经过压片机，结果是未完全形成的小块碎成颗粒。颗粒能润滑纳入混合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化纳等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。配制片剂，例如通过制备粉末混合物，造粒或重击，加入润滑剂和崩解剂并压成片剂。粉末混合物如下制备：如上所述混合适当粉碎的化合物与稀释剂或基质，及任选用粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滞剂如石蜡，再吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸氢钙。粉末混合物能如下成粒：用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或者纤维素或聚合材料溶液湿润，推动通过筛子。防止粘住压片模的替代方式是加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油。然后，润滑的混合物压成片剂。本发明化合物还能与自由流动的惰性载体组合并直接压成片剂，而不需经历造粒或重击步骤。可提供澄清或不透明的保护包衣，所述包衣由虫胶密封涂层、糖或聚合材料涂层和蜡的抛光涂层组成。能向这些包衣加入染料以区分不同单位剂量。

口服液体如溶液、糖浆和酏剂能以单位剂型制备，从而给定量包含预定量的化合物。通过化合物溶于适当调味的水溶液可制备糖浆，而使用无毒醇载剂制备酏剂。通过化合物分散于无毒载剂可配制混悬剂。还能加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇及聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、香味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。

适当时，口服给药的组合物能装入微胶囊。所述组合物还能制备成延长或维持释放，例如通过包被或包埋微粒材料于聚合物、蜡等。

根据本发明使用的试剂还可以脂质体递送系统形式施用，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体能形成自多种磷脂，如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。

根据本发明使用的试剂还可用单克隆抗体作为单独载体递送，化合物分子与所述载体偶联。所述化合物还能偶联作为可靶向药物载体的合适聚合物。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚、或聚环氧乙烷聚赖胺酸(经棕榈酰残基取代)。此外，所述化合物可偶联至一类用于实现药物受控释放的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

适合经皮给药的药物组合物可作为独立贴片，用于维持更长时间的与受体表皮密切接触。例如，活性成分可通过电离子导入法从贴片递送，一般如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)所述。

适合局部给药的药物组合物可配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于眼或其它外部组织如口腔和皮肤的治疗，所述组合物优选作为局部软膏剂或乳膏剂施用。配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡或水混合性软膏基质一起使用。或者，该活性成分可与水包油乳膏基质或油包水基质配制成乳膏。

适合眼部局部给药的药物组合物包括滴眼液，其中活性成分溶解或混悬于合适的载体中，特别是水溶剂。

适合口腔局部给药的药物组合物包括锭剂、糖果锭剂和漱口剂。

适合直肠给药的药物组合物可以为栓剂或灌肠剂。

适合经鼻给药的药物组合物(其中载体是固体)包括粒度范围为例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸药的方式给药，即，从将靠近鼻子的粉末容器中经鼻迅速吸入。用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的合适组合物(其中载体是液体)包括活性成分的水或油溶液。

适合经吸入给药的药物组合物包括细粒粉剂或薄雾，其可通过不同类型的定量压力气雾剂、喷雾器或吸入器产生。

适合阴道给药的药物组合物可以为阴道栓剂、棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂组合物。

适合胃肠外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期受体的血液等渗的溶质；水性和非水性无菌混悬液，其可包括混悬剂和增稠剂。所述组合物可存在于单剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可贮存在冷冻干燥(冻干)状态下，仅要求在临用前添加无菌液状载体例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可以从无菌粉末、颗粒和片剂配制。

应理解除了上面具体提及的成分，所述组合可包括涉及所研究制剂类型的领域中常规的其它试剂，例如适合口服给药的那些可包括增味剂。

除非另有定义，在本文所述全部给药操作中，给予化合物的方案不必定起始于治疗开始并终止于治疗结束，仅需要给予2种化合物的连续天数和仅给予1种组分化合物的可选连续天数，或所示给药操作-包括给予的化合物量，在治疗过程中的某一点发生。

本文所用的术语“组合”和其衍生物指同时给予或以任何方式分开依序给予治疗有效量的化合物A或其药学上可接受盐以及化合物B或其药学上可接受盐。优选地，如果非同时给药，所述化合物在彼此接近的时间中给药。此外，无所谓化合物是否以同一剂型给药，如一种化合物可局部给药而另一化合物可口服给药。2种化合物都适宜口服给药。

因此，在一个实施方式中，一个或多个剂量的化合物A与一个或多个剂量的化合物B同时或分开给药。

在一个实施方式中，多剂量化合物A与多剂量化合物B同时或分开给药。

在一个实施方式中，多剂量化合物A与一个剂量的化合物B同时或分开给药。

在一个实施方式中，一个剂量的化合物A与多剂量化合物B同时或分开给药。

在一个实施方式中，一个剂量的化合物A与一个剂量的化合物B同时或分开给药。

在上面所有实施方式中，化合物A可首先给药或化合物B可首先给药。

所述组合可作为组合药盒。本文所用的术语“组合药盒”或“成套药盒”指一种或多种药物组合物用于根据本发明给予，适宜地为化合物A、化合物B。2种化合物同时给药时，所述组合药盒能包含组分，适宜地为化合物A和化合物B，于单一药物组合物如片剂或分开的药物组合物中。所述组分适宜地为化合物A和B非同时给药时，所述组合药盒会包含单独药物组合物中的活性成分，采用单一包装或分开包装的单独药物组合物。

一方面，提供包括以下组分的成套药盒：

化合物A，与药学上可接受赋形剂、稀释剂或载体联合；和

化合物B，与药学上可接受赋形剂、稀释剂和/或载体联合。

在本发明的一个实施方式中，所述成套药盒包括：

化合物A，与药学上可接受赋形剂、稀释剂和/或载体联合；和

化合物B，与药学上可接受赋形剂、稀释剂和/或载体联合，

其中所述组分以适合依序、分开和/或同时给药的形式提供。

在一个实施方式中，所述成套药盒包括：

含化合物A与药学上可接受赋形剂、稀释剂和/或载体的第一容器；和

含化合物B与药学上可接受赋形剂、稀释剂和/或载体的第二容器；和含所述第一容器和第二容器的容器手段。

所述组合药盒还能根据说明书提供，如剂量和给药说明书。这种剂量和给药说明书可以是提供给医生的类型例如药品标签，或可以是由医生提供的类型，如给患者的说明书。

在本发明的一个实施方式中，化合物B由以下取代：

8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2H)-酮；其具有以下结构(描述为氯盐)：

在本发明的一个实施方式中，化合物B由以下取代：

8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2H)-酮或其药学上可接受盐。

美国专利7,576,209(2009年8月18日授权)公开了8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2H)-酮以及其药学上可接受盐并要求权利，其用作AKT活性抑制剂，特定治疗癌症。8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2H)-酮能如美国专利7,576,209所述制备。

在本发明的一个实施方式中，化合物B由N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受盐取代；其具有以下结构：

国际申请号PCT/US2008/053269(国际申请提交日为2008年2月7日)；国际公开号WO 2008/098104(国际公开日为2008年8月14日)公开了化合物N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺以及其药学上可接受盐并要求权利，其用作AKT活性抑制剂，特定治疗癌症，所述申请的完整公开内容通过引用纳入本文，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺是实施例224的化合物。N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺能如国际申请号PCT/US2008/053269所述制备。

除非另有定义，本文所用的术语“BTK抑制剂”和其衍生物指改变布鲁顿氏酪氨酸激酶(缩写为Btk或BTK)通路的化合物类，这是通过阻断受体、竞争细胞表面结合位点或影响生成。BTK是参与原发性免疫缺陷病X连锁无丙种球蛋白血症(布鲁顿无丙种球蛋白血症)的一类激酶。其在通过高亲和IgE受体的B细胞成熟以及肥大细胞活化中起关键作用。在本发明的一个实施方式中，化合物A由替代的BTK抑制剂取代。本文所用的合适的替代BTK抑制化合物包括以下：

1.WO 2013081016 A1

WO 2011152351 A1

2.CC-292/AVL-292–结构未公开

WO 2013063401–单一化合物专利(CC-292？)。结构如下。

3.HM-71224–结构未公开

4.WO 2013191965

5.WO 2013161848

5WO 2013133367

6.WO 2013067260

7.WO 2013010869

WO 2013010869

WO 2013010380

8.WO 2012170976

9.WO 2012156334

WO 2012020008

本文所用的术语“负荷剂量”应理解成指单一剂量或短期方案的本发明组合，适宜地为化合物A或化合物B，剂量高于给予对象的维持剂量以迅速增加药物的血浓度水平。合适地，本文所用的短期方案为：1-14天；适宜1-7天；适宜1-3天；适宜3天；适宜2天；适宜1天。在一些实施方式中，“负荷剂量”能增加药物血浓度到治疗有效水平。在一些实施方式中，“负荷剂量”结合药物维持剂量能增加药物血浓度到治疗有效水平。“负荷剂量”可每天给予一次，或大于每天一次(如多至每天4次)。“负荷剂量”宜每天给予一次。合适地，负荷剂量为维持剂量的2-100倍；适宜2-10倍；适宜2-5倍；适宜2倍；适宜3倍；适宜4倍；适宜5倍。合适地，负荷剂量给予1-7天；适宜1-5天；适宜1-3天；适宜1天；适宜2天；适宜3天，然后是维持剂量操作。

本文所用的术语“维持剂量”应理解成指连续给药(例如至少2次)的剂量，其用于缓慢提升化合物血浓度到治疗有效水平，或维持该治疗有效水平。维持剂量一般每天给予一次且维持剂量的日剂量低于负荷剂量的总日剂量。

本发明组合宜在“指定时段”内给药。

本文所用的术语“指定时段”和其衍生物指本发明一种组分适宜地为化合物A和化合物B，与另一组分适宜地为化合物A和化合物B中另一种给药之间的时间间隔。除非另有定义，指定时段能包括同时给药。本发明的2种化合物每天给予一次时，指定时段指在单一日中给予2种组分，适宜地为化合物A和化合物B。本发明的1种或2种化合物每天给予大于一次时，指定时段在特定日首次给予各组分的基础上计算。计算指定时段时，不考虑特定日中首次给药之后的所有本发明化合物给药。

合适地，如果化合物在“指定时段”内给药且非同时给予，其都在彼此约24小时内给药-此情况中，指定时段会是约24小时；其宜在彼此约12小时内给药-此情况中，指定时段会是约12小时；其宜在彼此约11小时内给药-此情况中，指定时段会是约11小时；其宜在彼此约10小时内给药-此情况中，指定时段会是约10小时；其宜在彼此约9小时内给药-此情况中，指定时段会是约9小时；其宜在彼此约8小时内给药-此情况中，指定时段会是约8小时；其宜在彼此约7小时内给药-此情况中，指定时段会是约7小时；其宜在彼此约6小时内给药-此情况中，指定时段会是约6小时；其宜在彼此约5小时内给药-此情况中，指定时段会是约5小时；其宜在彼此约4小时内给药-此情况中，指定时段会是约4小时；其宜在彼此约3小时内给药-此情况中，指定时段会是约3小时；其宜在彼此约2小时内给药-此情况中，指定时段会是约2小时；其宜在彼此约1小时内给药-此情况中，指定时段会是约1小时。如本文所用，在小于约45分钟间隔内给予化合物A和化合物B视作同时给药。

合适地，给予“指定时段”的本发明组合时，所述化合物会共给药一段“持续时间”。

本文所用的术语“持续时间”和其衍生物指本发明的2种化合物连续给予指定天数。

关于“指定时段”给药：

合适地，2种化合物在指定时段内给予至少1天--此情况中，持续时间会是至少1天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在指定时段内连续给予至少3天-此情况中，持续时间会是至少3天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在指定时段内连续给予至少5天-此情况中，持续时间会是至少5天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在指定时段内连续给予至少7天-此情况中，持续时间会是至少7天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在指定时段内连续给予至少14天-此情况中，持续时间会是至少14天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在指定时段内连续给予至少30天-此情况中，持续时间会是至少30天。当治疗进程中，2种化合物在指定时段内连续给予超过30天，所述治疗视作慢性治疗并持续直至有触发事件，如重新评估癌症状态或患者病症变化，发生使得有必要改变方案。

进一步关于“指定时段”给药：

合适地，在治疗进程中，所述组分适宜地为化合物A和化合物B会在指定时段内给药，7天期间持续1-4天，而在7天期间的其它天中，BTK抑制化合物适宜地为化合物A会单独给药。合适地，此7天操作重复2个周期或14天；适宜4个周期或28天；适宜连续给药。

合适地，在治疗进程中，本发明组合适宜地为化合物A和化合物B会在指定时段内给药，7天期间中持续1-4天，而在7天期间的其它天中，AKT抑制化合物适宜地为化合物B会单独给药。合适地，此7天操作重复2个周期或14天；适宜4个周期或28天；适宜连续给药。AKT抑制化合物适宜地为化合物B在7天期间连续数天给药。合适地，AKT抑制化合物适宜地为化合物B在各7天期间以每隔一天模式给药。

合适地，在治疗进程中，本发明组合适宜地为化合物A和化合物B会在指定时段内给药，7天期间持续3天，而在7天期间的其它天中，AKT抑制化合物适宜地为化合物B会单独给药。合适地，此7天操作重复2个周期或14天；适宜4个周期或28天；适宜连续给药。合适地，BTK抑制化合物适宜地为化合物A在7天期间持续给药3天。

合适地，在治疗进程中，本发明组合适宜地为化合物A和化合物B会在指定时段内给药，7天期间持续2天，而在7天期间的其它天中，AKT抑制化合物适宜地为化合物B会单独给药。合适地，此7天操作重复2个周期或14天；适宜4个周期或28天；适宜连续给药。合适地，BTK抑制化合物适宜地为化合物A在7天期间持续给药2天。

合适地，在治疗进程中，本发明组合适宜地为化合物A和化合物B会在指定时段内给药，7天期间持续1天，而在7天期间的其它天中，AKT抑制化合物适宜地为化合物B会单独给药。合适地，此7天操作重复2个周期或14天；适宜4个周期或28天；适宜连续给药。

合适地，如果化合物不在“指定时段”内给予，则其依序给药。本文所用的术语“依序给药”和其衍生物指本发明一种组分适宜地为化合物A或化合物B连续给予2天或更多天，接着另一本发明组分适宜地为化合物A和化合物B中的另一种连续给予2天或更多天。同样，本文考虑依序给予本发明组合之间采用药物假期。如本文所用，药物假期是依序给予本发明组合(适宜地为化合物A和化合物B)以及给予本发明另一组合(适宜地为化合物A和化合物B)之前的一段时间，其中没有给予化合物。药物假期宜是选自以下的一段时间：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天。

关于顺序给药：

合适地，本发明一种组分适宜地为化合物A或化合物B之一连续给药1-30天，接着是可选的药物假期，然后本发明另一组分适宜地为化合物A和化合物B中的另一种连续给药1-30天。合适地，化合物A和化合物B之一连续给药2-21天，接着是可选的药物假期，然后化合物A和化合物B中的另一种连续给药2-21天。合适地，化合物A和化合物B之一连续给药2-14天，接着是1-14天的药物假期，然后化合物A和化合物B中的另一种连续给药2-14天。合适地，化合物A和化合物B之一连续给药3-7天，接着是3-10天的药物假期，然后化合物A和化合物B中的另一种连续给药3-7天。

合适地，化合物B以第一顺序给予，接着是可选的药物假期，然后给予化合物A。合适地，化合物B连续给药1-21天，接着是可选的药物假期，然后化合物A连续给药1-21天。合适地，化合物B连续给药3-21天，接着是1-14天的药物假期，然后化合物A连续给药3-21天。合适地，化合物B连续给药3-21天，接着是3-14天的药物假期，然后化合物A连续给药3-21天。合适地，化合物B连续给药21天，接着是可选的药物假期，然后化合物A连续给药14天。合适地，化合物B连续给药14天，接着是1-14天的药物假期，然后化合物A连续给药14天。合适地，化合物B连续给药7天，接着是3-10天的药物假期，然后化合物A连续给药7天。合适地，化合物B连续给药3天，接着是3-14天的药物假期，然后化合物A连续给药7天。合适地，化合物B连续给药3天，接着是3-10天的药物假期，然后化合物A连续给药3天。

合适地，化合物A以第一顺序给予，接着是可选的药物假期，然后给予化合物B。合适地，化合物A连续给药1-21天，接着是可选的药物假期，然后化合物B连续给药1-21天。合适地，化合物A连续给药3-21天，接着是1-14天的药物假期，然后化合物B连续给药3-21天。合适地，化合物A连续给药3-21天，接着是3-14天的药物假期，然后化合物B连续给药3-21天。合适地，化合物A连续给药21天，接着是可选的药物假期，然后化合物B连续给药14天。合适地，化合物A连续给药14天，接着是1-14天的药物假期，然后化合物B连续给药14天。合适地，化合物A连续给药7天，接着是3-10天的药物假期，然后化合物B连续给药7天。合适地，化合物A连续给药3天，接着是3-14天的药物假期，然后化合物B连续给药7天。合适地，化合物A连续给药3天，接着是3-10天的药物假期，然后化合物B连续给药3天。

应理解“指定时段”给药和“依序”给药之后可以是重复给药或替代性给药操作，重复给药或替代性给药操作之前可以是药物假期。

合适地，作为本发明所述组合一部分给予的化合物A含量(基于游离碱的重量)选自约1mg-约1,000mg；所述量宜选自约40mg-约700mg；所述量宜为约560mg。因此，作为本发明所述组合一部分给予的化合物A含量选自约2mg-约800mg。例如，作为本发明所述组合一部分给予的化合物A含量可以是4个140mg片剂，共同用于560mg的总单剂量。

选定量的化合物A宜每天给予。选定量的化合物A宜一天给予2次。选定量的化合物A宜一天给予1-4次。合适地，化合物A以4X 140mg的量每天一次给药。合适地，化合物A以负荷剂量给药。

合适地，作为本发明所述组合一部分给予的化合物B含量(基于游离碱的量)选自约1mg-约500mg；所述量宜选自约25mg-约400mg；所述量宜选自约30mg-约375mg；所述量宜选自约35mg-约350mg；所述量宜选自约40mg-约300mg；所述量宜选自约45mg-约275mg；所述量宜选自约50mg-约250mg；所述量宜选自约55mg-约225mg；所述量宜选自约60mg-约200mg；所述量宜选自约65mg-约175mg；所述量宜选自约70mg-约150mg；所述量宜选自约50mg-约300mg；所述量宜选自约75mg-约150mg；所述量宜为约100mg。因此，作为本发明所述组合一部分给予的化合物B含量选自约5mg-约500mg。例如，作为本发明所述组合一部分给予的化合物B含量可以是5mg,10mg,15mg,20mg,25mg,30mg,35mg,40mg,45mg,50mg,55mg,60mg,65mg,70mg,75mg,80mg,85mg,90mg,95mg,100mg,105mg,110mg,115mg,120mg,125mg,130mg,135mg,140mg,145mg,150mg,175mg,200mg,225mg,250mg,275mg,300mg,325mg,350mg,375mg,400mg,425mg,450mg,475mg或500mg。选定量的化合物B宜一天给予2次。选定量的化合物B宜一天给予1次。合适地，化合物B给药以负荷剂量开始。合适地，负荷剂量是维持剂量的2-100倍；适宜2-10倍；适宜2-5倍；适宜2倍；适宜3倍；适宜4倍；适宜5倍。合适地，负荷剂量给予1-7天；适宜1-5天；适宜1-3天；适宜1天；适宜2天；适宜3天，然后是维持剂量操作。

如本文所用，就化合物A和化合物B指定的量表示为游离或无盐化合物的量，除非另有定义。

治疗方法

认为本发明组合对疾病有效用，其中抑制AKT和/或BTK是有益的。

因此，本发明还提供用于治疗的发明组合，尤其是治疗其中抑制AKT和/或BTK是有益的疾病，特别是癌症。

本发明的另一方面提供治疗疾病的方法，其中抑制AKT和/或BTK是有益的，所述方法包括给予本发明组合。

本发明的另一方面提供本发明组合在生产治疗疾病药物中的用途，其中抑制AKT和/或BTK是有益的。

通常，所述疾病是癌症，从而抑制AKT和/或BTK产生有益效果。适于本发明组合治疗的癌症示例包括但限于头颈癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌的原发和转移形式。所述癌症宜选自：脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、T细胞淋巴母细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓细胞白血病、AML、慢性中性粒细胞白血病、T细胞急性淋巴母细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤成巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。

另外，待治疗的癌症示例包括Barrett腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管细胞癌；中枢神经系统肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤(如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜瘤以及继发性CNS肿瘤(即起始于中枢神经系统之外的肿瘤转移到中枢神经系统)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液癌，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；和甲状腺癌。

在一个实施方式中，本文所述癌是PTEN缺陷型。本文所用的短语“PTEN缺陷型”或“PTEN缺陷”应描述肿瘤抑制因子PTEN(同源性磷酸酶-张力蛋白)功能缺陷的肿瘤。这类缺陷可包括以下一种或多种：i.)PTEN基因的点突变，ii.)PTEN蛋白相较PTEN野生型减少或缺失，iii.)导致PTEN功能抑制的其它基因突变或缺失，iv.)部分或完全基因缺失，和/或v.)PTEN启动子或基因的表观遗传修饰，从而使PTEN基因表达沉默。

合适地，本发明涉及治疗或减轻癌症严重度的方法，所述癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、小脑发育不良性节细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

合适地，本发明涉及治疗或减轻癌症严重度的方法，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。

合适地，本发明涉及治疗或减轻前列腺癌严重度的方法。

本发明组合可单独使用或与一种或多种其它治疗剂联用。因此，本发明的另一方面提供含本发明组合与一种或多种其它治疗剂的另一组合，含所述组合的另一组合物和药物以及所述另一组合、组合物和药物在治疗中的用途，特别是治疗易受AKT和/或BTK抑制影响的疾病。

在一个实施方式中，本发明组合可与癌症治疗的其它治疗方法一起使用。特别地，在抗肿瘤疗法中，考虑用其它化疗、激素、抗体剂以及除了上述以外的手术和/或放射治疗的联合治疗。因此，本发明所述联合疗法包括给予化合物A和化合物B以及可选使用其它治疗剂，包括其它抗肿瘤剂。这种药剂组合可一起或分开给予，分开给药时，这可同时或以在时间上接近和较远的任何顺序依序出现。在一个实施方式中，所述药物组合包括化合物A和化合物B，可选至少一种额外抗肿瘤剂。

如所示，化合物A和化合物B的治疗有效量如上所讨论。本发明其它治疗剂的治疗有效量取决于许多因素，包括例如患者年龄和体重、需要治疗的精确病症、病症的严重度、制剂性质、需治疗的疾病性质和给药途径。最后，所述治疗有效量由主治医生判断。选择给药的相对时间以实现所需联合治疗效果。

在一个实施方式中，所述另一抗癌疗法是手术和/或放射疗法。

在一个实施方式中，所述另一抗癌疗法是至少一种额外抗肿瘤剂。

对于所治疗易感性肿瘤具有活性的任何抗肿瘤剂可用于所述组合。有用的典型抗肿瘤剂包括但不限于抗微管剂如双萜类和长春花生物碱；铂配合物；烷化剂如氮芥、噁磷、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素如蒽环霉素、放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂如表鬼臼毒素；抗代谢物如嘌呤和嘧啶类似物及抗叶酸剂化合物；拓扑异构酶I抑制剂如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导通路抑制剂；非受体酪氨酸血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；晚期发展的药物治疗，包括针对前列腺癌靶标的抗体的缀合物，其化学偶联有效微管抑制剂如单甲基澳瑞他汀E(MMAE)和美登素(DM1、DM4)，或DNA结合剂如吡咯开苯并吖庚三烯二聚体；和细胞周期信号抑制剂。

卡巴他赛2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-乙酰氧基-9-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基-3-苯丙酰)氧基)-11-羟基-4,6-二甲氧基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-甲桥环癸并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁-12-基苯甲酸酯是激素难治性前列腺癌的治疗选择。卡巴他赛是有潜在抗肿瘤活性的天然紫杉烷10-脱乙酰巴卡亭III的半合成衍生物。卡巴他赛结合微管蛋白并使之稳定，导致抑制微管解聚和细胞分裂、G2/M期的细胞周期停滞以及肿瘤细胞增殖抑制。

抗微管或抗有丝分裂剂：抗微管或抗有丝分裂剂是时相特异性试剂，针对细胞周期的M或有丝分裂期中的肿瘤细胞微管有活性。抗微管剂的示例包括但不限于双萜类和长春花生物碱。

衍生自天然源的双萜类是时相特异性抗癌剂，其在细胞周期的G₂/M期运作。据信双萜类通过结合微管的β-微管蛋白亚基并使其稳定。然后，此蛋白分解表现受抑制，有丝分裂被阻滞且随后细胞死亡。双萜类示例包括但不限于紫杉醇和其类似物多西他赛。

紫杉醇即有(2R,3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸的5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-酯；是分离自太平洋紫杉短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的天然双萜产物，可作为注射液市售可得。其是萜烯紫杉烷家族的成员。美国已批准紫杉醇临床用于治疗难治性卵巢癌(Markman等.,YaleJournal of Biology and Medicine,64:583,1991；McGuire等.,Ann.lntem,Med.,111:273,1989)和治疗乳腺癌(Holmes等.,J.Nat.Cancer Inst.,83:1797,1991.)。其是治疗皮肤肿瘤(Einzig等.,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20:46)和头颈癌(Forastire等.,Sem.Oncol.,20:56,1990)的潜在候选物。所述化合物还显示治疗多囊性肾病(Woo等.,Nature,368:750.1994)、肺癌和疟疾的潜力。用紫杉醇治疗患者导致骨髓抑制(《多细胞系》(multiple cell lineages)，Ignoff,R.J.等,Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)，所述抑制涉及超出阈值浓度(50nM)给药的持续时间(Kearns,C.M.等.,Seminars inOncology,3(6)16-23页,1995)。

多西他赛即有5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯三水合物的(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸,N-N-叔丁基酯,13-酯；可作为注射液市售可得。多西他赛适用于治疗乳腺癌。多西他赛是紫杉醇q.v.的半合成衍生物，用萃取自欧洲紫杉针叶的天然前体10-脱乙酰-巴卡亭III制备。

长春花生物碱是获自长春花植物的时相特异性抗肿瘤剂。长春花生物碱通过特异性结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂滞留于中期，随后是细胞死亡。长春花生物碱示例包括但不限于长春花碱、长春新碱和长春瑞滨。

长春花碱即硫酸长春碱可作为注射液市售可得。尽管其可能适合多种实体瘤的二线治疗，其主要适于治疗睪丸癌和多种淋巴瘤，包括霍奇金病；淋巴细胞性淋巴瘤和组织细胞性淋巴瘤。骨髓抑制是长春花碱的剂量限制副作用。

长春新碱即22-氧代长春碱硫酸盐，可作为注射液市售可得。长春新碱适合治疗急性白血病，还发现用于霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤的治疗方案。秃头症和神经系统影响是长春新碱最常见的副作用，骨髓抑制和胃肠粘膜炎影响出现的程度较小。

长春瑞滨即3’,4’二去氢-4’-去氧-C’-去甲长春碱[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸盐(1:2)(盐)]，可作为酒石酸长春瑞滨注射液市售可得，其是半合成长春花生物碱。长春瑞滨适合作为单一药剂或与其它化疗剂如顺铂联合治疗多种实体瘤，尤其是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌和激素难治性前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制副作用。

铂配合物：铂配合物是非时相特异性抗癌剂，其与DNA相互作用。铂复合物进入肿瘤细胞，经历水合作用并与DNA形成链内和链间交联，引起对肿瘤的不利生物作用。铂配合物示例包括但不限于奥沙利铂、顺铂和卡铂。

顺铂即顺式二氨二氯铂，可作为注射液市售可得。顺铂主要适于治疗转移性睪丸癌和卵巢癌以及晚期膀胱癌。

卡铂即二氨[1,1-环丁烷-二羟络(2-)-O,O’]铂，可作为注射液市售可得。卡铂主要适合晚期卵巢癌的一线和二线治疗。

烷化剂：烷化剂是非时相特异性抗癌剂和强亲电体。通常，烷化剂通过烷化与DNA形成共价键，这是经DNA分子的亲核部分如磷酸、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基团。这类烷化破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂示例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；烷基磺酸盐如白消安；亚硝基脲如卡莫司汀；和三氮烯如达卡巴嗪。

环磷酰胺即2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-噁磷-2-氧化物一水合物，可作为注射液或片剂市售可得。环磷酰胺适合作为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。

美法仑即4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸，可作为注射液或片剂市售可得。美法仑适合多发性骨髓瘤和非可切除卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制副作用。

苯丁酸氮芥即4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，可作为片剂市售可得。苯丁酸氮芥适合慢性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤和霍奇金病的姑息疗法。

白消安即1,4-丁二醇二甲烷磺酸盐，可作为片剂市售可得。白消安适合慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。

卡莫司汀即1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，可作为单一小瓶冻干材料市售可得。卡莫司汀适合作为单一药剂或与其它药剂联合以姑息治疗脑肿瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。

达卡巴嗪即5-(3,3-二甲基-1-三氮烯)咪唑-4-羧酰胺，可作为单一小瓶材料DTIC-市售可得。达卡巴嗪适合治疗转移性恶性黑素瘤和与其它药剂联用于霍奇金病的二线治疗。

抗生素抗肿瘤药：抗生素抗肿瘤药是结合或插入DNA的非时相特异性试剂。通常，这类作用产生稳定的DNA复合体或链断裂，其破坏核酸的普通功能，导致细胞死亡。抗生素抗肿瘤药的示例包括但不限于放线菌素如更生霉素，蒽环霉素如道诺霉素和阿霉素；以及博来霉素。

更生霉素也称为放线菌素D，可作为注射形式市售可得。更生霉素适合治疗肾母细胞瘤和横纹肌肉瘤。

道诺霉素即(8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12并四苯二酮盐酸盐，可作为脂质体注射形式或注射形式市售可得。道诺霉素适合急性非淋巴细胞性白血病和晚期HIV相关卡波西氏肉瘤治疗中的缓解诱导。

阿霉素即(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-羟基乙酰基,7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，可作为注射形式或ADRIAMYCIN市售可得。阿霉素主要适合治疗急性成淋巴细胞性白血病和急性髓系白血病，但也是治疗一些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。

博来霉素即分离自轮枝链霉菌(Streptomyces verticillus)菌株的细胞毒性糖肽抗生素混合物，可作为市售可得。博来霉素适合作为单一药剂或与其它药剂联合以姑息治疗鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌。

拓扑异构酶II抑制剂：拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素。

表鬼臼毒素是获自曼德拉草植物的时相特异性抗肿瘤剂。表鬼臼毒素通常影响细胞周期中S和G₂期的细胞，这是通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂。所述链断裂积聚，随后细胞死亡。表鬼臼毒素的示例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。

依托泊苷即4’-脱甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，可作为注射液或胶囊市售可得且通常称为VP-16。依托泊苷适合作为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。

替尼泊苷即4’-脱甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，可作为注射液市售可得且通常称为VM-26。替尼泊苷适合作为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗儿童的急性白血病。

抗代谢抗肿瘤剂：抗代谢抗肿瘤剂是在细胞周期S期(DNA合成)作用的时相特异性抗肿瘤剂，这是通过抑制DNA合成或者抑制嘌呤或嘧啶碱基合成并从而限制DNA合成。因此，S期不推进且随之细胞死亡。抗代谢抗肿瘤剂的示例包括但不限于氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、阿糖孢苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和吉西他滨。

5-氟尿嘧啶、5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮作为氟尿嘧啶市售可得。给予5-氟尿嘧啶导致胸苷酸合成抑制且还掺入RNA和DNA.。所述结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶适合作为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。其它氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿苷单磷酸盐。

阿糖孢苷即4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，作为CYTOSAR-市售可得且通常称为Ara-C。认为阿糖孢苷通过抑制DNA链延长而在S期显示细胞周期特异性，这是通过阿糖孢苷末端掺入增长的DNA链。阿糖孢苷适合作为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗急性白血病。其它胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2’,2’-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。

巯基嘌呤即1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，作为市售可得。巯基嘌呤通过未指明机制抑制DNA合成而在S期显示细胞周期特异性。巯基嘌呤适合作为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗急性白血病。有用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。

硫鸟嘌呤即2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，作为市售可得。硫鸟嘌呤通过未指明机制抑制DNA合成而在S期显示细胞周期特异性。硫鸟嘌呤适合作为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗急性白血病。其它嘌呤类似物包括喷司他丁、赤型羟基壬基腺嘌呤、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。

吉西他滨即2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷单盐酸盐(β-异构体)，作为市售可得。吉西他滨通过阻断细胞前进通过G1/S期边界而在S期显示细胞周期特异性。吉西他滨适合与顺铂联合治疗局部晚期非小细胞肺癌且单独治疗局部晚期胰腺癌。

氨甲蝶呤即N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，作为甲氨蝶呤钠市售可得。氨甲蝶呤通过抑制DNA合成、修复和/或复制而在S期显示细胞周期特异性作用，这是经抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸合成所需的二氢叶酸还原酶。氨甲蝶呤适合作为单一药剂或与其它化疗剂联合治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌、头部癌、颈部癌、卵巢癌和膀胱癌。

拓扑异构酶I抑制剂：喜树碱包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可得或作为拓扑异构酶I抑制剂正在开发中。认为喜树碱细胞毒性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的示例包括但不限于伊立替康、拓扑替康和不同光学形式的下述7-(4-甲基哌嗪-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱。

盐酸伊立替康即(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-派啶基派啶)羰氧基]-1H-吡喃并[3’,4’,6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，作为注射液市售可得。伊立替康是喜树碱衍生物，与其活性代谢物SN-38一起结合拓扑异构酶I–DNA复合体。认为细胞毒性是不可修复双链断裂的结果，其由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶相互作用导致。伊立替康适合治疗结肠或直肠的转移性癌症。

盐酸拓扑替康即(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3’,4’,6,7]吲哚嗪[1,2-b]-喹啉-3-14(4H,12H)-二酮单盐酸盐，作为注射液市售可得。拓扑替康是喜树碱衍生物，其结合拓扑异构酶I–DNA复合体并防止单链断裂再连接，所述断裂由拓扑异构酶I响应DNA分子扭应变导致。拓扑替康适合转移性卵巢癌和小细胞肺癌的二线治疗。

激素和激素类似物：激素和激素类似物是治疗癌症的有用化合物，其中激素与肿瘤生长和/或不生长之间存在关联。用于癌症治疗的激素和激素类似物示例包括但不限于肾上腺皮质甾类如泼尼松和泼尼松龙，其用于治疗儿童的恶性淋巴瘤和急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦，用于治疗肾上腺皮质癌和含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；孕酮如醋酸甲地孕酮，用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素，雄激素和抗雄激素如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙氯地孕酮以及5α- 还原酶如非那雄胺和度他雄胺，用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素如它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘昔芬以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS)如美国专利号5,681,835、5,877,219和6,207,716所述的那些，用于治疗激素依赖性乳腺癌和其它易感性癌症；促性腺激素释放激素(GnRH)和其类似物，其刺激促黄体生成激素(LH)和/或促滤泡激素(FSH)释放以治疗前列腺癌，例如LHRH激动剂和拮抗剂如醋酸戈舍瑞林和亮脯利特。

信号转导通路抑制剂：信号转导通路抑制剂是阻断或抑制引起胞内变化的化学过程的抑制剂。如本文所用，此变化是细胞增殖或分化。用于本发明的信号转导抑制剂包括以下的抑制剂：受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇3-激酶、肌醇信号传递和Ras致癌基因。

数种蛋白酪氨酸激酶催化细胞生长调节所涉及多种蛋白中特定酪氨酰残基的磷酸化。这些蛋白酪氨酸激酶能大致分成受体或非受体激酶。

受体酪氨酸激酶是跨膜蛋白，具有胞外配体结合域、跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域。受体酪氨酸激酶参与细胞生长调节且一般称为生长因子受体。不恰当或不受控活化许多这些激酶即异常激酶生长因子受体活性，例如过表达或突变，显示导致细胞生长不受控。因此，所述激酶的异常活性与恶性组织生长相关。因而，这类激酶的抑制剂能提供癌症治疗方法。例如，生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFr)、血小板衍生生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰岛素生长因子–I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(eph)受体和RET原癌基因。数种生长受体抑制剂正在开发中且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的试剂描述于例如Kath,John C.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803-818；Shawver等DDT第2卷第2期,1997年2月；和Lofts,F.J.等,“作为靶标的生长因子受体(Growth factorreceptors as targets)”,《癌症化疗的新分子靶标》(New Molecular Targets forCancer Chemotherapy),Workman,Paul和Kerr,David编,伦敦的CRC出版社(CRC press)1994。

非生长因子受体激酶的酪氨酸激酶称为非受体酪氨酸激酶。用于本发明的非受体酪氨酸激酶是抗癌药的靶点或潜在靶点，所述激酶包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(粘着斑激酶)、布鲁顿酪氨酸激酶和Bcr-Abl。这类非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的试剂描述于Sinh,S.和Corey,S.J.,(1999)Journal of Hematotherapy and StemCell Research 8(5):465–80；和Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)Annual review ofImmunology.15:371-404。

SH2/SH3结构域阻断剂是破坏多种酶或衔接蛋白中SH2或SH3结构域结合的试剂，所述酶或衔接蛋白包括PI3-K p85亚基、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。作为抗癌药靶标的SH2/SH3结构域参见Smithgall,T.E.(1995),Journal ofPharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32。

丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂，其包括Raf激酶(rafk)、丝裂原或胞外调节激酶(MEK)和胞外调节激酶(ERK)的阻断剂；蛋白激酶C家族成员阻断剂，包括PKC阻断剂(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)。IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、akt激酶家族成员和TGFβ受体激酶。这类丝氨酸/苏氨酸激酶和其抑制剂描述于Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journal of Biochemistry.126(5)799-803；Brodt,P,Samani,A.,和Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101-1107；Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27:41-64；Philip,P.A.,和Harris,A.L.(1995),CancerTreatment and Research.78:3-27,Lackey,K.等Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,(10),2000,223-226；美国专利号6,268,391；和Martinez-Iacaci,L.等,Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52。

磷脂酰肌醇3-激酶家族成员的抑制剂也用于本发明，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂。这些激酶参见Abraham,R.T.(1996),Current Opinion in Immunology.8(3)412-8；Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson,S.P.(1997),International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29(7):935-8；和Zhong,H.等,Cancer res,(2000)60(6),1541-1545。

本发明还使用肌醇信号传递抑制剂，如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂描述于Powis,G.和Kozikowski A.,(1994)《癌症化疗的新分子靶标》,Paul Workman和David Kerr编,伦敦的CRC出版社1994。

另一组信号转导通路抑制剂是Ras癌基因抑制剂。这类抑制剂包括法呢基转移酶、香叶酰基香叶酰基转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂以及反义寡核苷酸、核酶和免疫治疗。这种抑制剂显示在含野生型突变ras的细胞中阻断ras活化，从而用作抗增殖剂。Ras癌基因抑制参见Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),Journal ofBiomedical Science.7(4)292-8；Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9(2)99–102；和BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3):19-30。

如上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂也可用作信号转导抑制剂。该组信号转导通路抑制剂包括使用受体酪氨酸激酶胞外配体结合域的人源化抗体。例如，ImcloneC225EGFR特异性抗体(参见Green,M.C.等,《实体瘤的单克隆抗体疗法》(MonoclonalAntibody Therapy for Solid Tumors),Cancer Treat.Rev.,(2000),26(4),269-286)； erbB2抗体(参见《乳腺癌中的酪氨酸激酶信号传递：erbB家族受体酪氨酸激酶》(Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor TyrosineKinases),Breast cancer Res.,2000,2(3),176-183)；和2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken,R.A.等,《单克隆抗VEGF抗体选择性抑制VEGFR2活性可阻断小鼠的肿瘤生长》(Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibodyblocks tumor growth in mice),Cancer Res.(2000)60,5117-5124)。

抗血管生成剂：还可使用抗血管生成剂，包括非受体MEK血管生成抑制剂。抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin^TM])和通过其它机制作用的化合物(例如三羧氨基喹啉、整合素αvβ3功能的抑制剂、内皮抑素和血管抑素)；

免疫治疗剂：用于免疫治疗方案的试剂还可与式(I)化合物联用。免疫治疗方法包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体或体内方法，如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，减少T细胞无能的方法，用经转染免疫细胞如细胞因子转染树突细胞的方法，用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法和用抗独特型抗体的方法。

促凋亡剂：用于促凋亡方案的试剂(如bcl-2反义寡核苷酸)还可用于本发明组合。

细胞周期信号抑制剂：细胞周期信号抑制剂可抑制参与细胞周期控制的分子。称为周期素依赖性蛋白激酶(CDK)的蛋白激酶家族和其与称为周期素的蛋白家族相互作用可控制前进通过真核細胞周期。不同周期素/CDK复合体的配合的活化和失活对正常通过细胞周期是必须的。数种细胞周期信号抑制剂正在开发中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6在内的周期素依赖性激酶和其抑制剂的示例描述于例如Rosania等,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215-230。此外，p21WAF1/CIP1被描述为周期素依赖性激酶(Cdk)的有效和通用抑制剂(Ball等.,Progress in Cell Cycle Res.,3:125(1997))。已知诱导p21WAF1/CIP1表达的化合物参与细胞增殖抑制且具有肿瘤抑制活性(Richon等,Proc.NatAcad.Sci.U.S.A.97(18):10014-10019(2000))，并作为细胞周期信号抑制剂纳入。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂参与p21WAF1/CIP1转录活化(Vigushin等.,Anticancer Drugs,13(1):1-13(2002年1月))，并且是用于本文组合的合适细胞周期信号抑制剂。

这类HDAC抑制剂包括：

1.伏立诺他，包括其药学上可接受盐。Marks等,Nature Biotechnology 25,84-90(2007)；Stenger,Community Oncology 4,384-386(2007).

伏立诺他具有以下化学结构和名称：

N-羟基-N'-苯基-辛二酰胺

2.罗咪酯肽，包括其药学上可接受盐。

Vinodhkumar等,Biomedicine&Pharmacotherapy 62(2008)85-93.

罗咪酯肽具有以下化学结构和名称：

(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-亚乙基-4,21-二(丙-2-基)-2-氧杂-12,13-二硫杂-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-戊酮

3.帕比司他，包括其药学上可接受盐。Drugs of the Future 32(4):315-322(2007).

帕比司他，具有以下化学结构和名称：

(2E)-N-羟基-3-[4-({[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺

4.丙戊酸，包括其药学上可接受盐。Gottlicher等.,EMBO J.20(24):6969-6978(2001).

丙戊酸，具有以下化学结构和名称：

2-丙戊酸

5.莫赛替诺司他(Mocetinostat)(MGCD0103)，包括其药学上可接受盐。Balasubramanian等.,Cancer Letters 280:211-221(2009).

莫赛替诺司他，具有以下化学结构和名称：

N-(2-氨基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺

所述HDAC抑制剂的其它示例包括于Bertrand European Journal of MedicinalChemistry 45,(2010)2095-2116，尤其是其中表3的化合物，如下所示。

蛋白酶体抑制剂是阻断蛋白酶体作用的药物，蛋白酶体是分解蛋白如p53蛋白的细胞复合体。数种蛋白酶体抑制剂市售可得或在癌症治疗中加以研究。用于本文组合的合适蛋白酶体抑制剂包括：

1.硼替佐米包括其药学上可接受盐。Adams J,Kauffman M(2004),Cancer Invest 22(2):304–11.

硼替佐米具有以下化学结构和名称

[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸

2.双硫仑，包括其药学上可接受盐。Bouma等.(1998).J.Antimicrob.Chemother.42(6):817–20.

双硫仑具有以下化学结构和名称

1,1',1”,1”'-[二硫烷二基双(硫羰基次氮基)]四乙烷

3.表没食子儿茶素没食子醋酸(EGCG)，包括其药学上可接受盐。Williamson等,(2006年12月),The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118(6):1369–74.

表没食子儿茶素没食子醋酸具有以下化学结构和名称

[(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯

4.Salinosporamide A，包括其药学上可接受盐。Feling等.,(2003),Angew.Chem.Int.Ed.Engl.42(3):355–7.

Salinosporamide A具有以下化学结构和名称

(4R,5S)-4-(2-氯乙基)-1-((1S)-环己-2-烯基(羟基)甲基)-5-甲基-6-氧杂-2-氮杂双环3.2.0庚烷-3,7-二酮

5.卡非佐米，包括其药学上可接受盐。Kuhn DJ等,Blood,2007,110:3281-3290.

卡非佐米具有以下化学结构和名称

(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉基乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)戊酰胺

70千道尔顿热应激蛋白(Hsp70)和90千道尔顿热应激蛋白(Hsp90)是泛表达热应激蛋白家族。Hsp70和Hsp90在某些癌症类型中过表达。在癌症治疗中研究数种Hsp70和Hsp90抑制剂。用于本文组合的合适Hsp70和Hsp90抑制剂包括：

1.17-AAG(格尔德霉素)，包括其药学上可接受盐。Jia W等.Blood.2003年9月1日； 102(5):1824-32.

17-AAG(格尔德霉素)具有以下化学结构和名称

17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧格尔德霉素

2.根赤壳菌素，包括其药学上可接受盐。(Lee等,Mol Cell Endocrinol.2002,188,47-54)

根赤壳菌素具有以下化学结构和名称

(1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-氯-9,11-二羟基-14-甲基-15,15a-二氢-1aH-苯并[c]环氧乙烯并[2,3-k][1]氧杂环十四烷-6,12(7H,14H)-二酮

癌代谢的抑制剂-许多肿瘤细胞显示与正常组织显著不同的代谢。例如，糖酵解即将葡萄糖转化成丙酮酸的代谢过程的速率增加，所产生的丙酮酸还原成乳酸，而不是在线粒体中通过三羧酸(TCA)循环进一步氧化。此作用在好氧条件下常见且称为瓦博格效应。

乳酸脱氢酶A(LDH-A)是肌肉细胞表达的乳酸脱氢酶同种型，通过使丙酮酸还原成乳酸在肿瘤细胞代谢中起关键作用，乳酸可随后运送出细胞。所述酶显示在许多肿瘤类型中上调。瓦博格效应所述的葡萄糖代谢改变对于癌细胞生长和增殖关键，用RNA-i敲减LDH-A显示在异种移植模型中导致细胞增殖和肿瘤生长减少。

D.A.Tennant等.,Nature Reviews,2010,267.

P.Leder等.,Cancer Cell,2006,9,425.

已在癌前病变中发现高水平脂肪酸合酶(FAS)。药物抑制FAS会影响参与癌发展和维持的关键致癌基因表达。

Alli等.Oncogene(2005)24,39–46.doi:10.1038

包括LDH-A抑制剂和脂肪酸生物合成抑制剂(或FAS抑制剂)在内的癌代谢抑制剂适合与本发明化合物联用。

在一个实施方式中，本发明组合包括化合物A和化合物B以及至少一种选自以下的抗肿瘤剂：抗微管剂、铂配合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸MEK血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂和细胞周期信号抑制剂。

在一个实施方式中，本发明组合包括化合物A和化合物B以及至少一种抗肿瘤剂，所述试剂是选自双萜类和长春花生物碱的抗微管剂。

在另一个实施方式中，所述至少一种抗肿瘤剂是双萜类。

在另一个实施方式中，所述至少一种抗肿瘤剂是长春花生物碱。

在一个实施方式中，本发明组合包括化合物A和化合物B以及至少一种抗肿瘤剂，所述试剂是铂配合物。

在另一个实施方式中，所述至少一种抗肿瘤剂是紫杉醇、卡铂或长春瑞滨。

在另一个实施方式中，所述至少一种抗肿瘤剂是卡铂。

在另一个实施方式中，所述至少一种抗肿瘤剂是长春瑞滨。

在另一个实施方式中，所述至少一种抗肿瘤剂是紫杉醇。

在一个实施方式中，本发明组合包括式I化合物或其盐或溶剂化物以及至少一种抗肿瘤剂，所述试剂是信号转导通路抑制剂。

在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是生长因子受体激酶VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、erbB2、EGFr、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC或c-fms的抑制剂。

在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶rafk、akt或PKC-zeta的抑制剂。

在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是选自src激酶家族的非受体酪氨酸激酶的抑制剂。

在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是c-src的抑制剂。

在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是雄激素受体的抑制剂。

在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是选自法呢基转移酶和香叶酰基香叶酰基转移酶抑制剂的Ras癌基因抑制剂。

在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是选自一组包括PI3K的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂。

在另一个实施方式中，所述信号转导通路抑制剂是双重EGFr/erbB2抑制剂，例如N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(结构如下)：

在一个实施方式中，本发明组合包括式I化合物或其盐或溶剂化物以及至少一种抗肿瘤剂，所述试剂是细胞周期信号抑制剂。

在另一个实施方式中，所述细胞周期信号抑制剂是CDK2、CDK4或CDK6的抑制剂。

在一个实施方式中，本发明方法和用途中的哺乳动物是人。

合适地，本发明涉及治疗或减轻癌症严重度的方法，所述癌症是MYD88突变体，适宜在活化B细胞(ABC)样弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)癌和华氏巨球蛋白血症中。

一般，根据已知程序如下述程序测试本发明组合的功效、优势和协同特性。

合适地，根据以下组合细胞增殖试验测试本发明组合的功效、优势和协同特性。细胞以500-5000个细胞/孔接种于96或384孔板的培养基中并在37℃,5％CO₂孵育过夜，所述培养基适合各细胞类型，补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素。细胞在96孔板上以网格方式从左到右用稀释化合物A处理，(8个稀释度，包括无化合物，根据组合从0.1-30μM开始3倍稀释)，还在96孔板上从上到下用化合物B处理(8个稀释度，包括无化合物，根据组合从1-30μM开始3倍稀释)，如上再孵育72小时。还能加入可选的额外抗肿瘤剂。一些情况中，以交错方式加入化合物且孵育时间能延长多至7天。细胞生长用CellTiter-试剂根据厂商操作测量，在就发光模式设置的PerkinElmer En Vision^TM检测仪(0.5-秒读数)上读取信号。如下所述分析数据。

结果表示为对照(未处理细胞)的百分比，各单一试剂在不同浓度的信号减少与各单一试剂浓度下的组合处理作比较。或者，结果表示为t＝0值的百分比并针对化合物浓度作图。将t＝0值标准化为100％且表示加入化合物时存在的细胞数。确定各化合物和/或化合物组合的细胞反应，通过用于Microsoft Excel软件的IDBS XLfit插件用4-或6-参数曲线拟合细胞活力与浓度，测定50％细胞生长抑制(gIC₅₀)所需的浓度。通过减去不含细胞的孔中的值来完成背景校正。对于各药物组合，根据已知方法计算联合指数(CI)、超过最高单药物的量(EOHSA)和超过Bliss的量(EOBliss)，如Chou和Talalay(1984)Advances inEnzyme Regulation,22,37-55；和Berenbaum,MC(1981)Adv.Cancer Research,35,269-335所述。

试验

MYD88突变ABC-DLBCL中的Afuresertib和依鲁替尼

结果

图1：

3天增殖

CTG试验

TMD-8细胞系中的协同抗增殖作用：MYD88(L265P)和CD79B(Y196H)中有突变的ABC-DLBCL

本发明提供含以下的组合：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，适宜盐酸盐，和可选的额外抗肿瘤剂。

本发明还提供含以下的组合：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，适宜盐酸盐。

本发明还提供用于治疗癌症的组合，所述组合包括1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，适宜盐酸盐-。

本发明还提供含以下组合的药物组合物：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，适宜盐酸盐。

本发明还提供组合药盒，所述药盒包括1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，适宜盐酸盐，和可选的额外抗肿瘤剂。

本发明还提供组合在制造药物中的用途，所述组合包括1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，适宜盐酸盐。

本发明还提供组合在制造治疗癌症的药物中的用途，所述组合包括1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，适宜盐酸盐。

本发明还提供治疗癌症的方法，所述方法包括向所需对象给予以下组合：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，适宜盐酸盐，和可选的额外抗肿瘤剂。

下列实施例仅用于阐明，而不意在以任何方式限制发明范围。

实施例

实施例1-胶囊组成

通过用下表I所示比例的成分填充标准的两片式硬明胶胶囊，来生成给予本发明组合的口服剂型。

表I

实施例2-胶囊组成

通过用下表II所示比例的成分填充标准的两片式硬明胶胶囊，来生成给予本发明化合物之一的口服剂型。

表II

实施例3-胶囊组成

通过用下表III所示比例的成分填充标准的两片式硬明胶胶囊，来生成给予本发明化合物之一的口服剂型。

表III

实施例4-片剂组成

下表IV所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物以所示比例混合并粒化，用10％明胶溶液。对潮湿颗粒进行筛选，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，随后筛选并压成片剂。

表IV

实施例5-片剂组成

下表V所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物之一以所示比例混合并粒化，用10％明胶溶液。对潮湿颗粒进行筛选，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，随后筛选并压成片剂。

表V

实施例6-片剂组成

下表VI所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物之一以所示比例混合并粒化，用10％明胶溶液。对潮湿颗粒进行筛选，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，随后筛选并压成片剂。

表VI

实施例7-肠胃外注射组成

用于给药本发明组合的注射剂如下生成：在溶于水的10％体积丙二醇中搅拌1.5％重量(化合物A)和(化合物B)。

实施例8-肠胃外注射组成

用于给药本发明组合中化合物的注射剂如下生成：在溶于水的10％体积丙二醇中搅拌1.5％重量(化合物A)。

实施例9-肠胃外注射组成

用于给药本发明组合中化合物的注射剂如下生成：在溶于水的10％体积丙二醇中搅拌1.5％重量(化合物B)。

尽管本发明的优选实施方式如上所述，应理解本发明不限于本文所公开的精确说明且保留下列权利要求书范围内所有修改的权利。

Claims

1.一种组合，所述组合包括：

(i)具有结构(I)的化合物

或其药学上可接受盐；

和

(ii)具有结构(II)的化合物

或其药学上可接受盐。

2.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述化合物(I)为游离或无盐化合物形式。

3.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述化合物(II)为游离或无盐形式。

4.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述化合物(II)为盐酸盐形式。

5.一种组合药盒，所述药盒包含如权利要求1或2所述的组合以及一种或多种药学上可接受载体。

6.如权利要求1或2中任一项所述的组合在制造治疗癌症的药物中的用途。

7.如权利要求1或2所述的组合，其特征在于，所述组合用于治疗。

8.如权利要求1或2所述的组合，其特征在于，所述组合用于治疗癌症。

9.一种药物组合物，所述组合物包括如权利要求1所述的组合或联合药学上可接受稀释剂或载体。

10.一种在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的

(i)具有结构(I)的化合物

或其药学上可接受盐；

和

(ii)具有结构(II)的化合物：

或其药学上可接受盐，用于治疗。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述癌症选自头颈癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、小脑发育不良性节细胞瘤、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、肾癌、肝癌、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、T细胞淋巴母细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓细胞白血病、AML、慢性中性粒细胞白血病、T细胞急性淋巴母细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤成巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。

12.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述癌症是活化B细胞(ABC)或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

13.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述癌症是MYD88突变癌。

14.如权利要求10-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物(I)为游离或无盐形式且化合物(II)为盐酸盐形式。

15.一种在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的人给予治疗有效量的以下组合：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，其中所述组合在指定时段内给予，和其中所述组合给予一段时间。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮为游离或无盐形式。

17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺为盐酸盐形式。

18.如权利要求1或2所述的组合或如权利要求5所述的组合药盒，其特征在于，所述结构(I)的化合物含量选自40mg-800mg，该量适合以一个或多个剂量每天一次给药，结构(II)的化合物含量选自50mg-300mg，该量适合每天一次给药。

19.如权利要求1或2所述的组合或如权利要求5所述的组合药盒在制造治疗癌症的一种或多种药物中的用途。

20.用于治疗癌症的组合或组合药盒，所述组合或组合药盒包括治疗有效量的以下组合：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，

其中所述组合在指定时段内给予，和

其中所述组合给予一段时间。

21.如权利要求20所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮的量选自约40mg-约800mg，该量适合以一个或多个剂量每日给药，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的量选自约50mg-约300mg，该量适合适合每天一次给药。

22.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续1-3天在彼此12小时内给药，然后1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮连续3-7天给药，可选的随后是一个或多个重复给药周期。

23.如权利要求21所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐至少连续7天给药。

24.如权利要求21所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐至少连续5天在彼此12小时内给药。

25.如权利要求24所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐至少连续14天给药。

26.如权利要求1或5所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述化合物1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮以负荷剂量首先给药1-3天，然后以维持剂量给予该化合物，和/或化合物N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐以负荷剂量首先给药1-3天，然后以维持剂量给予该化合物。

27.一种组合，所述组合包括：

(i)具有结构(I)的化合物

或其药学上可接受盐；

和

(ii)具有结构(III)的化合物

或其药学上可接受盐。

28.如权利要求27所述的组合，其特征在于，所述化合物合物(I)为游离或无盐化合物形式。

29.如权利要求27所述的组合，其特征在于，所述化合物(III)为游离或无盐形式。

30.如权利要求28所述的组合，其特征在于，所述化合物(III)为游离或无盐形式。

31.一种组合药盒，所述药盒包括如权利要求27或28所述的组合以及一种或多种药学上可接受载体。

32.如权利要求27或28中任一项所述的组合在制造治疗癌症的药物中的用途。

33.如权利要求27或28所述的组合，其特征在于，所述组合用于治疗。

34.如权利要求27或28所述的组合，其特征在于，所述组合用于治疗癌症。

35.一种药物组合物，所述组合物包括如权利要求27和28所述的组合以及药学上可接受稀释剂或载体。

36.一种在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的

(i)具有结构(I)的化合物

或其药学上可接受盐；

和

(ii)具有结构(III)的化合物

或其药学上可接受盐，用于治疗。

37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述癌症选自头颈癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、小脑发育不良性节细胞瘤、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、肾癌、肝癌、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、T细胞淋巴母细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓细胞白血病、AML、慢性中性粒细胞白血病、T细胞急性淋巴母细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤成巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。

38.如权利要求36或37所述的方法，其特征在于，所述癌症是活化B细胞(ABC)或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

39.如权利要求36或37所述的方法，其特征在于，所述癌症是MYD88突变癌。

40.如权利要求36-39中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物(I)为游离或无盐形式且化合物(III)为游离或无盐形式。

41.一种在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向需要的人给予治疗有效量的以下组合：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受盐，其中所述组合在指定时段内给予，和其中所述组合给予一段时间。

42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮为游离或无盐形式。

43.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺为游离或无盐化合物形式。

44.如权利要求27或28所述的组合或如权利要求31所述的组合药盒，其特征在于，所述结构(I)的化合物含量选自40mg-800mg，该量适合以一个或多个剂量每天一次给药，结构(III)的化合物含量选自50mg-300mg，该量适合每天一次给药。

45.如权利要求27或28所述的组合或如权利要求31所述的组合药盒在制造治疗癌症的一种或多种药物中的用途。

46.用于治疗癌症的组合或组合药盒，所述组合或组合药盒包括治疗有效量的以下组合：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受盐，

其中所述组合在指定时段内给予，和

其中所述组合给予一段时间。

47.如权利要求46所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮的量选自约40mg-约800mg，该量适合以一个或多个剂量每日给药，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的量选自约50mg-约300mg，该量适合适合每天一次给药。

48.如权利要求27所述的组合，其特征在于，所述1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺连续1-3天在彼此12小时内给药，然后1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮连续3-7天给药，可选的随后是一个或多个重复给药周期。

49.如权利要求47所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺至少连续7天给药。

50.如权利要求47所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受盐或溶剂合物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受盐至少连续5天在彼此12小时内给药。

51.如权利要求50所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺至少连续14天给药。

52.如权利要求27或31所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述化合物1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮以负荷剂量首先给药1-3天，然后以维持剂量给予化合物，和/或化合物N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺以负荷剂量首先给药1-3天，然后以维持剂量给予化合物。

53.一种组合，所述组合包括：

(i)BTK抑制化合物；和

(ii)AKT抑制剂。