CN102405047A - 结晶型的n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐 - Google Patents

结晶型的n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及改良的抑制AKT的化合物，结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐。

Description

结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐
本发明涉及改进的抑制蛋白激酶B(下文称为PKB/Akt、PKB或AKT)的化合物，结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐。所述化合物由结构I表示：
Figure BDA0000096124760000011
本发明的化合物可用于作为AKT活性的抑制剂，且用于治疗癌症和关节炎。
附图说明
图1.图1说明结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的X射线粉末衍射(PXRD)图。
图2.图2说明结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的X射线粉末衍射(PXRD)图。
图3.图3说明无定型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的X射线粉末衍射(PXRD)图。
发明详述
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺及其药学上可接受的盐为国际申请号PCT/US08/053269(具有国际申请日2008年2月7日；国际公开号WO 08/098104和国际公开日2008年8月14日)(实施例96的化合物)中公开和要求保护的化合物，其用作AKT活性的抑制剂，尤其可用于治疗癌症和关节炎。将其以全文引入作为参考。国际申请号PCT/US08/053269公开了N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的制备。然而，通过国际申请号PCT/US08/053269的实施例96中的方法制备的盐酸盐形式为无定型(amorphous)。
现在已经发现N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的盐酸盐可以制备成结晶型(srystallineform)，而且所述结晶型比游离酸和其他盐形式(包括无定型盐酸盐形式)具有许多优点。N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的结晶型更容易配制成药物剂型，尤其是片剂，且具有改善的化学稳定性。所述结晶型为非-吸湿的无水形式，且在生物相关介质中显示了良好的溶解度。所述无定型形式为吸湿的。
虽然游离化合物更用于作为AKT活性的抑制剂，尤其可用于治疗癌症和关节炎，但是N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的结晶型具有更多优点。
本发明的化合物，结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(下文称为″活性成分″或″化合物A″)，其用于作为AKT活性的抑制剂，尤其可用于治疗癌症和关节炎。所述活性成分可以以常规剂型给药，所述剂型根据本领域技术人员已知的技术通过混合活性成分与常规的药学上可接受的载体或稀释剂制备，例如国际申请号PCT/US08/053269所述。
合适地，本发明在其范围内包括药物组合物，其包含结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明的化合物A可以以口服、肠胃外、皮内或局部给药途径给药。本文中所用术语肠胃外包括静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内和腹膜内给药。一般优选经口给药。化合物A可以配制成适合各种给药途径的剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，所述活性化合物通常与至少一种惰性稀释剂混合。所述口服剂型还可包括(如通常实践)，惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂、助流剂和抗氧化剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包括缓冲剂。片剂和丸剂还可制备成缓释剂型。
本发明用于肠胃外给药的制剂包括无菌水溶液，但是也可以使用乳剂的非水悬浮液。该剂型还可包含佐剂，例如防腐剂、润湿剂、渗透剂、缓冲剂、乳化剂和分散剂。它们可通过例如经除菌滤器过滤、通过向组合物中掺入灭菌剂、照射组合物或加热组合物进行灭菌。
在上述药物剂量单位中的本发明的活性成分的剂量为有效量，优选选自0.001-100mg/kg总体重，优选0.001-50mg/kg。当治疗需要抑制AKT、需要治疗癌症、需要治疗关节炎的人患者时，所选剂量优选以口服或肠胃外每日给药1-6次。优选的肠胃外给药方式包括局部、直肠、经皮、通过注射和持续输注方式。用于人给药的口服剂量单位优选包含0.05至3500mg活性成分，最优选0.5至1,000mg活性成分。优选使用较低剂量的经口给药。然而，当对患者安全和方便时，也可以使用以较高剂量的肠胃外给药。上述剂型涉及优选量的以游离酸表示的活性成分。
本领域技术人员理解，活性成分的最佳量和每次给药的间隔将根据待治疗病症的性质和严重性、给药方式、途径和部位、以及待治疗的具体患者确定，而且该最佳方案可以通过常规技术确定。本领域技术人员理解，最佳疗程(即，每天给药活性成分的剂量次数的确定天数)可以通过本领域熟练技术人员使用常规疗程确定试验确定。
一般而言，本发明的化合物通过如下制备：将游离碱N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺溶解于合适的有机溶剂(例如甲基叔丁基醚(MTBE))中，然后向该溶液中加入HCl(例如，4M HCl的二
Figure BDA0000096124760000031
烷溶液)，同时加热(例如在42℃加热4小时)。将所述溶液冷却，将本发明的化合物滤出并干燥(例如，在真空中干燥或在升高的温度风干)。
有机溶剂可购自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin。
由于本发明的药物活性化合物作为AKT的抑制剂是有效的，其显示治疗癌症和关节炎的治疗用途。
合适地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症的严重性的方法：脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌；
成淋巴细胞性T细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞性白血病、浆细胞瘤、成免疫大细胞性白血病、套细胞性白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病、前髓细胞性白血病、红白血病；
恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；
成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
如PCT/US2008/053269所公开的，通常根据PCT/US2008/053269公开的AKT酶测试方法测定按照PCT/US2008/053269制备的本发明化合物的活性，而且其在至少一种试验中显示了pIC50值：对全长AKT1为9.0；对全长AKT2为8.0；并且对全长AKT3为8.8。
本文中所用术语″治疗″及其派生术语意指治疗性治疗。预防性治疗也是合适的，例如，当认为患者处于出现癌症的高风险时，或当患者已经暴露于致癌原时。
本文中所用术语″有效量″及其派生术语意指药物或药剂的量将产生例如研究者或临床医师寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应。另外，术语“治疗有效量”及其派生术语意指任何量，其与未接受该量的相应患者相比，产生对疾病、病症或副作用的改进的治疗、愈合、预防或改善，或降低疾病或病症的进展率。在本发明范围内，该术语也包括有效增强正常生理功能的量。
本文中所用术语″共同给药(co-administering)″及其派生术语意指或者同时给药，或者以任何方式分开依次给药本文所述的化合物A及其它的一种或多种活性成分，已知这些活性成分可用于治疗癌症(包括化疗和辐射治疗)或者可用于治疗关节炎。本文所用术语“其它的一种或多种活性成分”，包括任何已知的或者将其给药于需要治疗癌症或关节炎的患者时的有效性得到证实的化合物或治疗剂。如果不同时给药，优选各化合物以彼此紧密接近的时间给药。此外，各化合物是否以相同的剂型给药并不重要，例如一个化合物可局部给药而另一化合物可经口给药。
在本发明中，对正在治疗的易感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤药物，通常都可以在癌症治疗中共同给药。这些药物的实例可参见Cancer Principles andPractice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors)，6th edition(February 15，2001)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。本领域技术人员会根据相关药物和癌症的具体特性，识别何种药物组合是有效的。用于本发明的典型抗肿瘤药物包括但不限于，抗微管剂如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷基化剂如氮芥，氧氮磷环己烷类(oxazaphosphorines)，烷基磺酸酯(alkylsulfonates)，亚硝基脲和三氮烯；抗生素(antibiotic agents)如蒽环类，放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂如表鬼臼脂毒素；抗代谢药，如嘌呤和嘧啶类似物及抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；以及细胞周期信号抑制剂(cell cyclesignaling inhibitors)。
与本发明的化合物A组合使用或共同给药的其它活性成分(抗肿瘤药)的实例是化学治疗剂。
抗微管剂或抗有丝分裂剂是细胞时相特异性药物(phase specific agent)，其在细胞周期中的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管是活性的。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。
来源于天然的二萜类化合物是细胞时相特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚单位稳定。然后使蛋白质的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉醇。
紫杉醇，5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉(tax)-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，其是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且在商业上可得到可注射的溶液
Figure BDA0000096124760000051
其为萜类紫杉烷家族的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem，Soc.，93：2325，1971)，并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是紫杉醇能够结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiff等，Proc.Natl，Acad，Sci.USA，77：1561-1565(1980)；Schiff等，Nature，277：665-667(1979)；Kumar，J.Biol，Chem，256：10435-10441(1981)。有关某些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的综述，参见D.G.I.Kingston等，Studies in Organic Chemistry vol.26，标题“Newtrends in Natural Products Chemistry 1986”，Attaur-Rahman，P.W.Le Quesne，Eds.(Elsevier，Amsterdam，1986)pp 219-235。
在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman等，Yale Journal of Biology and Medicine，64：583，1991；McGuire等，Ann.Intem，Med.，111：273，1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等，J.Nat.Cancer Inst.，83：1797，1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，20：46)及头颈癌(head and neck carcinomas)(Forastire等，Sem.Oncol.，20：56，1990)的可能的候选药。该化合物还具有治疗多囊性肾病(Woo等，Nature，368：750，1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiple cell lineages)，Ignoff，R.J.等，Cancer Chemotherapy Pocket Guide，1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药的持续时间有关(Kearns，C.M.等，Seminars in Oncology，3(6)p.16-23，1995)。
多西紫杉醇，5β-20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮13-(2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸酯，N-叔丁基酯，4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物，在商业上可得到可注射的溶液
Figure BDA0000096124760000061
多西紫杉醇可用于治疗乳腺癌。多西紫杉醇是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其是利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备的。多西紫杉醇的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱是来源于长春花属植物的细胞时相特异性的抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱，及长春瑞滨。
长春碱，长春碱硫酸盐，在商业上可以
Figure BDA0000096124760000062
注射液得到。尽管已经表明其有可能作为各种实体瘤的第二线治疗，但是其最初是用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括何奇金病，及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱，22-氧代-长春碱硫酸盐，在商业上可以
Figure BDA0000096124760000063
注射液得到。长春新碱显示可用于治疗急性白血病，还发现用于治疗何奇金和非何奇金恶性淋巴瘤。脱发和神经影响是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨，3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-C′-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*，R*)-2，3-二羟基丁二酸(1∶2)(盐)]，商业上可以长春瑞滨酒石酸盐注射液
Figure BDA0000096124760000071
得到，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂如顺铂组合，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物是非细胞时相特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成内部和相互间的交联，引起对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，商业上可以注射液得到。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1，1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O，O′]合铂，在商业上可以
Figure BDA0000096124760000073
注射液得到。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷基化剂是非细胞周期抗癌的特异性药物和强的亲电试剂。通常，烷基化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价连接。这种烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷基化剂的实例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，烷基磺酸酯如白消安，亚硝基脲如卡莫司汀，及三氮烯如达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮磷杂环己烯(oxazaphosphorine)2-氧化物一水合物，商业上可以注射液或片剂得到。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，商业上可以
Figure BDA0000096124760000075
注射液或片剂得到。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，商业上可以
Figure BDA0000096124760000076
片剂得到。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤，巨滤泡性淋巴瘤，及何奇金病的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安，1，4-丁二醇二甲磺酸酯，商业上可以
Figure BDA0000096124760000081
片剂得到。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀，1，3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，商业上可以
Figure BDA0000096124760000082
单瓶装的冻干产物得到。卡莫司汀可作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、何奇金病和非何奇金淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪，5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，商业上可以
Figure BDA0000096124760000083
单瓶装的产物得到。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑素瘤的治疗，并且可与其它药物组合，用于何奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗癌剂是非细胞时相特异性的药物，其结合或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限于放线菌素如放线菌素D；蒽环类抗生素(anthrocyclins)如柔红霉素和多柔比星；及博来霉素。
放线菌素D(dactinomycin)，也称之为放线菌素D(actinomycin D)，商业上可以
Figure BDA0000096124760000084
注射剂得到。放线菌素D可用于肾母细胞瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素D最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮(naphthacenedione)盐酸盐，商业上可以
Figure BDA0000096124760000085
脂质体注射剂或
Figure BDA0000096124760000086
注射剂得到。柔红霉素可在急性非淋巴细胞性白血病和晚期HIV相关的卡波西(Kaposi)肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星，(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐，商业上可以
Figure BDA0000096124760000087
或
Figure BDA0000096124760000088
注射液得到。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也是治疗某些实体瘤和淋巴瘤的有用药物(component)。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素，是从轮丝链霉菌(streptomyces verticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，商业上可以
Figure BDA0000096124760000091
得到。博来霉素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的细胞时相特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-O-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，商业上可以
Figure BDA0000096124760000092
注射液或胶囊得到，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发病率(incidence)往往比血小板减少症的发病率更严重。
替尼泊苷，4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-O-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，商业上可以
Figure BDA0000096124760000093
注射液得到，并且常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢抗肿瘤药物是细胞时相特异性的抗肿瘤药物，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着发生细胞死亡。抗代谢抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巯嘌呤，硫鸟嘌呤，及吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮，商业上可以氟尿嘧啶得到。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿核苷一磷酸。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，商业上可以
Figure BDA0000096124760000101
得到，并且常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相特异性，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2′，2′-二氟脱氧胞苷酸(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯嘌呤，1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，商业上可以
Figure BDA0000096124760000102
得到。巯嘌呤在S-期具有细胞时相特异性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成。巯嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯嘌呤的副作用。可使用的巯嘌呤类似物是硫唑嘌呤(azathioprin)。
硫鸟嘌呤，2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，商业上可以
Figure BDA0000096124760000103
得到。硫鸟嘌呤在S-期具有细胞时相特异性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成。硫鸟嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl adenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，商业上可以
Figure BDA0000096124760000104
得到。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的发展在S-期具有细胞时相特异性。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，商业上可以甲氨蝶呤钠得到。甲氨蝶呤在S-期具有细胞时相特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的二氢叶酸(dyhydrofolic acid)还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌，脑膜白血病，非何奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)及粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
伊立替康HCl，(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮盐酸盐，商业上可以
Figure BDA0000096124760000111
注射液得到。
伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA复合物上。认为由于不可修复的(irreparable)双链断裂，出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。伊立替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮一盐酸盐，商业上可以注射液得到。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭曲张力(torsional strain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。托泊替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。
还有意义的是下面式A的喜树碱衍生物，其目前正在开发之中，包括外消旋混合物(R，S)形式，以及R和S对映异构体：
Figure BDA0000096124760000113
已知的化学名称是“7-(4-甲基哌嗪基(piperazino)-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱(外消旋混合物)或者“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(R)-喜树碱(R对映异构体)或者“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(S对映异构体)。所述化合物和相关的化合物包括其制备方法，参见美国专利号6063923，5342947，5559235，5491237及1997年11月24日提交的待审查美国专利申请第08/977217号。
激素和激素类似物是治疗癌症有用的化合物，其中在激素与癌的生长和/或不生长之间存在关联。可用于治疗癌症的激素和激素类似物的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇如泼尼松和泼尼松龙，其用于治疗恶性淋巴瘤和儿童急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑(vorazole)、及依西美坦，其可用于治疗肾上腺皮质癌和包含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；孕酮类如醋酸甲地孕酮，其用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素类，雄激素类，及抗雄激素类如氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)和5α-还原酶如非那雄胺和度他雄胺，其用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素类如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬，iodoxyfene，以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，如美国专利号5681835、5877219和6207716中所述的那些，其用于治疗激素依赖性乳腺癌及其它的易感癌症；及促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激用于治疗前列腺癌的促黄体生成激素(leutinizinghormone)(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，例如LHRH激动剂和拮抗剂，如醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)和亮丙瑞林(luprolide)。
信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的抑制剂。这里所用的变化是指细胞的增殖或分化。用于本发明的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷酯酰肌醇-3激酶、肌醇信号和Ras致癌基因的抑制剂。
若干蛋白酪氨酸激酶催化细胞生长的调节中所涉及的各种蛋白质中的特定酪氨酰残基的磷酸化。这种蛋白酪氨酸激酶可以广义地分为受体或非受体激酶。
受体酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其具有细胞外配体结合域、跨膜域和酪氨酸激酶域。受体酪氨酸激酶与细胞生长的调节有关，并且通常称为生长因子受体。已经表明，这些激酶中很多不适当和非受控活化，即异常的激酶生长因子受体活性，例如由过度表达或突变引起的上述活化，会导致非受控的细胞生长。因此，这种激酶的异常活性已经和恶性组织生长联系在一起。因此，这种激酶的抑制剂可提供癌症治疗方法。例如，生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFr)，血小板来源的生长因子受体(PDGFr)，erbB2，erbB4，血管内皮生长因子受体(VEGFr)，具有类免疫球蛋白样和表皮生长因子同源域(homology domains)的酪氨酸激酶(TIE-2)，胰岛素生长因子-I(IGFI)受体，巨噬细胞集落刺激因子(cfms)，BTK，ckit，cmet，成纤维细胞生长因子(FGF)受体，Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)，ephrin(eph)受体，及RET原癌基因。正在开发若干生长因子受体的抑制剂，其包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。有关生长因子受体以及抑制生长因子受体功能的药物的描述，参见例如Kath，John C.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver等DDT Vol 2，No.2 February 1997；及Lofts，F.J.等，“Growth factor receptors as targets”，New Molecular Targets forCancer Chemotherapy，ed.Workman，Paul and Kerr，David，CRC press 1994，London。
酪氨酸激酶，其不是生长因子受体激酶，称为非受体酪氨酸激酶。用于本发明的作为抗癌药物靶标(target)或潜在靶标的非受体酪氨酸激酶包括cSrc，Lck，Fyn，Yes，Jak，cAbl，FAK(黏着斑激酶)，Brutons酪氨酸激酶，及Bcr-Abl。有关这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物的描述，参见Sinh，S.和Corey，S.J.，(1999)Journal of Hematotherapy and Stem CellResearch 8(5)：465-80；及Bolen，J.B.，Brugge，J.S.，(1997)Annual review ofImmunology.15：371-404。
SH2/SH3域阻断剂是破坏结合于各种酶或衔接蛋白(adaptor proteins)中的SH2或SH3域的药物，所述酶或衔接蛋白包括PI3-K p85亚单元、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)、及Ras-GAP。有关SH2/SH3域作为抗癌药物靶标的论述，参见Smithgall，T.E.(1995)，Journal ofPharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32。
丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂(其包括Raf激酶(rafk)的阻断剂)，促细胞分裂剂或细胞外调节激酶(MEK)，及细胞外调节激酶(ERK)；及蛋白激酶C家族成员阻断剂包括PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)的阻断剂，IkB激酶家族(IKKa、IKKb)，PKB家族激酶，akt激酶家族成员，及TGF β受体激酶。有关这种丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂的描述，参见Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi，K.，(1999)，Journal of Biochemistry，126(5)799-803；Brodt，P，Samani，A.，和Navab，R.(2000)，Biochemical Pharmacology，60.1101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F.(1996)Cancer Surveys.27：41-64；Philip，P.A.，和Harris，A.L.(1995)，Cancer Treatment and Research.78：3-27，Lackey，K.等Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，(10)，2000，223-226；美国专利号6,268,391；及Martinez-Iacaci，L.，等，Int.J.Cancer(2000)，88(1)，44-52。
本发明中还使用磷酯酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂。有关这类激酶的讨论，参见Abraham，R.T.(1996)，Current Opinion in Immunology.8(3)412-8；Canman，C.E.，Lim，D.S.(1998)，Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson，S.P.(1997)，International Journalof Biochemistry and Cell Biology.29(7)：935-8；及Zhong，H.等，Cancer res，(2000)60(6)，1541-1545。
本发明中还有意义的是肌醇信号抑制剂，如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂的说明参见Powis，G.，and Kozikowski A.，(1994)NewMolecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.，Paul Workman and David Kerr，CRC press 1994，London。
另一组信号转导途径抑制剂为Ras致癌基因(oncogene)的抑制剂。这类抑制剂包括法尼基转移酶、
Figure BDA0000096124760000141
牛儿基
Figure BDA0000096124760000142
牛儿基转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。已经表明，这类抑制剂阻断包含野生型突变体Ras的细胞中的Ras活化，因而可充当抗增殖剂。有关Ras致癌基因抑制的讨论，参见Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I.Matar，P.(2000)，Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby，M.N.(1998)，Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；及BioChim.Biophys.Acta，(19899)1423(3)：19-30。
如上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂也可以充当信号转导抑制剂。该类信号转导途径抑制剂包括将人源的抗体用于受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域。例如，Imclone C225 EGFR特异性抗体(参见Green，M.C.等，Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors，Cancer Treat.Rev.，(2000)，26(4)，269-286)；HerceptinerbB2抗体(参见Tyrosine Kniase Signalling inBreast Cancer：erbB Family Receptor Tyrosine Kniases，Breast Cancer Res.，2000，2(3)，176-183)；及2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken，R.A.等，Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibodyblocks tumor growth in mice，Cancer Res.(2000)60，5117-5124)。
非受体激酶血管生成抑制剂也用于本发明。与血管生成有关的VEGFR和TIE2抑制剂，已在上面关于信号转导抑制剂中讨论过(二者的受体均为受体酪氨酸激酶)。血管生成通常与erbB2/EGFR信号传导相关联，因为已经表明erbB2和EGFR的抑制剂抑制血管生成，主要是VEGF的表达。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可与本发明的化合物组合。例如，抗-VEGF抗体不能识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但却与配体结合；整联蛋白(αv β3)的小分子抑制剂会抑制血管生成；也证实了内皮抑制素和血管生成抑制素(非-RTK)可与公开的化合物组合使用(参见Bruns CJ等(2000)，Cancer Res.，60：2926-2935；Schreiber AB，Winkler ME，和Derynck R.(1986)，Science，232：1250-1253；Yen L等(2000)，Oncogene 19：3460-3469)。
免疫治疗方法中使用的药物也可用于本发明。有许多免疫策略，以产生免疫反应。这些策略一般属于肿瘤疫苗接种领域。通过用小分子抑制剂组合(combined)抑制信号途径，可以大大地增强免疫方法的疗效。有关抗erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗方法的讨论，参见Reilly RT等(2000)，CancerRes.60：3569-3576；及Chen Y，Hu D，Eling DJ，Robbins J，和Kipps TJ.(1998)，Cancer Res.58：1965-1971。
用于促细胞凋亡方法的药物(例如bcl-2反义寡核苷酸)也可用于本发明的组合药物(combination)。蛋白质的Bcl-2家族的成员阻断细胞凋亡。因此，bcl-2的向上调节(upregulation)与药物抗性相联系。研究表明，表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(即mcl-1)。因此，设计向下调节(downregulate)bcl-2在肿瘤中的表达的策略已经证实在临床上是有益的，现在正处于II/III期试验中，即Genta′s G3139 bcl-2反义寡核苷酸。有关这种利用bcl-2的反义寡核苷酸促细胞凋亡的策略的讨论，参见Water JS等(2000)，J.Clin.Oncol.18：1812-1823；及Kitada S等(1994)，Antisense Res.Dev.4：71-79。
细胞周期信号抑制剂抑制细胞周期控制中所涉及的分子。称作细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)的蛋白激酶家族，及其与称作细胞周期蛋白的蛋白质家族的相互作用，通过真核细胞周期控制细胞发展。对于通过细胞周期的正常细胞发展而言，不同细胞周期蛋白/CDK复合物的协同活化和钝化是必要的。若干细胞周期信号抑制剂正在开发中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6的细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶及其抑制的实例剂，可参见Rosania等，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215-230。
在一个实施方案中，要求保护的本发明的癌症治疗方法包括共同给药化合物A和至少一种抗肿瘤剂，例如选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂和细胞周期信号抑制剂。
本发明的化合物A用作AKT的抑制剂，用于治疗需要的哺乳动物(尤其人)中癌症和关节炎。
治疗哺乳动物(包括人)中癌症和关节炎的本发明方法包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的本发明的化合物A。
本发明还提供化合物A在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供化合物A在制备用作AKT抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供化合物A在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明还提供化合物A在制备用于治疗关节炎的药物中的用途。
本发明还提供用于治疗癌症的药物组合物，其包括化合物A和药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗关节炎的药物组合物，其包括化合物A和药学上可接受的载体。
以下实施例进一步说明本发明。所述实施例并非旨在限制本发明的范围，如上文和权利要求所述。
实施例1
结晶型的(crystalline)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA0000096124760000161
4M HCl/1，4-二烷
在MTBE中
无定型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺游离碱按照国际申请PCT/US08/053269所述制备。将1mL甲基叔丁基醚(MTBE)加入含有50.8mg无定型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺游离碱的管形瓶中。大多数固体溶解。在室温向反应混合物中加入盐酸(1当量，29.7mL的4M HCl的1，4-二
Figure BDA0000096124760000171
烷溶液)后，迅速析出(crush out)白色固体。通过偏振光显微镜检查(PLM)分析等份的反应混合物，发现固体为无定型的。然后在磁力搅拌下将浆液加热至40℃，溶解大多数固体物质。然后将稀的浆液在40℃搅拌过夜，然后从40℃冷却至25℃。形成粘稠的白色浆液。通过偏振光显微镜检查(PLM)分析等份的反应混合物，发现固体为结晶型的。通过真空过滤收集白色固体，然后在50℃干燥过夜。所述产物通过X射线粉末衍射(PXRD)确定为结晶型的固体，如图1所示。
仪器：Rigaku Miniflex II，Serial DD02652
主要操作参数：
方法：正常运行
使用以下参数扫描样品：
扫描范围：2-40°2θ
发生器功率：30kV，15mA
辐射源：Cu-Kα
扫描方式：FT
计数时间：1.0秒
步长：0.020°2θ/步
扫描轴：2θ/θ
入射光束：±2.5°发散角索勒狭缝，1.25度发散狭缝，0.3mm RecSlit，1.25度防散射狭缝
衍射光束：固定缝(MiniFlex II)，±2.5°索勒狭缝
检测器类型：Rigaku MiniFlex II SC(闪烁计数器(Scintillator Counter))
将样品装入零背景样品架(100μm刻痕)中，并轻轻地使用载玻片抹平。
实施例2
结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的制备
将5mL的MTBE加入213.9mg的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺无定型游离碱(0.500mMol.)中。将混合物在磁力搅拌下于40℃加热1小时。分四等份加入4M HCl的1，4-二
Figure BDA0000096124760000181
烷溶液(1当量；125.1μL)。加入第一份(0.25当量)后，将混合物加热至42℃，并加入1mL乙腈溶解所有固体物质。加入剩余盐酸溶液后，出现一些固体物质。将浆液在42℃搅拌4小时，然后缓慢冷却至22℃过夜，并在35℃、30℃和25℃保持90分钟。将白色固体物质过滤，并在50℃于真空下干燥，使用缓慢氮气气流冲洗(bleed)过夜。所述盐酸盐的产率为73.6％(0.3685mmol；170.90mg)。通过离子色谱发现固体为1∶1化学计量的盐酸盐，而且通过X射线粉末衍射(PXRD)发现其为结晶型的，如图2所示，其特征在于以下的衍射峰，并具有211℃的熔点。
PXRD峰(以°2θ和括号中的d-间距给出)：
7.2(12.20)14.4(6.16)17.9(4.94)18.5(4.79)20.8(4.26)21.5(4.12)22.4(3.96)
22.9(3.88)23.7(3.75)24.5(3.63)24.7(3.61)25.1(4.12)25.7(3.46)27.3(3.26)
28.2(3.16)28.8(3.10)30.4(2.94)32.4(2.76)32.7(2.73)35.2(2.55)36.1(2.48)
40.0(2.25)41.3(2.18)41.7(2.16)
仪器：具有Johansson Kα1单色器的PANalytical X′Pert-Pro MPD，使用X′Celerator检测器
主要操作参数：
辐射：Cu(Kα1)，1.540598埃(单色)
检测器：X′Celerator
电压：45kV
电流：40mA
开始角：2.0°2θ
结束角：52.0°2θ
步长：0.02°
时间/步：40.0秒
扫描速度：0.05°/秒
入射束：2°固定防散射缝，以及可设计的发散狭缝
衍射束：0.02rad soller狭缝，以及可设计的防散射狭缝样品在零背景的硅样品架上制备。
实施例3
无定型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的制备
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的盐酸盐一般按照国际申请号PCT/US08/053269(具有国际申请日2008年2月7日；并具有国际公开号WO/2008/098104和国际公开日2008年8月14日)的实施例96所述的制备，其中一般性地表述了游离碱化合物，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺用4M HCl的二
Figure BDA0000096124760000191
烷溶液处理，5分钟后，将溶液浓缩并在真空干燥，得到N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，通过图3所示的X射线粉末衍射(PXRD)图显示为无定型固体。
仪器：Rigaku Miniflex II，Serial DD02652
主要操作参数：
方法：正常运行
使用以下参数扫描样品：
扫描范围：2-40°2θ
发生器功率：30kV，15mA
辐射源：Cu-Kα
扫描方式：FT
计数时间：1.0秒
步长：0.020°2θ/步
扫描轴：2θ/θ
入射光束：±2.5°发散角索勒狭缝，1.25°发散缝隙，0.3mm RecSlit，1.25°防散射缝
衍射光束：固定缝(MiniFlex II)，±2.5°索勒狭缝
检测器类型：Rigaku MiniFlex II SC(闪烁计数器(Scintillator Counter))
将样品装入玻璃样品架中，并轻轻地使用载玻片抹平。
实施例4
片剂组合物
将乳糖、微晶纤维素、淀粉羟基乙酸钠、硬脂酸镁和结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐按照下表1所示的比例混合。然后将混合物压制成片剂。
表1
Figure BDA0000096124760000201
实施例5
可注射的肠胃外组合物
通过搅拌在1.0ml生理盐水中的5.0mg结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐制备给药活性成分的可注射形式。
实施例6
吸湿性
晶体
结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐一般根据实施例1制备，并通过PXRD证实为结晶型的，使用VTI仪器SGA 100，使用以下方法测试。
样品制备：
溶剂：水
干燥温度(℃)：不干燥
实验温度(℃)：25
最大平衡时间(分钟)：240
平衡标准(wt％)：0.0025，在10分钟内
数据记录间隔(分钟)：2或0.01wt％
使用了24个相对湿度步骤。在各步骤的相对湿度如下所示：
1-40；2-50；3-60；4-70；5-80；6-90；7-80；8-70；9-60；10-50；11-40；12-30；13-20；14-10；15-5；16-10；17-20；18-30；19-40；20-50；21-60；22-70；23-80；和24-90。
化合物重量的增加小于1％w/w水分，表明该化合物具有低吸湿性。
无定型体
在不同天的单独的实验中，将无定型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(通过PXRD证实为无定型的)，使用VTI仪器SGA 100，使用以下方法测试。
样品制备：
溶剂：水
干燥时间(℃)：60
加热速率(℃/分钟)：1
最大干燥时间(分钟)：120
实验温度(℃)：25
最大平衡时间(分钟)：300
平衡标准(wt％)：0.0025，在10分钟内
数据记录间隔(分钟)：2或0.01wt％
使用了19个相对湿度步骤。各步骤的相对湿度如下所示：
1-0；2-10；3-20；4-30；5-40；6-50；7-60；8-70；9-80；10-90；11-80；12-70；13-60；14-50；15-40；16-30；17-20；18-10；和19-0。
化合物重量的增加大于18％w/w水分，表明该化合物具有高吸湿性。
虽然通过上述实验说明本发明的优选实施方案，但是应理解，本发明不限于本文中公开的明确指导，并且保留在以下权利要求范围内做出的所有改进的权利。

Claims (49)

1.结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐。
2.药物组合物，其包含结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
3.制备包含药学上可接受的载体和有效量的权利要求1的化合物的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
4.治疗或减轻需要的哺乳动物中选自癌症和关节炎的疾病或病症的严重性的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
5.权利要求4的方法，其中所述哺乳动物为人。
6.权利要求5的方法，其中所述癌症选自：脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
7.权利要求1的化合物在制备用于治疗或减轻选自癌症和关节炎的疾病或病症的严重性的药物中的用途。
8.抑制需要的哺乳动物中Akt活性的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述哺乳动物为人。
10.治疗需要的哺乳动物中癌症的方法，其包括：向所述哺乳动物给药治疗有效量的
a)权利要求1的化合物；和
b)至少一种抗肿瘤剂。
11.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂选自基本由以下组成的组：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；以及细胞周期信号抑制剂。
12.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为选自二萜类化合物和长春花生物碱的抗微管剂。
13.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为二萜类化合物。
14.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为长春花生物碱。
15.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为铂配位络合物。
16.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为紫杉醇、卡铂或长春瑞滨。
17.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为紫杉醇。
18.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为卡铂。
19.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为长春瑞滨。
20.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为信号转导途径抑制剂。
21.权利要求20的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为选自VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC和c-fms的生长因子受体激酶的抑制剂。
22.权利要求20的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为选自rafk、akt和PKC-zeta的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂。
23.权利要求20的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为选自激酶的src家族的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂。
24.权利要求23的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为c-src的抑制剂。
25.权利要求20的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为Ras癌基因的抑制剂，其选自法呢基转移酶和
Figure FDA0000096124750000021
牛儿基
Figure FDA0000096124750000022
牛儿基转移酶的抑制剂。
26.权利要求20的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为选自PI3K的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂。
27.权利要求10的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为细胞周期信号抑制剂。
28.权利要求27的方法，其中所述细胞周期信号抑制剂选自CDK2、CDK4和CDK6的抑制剂。
29.如权利要求10的药物组合，其用于治疗。
30.如权利要求10的药物组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
31.权利要求5的方法，其中所述癌症选自：脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌；
成淋巴细胞性T细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞性白血病、浆细胞瘤、成免疫大细胞性白血病、套细胞性白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、前髓细胞性白血病、红白血病；
恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；
成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
32.治疗或减轻需要的哺乳动物中癌症的严重性的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐。
33.权利要求32的方法，其中所述哺乳动物为人。
34.权利要求5的方法，其中所述化合物经口给药。
35.权利要求5的方法，其中所述化合物肠胃外给药。
36.治疗或减轻需要的哺乳动物中癌症的严重性的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求2的组合物。
37.权利要求36的方法，其中所述哺乳动物为人。
38.权利要求37的方法，其中所述化合物经口给药。
39.权利要求37的方法，其中所述化合物肠胃外给药。
40.权利要求37的方法，其中所述癌症选自：脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌；
成淋巴细胞性T细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞性白血病、浆细胞瘤、成免疫大细胞性白血病、套细胞性白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、前髓细胞性白血病、红白血病；
恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；
成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
41.权利要求1的结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，其在使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射图中具有在14.4°±0.3°和32.4°±0.3°的特征衍射峰。
42.结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，其具有权利要求41所述的特征衍射峰，和在使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射图中具有在25.1°±0.3°和25.7°±0.3°的特征衍射峰。
43.结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，其具有权利要求42所述的特征衍射峰，和在使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射图中具有在21.5°±0.3°和20.8°±0.3°的特征衍射峰。
44.药物组合物，其包含结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述盐酸盐具有权利要求41所述的特征衍射峰。
45.治疗或减轻需要的哺乳动物中癌症的严重性的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求44的组合物。
46.权利要求45的方法，其中所述哺乳动物为人。
47.权利要求46的方法，其中所述化合物经口给药。
48.权利要求46的方法，其中所述化合物肠胃外给药。
49.权利要求46的方法，其中所述癌症选自：脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌；
成淋巴细胞性T细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞性白血病、浆细胞瘤、成免疫大细胞性白血病、套细胞性白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、前髓细胞性白血病、红白血病；
恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；
成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
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