TWI503317B - 結晶n-{(1s)-2-胺基-1-〔(3-氟苯基)甲基〕乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽 - Google Patents
結晶n-{(1s)-2-胺基-1-〔(3-氟苯基)甲基〕乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽 Download PDFInfo
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Description
本發明係關於經改良之蛋白質激酶B(下文中稱為PKB/Akt,PKB或AKT)抑制化合物,其為結晶型式之N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺的鹽酸鹽。該化合物以結構I代表:
本發明化合物係用作為AKT活性抑制劑,及用於治療癌症及關節炎。
本發明之詳細說明
N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺以及其製藥上可接受之鹽係於國際申請日期為2008年2月7日之國際申請號碼PCT/US08/053269;國際公開號碼WO 08/098104及國際公開日期為2008年8月14日(實例96之化合物)中揭示及請求用作為AKT活性抑制劑之化合物,特別用曾治療癌症及關節炎。其全部揭示內容係併入本文中作為參考。國際申請號碼PCT/US08/053269係揭示N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽之製備。然而,由國際申請號碼PCT/US08/053269之實例96中之方法所製備之鹽酸鹽型式為非晶形。
現今業已發現N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺之鹽酸鹽可製成結晶型式且該結晶型式於游離酸上具有多種優勢且包括非晶形鹽酸鹽型式之其他鹽型式。該結晶型式之N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽更容易調配成製藥劑量型式,特別是錠劑,且具有改良之化學穩定性。結晶型式為非-吸濕性之無水型式,且於生物-相關介質中具有良好的溶解性。該非晶形之型式為吸濕性。
雖然游離化合物作為AKT活性抑制劑時高度有利,特別是於治療癌症及關節炎上,但結晶型式之N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺的鹽酸鹽具有附加效益。
本發明化合物為結晶型式之N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽(下文中稱為-"活性組成份"或"化合物A")係用作為AKT活性抑制劑,特別用於治療癌症及關節炎。該活性組成份可藉著將活性組成份與習用製藥上可接受之載體或稀釋劑根據此方面技藝者所易知之技術,例如那些於國際申請號碼PCT/US08/053269中所說明者合併而製成習用劑量型式給藥。
適當地,本發明於其範疇內包含醫藥組成物,包括作為活性組成份之結晶型式的N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽,合併製藥上可接受的載體或稀釋劑。本發明化合物A可藉由口服,非經腸胃,皮內或局部的給藥途徑給藥。本文中所用之非經腸胃一詞包括靜脈內,肌肉內,皮下,鼻腔內,肛門內,陰道內及腹膜內給藥。通常以口服給藥較佳。化合物A可調配成各種適當給藥途徑之劑量型式,包括膠囊,錠劑,丸劑,粉末及顆粒。於此等固態劑量型式中,活性化合物通常與至少一種惰性稀釋劑摻合。於正常操作中,口服劑量型式亦可包含除了惰性稀釋劑以外之附加物質,例如,潤滑劑,助流劑及抗氧化劑。於膠囊,錠劑及丸劑之情況中,劑量型式亦可包括緩衝劑。錠劑及丸劑可另外製備以供持續釋放。
根據本發明用於非經腸胃給藥之製劑包括無菌水溶液,然而亦可使用乳濁劑之非水性懸浮液。此等劑量型式亦可含有輔助劑,例如防腐劑,潤濕劑,滲透劑,緩衝劑,乳化劑及分散劑。其等可例如,藉著經由細菌阻擋過濾器過濾,藉著將殺菌劑併入組成物中,輻射照射組成物或藉著將組成物加熱而殺菌。
存在於如上所述之醫藥劑量單位中之本發明活性組成份的劑量宜為選自總體重之0.001-100毫克/公斤,較佳為0.001-50毫克/公斤範圍的有效量。當治療需要抑制AKT,需要治療癌症,需要治療關節炎之人類病患時,所選擇之劑量宜由每日1至6次口服或非經腸胃給藥。非經腸胃給藥之較佳型式包括局部,經直腸,經皮,藉由注射及連續藉由灌注給藥。用於人類給藥之口服劑量單位宜含有由0.05至3500毫克活性組成份,最佳由0.5至1,000毫克活性組成份。以使用較低劑量之口服給藥為較佳。然而,於安全且對病患適當時,亦可使用較高劑量之非經腸胃給藥。上述劑量係相關於以游離酸表示之活性組成份的較佳劑量。
精於此方面技藝者應可領會活性組成份之最理想的用量及個別劑量間隔係由所治療症狀之性質及程度,給藥之型式,途徑及位置,及所治療之特別病患來決定,且此等最理想法可藉由習用技術來決定。精於此方面技藝者亦可了解最理想之治療過程,亦即,於限定日數中每日給定活性組成份劑量之次數,可由精於此方面技藝者使用治療測定試驗中之習用過程來測定。
一般而言,本發明化合物係藉著將游離鹼,N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺溶解於適當有機溶劑,例如甲基第三-丁基醚(MTBE)中,然後將HCl,例如4M於二烷中之HCl加至此溶液中,且加熱例如至42℃達4小時而製備。將該溶液予以冷卻且將本發明化合物過濾出來並乾燥,例如,於真空中乾燥或於上升溫度時風乾。
有機溶劑可得自威斯康新州米爾瓦基市之艾爾德克化學公司。
由於本發明之製藥活性化合物係如抑制劑或AKT具活性,其於治療癌症及關節炎上呈現出治療效用。
適當地,本發明係關於治療或減輕選自下列之癌症嚴重性:腦(神經膠瘤),神經膠母細胞瘤,巴納揚-桑納納氏症候群,高登氏病,頼密特-杜可洛氏病,乳房,發炎性乳房癌,威姆氏腫瘤,艾文氏肉瘤,橫紋肌肉瘤,室管膜瘤,神經管胚細胞瘤,結腸,頭及頸,腎臟,肺臟,肝臟,黑瘤,卵巢,胰臟,攝護腺,肉瘤,骨肉瘤,骨巨大細胞腫瘤,甲狀腺,淋巴胚細胞性T細胞白血病,慢性骨髓性白血病,慢性淋巴細胞性白血病,毛狀-細胞白血病,急性淋巴胚細胞性白血病,急性骨髓性白血病,慢性嗜中性白血球性白血病,急性淋巴胚細胞性T細胞白血病,漿細胞瘤,免疫母細胞性大細胞白血病,外套膜細胞白血病,多發性骨髓癌巨核母細胞性白血病,多發性骨髓癌,急性巨核細胞性白血病,前骨髓球性白血病,紅血球性白血病,惡性淋巴瘤,霍吉金氏淋巴瘤,非-霍吉金氏淋巴瘤,淋巴胚細胞性T細胞淋巴瘤,巴克氏淋巴瘤,濾泡性淋巴瘤,神經胚細胞瘤,膀胱癌,尿道上皮癌,肺癌,外陰癌,子宮頸癌,子宮內膜癌,腎癌,間皮瘤,食道癌,唾液腺癌,肝細胞癌,胃癌,鼻咽癌,口腔癌,口癌,GIST(胃腸道間質腫瘤)及睪丸癌之方法。
如PCT/US2008/053269中所揭示者,如PCT/US2008/053269中所製備之本發明的化合物通常係根據PCT/US2008/053269中所揭示之AKT酵素分析進行活性試驗,且於至少一種實驗操作中呈現pIC50值:對全長AKT1者等於9.0;對全長AKT2者等於8.0;且對全長AKT3者等於8.8。
於本文中所用之"治療"及其衍生之詞係指治療性治療。預防性治療適於,例如,當病患被認為係在高度風險發展癌症中,或當病患已暴露於癌症時。
本文中所用之"有效量"及其衍生之詞係指例如,對於研究家或臨床醫生所找尋之組織,系統,動物或人類可發揮生物性或醫藥性回應,之藥物或醫藥試劑的量。再者,"治療有效量"及其衍生之詞係指任何量,當其與未接受此等量之相關病患相較時,導致疾病,障礙,或副作用之改善之治療,癒合,預防,或改善,或降低疾病或障礙進展的速率。該名詞亦將於其範疇量內包含有效增進正常生理功能。
本文中所用"共-給藥"及其衍生之詞係指將已知有用於治療癌症,包括化學治療及放射治療,或有用於治療關節炎之化合物A及其他活性組成份或組成份類同時給藥或以任何分開依序方式給藥。本文中所用之"其他活性組成份或組成份類"一詞包括任何化合物或治療劑,其係已知或當給藥至需要其治療癌症或關節炎之病患時顯示有利特性者。若非同時給藥,化合物於接近彼此之時間給藥為較佳。再者,該化合物是否以相同劑量型式給藥並不重要,例如可將一種化合物局部給藥而將另一種化合物口服給藥。
典型地,任何具有對抗所要治療之易感腫瘤活性之抗-贅生劑可於本發明中共-給藥以治療癌症。此等試劑之實例可於V.T.戴維塔及S.海爾曼(編輯者)之癌症原理及癌腫實務,第6版(2001年2月15日),利品柯特威廉斯及韋金斯出版社中發現。通常精於此方面技藝者應能根據所涉及癌症及藥物之特別特性來分辨那種試劑組合物有用。有用於本發明中之典型抗-贅生劑包括,但非侷限於,抗-微小管劑例如二萜類及長春花膺鹼;鉑協調絡合物;烷化劑例如氮芥,吖磷,烷基磺酸鹽,亞硝基脲,及三氮烯;抗生劑例如安索西林,放線菌素及博萊黴素;局部異構酶II抑制劑例如表鬼臼毒素;抗代謝物例如嘌呤及嘧啶類似物及抗-葉酸化合物;局部異構酶I抑制劑例如喜樹鹼;荷爾蒙及荷爾蒙類似物;信號轉導途徑抑制劑;非-受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑;免疫治療劑;原細胞凋亡劑;及細胞循環信號抑制劑。
與本發明化合物A合併使用或共-給藥之其他活性組成份或組成份類(抗-贅生劑)之實例為化學治療劑。
抗-微小管或抗-有絲分裂劑為相特定劑活性對抗細胞循環之M或間接核分裂相中腫瘤細胞之微小管。抗-微小管劑之實例包括,但非侷限於,二萜類及長春花膺鹼。
從天然來源中所衍生之二萜類為相特定之抗-癌劑,其係於細胞循環之G2
/M相時作用。一般認為二萜類可穩定微小管之β-微管蛋白次單位,其係藉著與該蛋白質結合所致。然後蛋白質之分解作用似乎被抑制,同時間接核分裂停滯且接著細胞死亡。二萜類之實例包括,但非侷限於,太平洋紫杉醇及其類似之歐洲紫杉醇。
太平洋紫杉醇,含(2R,3S)-N-苄醯-3-苯基異絲胺酸之5β,20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六-羥基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二醋酸2-苯甲酸13-酯;為由太平洋紫杉樹-太平洋紫杉中單離出來的天然二萜產物且係市售可得如作為注射溶液之。其為萜類之紫杉醇家族成員。其首先由萬尼等於1971年單離出來,美國化學協會期刊,93:2325,1971),其藉由化學及X-射線晶體學方法特定出其結構。一種用於其活性之機制係相關於結合至微管蛋白之太平洋紫杉醇容量,因而抑制癌細胞生長。史夫等,美國國家學院科學研討會,77:1561-1565(1980);史夫等,天然,277:665-667(1979);庫瑪,生物化學期刊,256:10435-10441(1981)。於回顧某些太平洋紫杉醇衍生物之合成作用及抗癌活性時,參見:D.G.I.金斯頓等,有機化學研究第26卷,標題"1986天然產物化學新趨勢",阿淘爾-拉曼,P.W.李昆斯尼編輯(艾爾斯維爾,阿姆斯特丹,1986)第219-235頁。
太平洋紫杉醇業在美國經核准臨床用於治療反拗卵巢癌(馬克門等,耶魯生物及藥物期刊,64:583,1991;馬奎爾等,國際藥物年鑑,111:273,1989)及用於治療乳房癌(賀美斯等,國家癌症協會期刊,83:1797,1991)。其為用於治療皮膚贅生(英席格等,美國科學臨床腫瘤學研討會,20:46)及頭和頸癌(佛拉斯提爾等,腫瘤學專題討論,20:56,1990)之有勢能的選擇。該化合物亦顯示用於治療多囊性腎臟疾病(伍氏等,天然,368:750,1994),肺癌及瘧疾之勢能。使用太平洋紫杉醇治療之病患會導致相關於上述給藥期限之閾值濃度(50nM)(柯恩斯,C.M.等,腫瘤學專題討論,3(6)第16-23頁,1995)之骨髓抑制(多發性細胞血統,艾格諾夫R.J.等,癌腫化學療法隨手指南,1998)。
歐洲紫杉醇,含5β-20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六-羥基紫杉-11-烯-9-酮4-醋酸2-苯甲酸酯之(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸,N-第三-丁酯,13-酯,三水合物;係市售可得如作為注射溶液之。歐洲紫杉醇係指明用於治療乳房癌。歐洲紫杉醇為太平洋紫杉醇之半合成衍生物,參見,使用天然的前藥,10-去乙醯基-巴卡丁III,從歐洲紫杉樹之針葉中萃取而製備。歐洲紫杉醇之劑量限制毒性為嗜中性白血球減少症。
長春花膺鹼為相特定之抗-贅生劑,其係由小長春花植物所衍生。長春花膺鹼係藉特定結合至微管蛋白而作用於細胞循環之M相(有絲分裂)。因此,所結合之微管蛋白分子不能聚合至微小管中。有絲分裂被認為於細胞分裂中期停滯且接著細胞死亡。長春花膺鹼之實例包括,但非侷限於,長春花鹼,長春新鹼,及凡諾利比(vinorelbine)。
長春花鹼,長春鹼硫酸鹽,係市售可得如作為注射溶液之。雖然,其可能指明為各種固態腫瘤之二線療法,其主要指明用於治療睪丸癌及各種淋巴瘤包括霍吉金氏病;及淋巴細胞性與組織球性淋巴瘤。骨髓活性受抑制為長春花鹼之劑量限制副作用。
長春新鹼,長春鹼,22-酮基-,硫酸鹽,係市售可得如作為注射溶液之。長春新鹼係指明用於治療急性白血病且亦發現使用於霍吉金氏及非-霍吉金氏惡性淋巴瘤之治療攝取法。脫髮及神經性效應為長春新鹼最普遍之副作用且發生較低程度之髓活性受抑制及胃腸道黏膜炎效應。
凡諾利比,3'
,4'
-二去氫-4'
-去氧基-C'
-非長春鹼[R-(R*,R*)-2,3-二羥基丁二酸鹽(1:2)(鹽)],市售可得如作為注射溶液之凡諾利比酒石酸鹽(),為半合成之長春花膺鹼。凡諾利比係指明以單一試劑或與其他化學治療劑合併,例如順鉑,用於治療各種固態腫瘤,特別非-小細胞肺臟,晚期乳房,及荷爾蒙反拗攝護腺癌。骨髓活性受抑制為凡諾利比最普遍之劑量限制副作用。
鉑協調絡合物為非-相特定之抗-癌劑,其係與DNA交互作用。鉑絡合物進入腫瘤細胞,進行水合作用且與DNA交聯形成內-及間股對腫瘤造成不利的生物效應。鉑協調絡合物之實例包括,但非侷限於,順鉑及炭鉑。
順鉑,順式-二氨二氯鉑,係市售可得如作為注射溶液之。順鉑主要係指明用於治療轉移性睪丸及卵巢癌及晚期膀胱癌。順鉑之主要劑量限制副作用為腎中毒,其可藉由水化作用及利尿,及耳毒性予以控制。
炭鉑,鉑,二氨[1,1-環丁烷-二羧酸鹽(2-)-O,O'
],係市售可得如作為注射溶液之。炭鉑主要係指明用於第一及第二線治療晚期卵巢癌。骨髓抑制為炭鉑之劑量限制毒性。
烷化劑為非-相抗-癌特定劑及強親電子劑。典型地,烷化劑藉由烷化作用形成共價鍵經由DNA分子之親核性基團例如磷酸鹽,胺基,硫氫基,羥基,羧基,及咪唑基而鍵結至DNA。此等烷化作用中斷核酸之功能導致細胞死亡。烷化劑之實例包括,但非侷限於,氮芥例如環磷醯胺,苯丙胺酸氮芥,及苯丁酸氮芥;烷基磺酸鹽例如布沙芬(busulfan);亞硝基脲例如雙氯乙基亞硝脲;及三氮烯例如卡巴(dacarbazine)。
環磷醯胺,2-[雙(2-氯乙基)胺基]四氫-2H-1,3,2-吖磷2-氧化物一水合物,係市售可得如作為注射溶液或錠劑之。環磷醯胺係指明以單一試劑或與其他化學治療劑合併,用於治療惡性淋巴瘤,多發性骨髓癌,及白血病。脫髮,噁心,嘔吐及白血球減少為環磷醯胺最普遍之劑量限制副作用。
苯丙胺酸氮芥,4-[雙(2-氯乙基)胺基]-L-苯基丙胺酸,係市售可得如作為注射溶液或錠劑之。苯丙胺酸氮芥係指明用於多發性骨髓癌及非-可切除性上皮卵巢癌之舒減性治療。骨髓抑制為苯丙胺酸氮芥最普遍之劑量限制副作用。
苯丁酸氮芥,4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸,係市售可得如錠劑。苯丁酸氮芥係指明用於慢性淋巴性白血病,及惡性淋巴瘤例如淋巴肉瘤,巨大濾泡性淋巴瘤,及霍吉金氏病之舒減性治療。骨髓抑制為苯丁酸氮芥最普遍之劑量限制副作用。
布沙芬,1,4-丁二醇二甲烷磺酸鹽,係市售可得如錠劑。布沙芬係指明用於慢性骨髓性白血病之舒減性治療。骨髓抑制為布沙芬最普遍之劑量限制副作用。
雙氯乙基亞硝脲,1,3-[雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲,係市售可得如作為冷凍乾燥物質之單一小瓶如。雙氯乙基亞硝脲係指明以單一試劑或與其他試劑合併用於腦腫瘤,多發性骨髓癌,霍吉金氏病,及非-霍吉金氏淋巴瘤之舒減性治療。延遲性骨髓活性受抑制為雙氯乙基亞硝脲最普遍之劑量限制副作用。
卡巴,5-(3,3-二甲基-1-三基)-咪唑-4-甲醯胺,係市售可得為物質之單一小瓶如DTIC-。卡巴係指明用於治療轉移性惡性黑瘤且與其他試劑合併用於霍吉金氏病之二線治療。噁心,嘔吐,及厭食為卡巴最普遍之劑量限制副作用。
抗生素抗-贅生劑為非-相特定劑,其與DNA結合或挿入。典型地,此等作用形成穩定的DNA絡合物或股斷裂,其中斷核酸之正常功能導致細胞死亡。抗生素抗-贅生劑之實例包括,但非侷限於,放線菌素例如放線菌素,安索西林例如柔紅黴素及阿黴素;及博萊黴素。
放線菌素,亦稱為放線菌素D,係市售可得如作為注射型式之。放線菌素係指明用於治療威姆氏腫瘤及橫紋肌肉瘤。噁心,嘔吐,及厭食為放線菌素最普遍之劑量限制副作用。
柔紅黴素,(8S-順式-)-8-乙醯基-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧基-α-L-來蘇基-環己烯吡喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12萘並萘二酮鹽酸鹽,係市售可得如作為脂粒性注射型式之或作為注射用之。柔紅黴素係指明用於治療急性非淋巴細胞性白血病及晚期HIV伴隨著卡波西氏肉瘤上之誘導緩解。骨髓活性受抑制為柔紅黴素最普遍之劑量限制副作用。
阿黴素,(8S,10S)-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧基-α-L-來蘇基-環己烯吡喃糖基)氧基]-8-乙醇醯基,7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12萘並萘二酮鹽酸鹽,係市售可得如作為注射型式之或ADRIAMYCIN。阿黴素主要係指明用於治療急性淋巴胚細胞性白血病及急性骨髓芽球性白血病,但亦為治療某些固態腫瘤及淋巴瘤上之有用組成份。骨髓活性受抑制為阿黴素最普遍之劑量限制副作用。
博萊黴素,係由輪枝鏈黴菌菌種中單離出來之細胞毒害性醣肽抗生素的混合物,係市售可得如。博萊黴素係指明以單一試劑或與其他試劑合併,用於鱗狀細胞癌,淋巴瘤,及睪丸癌之舒減性治療。肺及皮膚中毒為博萊黴素最普遍之劑量限制副作用。
局部異構酶II抑制劑包括,但非侷限於,表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素為相特定之抗-贅生劑,其係由曼陀羅草植物中所衍生。表鬼臼毒素典型地藉著與局部異構酶II及DNA形成三元絡合物造成DNA股斷裂而影響細胞中之細胞循環的S及G2
相。該股斷裂持續累積且接著細胞死亡。表鬼臼毒素之實例包括,但非侷限於,鬼臼乙叉甙及鬼臼噻吩苷。
鬼臼乙叉甙,4'
-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亞乙基-β-D-葡糖木糖甙],係市售可得如作為注射溶液或膠囊之且俗稱VP-16。鬼臼乙叉甙係指明以單一試劑或與其他化學治療劑合併用於治療睪丸及非-小細胞肺癌。骨髓活性受抑制為鬼臼乙叉甙最普遍之副作用。白血球減少之發生率趨向比血小板減少症更嚴重。
鬼臼噻吩苷,4'
-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亞甲基-β-D-葡糖木糖甙],係市售可得如作為注射溶液之且俗稱VM-26。鬼臼噻吩苷係指明以單一試劑或與其他化學治療劑合併用於治療兒童之急性白血病。骨髓活性受抑制為鬼臼噻吩苷最普遍之劑量限制副作用。鬼臼噻吩苷可誘發白血球減少及血小板減少症二者。
抗代謝物贅生劑為相特定之抗-贅生劑,其係於細胞循環之S相(DNA合成作用)時藉由抑制DNA合成或藉著抑制嘌呤或嘧啶基質合成而作用且因而限制DNA合成。因此,S相不再進行且接著為細胞死亡。抗代謝物抗-贅生劑之實例包括,但非侷限於氟尿嘧啶,胺基甲基葉酸,胞嘧啶阿拉伯糖苷,巰基嘌呤,硫鳥糞嘌呤,及吉賽塔賓(gemcitabine)。
5-氟尿嘧啶,5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮,係市售可得如氟尿嘧啶。給藥以5-氟尿嘧啶導致胸苷酸合成作用被抑制且亦併入RNA及DNA二者中。結果典型地為細胞死亡。5-氟尿嘧啶係指明以單一試劑或與其他化學治療劑合併用於治療乳房,結腸,直腸,胃及胰腺癌。骨髓活性受抑制及黏膜炎為5-氟尿嘧啶之劑量限制副作用。其他氟嘧啶類似物包括5-氟去氧基尿苷(氟尿苷)及5-氟去氧基尿苷一磷酸鹽。
胞嘧啶阿拉伯糖苷,4-胺基-1-β-D-阿拉伯糖呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮,係市售可得如CYTOSAR-且俗稱Ara-C。一般認為胞嘧啶阿拉伯糖苷於S-相時具有細胞相特定性,其係藉著將胞嘧啶阿拉伯糖苷末端併入生長之DNA鏈中而抑制DNA鏈伸長。胞嘧啶阿拉伯糖苷係指明以單一試劑或與其他化學治療劑合併用於治療急性白血病。其他胞嘧啶核苷類似物包括5-吖胞嘧啶核苷及2'
,2'
-二氟去氧基胞嘧啶核苷(吉賽塔賓)。胞嘧啶阿拉伯糖苷會誘發白血球減少,血小板減少症,及黏膜炎。
硫基嘌呤,1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物,係市售可得如。硫基嘌呤於S-相時具有細胞相特定性,其係藉著尚未明確之機制來抑制DNA合成作用。硫基嘌呤係指明以單一試劑或與其他化學治療劑合併用於治療急性白血病。骨髓活性受抑制及胃腸道黏膜炎預期為高劑量硫基嘌呤之副作用。有用的硫基嘌呤類似物為硫唑嘌呤。
硫鳥糞嘌呤,2-胺基-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮,係市售可得如。硫鳥糞嘌呤於S-相時具有細胞相特定性,其係藉由尚未明確之機制來抑制DNA合成。硫鳥糞嘌呤係指明以單一試劑或與其他化學治療劑合併用於治療急性白血病。包括白血球減少,血小板減少症,及貧血之骨髓活性受抑制係投服硫鳥糞嘌呤最普遍之劑量限制副作用。然而,胃腸道副作用發生且可為劑量限制。其他嘌呤類似物包括潘朵塔汀(pentostatin),紅羥基壬基腺嘌呤,氟化阿拉伯糖苷磷酸鹽及卡拉利比(cladribine)。
吉賽塔賓(gemcitabine),2'
-去氧基-2'
,2'
-二氟胞嘧啶核苷一鹽酸鹽(β-異構物),係市售可得如。吉賽塔賓於S-相時具有細胞相特定性且藉著經由G1/S界面而阻斷細胞進展。吉賽塔賓係指明與順鉑合併用於治療局部性晚期非-小細胞肺癌且單獨用於治療局部性晚期胰臟癌。包括白血球減少,血小板減少症,及貧血之骨髓活性受抑制為投服吉賽塔賓最普遍之劑量限制副作用。
胺基甲基葉酸,N-[4[[(2,4-二胺基-6-喋啶基)甲基]甲基胺基]苄醯基]-L-谷胺酸,係市售可得如胺基甲基葉酸鈉。胺基甲基葉酸特定於S-相時具有細胞相效應,其係藉著經由抑制嘌呤核苷酸及胸苷酸合成所需之二氫葉酸還原酶來抑制DNA之合成,修復及/或複製。胺基甲基葉酸係指明以單一試劑或與其他化學治療劑合併用於治療絨癌,腦膜性白血病,非-霍吉金氏淋巴瘤,及乳房,頭,頸,卵巢及膀胱癌。骨髓活性受抑制(白血球減少,血小板減少症,及貧血)及黏膜炎被認為是給藥胺基甲基葉酸之副作用。
喜樹鹼,包括喜樹鹼及喜樹鹼衍生物係可得者或正在發展作為局部異構酶I抑制劑。喜樹鹼細胞毒害性活性被認為與其之局部異構酶I抑制活性有關。喜樹鹼之實例包括,但非侷限於,虹膜素咁,多帕莰,及說明於下之7-(4-甲基六氫吡并-亞甲基)-10,11-伸乙基二氧基-20-喜樹鹼之各種光學型式。
虹膜素咁HCl,(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-六氫吡啶基六氫吡啶基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3'
,4'
,6,7]吲并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽,係市售可得如作為注射用溶液之。
虹膜素咁為喜樹鹼之衍生物,其與其之活性代謝物SN-38黏結至於局部異構酶I-DNA絡合物。一般認為細胞毒害性產生是由於局部異構酶I:DNA:虹膜素咁或SN-38三元絡合物與複製酵素相互作用所造成不可修補雙股破裂的結果。虹膜素咁係指明用於治療轉移性結腸或直腸癌。虹膜素咁HCl之劑量限制副作用為骨髓活性受抑制,包括嗜中性白血球減少症,及包括腹瀉之GI效應。
多帕莰HCl,(S)-10-[(二甲基胺基)甲基]-4-乙基-4,9-二羥基-1H-吡喃并[3'
,4'
,6,7]吲并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一鹽酸鹽,係市售可得為如注射用溶液之。多帕莰喜樹鹼之衍生物係聯結至局部異構酶I-DNA絡合物上且避免由於局部異構酶I對應至DNA分子扭應變所引起之單股再聯結斷裂。多帕莰係指明用於轉移性卵巢癌及小細胞肺癌之二線治療。多帕莰HCl之劑量限制副作用為骨髓活性受抑制,原發性嗜中性白血球減少症。
亦感興趣者為下列,目前正在研發中之式A喜樹鹼衍生物,其包括消旋混合物(R,S)型式以及R及S對映體:
化學名稱已知為7-(4-甲基六氫吡并-亞甲基)-10,11-伸乙基二氧基-20(R,S)-喜樹鹼(消旋混合物)或7-(4-甲基六氫吡并-亞甲基)-10,11-伸乙基二氧基-20(R)-喜樹鹼(R對映體)或7-(4-甲基六氫吡并-亞甲基)-10,11-伸乙基二氧基-20(S)-喜樹鹼(S對映體)。此等化合物以及相關之化合物,包括製造方法,係於美國專利案第6,063,923;5,342,947;5,559,235;5,491,237號及1997年11月24日提出申請審理中之美國專利申請案序號08/977,217中說明。
荷爾蒙及荷爾蒙類似物為用於治療癌症之有用的化合物,其中荷爾蒙(類)與該癌症之生長及/或缺乏生長間有關。有用於癌症治療之荷爾蒙及荷爾蒙類似物之實例包括,但非侷限於,促腎上腺皮質類固醇例如潑尼松及氫化潑尼松,其係有用於治療兒童中之惡性淋巴瘤及急性白血病;胺基麩精及其他芳族酶抑制劑例如阿那曲唑(anastrozole),雷他唑(letrazole),沃拉唑(vorazole),及艾森美坦(exemestane)有用於治療腎上腺皮質癌及含有動情素受體之荷爾蒙依賴乳癌;黃體激素例如甲地孕酮醋酸鹽有用於治療荷爾蒙依賴乳癌及子宮內膜癌;動情素,雄性激素,及抗-雄性激素例如氟硝丁醯胺,尼魯胺(nilutamide),比卡魯胺(bicalutamide),塞普特隆(cyproterone)醋酸鹽及5α-還原酶例如芬拿類脂醇(finasteride)及達他斯特來(dutasteride),有用於治療前列腺癌及良性前列腺肥大;抗-動情素例如他摩西芬(tamoxifen),托瑞米芬(toremifene),雷洛昔芬(raloxifene),卓洛昔芬(droloxifene),艾朵昔芬(iodoxyfene),以及選擇性動情素受體調節劑(SERMS)例如那些說明於美國專利案第5,681,835,5,877,219,及6,207,716號中者,有用於治療荷爾蒙依賴乳房癌及其他易感性癌腫;及生殖腺激素-釋放荷爾蒙(GnRH)及其類似物,其刺激黃體形成素(LH)及/或濾泡刺激素(FSH)釋放用於治療前列腺癌,例如,LHRH激動劑及拮抗劑例如古塞利林(goserelin)醋酸鹽及抑普來(luprolide)。
信號轉導途徑抑制劑為那些阻斷或抑制引起細胞內改變化學過程之抑制劑。於本文中所用之該改變為細胞增生或分化作用。有用於本發明中之信號轉導抑制劑包括受體酪胺酸激酶,非-受體酪胺酸激酶,SH2/SH3結構區阻斷劑,絲胺酸/蘇胺酸,磷脂醯基肌醇-3激酶,肌-肌醇信號,及Ras致癌腫基因之抑制劑。
許多蛋白質酪胺酸激酶催化各種涉及細胞生長調節作用之蛋白質中之特定酪胺醯基殘質的磷酸化作用。此等蛋白質酪胺酸激酶可廣泛分類為受體或非-受體激酶。
受體酪胺酸激酶為具有外細胞配位子結合結構區,通透膜結構區,及酪胺酸激酶結構區之通透膜蛋白質。受體酪胺酸激酶涉及細胞生長之調節作用且通常稱為生長因子受體。許多此等激酶之不適當或不受控制的活化作用,亦即畸變之激酶生長因子受體活性,例如藉由過度-表現或突變者,業已顯示會導致不受控制之細胞生長。所以,將此等激酶之畸變活性聯接至惡性組織生長上。因而,此等激酶之抑制劑可提供癌症治療方法。生長因子受體包括,例如,表皮生長因子受體(EGFr),血小板衍生之生長因子受體(PDGFr),erbB2,erbB4,血管內皮之生長因子受體(VEGFr),具有類-免疫球蛋白激酶及表皮生長因子同系結構區(TIE-2)之酪胺酸,胰島素生長因子-I(IGFI)受體,巨噬細胞菌落刺激因子(cfms),BTK,ckit,cmet,纖維組織母細胞生長因子(FGF)受體,Trk受體(TrkA,TrkB,及TrkC),ephrin(eph)受體,及RET原致癌基因。許多生長受體之抑制劑正在研發中且包括配位子拮抗劑,抗體,酪胺酸激酶抑制劑及反義寡聚核苷酸。抑制生長因子受體功能之生長因子受體及試劑係於例如,凱斯,約翰C.,實驗主張理論專利案(2000)10(6):803-818;沙維爾等DDT第2卷,第2號,1997年2月;及羅弗滋,F.J.等,"生長因子受體作為標靶",癌腫化學療法之新分子目標,保羅沃克曼及大衛柯爾編輯,1994倫敦CRC出版中說明。
酪胺酸激酶,其不為生長因子受體激酶者稱為非-受體酪胺酸激酶。使用於本發明中之非-受體酪胺酸激酶係為抗-癌藥之目標或潛在目標,包括cSrc,Lck,Fyn,Yes,Jak,cAbl,FAK(局部附著激酶),Brutons酪胺酸激酶,及Bcr-Abl。此等非-受體激酶及抑制非-受體酪胺酸激酶功能之試劑係於S.新賀,及S.J.可瑞,(1999)血液療法及幹細胞研究期刊(5):465-80;及波倫,J.B.,布魯吉,J.S.,(1997)免疫學年鑑15:371-404中說明。
SH2/SH3結構區阻斷劑為阻斷SH2或SH3結構區聯結於多種酵素或接應子蛋白質包括,PI3-K p85次單位,Src家族激酶,接應子分子(Shc,Crk,Nck,Grb2)及Ras-GAP之試劑。SH2/SH3結構區作為抗-癌藥之目標係於史密斯高爾,T.E.(1995),藥理學及毒物學方法期刊34(3)125-32中討論。
絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑包括MAP激酶連鎖阻斷劑,其包括Raf激酶(rafk),米脫真(Mitogen)或細胞外調節性激酶(MEKs),及細胞外調節性激酶(ERKs)之阻斷劑;及蛋白質激酶C家族成員阻斷劑包括PKCS(α,β,γ,ε,μ,λ,ι,ζ)。IkB激酶家族(IKKa,IKKb),PKB家族激酶,akt激酶家族成員,及TGF β受體激酶之阻斷劑。此等絲胺酸/蘇胺酸激酶及其抑制劑係於山本,T.,田谷,S.,甲斐,K.,(1999),生物化學期刊126(5)799-803;布洛特,P.,沙曼尼,A.,及納伐布,R.(2000),生物化學藥理學,60,1101-1107;馬沙固耶,J.,威斯-加西亞,F.(1996)癌症概論27:41-64;菲力浦,P.A.,及哈里斯,A.L.(1995),癌症治療及研究78:3-27,拉克耶,K.等生物有機及藥物化學手札,(10),2000,223-226;美國專利案第6,268,391號;及馬汀尼滋-伊卡西,L.等,國際癌症期刊(2000),88(1),44-52中說明。
磷脂醯基肌醇-3激酶家族成員之抑制劑包括PI3-激酶,ATM,DNA-PK及Ku之阻斷劑亦可使用於本發明中。此等激酶係於亞伯拉罕,R.T.(1996),現代免疫學見解8(3)412-8;卡門,C.E.,里姆,D.S.(1998),致癌腫基因17(25)3301-3308;傑克森,S.P.(1997),國際生物化學及細胞生物期刊29(7):935-8;及宋氏,H.等,癌症研究,(2000)60(6),1541-1545中討論。
本發明中亦令人感興趣者為肌-肌醇信號抑制劑例如磷脂酶C阻斷劑及肌肌醇類似物。此等信號抑制劑係於波維斯,G.及柯滋考斯基,A.,(1994)癌化學療法之新分子目標,保羅沃克曼及大衛柯爾編輯,1994倫敦CRC出版中說明。
信號轉導途徑抑制劑之另一群組為Ras致癌腫基因之抑制劑。此等抑制劑包括法呢基轉移酶,櫳牛兒基-櫳牛兒基轉移酶,及CAAX蛋白酶以及反義寡聚核苷酸,核糖酶及免疫療法之抑制劑。此等抑制劑業已於含野生型突變種ras之細胞中顯示阻斷ras活化作用,因而作用為抗增生劑。Ras致癌腫基因抑制作用於沙洛夫斯基,O.G.,洛沙朵斯,V.R.,吉娃索尼,S.I.,馬塔,P.(2000),生物醫藥科學期刊7(4) 292-8;阿史比,M.N.(1998),現代脂醇學見解9(2) 99-102;及生物化學生物物理學報,(19899) 1423(3):19-30中討論。
如上所提,對受體激酶配位子聯結之抗體拮抗劑亦可作為信號轉導抑制劑。該信號轉導途徑抑制劑之群組包括對受體酪胺酸激酶之外細胞配位子結合結構區使用擬人化抗體。例如Imclone C225 EGFR特定抗體(參見葛林,M.C.等,固態腫瘤之單克隆抗體療法,癌症治療回顧,(2000),26(4),269-286);erbB2抗體(參見乳癌中之酪胺酸激酶信號:erbB家族受體酪胺酸激酶,乳癌研究,2000,2(3),176-183);及2CB VEGFR2特定抗體(參見布雷肯,R.A.等,VEGFR2活性藉由單克隆抗-VEGF抗體之選擇性抑制作用阻斷老鼠中之腫瘤生長,癌腫研究(2000) 60,5117-5124)。
非-受體激酶血管生成抑制劑亦可用於本發明中。關於信號轉導抑制劑(受體二者皆為受體酪胺酸激酶)與VEGFR及TIE2相關之血管生成抑制劑討論如上。血管生成一般係聯結至erbB2/EGFR信號,因為erbB2及EGFR之抑制劑業已顯示出抑制血管生成,主要於VEGF表現上。因此,非-受體酪胺酸激酶抑制劑可與本發明化合物合併使用。例如,抗-VEGF抗體,其未認定VEGFR(受體酪胺酸激酶),卻聯結至配位子;整合素(αv
β3
)之小分子抑制劑會抑制血管生成;內皮抑素及血管抑素(非-RTK)亦證實有用於與所揭示之化合物合併。(參見布魯恩斯CJ等(2000),癌腫研究,60:2926-2935;史雷柏AB,溫克勒ME,及戴林克R.(1986),科學,232:1250-1253;嚴氏L等(2000),致癌腫基因19:3460-3469)。
使用於免疫治療攝取法中之試劑亦有用於本發明中。用於產生免疫反應之免疫策略有很多。此等策略通常係在腫瘤接種領域內。免疫學方法之效應可經由合併的信號途徑抑制作用使用小分子抑制劑而大大地增強。免疫學/腫瘤疫苗方法對抗erbB2/EGFR之討論係於雷利RT等(2000),癌腫研究60:3569-3576;及陳氏Y,胡氏D,艾玪DJ,羅賓斯J,及吉普斯TJ(1998),癌腫研究58:1965-1971中發現。
使用於原細胞凋亡攝取法(例如,bcl-2反義寡聚核苷酸)中之試劑亦可於本發明中合併使用。蛋白質之Bcl-2家族成員會阻斷細胞凋亡。因此,bcl-2之上調業已聯結於化療上。研究業已顯示表皮生長因子(EGF)刺激bcl-2家族(亦即,mcl-1)之抗-細胞凋亡成員。因此,為下調bcl-2於腫瘤中之表現所設計之策略已證實臨床功效且現在於相II/III試驗中,亦即正達(Genta's) G3139 bcl-2反義寡聚核苷酸。此等使用bcl-2之反義寡聚核苷酸策略的原細胞凋亡策略係於華特JS等(2000),臨床腫瘤學期刊18:1812-1823;及北田S等(1994),反義研究第4部:71-79中討論。
細胞循環信號抑制劑抑制涉及控制細胞循環之分子。稱為胞轉蛋白依賴激酶(CDKs)之蛋白質激酶家族及其等與稱為胞轉蛋白(cyclin)之蛋白質家族之交互作用經由真核狀態之細胞循環而控制進展。不同胞轉蛋白/CDK絡合物之協調活化作用與鈍化作用是正常進展經由細胞循環所需要的。許多細胞循環信號之抑制劑正在研發中。例如,胞轉蛋白依賴激酶,包括CDK2,CDK4,及CDK6及用於彼等之抑制劑的實例係說明於例如羅沙尼亞等,實驗主張理論專利案(2000) 10(2):215-230中。
於一個具體例中,所請求之本發明的癌症治療方法包括共-給藥化合物A及至少一種抗-贅生劑,例如選自包括下列群組中之一者:抗-微小管劑,鉑協調絡合物,烷化劑,抗生素,局部異構酶II抑制劑,抗代謝物,局部異構酶I抑制劑,荷爾蒙及荷爾蒙類似物,信號轉導途徑抑制劑,非-受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑,免疫治療劑,原細胞凋亡劑,及細胞循環信號抑制劑。
本發明化合物A係用作為AKT之抑制劑,於需要其之哺乳類,特別是人類中治療癌症及關節炎。
本發明於哺乳類,包括人類中以治療癌症及關節炎的方法,包括給藥至需要此等治療之病患以治療有效量之本發明的化合物A。
本發明亦提供化合物A於製造用於治療之醫藥品的用途。
本發明亦提供化合物A於製造用作為AKT抑制劑之醫藥品的用途。
本發明亦提供化合物A於製造用於治療癌症之醫藥品的用途。
本發明亦提供化合物A於製造用於治療關節炎之醫藥品的用途。
本發明亦提供用於治療癌症之醫藥組成物,其包括化合物A及製藥上可接受的載體。
本發明亦提供用於治療關節炎之醫藥組成物,其包括化合物A及製藥上可接受的載體。
下列實例係進一步闡明本發明。該實例並非用來限制如前文中所定義之本發明的範疇及如下文中所請求者。
結晶N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽之製備:
非晶形N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺游離鹼係如國際申請號碼PCT/US08/053269中所說明者製備。將1毫升甲基第三-丁基醚(MTBE)添加至含有50.8毫克非晶形N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺游離鹼之小瓶中。大部份固體溶解了。於添加HCl酸(1當量,29.7毫升含4M HCl於1,4-二烷中)至反應混合物後,白色固態物質於室溫下快速崩解。將等份量之反應混合物藉由極化光顯微鏡(PLM)予以分析且發現該固體為非晶形。然後將生料予以磁性攪拌加熱至40℃使大多數固態物質溶解。將稀生料於40℃攪拌過夜,且然後自40℃予以冷卻至25℃。形成了濃白色生料。將等份量之反應混合物藉由極化光顯微鏡(PLM)予以分析且發現該固體為結晶形。將白色固體藉由真空過濾法收集起來,且然後於50℃乾燥過夜。該產物係藉由粉末X-射線繞射(PXRD)圖樣測定為結晶形固體,描述於圖1中。
儀器:
理學迷你反射II(Rigaku Miniflex II),DD02652系列
主要操作參數:
正常運作方法
樣品係使用下列參數予以掃描:
掃描範圍:2-40度2-θ
發送器電力:30kV,15mA
放射來源:Cu Kα
掃描模式:FT
計量時間:1.0秒
階寬:每階0.020度2-θ
掃描軸:2θ/θ
入射光學模組(Incident Beam optics):±2.5°發散角soller光闌,1.25度發散光闌,0.3毫米Rec光闌,1.25度抗-散佈光闌
繞射光學模組(Diffracted Beam optics):固定光闌(MiniFlex II),±2.5° soller光闌
監測器型式:理學迷你反射II SC(閃爍計數器)
將樣品裝進零背景樣品容器(100μm indent)中且用載玻片輕輕壓平。
結晶N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽之製備
將5毫升MTBE添加至213.9毫克N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺非晶形之游離-鹼(0.500毫莫耳)中。將該混合物以磁性攪拌加熱至40℃達1小時。將含有4M HCl於1,4-二烷中之溶液(1當量;125.1微升)分成四等份加入。於添加第一份(0.25當量)之後,將混合物加熱至42℃且添加1毫升乙腈以便將所有的固態物質溶解。添加剩餘的HCl溶液之後,出現一些固態物質。將該生料於42℃攪拌達4小時,然後予以緩緩冷卻至22℃,且保持於35℃,30℃,及25℃達90分鐘過夜。將白色固態物質過濾出來且於50℃含緩慢氮流之真空中乾燥過夜。產量為73.6%(0.3685毫莫耳;170.90毫克)之HCl鹽。該固體,藉由離子色層分離法發現為1:1化學計量之HCl鹽,且藉由描述於圖2中之粉末X-射線繞射(PXRD)圖樣發現為結晶形且特徵在於如下之繞射峰,且具有熔點211℃。
PXRD峰(該值以度2-θ及括弧中之d-間距給定):7.2(12.20) 14.4(6.16) 17.9(4.94) 18.5(4.79)
20.8(4.26) 21.5(4.12) 22.4(3.96) 22.9(3.88)
23.7(3.75) 24.5(3.63) 24.7(3.61) 25.1(4.12)
25.7(3.46) 27.3(3.26) 28.2(3.16) 28.8(3.10)
30.4(2.94) 32.4(2.76) 32.7(2.73) 35.2(2.55)
36.1(2.48) 40.0(2.25) 41.3(2.18) 41.7(2.16)
儀 器
:具有強納森Kα1單色儀,使用X'Celerator監測器之PANalytical X'Pert-Pro MPD
主要操作參數:
放射作用:Cu(Kα1),1.540598(單色儀)
監測器:X'Celerator
張力:45 kV
電流:40 mA
起動角:2.0°2θ
末端角:52.0°2θ
階長:0.02o
時間/階段:40.0秒
掃描速度:0.05o
/秒
入射光束:2o
固定抗-散佈光闌,及可程式化之發散光闌
繞射光束:0.02 rad soller光闌,及可程式化之抗-散佈光闌
樣品係於零矽酮背景樣品容器上製備。
非晶形N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽之製備
N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺之鹽酸鹽通常如國際申請日期為2008年2月7日之國際申請號碼PCT/US2008/053269之實例96,及國際公開日期為2008年8月14日之國際公開號碼WO/2008/098104中所說明者製備,其通常說明游離鹼化合物,N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺,用含有4M HCl於二烷中治療且於5分鐘後,將該溶液於真空下濃縮並乾燥而得到N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽,產生之非晶形固體如藉由粉末X-射線繞射(PXRD)圖樣描述於圖3中所指明者。
儀器:
理學迷你反射II,DD02652系列
主要操作參數:
正常運作方法
樣品係使用下列參數予以掃描:
掃描範圍:2-40度2-θ
發送器電力:30kV,15mA
放射來源:Cu Kα
掃描模式:FT
計量時間:1.0秒
階寬:每階0.020度2-θ
掃描軸:2θ/θ
入射光學模組:±2.5°發散角soller光闌,1.25度發散光闌,0.3毫米RecSlit,1.25度抗-散佈光闌
繞射光學模組:固定光闌(MiniFlex II),±2.5° soller光闌
監測器型式:理學迷你反射II SC(閃爍計數器)
將樣品裝進玻璃樣品容器中且用載玻片輕輕壓平。
將乳糖,微晶纖維素,澱粉乙醇酸鈉,硬脂酸鎂及結晶N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽依照如下表1中所顯示之比例予以混拌。然後將該混拌物壓製成錠劑。
用於給藥活性組成份之注射型式係藉著將5.0毫克結晶N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽於1.0毫升生理食鹽水中攪拌而製成。
將一般根據實例1所製得,且藉由PXRD確認為結晶形之結晶N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽使用VTI儀器SGA 100及下列方法進行試驗。
樣品製備:
溶劑:水
乾燥溫度(℃):無乾燥
實驗溫度(℃):25
最大平衡時間(分鐘):240
平衡標準(重量%):10分鐘內0.0025
數據記錄間隔(分鐘):2或0.01重量%
使用24階相對濕度。每階之相對濕度如下。
1-40;2-50;3-60;4-70;5-80;6-90;7-80;8-70;9-60;10-50;11-40;12-30;13-20;14-10;15-5;16-10;17-20;18-30;19-40;20-50;21-60;22-70;23-80;及24-90。
化合物重量增加小於1%重量/重量濕度,表示該化合物具有低的吸濕性。
非晶形物
於不同日期之分開實驗中,將非晶形N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽(由PXRD確認為非晶形),使用VTI儀器SGA 100及下列之方法進行試驗。
樣品製備:
溶劑:水
乾燥溫度(℃):60
加熱速率(℃/分鐘):1
最大乾燥時間(分鐘):120
實驗溫度(℃):25
最大平衡時間(分鐘):300
平衡標準(重量%):10分鐘內0.0025
數據記錄間隔(分鐘):2或0.01重量%
使用19階相對濕度。每階之相對濕度如下。
1-0;2-10;3-20;4-30;5-40;6-50;7-60;8-70;9-80;10-90;11-80;12-70;13-60;14-50;15-40;16-30;17-20;18-10;及19-0。
化合物重量增加超過18重量%濕度時,表示化合物具有高度之吸濕性。
雖然本發明較佳之具體例係藉前文闡明,應可領會本發明並非限制於本文中所揭示之精確指示且保留下列申請專利範圍之範疇內所有改變之權利。
圖-1 圖1描述結晶型式之N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺的粉末X-射線繞射(PXRD)圖樣。
圖-2 圖2描述結晶型式之N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺的粉末X-射線繞射(PXRD)圖樣。
圖-3 圖3說明非晶形型式之N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺的粉末X-射線繞射(PXRD)圖樣。
Claims (39)
- 一種結晶型式之N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽,其於使用Cu Kα放射作用之粉末X-射線繞射圖中在14.4°±0.3°、20.8°±0.3°、21.5°±0.3°、25.1°±0.3°、25.7°±0.3°以及32.4°±0.3°時具有獨特的繞射峰。
- 一種醫藥組成物,其包括如申請專利範圍第1項之結晶型式之N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽及製藥上可接受的載體或稀釋劑。
- 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物,其係用於治療法中。
- 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物,其係用於製備有用於治療癌症之醫藥品。
- 一種製備含有製藥上可接受之載體及有效量之如申請專利範圍第1項之化合物之醫藥組成物的方法,該方法包括將如申請專利範圍第1項之化合物與製藥上可接受之載體締合。
- 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途,其用於製備供治療或減輕需要其之哺乳類中之選自:癌症及關節炎之疾病或症狀的藥物。
- 如申請專利範圍第6項之用途,其中該藥物是用於治療或減輕需要其之哺乳類之癌症之嚴重性。
- 如申請專利範圍第7項之用途,其中,該哺乳類為人類。
- 如申請專利範圍第6項之用途,其中,哺乳類為人類。
- 如申請專利範圍第9項之用途,其中,該化合物係口服給藥。
- 如申請專利範圍第9項之用途,其中,該化合物係非經腸胃給藥。
- 如申請專利範圍第9項之用途,其中,該癌症係選自:腦(神經膠瘤),神經膠母細胞瘤,巴納揚-桑納納氏症候群,高登氏病,頼密特-杜可洛氏病,乳房,發炎性乳房癌,威姆氏腫瘤,艾文氏肉瘤,橫紋肌肉瘤,室管膜瘤,神經管胚細胞瘤,結腸,頭及頸,腎臟,肺臟,肝臟,黑瘤,卵巢,胰臟,攝護腺,肉瘤,骨肉瘤,骨巨大細胞腫瘤,甲狀腺,淋巴胚細胞性T細胞白血病,慢性骨髓性白血病,慢性淋巴細胞性白血病,毛狀-細胞白血病,急性淋巴胚細胞性白血病,急性骨髓性白血病,慢性嗜中性白血球性白血病,急性淋巴胚細胞性T細胞白血病,漿細胞瘤,免疫母細胞性大細胞白血病,外套膜細胞白血病,多發性骨髓癌巨核母細胞性白血病,多發性骨髓癌,急性巨核細胞性白血病,前骨髓球性白血病,紅血球性白血病,惡性淋巴瘤,霍吉金氏淋巴瘤,非-霍吉金氏淋巴瘤,淋巴胚細胞性T細胞淋巴瘤,巴克氏淋巴瘤,濾泡性淋巴瘤,神經胚細胞瘤,膀胱癌,尿道上皮癌, 肺癌,外陰癌腫,子宮頸癌,子宮內膜癌,腎癌,間皮瘤,食道癌,唾液腺癌,肝細胞癌,胃癌,鼻咽癌,口腔癌,口癌,GIST(胃腸道間質腫瘤)及睪丸癌。
- 如申請專利範圍第12項之用途,其中,該癌係選自:腦(神經膠瘤),神經膠母細胞瘤,巴納揚-桑納納氏症候群,高登氏病,頼密特-杜可洛氏病,乳房,結腸,頭及頸,腎臟,肺臟,肝臟,黑瘤,卵巢,胰臟,攝護腺,肉瘤及甲狀腺。
- 一種如申請專利範圍第1項之化合物於製造藥物之用途,其係於需要其之哺乳類中抑制Akt活性。。
- 如申請專利範圍第14項之用途,其中,哺乳類為人類。
- 一種如申請專利範圍第1項之化合物及至少一種抗-贅生劑於製備用於治療需要其之哺乳類之癌症的藥物之用途。
- 如申請專利範圍第16項之用途,其中,至少一種抗-贅生劑主要選自包括下列之群組:抗-微小管劑,鉑協調絡合物,烷化劑,抗生素,局部異構酶II抑制劑,抗代謝物,局部異構酶I抑制劑,荷爾蒙及荷爾蒙類似物,信號轉導途徑抑制劑;非-受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑;免疫治療劑;原細胞凋亡劑;及細胞循環信號抑制劑。
- 如申請專利範圍第16項之用途,其中,至少一種抗-贅生劑為抗-微小管劑,其係選自二萜類及長春 花膺鹼。
- 如申請專利範圍第16項之用途,其中,至少一種抗-贅生劑為二萜。
- 如申請專利範圍第16項之用途,其中,至少一種抗-贅生劑為長春花膺鹼。
- 如申請專利範圍第16項之用途,其中,至少一種抗-贅生劑為鉑協調絡合物。
- 如申請專利範圍第16項之用途,其中,至少一種抗-贅生劑為太平洋紫杉醇,炭鉑,或凡諾利比。
- 如申請專利範圍第16項之用途,其中,至少一種抗-贅生劑為太平洋紫杉醇。
- 如申請專利範圍第16項之用途,其中,至少一種抗-贅生劑為炭鉑。
- 如申請專利範圍第16項之用途,其中,至少一種抗-贅生劑為凡諾利比。
- 如申請專利範圍第16項之用途,其中,至少一種抗-贅生劑為信號轉導途徑抑制劑。
- 如申請專利範圍第26項之用途,其中,信號轉導途徑抑制劑為生長因子受體激酶抑制劑,其係選自包括下列之群組:VEGFR2,TIE2,PDGFR,BTK,IGFR-1,TrkA,TrkB,TrkC,及c-fms。
- 如申請專利範圍第26項之用途,其中,信號轉導途徑抑制劑為絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑,其係選自包括下列之群組:rafk,akt,及PKC-ζ。
- 如申請專利範圍第26項之用途,其中,信號轉導途徑抑制劑為絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑,其係選自包括下列之群組:激酶之src家族。
- 如申請專利範圍第29項之用途,其中,信號轉導途徑抑制劑為c-src抑制劑。
- 如申請專利範圍第26項之用途,其中,信號轉導途徑抑制劑為Ras致癌腫基因抑制劑,其係選自法呢基轉移酶及櫳牛兒基櫳牛兒基轉移酶之抑制劑。
- 如申請專利範圍第26項之用途,其中,信號轉導途徑抑制劑為絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑,其係選自包括PI3K之群組。
- 如申請專利範圍第16項之用途,其中,至少一種抗-贅生劑為細胞循環信號抑制劑。
- 如申請專利範圍第33項之用途,其中,細胞循環信號抑制劑係選自群組CDK2,CDK4,及CDK6之抑制劑。
- 一種如申請專利範圍第2項之組成物於製備用於治療或減輕需要其之哺乳類之癌症之嚴重性的藥物之用途。
- 如申請專利範圍第35項之用途,其中,該哺乳類為人類。
- 如申請專利範圍第36項之用途,其中,該藥物係口服給藥。
- 如申請專利範圍第36項之用途,其中,該藥物係 非經腸胃給藥。
- 如申請專利範圍第36項之用途,其中,該癌症係選自:腦(神經膠瘤),神經膠母細胞瘤,巴納揚-桑納納氏症候群,高登氏病,頼密特-杜可洛氏病,乳房,發炎性乳房癌,威姆氏腫瘤,艾文氏肉瘤,橫紋肌肉瘤,室管膜瘤,神經管胚細胞瘤,結腸,頭及頸,腎臟,肺臟,肝臟,黑瘤,卵巢,胰臟,攝護腺,肉瘤,骨肉瘤,骨巨大細胞腫瘤,甲狀腺,淋巴胚細胞性T細胞白血病,慢性骨髓性白血病,慢性淋巴細胞性白血病,毛狀-細胞白血病,急性淋巴胚細胞性白血病,急性骨髓性白血病,慢性嗜中性白血球性白血病,急性淋巴胚細胞性T細胞白血病,漿細胞瘤,免疫母細胞性大細胞白血病,外套膜細胞白血病,多發性骨髓癌巨核母細胞性白血病,多發性骨髓癌,急性巨核細胞性白血病,前骨髓球性白血病,紅血球性白血病,惡性淋巴瘤,霍吉金氏淋巴瘤,非-霍吉金氏淋巴瘤,淋巴胚細胞性T細胞淋巴瘤,巴克氏淋巴瘤,濾泡性淋巴瘤,神經胚細胞瘤,膀胱癌,尿道上皮癌,肺癌,外陰癌腫,子宮頸癌,子宮內膜癌,腎癌,間皮瘤,食道癌,唾液腺癌,肝細胞癌,胃癌,鼻咽癌,口腔癌,口癌,GIST(胃腸道間質腫瘤)及睪丸癌。
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US20130072507A1 (en) * | 2010-05-21 | 2013-03-21 | Glaxosmithkline Llc | Combination |
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TW201347758A (zh) * | 2012-04-24 | 2013-12-01 | 葛蘭素史克智慧財產(第二)有限公司 | 用於類固醇反應性皮膚病的治療方法 |
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US11915283B1 (en) | 2019-08-13 | 2024-02-27 | Splitcart Llc | Cost sharing platform and system |
GB202116903D0 (en) * | 2021-11-18 | 2022-01-05 | Sermonix Pharmaceuticals Inc | Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer |
WO2023174210A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Laekna Limited | Combination treatment for cancer |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008098104A1 (en) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of akt activity |
Family Cites Families (139)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE758350A (fr) * | 1969-12-30 | 1971-05-03 | Pfizer | Procede de fabrication des sels mono- et bi-metalliques alcalins de l'alpha-carboxybenzylpenicilline |
US4432987A (en) * | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
CN1030415A (zh) | 1987-02-20 | 1989-01-18 | 山之内制药株式会社 | 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法 |
ES2005163A6 (es) | 1987-04-14 | 1989-03-01 | Lilly S A E | Un procedimiento para la produccion de derivados de tiofen-2-carboxamida. |
US4999359A (en) | 1988-03-16 | 1991-03-12 | Dr. Lo Zambeletti S.P.A. | Heterocyclic ethylene diamine compounds and their pharmaceutical compositions and methods |
DE3810848A1 (de) | 1988-03-30 | 1989-10-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung |
US4999059A (en) * | 1989-08-11 | 1991-03-12 | Bagno Robert G | Universal solar concentrator panel |
DE3927483A1 (de) | 1989-08-19 | 1991-02-21 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue substituierte heterocyclische fuenfringe, ihre herstellung und verwendung |
US5258357A (en) | 1989-10-07 | 1993-11-02 | Basf Aktiengesellschaft | Carboxamides, their preparation and their use as herbicides |
DE3933573A1 (de) | 1989-10-07 | 1991-04-18 | Basf Ag | Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
US6645969B1 (en) | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5559235A (en) | 1991-10-29 | 1996-09-24 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
US5595872A (en) | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
DE4233198A1 (de) | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Bayer Ag | Substituierte Thiophencarbonsäureamide |
US5342947A (en) | 1992-10-09 | 1994-08-30 | Glaxo Inc. | Preparation of water soluble camptothecin derivatives |
CA2144762A1 (en) | 1992-10-14 | 1994-04-28 | George D. Hartman | Fibrinogen receptor antagonists |
JPH08502508A (ja) | 1992-10-23 | 1996-03-19 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | ドーパミンレセプターサブタイプリガンド |
DK0690864T3 (da) * | 1993-03-12 | 2001-09-17 | Upjohn Co | Krystallinsk ceftiofur på fri syreform |
JPH09501171A (ja) | 1993-08-06 | 1997-02-04 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5ht1d受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 |
US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
US5491237A (en) | 1994-05-03 | 1996-02-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation |
US5668148A (en) | 1995-04-20 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Alpha1a adrenergic receptor antagonists |
JP3964478B2 (ja) | 1995-06-30 | 2007-08-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬 |
EP1304322A3 (en) | 1995-08-22 | 2003-11-19 | Japan Tobacco Inc. | Carboxylic acid compound and use thereof |
WO1997012613A1 (en) | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
US6001866A (en) | 1995-10-05 | 1999-12-14 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
US5972980A (en) | 1995-10-05 | 1999-10-26 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
AU6320998A (en) | 1997-02-21 | 1998-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents |
US5998336A (en) | 1997-02-26 | 1999-12-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Ceramic/metal and A15/metal superconducting composite materials exploiting the superconducting proximity effect and method of making the same |
GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
DE19744026A1 (de) | 1997-10-06 | 1999-04-08 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
AU751139B2 (en) | 1997-10-13 | 2002-08-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivative |
KR100349385B1 (ko) | 1997-12-12 | 2002-08-24 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 2-티오크산틴으로부터 얻어진 3-치환 아데닌 |
US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
AUPP433398A0 (en) | 1998-06-25 | 1998-07-16 | Australian National University, The | Compounds and processes |
US6192967B1 (en) | 1998-10-19 | 2001-02-27 | Sunny En Liung Huang | Collapsible auto shade |
US6130333A (en) | 1998-11-27 | 2000-10-10 | Monsanto Company | Bicyclic imidazolyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use |
DE19904396A1 (de) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate |
DE19904397A1 (de) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Bayer Ag | Verwendung von Pyrazol-Carbonsäureamiden |
AU4112900A (en) | 1999-04-13 | 2000-11-14 | Basf Aktiengesellschaft | Integrin receptor ligands |
JP2003500383A (ja) | 1999-05-24 | 2003-01-07 | コア・セラピューティクス,インコーポレイテッド | 第Xa因子阻害剤 |
US6545055B1 (en) | 1999-05-24 | 2003-04-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
EE200200065A (et) * | 1999-08-12 | 2003-04-15 | Pharmacia Italia S.P.A. | 3-aminopürasooli derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine vähivastaste toimeainetena ning neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon |
US6632815B2 (en) | 1999-09-17 | 2003-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
DE19962924A1 (de) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
SK13752001A3 (sk) | 1999-12-27 | 2002-07-02 | Japan Tobacco, Inc. | Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv |
US6770666B2 (en) | 1999-12-27 | 2004-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
EP1259485B1 (en) | 2000-02-29 | 2005-11-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
GB0011098D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Black James Foundation | Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands |
AU6469401A (en) | 2000-05-19 | 2001-11-26 | Serono Reproductive Biology In | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
US6589195B1 (en) * | 2000-05-26 | 2003-07-08 | Orthomerica Products, Inc. | Modular adjustable prophylactic hip orthosis and adduction/abduction joint |
AU2001268711A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-08 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors |
US6624039B1 (en) * | 2000-07-13 | 2003-09-23 | Lucent Technologies Inc. | Alignment mark having a protective oxide layer for use with shallow trench isolation |
AU2001277143A1 (en) | 2000-07-24 | 2002-02-05 | Davide Riccardo Grassetti | Inhibition of mutagenic effects of carcinogens |
JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
DE10061876A1 (de) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
EP1377290B1 (en) | 2001-01-26 | 2006-10-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators |
WO2002088107A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof |
EP1390353A1 (en) | 2001-04-27 | 2004-02-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof |
ATE491701T1 (de) | 2001-08-03 | 2011-01-15 | Vertex Pharma | Von pyrazol abgeleitete kinaseinhibitoren und deren verwendung |
US6750239B2 (en) | 2001-08-03 | 2004-06-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof |
USRE40794E1 (en) * | 2001-09-26 | 2009-06-23 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation |
DK1441724T3 (da) | 2001-09-27 | 2007-12-03 | Serono Lab | Fremgangsmåde til forögelse af endogene testosteronniveauer |
US6794252B2 (en) * | 2001-09-28 | 2004-09-21 | Texas Instruments Incorporated | Method and system for forming dual work function gate electrodes in a semiconductor device |
US6897208B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-05-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles |
WO2003039529A1 (en) | 2001-11-07 | 2003-05-15 | 4Sc A.G. | Selective antibacterial agents |
TW200306819A (en) | 2002-01-25 | 2003-12-01 | Vertex Pharma | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
EP2322521B1 (en) | 2002-02-06 | 2013-09-04 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds useful as inhibitors of GSK-3 |
US7335779B2 (en) | 2002-03-08 | 2008-02-26 | Quonova, Llc | Modulation of pathogenicity |
GB0206860D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0206861D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
AU2003226149A1 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl amides |
GB0216224D0 (en) | 2002-07-12 | 2002-08-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP1546137A1 (en) | 2002-08-08 | 2005-06-29 | SmithKline Beecham Corporation | Benzimidazol-1-yl-thiophene compounds for the treatment of cancer |
EP1536790A2 (en) | 2002-08-09 | 2005-06-08 | AstraZeneca AB | Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
AU2003265395A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-03-03 | Ppd Discovery, Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
US6649638B1 (en) | 2002-08-14 | 2003-11-18 | Ppd Discovery, Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
AU2003268184A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Chiron Corporation | Pyrrole based inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
WO2004069805A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-19 | Bayer Healthcare Ag | Bis(hetero)aryl carboxamide derivatives for use as pgi2 antagonists |
EP1593667A4 (en) | 2003-02-12 | 2009-03-04 | Takeda Pharmaceutical | AMINE DERIVATIVE |
US7223788B2 (en) | 2003-02-14 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
WO2004076418A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Ligands that modulate lxr-type receptors |
US7517887B2 (en) | 2003-04-09 | 2009-04-14 | General Atomics | Reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and uses thereof |
CA2523232A1 (en) | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | (hetero) arylamide 2-hydroxy-3-diaminoalkanes for use in the treatment of alzheimer's disease |
BRPI0411674A (pt) | 2003-06-20 | 2006-08-29 | Galderma Res & Dev | compostos, composição cosmética, uso cosmético de uma composição, uso de um composto, composição farmacêutica, e processo cosmético para o embelezamento da pele |
FR2857666B1 (fr) | 2003-07-15 | 2005-08-26 | Oreal | Composition tinctoriale comprenant a titre de coupleur un derive du furane et nouveaux derives du furane |
DE602004030689D1 (de) | 2003-07-23 | 2011-02-03 | Synta Pharmaceuticals Corp | Verbindungen gegen entzündungen und immun-relevante verwendungen |
ATE389651T1 (de) | 2003-08-15 | 2008-04-15 | Vertex Pharma | Als inhibitoren von c-met geeignete pyrrolzusammensetzungen |
EP1670466A4 (en) | 2003-10-06 | 2007-04-25 | Glaxo Group Ltd | PREPARATION OF 1,6,7-TRISUBSTITUTED AZABENIC ZIMIDAZOLES AS KINASE-INHIBITORS |
JP2007507547A (ja) | 2003-10-06 | 2007-03-29 | グラクソ グループ リミテッド | キナーゼ阻害剤としての1,7−二置換アザベンゾイミダゾールの調製 |
EP1684762A4 (en) | 2003-11-13 | 2009-06-17 | Ambit Biosciences Corp | UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF KINASE |
RU2006121990A (ru) | 2003-11-21 | 2007-12-27 | Эррэй Биофарма Инк. (Us) | Ингибиторы протеинкиназ акт |
US20050145202A1 (en) * | 2004-01-05 | 2005-07-07 | James Bonner | Rigid dog leash |
US8652089B2 (en) | 2004-01-19 | 2014-02-18 | Arthrex, Inc. | System for distending body tissue cavities by continuous flow irrigation |
US7521473B2 (en) | 2004-02-25 | 2009-04-21 | Wyeth | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B |
JP5136929B2 (ja) | 2004-03-24 | 2013-02-06 | アボット・ラボラトリーズ | 三環式ピラゾール系キナーゼ阻害薬 |
RU2006138036A (ru) | 2004-03-30 | 2008-05-10 | Чирон Корпорейшн (Us) | Производные замещенного тиофена в качестве противораковых средств |
CA2559866A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Exelixis, Inc. | Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use |
JP2005336172A (ja) | 2004-04-26 | 2005-12-08 | Japan Tobacco Inc | 腎虚血再灌流障害治療又は予防薬 |
WO2005116001A1 (en) | 2004-05-29 | 2005-12-08 | 7Tm Pharma A/S | Substituted thiazoleacetic as crth2 ligands |
WO2006009876A2 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Cengent Therapeutics, Inc. | Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases |
US7671077B2 (en) * | 2004-07-19 | 2010-03-02 | Leu-Fen Hou Lin | Neuroprotective small organic molecules, compositions and uses related thereto |
JP2006066488A (ja) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | Mitsubishi Electric Corp | 半導体受光素子およびその製造方法 |
US7365385B2 (en) * | 2004-08-30 | 2008-04-29 | Micron Technology, Inc. | DRAM layout with vertical FETs and method of formation |
US20060043513A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-02 | Deok-Hoon Kim | Method of making camera module in wafer level |
TW200616969A (en) | 2004-09-17 | 2006-06-01 | Tanabe Seiyaku Co | Imidazole compound |
US20060062453A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-23 | Sharp Laboratories Of America, Inc. | Color highlighting document image processing |
EP1802589B1 (en) * | 2004-10-13 | 2014-04-09 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Crystalline forms of 3-[5-chloro-4-[(2,4-difluorobenzyl) oxy]-6-oxopyrimidin-1(6h)-yl]-n-(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzamide |
DE102004051277A1 (de) | 2004-10-21 | 2006-04-27 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Carbonylverbindungen |
DE102004054666A1 (de) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bayer Cropscience Gmbh | Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
AU2005311311A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Neurosearch A/S | Novel diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands |
JP2006232707A (ja) | 2005-02-23 | 2006-09-07 | Japan Tobacco Inc | 癌転移抑制剤 |
US20060252807A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-09 | Kalypsys, Inc. | Novel ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
WO2006136823A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Astex Therapeutics Limited | Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors |
US20060288588A1 (en) | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Frank Morabito | Garden tool |
US20060293320A1 (en) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Genelabs Technologies, Inc. | Heteroaryl derivatives for treating viruses |
CA2613522A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Exelixis, Inc. | Imidazole based lxr modulators |
CN100494167C (zh) | 2005-08-02 | 2009-06-03 | 天津大学 | 抗乙肝病毒的叔胺氧化物及制备方法和制备药物的应用 |
GB0518237D0 (en) | 2005-09-07 | 2005-10-19 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
WO2007052843A1 (ja) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 複素環アミド化合物およびその用途 |
US7838676B2 (en) | 2005-11-21 | 2010-11-23 | Amgen Inc. | Beta-secretase modulators and methods of use |
KR20080080173A (ko) | 2005-12-14 | 2008-09-02 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 세린 프로테아제 억제제로서 유용한 6-원 헤테로사이클 |
EP1968568A4 (en) | 2005-12-22 | 2011-04-13 | Glaxosmithkline Llc | HEMMER OF NUTS ACTIVITY |
AU2006330587B2 (en) | 2005-12-23 | 2012-12-13 | Glaxosmithkline Llc | Azaindole inhibitors of aurora kinases |
NZ595571A (en) | 2006-02-28 | 2013-04-26 | Helicon Therapeutics Inc | Pyrazole compounds and uses thereof |
JP2007277230A (ja) | 2006-03-15 | 2007-10-25 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
EP1840114A1 (en) * | 2006-03-30 | 2007-10-03 | LTB4 Sweden AB | Crystalline Leukotriene B4 |
WO2007122686A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール化合物 |
US20080027044A1 (en) | 2006-06-13 | 2008-01-31 | Kim Lewis | Prodrug antibiotic screens |
PE20080859A1 (es) * | 2006-10-13 | 2008-09-04 | Basf Ag | Hidratos de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1-(2h)-pirimidinil]-4-fluor-n-[[metil(1-metiletil)amino]sulfonil]benzamida |
EP2083816A2 (en) | 2006-10-27 | 2009-08-05 | Brystol-Myers Squibb Company | Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors |
AU2007338689A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of C3a receptor and methods of use thereof |
WO2008091532A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Salts of 3-o-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid and solid state forms thereof |
JP5363997B2 (ja) | 2007-02-07 | 2013-12-11 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Akt活性の阻害剤 |
WO2008121685A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use for inhibitors of akt activity |
EP2134175A4 (en) | 2007-03-29 | 2012-01-11 | Glaxosmithkline Llc | HAMMER OF ACT ACTIVITY |
EP2400964A4 (en) * | 2009-01-30 | 2012-08-01 | Glaxosmithkline Llc | CRYSTALLINE FORM OF N - {(1-5) -2-AMINO-1 - [(3-FLUOROPHENYL) METHYL] ETHYL} -5-CHLORO-4- (4-CHLORO-1-METHYL-1H-PYRAZOL) CHLOROHYDRATE 5-YL) -2-THIOPHENE CARBOXAMIDE |
US8977217B1 (en) | 2013-02-20 | 2015-03-10 | Triquint Semiconductor, Inc. | Switching device with negative bias circuit |
-
2010
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