CN104902896A

CN104902896A - 组合

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Publication number: CN104902896A
Application number: CN201480004244.5A
Authority: CN
Inventors: K.E.巴克曼; J.D.格雷肖克; M.A.哈德威克
Original assignee: Ge Lan Element Smith's Gram Lay Intellecture Property (no 2) Co Ltd
Current assignee: Ge Lan Element Smith's Gram Lay Intellecture Property (no 2) Co Ltd; GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Priority date: 2013-01-09
Filing date: 2014-01-08
Publication date: 2015-09-09
Also published as: CA2897559A1; BR112015016559A2; KR20150103735A; AU2014206138A1; WO2014108837A1; JP2016504409A; EP2943199A1; RU2015132907A; US20150342957A1

Abstract

本发明涉及治疗人的癌症的方法，且涉及可用于该治疗的药物组合。特别是，该方法涉及癌症治疗方法，其包括向需要的人给药2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸或其药物可接受的盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物。

Description

组合

技术领域

本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法，且涉及可用于该治疗的组合。特别是，该方法涉及新的组合，其包含PI3K抑制剂：2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸或其药物可接受的盐，和MEK抑制剂：N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其药物可接受的盐或溶剂化物，涉及包含该组合的药物组合物，且涉及使用该组合治疗癌症的方法。

背景技术

通常，癌症由控制细胞分裂、分化和细胞凋亡的正常过程中的失调而产生。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和各种疾病的发病机制中起重要作用，所述疾病如变性神经元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌症。一种最常见的涉及激酶调节凋亡的研究途径是从细胞表面生长因子受体向细胞核的细胞信号传导(Crews and Erikson,Cell,74:215-17,1993)。

磷酸肌醇 3-激酶(PI3K)途径是人癌症中最常活化的之一且在致癌作用中的重要性是良好建立的。(Samuels Y和Ericson K.Oncogenic PI3K and itsrole in cancer.Current Opinion in Oncology，2006；18:77-82)。

PI3K 途径和癌症之间的联系得到了研究的证实，所述研究鉴别出在编码p110α蛋白的PIK3CA基因中的体细胞突变。随后，已经在众多癌症中鉴别出PIK3CA中的突变，所述癌症包括结肠直肠癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和肺癌。与PIK3CA不同，尚未在β亚型中鉴别出体细胞突变。但是，在过表达研究中，已经暗示PI3Kβ亚型是PTEN肿瘤抑制物的丧失或灭活在体外和在体内诱导的转化所必需的(Torbett NE,Luna A,Knight ZA,等人,Achemical screen in diverse breast cancer cell lines reveals genetic enhancers andsuppressors of sensitivity to PI3K isotype-selective inhibition.Biochem J2008；415:97-110；Zhao JJ,Liu Z,Wang L,Shin E,Loda MF,Roberts TM,Theoncogenic properties of mutant p110a and p110b phosphatidylinositol 3-kinasesin human mammary epithelial cells.Proc Natl Acad Sci USA2005；102:18443-8)。与该发现相一致，已经在一些膀胱癌、结肠癌、胶质母细胞瘤和白血病中鉴别出PIK3CB基因的过表达，并且siRNA介导的胶质母细胞瘤细胞系中的p110β的敲低(knockdown)会导致肿瘤体外和体内生长的抑制(Pu P,Kang C,Zhang Z,等人,Downregulation of PIK3CB by siRNAsuppresses malignant glioma cell growth in vitro and in vivo.Technolo CancerRes Treat 2006；5:271-280)。使用shRNA的更新的数据证实，减量调节p110β且不减量调节p110α，会导致PI3K途径灭活，并随后在体外和在体内灭活缺乏PTEN的癌细胞中的肿瘤细胞生长(Wee S,Wiederschain,Maira S-M,LooA,Miller C,等人,PTEN-deficient cancers depend on PIK3CB.Proc Natl AcadSci 2008；105:13057-13062)。与PIK3CB信号传递在没有PTEN的肿瘤中的作用相一致，据报道，p110β是在没有PTEN的前列腺癌模型中的转化表型所必需的(Jia S,Liu Z,Zhang S,Liu P,Zhang L,等人,Essential roles ofPI(3)K-p110b in cell growth,metabolism and tumorgenesis.Nature2008；10:1038)。总之，这些发现表明PI3K p110β是癌症治疗中有希望的靶点。

促细胞分裂剂-活化的蛋白质(MAP)激酶/细胞外信号调节激酶(ERK)激酶(下文称为MEK)已知与大量细胞过程的调节相关。Raf家族(B-Raf，C-Raf等人)激活MEK家族(MEK-1,MEK-2等)且MEK家族激活ERK家族(ERK-1和ERK-2)。广泛来说，RAF/MEK/ERK途径的信号传导活化控制mRNA转移。这包括与细胞周期相关的基因。因此，该途径的过度活化会引起不受控制的细胞增殖。由于ERK过度活化造成的RAF/MEK/ERK途径的反常在约30％的所有人恶性肿瘤中被发现(Allen,LF,et al.Semin.Oncol.2003.30(5Suppl16):105-16)。可以经由PI3K/AKT和RAF/MEK/ERK传导信号的RAS在15％的所有癌症中具有突变的致癌蛋白(Davies,H.et al.Nature.2002.417:949-54)。同样地，活化性BRAF突变已经在特定的肿瘤类型(例如黑素瘤)被高频率鉴定出来(Davies,H.et al.Nature.2002.417:949-54)。尽管在人癌症中不经常出现MEK本身的活化性突变，但是MEK由于其在ERK途径中的重要作用而被认为是治疗人癌症的重要药物靶标。此外，MEK抑制活性有效地诱导了ERK1/2活性的抑制和细胞增殖的抑制(The Journal of Biological Chemistry,vol.276,No.4,pp.2686-2692,2001)，期望该化合物显示出对由不期望的细胞增殖引起的疾病如肿瘤发生和/或癌症的作用。

有用的是提供一种改善的疗法，该疗法向经受癌症作用的个体提供更有效的和/或增强的治疗。

发明内容

本发明一个实施方案提供一种组合，其包含：

(i)结构(I)的化合物:

或其药物可接受的盐；和

(ii)结构(II)的化合物:

或其药物可接受的盐或溶剂化物。

本发明一个实施方案提供在需要的人中治疗癌症的方法，其包括向该人体内给药治疗有效量的组合，该组合为2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物的组合。

本发明一个实施方案提供在需要的人中治疗癌症的方法，其包括向该人体内给药治疗有效量的组合，该组合为2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物的组合，其中该组合在规定的期间内给药，且其中该组合在一段持续的时间内给药。

本发明一个实施方案提供在需要的人中治疗癌症的方法，其包括向该人体内给药治疗有效量的组合，该组合为2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物的组合，其中所述组合的化合物相继给药。

发明详述

本发明涉及具有抗增殖活性的组合。适当地，所述方法涉及治疗癌症的方法，其通过共同给药：

2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，(以下称为化合物A，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐)，该化合物由结构I表示：

和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物，(以下称为化合物B或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物)，

该化合物由结构II表示：

化合物A可按照国际申请号为PCT/US2011/052857的专利申请中描述的实施例31所制备。

适当地，化合物A为2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐的形式。化合物A的2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐可按照国际申请号为PCT/US2011/052857的专利申请中描述的实施例86所制备。

化合物B以及其药物可接受的盐和溶剂化物，可用作MEK活性的抑制剂，特别是治疗癌症，其在如下中公开并要求保护：国际申请号PCT/JP2005/011082，该申请的国际申请日为2005年6月10日；国际公开号为WO 2005/121142且国际公开日为2005年12月22日，其整个公开在此引入作为参考，化合物B为实施例4-1的化合物。化合物B可按照国际申请号PCT/JP2005/011082所述的制备。化合物B可按照美国专利公开号US2006/0014768制备，2006年1月19日公开，其整个公开在此引入作为参考。

适当地，化合物B为二甲基亚砜溶剂化物的形式。适当地，化合物B为钠盐的形式。适当地，化合物B为溶剂化物的形式，该溶剂化物选自：水合物、乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、1-戊醇、异丙醇、乙二醇和3-甲基-1-丁醇的溶剂化物。这些溶剂化物和盐形式可通过本领域技术人员由国际申请号PCT/JP2005/011082或美国专利公开号US 2006/0014768的描述制备。

给药治疗有效量的本发明的组合相比单独组分化合物是有利的，因为当相比于单独给药治疗有效量的组分化合物时，该组合提供以下一种或多种改善的性质：i)与活性最大的单个药物(agent)相比有更高的抗癌作用，ii)协同的或高度协同的抗癌活性，iii)提供增强的抗癌活性和减少的副作用分布的给药方案，iv)毒性作用分布减少，v)治疗窗口增加，或者vi)组分化合物中的一个或两者的生物利用度增加。

本发明的各化合物可以含有一个或多个手性原子，或者可以以两个对映异构体存在。因此，本发明的化合物包括对映异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体富集的混合物。还应当理解所有的互变异构体和互变异构体的混合物均包括在化合物A和其可药用盐以及化合物B和其可药用盐或溶剂化物的范围内。

本发明的化合物可以形成溶剂化物，其可以理解为由溶质(在本发明中，化合物A或其盐和/或化合物B或其盐)和溶剂形成的各种化学计量的复合物。用于本发明目的的这些溶剂不可以干扰溶质的生物学活性。合适溶剂的实例包括但不限于：水、甲醇、二甲基亚砜、乙醇和乙酸。适当地，所使用的溶剂为可药用的溶剂。适当地，所用的溶剂为水或二甲基亚砜。

本领域技术人员可以容易地制备本发明化合物的可药用盐。

本发明还包括使用本发明的组合治疗癌症的方法，其中给药以前药形式的化合物A或其可药用盐和/或化合物B或其可药用盐或溶剂化物。本领域技术人员可以容易地制备本发明化合物的可药用前药。

当涉及给药方案(给药方案)时，术语“天”、“每天”等是指日历上一天内的时间，其从子夜开始，结束于下一个子夜。

如本文所使用的，术语“治疗”及其相关表述表示治疗性治疗。当涉及具体的病症时，治疗表示：(1)改善或预防该病症的一个或多个生物学表现的状况，(2)干扰(a)引起或响应于该病症的生物学级联中的一个或多个点，或(b)该病症的一个或多个生物学表现，(3)减轻与该病症或其治疗相关的一个或多个症状、作用或副作用，或者(4)减缓该病症的进展，或者减缓该病症的一个或多个生物学表现。由此，也包括了预防性治疗。本领域技术人员将会理解“预防”不是绝对的术语。在医学中，将“预防”理解为预防性给药以基本上减少病症或其生物学表现的可能性或严重性，或者以延缓这种病症或其生物学表现的开始。例如，当受试者被认为处于患癌症的高风险时，例如当受试者具有强大的癌症家族史时或者当受试者已经暴露于致癌物质时，预防性治疗是合适的。

如本文所使用的，术语“有效量”表示产生例如研究者或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或药学响应的药物或药用制剂的量。此外，术语“治疗有效量”表示，与没有接受该量的相应受试者相比，引起疾病、病症或副作用的改进治疗、治愈、预防或减轻的量，或者引起疾病或病症的进展的速率降低的量。该术语还包括在其范围内有效地增强正常生理功能的量。

除非另有所述，如本文所使用的术语“组合”及其相关表述表示同时给药或者以任何分开的顺序给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐和化合物B或其可药用盐。优选地，如果给药不是同时的，那么所述化合物以彼此紧密相邻的时间给药。此外，化合物是否以相同的剂型给药是无关紧要的，例如一个化合物可以局部给药，另一个化合物可以口服给药。适当地，化合物A通过静脉内给药且化合物B口服给药。

如本文所使用的，术语“组合试剂盒”，表示用于给药根据本发明的化合物A或其可药用盐和化合物B或其可药用盐的一种或多种药物组合物。当该两种化合物同时给药时，所述组合试剂盒可以含有在单个药物组合物如片剂或在分开的药物组合物中的化合物A或其可药用盐和化合物B或其可药用盐或溶剂化物。当不同时给药所述化合物时，所述组合试剂盒将含有在分开的药物组合物中的化合物A或其可药用盐和化合物B或其可药用盐或溶剂化物。该组合试剂盒可以包括在在单个包装中的分开的药物组合物中，或在分开包装中的分开的药物组合物中的化合物A或其可药用盐和化合物B或其可药用盐或溶剂化物。

在一个方面中提供了包含下列成分的组合试剂盒：

化合物A，或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体；和

化合物B，或其药物可接受的盐或溶剂化物，以及药物可接受的载体。

在本发明一个实施方案中该组合试剂盒包含以下成分:

化合物A，或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体；和

化合物B，或其药物可接受的盐或溶剂化物，以及药物可接受的载体,

其中各成分以适于顺序、分开和/或同时给药的形式提供。

在一个实施方案中，该组合试剂盒包含：

第一容器，其包含化合物A或其可药用盐以及可药用载体；和

第二容器，其包含化合物B或其可药用盐以及可药用载体；和用于容纳所述第一容器和第二容器的容器装置。

所述“组合试剂盒”还可以提供说明书，如剂量和给药说明书。这些剂量和给药说明书可以为向医师提供的类型，例如药物产品标签，或者它们可以为由医师提供的类型，如向患者提供的说明书。

如本文所述，术语“化合物A²”是指---化合物A，或其药物可接受的盐---。

如本文所述，术语“化合物B²”是指---化合物B，或其药物可接受的盐或溶剂化物---。

适当地本发明的组合在“规定的期间”内给药。

如本文所使用的术语“规定的期间(specified period)”及其类似表达，表示给药化合物A²和化合物B²中的一个以及给药化合物A²和化合物B²中的另一个之间的时间间隔。除非另有说明，规定的期间可以包括同时给药。当一天一次给药本发明的两个化合物时，规定的期间是指在一天内给药化合物A²和化合物B²的时间安排(timing)。当一天多于一次给药本发明的一个或两个化合物时，基于在具体日期的首次给药各化合物计算规定的期间。在计算规定的期间时，不考虑在该具体日期中接着首次给药的所有本发明化合物的给药。

适当地，如果在“规定的期间”内给药所述化合物而不同时给药，它们均可以在彼此相隔约24小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约24小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约12小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约12小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约11小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约11小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约10小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约10小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约9小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约9小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约8小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约8小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约7小时内给药–在该情况中，所述规定的期间将为约7小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约6小时内给药–在该情况中，所述规定的期间将为约6小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约5小时内给药–在该情况中，所述规定的期间将为约5小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约4小时内给药–在该情况中，所述规定的期间将为约4小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约3小时内给药–在该情况中，所述规定的期间将为约3小时；适当地，它们可以在彼此相隔约2小时内给药–在该情况中，所述规定的期间将为约2小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约1小时内给药–在该情况中，所述规定的期间将为约1小时。如本文所使用的，化合物A²和化合物B²的给药相隔小于约45分钟被认为是同时给药。

适当地，当本发明的组合给药一段“规定的期间”时，各化合物共同给药一段“持续时间”。

如本文所使用的术语“持续时间”及其类似表述，表示本发明的两个化合物在“规定的期间”内给药指定数目的连续天数，任选接着仅给药一种组分化合物一定的连续天数。除非另有定义，在所有本文所述的给药方案中“持续时间”不必在开始治疗时开始和在结束治疗时结束，只需要两种化合物都给药的连续天数和只有一种组分化合物给药的任选的连续天数，或指示的给药方案，在治疗过程中的某个点发生。

关于“规定的期间”给药：

适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少1天-在该情况中，所述持续时间为至少一天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续2天–在该情况下，持续时间为至少2天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续3天–在该情况中，所述持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续5天–在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续7天-在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续14天–在该情况中，所述持续时间为至少14天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续30天-在该情况中，所述持续时间为至少30天。当在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药超过30天，认为该治疗是慢性治疗且将持续直到改变事件(altering event)，如癌症情况的重新评定或者患者的病症的改变，证明改变治疗方案是正确的。

进一步关于“规定的期间”给药：

适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少1天，然后单独给药化合物A²至少1天–在该情况下，持续时间为至少2天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少1天，然后单独给药化合物A²至少2天–在该情况下，持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少1天，然后单独给药化合物A²至少3天–在该情况下，持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少1天，然后单独给药化合物A²至少4天–在该情况下，持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少1天，然后单独给药化合物A²至少5天–在该情况下，持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少1天，然后单独给药化合物A²至少6天–在该情况下，持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少1天，然后单独给药化合物A²至少7天–在该情况下，持续时间为至少8天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续2天，然后单独给药化合物A²至少1天–在该情况下，持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续2天，然后单独给药化合物A²至少连续2天–在该情况下，持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续2天，然后单独给药化合物A²至少连续3天–在该情况下，持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续2天，然后单独给药化合物A²至少连续4天–在该情况下，持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续2天，然后单独给药化合物A²至少连续5天–在该情况下，持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续2天，然后单独给药化合物A²至少连续6天–在该情况下，持续时间为至少8天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续2天，然后单独给药化合物A²至少连续7天–在该情况下，持续时间为至少9天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续3天，然后单独给药化合物A²至少1天–在该情况下，持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续3天，然后单独给药化合物A²至少连续2天–在该情况下，持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续3天，然后单独给药化合物A²至少连续3天–在该情况下，持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续3天，然后单独给药化合物A²至少连续4天–在该情况下，持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续3天，然后单独给药化合物A²至少连续5天–在该情况下，持续时间为至少8天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续3天，然后单独给药化合物A²至少连续6天–在该情况下，持续时间为至少9天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续3天，然后单独给药化合物A²至少连续7天–在该情况下，持续时间为至少10天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续4天，然后单独给药化合物A²至少1天–在该情况下，持续时间为至少连续5天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续4天，然后单独给药化合物A²至少连续2天–在该情况下，持续时间为至少连续6天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续4天，然后单独给药化合物A²至少连续3天–在该情况下，持续时间为至少连续7天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续4天，然后单独给药化合物A²至少连续4天–在该情况下，持续时间为至少连续8天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续4天，然后单独给药化合物A²至少连续7天–在该情况下，持续时间为至少连续11天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续5天，然后单独给药化合物A²至少1天–在该情况下，持续时间为至少连续6天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续5天，然后单独给药化合物A²至少连续2天–在该情况下，持续时间为至少连续7天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续5天，然后单独给药化合物A²至少连续3天–在该情况下，持续时间为至少连续8天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续5天，然后单独给药化合物A²至少连续4天–在该情况下，持续时间为至少连续9天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续5天，然后单独给药化合物A²至少连续5天–在该情况下，持续时间为至少连续10天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续7天，然后单独给药化合物A²至少连续2天–在该情况下，持续时间为至少连续9天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续14天，然后单独给药化合物A²至少连续7天–在该情况下，持续时间为至少连续21天；适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内给药至少连续30天，然后单独给药化合物A²至少连续7天–在该情况下，持续时间为连续至少37天。适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内连续给药的1至3天，然后单独给药化合物A²连续的3至7天。适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内连续给药的3至6天，然后单独给药化合物A²连续的1至4天。适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内连续给药5天，然后单独给药化合物A²连续2天。适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内连续给药2天，然后单独给药化合物A²连续的3至7天。适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内在7天期间中给药1至3天，且在该7天期间的其它天数单独给药化合物A²。适当地，在治疗过程中，两种化合物在规定的期间内在7天期间中给药2天，且在该7天期间的其它天数单独给药化合物化合物A²。

适当地，如果所述化合物不在“规定的期间”给药，它们相继给药。本文使用的术语“相继给药”，及其类似表述，是指化合物A²和化合物B²之一给药1天或连续更多天，且化合物A²和化合物B²的另一个随后给药1天或连续更多天。除非另有定义，在所有本文所述的给药方案中，所述“相继给药”不必在开始治疗时开始和在结束治疗时结束，只需要在化合物A²和化合物B²的另一个之后进行的化合物A²和化合物B²之一的给药，或指示的给药方案，在治疗过程中的某个点发生。而且，在此考虑了休药期，其在化合物A²和化合物B²之一和化合物A²和化合物B²的另一个的相继给药之间使用。如本文所述，休药期为在相继给药化合物A²和化合物B²之一之后且在给药化合物A²和化合物B²的另一个之前的区间，在该区间化合物A²或化合物B²都不给药。适当地该休药期为选自以下的天数：1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天和14天。

关于相继给药：

适当地，化合物A²和化合物B²之一连续给药1至30天，然后是任选的休药期，然后给药化合物A²和化合物B²的另一个达连续1至30天。适当地，化合物A²和化合物B²之一连续给药1至21天，然后是任选的休药期，然后给药化合物A²和化合物B²的另一个达连续1至21天。适当地，化合物A²和化合物B²之一连续给药1至14天，然后是连续1至14天的休药期，然后给药化合物A²和化合物B²的另一个达连续1至14天。适当地，化合物A²和化合物B²之一连续给药2至7天，然后是2至10天的休药期，然后给药化合物A²和化合物B²的另一个达连续2至7天。

适当地，化合物B²将在该顺序中首先给药，然后是任选的休药期，然后给药化合物A²。适当地，化合物B²连续给药1至21天，然后是任选的休药期，然后给药化合物A²达连续1至21天。适当地，化合物B²连续给药3至21天，然后是连续1至14天的休药期，然后给药化合物A²达连续3至21天。适当地，化合物B²连续给药3至21天，然后是3至14天的休药期，然后给药化合物A²达连续3至21天。适当地，化合物B²给药连续21天，然后是任选的休药期，然后给药化合物A²连续14天。适当地，化合物B²给药连续14天，然后是连续1至14天的休药期，然后给药化合物A²连续14天。适当地，化合物B²给药连续7天，然后是3至10天的休药期，然后给药化合物A²连续7天。适当地，化合物B²给药连续3天，然后是3至14天的休药期，然后给药化合物A²连续7天。适当地，化合物B²给药连续3天，然后是3至10天的休药期，然后给药化合物A²达连续3天。

适当地，化合物A²将在该顺序中首先给药，然后是任选的休药期，然后给药化合物B²。适当地，化合物A²连续给药1至21天，然后是任选的休药期，然后给药化合物B²达连续1至21天。适当地，化合物A²连续给药3至21天，然后是连续1至14天的休药期，然后给药化合物B²达连续3至21天。适当地，化合物A²连续给药3至21天，然后是3至14天的休药期，然后给药化合物B²达连续3至21天。适当地，化合物A²给药连续21天，然后是任选的休药期，然后给药化合物B²连续14天。适当地，化合物A²给药连续14天，然后是连续1至14天的休药期，然后给药化合物B²连续14天。适当地，化合物A²给药连续7天，然后是3至10天的休药期，然后给药化合物B²连续7天。适当地，化合物A²给药连续3天，然后是3至14天的休药期，然后给药化合物B²连续7天。适当地，化合物A²给药连续3天，然后是3至10天的休药期，然后给药化合物B²达连续3天。适当地，化合物A²给药连续7天，然后给药化合物B²1天。适当地，化合物A²给药连续6天，然后给药化合物B²1天。适当地，化合物B²给药1天，然后给药化合物A²连续7天。适当地，化合物B²给药1天，然后给药化合物A²连续6天。

应理解，“规定的期间”给药和“相继”给药之后可跟随着重复给药或可跟随着交替给药方案，且休药期可在重复给药或交替给药方案之前。

适当地，作为根据本发明的组合的一部分给药的化合物A²的量将为选自约1mg至约150mg的量；适当地，该量将选自约5mg至约120mg；适当地，该量将选自约10mg至约100mg；适当地，该量将为约10mg；适当地，该量将为约25mg；适当地，该量将为约100mg。例如，作为根据本发明的组合的一部分给药的化合物A²的量可为1mg，5mg，10mg，15mg，20mg，25mg，30mg，35mg，40mg，45mg，50mg，55mg，60mg，65mg，70mg，75mg，80mg，85mg，90mg，95mg，100mg，105mg，110mg，115mg，120mg，125mg，130mg，135mg，140mg，145mg，150mg。

化合物A²作为根据本发明的组合的一部分每天给药一次或每天两次；适当地，每天一次。

适当地，作为根据本发明的组合的一部分给予的化合物B²的量为选自约0.125mg至约10mg的量；适当地，该量将选自约0.25mg至约9mg；适当地，该量将选自约0.25mg至约8mg；适当地，该量将选自约0.5mg至约8mg；适当地，该量将选自约0.5mg至约7mg；适当地，该量将选自约1mg至约7mg；适当地，该量将为约5mg。因此，作为根据本发明的组合的一部分给予的化合物B²的量为为选自约0.125mg至约10mg的量。例如，作为根据本发明的组合的一部分给予的化合物B²的量可为0.125mg，0.25mg，0.5mg，0.75mg，1mg，1.5mg，2mg，2.5mg，3mg，3.5mg，4mg，4.5mg，5mg，5.5mg，6mg，6.5mg，7mg，7.5mg，8mg，8.5mg，9mg，9.5mg，10mg。

化合物B²作为根据本发明的组合的一部分每天给药一次或每天两次；适当地，每天一次。

如本文所述，对化合物A²和化合物B²规定的所有量表示为每次给药的游离或未成盐的化合物的给药量。

本发明的方法也可与其它癌症治疗方法一起使用。

本发明的组合可与已知用于治疗癌症的至少一种其它活性成分共同给药。

与其它抗肿瘤剂共同给药是指同时给药或以任何方式分开相继给药本申请所述的本发明的组合与其它一种或多种活性成分，该其它活性成分已知可用于治疗癌症或癌前综合征，包括化学治疗和辐射治疗。术语其它一种或多种活性成分，如本文所述，包括当给予需要治疗癌症或癌前综合征的患者时已知或证明具有有利的性质的任何化合物或治疗剂。优选地，如果给药并非同时，该化合物以彼此邻近的时间给药。而且，该化合物是否以相同剂型给药并不重要，例如一种化合物可通过注射给药而另一化合物可口服给药。

通常，任何具有对抗所治疗的敏感性肿瘤的活性的抗肿瘤剂可在本发明的癌症治疗中共同给药。这些药物的实例可参见Cancer Principles andPractice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域技术人员基于药物的具体特征和涉及的癌症能够分辨哪些药物组合可使用。可用于本发明的典型抗肿瘤药包括但不限于，抗微管剂(anti-microtubule agent)如二萜类化合物和长春花生物碱(vinca alkaloid)；铂配位络合物；烷化剂如氮芥，氧氮磷杂环己烷(oxazaphosphorine)，烷基磺酸酯(alkylsulfonates)，亚硝基脲和三氮烯；抗生素如蒽环类抗生素(anthracyclins)，放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)；抗代谢物，如嘌呤和嘧啶类似物及抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂(proapoptotic agent)；细胞周期信号传导抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。

用于与本发明的组合一起或共同给药的一种或多种其它活性成分(抗肿瘤剂)的实例为化学治疗剂。

抗微管或抗有丝分裂剂是相位特异性药物，其在细胞周期中的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管是具有活性的。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。

来源于天然的二萜类化合物是相位特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚基稳定化。然后使蛋白质的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西他赛(docetaxel)。

紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，其是从太平洋紫杉树短叶红豆杉(Taxus brevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且在商业上可得到可注射的溶液其为萜类紫杉烷属的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem，Soc.，93：2325，1971)，并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是紫杉醇能够结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiff等人，Proc.Natl，Acad，Sci.USA，77：1561-1565(1980)；Schiff等人，Nature，277：665-667(1979)；Kumar，J.Biol，Chem，256：10435-10441(1981)。有关某些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的综述，参见D.G.I.Kingston等人，Studies in Organic Chemistry vol.26，标题为“Newtrends in Natural Products Chemistry 1986”，Attaur-Rahman，P.W.LeQuesne，Eds.(Elsevier，Amsterdam，1986)pp 219-235。

在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman等人，Yale Journal of Biology and Medicine，64：583，1991；McGuire等人，Ann.Lntem，Med.，111：273，1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等人，J.Nat.CancerInst.，83：1797，1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，20：46)及头颈癌(Forastire等人，Sem.Oncol.，20：56，1990)的可能的候选物。该化合物还具有治疗多囊性肾病(Woo等人，Nature，368：750，1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiple celllineages)，Ignoff，R.J.等人，CanerChemotherapy Pocket Guide，1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药的持续时间有关(Kearns，C.M.等人，Seminarsin Oncology，3(6)p.16-23，1995)。

多西他赛，5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮13-(2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸酯N-叔丁基酯4-乙酸酯2-苯甲酸酯三水合物，在商业上可得到可注射的溶液多西他赛表明其可用于治疗乳腺癌。多西他赛是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其是利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树(European Yew tree)的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备的。多西他赛的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。

长春花生物碱是来源于长春花属植物的相位特异性的抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱，及长春瑞滨。

长春碱，长春碱硫酸盐，在商业上可以注射液得到。尽管已经表明其可作为各种实体瘤的第二线治疗，但是其最初是用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括何杰金(Hodgkin)氏病及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。

长春新碱，长春碱22-氧代-硫酸盐，在商业上可以注射液得到。长春新碱显示可用于治疗急性白血病，还发现用于治疗何杰金氏和非何杰金氏恶性淋巴瘤。脱发和神经影响是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。

长春瑞滨，3’,4’-二脱氢-4’-脱氧-C’-去甲长春碱[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸酯(1:2)(盐)]，商业上可以长春瑞滨酒石酸盐注射液()得到，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂如顺铂组合，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。

铂配位络合物是非相位特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成链内部和相互间的交叉连接，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。

顺铂，顺式-二氨二氯合铂，商业上可以注射液得到。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。

卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O,O’]合铂，在商业上可以注射液得到。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。

烷化剂是非相位抗癌的特异性药物和强的亲电试剂。通常，烷化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价连接。这种烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥、烷基磺酸酯如白消安、亚硝基脲如卡莫司汀、及三氮烯如达卡巴嗪。

环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己二烯(oxazaphosphorine)2-氧化物一水合物，商业上可以注射液或片剂得到。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。

美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，商业上可以注射液或片剂得到。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法(palliative treatment)。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。

苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，商业上可以片剂得到。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤，及何杰金氏病的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。

白消安，1,4-丁二醇二甲磺酸酯，商业上可以片剂得到。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。

卡莫司汀，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，商业上可以单瓶装的冻干产物得到。卡莫司汀可作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑癌、多发性骨髓瘤、何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。

达卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，商业上可以单瓶装的产物得到。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑色素瘤的治疗，并且可与其它药物组合，用于何杰金氏病的第二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。

抗生素类抗肿瘤剂是非相位特异性的药物，其结合DNA或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA络合物或链断裂，这破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限于放线菌素如放线菌素D；蒽环类抗生素如柔红霉素和多柔比星；及博来霉素。

更生霉素(dactinomycin)，也称之为放线菌素D(actinomycin D)，商业上可以注射剂得到。更生霉素可用于维尔姆斯瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是更生菌素最常见的剂量限制性副作用。

柔红霉素，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，商业上可以脂质体注射剂或注射剂得到。柔红霉素可在急性非淋巴细胞白血病和晚期HIV相关的卡波西肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。

多柔比星，(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，商业上可以注射液或得到。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也可用作治疗某些实体瘤和淋巴瘤的组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。

博来霉素，是从轮丝链霉菌(streptomyces verticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，商业上可以得到。博来霉素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。

拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素。

表鬼臼毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的相位特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G₂期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。

依托泊苷，4’-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-葡糖吡喃糖苷]，商业上可以注射液或胶囊以得到，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率往往比血小板减少症的发生率更严重。

替尼泊苷，4’-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-葡糖吡喃糖苷]，商业上可以注射液得到，并且常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。

抗代谢抗肿瘤药物是相位特异性的抗肿瘤药物，其通过抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成，作用于细胞周期的S期(DNA合成)。因此，S期不能继续下去，接着发生细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯嘌呤(mecaptopurine)、硫鸟嘌呤、及吉西他滨。

5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，商业上可以氟尿嘧啶得到。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿苷一磷酸。

阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-阿糖呋喃基-2(1H)-嘧啶酮，商业上可以得到，并且常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相专一性(cell phase specificity)，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-阿扎胞苷和2’,2’-二氟脱氧胞苷酸(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。

巯嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，商业上可以得到。巯嘌呤在S-期具有细胞时相专一性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成。巯嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯嘌呤的副作用。可使用的巯嘌呤类似物是硫唑嘌呤。

硫鸟嘌呤，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，商业上可以得到。硫鸟嘌呤在S-期具有细胞时相专一性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成。硫鸟嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。

吉西他滨，2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，商业上可以得到。吉西他滨在S-期具有细胞时相专一性，其阻断细胞通过G1/S边界的进化。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。

甲氨蝶呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，商业上可以甲氨蝶呤钠得到。甲氨蝶呤特定地在S-期具有细胞时相作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非何杰金氏淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)及粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。

喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康、托泊替康，及下述7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。

伊立替康HCl，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3’,4’,6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，商业上可以注射液得到。

伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA络合物上。认为由于双链不可修复的断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元络合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。伊立替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。

托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3’,4’,6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐，商业上可以注射液得到。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭曲张力(torsional strain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的第二线治疗。托泊替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。

还感兴趣的是具有下面式A的喜树碱衍生物，包括外消旋混合物(R,S)形式，以及R和S对映异构体：

已知的化学名称是“7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(R,S)-喜树碱(外消旋混合物)或者“7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(R)-喜树碱(R对映异构体)或者“7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(S对映异构体)。所述化合物和相关的化合物包括其制备方法，描述于US 6063923，5342947，5559235，5491237，及1997年11月24日提交的待审美国专利申请第08/977217号。

激素和激素类似物是治疗癌症有用的化合物，其中在激素与癌的生长和/或缺乏生长之间存在关联。可用于治疗癌症的激素和激素类似物的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇如泼尼松和泼尼松龙，其可用于治疗恶性淋巴瘤和儿童急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、伏罗唑(vorazole)、及依西美坦，其可用于治疗肾上腺皮质癌和包含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；黄体酮如乙酸甲地孕酮，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素类，雄激素类，及抗雄激素类如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)和5α-还原酶如非那雄胺和度他雄胺，其可用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素类如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene，以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，如US 5681835、5877219和6207716中所述的那些，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌及其它的易感癌症；及促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激用于治疗前列腺癌的促黄体生成激素(leutinizing hormone)(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，例如LHRH激动剂和拮抗剂，如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)和亮丙瑞林(luprolide)。

信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的抑制剂。这里所述的变化是指细胞的增殖或分化。可用于本发明的信号转导抑制剂包括以下的抑制剂：受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷酯酰肌醇-3激酶、肌醇信号和Ras致癌基因。

若干蛋白质酪氨酸激酶催化细胞生长的调节中所涉及的各种蛋白质中的特定酪氨酰残基的磷酸化。这种蛋白质酪氨酸激酶可以广义地分为受体或非受体激酶。

受体酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其具有细胞外配体结合域、跨膜域和酪氨酸激酶域。受体酪氨酸激酶与细胞生长的调节有关，并且通常称为生长因子受体。已经表明，这些激酶中很多的不适当和非受控活化，即异常的激酶生长因子受体活性，例如由过度表达或突变引起的上述活化，会导致非受控的细胞生长。因此，这种激酶的异常活性已经和恶性组织生长联系在一起。因此，这种激酶的抑制剂可提供癌症治疗方法。举例来说，生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFr)、血小板来源的生长因子(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有类免疫球蛋白和表皮生长因子同源域(homology domains)(TIE-2)的酪氨酸激酶、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(eph)受体，及RET原癌基因。正在开发若干生长因子受体的抑制剂，其包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。有关生长因子受体以及抑制生长因子受体功能的药物的描述，参见例如Kath，John C.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver等DDT Vol 2，No.2February 1997；及Lofts，F.J.等，“Growthfactor receptors as targets”，New Molecular Targets for CancerChemotherapy，ed.Workman，Paul and Kerr，David，CRC press 1994，London。

适当地，本发明的药物活性化合物与VEGFR抑制剂组合使用，该VEGFR抑制剂适当地为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，或其药物可接受的盐，适当地为其单盐酸盐，其在国际申请号PCT/US01/49367中公开和要求保护，其具有的国际申请日为2001年12月19日，国际公开号为WO02/059110且国际公开日为2002年8月1日，其整个公开在此引入作为参考，且其为实施例69的化合物。5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺可按照国际申请号PCT/US01/49367所述的制备。

适当地，5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺为单盐酸盐的形式。该盐形式可通过本领域技术人员按照国际申请号PCT/US01/49367的描述制备，其具有的国际申请日为2001年12月19日。

5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺以单盐酸盐销售且以通用名帕唑帕尼和商品名知晓。

帕唑帕尼涉及癌症和眼部疾病/血管发生的治疗。适当地，本发明涉及治疗癌症和眼部疾病/血管发生，适当地为年龄相关的黄斑变性，该方法包括单独给药式(I)的化合物或与帕唑帕尼组合给药。

酪氨酸激酶，其不是生长因子受体激酶，称为非受体酪氨酸激酶。可用于本发明的作为抗癌药物靶标或潜在靶标的非受体酪氨酸激酶包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(黏着斑激酶)、Brutons酪氨酸激酶、及Bcr-Abl。有关这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物的描述，参见Sinh，S.and Corey，S.J.，(1999)Journal of Hematotherapy and Stem CellResearch8(5)：465-80；及Bolen，J.B.，Brugge，J.S.，(1997)Annual reviewofImmunology.15：371-404。

SH2/SH3结构域阻断剂是破坏结合于各种酶或衔接(adaptor)蛋白中的SH2或SH3域的药物，所述酶或衔接蛋白包括PI3-K p85亚单元、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)、及Ras-GAP。有关SH2/SH3域作为抗癌药物靶标的论述，参见Smithgall，T.E.(1995)，Journal ofPharmacologicaland Toxicological Methods 34(3)125-32。

丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂(其包括Raf激酶(rafk)的阻断剂)，促细胞分裂原或细胞外调节激酶(MEK)，及细胞外调节激酶(ERK)；及蛋白激酶C家族成员阻断剂包括各PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)的阻断剂，IkB激酶家族(IKKa、IKKb)，PKB家族激酶，akt激酶家族成员，及TGFβ受体激酶。有关这种丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂的描述，参见Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi，K.，(1999)，Journal of Biochemistry，126(5)799-803；Brodt，P，Samani，A.，and Navab，R.(2000)，BiochemicalPharmacology，60.1101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F.(1996)CancerSurveys.27：41-64；Philip，P.A.，and Harris，A.L.(1995)，CancerTreatment andResearch.78：3-27，Lackey，K.et al Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，(10)，2000，223-226；U.S.Patent No.6,268,391；及Martinez-Iacaci，L.，et al，Int.J.Cancer(2000)，88(1)，44-52。

适当地，本发明的药物活性化合物与B-Raf抑制剂组合使用。适当地，N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺或其药物可接受的盐，在国际申请号PCT/US2009/042682中公开和要求保护，其具有的国际申请日为2009年5月4日，其整个公开在此引入作为参考。N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺可按照国际申请号PCT/US2009/042682中所述的制备。

适当地，本发明的药物活性化合物与Akt抑制剂组合使用。适当地，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药物可接受的盐，在国际申请号PCT/US2008/053269中公开和要求保护，其具有的国际申请日为2008年2月7日；国际公开号为WO 2008/098104且国际公开日为2008年8月14日，其整个公开在此引入作为参考。N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺为实施例96的化合物且可按照国际申请号PCT/US2008/053269中所述的制备。适当地，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺为盐酸盐形式。该盐形式可由本领域技术人员通过国际申请号PCT/US2010/022323的描述制备，其具有的国际申请日为2010年1月28日。

本发明中还关注的是肌醇信号传导抑制剂，如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂参见Powis，G.，and Kozikowski A.，(1994)NewMolecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.，Paul Workman and David Kerr，CRC press 1994，London。

另一组信号转导途径抑制剂为Ras癌基因的抑制剂。这类抑制剂包括法尼基转移酶、龙牛儿基龙牛儿基(geranyl-geranyl)转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。已经表明，这类抑制剂阻断包含野生型突变体Ras的细胞中的Ras活化，因而可充当抗增殖剂。有关Ras癌基因的抑制的讨论，参见Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I.Matar，P.(2000)，Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby，M.N.(1998)，Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；及BioChim.Biophys.Acta，(19899)1423(3)：19-30。

由上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂同样可以充当信号转导抑制剂。该类信号转导途径抑制剂包括将人化的抗体用于受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域。例如，Imclone C225 EGFR特异性抗体(参见Green，M.C.et al，Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors，Cancer Treat.Rev.，(2000)，26(4)，269-286)；赫赛汀erbB2抗体(参见Tyrosine Kniase Signalling inBreastcancer：erbB Family Receptor Tyrosine Kniases，Breast cancer Res.，2000，2(3)，176-183)；及2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken，R.A.et al，SelectiveInhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibodyblockstumor growth in mice，Cancer Res.(2000)60，5117-5124)。

非受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明。与血管生成有关的VEGFR和TIE2的抑制剂，已在上面关于信号转导抑制剂中讨论过(二者的受体均为受体酪氨酸激酶)。血管生成通常与erbB2/EGFR信号传导相关联，因为已经表明erbB2和EGFR的抑制剂抑制血管生成，主要是VEGF的表达。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可与本发明的化合物组合使用。例如，抗-VEGF抗体不能识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但却与配体结合；整联蛋白(α_vβ₃)的小分子抑制剂将抑制血管生成；也证实了内皮抑制素和血管生成抑制素(非-RTK)可与公开的化合物组合(参见Bruns CJ et al(2000)，CancerRes.，60：2926-2935；Schreiber AB，Winkler ME，and Derynck R.(1986)，Science，232：1250-1253；Yen L等人(2000)，Oncogene 19：3460-3469)。

免疫治疗方案中使用的药物也可与式(I)化合物组合使用。存在大量的免疫对策，以产生免疫反应。这些策略一般属于肿瘤疫苗接种领域。通过用小分子抑制剂联合抑制信号传导途径，可以大大地增强免疫方法的疗效。有关抗erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗方法的讨论，参见Reilly RT等人(2000)，Cancer Res.60：3569-3576；及Chen Y，Hu D，Eling DJ，Robbins J，and KippsTJ.(1998)，Cancer Res.58：1965-1971。

用于促细胞凋亡疗法的药物(例如bcl-2的反义寡核苷酸)也可用于本发明的组合中。蛋白质的Bcl-2家族的成员阻断细胞凋亡。因此，bcl-2的增量调节与药物抗性相联系。研究表明，表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(即mcl-1)。因此，计划减量调节bcl-2在肿瘤中的表达的策略已经证实在临床上是有益的，现在正处于II/III期试验中，即Genta's G3139bcl-2反义寡核苷酸。有关这种利用bcl-2的反义寡核苷酸促细胞凋亡的策略的讨论，参见Water JS等人(2000)，J.Clin.Oncol.18：1812-1823；及Kitada S等人(1994)，Antisense Res.Dev.4：71-79。

细胞周期信号传导抑制剂，抑制细胞周期控制中所涉及的分子。称作依赖于细胞周期蛋白的激酶(CDK)的蛋白激酶族，及其与称作细胞周期蛋白的蛋白质家族的相互作用，通过真核细胞周期控制细胞发展。对于通过细胞周期的正常细胞发展而言，不同细胞周期蛋白/CDK复合物的配位活化和失活是必要的。若干细胞周期信号传导抑制剂正在开发中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6的依赖于细胞周期蛋白的激酶的实例及其抑制剂的描述，可参见Rosania etal，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215-230。而且，p21WAF1/CIP1已描述为周期蛋白依赖性激酶(Cdks)的有效且通用的抑制剂(Ball等人，Progress in Cell Cycle Res.，3：125(1997))。已知诱导p21WAF1/CIP1表达的化合物在细胞增殖抑制中涉及且具有肿瘤抑制活性(Richon等人，Proc.Nat Acad.Sci.U.S.A.97(18)：10014-10019(2000))，且作为细胞周期信号传递抑制剂被包括在内。组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂涉及p21WAF1/CIP1的转录激活(Vigushin等人，Anticancer Drugs，13(1)：1-13(Jan 2002))，且为用于本文的组合的适当的细胞周期信号传递抑制剂。

这些HDAC抑制剂的实例包括：

1.伏立诺他，包括其药物可接受的盐。Marks等人，Nature Biotechnology25，84至90(2007)；Stenger，Community Oncology 4，384-386(2007).

伏立诺他具有以下化学结构和名称:

N-羟基-N'-苯基-辛烷二酰胺

2.罗米地辛，包括其药物可接受的盐。

Vinodhkumar等人，Biomedicine&Pharmacotherapy 62(2008)85-93。

罗米地辛，具有以下化学结构和名称:

(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-亚乙基-4,21-二(丙-2-基)-2-氧杂-12,13-二硫杂-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三-16-烯-3,6,9,19,22-戊酮

3.帕比司他，包括其药物可接受的盐。Drugs of the Future 32(4)：315-322(2007).

帕比司他，具有以下化学结构和名称:

(2E)-N-羟基-3-[4-({[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺

4.丙戊酸，包括其药物可接受的盐。Gottlicher，等人，EMBO J.20(24)：6969-6978(2001)。

丙戊酸，具有以下化学结构和名称:

2-丙基戊酸

5. Mocetinostat(MGCD0103)，包括其药物可接受的盐。Balasubramanian等人，Cancer Letters 280：211-221(2009)。

Mocetinostat，具有以下化学结构和名称:

N-(2-氨基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺

所述HDAC抑制剂的其它实例包括在Bertrand European Journal ofMedicinal Chemistry45,(2010)2095-2116中，尤其其中所述的表3的化合物，如下所示。

蛋白酶体抑制剂为阻断蛋白酶体作用的药物，蛋白酶体是裂解蛋白(例如p53蛋白)的细胞复合体(cellular complexes)。几种蛋白酶体抑制剂已经上市或处于治疗癌症的研究中。用于本文组合的合适的蛋白酶体抑制剂包括：

1.硼替佐米()，包括其药物可接受的盐(Adams J，Kauffman M(2004)，Cancer Invest 22(2)：304–11)。

硼替佐米具有以下化学结构和名称.

[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸.

2.双硫仑，包括其药物可接受的盐(Bouma等人(1998).J.Antimicrob.Chemother.42(6)：817–20).

双硫仑具有以下化学结构和名称.

1,1',1”,1”'-[二硫烷二基双(硫羰基次氮基)]四乙烷。

3.表没食子儿茶精没食子酸酯(EGCG)，包括其药学上可接受的盐。Williamson等，(December2006),The Journal of Allergy and ClinicalImmunology 118(6)：1369-74。

表没食子儿茶精没食子酸酯具有以下化学结构和名称.

3,4,5-三羟基苯甲酸[(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基]酯。

4.放线菌内酰胺A(Salinosporamide A)，包括其药物可接受的盐(Felinget at.，(2003)，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.42(3)：355–7).

放线菌内酰胺A具有以下化学结构和名称。

(4R,5S)-4-(2-氯乙基)-1-((1S)-环己-2-烯基(羟基)甲基)-5-甲基-6-氧杂-2-氮杂双环3.2.0庚烷-3,7-二酮.

5.卡非佐米，包括其药物可接受的盐(Kuhn DJ，et al，Blood，2007，110:3281-3290)。

卡非佐米具有以下化学结构和名称.

(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺基)戊酰胺。

70千道尔顿热休克蛋白(Hsp70s)和90千道尔顿热休克蛋白(Hsp90s)为泛表达热休克蛋白的家族。Hsp70s和Hsp90s为过表达的某些癌症类型。多种Hsp70s和Hsp90s抑制剂正在癌症的治疗中进行研究。用于本发明的组合的合适的Hsp70s和Hsp90s抑制剂包括：

1. 17-AAG(格尔德霉素)，包括其药物可接受的盐(Jia W等人Blood. 2003 Sep1；102(5):1824-32).

17-AAG(格尔德霉素)具有以下化学结构和名称.

17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素

2.根赤壳菌素，包括其药物可接受的盐(Lee等人,Mol细胞Endocrinol.2002，188，47-54).

根赤壳菌素具有以下化学结构和名称.

(1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-氯-9,11-二羟基-14-甲基-15,15a-二氢-1aH-苯并[c]环氧乙烯并[2,3-k][1]氧杂环十四烯-6,12(7H,14H)-二酮.

癌症代谢的抑制剂：许多肿瘤细胞显示与正常组织显著不同的代谢。例如，糖酵解(即将葡萄糖转化为丙酮酸的代谢过程)的速率增加，并且生成的丙酮酸被还原为乳酸，而非进一步在线粒体中经三羧酸(TCA)循环被氧化。甚至在有氧条件下也常常观察到该效应，并且称为Warburg效应。

乳酸脱氢酶A(LDH-A)(乳酸脱氢酶的一种同种型)表达于肌肉细胞中，在肿瘤细胞代谢中起关键作用，其通过进行丙酮酸至乳酸的还原，然后其运输至细胞外。已经显示所述酶在许多肿瘤类型中被上调。在Warburg效应中描述的葡萄糖代谢的改变对癌症细胞的生长和增殖至关重要，而且使用RNA-i敲低的LDH-A已经显示出在异种移植模型中导致细胞增殖和肿瘤生长的降低(D.A.Tennant et.al.，Nature Reviews，2010，267；P.Leder，et.al.，Cancer Cell，2006，9，425)。

已发现在癌症前体损伤中有高水平的脂肪酸合酶(FAS)。FAS的药理学抑制影响癌症发展和维持中涉及的关键致癌基因表达(Alli等人Oncogene(2005)24，39–46.doi:10.1038)。

癌症代谢的抑制剂，包括LDH-A的抑制剂和脂肪酸生物合成的抑制剂(或FAS抑制剂)，适合于与本发明的化合物组合使用。

在一个实施方案中，本发明的癌症治疗方法包括共同给药本发明的组合和至少一种抗肿瘤剂，如选自以下的抗肿瘤剂：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素药物、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管发生抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号传递抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。

尽管对于治疗应用而言，治疗有效量的本发明的组合可以作为粗化学品(raw chemical)给药，但是优选该组合以一种或多种药物组合物存在。因此，本发明还提供药物组合物，其包含化合物A²和/或化合物B²以及一种或多种可药用载体。本发明的组合如上文所述。所述载体在以下方面必须是可接受的：与制剂中其他成分相容，能够形成药用制剂以及对其接受者无害。根据本发明的其他方面，还提供了制备药物制剂的方法，该方法包括混合化合物A²和/或化合物B²与一种或多种可药用载体。如上文所示，所用药物组合中的这些要素可以存在于分开的药物组合物中，或者一起配制成一种药物制剂。

药物制剂可以以含有预定量的活性成分/单位剂量的单位剂型存在。如本领域技术人员所已知的，活性成分的量/剂量取决于所治疗的病症，给药途径和患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量的制剂为那些含有每日剂量或亚剂量或其合适部分的活性成分的单位剂量制剂。此外，这些药物制剂可以通过药物领域公知的任何方法制备。

化合物A²和化合物B²可以通过任何适合的途径给药。合适的途径包括经口、经直肠、经鼻、局部(包括含服(buccal)和舌下)、经阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)。可以理解优选途径可随着例如该组合的受试者的状况和所治疗的癌症而变化。还可以理解各个药物可以通过相同或不同的途径给药，化合物B²和化合物B²可以一起配制成药物组合物/制剂。适当地，化合物A²和化合物B²在单独的药物组合物中给药。

将本发明的化合物或组合混合成方便的剂型，如胶囊、片剂或可注射制剂。可以使用固体或液体药用载体。固体载体包括：淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地，载体可以包括延时释放材料，如单独的或与蜡混合的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。固体载体的量变化范围广，但是适当地可从约25mg至约1g/剂量单位。当使用液体载体时，该制剂合适的为糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊剂、无菌可注射液体(如安瓿)或者含水或非含水液体混悬剂的形式。

例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可以与口服的、无毒的可药用载体如乙醇、甘油、水等混合。粉末剂可以通过将所述化合物研磨成合适的细小尺寸并与类似粉末化的药用载体(如可食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇)混合而制备。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

应当理解，除了上述成分之外，所述制剂还可以含有在本领域中与所关注制剂类型相关的其他试剂，例如那些适于口服给药的试剂可以包括调味剂。

适当地，本发明涉及治疗乳腺癌或减轻乳腺癌严重性的方法，包括炎性乳腺癌、导管癌和小叶癌。

适当地，本发明涉及治疗结肠癌或减轻结肠癌严重性的方法。

适当地，本发明涉及治疗胰腺癌或减轻胰腺癌严重性的方法，包括胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌和胰高血糖素瘤。

适当地，本发明涉及治疗皮肤癌或减轻皮肤癌严重性的方法，包括黑素瘤，包括转移性黑素瘤。

适当地，本发明涉及治疗肺癌或减轻肺癌严重性的方法，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状上皮细胞癌、腺癌、和大细胞癌。

适当地，本发明涉及治疗癌症或减轻癌症的严重性的方法，所述癌症选自脑(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、头与颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞肿瘤、甲状腺、淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。

适当地，本发明涉及治疗癌症或减轻癌症严重性的方法，该癌症为BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、SOS1、NF1的野生型或突变体，或具有激活的受体酪氨酸激酶(例如，EGFR、ErbB2、c-Kit、PDGFR等)。其包括以下患者，其具有BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、SOS1、NF1和受体酪氨酸激酶(例如，EGFR、ErbB2、c-Kit、PDGFR等)的每一个的野生型，它们每一个的突变体，和它们的野生型和突变体的组合。本发明还涉及治疗癌症或减轻癌症严重性的方法，该癌症具有激活的BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、SOS1、NF1，或激活的受体酪氨酸激酶(例如，EGFR、ErbB2、c-Kit、PDGFR等)，例如，通过使基因突变或扩增或使蛋白过表达。

本领域应理解术语“野生型”是指存在于天然人群而没有基因修饰的多肽或多核苷酸序列。本领域还理解，“突变体”包括相比于分别发现于野生型多肽或多核苷酸中的对应的氨基酸或核酸具有至少一个氨基酸或核酸的修饰的多肽或多核苷酸序列。术语突变体包括单核苷酸多态性(SNP)，其中相比于最广泛的(野生型)核酸链，单一的碱基对区别存在于核酸链序列中。

作为BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、SOS1、NF1、EGFR、ErbB2、c-Kit或PDGFR的野生型或突变体的癌症，或具有BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、NF1、EGFR、ErbB2、c-Kit或PDGFR的扩增或过表达的癌症，被已知方法所识别。

例如，野生型或突变体BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、SOS1、NF1、EGFR、ErbB2、c-Kit或PDGFR，肿瘤细胞可通过DNA扩增和测序技术、DNA和RNA检测技术而识别，所述技术包括但不限于RNA印迹和DNA印迹，和/或多种生物芯片和阵列技术或原位杂交。野生型和突变体多肽可通过多种技术检测，包括但不限于免疫诊断技术如ELISA、蛋白质印迹或免疫细胞化学。

本发明提供一种组合，其包含2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物。

本发明还提供一种组合，其包含2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物，其用于治疗。

本发明还提供一种组合，其包含2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物，其用于治疗癌症。

本发明还提供一种药物组合物，其包含以下组合，该组合为2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物的组合。

本发明还提供组合试剂盒，其包含2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物。

本发明还提供组合在制备药物中的用途，该组合包含2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物。

本发明还提供组合在制备治疗癌症的药物中的用途，该组合包含2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物。

本发明还提供治疗癌症的方法，其包括向需要的受试者给药一种组合，该组合为2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，或其药物可接受的盐，适当地为其2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物的组合。

如所说明的，将治疗有效量的本发明组合(化合物A²与化合物B²组合)给药于人。典型地，给药的本发明药物的治疗有效量将取决于许多因素，包括，例如，受试者的年龄和重量、需要治疗的确切病症、该病症的严重程度、制剂的性质和给药途径。最后，治疗有效量依据主治医师的决定。

根据已知的方法测试本发明的组合的功效、有利和协同性质。适当地，一般根据以下的联合细胞增殖实验测试本发明的组合的功效、优势和协同性质。在384-孔板中在适于各细胞类型、且补充了10％FBS和1％青霉素/链霉素的培养基中以500个细胞/孔将细胞铺板，并在37℃、5％CO₂孵育过夜。在384孔板上从左往右使用化合物A²的各稀释液(20个稀释液，包括无化合物、从1-20mM化合物开始以2-倍稀释的稀释液)以格栅方式处理细胞，并在384孔板上从上向下用化合物B²(20个稀释液，包括无化合物、从1-20mM化合物开始以2-倍稀释的稀释液)处理，并如上再孵育72小时。在一些情况中，以交错方式添加化合物，并且可以将孵育时间延长到最高达7天。使用试剂根据制造商的实验规范测量细胞生长，在PerkinElmerEnVision^TM读数器上读取信号(设为发光模式，0.5秒一个读数)。如下所述对数据进行分析。

结果表达为t＝0时的值的百分比，并且针对化合物浓度作图。t＝0时的值归一化为100％，并且表示添加化合物时刻存在的细胞数。各个化合物和/或化合物组合的细胞响应如下确定：使用用于Microsoft Excel软件的IDBSXLfit plug-in对细胞存活力-浓度进行4-或6-参数曲线拟合，并确定50％抑制细胞生长所需要的浓度(gIC₅₀)。背景校正通过减去不含细胞的孔中的值来进行。对于各药物组合，组合指数(Combination Index,CI)、超过最高单药物的量(Excess Over Highest Single Agent，EOHSA)和超过Bliss的量(ExcessOver Bliss，EOBliss)根据例如记载于Chou and Talalay(1984)Advances inEnzyme Regulation,22,37至55；和Berenbaum,MC(1981)Adv.CancerResearch,35,269-335中的已知方法计算。

本发明的组合在以上测试中检测以确定在治疗癌症中的有利治疗效用。

以下实施例仅用于解释而不用于以任何方式限制本发明的范围。

实验细节

实施例1-胶囊组合物

按照下面表I中所示比例，用各成分填充标准双部分硬明胶胶囊，制备用于给药本发明组合的口服剂型。

表I

实施例2-胶囊组合物

按照下面表II中所示比例，用各成分填充标准双部分硬明胶胶囊，制备用于给药本发明化合物之一的口服剂型。

表II

实施例3-胶囊组合物

按照下面表III中所示比例，用各成分填充标准双部分硬明胶胶囊，制备用于给药本发明化合物之一的口服剂型。

表III

实施例4-片剂组合物

用10％的明胶溶液，将下面表IV所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合中的化合物按所示的比例混合和造粒。将湿的颗粒筛分，干燥，并与淀粉、滑石和硬脂酸混合；然后筛分并压制成片剂。

表IV

实施例5-片剂组合物

用10％的明胶溶液，将下面表V所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合中的一种化合物按所示的比例混合和造粒。将湿的颗粒筛分，干燥，并与淀粉、滑石和硬脂酸混合；然后筛分并压制成片剂。

表V

实施例6-片剂组合物

用10％的明胶溶液，将下面表VI所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合中的一种化合物按所示的比例混合和造粒。将湿的颗粒筛分，干燥，并与淀粉、滑石和硬脂酸混合；然后筛分并压制成片剂。

表VI

尽管上面已经示例说明了本发明的优选实施方案，但是应当理解，本发明并不限于本文中所公开的明确说明，而且保留对在权利要求书范围内的所有修改的权利。

Claims

1.一种组合，包含：

(i)结构(I)的化合物：

或其药物可接受的盐；和

(ii)结构(II)的化合物：

或其药物可接受的盐或溶剂化物。

2.根据权利要求1的组合，其中结构(I)的化合物为2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐的形式且结构(II)的化合物为二甲基亚砜溶剂化物的形式。

3.试剂盒，其包含根据权利要求1或2的组合以及一种或多种药物可接受的载体。

4.根据权利要求1至3任一项的组合，其中结构(I)的化合物的量选自：约5mg、25mg和100mg，且该量每天给药一次，且结构(II)的化合物的量为选自以下的量：约0.5mg、1mg和2mg，且该量每天给药一次。

5.根据权利要求1至4任一项的组合在制备用于治疗癌症的一种或多种药物中的用途。

6.在需要的人中治疗癌症的方法，其包括向该人体内给药治疗有效量的2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中该组合在规定的期间内给药，且其中该组合在一段持续的时间内给药。

7.根据权利要求6的在需要的人中治疗癌症的方法，其中规定的期间为24小时内。

8.在需要的人中治疗癌症或减轻癌症的严重性的方法，其包括体内给药2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜；其中2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐每天给药一次，每次给药的量选自约5mg、25mg和100mg，且N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜每天给药一次，每次给药的量选自约0.5mg、约1mg和约2mg，适当地约2mg，以上的量基于未溶剂化的化合物的重量。

9.根据权利要求8的方法，其中所述癌症选自：乳腺癌、炎性乳腺癌、导管癌、小叶癌、结肠癌、胰腺癌、胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、黑素瘤、转移性黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状上皮细胞癌、腺癌、和大细胞癌、脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、头与颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞肿瘤、甲状腺癌、淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。

10.根据权利要求8的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。

11.在需要的人中治疗癌症或减轻癌症的严重性的方法，所述癌症为BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、SOS1、NF1、EGFR、ErbB2、c-Kit、PDGFR、或ErbB-2基因的野生型或突变体或具有过表达的EGFR或ErbB2蛋白，所述方法包括向该人体内给药治疗有效量的2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸或其药物可接受的盐，和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其药物可接受的盐或溶剂化物，其中该组合在规定的期间内给药，且其中该组合在一段持续的时间内给药。

12.根据权利要求11的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。

13.根据权利要求11的方法，其中规定的期间为24小时内。

14.根据权利要求6的在需要的人中治疗癌症的方法，其中规定的期间为24小时内且持续时间为7天。

15.根据权利要求6的在需要的人中治疗癌症的方法，其中规定的期间为24小时内且持续时间为14天。