BR112013015602B1 - Comprimido farmacêutico compreendendo solvato de dimetil sulfóxido de n-{3-[3- ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2h-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, e seu processo de preparação - Google Patents

Abstract

NOVA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA São revelados novas composições farmacêuticas contendo solvato de N- {3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H- pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil} acetamida dimetil sulfóxido, métodos de uso das composições em terapia e processo para preparar as mesmas.

Description

Campo da invenção

[0001] A presente invenção se refere a formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais, comprimidos apropriados, cápsulas apropriadas, compreendendo solvato de dimetil sulfóxido de N-{3-[3- ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, representada pela seguinte Fórmula (I) e, doravante referenciada como Composto A:

Fundamento da invenção

[0002] N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil- 2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetamida, como o composto não solvatado (doravante Composto B) é um composto que é revelado e reivindicado, junto com sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como sendo útil como um inibidor de atividade MEK, particularmente no tratamento de câncer, no pedido internacional No. PCT/JP2005/011082, contendo uma data de depósito internacional de 10 de junho de 2005; publicação internacional número WO 2005/121142 e uma data de publicação internacional de 22 de dezembro de 2005, a revelação completa da qual está aqui incorporada por referência. Composto B é o composto do exemplo 4-1. Composto B pode ser preparado como descrito no pedido internacional No. PCT/JP2005/011082. Composto B pode ser preparado como descrito em Publicação de Patente US No. US 2006/0014768, publicado em 19 de janeiro de 2006, a revelação completa da qual está aqui incorporada por referência.

[0003] Apropriadamente, Composto B está na forma de um solvato de dimetil sulfóxido, ou Composto A como definido aqui. Apropriadamente, Composto B está na forma de um solvato selecionado de: hidrato, ácido acético, etanol, nitrometano, clorobenzeno, 1- pentanol, álcool isopropil, etileno glicol e 3-metil-1-butanol. Solvatos e formas de sais podem ser preparadas por um especialista na técnica, por exemplo, a partir da descrição no pedido internacional No. PCT/JP2005/011082 ou Publicação de Patente US No. US 2006/0014768. Composto A é preparado no exemplo 4-149 da Publicação de Patente US No. US 2006/0014768.

[0004] Formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais são populares e formas úteis para medicações para dispensar compostos farmaceuticamente ativos. Uma variedade de ditas formas é conhecida, incluindo comprimidos, cápsulas, pellets, pastilhas, e pós.

[0005] No entanto, a formulação de uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida aceitável em uma escala comercial não é direta. A fórmula e processo de fabricação devem ser de modo que fornecem uma forma de dosagem sólida integral que mantém sua integridade até usada. A forma de dosagem sólida deve ainda apresentar dissolução aceitável e propriedades de desintegração de modo a fornecer o perfil em uso. Compostos farmaceuticamente ativos com baixa solubilidade e/ou estão na forma de solvato podem apresentar desafios particulares no preparo de formas de dosagem sólidas de alta qualidade, uma vez que as propriedades físicas do fármaco influenciam as propriedades da forma de dosagem sólida. O formulador deve equilibrar as propriedades químicas únicas do fármaco com as propriedades de cada excipiente para preparar uma forma de dosagem sólida segura, eficaz e fácil de usar.

[0006] Será desejável fornecer Composto A em uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida em uma escala comercial com um perfil farmacocinético desejável. Sumário da invenção

[0007] A presente invenção se refere às formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de Composto A. A invenção ainda se refere a um processo para preparar formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais, comprimidos apropriados, cápsulas apropriados, compreendendo Composto A.

[0008] Outro aspecto desta invenção se refere às formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais, comprimidos apropriados, cápsulas apropriadas, compreendendo Composto A que são formuladas usando excipientes que são substancialmente livres de água, que, como usados aqui, e nas reivindicações inclui versões anidras de excipientes não anidros. Ditas formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais apresentam propriedades melhoradas. Ditas propriedades ajudam a garantir tratamento seguro e efetivo.

[0009] Outro aspecto desta invenção se refere aos comprimidos farmacêuticos revestidos com filme compreendendo Composto A, em que o revestimento com filme é uma composição aquosa de revestimento com filme compreendendo um polímero formador do filme e água como um veículo, opcionalmente contendo um pigmento, apropriadamente óxido de ferro, apropriadamente em uma quantidade aproximadamente igual a ou menos do que 0,025 partes do Composto B. Ditos comprimidos apresentam propriedades melhoradas. Ditas propriedades melhoradas ajudam a garantir tratamento seguro e efetivo.

[00010] Outro aspecto desta invenção se refere às doses de comprimidos do Composto A que contêm 0,5, 1 e 2mg, em peso do Composto B. Ditos comprimidos apresentam propriedades melhoradas. Ditas propriedades melhoradas ajudam a garantir tratamento seguro e efetivo.

[00011] Outro aspecto desta invenção se refere às doses de comprimidos contendo Composto A em que o Composto A está na forma micronizada. Ditos comprimidos apresentam propriedades melhoradas. Ditas propriedades melhoradas ajudam a garantir tratamento seguro e efetivo.

[00012] Outro aspecto desta invenção se refere às formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais compreendendo Composto A micronizado. Ditos comprimidos apresentam propriedades melhoradas. Ditas propriedades melhoradas ajudam a garantir tratamento seguro e efetivo.

[00013] Outro aspecto desta invenção se refere às formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais contendo Composto A compreendendo um desintegrante, apropriadamente uma quantidade igual a ou maior do que 3 %. Ditos comprimidos apresentam propriedades melhoradas. Ditas propriedades melhoradas ajudam a garantir tratamento seguro e efetivo.

[00014] Outro aspecto desta invenção se refere às um método para tratar câncer em um mamífero, incluindo um humano, cujo método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida da presente invenção que contêm uma quantidade terapeuticamente efetiva de Composto A.

[00015] Outro aspecto desta invenção se refere às um método para inibir MEK, em um humano, cujo método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida da presente invenção que contêm uma quantidade terapeuticamente efetiva de Composto A.

[00016] Outro aspecto desta invenção se refere à um comprimido farmacêutico compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de Composto A, em que os comprimidos são preparados por compressão de mistura seca, apropriadamente compressão direta. A invenção ainda se refere a um método para preparar compressão direta de comprimidos farmacêuticos compreendendo Composto A.

[00017] Ainda incluindo na presente invenção são métodos de co- administrar uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida da presente invenção com outros ingredientes ativos, apropriadamente o outro ingrediente ativo é um agente anti-neoplásico. Descrição detalhada da invenção

[00018] Composto A apresenta o formulador com questões únicas quando tenta formular este composto em uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida apropriada, apropriadamente um comprimido, apropriadamente uma cápsula, com um perfil farmacocinético desejável, particularmente em uma escala comercial. Ditas questões incluem, entre outras; a tendência de o composto em reverter à forma insolúvel quando exposto a umidade durante o processo de formulação, dissolução lenta do composto da forma de dosagem sólida, e que o Composto A pode sofrer de foto-instabilidade.

[00019] Realização significativa destas questões terá um efeito adverso na administração in vivo do Composto A.

[00020] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada para formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais que contêm o Composto A, apropriadamente a forma de dosagem sólida é um comprimido, apropriadamente a forma de dosagem sólida é uma cápsula, apropriadamente estas formas de dosagem sólidas são produzidas em uma escala comercial.

[00021] Foi demonstrado que o Composto A pode sofrer de foto- instabilidade. O potencial para níveis inaceitáveis de foto-degradação é de particular importância uma vez que produtos de degradação foto- catalisada podem ser potencialmente tóxicos.

[00022] A foto-instabilidade do Composto A é geralmente não problemática nas formas de cápsula, uma vez que a cápsula fornece proteção da exposição à luz. No entanto, poderia ser desejável fornecer comprimidos de Composto A em uma escala comercial, uma vez que comprimidos tendem a fornecer maior precisão de dosagem, administração conveniente, durabilidade aumentada e estabilidade durante o armazenamento, tempo de produção mais curto, e economia e eficiência em armazenamento, empacotamento e envio. Infelizmente, foto-instabilidade do Composto A se torna uma questão potencial nas formas de comprimidos.

[00023] Foi agora ainda constatado que os comprimidos de Composto A que são revestidos com um revestimento com filme aquoso colorido, por exemplo, amarelo e rosa, apresentam foto-estabilidade melhorada. Esta estabilidade melhorada levará a uma redução nos níveis de produtos de degradação foto-catalisados formando na exposição à luz. Dita estabilidade melhorada ajuda a garantir tratamento seguro e efetivo.

[00024] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada para comprimidos de Composto A que são revestidos com um revestimento com filme aquoso colorido. Apropriadamente estas formas de comprimido são produzidas em uma escala comercial. Estas formas de comprimido ajudam a fornecer tratamento seguro e efetivo.

[00025] Como usado aqui, o termo “propriedades melhoradas” e derivados dos mesmos, contempla várias vantagens ao perfil farmacocinético da liberação in vivo do Composto A de uma formulação, apropriadamente uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida, apropriadamente uma cápsula, apropriadamente um comprimido, que utiliza um aspecto da presente invenção quando comparado a uma formulação que não utiliza aquele aspecto da presente invenção, apropriadamente a formulação é produzida em uma escala comercial. Exemplos de propriedades melhoradas incluem: biodisponibilidade oral aumentada, estabilidade física e química melhorada, foto-estabilidade melhorada, um perfil farmacocinético consistente, um perfil farmacocinético melhorado e uma taxa de dissolução consistente.

[00026] Como usado aqui, o termo “fármaco” ou “ingrediente ativo” e derivados dos mesmos, significa Composto A ou dimetil sulfóxido de N- {3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida.

[00027] Como usado aqui, o termo “Composto B” e derivados do mesmo, significa N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8- dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetamida, como o composto livre ou não sal e não solvatado. Composto B ainda se refere à quantidade de composto livre ou não sal e não solvatado em uma designação do Composto A.

[00028] Pelo termo “escala comercial” e derivado do mesmo, como usado aqui significa, preparação de escala em lote maior do que cerca de 20 kg de mistura de compressão direta, apropriadamente maior do que 50 kg, apropriadamente maior do que 75 kg ou um tamanho de lote apropriado para preparar pelo menos cerca de 50.000 comprimidos, apropriadamente pelo menos 75.000 comprimidos, apropriadamente pelo menos 100.000 comprimidos.

[00029] O termo “quantidade efetiva" e derivados do mesmo significa aquela quantidade de um fármaco ou ingrediente ativo que irá induzir a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscado, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Além disso, o termo “quantidade terapeuticamente efetiva” significa qualquer quantidade que, como comparado a um sujeito correspondente que não recebeu dita quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma redução na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo ainda inclui dentro de seu escopo quantidades efetivas para melhorar função fisiológica normal.

[00030] Como usado aqui, o termo “formulação” e derivados do mesmo, salvo se definido de outra forma se refere a formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais, comprimidos apropriados, cápsulas apropriados, da invenção que contêm Composto A.

[00031] Pelo termo "co-administração" como usado aqui significa administração simultânea ou qualquer modo de administração sequencial separada de uma forma de dosagem farmacêutica, como descrito aqui, e outro ingrediente ativo ou ingredientes, conhecidos por serem úteis no tratamento de câncer, incluindo quimioterapia e tratamento por radiação. O termo outro ingrediente ativo ou ingredientes, como usado aqui, inclui qualquer composto ou agente terapêutico conhecido para ou que demonstra propriedades vantajosas quando administrada a um paciente em necessidade de tratamento para câncer. Preferencialmente, se a administração não é simultânea, os compostos são administrados em um momento próximo a cada outro. Além disso, não importa se os compostos são administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado por injeção e outro composto pode ser administrado por via oral.

[00032] Tipicamente, qualquer agente anti-neoplásico que tem atividade versus um tumor susceptível sendo tratado pode ser co- administrado no tratamento de câncer na presente invenção. Exemplos de ditos agentes podem ser encontrados em Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editores), 6a edição (15 de fevereiro de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Um especialista na técnica poderia ser capaz de discernir cuja combinação de agentes poderia ser útil baseado nas características particulares dos fármacos e o câncer envolvido. Agentes anti-neoplásico típicos úteis na presente invenção incluem, entre outros, agentes anti-microtúbulos como diterpenóides e alcalóides da vinca; complexos de coordenação de platina; agentes alquilantes como mostardas de nitrogênio, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureias, e triazenos; agentes antibióticos como antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas; inibidores de topoisomerase II como epipodofilotoxinas; antimetabólitos como análogos de purina e pirimidina e compostos anti-folato; inibidores de topoisomerase I como camptotecinas; hormônios e análogos hormonais; inibidores de via de transdução de sinal; inibidores de angiogênese de tirosina quinase na receptor; agentes imunoterápicos; agentes pró-apoptóticos; inibidores de sinalização de ciclo celular; inibidores de proteossoma; e inibidores de metabolismo do câncer.

[00033] Exemplos de outro ingrediente ativo ou ingredientes (agente anti-neoplásico) para uso em combinação ou co-administrado com uma forma de dosagem farmaceuticamente atualmente inventada, são agentes quimioterápicos.

[00034] Agentes anti-microtúbulo ou anti-mitótico são agentes específicos de fase ativos contra os microtúbulos de células de tumor durante a fase M ou mitose do ciclo celular. Exemplos de agentes anti- microtúbulos incluem, entre outros, diterpenóides e alcalóides da vinca.

[00035] Diterpenóides, que são derivados de fontes naturais, são agentes anti-câncer específicos de fase que operam em fases G2/M do ciclo celular. Acredita-se que os diterpenóides estabiliza a subunidade β-tubulina dos microtúbulos, por ligação com esta proteína. A desmontagem da proteína parece então ser inibida com mitose sendo interrompida e morte celular em seguida. Exemplos de diterpenóides incluem, entre outros, paclitaxel e seu análogo docetaxel.

[00036] Paclitaxel, 5β,20-epoxi-1,2α,4,7β,10β ,13a-hexa-hidroxitax- 11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster com (2R,3S)-N- benzoil-3-fenilisoserina; é um produto diterpeno natural isolado de teixo do pacífico Taxus brevifolia e é comercialmente disponível como uma solução injetável TAXOL®. É um membro da família de taxano de terpenos. Foi primeiro isolado em 1971 por Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971), que caracterizou sua estrutura por métodos químicos e raios-X cristalográficos. Um mecanismo para sua atividade se refere à capacidade de paclitaxel em se ligar a tubulina, assim inibindo crescimento de célula de câncer. Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Para uma revisão da síntese e atividade anticâncer de alguns derivados de paclitaxel ver: D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur- Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219235.

[00037] Paclitaxel foi aprovado para uso clínico no tratamento de câncer ovariano refratário nos Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989) e para o tratamento de câncer de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.) É um candidato potencial para o tratamento de neoplasmas na pele (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) e carcinomas de cabeça e pescoço (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). O composto ainda mostra potencial para o tratamento de uma doença renal policística (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), câncer pulmonar e malária. Tratamento de pacientes com paclitaxel resulta em supressão de medula óssea (várias linhagens de células, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Quimioterapia Pocket Guide, 1998) relacionada à duração de dosagem acima de uma concentração limiar (50nM) (Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).

[00038] Docetaxel, (2R,3S)- N-carboxi-3-fenilisoserina,N-tert-butil éster, 13-éster com 5β-20-epoxi-1,2α,4,7β,10β,13α-hexahidroxitax-11- en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, trihidrato; é comercialmente disponível como uma solução injetável como TAXOTERE®. Docetaxel é indicado para o tratamento de câncer de mama. Docetaxel é um derivado semissintético de paclitaxel q.v., preparado usando um precursor natural, 10-deacetil-baccatin III, extraído de agulha da teixo europeia. A toxicidade limitante de dose de docetaxel é neutropenia.

[00039] Alcalóides da vinca são agentes anti-neoplásicos específicos de fase derivados de planta mirta. Alcalóides da vinca atuam na fase M (mitose) do ciclo celular por ligação especificamente a tubulina. Consequentemente, a molécula de tubulina ligada é incapaz de polimerizar em microtúbulos. Acredita-se que a mitose seja interrompida em metafase com uma morte celular em seguida. Exemplos de alcalóides da vinca incluem, entre outros, vinblastina, vincristina, e vinorelbina.

[00040] Vinblastina, vincaleucoblastina sulfato, é comercialmente disponível como VELBAN® como uma solução injetável. Embora seja possível a indicação como uma terapia de segunda linha de vários tumores sólidos, é principalmente indicado no tratamento de câncer testicular e vários linfomas incluindo doença de Hodgkin; e linfomas linfocíticos e histocíticos. Mielosupressão é o efeito colateral limitante de dose de vinblastina.

[00041] Vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, é comercialmente disponível como ONCOVIN® como uma solução injetável. Vincristina é indicado para o tratamento de leucemia aguda e ainda demonstrou uso nos regimes de tratamento para linfomas malignos de Hodgkin e não Hodgkin. Alopecia e efeitos neurológicos são os efeitos colaterais mais comuns da vincristina e em uma menor extensão mielosupressão e efeito de mucosite gastrointestinal ocorrem.

[00042] Vinorelbina, 3’,4’-didehidro -4’-deoxi-C’- norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanedioato (1:2)(sal)], comercialmente disponível como uma solução injetável de vinorelbina tartrato (NAVELBINE®), é um alcaloide da vinca semissintético. Vinorelbina é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, como cisplatina, no tratamento de vários tumores sólidos, particularmente cânceres de pulmão de célula não pequena, câncer de mama avançado, e câncer de próstata refratário a hormônio. Mielosupressão o efeito colateral limitante de dose mais comum de vinorelbina.

[00043] Complexos de coordenação de platina são agentes anti- câncer específicos não fase, que são interativos com DNA. Os complexos de platina entram nas células de tumor, submetem-se a aquação e formam ligações cruzadas intra e entre as fitas com DNA causando efeitos adversos biológicos ao tumor. Exemplos de complexos de coordenação de platina incluem, entre outros, cisplatina e carboplatina.

[00044] Cisplatina, cis-diaminadicloroplatina é comercialmente disponível como PLATINAOL® como uma solução injetável. Cisplatina é principalmente indicada no tratamento de câncer testicular metastático e ovariano e câncer de bexiga avançado. Os efeitos colaterais limitantes de dose principais de cisplatina são nefrotóxicos, que podem ser controlados por hidratação e diurese e ototoxicidade.

[00045] Carboplatina, platina, diamina [1,1-ciclobutane- dicarboxilato(2-)-O,O’], é comercialmente disponível como PARAPLATINA® como uma solução injetável. Carboplatina é principalmente indicada na primeira e segunda linha de tratamento carcinoma ovariano avançado. Supressão de medula óssea é a toxicidade limitante de dose de carboplatina.

[00046] Agentes alquilantes são agentes específicos anti-câncer não fase e eletrófilos fortes. Tipicamente, agentes alquilantes formam ligantes covalentes, por alquilação, a DNA por frações nucleofílicas da molécula de DNA como grupos fosfato, amino, sulfidril, hidroxil, carboxil, e imidazol. Dita alquilação rompe função de ácido nucleico que leva à morte de célula. Exemplos de agentes alquilantes incluem, entre outros, mostardas de nitrogênio como ciclofosfamida, melfalan, e clorambucil; alquil sulfonatos como busulfan; nitrosoureias como carmustina; e triazenos como dacarbazina.

[00047] Ciclofosfamida, 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2- oxazafosforine 2-oxide monohidrato, é comercialmente disponível como uma solução injetável ou comprimidos como CYTOXAN®. Ciclofosfamida é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, no tratamento de linfomas malignos, mieloma múltiplo, e leucemias. Alopecia, náusea, vômito e leucopenia são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de ciclofosfamida.

[00048] Melfalan, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, é comercialmente disponível como uma solução injetável ou comprimidos como ALKERAN®. Melfalan é indicado para o tratamento paliativo de mieloma múltiplo e carcinoma epitelial do ovário não retirável. Supressão de medula óssea é o efeito colateral limitante de dose mais comum de melfalan.

[00049] Clorambucil, ácido 4-[bis(2- cloroetil)amino]benzenobutanoico, é comercialmente disponível como LEUKERAN® comprimidos. Clorambucil é indicado para o tratamento paliativo de leucemia linfática crônica, e linfomas malignos como linfosarcoma, linfoma folicular gigante, e doença de Hodgkin. Supressão de medula óssea é o efeito colateral limitante de dose mais comum de clorambucil.

[00050] Busulfan, 1,4-butanediol dimetanosulfonato, é comercialmente disponível como MYLERAN® COMPRIMIDOS. Busulfan é indicado para o tratamento paliativo de leucemia mieloide crônica. Supressão de medula óssea é o efeito colateral limitante de dose mais comum de busulfan.

[00051] Carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosoureia, é comercialmente disponível como frascos únicos de material liofilizado como BiCNU®. Carmustina é indicado para o tratamento paliativo como um agente único ou em combinação com outros agentes para tumores cerebrais, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin, e linfomas não Hodgkin. Mielosupressão retardada é o efeito colateral limitante de dose mais comum de carmustina.

[00052] Dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazole-4- carboxamida, é comercialmente disponível como frascos únicos de material como DTIC-Dome®. Dacarbazina é indicado para o tratamento de melanoma maligno metastático e em combinação com outros agentes para o tratamento de segunda linha de doença de Hodgkin. Náusea, vômito, e anorexia são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de dacarbazina.

[00053] Antibióticos anti-neoplásicos são agentes específicos sem- fase, que se ligam ou intercalam com DNA. Tipicamente, dita ação resulta em complexos de DNA estável ou quebra de fita, que rompe a função ordinária dos ácidos nucleicos levando a morte celular. Exemplos de agentes antibióticos anti-neoplásicos incluem, entre outros, actinomicinas como dactinomicina, antraciclinas como daunorubicina e doxorubicina; e bleomicinas.

[00054] Dactinomicina, também conhecido como Actinomicina D, é comercialmente disponível em forma injetável como COSMEGEN®. Dactinomicina é indicado para o tratamento de tumor de Wilm e rabdomiosarcoma. Náusea, vômito, e anorexia são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de dactinomicina.

[00055] Daunorubicina, (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi- a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11 -trihidroxi-1- metoxi-5,12 naftacenediona cloridrato, é comercialmente disponível como uma forma injetável lipossomal como DAUNOXOME® ou como um injetável como CERUBIDINE®. Daunorubicina é indicado para indução de remissão no tratamento de uma leucemia não linfocítica aguda e sarcoma de Kaposi associada a HIV. Mielosupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de daunorubicina.

[00056] Doxorubicina, (8S, WS)-W-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo- hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1- metoxi-5,12 naftacenediona cloridrato, é comercialmente disponível como uma forma injetável como RUBEX® ou ADRIAMICINA RDF®. Doxorubicina é principalmente indicado para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda, mas é ainda um componente útil no tratamento de alguns tumores sólidos e linfomas. Mielosupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de doxorubicina.

[00057] Bleomicina, uma mistura de antibióticos glicopeptídeo citotóxico isolado de uma cepa de Streptomyces verticillus, é comercialmente disponível como BLENOXANE®. Bleomicina é indicado como um tratamento paliativo, como um agente único ou em combinação com outros agentes, de carcinoma de célula escamosa, linfomas, e carcinomas testiculares. Toxicidades pulmonares e cutâneas são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de bleomicina.

[00058] Inibidores de Topoisomerase II incluem, entre outros, epipodofilotoxinas.

[00059] Epipodofilotoxinas são agentes anti-neoplásico específicos de fase derivados da planta madrágora. Epipodofilotoxinas tipicamente afetam as células nas fases S e G2 do ciclo celular por formação de um complexo ternário com topoisomerase II e DNA causando quebras de fita do DNA. A quebra de fita se acumula e a morte celular se segue. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, entre outros, etoposideo e teniposideo.

[00060] Etoposideo, 4’-demetil-epipodofilotoxin 9[4,6-0-(R)-etilideno- β-D-glucopiranoside], é comercialmente disponível como uma solução injetável ou cápsulas como VePESID® e é comumente conhecido como VP-16. Etoposideo é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de cânceres testiculares e pulmonar de célula não pequena. Mielosupressão é o efeito colateral mais comum de etoposideo. A incidência de leucopenia tende a ser mais grave do que trombocitopenia.

[00061] Teniposideo, 4’-demetil-epipodofilotoxin 9[4,6-0-(R)- tenilideno-β-D-glucopiranoside], é comercialmente disponível como uma solução injetável as VUMON® e é comumente conhecido como VM-26. Teniposideo é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de leucemia aguda em crianças. Mielosupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de teniposideo. Teniposideo pode induzir ambos leucopenia e trombocitopenia.

[00062] Agentes Antimetabólitos neoplásicos são agentes anti- neoplásicos específicos de fase que atuam como fase S (síntese de DNA) do ciclo celular por inibição de síntese de DNA ou por ligação de síntese de base purina ou pirimidina e, assim, limitando a síntese de DNA. Consequentemente, fase S não prossegue e a morte celular se segue. Exemplos de agentes antimetabólitos anti-neoplásicos incluem, entre outros, fluorouracil, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina, e gemcitabina.

[00063] 5-fluorouracil, 5-fluoro-2,4- (1H,3H) pirimidinadiona, é comercialmente disponível como fluorouracil. Administração de 5- fluorouracil leva à inibição de síntese de timidilato e é ainda incorporado em RNA e DNA. O resultado tipicamente é a morte celular. 5-fluorouracil é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de carcinomas de mama, colon, reto, estômago e pâncreas. Mielosupressão e mucosite são efeitos colaterais limitantes de dose de 5-fluorouracil. Outros análogos de fluoropirimidina incluem 5-fluoro deoxiuridina (floxuridina) e 5- fluorodeoxiuridina monofosfato.

[00064] Citarabina, 4-amino-1-β-D-arabinofuranosil-2 (1H)- pirimidinona, é comercialmente disponível como CYTOSAR-U® e é comumente conhecido como Ara-C. Acredita-se que citarabina apresente especificidade de fase celular em fase S inibindo alongamento da cadeia de DNA pela incorporação terminal de citarabina na cadeia DNA em crescimento. Citarabina é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de citidina incluem 5- azacitidina e 2’,2’-difluorodeoxicitidina (gemcitabina). Citarabina induz leucopenia, trombocitopenia, e mucosite.

[00065] Mercaptopurina, 1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona monohidrato, é comercialmente disponível como PURINATHOL®. Mercaptopurina apresenta especificidade de fase de célula em fase S inibindo síntese de DNA por um mecanismo não especificado ainda. Mercaptopurina é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de leucemia aguda. Mielosupressão e mucosite gastrointestinal são efeitos colaterais esperados de mercaptopurina em altas doses. Um análogo de mercaptopurina útil é azatioprina.

[00066] Tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, é comercialmente disponível como TABLOID®. Tioguanina apresenta especificidade de fase celular na fase S inibindo síntese de DNA por um mecanismo ainda não especificado. Tioguanina é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de leucemia aguda. Mielosupressão, incluindo leucopenia, trombocitopenia, e anemia, o efeito colateral limitante de dose mais comum de administração de tioguanina. No entanto, efeitos colaterais gastrointestinais ocorrem e podem ser limitantes de dose. Outros análogos de purina include pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fludarabina fosfato, e cladribina.

[00067] Gemcitabina, 2’-deoxi-2’, 2’-difluorocitidina monocloridrato (3-isômero), é comercialmente disponível como GEMZAR®. Gemcitabina apresenta especificidade de fase celular em fase S e bloqueando a progressão de células através da fronteira G1/S. Gemcitabina é indicado em combinação com cisplatina no tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena avançada localmente e isolada no tratamento de câncer pancreático localmente avançado. Mielosupressão, incluindo leucopenia, trombocitopenia, e anemia, o efeito colateral limitante de dose mais comum de administração de gemcitabina.

[00068] Metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinyl) metil]metilamino] benzoil]-L-glutâmico, é comercialmente disponível como metotrexato de sódio. Metotrexato apresenta efeitos de fase de célula especificamente na fase S inibindo síntese de DNA, reparo e/ou replicação através da inibição de ácido dihidrofólico redutase que é requerido para síntese de nucleotídeos purina e timidilato. Metotrexato é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de coriocarcinoma, leucemia meningeal, linfoma não Hodgkin, e carcinomas de mama, cabeça, pescoço, ovário e bexiga. Mielosupressão (leucopenia, trombocitopenia, e anemia) e mucosite são efeitos colaterais esperados de administração de metotrexato.

[00069] Camptotecinas, incluindo, camptotecina e derivados de camptotecina estão disponíveis ou em desenvolvimento como inibidores de Topoisomerase I. Acredita-se que a atividade citotóxica de camptotecinas seja relacionada a sua atividade inibitória de Topoisomerase I. Exemplos de camptotecinas incluem, entre outros irinotecano, topotecano, e as várias formas ópticas de 7-(4- metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20-camptotecina descrito abaixo.

[00070] Irinotecano HCl, (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4- piperidinopiperidino) carbonyloxi]-1H-pirano[3’,4’,6,7]indolizino[1,2- b]quinoline-3,14(4H,12H)-diona cloridrato, é comercialmente disponível como a solução injetável CAMPTOSAR®.

[00071] Irinotecano é um derivado de camptotecina que se liga junto com seu metabólito ativo SN-38, ao complexo topoisomerase I - DNA. Acredita-se que a citotoxicidade ocorra como um resultado de quebras de fita dupla irreparáveis causadas por interação de topoisomerase I: DNA : irintecano ou SN-38 complexo ternário com enzimas de replicação. Irinotecano é indicado para tratamento de câncer metastático do colon ou reto. Os efeitos colaterais limitantes de dose de irinotecano HCl são mielosupressão, incluindo neutropenia, e efeitos GI, incluindo diarreia.

[00072] Topotecano HCl, (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9- dihidroxi-1H-pirano[3’,4’,6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14-(4H,12H)- diona monocloridrato, é comercialmente disponível como a solução injetável HYCAMTIN®. Topotecan é um derivado de camptotecina que se liga ao complexo topoisomerase I - DNA e impede a religação de quebras de fitas simples causada por Topoisomerase I em resposta a fita de torção da molécula de DNA. Topotecano é indicado para tratamento de segunda linha de carcinoma metastático de câncer de ovário e de pulmão de célula pequena. O efeito colateral limitante de dose de topotecan HCl é mielosupressão, principalmente neutropenia.

[00073] Ainda de interesse, é o derivado de camptotecina de Fórmula A seguinte, incluindo a forma de mistura racêmica (R,S) bem como os enantiômeros R e S:

[00074] conhecida pelo nome químico “7-(4-metilpiperazino- metileno)-10,11-etilenodioxi-20(R,S)-camptotecina (mistura racêmica) ou “7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20(R)- camptotecina (enantiômero R) ou “7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11- etilenodioxi-20(S)-camptotecina (enantiômero S). Dito composto bem como compostos relacionados são descritos, incluindo métodos de preparo, nas patentes U.S. Nos. 6.063.923; 5.342.947; 5.559.235; 5.491.237 e pedido de patente pendente U.S. No. 08/977.217 depositados em 24 de novembro de 1997.

[00075] Hormônios e análogos hormonais são compostos úteis para tratar cânceres em que há uma relação entre os hormônios e crescimento e/ou falta de crescimento do câncer. Exemplos de hormônios e análogos hormonais úteis em tratamento de câncer incluem, entre outros, adrenocorticosteroides como prednisona e prednisolona que são úteis no tratamento de linfoma maligno e leucemia aguda em crianças; aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase como anastrozol, letrazol, vorazol, e exemestano úteis no tratamento de carcinoma adrenocortical e carcinoma de mama dependente de hormônio contendo receptores de estrogênio; progestrinas como megestrol acetato úteis no tratamento de câncer de mama dependente de hormônio e carcinoma endometrial; estrogênios, androgênios, e anti- androgênios como flutamida, nilutamida, bicalutamida, ciproterona acetato e 5α-redutases como finasterida e dutasterida, úteis no tratamento de carcinoma prostático e hipertrofia benigna da próstata; anti-estrogênios como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, bem como moduladores de receptor de estrogênio (SERMS) como aqueles descritos nas patentes U.S. Nos. 5.681.835, 5.877.219, e 6.207.716, úteis no tratamento de carcinoma de mama dependente de hormônio e outros cânceres susceptíveis; e hormônios liberadores de gonadotropina (GnRH) e análogos dos mesmos que estimulam a liberação de hormônio luteinizante (LH) e/ou hormônio folículo- estimulante (FSH) para o tratamento de carcinoma prostático, por exemplo, agonistas de LHRH e antagonistas como goserelina acetato e luprolida.

[00076] Inibidores de via de transdução de sinal são aqueles inibidores, que bloqueiam ou inibem um processo químico que evoca uma alteração intracelular. Como usado aqui esta alteração é proliferação celular ou diferenciação. Inibidores de transdução de sinal úteis na presente invenção incluem inibidores de receptor tirosina quinase, não receptor tirosina quinase, bloqueadores de domínio SH2/SH3, serina/treonina quinases, fosfotidilinositol-3 quinases, sinalização mio-inositol, e oncogenes Ras.

[00077] Várias proteínas tirosina quinase catalisam a fosforilação de resíduos de tirosil específicos em várias proteínas envolvidas na regulação de crescimento celular. Ditas proteína tirosina quinase podem ser amplamente classificadas como receptor ou não receptor quinases.

[00078] Receptores tirosina quinase são proteínas transmembrana contendo um domínio de ligação ao ligante extracelular, um domínio transmembrana, e um domínio tirosina quinase. Receptores tirosina quinase estão envolvidos na regulação de crescimento celular e são geralmente chamados de receptores de fator de crescimento. Ativação inapropriada ou não controlada de muitas destas quinases, ou seja, atividade de receptor de fator de crescimento quinase anormal, por exemplo por super expressão ou mutação, demonstrou resultar em crescimento celular inadequado. Assim, a atividade anormal de ditas quinases foi ligada ao crescimento de tecido maligno. Consequentemente, inibidores de ditas quinases poderia fornecer métodos de tratamento de câncer. Receptores de fator de crescimento incluem, por exemplo, receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFr), receptor de fator de crescimento de plaqueta (PDGFr), erbB2, erbB4, receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFr), tirosina quinase com domínios de homologia de fator de crescimento tipo imunoglobulina e epidérmico (TIE-2), receptor de fator de crescimento de insulina I (IGFI), fator estimulante de colônia de macrófago (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores de fator de crescimento fibroblástico (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB, and TrkC), receptores ephrin (eph), e os protooncogenes RET. Vários inibidores de receptores de crescimento estão em desenvolvimento e incluem ligantes antagonistas, anticorpos, inibidores de tirosina quinase e oligonucleotídeos antissenso. Receptores de fator de crescimento e agentes que inibem a função de receptor de fator de crescimento são descritos, por exemplo, em Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997; and Lofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Quimioterapia, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London.

[00079] Tirosina quinase, que não são receptores quinases de fatores de crescimento são chamados não receptores tirosina quinase. Não receptor tirosina quinase para uso na presente invenção, que são alvos ou potenciais alvos de fármacos anti-câncer, incluem cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (quinase de adesão Focal), Brutons tirosina quinase, e Bcr-Abl. Ditas funções não receptor quinases e agentes que irão inibr não receptor tirosina quinase são descritas em Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; and Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404.

[00080] Bloqueadores de domínio SH2/SH3 são agentes que quebram ligação de domínio SH2 ou SH3 em uma variedade de enzimas ou proteínas adaptadoras incluindo, PI3-K p85 subunidade, Src família quinases, moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) e Ras- GAP. Domínios SH2/SH3 como alvos para fármacos anti-câncer são discutidos em Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Metods. 34(3) 125-32.

[00081] Inibidores de Serina/Treonina Quinases incluindo bloqueadores de cascata MAP quinase que incluem bloqueadores de Raf quinases (rafk), Mitogeno ou Quinase regulada Extracelular (MEKs), e Quinase regulada Extracelular (ERKs); e bloqueadores de membros da família de proteína quinase C incluindo bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gama, epsilon, mu, lambda, iota, zeta). Família IkB quinase (IKKa, IKKb), família PKB quinases, membros da família akt quinase, PDK1 e TGF beta receptor quinases. Ditos Serina/Treonina quinases e inibidores dos mesmos são descritos em Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., e Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 11011107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., e Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment e Research. 78: 327, Lackey, K. et al Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; patente U.S. No. 6.268.391; Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22. e Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.

[00082] Apropriadamente, os compostos farmaceuticamente ativos da invenção são usados em combinação com um inibidor MEK. Apropriadamente, N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8- dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetamida, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, apropriadamente o solvato de dimetil sulfóxido do mesmo, que é revelado e reivindicado no pedido internacional No. PCT/JP2005/011082, contendo uma data internacional de 10 de junho de 2005; publicação internacional número WO 2005/121142 e uma data de publicação internacional de 22 de dezembro de 2005, a revelação completa da qual está aqui incorporada por referência. N-{3-[3- ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, pode ser preparado como descrito em Publicação de patente US No. US 2006/0014768, publicado em 19 de janeiro de 2006, a revelação completa da qual está aqui incorporada por referência.

[00083] Apropriadamente, os compostos farmaceuticamente ativos da invenção são usados em combinação com um inibidor B-Raf. Apropriadamente, N-{3-[5-(2-Amino-4-pirimidinyl)-2-(1,1-dimetiletil)-1,3- thiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobenzenosulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é revelado e reivindicado, no pedido internacional No. PCT/US2009/042682, tendo uma data de depósito internacional de 4 de maio de 2009, a revelação completa da qual está aqui incorporada por referência. N-{3-[5-(2-Amino-4- pirimidinyl)-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-thiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6- difluorobenzenosulfonamida pode ser preparado como descrito em Pedido internacional No. PCT/US2009/042682.

[00084] Apropriadamente, os compostos farmaceuticamente ativos da invenção são usados em combinação com um inibidor Akt. Apropriadamente, N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5- cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é revelado e reivindicado no pedido internacional No. PCT/US2008/053269, tendo uma data de depósito internacional de 7 de fevereiro de 2008; Número de publicação internacional WO 2008/098104 e uma data de publicação internacional de 14 de agosto de 2008, a revelação completa da qual está aqui incorporada por referência. N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4- difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2- furancarboxamida é o composto do exemplo 224 e pode ser preparado como descrito em Pedido internacional No. PCT/US2008/053269.

[00085] Apropriadamente, os compostos farmaceuticamente ativos da invenção são usados em combinação com um inibidor Akt. Apropriadamente, N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4- (4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-thiophenecarboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é revelado e reivindicado no pedido internacional No. PCT/US2008/053269, tendo uma data de depósito internacional de 7 de fevereiro de 2008; Número de publicação internacional WO 2008/098104 e uma data de publicação internacional de 14 de agosto de 2008, a revelação completa da qual está aqui incorporada por referência. N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}- 5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-thiophenecarboxamida é o composto do exemplo 96 e pode ser preparado como descrito em Pedido internacional No. PCT/US2008/053269. Apropriadamente, N- {(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida está na forma de um sal cloridrato. A forma de sal pode ser preparada por um especialista na técnica a partir da descrição no pedido internacional No. PCT/US2010/022323, tendo uma data de depósito internacional de 28 de janeiro de 2010.

[00086] Inibidores de membros da família Fosfotidilinositol-3 Quinase incluindo bloqueadores de PI3-quinase, ATM, DNA-PK, e Ku podem ainda ser úteis na presente invenção. Ditas quinases são discutidas em Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry e Cell Biology. 29 (7):935-8; e Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545.

[00087] Ainda de interesse na presente invenção são inibidores de sinalização Mio-inositol bloqueadores de como fosfolipase C e análogos Mioinositol. Ditos inibidores de sinal são descritos em Powis, G., e Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Quimioterapia ed., Paul Workman e David Kerr, CRC press 1994, London.

[00088] Outro grupo de inibidores de via de transdução de sinal são inibidores de Ras Oncogene. Ditos inibidores incluem inibidores de farnesiltransferase, geranil-geranil transferase, e CAAX proteases bem como oligonucleotídeo antissenso, ribozimas e imunoterapia. Ditos inibidores demonstraram bloquear ativação ras em células contendo mutante tipo selvagem ras, assim, atuando como agentes antiproliferação. Inibição de Ras oncogene é discutido em Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; e BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.

[00089] Como mencionado acima, antagonistas de anticorpo ao receptor quinase de ligação ao ligante podem ainda server como inibidores de transdução de sinal. Este grupo de inibidores de via de transdução de sinal inclui o uso de anticorpos humanizados ao domínio de ligação ao ligante extracelular de receptor tirosina quinase. Por exemplo, Imclone C225 EGFR anticorpo específico (ver Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); Herceptin ® erbB2 anticorpo (ver Tyrosine quinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); e 2CB VEGFR2 anticorpo específico (ver, Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).

[00090] Inibidores de angiogênese de não receptor quinase podem ainda ser úteis na presente invenção. Inibidores de angiogênese relacionados a VEGFR e TIE2 são discutidos acima em relação aos inibidores de transdução de sinal (ambos receptores são receptor tirosina quinase). Angiogênese em geral está ligada a sinalização erbB2/EGFR uma vez que inibidores de erbB2 e EGFR demonstraram inibir a angiogênese, principalmente expressão de VEGF. Assim, inibidores de não receptor tirosina quinase podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção. Por exemplo, anticorpos anti-VEGF, que não reconhecem VEGFR (o receptor tirosina quinase), mas se liga ao ligante; inibidores molécula pequena de integrina (alfav beta3) que irão inibir angiogênese; endostatina e angiostatina (não-RTK) podem ainda provar serem úteis em combinação com os compostos revelados. (ver, Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, e Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469).

[00091] Agentes suados em regimes imunoterápicos podem ainda ser úteis em combinação com os compostos de Fórmula (I). Há um número de estratégias imunológicas para gerar uma resposta imune. Estas estratégias são geralmente no domínio de vacinações de tumor. A eficácia de abordagens imunológicas pode ser enormemente melhorada através da inibição combinada de vias de sinalização usando um inibidor de molécula pequena. A discussão da abordagem de vacina imunológica/tumor contra erbB2/EGFR é encontrada em Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; e Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, e Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971.

[00092] Agentes usados nos regimes pró-apoptóticos (por exemplo, bcl-2 oligonucleotídeos antissenso) podem ainda ser usados na combinação da presente invenção. Membros da família de proteínas Bcl-2 bloqueiam apoptose. Regulação para cima de bcl-2 foi, portanto, ligado a quimioresistência. Estudos demonstraram que fator de crescimento epidérmico (EGF) estimula membros anti-apoptóticos da família bcl-2 (ou seja, mcl-1). Portanto, estratégias desenhadas para regular para baixo a expressão de bcl-2 em tumores terem demonstrado benefício clínico e estão agora nos estudos de fase II/III, nomeadamente Genta's G3139 bcl-2 oligonucleotídeo antissenso. Ditas estratégias pró- apoptóticas usando a estratégia de oligonucleotídeo para bcl-2 são discutidas em Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; e Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79.

[00093] Inibidores de sinalização de ciclo celular inibem as moléculas envolvidas no controle de ciclo celular. Uma família de proteínas quinases chamada de quinases dependente de ciclina (CDKs) e suas interações com uma família de proteínas chamada de ciclicnas controlam a progressão através do ciclo celular eucariótico. A ativação e inativação coordenada de diferentes complexos de ciclina/CDK é necessária para progressão normal através de ciclo celular. Vários inibidores de sinalização de ciclo celular estão em desenvolvimento. Por exemplo, exemplos de quinases dependente de ciclina, incluindo CDK2, CDK4, e CDK6 e inibidores para os mesmos são descritos em, por exemplo, Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230. Ainda, p21WAF1/CIP1 foi descrito como um inibidor potente e universal de quinases dependentes de ciclina (Cdks) (Ball et al., Progress in cell cycle Res., 3: 125 (1997)). Compostos que são conhecidos por induzir a expressão de p21WAF1/CIP1 foram envolvidos na supressão de proliferação celular e como tendo atividade supressora de tumor (Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)), e são incluídos como inibidores de sinalização de ciclo celular. Inibidores de histona deacetilase (HDAC) estão envolvidos na ativação da transcrição de p21WAF1/CIP1 (Vigushin et al., Anticâncer Drugs, 13(1): 1-13 (Jan 2002)), e são inibidores apropriados de sinalização de ciclo celular para uso aqui.

[00094] Exemplos de ditos inibidores HDAC incluem: 1 .Vorinostat, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007).

[00095] Vorinostat tem a seguinte estrutura e nome químicos:

[00096] N-hidroxi-N'-fenil-octanediamida 2 .Romidepsin, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00097] Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93.

[00098] Romidepsin, tem a seguinte estrutura e nome químicos:

[00099] (1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-etilideno-4,21-di(propan-2-il)-2- oxa-12,13-ditia-5,8,20,23-tetrazabiciclo[8.7.6]tricos-16-eno-3,6,9,19,22- pentona 3 .Panobinostat, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007).

[000100] Panobinostat tem a seguinte estrutura e nome químicos:

[000101] (2E)-N-hidroxi-3-[4-({[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino}metil)fenil]acrilamida 4 .Ácido valproico, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001).

[000102] Ácido valproico tem a seguinte estrutura e nome químicos:

[000103] Ácido 2-propilpentanoico 5 .Mocetinostat (MGCD0103), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009).

[000104] Mocetinostat tem a seguinte estrutura e nome químicos:

N-(2-Aminofenil)-4-[[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]metil] benzamida

[000105] Outros exemplos de ditos inibidores HDAC são incluídos em Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 20952116, particularmente os compostos da tabela 3 nesta como indicado abaixo.

[000106] Inibidores de proteossoma são fármacos que bloqueiam a ação de proteossomas, complexos celulares que quebram proteínas, como a proteína p53. Vários inibidores de proteossoma são comercializados ou estão sendo estudos no tratamento de câncer. Inibidores de proteossoma apropriadas para uso aqui incluem: 1.Bortezomib (Velcade®), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11.

[000107] Bortezomib tem a seguinte estrutura e nome químicos.

[000108] Ácido [(1R)-3-metil-1-({(2S)-3-fenil-2-[(pirazin-2- ilcarbonil)amino]propanoil}amino)butil]boronico 2.Disulfiram incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[000109] Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 81720.

[000110] Disulfiram tem a seguinte estrutura e nome químicos.

[000111] 1,1',1'',1'''-[disulfanediilbis(carbonotioilnitrilo)]tetraetano 3.Epigalocatequina galato (EGCG), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74.

[000112] Epigalocatequina galato tem a seguinte estrutura e nome químicos.

[000113] [(2R,3R)-5,7-dihidroxi-2-(3,4,5-trihidroxifenil)croman-3- il]3,4,5-trihidroxibenzoato 4.Salinosporamida A, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7.

[000114] químicos.

[000115] (4R,5S)-4-(2-cloroetil)-1-((1S)-ciclohex-2-enil(hidroxi)metil) - 5-metil-6-oxa-2-azabiciclo3.2.0heptano-3,7-diona

[000116] Inibidores de metabolismo de câncer - muitas células de tumor apresentam um metabolismo diferente marcadamente daquele de tecidos normais. Por exemplo, a taxa de glicólise, o processo metabólico que converte glicose ao piruvato, é aumentado, e o piruvato gerado é reduzido a lactato, ao invés de ser ainda oxidado na mitocôndria através do ciclo de ácido tricarboxílico (TCA). Este efeito é geralmente observado sob condições aeróbicas e é conhecido como o efeito Warburg. Lactato desidrogenase A (LDH-A), uma isoforma de lactato desidrogenase expressa em células musculares, desempenha um papel pivotal em metabolismo de célula de tumor realizando a redução de piruvato ao lactato, que pode ser então exportado para fora da célula. A enzima demonstrou ser regulada para cima em muitos tipos de tumor. A alteração de metabolismo de glicose é descrito no efeito Warburg é crítico para crescimento e proliferação de células de câncer e knocking down LDH-A usando RNA-i demonstrou levar a uma redução na proliferação celular e crescimento de tumor em modelos de xenoenxertos. D. A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267. P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425.

[000117] Inibidores de metabolismo de câncer, incluindo inibidores de LDH-A, são apropriados para uso em combinação com os compostos desta invenção.

[000118] Pelo termo “mistura seca” e derivados do mesmo, como usado aqui se refere a partículas formuladas que compreende o Composto A e/ou diluentes e/ou ligantes e/ou lubrificantes e/ou desintegrantes de modo que as partículas são apropriadas para utilização no preparo de formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais, comprimidos apropriados, cápsulas apropriados são produzidas por mistura seca ou granulação seca. É possível administrar a mistura seca diretamente a um sujeito em necessidade do mesmo como um medicamento. No entanto, é antecipado que a mistura seca é apropriadamente utilizada na preparação de formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais, comprimidos apropriados, cápsulas apropriadas, como indicado acima.

[000119] Pelo termo “forma de dosagem farmacêutica oral sólida” e “forma de dosagem sólida” e derivados do mesmo, como usado aqui se referem a uma preparação farmacêutica final que compreende Composto A, como: comprimidos, cápsulas, pellets, pastilhas e pós (incluindo versões revestidas de qualquer uma de ditas preparações), comprimidos apropriados, que são apropriados para administração in vivo.

[000120] Apropriadamente, as formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais da presente invenção compreendem Composto A, um diluente (também conhecido como preenchedor ou agente de volume), e apropriadamente ainda um ligante e/ou um lubrificante e/ou um desintegrante. Os especialistas na técnica reconheceram que dado material pode fornecer uma ou mais funções na formulação em comprimido, embora o material seja geralmente incluindo para uma função primária. Os percentuais de diluente, ligante, lubrificante e desintegrante fornecidos aqui e nas reivindicações são em peso do comprimido.

[000121] Diluentes fornecem bulk, por exemplo, para preparar os comprimidos em um tamanho prático para processamento. Diluentes podem ainda auxiliar o processamento, por exemplo, fornecendo propriedades físicas melhoradas como fluxo, compressibilidade, e dureza do comprimido. Devido ao percentual relativamente alto de diluente e a quantidade de contato direto entre o diluente e o composto ativo em uma formulação farmacêutica típica, a interação do diluente com o composto ativo é de particular preocupação ao formulador. Exemplos de diluentes apropriados para uso geral incluem: diluentes solúveis em água e diluentes insolúveis em água, como fosfato de cálcio (por exemplo, di e tri básico, hidratado ou anidro), sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato magnésio, caolin, lactose spray dried ou anidra, celulose (por exemplo, celulose microcristalina, celulose em pó), amido pré-gelatinizado, amido, lactitol, manitol, sorbitol, maltodextrina, açúcar em pó, açúcar compressível, sacarose, dextrose, e inositol. Diluentes que contêm pouca ou nenhuma água são apropriados para comprimidos da invenção atual. Em uma modalidade da presente invenção, o diluente é composto de um ou ambos de manitol e celulose microcristalina.

[000122] As formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais da presente invenção tipicamente compreendem de cerca de 25% a cerca de 89%, de um ou mais diluentes.

[000123] Um aspecto da presente invenção compreende formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais em que as formas de dosagem sólidas são formuladas usando um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de água.

[000124] Um aspecto da presente invenção compreende comprimidos farmacêuticos, em que os comprimidos são formulados usando um diluente ou diluentes que substancialmente são livres de água.

[000125] Um aspecto da presente invenção compreende cápsulas farmacêuticas, em que as cápsulas são formuladas usando um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de água.

[000126] Ligantes conferem propriedades coesivas ao material em pó. Exemplos de ligantes apropriados para uso na presente invenção substancialmente livres de água e incluem: hidroxipropil metil celulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxietil celulose (HEC) e etil celulose (EC)], polivinilpirrolidona. Em uma modalidade da presente invenção, o ligante é hidroxipropil metil celulose (HPMC).

[000127] As formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais da presente invenção tipicamente compreendem até cerca de 2 - 8 % ligante. As formulações apropriadamente compreendem até cerca de 5%.

[000128] Lubrificantes são geralmente usados para melhorar o processamento, por exemplo, para impedir a adesão de um material da formulação ao equipamento de produção, reduzir a fricção interpartícula, melhorar a taxa de fluxo da formulação, e/ou auxiliar a ejeção das formulações do equipamento de produção. Exemplos de lubrificantes apropriados para uso na presente invenção são substancialmente livres de água e incluem: talco, estearatos (por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, palmitoestearato), ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, gliceril behanato, polietileno glicol, polímeros de óxido de etileno (por exemplo, CARBOWAXes), parafina líquida, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, oleato de sódio, estearil fumarato de sódio, DL- leucina, e derivados de sílica (por exemplo, dióxido de silício coloidal, sílica coloidal, sílica pirogenica, e silicoaluminato de sódio hidratado). Em uma modalidade da presente invenção, o lubrificante é estearato de magnésio.

[000129] As formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais da presente invenção tipicamente compreendem até cerca de 2% lubrificante. As formulações apropriadamente compreende até cerca de 1 %, apropriadamente até cerca de 0,75% lubrificante.

[000130] Desintegrantes são empregados para facilitar quebra ou desintegração da formulação após administração. Exemplos de desintegrantes apropriados para uso na presente invenção são substancialmente livres de água e incluem: amidos, celuloses, gomas, polímeros de ligação cruzada, e agentes efervescentes, como amido de milho, amido de batata, amido pré-gelatinizado, amido de milho modificado, croscarmelose sódica, crospovidona, amido glicolato de sódio, Veegum HV, metil celulose, celulose microcristalina, celulose, goma celulose modificada (por exemplo, Ac-Di-Sol R), agar, bentonita, argila montmorilonite, esponja natural, resinas de troca catiônica, resinas de troca iônica (por exemplo, poliacrina potássio), ácido algínico e alginatos, goma guar, polpa de citrus, carboximetilcelulose e sais dos mesmos como lauril sulfato de sódio, silicato de magnésio e alumínio, silicato de alumínio hidratado, bicarbonato de sódio em mistura com um acidulante como ácido tartárico ou ácido cítrico. Em uma modalidade da presente invenção, o desintegrante é croscarmelose sódica.

[000131] As formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais da presente invenção tipicamente compreendem uma quantidade de 2 % a cerca de 5% desintegrante. As formulações apropriadamente compreendem cerca de 3% desintegrante.

[000132] As formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais, comprimidos apropriados, cápsulas apropriados, da presente invenção serão tipicamente dimensionados até 1 grama, apropriadamente de cerca de 140mg a cerca de 175mg. Estas formas de dosagem sólidas conterão Composto A em uma quantidade selecionada de: 0,5mg, 1mg e 2mg, em peso do Composto B. Formulações da invenção em comprimido podem ter uma variedade de formas, incluindo: redonda, redonda modificada, diamante, cápsula modificada, oval modificada, oval e hexagonal, e pode opcionalmente ter um declive.

[000133] Quando administrado in vivo, cada composto farmacêutico atua unicamente em relação aos níveis de fármaco terapêutico. Compostos farmaceuticamente ativos são geralmente associados com efeitos colaterais indesejados como; toxicidade (por exemplo, genotoxicidade, teratogenicidade) e manifestações físicas ou psicológicas indesejáveis. Além de equilibrar as propriedades químicas dos fármacos com aqueles excipientes e obter um nível de fármaco terapêutico desejado, o fármaco deve ser administrado em uma quantidade específica que é suficiente para fornecer o efeito desejado, mas menos do que a quantidade que gera mais efeitos colaterais do que os efeitos desejados, ou dentro da janela terapêutica para aquele fármaco particular. Uma modalidade desta invenção é direcionada para administrar Composto A em uma quantidade suficiente para fornecer o efeito inibitório MEK desejado e um perfil de efeito colateral aceitável. Apropriadamente, a quantidade do Composto A administrado para fornecer um efeito de inibição MEK desejável e um perfil de efeito colateral aceitável é selecionado de: cerca de 0,5mg, cerca de 1mg e cerca de 2mg, em peso do Composto B.

[000134] Em outro aspecto da invenção, a quantidade do Composto A que fornece um alto nível de eficácia com eventos adversos mínimos é determinado para fornecer tratamento seguro e efetivo. A quantidade do Composto A em um comprimido para tratamento seguro e efetivo foi determinado para ser selecionado de cerca de 0,5mg, cerca de 1mg e cerca de 2mg, em peso do Composto B. Os comprimidos alinde demonstraram ser apropriados em combinação para tratamento seguro e efetivo. Comprimidos

[000135] Em uma modalidade da presente invenção, foi constatado que a granulação úmida ou uma técnica de compressão que usa uma concentração de água substancial é inapropriada para preparar comprimidos do Composto A, particularmente em uma escala comercial, devido ao contato com água durante um processo de formulação, Composto A pode reverter ao Composto B que é significativamente menos solúvel.

[000136] A escolha de tipos particulares e quantidades de excipientes, e técnicas de compressão empregadas dependem de outras propriedades do Composto A e os excipientes, por exemplo, compressibilidade, fluidez, tamanho da partícula, compatibilidade e densidade. Os comprimidos podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica, incluindo compressão direta e granulação seca, e o tipo de excipientes usados irá variar dependendo do processo exato empregado. Foi demonstrado que a compressão direta é particularmente apropriada para fornecer comprimidos de alta resistência, e baixa quebra compreendendo concentrações relativamente baixas do Composto A (por exemplo, menos do que cerca de 1,5%, apropriadamente menos do que 1 %), em uma escala apropriada para produção comercial. Comprimidos de compressão direta apropriados da invenção compreendem mistura seca compreendendo Composto A e um ou mais de diluentes, ligantes e desintegrantes, misturados com diluente adicional, ligante, desintegrante e/ou lubrificante para formar uma mistura de compressão que é comprimida para formar comprimidos.

[000137] Incluídos na presente invenção são composições farmacêuticas na forma de comprimido, apropriadamente preparado em uma escala comercial, que compreendem o Composto A, em que o comprimido é feito por um processo de compressão direta seca usando um diluente ou diluentes que são substancialmente isentos de água. Ainda incluídos na presente invenção são ditas composições farmacêuticas que contêm um revestimento com filme, em que o revestimento com filme contém um pigmento colorido, ou somente uma quantidade aproximadamente igual a ou menos do que 0,025 partes do Composto B.

[000138] Ainda incluído na presente invenção são composições farmacêuticas que compreendem Composto A, em que o comprimido é feito por um processo de compressão direta seca, apropriadamente em uma escala comercial, usando um diluente ou diluentes que são substancialmente isentos de água e as partículas de Composto A são micronizadas.

[000139] A micronização do Composto A melhora a exposição biológica aumentando a área da superfície de partícula, bem como fornecendo uniformidade de teor adequado de forma de dosagem sólida de baixa resistência.

[000140] Além disso, o surfactante revelado aqui ainda aumenta a exposição biológica aumentando a molhabilidade do composto micronizado A.

[000141] Em uma modalidade da presente invenção, os comprimidos da presente invenção compreendem: (i)de cerca de 0,3 % a 1,5 % Composto A; (ii)de cerca de 25% a cerca de 89% de diluente; (iii)até cerca de 8% ligante, apropriadamente até cerca de 5%; (iv)até cerca de 2% lubrificante, apropriadamente até cerca de 0.75%; (v)de 2% a cerca de 8% desintegrante, apropriadamente 3%;

[000142] Nas modalidades anteriores, o diluente é apropriadamente uma combinação de manitol e celulose microcristalina, o açúcar não redutor é apropriadamente manitol, o ligante é apropriadamente HPMC, o lubrificante é apropriadamente estearato de magnésio, e o desintegrante é apropriadamente Croscarmellose sódica.

[000143] Em uma modalidade da presente invenção, comprimidos são revestidos com um revestimento com filme formado de um revestimento aquoso com composição filme. Revestimento com filme de composições aquosas apropriadas para uso na presente invenção compreendem um polímero formador do filme, água como um veículo, e opcionalmente um ou mais adjuvantes como são conhecidos na técnica de revestimento de filme. Apropriadamente, o revestimento com filme irá conter um pigmento colorido.

[000144] Como usado aqui, a quantidade de pigmento colorido é aproximadamente igual ou menos do que 0,025 partes da quantidade do Composto B no comprimido. Apropriadamente, o pigmento colorido é óxido de ferro.

[000145] O polímero formador de filme é selecionado para formar revestimentos com propriedades mecânicas (por exemplo, resistência mecânica, flexibilidade) apropriadas para atingir requisitos de desempenho, como aqueles requeridos pelo ambiente do uso pretendido (por exemplo, perfil de dissolução em fluidos gastrointestinais), e/ou uso (por exemplo, viscosidade de solução). Exemplos de polímeros formadores de filme apropriados incluem polímeros de celulose (por exemplo, éteres de celulose como HPMC, HPC, MC, EC, HEC, CAP, etil celulose sulfato de sódio, carboximetil celulose e semelhantes); polivinilpirrolidona; zeina; e polímeros acrílicos (por exemplo, copolímeros de ácido metacrílico /éster de ácido metacrílico como copolímeros de ácido metacrílico /metilmetacrilato e semelhantes). Polímeros de celulose são preferenciais na presente invenção, especialmente éteres de celulose e mais especialmente HPMC e HPC. Os polímeros são tipicamente fornecidos em soluções a base de solvente aquoso ou orgânico ou dispersões aquosas. No entanto, os polímeros podem ser fornecidos na forma seca, isolada ou em uma mistura de pó com outros componentes (por exemplo, um plastificante e/ou corante), que é feito em uma solução ou dispersão pelo usuário por mistura com o veículo aquoso.

[000146] O revestimento aquoso com composição de filme ainda compreende água como um veículo para os outros componentes, para facilitar a liberação da superfície de comprimido. O veículo pode opcionalmente ainda compreender um ou mais solventes solúveis em água, por exemplo, álcoois (por exemplo, metanol, isopropanol, propanol) e cetonas (por exemplo, acetona). O especialista pode selecionar componentes e veículos apropriados para fornecer boa interação entre o polímero formador de filme e o veículo para garantir boas propriedades do filme. Em geral, interação de polímero-veículo é desenhado para gerar extensão de cadeia de polímero máxima para produzir filmes contendo a maior força de coesão e assim propriedades mecânicas. Os componentes são ainda selecionados para fornecer bom depósito de polímero formador de filme sobre a superfície do comprimido, de modo que um filme coerente e aderente é obtido.

[000147] O revestimento aquoso com composição em filme pode opcionalmente compreender um ou mais adjuvantes conhecidos na técnica, como plastificantes, corantes, promotores de não adesividade, polímeros formadores de filme secundários, ajudantes de fluxo, surfactantes (por exemplo, para ajudar na dispersão), maltodextrina, e polidextrose.

[000148] Plastificantes fornecem flexibilidade ao filme, que pode reduzir a quebra do filme e melhor adesão ao comprimido. Plastificantes apropriados irão geralmente ter um alto grau de compatibilidade com o polímero formador de filme e permanência suficiente de modo que as propriedades de revestimento são geralmente estáveis. Exemplos de plastificantes apropriados incluem glicerina, propileno glicol, polietileno glicol (por exemplo, peso molecular de 200 a 20.000, incluindo Union Carbide’s PEG 400, 4000, 6000, 8000, e 20,000), glicerina triacetato (aka triacetina), monoglicerídeo acetilado, ésteres citrato (por exemplo, trietil citrato, acetil trietil citrato, tributil citrato, acetil tributil citrato), ftalato ésters (por exemplo, dietil ftalato), óleo mineral e xarope de glicose hidrogenado. Em uma modalidade da presente invenção, o plastificante é escolhido de polietileno glicóis, triacetina, propileno glicol, glicerina, e misturas dos mesmos.

[000149] Composto A demonstrou ser sensível em degradação foto- induzida. O revestimento colorido com filme é vantajoso para melhorar a estabilidade.

[000150] O revestimento aquoso com composição de filme irá tipicamente compreender de cerca de 5% a cerca de 25%, apropriadamente cerca de 5% a cerca de 20%, sólidos de revestimento no veículo. Em modalidades apropriadas, os sólidos tipicamente compreendem de cerca de 25% a cerca de 70%, apropriadamente cerca de 60% a cerca de 70% polímero formador de filme, cerca de 5% a cerca de 10%, apropriadamente cerca de 6% a cerca de 8%, plastificante, e cerca de 20% a cerca de 35% pigmento e corante, em peso. Em modalidades apropriadas, o corante compreende de cerca de 0,5 a 3% em peso.

[000151] Um número de revestimentos aquosos apropriados com composições em filme é comercialmente disponível. O revestimento aquoso com composição de filme pode ser fornecido na forma de uma solução ou dispersão. Alternativamente, a composição pode ser fornecida em uma forma seca que pode ser combinada com os componentes de veículo de acordo com instruções do fabricante antes de revestimento do comprimido. Apropriadamente, revestimento aquoso com composições em filme são aqueles comercialmente disponíveis de Colorcon, Inc. of West Point, PA, sob o nome de marca OPADRY e OPADRY II (exemplos não limitantes incluem Opadry Rosa YS-1- 14762-A ou 03B140009, Opadry Amarelo YS-1-12525-A ou 03B120006). Estas composições estão disponíveis como revestimento seco com composições em filme que podem ser diluídas em água brevemente antes do uso. Formulações OPADRY e OPADRY II compreendem um polímero formador de filme celulósico (por exemplo, HPMC e/ou HPC), e podem conter polidextrose, maltodextrina, um plastificante (por exemplo, triacetina, polietileno glicol), polissorbato 80, corante (por exemplo, dióxido de titânio, um ou mais corantes ou lacas), e/ou outros polímero formador de filme apropriado (por exemplo, copolímeros acrilato-metacrilato). Formulações apropriadas OPADRY ou OPADRY II podem compreender um plastificante e um ou mais de maltodextrina, e polidextrose (incluindo entre outros) triacetina e polidextrose ou maltodextrina ou lactose, ou b) polietileno glicol e polidextrose ou maltodextrina.

[000152] Os comprimidos são ainda apropriadamente revestidos para fornecer um revestimento uniforme sem manchar. Os comprimidos são tipicamente revestidos para fornecer um ganho de peso do comprimido seco de cerca de 2 a cerca de 5%, apropriadamente cerca de 2,5 a 4%.

[000153] Os núcleos dos comprimidos não revestidos com o revestimento aquoso com composição em filme por métodos bem conhecidos na técnica usando equipamento comercialmente disponível (por exemplo, Thomas Accela-Cota, Vector Hi-Coater, Compu-Lab 36). Em geral, o processo geralmente envolve girar ou tombar os comprimidos em um fuso, ou suspender os comprimidos em um colchão de ar (leito fluidizado), e intermitentemente ou continuamente (preferencialmente continuamente) pulverizar uma névoa fina de gotículas atomizadas da composição de revestimento sobre os comprimidos, as gotículas umidificante, espalhando e coalescendo na superfície dos comprimidos para formar um revestimento aderente e coerente com filme. Os comprimidos são tipicamente aquecidos a cerca de 40 a 50 °C, apropriadamente cerca de 45 a 50 °C, por exemplo, por ar contendo uma temperatura de até cerca de 85 °C, apropriadamente cerca de 65 a 80 °C. Processo de fabricação do comprimido Mistura

[000154] A substância do fármaco micronizado, lauril sulfato de sódio, dióxido de silício, croscarmelose sódica, microcristalina celulose e hipromelose são triados, se requerido, e transferidos em um misturador em caixa apropriada e misturados. O estearato de magnésio é triado, se requerido, transferido ao misturador em caixa e misturado por tempo adicional. Compressão

[000155] A mistura lubrificada é comprimida em uma prensa de comprimido rotatória ao peso alvo para cada potência (145 mg, 155 mg e 165 mg correspondendo a 0,5 mg, 1 mg e 2 mg, respectivamente). Os comprimidos preparados por compressão são amostrados para monitoramento em processo de variação de peso individual, aparência, dureza, espessura, friabilidade e tempo de desintegração. Os dados são compilados como parte da caracterização do processo e será usado para estabelecer critérios de aceitação de controle em processo para os comprimidos comerciais. Revestimento

[000156] Os núcleos de comprimidos com uma suspensão aquosa de Opadry® Pink YS-1-14762-A) (for 0,5 mg e 2 mg potência) ou Opadry® Amarelo YS-1-12525-A, (para potência de 1 mg). O revestimento segue até um ganho de peso de aproximadamente 3% ser obtido. Os comprimidos são então secos e empacotados em granel em recipientes HDPE com coberturas plásticas e armazenados até embalagem na embalagem primária clínica, conforme necessário.

[000157] As formas inventadas de dosagem farmacêuticas sólidas orais podem ser administradas em quantidades terapeuticamente efetivas para tratar ou prevenir um estado de doença, por exemplo, como descrito no acima mencionado Pedido internacional No. PCT/JP2005/011082, e Publicação de patente US No. US 2006/0014768. Será reconhecido por um especialista na técnica que a quantidade ideal e espaçamento de dosagens individuais de formulações do Composto A da invenção serão determinadas pela natureza e extensão da condição sendo tratada e o paciente particular sendo tratado, e que ditos ideais podem ser determinados por técnicas conhecidas. Será ainda apreciado por um especialista na técnica que o curso ideal do tratamento, ou seja, o número de doses do Composto A administrado por dia por um número definido de dias, pode ser definido pelo especialista na técnica usando testes de determinação de tratamento conhecidos.

[000158] Um método desta invenção para inibir a atividade de MEK em humanos compreende administrar a um sujeito em necessidade de dita atividade uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida da presente invenção.

[000159] A invenção ainda fornece para o uso do Composto A na produção de uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida da presente invenção.

[000160] A invenção ainda fornece para o uso do Composto A na produção de uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida da presente invenção para uso no tratamento de câncer.

[000161] A invenção ainda fornece para o uso do Composto A na produção de uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida da presente invenção para uso na inibição de MEK.

[000162] A invenção ainda fornece para uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida para uso como um inibidor de MEK que compreende Composto A e um carreador farmaceuticamente aceitável da presente invenção.

[000163] A invenção ainda fornece para uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida para uso no tratamento de câncer que compreende Composto A e um carreador farmaceuticamente aceitável da presente invenção.

[000164] A invenção ainda fornece para uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida para uso na inibição de MEK que compreende Composto A e um carreador farmaceuticamente aceitável da presente invenção.

[000165] Sem outra elaboração, acredita-se que um especialista na técnica pode, usando a descrição acima, utilizar a presente invenção em sua maior extensão. Os seguintes exemplos, portanto, devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não uma limitação do escopo da presente invenção.

[000166] Todos os excipientes utilizados aqui são excipientes de grau farmacêutico padrão disponíveis a partir de vários fabricantes bem conhecidos aos especialistas na técnica. Exemplos Exemplos 1 a 3 — Preparação de comprimido

[000167] Compressão seca direta, comprimidos compreendendo Composto A e os ingredientes na tabela 1 foram preparados.

Nota:

[000168] A quantidade do Composto A requerida para obter a reivindicação do rótulo do Composto B (o composto livre ou não solvatado) é calculado utilizando o fator de conversão molecular de 0,8873 para a razão do Composto B (não solvatado) ao composto A (solvato de DMSO), e baseado no valor de pureza a partir do certificado de análise. A quantidade de Manitol é ajustada assim. 1.Água é removida durante processamento. NP = não presente na formulação. Mistura

[000169] O Composto A, micronizado1, lauril sulfato de sódio, dióxido de silício, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e hipromelose são triados, se requerido, e transferidos em um misturador em caixa e misturados. O estearato de magnésio é triado, se requerido, transferido ao misturador em caixa e misturado por tempo adicional. Compressão

[000170] A mistura lubrificada é comprimida em uma prensa de comprimido rotatória ao peso alvo para cada potência (145 mg, 155 mg e 165 mg correspondendo a 0,5 mg, 1 mg e 2 mg, respectivamente). Os comprimidos preparados por compressão são amostrados para monitoramento em processo de variação de peso individual, aparência, dureza, espessura, friabilidade e tempo de desintegração. Os dados são compilados como parte da caracterização do processo e será usado para estabelecer critérios de aceitação de controle em processo para os comprimidos comerciais. Revestimento

[000171] Os núcleos de comprimidos com uma suspensão aquosa de Opadry® Pink YS-1-14762-A) (para potências de 0,5 mg e 2 mg) ou Opadry® Amarelo YS-1-12525-A, (para potência de 1 mg). O revestimento segue até um ganho de peso de aproximadamente 3% ser obtido. Os comprimidos são então secos e empacotados em granel em recipientes HDPE com coberturas plásticas e armazenados até embalagem na embalagem primária clínica, conforme necessário.

[000172] Enquanto as modalidades preferenciais são ilustradas acima, é entendido que a invenção não é limitada às instruções precisas aqui reveladas e que o direito de todas as modificações advindas dentro do escopo das seguintes reivindicações é reservado.

Claims (15)

1. Comprimido farmacêutico, caracterizado pelo fato de que (a) compreende um fármaco, o qual é solvato de dimetil sulfóxido de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8- dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetamida, em uma quantidade selecionada de 0,5 mg, 1 mg e 2 mg por peso de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8- dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetamida; e (b) contém de 25% a 89% em peso de um ou mais excipientes, em que os excipientes contêm 5% em peso ou menos de água; em que: (i) a quantidade de fármaco não solvatado não excede 20%; (ii) as partículas do fármaco são micronizadas; e (iii) o comprimido é preparado por compressão direta ou granulação a seco.

2. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de solvato de dimetil sulfóxido de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8- dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetamida está presente é de 0,5 mg a 2 mg por peso de N-{3- [3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida.

3. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade de fármaco não solvatado não excede 15%.

4. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade de fármaco não solvatado não excede 10%.

5. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade de fármaco não solvatado não excede 5%.

6. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade de fármaco não solvatado não excede 2%.

7. Comprimido farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que pelo menos 50% das partículas do fármaco apresentam um tamanho de partícula de 30 mícron ou menos.

8. Comprimido farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos 50% das partículas do fármaco apresentam um tamanho de partícula de 5 mícron ou menos.

9. Comprimido farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que contém de 25% a 89% em peso de um ou mais excipientes selecionados a partir de celulose microcristalina, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, amido, lactose, fosfato dicálcio, lactitol, manitol, sorbitol e maltodextrina, sendo que os excipientes contêm 5% em peso ou menos de água.

10. Comprimido farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é produzido em uma escala apropriada para preparar pelo menos 50.000 comprimidos.

11. Comprimido farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é revestido com filme.

12. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é revestido com filme, sendo que o revestimento em filme contém um corante.

13. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é revestido com filme, sendo que o revestimento em filme contém um corante, o qual contém óxido de ferro.

14. Comprimido farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer em um ser humano que dele necessite.

15. Processo para preparar comprimidos farmacêuticos contendo um fármaco, o qual é solvato de dimetil sulfóxido de N-{3-[3- ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, em uma quantidade selecionada de 0,5 mg, 1 mg e 2 mg por peso de N-{3-[3- ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) misturar (i) solvato de dimetil sulfóxido de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2- fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H- pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, (ii) um ou mais excipientes, em que os excipientes contêm 5% em peso ou menos de água, e (iii) excipientes adicionais, (b) comprimir a mistura obtida na etapa (a) em comprimidos; com a condição de que cada comprimido contenha: - 0,5 mg, 1 mg e 2 mg de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4- iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H- pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, em uma quantidade selecionada por peso de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3- d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida; - de 25% a 89% em peso de um ou mais excipientes, em que os excipientes contêm 5% em peso ou menos de água; - a quantidade de fármaco não solvatado não exceda 20%; e - as partículas do fármaco sejam micronizadas.

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