KR101041203B1

KR101041203B1 - 안정한 이매티닙 조성물

Info

Publication number: KR101041203B1
Application number: KR1020107006512A
Authority: KR
Inventors: 벨라 거버; 즈비카 도아니
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2007-09-25
Filing date: 2008-09-25
Publication date: 2011-06-13
Also published as: RU2010110982A; WO2009042803A1; WO2009042809A8; EP2086520A1; RU2470641C2; US20090092669A1; US20090087489A1; JP2010540465A; JP2011140508A; US8414918B2; MX2010003200A; EP2081556A1; KR20100054843A; WO2009042809A1; CA2700844A1; BRPI0817946A2

Abstract

본원은 높은 다형체 안정성을 갖는 이매티닙, 바람직하게는 이매티닙 메실레이트를 함유하는 제제 및 그 제조 방법을 개시한다.

Description

안정한 이매티닙 조성물{STABLE IMATINIB COMPOSITIONS}

[관련 출원에 대한 상호 참조]

본 발명은 미국 가특허 출원 제60/995,321호(2007년 9월 25일 출원); 및 제60/995,651호(2007년 9월 26일 출원)의 우선권의 이익을 주장한다. 상기 두 출원의 내용은 본원에서 참고로 포함한다.

[발명의 분야]

본 발명은 다형체 안정성이 높은 이매티닙을 함유하는 제제에 관한 것이다.

이매티닙 메실레이트, 즉, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-[(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]페닐]벤즈아미드 메실레이트는 하기 화학 구조를 갖는 화합물이다.

이매티닙은 단백질-타이로신 키나제 억제제이다. 이것은 다양한 종류의 암 치료에 특히 유용하고, 또한 죽상동맥경화증, 혈전증, 재협착증 또는 섬유증의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 이매티닙은 비악성 질환의 치료에도 사용될 수 있다. 이매티닙은 일반적으로 적절한 염의 형태, 예를 들어 이매티닙 메실레이트의 형태로 경구 투여된다.

특허 출원 공개 WO 99/03854, WO 2005/077933, WO 2005/095379, WO 2004/106326, WO 2006/054314, WO 2006/024863, WO 2006/048890, US 2006/0030568 및 WO 2007/023182; 및 미국 특허 제6,894,051호는 H1형, α형, α2형, β형, δ형, ε형, I형 및 II형으로 명명되는 이매티닙 메실레이트의 결정형 및 비결정질 이매티닙을 개시한다.

WO 99/03854, US 2006/0030568 및 미국 특허 제6,894,051호는 이매티닙 메실레이트 α형 및 β형을 개시한다. 이들 문헌에서 α형은 4.9, 10.5, 14.9, 16.5, 17.7, 18.1, 18.6, 19.1, 21.3, 21.6, 22.7, 23.2, 23.8, 24.9, 27.4, 28.0 및 28.6±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 분말 X선 회절("PXRD") 패턴을 특징으로 한다. 이들 문헌에서 β형은 9.7, 13.9, 14.7, 17.5, 18.2, 20.0, 20.6, 21.1, 22.1, 22.7, 23.8, 29.8 및 30.8±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다.

WO 2005/077933은 이매티닙 메실레이트 결정형 α2형을 개시하는데, 여기에서 이 형태는 4.8, 10.4, 11.2, 11.9, 12.9, 13.8, 14.9, 16.4, 17.0, 17.6, 18.1, 18.6, 19.0, 19.8, 21.2, 21.6, 22.6, 23.1, 23.7, 24.9, 26.3, 27.3, 28.5, 31.9, 32.5 및 43.4±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴에 의해 정의된다.

WO 2004/106326은 이매티닙 메실레이트 결정형 H1형을 개시하는데, 여기에서 이 형태는 9.9, 11.1, 16.3, 17.3, 18.1, 19.1, 19.6, 20.3, 21.1, 21.9, 23.2, 23.6, 24.2, 24.9, 25.6, 26.0, 27.3, 27.9, 28.9, 29.4, 30.4 및 30.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴에 의해 정의된다. WO 2004/106326은 또한 함수량이 2.0∼3.2%인 비결정질 이매티닙 메실레이트 수화물을 개시한다.

WO 2006/054314는 이매티닙 메실레이트 결정형 I형 및 II형을 개시하며, 여기에서 이 형태들은 각각 9.7, 10.0, 10.8, 12.5, 13.0, 14.0, 15.2, 16.0, 17.1, 17.9, 18.9, 19.3, 20.0, 20.9, 21.7, 22.4, 23.0, 24.7, 25.2, 25.8, 27.1, 28.0, 28.7, 29.2, 30.2, 30.9, 31.4, 33.3, 36.4 및 38.3±0.2°2θ에서의 피크, 및 2.4, 2.8, 4.4, 4.9, 5.5, 7.9, 8.4, 8.9, 9.6, 11.1, 11.5, 12.1, 12.7, 14.1, 14.7, 15.3, 16.1, 17.0, 17.6, 18.6, 19.4, 19.6, 20.3, 20.7, 21.4, 22.0, 22.7, 23.5, 24.0, 24.6, 25.2, 25.7, 26.9, 27.7, 28.2, 28.6, 29.1, 28.5, 30.1, 30.6, 21.8, 33.5, 34.4, 34.9, 35.7, 35.9, 37.1, 37.5, 37.9, 37.2, 39.7, 40.6, 41.3, 43.4, 43.8, 44.6, 45.2, 45.7, 46.5, 47.1 및 48.0±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴에 의해 정의된다.

WO 2007/023182는 이매티닙 메실레이트 결정형 δ형 및 ε형을 개시한다. δ형은 19.2, 19.4, 19.8, 20.3, 20.7, 20.9 및 21.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴에 의해 정의되고, ε형은 13.9, 17.0, 17.9, 18.5, 19.6, 20.7 및 24.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴에 의해 정의된다. 국제 특허 출원 WO 2007/136510은 이하에서 추가로 상세히 설명하는 V형 및 X형을 비롯한 이매티닙 메실레이트의 추가적인 결정형을 개시한다.

WO 2003/090720은 약 30∼80% w/w의 이매티닙을 함유하는 정제에 관한 것이다. 또한, WO 01/47507은 약 22% w/w의 이매티닙 메실레이트를 함유하는 약학 조성물/정제에 관해 기재한다. US 2006/0275372 및 WO 2007/119601 둘 다 이매티닙 메실레이트의 나노미립자 조성물을 개시한다.

일 실시형태에서, 본 발명은 이매티닙, 바람직하게는 이매티닙 메실레이트를 함유하는 약학 조성물, 바람직하게는 정제를 제공하며, 상기 약학 조성물은 높은 다형체 안정성을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 결정질 이매티닙을 함유하는 약학 조성물, 바람직하게는 정제를, 함수량이 바람직하게는 약 20% w/v 미만, 바람직하게는 10% w/v 미만, 더 바람직하게는 5% w/v 미만인 유기 용매를 포함하는 코팅액, 바람직하게는 정제 코팅액으로 코팅하는 단계를 포함하는, 이매티닙, 바람직하게는 이매티닙 메실레이트를 함유하는 약학 조성물, 바람직하게는 정제의 제조 방법을 제공하며, 상기 약학 조성물은 높은 다형체 안정성을 제공한다.

도 1: 이매티닙 메실레이트 V형의 PXRD 패턴.
도 2: 100∼180 ppm 범위에서의 이매티닙 메실레이트 V형의 고체상(solid-state) ¹³C NMR 스펙트럼.
도 3: 이매티닙 메실레이트 V형의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼.
도 4: 이매티닙 메실레이트 X형의 PXRD 패턴.
도 5: 100∼180 ppm 범위에서의 이매티닙 메실레이트 X형의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼.
도 6: 이매티닙 메실레이트 X형의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼.

본 발명은 유익하게 이매티닙, 바람직하게는 이매티닙 메실레이트를 함유하는 약학 조성물, 바람직하게는 정제를 제공하며, 상기 약학 조성물, 바람직하게는 정제는 다형체 안정성을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 이매티닙 메실레이트를 포함하는 정제를 제공하며, 상기 정제는 이매티닙 메실레이트에 높은 다형체 안정성을 제공한다. 본원에서 사용될 때, "높은 안정성"이란 표현은 다형체 α형 또는 β형, 바람직하게는 β형으로의 전환율이 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 더 바람직하게는 3% 이하임을 의미한다.

본원에서 사용될 때, "초기 다형체"란 표현은 약학 조성물을 저장하기 전 약학 조성물로 제제화되는 이매티닙, 바람직하게는 이매티닙 메실레이트의 다형체를 의미한다. 초기 다형체의 비율(%)은 약 100%이다.

본원에서 사용될 때, "다형체 안정성"이란 표현은, 예를 들어 저장할 때, 시간이 경과함에 따라 다형체 전환을 겪지 않고 최초의 다형체로 유지되는 이매티닙의 안정성을 의미한다.

본원에서 사용될 때, "저장"이란 용어는 약 1개월 이상의 기간을 의미한다. 바람직하게는, 저장은 40℃ 및 75%RH(상대 습도)에서 한다.

본원에서 사용될 때, "다형체 전환"이란 용어는 이매티닙 메실레이트의 다형체가 임의의 다른 다형체로 전환되는 것, 예컨대 H1형, α형, α2형, β형, δ형, ε형, I형 및 II형 또는 비결정질형 중 어느 것으로의 전환을 의미한다. 본 발명의 실시형태에서, "다형체 전환"이란 이매티닙 메실레이트의 다형체 V형 또는 X형이 α형 또는 β형, 바람직하게는 β형으로 전환되는 것을 의미한다.

다형체 전환은 당업계에 공지된 기법에 의해 측정된다. 특히, H1형, α형, α2형, β형, δ형, ε형, I형 및 II형 및 비결정질형과 같은 이매티닙의 각각의 공지된 다형체는 고유의 PXRD 또는 적외선 ("IR") 피크 세트를 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다. 공지된 기법을 이용하여, 다형체의 혼합물 중의 각각의 다형체의 양을, 각각의 다형체의 고유의 특징적 피크의 상대 강도를 기준으로 하여 계산할 수 있다. 바람직하게는, 다형체 전환율(%)은 XRPD, ¹³C 고체상 NMR 또는 적외선("IR") 피크에 의해 측정한다. PXRD로 측정할 경우, α형의 함량은 5.0, 10.5, 12.0, 15.0, 18.7, 19.1, 21.4, 28.6±0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 하나 이상의 피크를 이용하여 측정할 수 있고, β형의 함량은 9.7, 13.9, 14.7, 17.5, 18.2, 21.1, 22.1, 22.7, 29.8, 30.8±0.2 °2θ에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 하나 이상의 피크를 이용하여 측정할 수 있다. 측정에 사용되는 XRPD 피크의 선택은 제제에 사용되는 부형제에 따라 달라질 수 있다. C¹³ 고체상 NMR에 의해 측정할 경우, α형의 함량은 112.2, 117.3, 122.3, 126.2, 129.7, 130.1, 134.7, 135.7, 137.9, 142.0, 148.3, 151.5, 158.0, 163.9, 164.7, 165.9±0.2 ppm에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 100∼180 ppm 범위의 하나 이상의 피크를 이용하여 측정하고, β형의 함량은 104.8, 121.5, 123.2, 124.8, 125.9, 128.6, 131.0, 134.9, 136.4, 139.0, 141.7, 146.5, 150.9, 158.9, 168.6±0.2 ppm에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 100∼180 ppm 범위의 하나 이상의 피크를 이용하여 측정한다. 측정에 사용되는 ¹³C 고체상 NMR 이동의 선택은 제제에 사용되는 부형제에 따라 달라질 수 있다.

유럽 약전 5.08, 챕터 2.9.33의 "XRPD에 의한 결정질 고체상의 특징 분석"에 관한 일반적 챕터에 따를 수 있다. XRPD에 의해 측정할 경우, 저속 스캔 데이터 수집물을 적절한 검출/정량 한계 또는 기타 공지된 절차에 이용할 수 있다. ¹³C 고체상 NMR에 의해 측정할 경우, 긴 데이터 수집 시간 또는 기타 공지된 기법에 의해 백그라운드를 최소화할 수 있다.

바람직한 실시형태에서, 상기 이매티닙은 그 메실레이트 염의 형태이다. 더 바람직하게는, 상기 이매티닙 메실레이트는 다형체 V형 또는 X형의 형태이다. V형 및 X형에 대해서는 본원에서 참고로 포함하는 동시 계류중인 미국 출원 제11/796,573호[US 2008-0090833(또는 국제 특허 출원 WO 2007/136510)으로서 공개]에 상세히 기재되어 있다. V형은 약 9.9, 11.7, 13.3, 16.6 및 22.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 9.9, 11.7, 13.3 및 16.6±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6 및 18.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 18.5, 22.1, 24.0, 26.2 및 26.9±0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 1에 도시된 PXRD 패턴; 약 162.8, 161.5 및 158.5±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 약 53.9, 52.6 및 49.6±0.1 ppm인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 도 2에 도시된 고체상 ¹³C NMR; 및 도 3에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 한다.

X형은 약 6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 18.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, 17.8, 18.3, 21.6, 22.4, 23.6 및 24.8±0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 4에 도시된 PXRD 패턴; 약 159.9, 158.2 및 153.4±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 약 51.5, 49.8, 및 45.0±0.1 ppm인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 도 5에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 도 6에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 한다.

일 실시형태에서, 본 발명은 이매티닙 메실레이트 V형 또는 X형을 함유하는 약학 조성물, 바람직하게는 정제를 포함하며, 상기 약학 조성물, 바람직하게는 정제는 다형체 안정성을 제공한다. 바람직하게는, 상기 결정질 이매티닙 메실레이트 V형 또는 X형은 약학 조성물, 바람직하게는 정제의 제조 또는 저장 과정에서 이매티닙 메실레이트 α형 또는 β형 중 어느 것으로의 다형체 전환을 겪지 않는다. 더 바람직하게는, 상기 결정질 이매티닙 메실레이트는 β형으로의 다형체 전환을 겪지 않는다. 또한, 본 발명의 약학 조성물 중의 결정질 이매티닙 메실레이트 V형 또는 X형이 임의의 다른 다형체, 바람직하게는 α형 또는 β형, 더 바람직하게는 β형으로 전환되는 전환율은 바람직하게는 10 중량% 미만, 더 바람직하게는 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 3 중량% 미만이다.

바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 약 50 mg∼약 500 mg, 더 바람직하게는 약 100 mg∼약 400 mg, 더욱 더 바람직하게는 100 mg 또는 400 mg의 이매티닙, 바람직하게는 이매티닙 메실레이트를 함유하는 제형을 포함한다.

약학 조성물, 바람직하게는 정제 중의 이매티닙, 바람직하게는 이매티닙 메실레이트의 다형체 안정성은 코팅에 기인하는 것일 수 있다. 결정질 이매티닙 메실레이트를 포함하는 약학 조성물, 바람직하게는 정제에 도포되는 코팅액은, 약 20% w/v 미만, 바람직하게는 10% w/v 미만, 더 바람직하게는 5% w/v 미만의 물을 함유하는 유기 용매를 포함한다. 바람직하게는, 상기 용매는 C_1-4 알코올, 더 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로필 알코올("IPA")이다.

바람직하게는, 본 발명의 비코팅된 약학 조성물, 예컨대 정제는 건식 제립법 또는 직접 압착법에 의해 제조한다. 건식 제립법은 활성 성분인 이매티닙, 바람직하게는 결정질 이매티닙 메실레이트를 함유하는 조성물과 1종 이상의 부형제를 배합하는 단계; 상기 배합물을 슬러그 또는 시트로 압축시키는 단계; 상기 슬러그 또는 시트를 압축된 과립으로 분쇄하는 단계; 및 압축된 과립을 정제로 압착시키는 단계를 포함할 수 있다.

직접 압착법은 활성 성분인 이매티닙, 바람직하게는 결정질 이매티닙 메실레이트를 함유하는 조성물과 1종 이상의 부형제를 배합하는 단계 및 이것을 정제로 직접 압착시키는 단계를 포함할 수 있다. 직접 압착 기법을 이용하여, 압착물을 압축된 제형으로 직접 형성한다. 직접 압착법은 용이하고 간단하며 산업 규모로의 적용이 가능하다. 직접 압착 타정에 특히 적합한 부형제로는 미세결정질 셀룰로스, 분무 건조 락토스, 스타락(Starlac)(82%∼88%의 락토스 일수화물 및 12%∼18%의 옥수수 전분), 제이인산칼슘 이수화물, 및/또는 콜로이드성 실리카를 들 수 있다. 직접 압착 타정에 있어서의 이와 같은 부형제의 적절한 사용은 직접 압착 타정의 특정 제제화 시험에서의 경험과 기술을 가진 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명은 또한, 상기 방법에 따라 제조할 수 있는 이매티닙, 바람직하게는 이매티닙 메실레이트를 함유하는 약학 조성물, 바람직하게는 정제를 제공하는 단계 및 상기 약학 조성물을, 함수량이 약 20% w/v 미만, 바람직하게는 10% w/v 미만, 더 바람직하게는 5% w/v 미만인 유기 용매를 포함하는 코팅액으로 코팅하는 단계를 포함하는, 이매티닙, 바람직하게는 이매티닙 메실레이트를 포함하는 약학 조성물, 바람직하게는 정제의 제조 방법을 제공하며, 상기 약학 조성물, 바람직하게는 정제는 다형체 안정성을 제공한다. 바람직하게는, 상기 용매는 C_1-4 알코올, 더 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로필 알코올(IPA)이다. 바람직하게는, 그 후 코팅된 약학 조성물을 건조시킨다.

희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시켜서, 환자 및 보호자에 의한 이 조성물 함유 약학 제형의 취급 용이성을 증가시킬 수 있다. 고체 조성물용 희석제로는, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스[예를 들어, 아비셀(AVICEL)^®], 초미립 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제이인산칼슘 이수화물, 제삼인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트[예를 들어, 유드라짓(EUDRAGIT)^®], 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 솔비톨 또는 탈크를 들 수 있다. 희석제가 락토스인 것이 가장 바람직하다.

정제와 같은 제형으로 압축되는 고체 약학 조성물은 압착 후 활성 성분과 다른 부형제가 서로 결합하는 것을 돕는 기능을 포함하는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학 조성물용 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예를 들어, 카르보폴), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 고무, 식물성 경화유, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, 클루셀(KLUCEL)^®], 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스[예를 들어, 메토셀(METHOCEL)^®], 액체 글루코스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈[예를 들어, 콜리돈(KOLLIDON)^®, 플라스돈(PLASDONE)^®], 전호화 전분, 알긴산나트륨 또는 전분 중 1종 이상을 포함한다.

압축된 고체 약학 조성물에 붕해제를 첨가함으로써 환자 위에서의 상기 조성물의 용해 속도를 증가시킬 수 있다. 붕해제로는 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨[예를 들어, AC-DI-SOL^®, 프리멜로스(PRIMELLOSE)^®], 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈[예를 들어, 콜리돈(KOLLIDON)^®, 폴리플라스돈(POLYPLASDONE)^®], 구아 고무, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 전분글리콜산나트륨[예를 들어, 엑스플로탭(EXPLOTAB)^®] 또는 전분을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 가장 바람직하게는, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.

비압축 고체 조성물의 유동성을 향상시키고 투여량의 정확도를 향상시키기 위해 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로서 기능할 수 있는 부형제로는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 제삼인산칼슘을 들 수 있다. 상기 활택제가 콜로이드성 이산화규소인 것이 가장 바람직하다.

분말 조성물의 압축에 의해 정제와 같은 제형을 제조하는 경우, 상기 조성물은 펀치 및 다이로부터 압력을 받는다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있으며, 이로 인해 제품에 홈 및 기타 표면 불규칙성이 발생할 수 있다. 다이에 대한 제품의 부착을 감소시키고 그로부터 제품을 용이하게 박리시키기 위해 조성물에 윤활제를 첨가할 수 있다. 윤활제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 피마자유, 식물성 경화유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 상기 윤활제가 스테아르산마그네슘인 것이 가장 바람직하다.

착향제 및 향미 강화제는 제형이 환자의 입맛에 더 알맞게 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는, 의약품용으로 사용되는 통상의 착향제 및 향미 강화제로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 고체 조성물은, 그 외관을 개선시키기 위해 및/또는 환자가 제품 및 단위 투여량 수준을 식별하는 것을 용이하게 하기 위해 임의의 약학적으로 허용되는 착색제를 이용하여 착색할 수도 있다.

사용되는 부형제 및 그 양은, 당업계의 표준 절차 및 참조 서적의 검토 및 경험에 기초하여 제제화 기술자가 용이하게 결정할 수 있다.

바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 정제는 20∼80% w/w의 이매티닙 메실레이트; 10∼60% w/w, 더 바람직하게는 약 25% w/w∼약 60% w/w의 희석제, 충전제 또는 증량제, 바람직하게는 락토스, 더 바람직하게는 스타락(82∼88% 락토스 일수화물 및 12∼18% 옥수수 전분); 4∼30% w/w, 더 바람직하게는 약 10% w/w∼약 25% w/w의 붕해제, 바람직하게는 크로스포비돈; 약 0% w/w∼약 10% w/w, 더 바람직하게는 약 1.5% w/w∼9% w/w의 또 다른 붕해제, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스; 약 0% w/w∼약 5% w/w, 더 바람직하게는 1∼5% w/w의 또 다른 결합제, 바람직하게는 하이드록시 프로필 셀룰로스(클루셀^®); 0.2∼5% w/w의 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소, 만니톨 또는 에어로실(AEROSIL)^®, 또는 이들의 조합; 및 0.1∼4% w/w, 더 바람직하게는 약 0.5 w/w%∼약 2% w/w의 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘 또는 스테아릴푸마르산나트륨을 포함한다.

더 바람직하게는, 각각의 정제는 하기 성분을 포함한다:

이매티닙 메실레이트 119.5 mg;

락토스 117.3 mg;

크로스포비돈 0∼18.0 mg;

미세결정질 셀룰로스 48.0 mg;

클루셀 18.0 mg;

만니톨 68.0 mg;

에어로실 2.5 mg; 및

스테아릴푸마르산나트륨 12.7 mg; 및

오파드라이(OPAFRY)^®(코팅) 9.0 mg.

지금까지 본 발명을 바람직한 특정 실시형태와 관련하여 기술하였으나, 명세서를 참작할 때 당업자에게는 다른 실시형태도 명백할 것이다. 본 발명은 본 발명의 조성물 제조 방법 및 사용 방법을 상세히 설명하는 하기 실시예와 관련하여 추가로 정의된다. 당업자에게는 재료 및 방법에 대한 다수의 변형형태가 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 실시될 수 있음이 명백할 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제시된 것이며, 본 발명의 범위 또는 정신을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

[실시예]

장치

분말 X선 회절

XRD 회절은 X선 분말 회절계에서 수행하였다: PanAlytical X'pert Pro 분말 회절계, Cu-튜브, 스캔 파라미터: CuKα 방사선, λ = 1.5418 Å. 연속 스캔 속도: 0.02°2θ/0.3초.

¹³ C NMR

CP/MAS ¹³C NMR 측정은 4 mm ZrO₂ 로터를 구비한 Bruker Avance 500 NMR US/WB 분광광도계로 수행하였다. 매직 앵글 스피닝(magic angle spinning: MAS) 속도는 10 kHz였다. 본원에서 사용될 때, "¹³C NMR 화학적 이동"이란 용어는 상기에 기재한 조건하에 측정된 이동을 의미하나, 이러한 이동은 장치마다 약간씩 다를 수 있으며, 상이한 장치 설정 및 이용된 보정으로 인해 업필드 또는 다운필드로 이동할 수 있다. 그러나, 개개의 피크의 순서는 동일하게 유지된다.

실시예 1: 에탄올로 코팅된 정제

이매티닙 메실레이트 100 mg 정제:

상기 제제의 코팅은 다음과 같다:

실시예 2: H ₂ O로 코팅된 정제(비교예)

이매티닙 메실레이트 100 mg 정제:

상기 제제의 코팅은 다음과 같다:

실시예 3: 40℃ 및 상대 습도(RH) 75%에서 저장한 후의 다형체 안정성의 비교

상기 배합법에 따라 제조되고 코팅된 정제를 4O℃ 및 75% RH에서 다양한 시간 동안 저장하였다. 하기 표에 기재된 바와 같이, 일부 정제는 95% 에탄올을 사용한 코팅액으로 코팅된 것이고, 다른 정제는 상기 실시예 2에서와 같이 물을 사용하여 코팅된 것이다. 사용된 이매티닙은 결정질 이매티닙 메실레이트 X형이었다. 이 결과는, 에탄올을 사용한 정제 코팅액으로 코팅된 정제에서는 이매티닙의 다형체가 시간이 경과됨에 따라 유지된 반면, 정제 코팅에 물을 사용할 경우, 제제 중에서 이매티닙 X형이 이매티닙 β형으로 전환된다는 것을 보여준다.

40℃ 및 상대 습도 75%에서의 안정성

Claims

이매티닙 메실레이트의 초기 다형체를 포함하는 약학 조성물로서,
40℃ 및 상대 습도 75%에서 1개월 동안 저장한 후 상기 이매티닙 메실레이트의 다형체의 10% 미만이 4.9, 10.5, 14.9, 16.5, 17.7, 18.1, 18.6, 19.1, 21.3, 21.6, 22.7, 23.2, 23.8, 24.9, 27.4, 28.0 및 28.6±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 분말 X선 회절("PXRD") 패턴을 특징으로 하는 α형, 또는 9.7, 13.9, 14.7, 17.5, 18.2, 20.0, 20.6, 21.1, 22.1, 22.7, 23.8, 29.8 및 30.8±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 β형으로 전환되는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 이매티닙 메실레이트의 초기 다형체의 5% 미만이 전환되는 것인 약학 조성물.
제2항에 있어서, 상기 이매티닙 메실레이트의 초기 다형체의 3% 미만이 전환되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이매티닙 메실레이트의 초기 다형체가
9.9, 11.7, 13.3, 16.6 및 22.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 9.9, 11.7, 13.3 및 16.6±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6 및 18.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 18.5, 22.1, 24.0, 26.2 및 26.9±0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 1에 도시된 PXRD 패턴; 162.8, 161.5 및 158.5±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 53.9, 52.6 및 49.6±0.1 ppm인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 도 2에 도시된 고체상 ¹³C NMR; 및 도 3에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 이매티닙 메실레이트 V형, 또는
6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 18.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, 17.8, 18.3, 21.6, 22.4, 23.6 및 24.8±0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 4에 도시된 PXRD 패턴; 159.9, 158.2 및 153.4±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 51.5, 49.8, 및 45.0±0.1 ppm인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 도 5에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 도 6에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 이매티닙 메실레이트 X형인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이매티닙 메실레이트가
6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 18.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, 17.8, 18.3, 21.6, 22.4, 23.6 및 24.8±0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 4에 도시된 PXRD 패턴; 159.9, 158.2 및 153.4±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 51.5, 49.8, 및 45.0±0.1 ppm인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 도 5에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 도 6에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 이매티닙 메실레이트 X형인 약학 조성물.
제4항에 있어서,
9.9, 11.7, 13.3, 16.6 및 22.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 9.9, 11.7, 13.3 및 16.6±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6 및 18.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 18.5, 22.1, 24.0, 26.2 및 26.9±0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 1에 도시된 PXRD 패턴; 162.8, 161.5 및 158.5±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 53.9, 52.6 및 49.6±0.1 ppm인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 도 2에 도시된 고체상 ¹³C NMR; 및 도 3에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 상기 이매티닙 메실레이트 V형, 또는
6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 18.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, 17.8, 18.3, 21.6, 22.4, 23.6 및 24.8±0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 4에 도시된 PXRD 패턴; 159.9, 158.2 및 153.4±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 51.5, 49.8, 및 45.0±0.1 ppm인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 도 5에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 도 6에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 상기 이매티닙 메실레이트 X형의 10% 미만이
9.7, 13.9, 14.7, 17.5, 18.2, 20.0, 20.6, 21.1, 22.1, 22.7, 23.8, 29.8 및 30.8±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 이매티닙 메실레이트 β형으로 전환되는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 코팅정의 형태인 약학 조성물.
제7항에 있어서, 상기 코팅정은 10% w/v 미만의 물을 함유하는 유기 용매를 사용하여 정제를 코팅함으로써 제조하는 것인 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 유기 용매가 C_1-4 알코올인 약학 조성물.
제9항에 있어서, 상기 C_1-4 알코올이 에탄올 또는 이소프로필 알코올인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 20% w/w∼80% w/w의 이매티닙 메실레이트; 10% w/w∼60% w/w의 희석제; 4% w/w∼30% w/w의 붕해제; 0% w/w∼9% w/w의 또 다른 붕해제; 0% w/w∼5% w/w의 결합제; 0.2% w/w∼5% w/w의 활택제; 0.1% w/w∼4% w/w의 윤활제; 및 1.5% w/w∼3% w/w의 코팅제를 포함하는 약학 조성물.
제11항에 있어서, 상기 희석제가 락토스이고, 상기 붕해제가 크로스포비돈 또는 미세결정질 셀룰로스이며, 상기 결합제가 클루셀(Klucel)이고, 상기 활택제가 에어로실(Aerosil) 또는 콜로이드성 이산화규소이며, 상기 윤활제가 스테아르산마그네슘 또는 스테아릴푸마르산나트륨인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이매티닙 메실레이트 119.5 mg; 락토스 117.3 mg; 미세결정질 셀룰로스 48.0 mg; 만니톨 68.0 mg; 클루셀 18.0 mg; 에어로실 2.5 mg; 스테아릴푸마르산나트륨 12.7 mg; 및 오파드라이(Opadry) 9.0 mg을 포함하는 약학 조성물.
결정질 이매티닙 메실레이트를 함유하는 정제를 제공하는 단계; 및
상기 정제를 10% w/v 미만의 물을 함유하는 유기 용매를 사용한 정제 코팅액으로 코팅하는 단계
를 포함하는, 다형체 안정성이 높은 이매티닙 메실레이트를 함유하는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 제조 방법.
제14항에 있어서, 상기 이매티닙 메실레이트가
9.9, 11.7, 13.3, 16.6 및 22.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 9.9, 11.7, 13.3 및 16.6±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6 및 18.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 5.6, 9.9, 11.7, 13.3, 16.6, 18.5, 22.1, 24.0, 26.2 및 26.9±0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 1에 도시된 PXRD 패턴; 162.8, 161.5 및 158.5±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 53.9, 52.6 및 49.6±0.1 ppm인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 도 2에 도시된 고체상 ¹³C NMR; 및 도 3에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 이매티닙 메실레이트 V형, 또는
6.0, 8.6, 11.4, 14.2, 18.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 6.0, 8.6, 10.2, 11.4, 14.2, 17.8, 18.3, 21.6, 22.4, 23.6 및 24.8±0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 리스트에서 선택되는 5개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 4에 도시된 PXRD 패턴; 159.9, 158.2 및 153.4±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 51.5, 49.8, 및 45.0±0.1 ppm인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 도 5에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 도 6에 도시된 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 이매티닙 메실레이트 X형인 약학 조성물의 제조 방법.
제14항에 있어서, 상기 정제는, 이매티닙 메실레이트를 포함하는 혼합물의 건식 제립 및 직접 압착 중에서 선택되는 방법을 포함하는 정제의 제조 공정에 의해 제공하는 것인 제조 방법.
제16항에 있어서, 상기 정제는, 이매티닙 메실레이트, 희석제, 1종 이상의 붕해제 및 결합제를 혼합하는 단계; 얻어진 혼합물에 활택제를 첨가하는 단계; 및 이렇게 얻은 혼합물에 윤활제를 첨가하여, 제형을 형성하기 위한 최종 배합물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조하는 것인 제조 방법.
제17항에 있어서, 상기 희석제가 락토스이고, 상기 1종 이상의 붕해제가 아비셀 및 만니톨이며, 상기 결합제가 클루셀이고, 상기 활택제가 에어로실이며, 상기 윤활제가 스테아릴푸마르산나트륨인 제조 방법.
제14항에 있어서, 상기 유기 용매가 C_1-4 알코올인 제조 방법.
제19항에 있어서, 상기 C_1-4알코올이 에탄올 또는 이소프로필 알코올인 제조 방법.