RU2470641C2 - Стабильные составы иматиниба - Google Patents
Стабильные составы иматиниба Download PDFInfo
- Publication number
- RU2470641C2 RU2470641C2 RU2010110982/15A RU2010110982A RU2470641C2 RU 2470641 C2 RU2470641 C2 RU 2470641C2 RU 2010110982/15 A RU2010110982/15 A RU 2010110982/15A RU 2010110982 A RU2010110982 A RU 2010110982A RU 2470641 C2 RU2470641 C2 RU 2470641C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imatinib mesylate
- pharmaceutical composition
- tablet
- composition according
- peaks
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 36
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 6
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 25
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- -1 4-methylpiperazin-1-ylmethyl Chemical group 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается составов, содержащих иматиниб, предпочтительно иматиниб мезилат с высокой полиморфной стабильностью, и способов их получения. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 пр., 6 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА К РОДСТВЕННЫМ ЗАЯВКАМ
[0001] Данное изобретение заявляет право на приоритет, вытекающее из следующих предварительных патентных заявок США: №60/995321, зарегистрированной 25 сентября 2007, и №60/995651, зарегистрированной 26 сентября 2007 г. Содержание этих заявок включено в данное изобретение в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Изобретение относится к составам, содержащим иматиниб, с высокой полиморфной стабильностью.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Иматиниб мезилат, 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-[(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино]фенил]бензамида мезилат, является соединением, имеющим химическую структуру
Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы. Он особенно пригоден при лечении различных типов рака и также может применяться для лечения атеросклероза, тромбоза, рестеноза и фиброза. Таким образом, иматиниб может также применяться для лечении доброкачественных заболеваний. Иматиниб обычно вводится перорально в виде соответствующей соли, например в форме иматиниба мезилата.
[0004] Публикации патентных заявок №WO 99/03854, WO 2005/077933, WO 2005/095379, WO 2004/106326, WO 2006/054314, WO 2006/024863, WO 2006/048890, US2006/0030568 и WO 2007/023182 и патент США №6894051 предположительно описывают аморфный иматиниб и кристаллические формы иматиниба мезилата, обозначенные как формы H1, α, α2, β, δ, ε, I и II.
[0005] WO 99/03854, US2006/0030568 и патент США №6894051 предположительно описывают формы α и β иматиниба мезилата. Форма α характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (powder X-ray diffraction, "PXRD") с пиками при 4,9, 10,5, 14,9, 16,5, 17,7, 18,1, 18,6, 19,1, 21,3, 21,6, 22,7, 23,2, 23,8, 24,9, 27,4, 28,0 и 28,6±0,2° 2θ. Форма β характеризуется PXRD с пиками при 9,7, 13,9, 14,7, 17,5, 18,2, 20,0, 20,6, 21,1, 22,1, 22,7, 23,8, 29,8 и 30,8±0,2° 2θ.
[0006] WO 2005/077933 предположительно описывает кристаллическую форму α2 иматиниба мезилата, которая характеризуется PXRD с пиками при 4,8, 10,4, 11,2, 11,9, 12,9, 13,8, 14,9, 16,4, 17,0, 17,6, 18,1, 18,6, 19,0, 19,8, 21,2, 21,6, 22,6, 23,1, 23,7, 24,9, 26,3, 27,3, 28,5, 31,9, 32,5 и 43,4±0,2° 2θ.
[0007] WO 2004/106326 предположительно описывает кристаллическую форму HI иматиниба мезилата, которая характеризуется PXRD с пиками при 9,9, 11,1, 16,3, 17,3, 18,1, 19,1, 19,6, 20,3, 21,1, 21,9, 23,2, 23,6, 24,2, 24,9, 25,6, 26,0, 27,3, 27,9, 28,9, 29,4, 30,4 и 30,5±0,2° 2θ. WO 2004/106326 также предположительно описывает аморфный гидрат иматиниба мезилата с содержанием воды 2,0-3,2%.
[0008] WO 2006/054314 предположительно описывает кристаллические формы I и II иматиниба мезилата, которые характеризуются PXRD с пиками при 9,7, 10,0, 10,8, 12,5, 13,0,14,0, 15,2, 16,0, 17,1, 17,9, 18,9, 19,3, 20,0, 20,9, 21,7, 22,4, 23,0, 24,7, 25,2, 25,8, 27,1, 28,0, 28,7, 29,2, 30,2, 30,9, 31,4, 33,3, 36,4 и 38,3±0,2°29, и пиками при 2,4, 2,8, 4,4, 4,9, 5,5, 7,9, 8,4, 8,9, 9,6, 11,1, 11,5, 12,1, 12,7, 14,1, 14,7, 15,3, 16,1, 17,0, 17,6, 18,6, 19,4,19,6, 20,3, 20,7, 21,4, 22,0, 22,7, 23,5, 24,0, 24,6, 25,2, 25,7, 26,9, 27,7, 28,2, 28,6, 29,1, 28,5, 30,1, 30,6, 21,8, 33,5, 34,4, 34,9, 35,7, 35,9, 37,1, 37,5, 37,9, 37,2, 39,7, 40,6, 41,3, 43,4, 43,8, 44,6, 45,2, 45,7, 46,5, 47,1 и 48,0±0,2° 2θ соответственно.
[0009] WO 2007/023182 предположительно раскрывает кристаллические формы δ и ε иматиниба мезилата. В данном изобретении форма δ характеризуется PXRD с пиками при 19,2, 19,4, 19,8, 20,3, 20,7, 20,9 и 21,1±0,2° 2θ, и форма ε характеризуется PXRD с пиками при 13,9, 17,0, 17,9, 18,5, 19,6, 20,7 и 24,1±0,2° 2θ. Международная патентная заявка №WO 2007/136510 описывает дополнительные кристаллические формы иматиниба мезилата, включая формы V и X, которые описываются подробно ниже.
[0010] WO 2003/090720 относится к таблетке, содержащей приблизительно 30-80% вес./вес. иматиниба. К тому же, в WO 01/47507 описывается фармацевтический состав/таблетка, содержащая приблизительно 22% вес./вес. иматиниба мезилата. Как патентная заявка США №2006/0275372, так и WO 2007/119601 описывают составы иматиниба мезилата, состоящие из наночастиц.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0011] В одном варианте данное изобретение предлагает фармацевтический состав, предпочтительно таблетку, содержащую иматиниб, предпочтительно иматиниб мезилат, где фармацевтический состав обеспечивает высокую полиморфную стабильность.
[0012] В другом варианте данное изобретение предлагает способ получения фармацевтического состава, предпочтительно таблетки, содержащей иматиниб, предпочтительно иматиниб мезилат, где фармацевтический состав обеспечивает высокую полиморфную стабильность, включающий: нанесение покрытия на фармацевтический состав, предпочтительно таблетку, содержащую кристаллический иматиниб, с помощью раствора для нанесения покрытия, предпочтительно раствора для покрытия таблетки, содержащего органический растворитель с количеством менее чем приблизительно 20% вес./об. воды, предпочтительно менее чем 10% вес./об., более предпочтительно менее чем 5% вес./об.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0013] Фиг.1: Порошковая рентгеновская дифрактограмма (PXRD) для иматиниба мезилата формы V.
[0014] Фиг.2: Твердотельный спектр 13C ЯМР иматиниба мезилата формы V в интервале 100-180 м.д. (миллионная доля, parts per million-ppm).
[0015] Фиг.3: Твердотельный спектр 13C ЯМР иматиниба мезилата формы V.
[0016] Фиг.4: Порошковая рентгеновская дифрактограмма (PXRD) для иматиниба мезилата формы X.
[0017] Фиг 5: Твердотельный спектр 13C ЯМР иматиниба мезилата формы Х в интервале 100-180 м.д.
[0018] Фиг.6: Твердотельный спектр 13C ЯМР иматиниба мезилата формы X.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0019] Данное изобретение преимущественно предлагает фармацевтический состав, предпочтительно таблетку, содержащую иматиниб, предпочтительно иматиниб мезилат, где фармацевтический состав, предпочтительно таблеточный состав, обеспечивает полиморфную стабильность. Предпочтительно данное изобретение предлагает таблетку, содержащую иматиниб мезилат, где таблетка обеспечивает высокую полиморфную стабильность для иматиниба мезилата. Как применяется в данном изобретении, термин "высокая стабильность" относится к не более чем 10%-ному превращению, предпочтительно не более чем 5%-ному превращению, более предпочтительно не более чем 3%-ному превращению полиморфной формы альфа или бета, предпочтительно формы бета.
[0020] Как применяется в данном изобретении, термин "исходная полиморфная форма" относится к полиморфной форме иматиниба, предпочтительно иматинибу, который входит в состав фармацевтической композиции перед ее хранением. Процентное количество исходной полиморфной формы составляет приблизительно 100%.
[0021] Как применяется в данном изобретении, термин "полиморфная стабильность" относится к стабильности иматиниба с тем, чтобы он оставался в исходной полиморфной форме и не претерпевал полиморфного превращения во времени, например при хранении.
[0022] Как применяется в данном изобретении, термин "хранение" относится к периоду по меньшей мере приблизительно одному месяцу. Предпочтительно, когда хранение происходит при 40°C и 75% RH (относительная влажность, relative humidity).
[0023] Как применяется в данном изобретении, термин "полиморфное превращение" относится к превращению полиморфной формы в любую другую полиморфную форму иматиниба мезилата, как, например, превращение в любую из форм H1, α, α2, β, δ, ε, I и II или аморфную форму. В вариантах данного изобретения термин "полиморфное превращение" относится к превращению из полиморфной формы V или Х иматиниба мезилата в форму α или форму β, предпочтительно в форму β.
[0024] Полиморфное превращение измеряется методами, известными в данной области. В частности, каждая известная полиморфная форма иматиниба, как, например, формы H1, α, α2, β, δ, ε, I и II и аморфная форма, может характеризоваться уникальным набором пиков порошковых рентгеновских дифрактограмм (PXRD) или пиков инфракрасных (infrared, "IR") спектров. Используя известные методы, количество каждой полиморфной формы в смеси полимерных форм может вычисляться по отношению к относительной интенсивности единичных характеризующих пиков каждой полиморфной формы. Предпочтительно, когда процент полиморфного превращения измеряется с помощью пиков XRPD, твердотельной спектроскопии 13C ЯМР или инфракрасной области спектра ("IR"). Если измерение проводится PXRD, содержание формы альфа можно определить с помощью одного или нескольких пиков, выбранных из следующего набора пиков 5,0, 10,5, 12,0, 15,0, 18,7, 19,1, 21,4, 28,6±0,2 градусов 2Θ, и содержание формы бета можно определить с помощью одного или нескольких пиков, выбранных из следующего набора пиков 9,7, 13,9, 14,7, 17,5, 18,2, 21,1, 22,1, 22,7, 29,8, 30,8±0,2 градусов 2Θ. Выбор пиков XRPD, используемых для определения, может зависеть от наполнителей, применяемых для приготовления состава. Если измерение проводят с помощью твердотельной спектроскопии 13С ЯМР, содержание формы альфа определяется с помощью одного или нескольких пиков в интервале 100-180 м.д., выбранных из следующего набора пиков 112,2, 117,3, 122,3, 126,2, 129,7, 130,1, 134,7, 135,7, 137,9, 142,0,148,3, 151,5, 158,0, 163,9, 164,7, 165,9±0,2 м.д., и содержание формы бета определяется с помощью одного или нескольких пиков в интервале 100-180 м.д., выбранных из следующего набора пиков 104,8, 121,5, 123,2, 124,8, 125,9, 128,6, 131,0, 134,9, 136,4, 139,0, 141,7, 146,5, 150,9, 158,9, 168,6±0,2 м.д. Выбор сдвигов твердотельной спектроскопии 13C ЯМР, используемых для определения, может зависеть от наполнителей, применяемых для приготовления состава.
[0025] Можно следовать общей части европейской фармакопеи 5.08, части 2.9.33 "Исследование кристаллических твердых веществ с помощью XRPD". При измерении XRPD может применяться сбор данных медленным сканированием для соответствующего предела детектирования/количественного определения или другими известными методиками. При измерении с помощью твердотельной спектроскопии 13С ЯМР фоновое количество можно минимизировать путем сбора данных в течение длительного времени или других известных методик.
[0026] В предпочтительном варианте иматиниб находится в форме его мезилатной соли. Более предпочтительно, когда иматиниб мезилат находится в полиморфной форме V или форме X. Формы V и Х подробно описаны в одновременно рассматриваемой заявке США №11/796573, опубликованной как US 2008-0090833 (или как международная патентная заявка WO 2007/136510) и которая приведена в данном изобретении в виде ссылки. Форма V характеризуется данными, выбранными из группы, состоящей из: PXRD дифрактограммы с пиками при приблизительно 9,9, 11,7, 13,3, 16,6 и 22,1±0,2° 2θ; PXRD дифрактограммы с пиками при приблизительно 9,9, 11,7, 13,3 и 16,6±0,2° 2θ; PXRD дифрактограммы с пиками при приблизительно: 5,6, 9,9, 11,7, 13,3, 16,6 и 18,5±0,2° 2θ; PXRD дифрактограммы с по меньшей мере пятью пиками, выбранными из перечня, состоящего из пиков при приблизительно 5,6, 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, 18,5, 22,1, 24,0, 26,2 и 26,9±0,2° 2θ; PXRD дифрактограммы, изображенной на Фиг.1; твердотельного спектра 13C ЯМР с сигналами при приблизительно 162,8, 161,5 и 158,5±0,2 м.д.; твердотельного спектра 13С ЯМР с разностями химических сдвигов между сигналом, проявляющим наименьший химический сдвиг, и другим в интервале химического сдвига от 100 до 180 м.д. приблизительно 53,9, 52,6 и 49,6±0,1 м.д.; твердотельного спектра 13С ЯМР, изображенного на Фиг.2; и твердотельного спектра 13С ЯМР, изображенного на Фиг.3.
[0027] Форма Х характеризуется данными, выбранными из группы, состоящей из: PXRD дифрактограммы с пиками при приблизительно 6,0, 8,6, 11,4, 14,2, 18,3±0,2° 2θ; PXRD дифрактограммы с пиками при приблизительно: 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2,±0,2° 2θ; PXRD дифрактограммы с по меньшей мере пятью пиками, выбранными из перечня, состоящего из пиков при приблизительно 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, 17,8, 18,3, 21,6, 22,4, 23,6 и 24,8±0,2° 2θ; PXRD дифрактограммы, изображенной на Фиг.4; твердотельного спектра 13C ЯМР с сигналами при приблизительно 159,9, 158,2 и 153,4±0,2 м.д.; твердотельного спектра 13C ЯМР с разностями химических сдвигов между сигналом, проявляющим наименьший химический сдвиг, и другим в интервале химических сдвигов от 100 до 180 м.д. приблизительно 51,5, 49,8 и 45,0±0,1 м.д.; твердотельного спектра 13C ЯМР, изображенного на Фиг.5; и твердотельного спектра 13C ЯМР, изображенного на Фиг.6.
[0028] В одном варианте изобретение предлагает фармацевтический состав, предпочтительно таблетку, содержащую иматиниб мезилат Формы V или Формы Х и обеспечивающую полиморфную стабильность. Предпочтительно, когда кристаллический иматиниб мезилат Формы V или Формы Х не претерпевает полиморфного превращения в какую-либо из форм α или β иматиниба мезилата во время приготовления или при хранении фармацевтического состава, предпочтительно таблетки. Более предпочтительно, когда кристаллический иматиниб мезилат не претерпевает полиморфного превращения в форму β. Кроме того, превращение кристаллического иматиниба мезилата Формы V или Х в фармацевтическом составе, описанном в данном изобретении, составляет предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5% и наиболее предпочтительно менее 3%, в расчете на вес любой другой полиморфной формы, предпочтительно форм α или β, более предпочтительно формы β.
[0029] Предпочтительно, когда фармацевтический состав, описанный в данном изобретении, включает лекарственную форму, содержащую от приблизительно 50 мг до приблизительно 500 мг, более предпочтительно от приблизительно 100 мг до приблизительно 400 мг, еще более предпочтительно 100 мг или 400 мг иматиниба, предпочтительно иматиниба мезилата.
[0028] Полиморфная стабильность иматиниба, предпочтительно иматиниба мезилата, в фармацевтическом составе, предпочтительно таблетке, может приписываться наличию покрытия в виде оболочки. Раствор для нанесения покрытия, который применяется для фармацевтического состава, предпочтительно таблетки, включающей кристаллический иматиниб мезилат, содержит органический растворитель с менее чем приблизительно 20% воды, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5% вес./об. Предпочтительно, когда растворителем является C1-4 спирт, более предпочтительно этанол или изопропиловый спирт ("ИПС").
[0029] Предпочтительно, когда не содержащий оболочки фармацевтический состав, как, например, таблетку, описанную в данном изобретении, получают сухой грануляцией или прямым прессованием. Сухая грануляция может включать смешивание состава, содержащего активный ингредиент - иматиниб, предпочтительно кристаллический иматиниб мезилат, и один или несколько наполнителей; прессование смеси в компактную массу или тонкую пластину; измельчение компактной массы или тонкой пластины в компактные гранулы; и прессование компактных гранул в таблетку.
[0030] Прямое прессование может включать смешивание состава, содержащего активный ингредиент - иматиниб, предпочтительно кристаллический иматиниб мезилат, и один или несколько наполнителей и прессование его непосредственно в таблетку. Прессование непосредственно в компактную лекарственную форму осуществляется с помощью технологических приемов прямого прессования. Прямое прессование является удобным, простым и пригодным для промышленного масштаба способом. Наполнители, которые особенно подходят для прямого таблеточного прессования, включают микрокристаллическую целлюлозу, высушенную распылением лактозу, старлак (Starlac, 82%-88% лактозы моногидрата с 12%-18% кукурузного крахмала), дикальция фосфат дигидрат и/или коллоидную двуокись кремния. Надлежащее применение этих и других наполнителей при прямом прессовании таблеток известно специалисту с опытом и навыком работы в области, связанной с определенной технологией приготовления лекарственного средства прямым таблеточным прессованием.
[0031] Данное изобретение также предлагает способ получения фармацевтического состава, предпочтительно таблетки, содержащей иматиниб, предпочтительно иматиниб мезилат, где фармацевтический состав, предпочтительно таблетка, обеспечивает полиморфную стабильность, включающий: обеспечение фармацевтического состава, предпочтительно таблетки, содержащей иматиниб, предпочтительно иматиниб мезилат, которую можно приготовить в соответствии с вышеописанными способами, и нанесение покрытия на фармацевтический состав с помощью раствора для нанесения покрытия, содержащего органический растворитель с менее чем приблизительно 20% вес./об. воды, предпочтительно менее 10% вес./об., более предпочтительно менее 5% вес./об. Предпочтительно, когда растворителем является С1-4 спирт, более предпочтительно этанол или изопропиловый спирт (ИПС). Предпочтительно, когда затем фармацевтический состав с нанесенным покрытием сушат.
[0032] Разбавители увеличивают объем твердого фармацевтического состава и могут сделать фармацевтическую лекарственную форму, содержащую состав, более удобной в обращении для больного и лица, осуществляющего уход за ним. Разбавители для твердых составов включают, например, микрокристаллическую целлюлозу (например АВИЦЕЛ® (AVICEL®)), микроизмельченную целлюлозу, лактозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал (крахмальный клейстер), карбонат кальция, сульфат кальция, сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, двузамещенный фосфат кальция дигидрат, трехзамещенный фосфат кальция, каолин, карбонат магния, окись магния, мальтодекстрин, маннит, полиметакрилаты (например, ЭУДРАГИТ® (EUDRAGIT®)), хлорид калия, порошкообразную целлюлозу, хлорид натрия, сорбит и тальк. Наиболее предпочтительно, когда разбавителем является лактоза.
[0033] Твердый фармацевтический состав, который прессуется в лекарственную форму, например таблетку, может включать наполнители, чьи функции заключаются в облегчении связывания активного ингредиента и других наполнителей вместе после прессования. Связующие вещества для твердых фармацевтических составов включают по меньшей мере одно вещество, выбранное из гуммиарабика, альгиновой кислоты, карбомера (например, карбопола), натрий-карбоксиметилцеллюлозы, декстрина, этилцеллюлозы, желатина, гуаровой камеди, гидрогенированного растительного масла, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы (например, КЛУЦЕЛ® (KLUCEL®)), гидроксипропилметилцеллюлозы (например, МЕТОЦЕЛ® (METHOCEL®)), жидкой глюкозы, магний-алюминия силиката, мальтодекстрина, метилцеллюлозы, полиметакрилатов, повидона (например, КОЛЛИДОН®, ПЛАСДОН® (KOLLIDON®, PLASDONE®)), прежелатинизированного крахмала (крахмального клейстера), альгината натрия или крахмала.
[0034] Скорость растворения компактной твердой фармацевтической композиции в желудке больного можно увеличить прибавлением к композиции разрыхлителя. Разрыхлители включают альгиновую кислоту, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу (например, АЦ-ДИ-СОЛ@ПРИМЕЛЛОЗА (AC-DI-SOL@PRIMELLOSE®), коллоидную двуокись кремния, кроскармеллозу натрия, кросповидон (например, КОЛЛИДОН®, ПОЛИПЛАСДОН® (KOLLIDON®, POLYPLASDONE®)), гуаровую камедь, магний-алюминия силикат, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, калия полиакрилин, порошкообразную целлюлозу, прежелатинизированный крахмал (крахмальный клейстер), альгинат натрия, натрий крахмал гликолат (например, ЭКСПЛОТАБ® (EXPLOTAB®)) или крахмал, но выбор ими не ограничивается. Наиболее предпочтительно, когда разрыхлители выбраны из группы, состоящей из кросповидона, микрокристаллической целлюлозы и их смесей.
[0035] Для улучшения характеристик текучести непрессованного твердого состава и повышения точности дозирования могут добавляться вещества, способствующие скольжению. Наполнители, которые могут функционировать как вещества, способствующие скольжению, включают коллоидную двуокись кремния, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк и/или трехзамещенный фосфат кальция. Наиболее предпочтительно, когда веществом, способствующим скольжению, является коллоидная двуокись кремния.
[00361 Если лекарственную форму, как, например, таблетку, изготавливают прессованием порошкообразного состава, состав подвергается выдавливанию с помощью пуансона и матрицы. Некоторые наполнители и активные ингредиенты имеют тенденцию прилипать к поверхностям пуансона и матрицы, что может привести к выкрашиванию продукта и другим поверхностным дефектам. Для уменьшения прилипания и лучшего высвобождения продукта из матрицы к составу может прибавляться смазочное вещество. Смазочные вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, глицерилмоностеарат, глицерилпалмитостеарат, гидрогенированное касторовое масло, гидрогенированное растительное масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк и/или стеарат цинка, но выбор ими не ограничивается. Наиболее предпочтительно, когда смазочным веществом является стеарат магния.
[0037] Ароматизирующие вещества и усилители вкуса и запаха делают лекарственную форму более приятной для больного. Обычными ароматизирующими веществами и усилителями вкуса и запаха для фармацевтических продуктов, которые могут включаться в состав, описанный в данном изобретении, являются: мальтол, ванилин, этилванилин, ментол, лимонная кислота, фумаровая кислота, этилмальтол или винная кислота, но выбор ими не ограничивается. Твердые составы могут также окрашиваться с помощью любого фармацевтически приемлемого красящего вещества для улучшения их внешнего вида и/или чтобы облегчить пациенту идентификацию продукта и уровень дозированной формы.
[0038] Выбор наполнителей и количеств, которые применяются, может легко определяться специалистом, занимающимся технологией приготовления лекарственного средства, на основе опыта и рассмотрения стандартных методик и справочных изданий в данной области.
[0039] В предпочтительном варианте таблетки в соответствии с данным изобретением содержат: от 20 до 80% вес./вес. иматиниба мезилата; от 10 до 60% вес./вес., более предпочтительно от приблизительно 25% до приблизительно 60% вес./вес. разбавителя или наполнителя, предпочтительно лактозы, более предпочтительно старлака (82-88% лактозы моногидрата и 12-18% кукурузного крахмала); от 4 до 30% вес./вес., более предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 25% вес./вес. разрыхлителя, предпочтительно кросповидона; от приблизительно 0 до приблизительно 10% вес./вес., более предпочтительно от приблизительно 1,5 до 9% вес./вес. другого разрыхлителя, предпочтительно микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 0 до приблизительно 5% вес./вес., более предпочтительно от 1 до 5% вес./вес. другого связующего вещества, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы (КЛУЦЕЛ® (KLUCEL®)); от 0,2 до 5% вес./вес. вещества, способствующего скольжению, предпочтительно коллоидной двуокиси кремния, маннита или аэросила, или их комбинаций; и от 0,1 до 4% вес./вес., более предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% вес./вес. смазывающего вещества, предпочтительно стеарата магния или натрия стеарилфумарата. Более предпочтительно, когда каждая таблетка содержит:
119,5 мг иматиниба мезилата;
117,3 мг лактозы;
0-18,0 мг кросповидона;
48,0 мг микрокристаллической целлюлозы;
18,0 мг Клуцела (Klucel);
68,0 мг маннита;
2,5 мг Аэросила и;
12,7 мг натрия стеарилфумарата; и
9,0 мг Опадрай (Opadry) (оболочка).
[0040] Описав изобретение со ссылками на некоторые предпочтительные варианты, другие варианты должны быть понятны специалисту в данной области при рассмотрении описания. Изобретение далее определяется ссылкой на следующие примеры, подробно описывающие приготовление состава и способы применения, приведенные в изобретении. Специалисту в данной области должно быть понятно, что многие модификации как веществ, так и способов могут осуществляться на практике в пределах объема изобретения.
[0041] Следующие примеры приведены с целью иллюстрации изобретения и не могут быть истолкованы как ограничивающие объем и сущность изобретения.
Примеры
Приборы
Порошковая рентгеновская дифрактометрия
[0042] XRD дифрактометрию проводили на порошковом рентгеновском дифрактометре: PanAlytical X'pert Pro порошковый дифрактометр. Сu-трубка, параметры сканирования: CuКα излучение, λ=1,5418 Å. Непрерывное сканирование со скоростью: 0,02° 2θ/0,3 с.
13С ЯМР
[0043] CP/MAS 13С ЯМР измерения проводили на спектрометре Broker Avance 500 NMR US/WB в 4-мм ZrO2 роторе. Скорость вращения под магическим углом (magic angle spinning, MAS) составляла 10 кГц. Как применяется в данном изобретении, термин "13С ЯМР химические сдвиги" относится к сдвигам, измеренным при вышеописанных указанных условиях, однако эти смещения могут слегка изменяться от одного прибора к другому и могут смещаться или в сторону сильного поля, или слабого поля вследствие различной установки прибора и примененной калибровки. Тем не менее, последовательность индивидуальных пиков остается идентичной.
Пример 3: Сравнение полиморфной стабильности после хранения при 40°C и 75% относительной влажности (RB).
Таблетки, полученные и покрытые оболочкой при применении вышеприведенных составов, хранились в течение различного по длительности времени при 40°C и 75% RH. Как показано ниже в таблице, на некоторые таблетки наносилась оболочка на основе 95% этанола и на другие наносилась оболочка на основе воды, как выше в примере 2. Применяемый иматиниб представлял собой кристаллический иматиниб мезилат формы X. Результаты показывают, что в таблетках, покрытых оболочкой с применением этанола, полиморфная форма иматиниба сохраняется во времени, тогда как при применении воды при нанесении оболочки на таблетку состав таблетки из иматиниба формы Х превращается в иматиниб формы бета.
Claims (17)
1. Фармацевтический состав в форме таблетки с оболочкой, содержащий исходную полиморфную форму иматиниба мезилата, выбранную из иматиниба мезилата формы X, в котором менее 10% полиморфной формы иматиниба мезилата превращается в форму α или форму β после хранения при 40°C и 75% относительной влажности в течение одного месяца, причем таблетка с оболочкой получена путем нанесения на таблетку оболочки с применением органического растворителя с менее чем приблизительно 20% вес./об. воды, при этом форма Х характеризуется данными, выбранными из группы, состоящей из: PXRD дифрактограммы с пиками при приблизительно 6,0, 8,6, 11,4, 14,2, 18,3±0,2° 2θ; PXRD дифрактограммы с пиками при приблизительно: 6,0, 8,6, 10,2, 11,4 и 14,2±0,2° 2θ; PXRD дифрактограммы с по меньшей мере пятью пиками, выбранными из перечня, состоящего из пиков при приблизительно 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, 17,8, 18,3, 21,6, 22,4, 23,6 и 24,8±0,2° 2θ; PXRD дифрактограммы, изображенной на Фиг.4; твердотельного спектра 13С ЯМР с сигналами при приблизительно 159,9, 158,2 и 153,4±0,2 м.д.; твердотельного спектра 13С ЯМР с разностями химических сдвигов между сигналом, проявляющим наименьший химический сдвиг, и другим в интервале химических сдвигов от 100 до 180 м.д. приблизительно 51,5, 49,8 и 45,0±0,1 м.д.; твердотельного спектра 13С ЯМР, изображенного на Фиг.5; и твердотельного спектра 13С ЯМР, изображенного на Фиг.6.
2. Фармацевтический состав по п.1, в котором указанному превращению подвергается менее 5% исходной полиморфной формы иматиниба мезилата.
3. Фармацевтический состав по п.2, в котором указанному превращению подвергается менее 3% исходной полиморфной формы иматиниба мезилата.
4. Фармацевтический состав по п.1, в котором менее 10% иматиниба мезилата формы Х превращается в иматиниб мезилат формы β.
5. Фармацевтический состав по п.1, в котором таблетка, покрытая оболочкой, получена путем нанесения оболочки на таблетку с применением органического растворителя с менее чем приблизительно 10% вес./об. воды.
6. Фармацевтический состав по п.5, в котором органическим растворителем является C1-4 спирт.
7. Фармацевтический состав по п.6, в котором C1-4 спирт представляет собой этанол или изопропиловый спирт.
8. Фармацевтический состав по п.1, содержащий от приблизительно 20% до приблизительно 80% вес./вес. иматиниба мезилата, от приблизительно 10% до приблизительно 60% вес./вес. разбавителя, от приблизительно 4% до приблизительно 30% вес./вес. разрыхлителя, от приблизительно 0 до приблизительно 9% вес./вес. другого разрыхлителя, от приблизительно 0 до приблизительно 5% вес./вес. связующего вещества, от приблизительно 0,2% до приблизительно 5% вес./вес. вещества, способствующего скольжению, от приблизительно 0,1% до приблизительно 4% вес./вес. смазочного вещества и от приблизительно 1,5% до приблизительно 3% вес./вес. нанесенной оболочки.
9. Фармацевтический состав по п.8, в котором разбавителем является лактоза, разрыхлителем является кросповидон или микрокристаллическая целлюлоза, связующим веществом является Клуцел, веществом, способствующим скольжению, является Аэросил или коллоидная двуокись кремния и смазочным веществом является стеарат магния или натрий стеарилфумарат.
10. Фармацевтический состав по п.1, содержащий 119,5 мг иматиниба мезилата, 117,3 мг лактозы, 48,0 мг микрокристаллической целлюлозы, 68,0 мг маннита, 18,0 мг Клуцела, 2,5 мг Аэросила, 12,7 мг натрий стеарилфумарата и 9,0 мг Опадрай.
11. Способ получения фармацевтического состава по любому из пп.1-10, содержащего иматиниб мезилат с высокой полиморфной стабильностью, включающий: обеспечение таблетки, содержащей кристаллический иматиниб мезилат, и нанесение покрытия на таблетку в виде таблеточной оболочки с помощью органического растворителя с менее чем приблизительно 10% вес./об. воды.
12. Способ по п.11, в котором иматиниб мезилат представляет собой кристаллический иматиниб мезилат формы X.
13. Способ по любому из пп.11 или 12, в котором получение таблетки обеспечивается способом, выбранным из сухой грануляции и прямого прессования смеси, содержащей иматиниб мезилат.
14. Способ по п.13, в котором таблетку получают смешиванием иматиниба мезилата, разбавителя, одного или нескольких разрыхлителей и связующего вещества прибавлением к полученной смеси вещества, способствующего скольжению, и прибавлением к полученной таким образом смеси смазочного вещества для получения конечной смеси для образования лекарственной формы.
15. Способ по п.14, в котором разбавителем является лактоза, один или несколько разрыхлителей представляют собой авицел и маннит, связующим веществом является Клуцел, веществом, способствующим скольжению, является Аэросил и смазочным веществом является натрий стеарилфумарат.
16. Способ по п.11, в котором органическим растворителем является C1-4 спирт.
17. Способ по п.16, в котором C1-4 спирт представляет собой этанол или изопропиловый спирт.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99532107P | 2007-09-25 | 2007-09-25 | |
| US60/995,321 | 2007-09-25 | ||
| US99565107P | 2007-09-26 | 2007-09-26 | |
| US60/995,651 | 2007-09-26 | ||
| PCT/US2008/077750 WO2009042809A1 (en) | 2007-09-25 | 2008-09-25 | Stable imatinib compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010110982A RU2010110982A (ru) | 2011-09-27 |
| RU2470641C2 true RU2470641C2 (ru) | 2012-12-27 |
Family
ID=40070888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010110982/15A RU2470641C2 (ru) | 2007-09-25 | 2008-09-25 | Стабильные составы иматиниба |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090087489A1 (ru) |
| EP (2) | EP2086520A1 (ru) |
| JP (2) | JP2010540465A (ru) |
| KR (1) | KR101041203B1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0817946A2 (ru) |
| CA (1) | CA2700844A1 (ru) |
| MX (1) | MX2010003200A (ru) |
| RU (1) | RU2470641C2 (ru) |
| WO (2) | WO2009042803A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL234542B1 (pl) * | 2010-06-21 | 2020-03-31 | Zakl Farmaceutyczne Polpharma Spolka Akcyjna | Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej zawierającej imatinib lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól |
| TR201010618A2 (tr) * | 2010-12-20 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi |
| TWI505828B (zh) | 2010-12-20 | 2015-11-01 | 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 | 新穎醫藥組成物 |
| CN102552268A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂 |
| PL394169A1 (pl) | 2011-03-09 | 2012-09-10 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania |
| EA017781B1 (ru) * | 2011-05-24 | 2013-03-29 | Тева Канада Лимитед | Покрытая пленочной оболочкой таблетка, содержащая иматиниб мезилат, и способ ее получения |
| EA026665B1 (ru) | 2011-11-24 | 2017-05-31 | Имунекс Фарма Илак Санайи Ве Тикарет А.С. | Твердые формы препаратов иматиниба, ресуспензируемые непосредственно перед применением |
| AU2013223749A1 (en) | 2012-02-21 | 2014-09-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable dosage forms of imatinib mesylate |
| CN102600146B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-10-08 | 兆科药业（合肥）有限公司 | 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法 |
| JP5928159B2 (ja) * | 2012-05-28 | 2016-06-01 | ニプロ株式会社 | 医薬組成物 |
| KR101520792B1 (ko) * | 2013-04-10 | 2015-05-15 | 보령제약 주식회사 | 고부하 이매티닙 정제 |
| ES2683361T3 (es) * | 2013-05-14 | 2018-09-26 | Hetero Research Foundation | Composiciones de Imatinib |
| US20160143850A1 (en) * | 2013-07-09 | 2016-05-26 | Shilpa Medicare Limited | Oral Pharmaceutical Compositions Comprising Imatinib Mesylate |
| WO2017078647A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Koçak Farma Ilaç Ve Kimya Sanayi Anonim Şirketi | Pharmaceutical compositions of imatinib |
| WO2019016673A2 (en) * | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Kashiv Pharma Llc | STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF ORAL ADMINISTRATION OF IMATINIB |
| US20220175774A1 (en) * | 2020-12-07 | 2022-06-09 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Bioavailable Oral Dosage Form Of Tyrosine-Kinase Inhibitor |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002069888A2 (en) * | 2001-02-16 | 2002-09-12 | Andrx Corporation | Serotonin reuptake inhibitor formulations |
| WO2005077933A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Natco Pharma Limited | Novel polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation |
| WO2006040779A2 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Natco Pharma Limited | Controlled release gastric floating matrix formulation containing imatinib |
| US20070036850A1 (en) * | 2005-08-15 | 2007-02-15 | Siegfried Generics International Ag | Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| JP4086945B2 (ja) * | 1996-12-10 | 2008-05-14 | カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ | 非毒性Ｖ．Ｃｈｏｌｅｒａｅ株の単離法およびその株由来のコレラワクチンの製造法 |
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| US6716453B1 (en) * | 1999-05-20 | 2004-04-06 | Verion, Inc. | Method for increasing the active loading of compressible composition forms |
| ITMI992711A1 (it) * | 1999-12-27 | 2001-06-27 | Novartis Ag | Composti organici |
| GB0022438D0 (en) * | 2000-09-13 | 2000-11-01 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| GB0201508D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0202873D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2005526095A (ja) * | 2002-03-20 | 2005-09-02 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 脆砕性の低い急速溶解投与剤型 |
| GB0209265D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040092534A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-05-13 | Yam Nyomi V. | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone |
| EP1558751A4 (en) * | 2002-09-16 | 2007-08-22 | Plexxikon Inc | CRYSTALLINE STRUCTURE OF PROTEIN KINASE PIM-1 |
| GB2398565A (en) | 2003-02-18 | 2004-08-25 | Cipla Ltd | Imatinib preparation and salts |
| WO2004108067A2 (en) | 2003-04-03 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| WO2004099186A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Il Yang Pharm Co., Ltd. | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof |
| TR200504337T1 (tr) | 2003-06-02 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | Imatinib mezilat'ın yeni polimorfları |
| AU2003242988A1 (en) | 2003-06-06 | 2005-01-04 | Adibhatla Kali Sathya Bhujanga Rao | Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues |
| WO2005051350A2 (en) | 2003-10-28 | 2005-06-09 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Water dispersible tablet |
| US20050232990A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-10-20 | Garth Boehm | Donepezil formulations |
| MY144177A (en) | 2004-02-04 | 2011-08-15 | Novartis Ag | Salt forms of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide. |
| UA84462C2 (ru) | 2004-04-02 | 2008-10-27 | Институт Фармацевтични | Полиморфные модификации кислотно-аддитивных солей иматиниба с метансульфоновой кислотой |
| JP2008509144A (ja) * | 2004-08-04 | 2008-03-27 | アルザ・コーポレーシヨン | 上昇するゼロ次放出パターンを示す持続薬剤放出組成物、そのような組成物を製造する方法 |
| EP1786781A2 (en) | 2004-08-27 | 2007-05-23 | GPC Biotech AG | Pyrimidine derivatives |
| WO2006024863A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Cipla Limited | Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof |
| WO2006048890A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof |
| WO2006054314A1 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of imatinib mesylate |
| US20060189635A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-24 | Michelle Kramer | Enhanced efficacy benzisoxazole derivative dosage forms and methods |
| MY148074A (en) | 2005-05-10 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant |
| ES2341996T3 (es) * | 2005-06-03 | 2010-06-30 | Elan Pharma International Limited | Formulaciones de mesilato de imatinib en forma de manoparticulas. |
| CN101243066B (zh) | 2005-08-26 | 2012-11-14 | 诺瓦提斯公司 | 甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形 |
| CN102351842B (zh) | 2005-11-25 | 2014-07-23 | 诺华股份有限公司 | 甲磺酸伊马替尼的f、g、h、i 和k晶形 |
| CA2550702A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-24 | Kensuke Egashira | Organic compounds |
| EP2311821A1 (en) * | 2006-04-27 | 2011-04-20 | Sicor, Inc. | Polymorphic form of Imatinib mesylate and processes for its preparation |
| US7977348B2 (en) * | 2006-04-27 | 2011-07-12 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α |
| US20060223817A1 (en) * | 2006-05-15 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline imatinib base and production process therefor |
| JP2009514988A (ja) * | 2006-10-26 | 2009-04-09 | シコール インコーポレイティド | イマチニブ塩基及びイマチニブメシレート、及びそれらの調製方法 |
| US7550591B2 (en) * | 2007-05-02 | 2009-06-23 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
| SI2305263T1 (sl) * | 2007-06-07 | 2012-10-30 | Novartis Ag | Stabilizirane amorfne oblike imatinib mezilata |
-
2008
- 2008-09-25 JP JP2010526074A patent/JP2010540465A/ja active Pending
- 2008-09-25 WO PCT/US2008/077743 patent/WO2009042803A1/en active Application Filing
- 2008-09-25 RU RU2010110982/15A patent/RU2470641C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-25 WO PCT/US2008/077750 patent/WO2009042809A1/en active Application Filing
- 2008-09-25 EP EP08834185A patent/EP2086520A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-25 BR BRPI0817946 patent/BRPI0817946A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-25 US US12/238,314 patent/US20090087489A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-25 KR KR1020107006512A patent/KR101041203B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-09-25 MX MX2010003200A patent/MX2010003200A/es unknown
- 2008-09-25 US US12/238,328 patent/US8414918B2/en active Active
- 2008-09-25 EP EP08834562A patent/EP2081556A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-25 CA CA2700844A patent/CA2700844A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-03-14 JP JP2011055998A patent/JP2011140508A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002069888A2 (en) * | 2001-02-16 | 2002-09-12 | Andrx Corporation | Serotonin reuptake inhibitor formulations |
| WO2005077933A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Natco Pharma Limited | Novel polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation |
| WO2006040779A2 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Natco Pharma Limited | Controlled release gastric floating matrix formulation containing imatinib |
| US20070036850A1 (en) * | 2005-08-15 | 2007-02-15 | Siegfried Generics International Ag | Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Большаков В.И. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. Текст лекций. - Л., 1991, с.28. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2010540465A (ja) | 2010-12-24 |
| BRPI0817946A2 (pt) | 2015-05-05 |
| WO2009042803A1 (en) | 2009-04-02 |
| KR101041203B1 (ko) | 2011-06-13 |
| EP2086520A1 (en) | 2009-08-12 |
| CA2700844A1 (en) | 2009-04-02 |
| EP2081556A1 (en) | 2009-07-29 |
| US20090092669A1 (en) | 2009-04-09 |
| US20090087489A1 (en) | 2009-04-02 |
| KR20100054843A (ko) | 2010-05-25 |
| US8414918B2 (en) | 2013-04-09 |
| JP2011140508A (ja) | 2011-07-21 |
| WO2009042809A1 (en) | 2009-04-02 |
| WO2009042809A8 (en) | 2009-07-02 |
| MX2010003200A (es) | 2010-04-30 |
| RU2010110982A (ru) | 2011-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2470641C2 (ru) | Стабильные составы иматиниба | |
| AU2020203497B2 (en) | Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide | |
| US8877238B2 (en) | Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound | |
| KR20160000762A (ko) | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법 | |
| US10668073B2 (en) | Pharmaceutical composition containing 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| BG107117A (bg) | Oксазолидинонови таблетки | |
| US10722469B2 (en) | Method for preparing pharmaceutical composition comprising quinoline derivative or salt thereof | |
| KR101121589B1 (ko) | 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법 | |
| JPWO2019230937A1 (ja) | 溶出性に優れた経口固形製剤 | |
| DK3166596T3 (en) | Pharmaceutical dosage forms | |
| EP3727346A1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine and magnesium aluminometasilicate | |
| JP2018115130A (ja) | エルロチニブ塩酸塩含有医薬組成物の製造方法 | |
| EP2803353A1 (en) | Compositions of Imatinib | |
| EP3641735A1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine form 3 and a water-soluble filler | |
| RU2011137516A (ru) | ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 6-ОКСО-6,7,8,9,10,11-ГЕКСАГИДРОЦИКЛОГЕПТА[c]ХРОМЕН-3-ИЛСУЛЬФАМАТ И ЕГО ПОЛИФОРМЫ | |
| JP2015212244A (ja) | ロピニロール塩酸塩を含有する口腔内崩壊錠 | |
| JP2015110540A (ja) | イマチニブモノメシル酸塩α形結晶を含む顆粒を製造する方法、並びに当該α形結晶を含む顆粒及び当該顆粒を含む錠剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130926 |