KR20080049766A - 이마티니브 메실레이트의 델타 및 엡실론 결정 형태 - Google Patents

이마티니브 메실레이트의 델타 및 엡실론 결정 형태 Download PDF

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KR20080049766A
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미카엘 무츠
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Abstract

본 발명은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (화학식 I의 화합물, 하기 참조)의 메탄술폰산 부가염의 델타 및 엡실론 결정 형태; 그의 제조를 위한 소정의 방법; 이러한 결정 형태를 함유하는 약학적 조성물; 및 온혈 동물에 대한 진단 방법에서의 그의 용도 또는 치료적 처치를 위한 그의 용도; 및 온혈 동물, 특히 인간에 대한 진단 방법에서 사용하기 위하거나 또는 치료적 처치용으로 사용하기 위한 약학적 조제약의 중간물로서의 용도 또는 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
이마티니브 메실레이트, 글리벡, 델타 결정 형태, 엡실론 결정 형태, 백혈병

Description

이마티니브 메실레이트의 델타 및 엡실론 결정 형태{DELTA AND EPSILON CRYSTAL FORMS OF IMATINIB MESYLATE}
본 발명은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (화학식 I의 화합물, 하기 참조)의 메탄술폰산 부가염의 특정 결정 형태; 그의 제조를 위한 소정의 방법; 이러한 결정 형태를 함유하는 약학적 조성물; 및 온혈 동물, 특히 인간에 대한 진단 방법에서의 그의 용도 또는 바람직하게는 치료적 처치를 위한 그의 용도; 및 온혈 동물, 특히 인간에 대한 진단 방법에서 사용하기 위하거나 또는 바람직하게는 치료적 처치용으로 사용하기 위한 약학적 조제약의 중간물로서의 용도 또는 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
이마티니브(Imatinib)로도 알려져 있는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드의 제조 및 특히 항종양제로서의 그의 용도는 1993년 10월 6일에 공개된 EP-A-0 564 409 및 수많은 다른 국가의 상응 출원들에 개시되어 있다. 이 화합물은 이러한 공개들에서 오직 유리 형태 (염으로서가 아닌)로만 예시되어 있다.
US 6,894,051호에는 이마티니브 메실레이트(Imatinib mesylate) 또는 STI571 로도 알려져 있는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메실레이트, 그의 알파 및 베타 결정 형태, 및 그의 약학적 용도가 개시되어 있다. 이마티니브 메실레이트는 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 위장관 기질 종양 (GIST)의 치료용으로 승인된 약제인 약물 글리벡 (Gleevec)® (Glivec®)의 활성 성분이다. 이마티니브 메실레이트의 또 다른 다형체(polymorph)인 소위 H1-형태가 WO2004/106326호에 개시되어 있다.
놀랍게도, 소정의 조건 하에서는 메탄술포네이트 염의 신규한 결정 형태가 발견될 수 있다는 것이 밝혀졌는데, 이후 이것을 δ-결정 형태 및 ε-결정 형태로 기술하며, 이들은 유리한 효용 및 특성들을 가진다.
하기에서, 도면 및 다른 보조수단의 도움으로 본 발명을 더 상세하게 개시하기로 한다.
본 발명은 특히, 화학식 I 이마티니브의 메탄술폰산 부가염의 본질적으로 순순한 결정 형태, 바람직하게는 이후 δ-결정 형태 및 ε-결정 형태로 칭하여지는 것들에 관한 것이다.
Figure 112008021441677-PCT00001
<도면의 설명>
도 1은 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 δ-결정 형태의 X-선 회절 도표를 나타낸다. X-선 도표에서, 2쎄타 굴절 각도는 수평 축 (x-축)에 플로팅되며, 상대적인 선 강도 (바탕-보정된 피크 강도)는 수직선 (y-축)에 플로팅된다. X-선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선 공급원 (Kα1 방사선, 파장 λ = 1.54060 옹스트롬)으로 브루커(Bruker) D8 상에서 측정된다. 필름 상 선의 광학 밀도는 광 강도에 비례한다. 필름은 선 스캐너를 사용하여 스캐닝된다. X-선 회절 도표에서 가장 강한 선은 19.8°의 2쎄타 굴절 각도에서 관찰되어 100％의 상대적인 선 강도를 가진다. 더 폭넓게는, δ-결정 형태는 19.2° (70), 19.4° (51), 19.8° (100), 20.3° (60), 20.7° (52), 20.9° (65) 및 21.1° (69)의 2쎄타 굴절 각도에서의 굴절에 의해 특성화된다. 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 δ-결정 형태의 본질적으로 순수한 물질에서는, 2쎄타 굴절 각도 16.5° (44), 16.8° (44), 19.2° (70), 19.4° (51), 19.8° (100), 20.3° (60), 20.7° (52), 20.9° (65), 21.1° (69) 및 22.7° (41)에서 선이 관찰될 수 있다. X-선 회절 분석에 사용되 는 기기, 및 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 δ-결정 형태를 함유하는 분석 물질의 순도에 따라, 하기의 2쎄타 굴절 각도 (상대적 선 강도는 괄호 안에 표시)에서 30％ 이상의 상대적인 선 강도를 가지는 선을 관찰하는 것이 가능할 것이다: 2.2° (35), 13.0° (39), 14.4° (36), 16.0° (34), 16.5° (44), 16.8° (44), 19.2° (70), 19.4° (51), 19.8° (100), 20.3° (60), 20.7° (52), 20.9° (65), 21.1° (69), 21.5° (36), 22.7° (41), 23.7° (33), 24.4° (37), 24.7° (33), 25.3° (31), 25.6° (34), 26.3° (39) 및 28.1° (34).
화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 δ-결정 형태는 7.8, 8.3 및 9.0의 2쎄타 굴절 각도에서 관찰되는 X-선 회절 도표 상 선에 의해서도 특성화된다.
도 2는 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 ε-결정 형태의 X-선 회절 도표를 나타낸다. X-선 도표에서, 2쎄타 굴절 각도는 수평 축 (x-축)에 플로팅되며, 상대적인 선 강도 (바탕-보정된 피크 강도)는 수직선 (y-축)에 플로팅된다. X-선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선 공급원 (Kα1 방사선, 파장 λ = 1.54060 옹스트롬)으로 브루커 D8 상에서 측정된다. 필름 상 선의 광학 밀도는 광 강도에 비례한다. 필름은 선 스캐너를 사용하여 스캐닝된다. X-선 회절 도표에서 가장 강한 선은 20.7°의 2쎄타 굴절 각도에서 관찰되어 100％의 상대적인 선 강도를 가진다. ε-결정 형태는 (a) 17.0° (상기 피크는 99의 상대적 선 강도를 가짐), (b) 18.5° (상기 피크는 80의 상대적 선 강도를 가짐), (c) 19.6° (상기 피크는 78의 상대적 선 강도를 가짐), (d) 20.7° (상기 피크는 100의 상대적 선 강도를 가짐)의 2쎄타 굴절 각도에서의 굴절에 의해 특성화된다. 더 폭넓게는, ε-결정 형태는 13.9° (58), 17.0° (99), 17.9° (59), 18.5° (80), 19.6° (78), 20.7° (100) 및 24.1° (62)의 2쎄타 굴절 각도에서의 굴절에 의해 특성화된다.
화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 ε-결정 형태의 본질적으로 순수한 물질에서는, 2쎄타 굴절 각도 12.7° (48), 13.9° (58), 17.0° (99), 17.9° (59), 18.5° (80), 19.6° (78), 20.7° (100), 21.4° (40), 23.6° (49), 24.1° (62) 및 28.2° (45)에서 선이 관찰될 수 있다. X-선 회절 분석에 사용되는 기기, 및 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 ε-결정 형태를 함유하는 분석 물질의 순도에 따라, 하기의 2쎄타 굴절 각도 (상대적 선 강도는 괄호 안에 표시)에서 30％ 이상의 상대적인 선 강도를 가지는 선을 관찰하는 것이 가능할 것이다: 9.4° (35), 11.9° (36), 12.7° (48), 13.3° (35), 13.9° (58), 15.0° (37), 15.3 (32), 17.0° (99), 17.9° (59), 18.5° (80), 19.0° (34), 19.6° (78), 20.7° (100), 21.4° (40), 23.6° (49), 24.1° (62) 및 28.2° (45).
화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 ε-결정 형태는 9.4의 2쎄타 굴절 각도에서 관찰되는 X-선 회절 도표 상 선에 의해서도 특성화된다.
본 발명의 맥락에서 "본질적으로 순수한"이라는 용어는 특히 화학식 I의 산 부가염 결정의 90 이상, 바람직하게는 95 이상, 가장 바람직하게는 99 이상 중량％가 본 발명에 따른 특정 결정 형태, 특히 δ-결정 형태 또는 ε-결정 형태로 존재한다는 것을 의미하는 것으로 양해된다.
화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 δ-결정 형태가 본질적으로 도 1에서와 같은 X-선 회절 도표를 나타낸다고 설명하는 문맥에서, "본질적으로"라는 용어 는 적어도 도 1에 묘사된 도표의 주요 선들, 즉 도표 중 가장 강도높은 선과 비교할 때 20％를 초과하는, 특히 30％를 초과하는 상대적 선 강도를 가지는 선들이 존재해야 한다는 것을 의미한다.
화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 ε-결정 형태가 본질적으로 도 2에서와 같은 X-선 회절 도표를 나타낸다고 설명하는 문맥에서, "본질적으로"라는 용어는 적어도 도 2에 묘사된 도표의 주요 선들, 즉 도표 중 가장 강도높은 선과 비교할 때 20％를 초과하는, 특히 30％를 초과하는 상대적 선 강도를 가지는 선들이 존재해야 한다는 것을 의미한다.
명백히, 본 발명은 이마티니브 메실레이트의 다른 결정 형태, 구체적으로 α-결정 형태, β-결정 형태, H1-결정 형태 및/또는 비정질 형태와 함께 본 발명에 따른 δ-결정 형태 및/또는 ε-결정 형태의 결정이 본질적으로 순수한 형태로 존재하는, 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 형태에 관한 것이기도 하다. 그러나, 바람직한 것은 각각 본질적으로 순수한 형태인 δ-결정 형태 및 ε-결정 형태이다.
바람직한 일 구현예에서, 본질적으로 순수한 δ-결정 형태의 화학식 I 화합물 메탄술폰산 부가염은 도 1에 표시된 X-선 회절 도표를 나타낸다.
도 1에 나타낸 유형의 X-선 회절 도표를 나타내는 것으로서, 각 피크의 상대적인 피크 강도가 도 1에 나타낸 도표에서의 상대적인 피크 강도로부터 10％를 초과하여 벗어나지 않으며, 특히 도 1에 나타낸 것과 동일한 X-선 회절 도표를 나타내는, 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 δ-결정 형태가 또한 매우 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본질적으로 순수한 ε-결정 형태의 화학식 I 화합물 메탄술폰산 부가염은 도 2에 표시된 X-선 회절 도표를 나타낸다.
도 2에 나타낸 유형의 X-선 회절 도표를 나타내는 것으로서, 각 피크의 상대적인 피크 강도가 도 2에 나타낸 도표에서의 상대적인 피크 강도로부터 10％를 초과하여 벗어나지 않으며, 특히 도 2에 나타낸 것과 동일한 X-선 회절 도표를 나타내는, 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 ε-결정 형태가 또한 매우 바람직하다.
특히 매우 바람직한 것은 실시예에서 개시한 바와 같이 수득가능한 화학식 I 화합물 메탄술폰산 부가염 δ-결정 형태 및 ε-결정 형태이다.
화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 δ-결정 형태 및 ε-결정 형태의 한가지 효용은 화학식 I 화합물 메탄술폰산 부가염의 다른 결정 형태, 특히 β-결정 형태의 제조를 위한 중간물로서의 용도이다. β-결정 형태 (바람직하게는 본질적으로 순수한)는 하기에 의해 수득가능하다:
a) 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 δ-결정 형태를, 적합한 온도, 바람직하게는 20 내지 50 ℃ 사이의 온도, 예컨대 약 25 ℃로 현탁액 중에서, 적합한 극성 용매 특히 알콜, 가장 특히 메탄올이나, 또한 케톤 (특히 물과의 혼합물, 예컨대 물/아세톤으로서), 전형적으로는 아세톤, N,N-디-저급 알킬-저급 알칸카르복스아미드, 전형적으로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 -아세트아미드, 또는 바람직하게는 소정의 물이 존재하는 친수성 에테르, 전형적으로는 디옥산, 또는 그의 혼합물로 융해(digesting)시키는 것, 또는
b) 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 δ-결정 형태를, 특히 알콜, 전형적으로는 메탄올 또는 에탄올, 케톤 (특히 물과의 혼합물, 예컨대 물/아세톤으로서), 전형적으로는 아세톤, N,N-디-저급 알킬-저급 알칸카르복스아미드, 전형적으로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 -아세트아미드, 또는 친수성 에테르, 전형적으로는 디옥산, 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 극성 용매로, 바람직하게는 소정의 물의 존재하에, 적합한 온도에서, 특히 용매를 가열한 후에 또는 용해 과정 중에 가온하면서, 두 경우 모두 바람직하게는 25 ℃ 이상 반응 혼합물의 환류 온도까지의 온도에서, 용해(dissolving)시키고, 그 다음에 적합한 온도, 예컨대 0 내지 70 ℃ 사이, 바람직하게는 20 내지 70 ℃ 사이에서 시드(seed) 결정으로서 소량의 β-결정 형태를 첨가함으로써 결정화를 개시하는 것, 또는
c) 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 ε-결정 형태를, 적합한 온도, 바람직하게는 20 내지 50 ℃ 사이의 온도, 예컨대 약 25 ℃로 현탁액 중에서, 적합한 극성 용매 특히 알콜, 가장 특히 메탄올이나, 또한 케톤 (특히 물과의 혼합물, 예컨대 물/아세톤으로서), 전형적으로는 아세톤, N,N-디-저급 알킬-저급 알칸카르복스아미드, 전형적으로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 -아세트아미드, 또는 바람직하게는 소정의 물이 존재하는 친수성 에테르, 전형적으로는 디옥산, 또는 그의 혼합물로 융해시키는 것, 또는
d) 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 ε-결정 형태를, 특히 알콜, 전형적으로는 메탄올 또는 에탄올, 케톤 (특히 물과의 혼합물, 예컨대 물/아세톤으로서), 전형적으로는 아세톤, N,N-디-저급 알킬-저급 알칸카르복스아미드, 전형적으 로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 -아세트아미드, 또는 친수성 에테르, 전형적으로는 디옥산, 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 극성 용매로, 바람직하게는 소정의 물의 존재하에, 적합한 온도에서, 특히 용매를 가열한 후에 또는 용해 과정 중에 가온하면서, 두 경우 모두 바람직하게는 25 ℃ 이상 반응 혼합물의 환류 온도까지의 온도에서, 용해시키고, 그 다음에 적합한 온도, 예컨대 0 내지 70 ℃ 사이, 바람직하게는 20 내지 70 ℃ 사이에서 시드(seed) 결정으로서 소량의 β-결정 형태를 첨가함으로써 결정화를 개시하는 것.
화학식 I 화합물의 다른 결정 형태로의 경로를 가지는 것의 한가지 장점은 서로 다른 결정 형태는 결정화시 서로 다른 불순물을 혼입하는 경향이 있다는 것, 즉 결정 형태 β에 혼입되는 불순물이 결정 형태 δ 또는 결정 형태 ε에도 반드시 혼입되는 것은 아니라는 사실이다. 다른 말로 하면, 동일한 물질의 서로 다른 결정 형태를 연속적으로 제조하는 것은 최종적으로 수득되는 물질의 순도를 증가시킨다. 또한, 서로 다른 결정 형태는 서로 다른 물리적 특성, 예컨대 융점, 흡습성, 용해도, 유동 특성 또는 열역학적 안정성을 나타내며, 이에 따라 서로 다른 결정 형태는 소정의 용도 또는 양상, 예를 들어 약물 제조 과정에서의 중간물로서의 용도 또는 정제, 캡슐, 연고 또는 물약과 같은 서로 다른 투여 형태에서의 용도에 가장 적합한 형태를 선택할 수 있게 하여 준다.
화학식 I 화합물 메탄술폰산 부가염의 δ-결정 형태 및 ε-결정 형태는 가치 있는 약학적 특성들을 가지고 있어서, 예컨대 항-종양제로서 또는 재협착(restenosis) 치료용 제제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 특히 여기에서 언급되는 해당 질병들 중 하나의 치료 또는 그의 치료를 위한 약학적 제제의 제조에서의 화학식 I 화합물 메탄술폰산 부가염의 δ-결정 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 여기에서 언급되는 해당 질병들 중 하나의 치료 또는 그의 치료를 위한 약학적 제제의 제조에서의 화학식 I 화합물 메탄술폰산 부가염의 ε-결정 형태에 관한 것이다.
화학식 I 화합물 메탄술폰산 부가염의 생체 내 항증식성, 특히 항-종양 활성은, 예컨대 abl-의존성 종양의 치료에 대하여 문헌 [Nature Med. 2, 561-6 (1996)]에 개시되어 있다.
본 발명은 또한 상기 질병, 특히 백혈병으로 고통받는 온혈 동물의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기에서는 화학식 I 화합물 메탄술폰산 부가염의 δ-결정 형태 또는 ε-결정 형태의 관련 질병에 대하여 효과적인 양, 특히 항증식성 효능을 가지는 양이 그러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 투여된다. 더하여, 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용되며 특히 신경아교종 또는 전립샘 종양과 같은 종양 치료용인 약학적 조성물의 제조를 위한, 화학식 I 화합물 메탄술폰산 부가염의 δ-결정 형태 또는 ε-결정 형태의 용도에 관한 것이다.
바람직한 구현예들에서, 본 발명은 화학식 I 화합물 메탄술폰산 부가염의 δ-결정 형태 또는 ε-결정 형태의, 하기 나열된 장애 중 하나의 치료에서의 용도에 관한 것이다:
1. 전이성 수술불가능 GIST,
2. 진행성 만성 골수성 백혈병,
3. 신규 진단 만성 골수성 백혈병,
4. 소아 필라델피아 염색체-양성 만성 골수성 백혈병,
5. 필라델피아 염색체-양성 급성 림프구성 백혈병 (ALL),
6. 다형성 아교모세포종, 바람직하게는 수산화요소와 조합,
7. 융기성 피부섬유육종 (DFSP),
8. 과호산구성 증후군 (HES), 및
9. 만성 골수단구성 백혈병 (CMML).
종, 연령, 개별적 상태, 투여 방법 및 문제의 임상적 상태에 따라, 효과적인 투여량, 예컨대 하루 투여량 약 50-2500 mg, 바람직하게는 100-1000 mg, 특히 250-800 mg의 δ-결정 형태 또는 ε-결정 형태를 가지는 이마티니브 메실레이트가 약 70 kg 체중의 온혈 동물에 투여된다. 바람직하게는, 400 mg 또는 600 mg의 하루 투여량이 바람직하게는 식사 및 물 한 큰잔 (약 200 mL)과 함께 경구적으로 하루에 한번 투여된다. 800 mg의 하루 투여량은 바람직하게는 400 mg 투여량의 형태로 하루에 두번 음식과 함께 투여된다.
여기에서 개시되는 δ-결정 형태 및 ε-결정 형태는 안정한 약학적 투여량 형태를 제조하는 데에 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 국소적, 장관내 예컨대 경구적 또는 직장내, 또는 비경구적 투여에 적합하며 무기 또는 유기 및 고체 또는 액체일 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 소정량, 특히 여기에서 언급되는 질병 중 하나의 예방 또는 치료를 위한 유효량의 화학식 I 화합물 메 탄술폰산 부가염을 δ-결정 형태 또는 ε-결정 형태로 함유하는 약학적 조제약에 관한 것이다. 특히, 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리세린, 및/또는 윤활제, 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 전형적으로는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 활성 물질을 함유하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이 경구 투여에 사용된다. 정제는 바인더, 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 전형적으로는 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 필요에 따라 분해제, 예컨대 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 전형적으로는 나트륨 알기네이트, 및/또는 기포 혼합물, 또는 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제 역시 함유할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 활성인 화합물은 비경구 투여 또는 주입 용액용 조제약의 형태로도 또한 사용될 수 있다. 이러한 용액은 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액으로서, 예를 들어 단독으로, 아니면 담체 예컨대 만니톨과 함께 활성 물질을 함유하는 동결건조 조제약의 경우에, 사용 전에 제조될 수도 있다. 약학적 물질은 살균될 수 있으며, 및/또는 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 에멀션화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염, 및/또는 버퍼를 함유할 수 있다. 필요에 따라 추가적인 약학적 활성 물질을 함유할 수 있는 본 발명의 약학적 조제약은 원래 알려진 방식으로, 예컨대 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 과정을 이용하여 제조되며, 약 1％ 내지 100％, 특히 약 1％ 내지 약 20％의 활성 물질 또는 물질들을 함유한다. 바람직한 구현예에서, 정제 또는 캡슐은 δ-결정 형태의 화학식 I 화합물 메 탄술폰산 부가염 50 mg 내지 100 mg을, 임의로 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유한다.
일 구현예에서, 캡슐은 건조 분말 블렌드를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이다. 캡슐 외피는 바람직하게는 젤라틴 및 이산화 티타늄은 물론 적색 산화철을 함유한다. 캡슐 충전량 대 캡슐 외피의 중량비는 바람직하게는 약 100:25 내지 100:50 사이, 더 바람직하게는 100:30 내지 100:40 사이이다.
또 다른 구현예에서는, 콜로이드성 무수 실리카, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스에서 선택되는 불활성 부형제와 함께 100 mg, 400 mg 또는 800 mg의 약물 물질을 포함하는, 필름 코팅된 정제가 사용된다.
하기의 실시예로써 그 영역의 제한 없이 본 발명을 설명한다. 온도는 섭씨 (℃)로 나타내었다.
실시예 1: 아세톤 및 메탄올을 사용한 이마티니브 메실레이트 결정질 형태 델타의 제조
약 500 mg의 이마티니브 메실레이트를 먼저 약 100 ml의 물에 용해시켰다. 미세 반응기에 이 이마티니브 메실레이트 수용액 약 50 ㎕를 충전하였다. 용액을 실온에서 질소로 플러싱하여(flushed) 건조시켰다. 건조 침전물을 각각 약 125 ㎕ 양의 아세톤 및 메탄올로 재현탁하였다. 현탁액을 약 45-55 ℃에서 약 2시간 동안 숙성시켰다. 다음에, 질소 흐름 하에 45 ℃ 내지 55 ℃에서 용액을 증발시켰다.
실시예 2: 이마티니브 메실레이트 δ-결정 형태를 함유하는 정제
하기의 통상적인 조성으로, 표제 활성 물질 100 mg을 함유하는 정제를 제조하였다:
조성
활성 성분 100 mg
결정질 락토스 240 mg
아비셀(Avicel) 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로실(Aerosil) 2 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
447 mg
제조: 활성 물질을 담체 물질과 혼합하고, 정제화 기계 (코르쉬(Korsch) EKO, 펀치 직경 10 mm) 상에서 압축하였다.
아비셀은 미세결정질 셀룰로스 (미국 필라델피아의 FMC 사)이다.
PVPPXL은 가교-결합된 폴리비닐폴리피롤리돈 (독일 BASF 사)이다.
에어로실은 이산화 규소 (독일 데구싸(Degussa) 사)이다.
실시예 3: 이마티니브 메실레이트 δ-결정 형태를 함유하는 캡슐
하기의 통상적인 조성으로, 표제 화합물 100 mg을 활성 물질로서 함유하는 캡슐을 제조하였다:
조성
활성 성분 100 mg
아비셀 200 mg
PVPPXL 15 mg
에어로실 2 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
318.5 mg
성분들을 혼합하고, 크기 1(size 1)의 경질 젤라틴 캡슐에 혼합물을 충전함으로써 캡슐을 제조하였다.
실시예 4: 에틸 아세테이트 및 에탄올을 사용한 이마티니브 메실레이트 결정질 형태 엡실론의 제조
약 500 mg의 이마티니브 메실레이트 약물 물질을 먼저 약 100 ml의 물에 용해시켰다. 미세 반응기에 이 이마티니브 메실레이트 수용액 약 50 ㎕를 충전하였다. 용액을 실온에서 질소로 플러싱하여 건조시켰다. 건조 침전물을 각각 약 125 ㎕ 양의 에틸 아세테이트 및 95％ 에탄올로 재현탁하였다. 현탁액을 약 45-55 ℃에서 약 2시간 동안 숙성시켰다. 다음에, 질소 흐름 하에 45 ℃ 내지 55 ℃에서 용액을 증발시켰다.
실시예 5: 이마티니브 메실레이트 ε-결정 형태를 함유하는 정제
하기의 통상적인 조성으로, 표제 활성 물질 100 mg을 함유하는 정제를 제조하였다:
조성
활성 성분 100 mg
결정질 락토스 240 mg
아비셀 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로실 2 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
447 mg
제조: 활성 물질을 담체 물질과 혼합하고, 정제화 기계 (코르쉬 EKO, 펀치 직경 10 mm) 상에서 압축하였다.
아비셀은 미세결정질 셀룰로스 (미국 필라델피아의 FMC 사)이다.
PVPPXL은 가교-결합된 폴리비닐폴리피롤리돈 (독일 BASF 사)이다.
에어로실은 이산화 규소 (독일 데구싸 사)이다.
실시예 6: 이마티니브 메실레이트 ε-결정 형태를 함유하는 캡슐
하기의 통상적인 조성으로, 표제 화합물 100 mg을 활성 물질로서 함유하는 캡슐을 제조하였다:
조성
활성 성분 100 mg
아비셀 200 mg
PVPPXL 15 mg
에어로실 2 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
318.5 mg
성분들을 혼합하고, 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐에 혼합물을 충전함으로써 캡슐을 제조하였다.

Claims (35)

  1. 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 델타 결정질 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112008021441677-PCT00002
  2. 제 1항에 있어서, (a) 7.8°, (b) 8.3° 및 (c) 9.0°의 2쎄타 굴절 각도에서 X-선 회절 피크를 나타내는 결정질 형태.
  3. 제 1항에 있어서, (a) 19.2° 및 (b) 19.8°의 2쎄타 굴절 각도에서 X-선 회절 피크를 나타내는 결정질 형태.
  4. 제 1항 또는 2항에 있어서, (a) 19.2° (상기 피크는 70의 상대적인 선 강도를 가짐), (b) 19.8° (상기 피크는 100의 상대적인 선 강도를 가짐) 및 (c) 21.1 ° (상기 피크는 69의 상대적인 선 강도를 가짐)의 2쎄타 굴절 각도에서 X-선 회절 피크를 나타내는 결정질 형태.
  5. 제 1항에 있어서, 19.2° (70), 19.4° (51), 19.8° (100), 20.3° (60), 20.7° (52), 20.9° (65) 및 21.1° (69) (상대적인 선 강도는 괄호 안에 표시)의 2쎄타 굴절 각도에서 50 이상의 상대적인 선 강도를 가지는 X-선 회절 도표 선을 나타내는 결정질 형태.
  6. 제 1항에 있어서, 16.5° (44), 16.8° (44), 19.2° (70), 19.4° (51), 19.8° (100), 20.3° (60), 20.7° (52), 20.9° (65), 21.1° (69) 및 22.7° (41) (상대적인 선 강도는 괄호 안에 표시)의 2쎄타 굴절 각도에서 40 이상의 상대적인 선 강도를 가지는 X-선 회절 도표 선을 나타내는 결정질 형태.
  7. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 순수한 형태로 존재하는 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 결정질 형태.
  8. 도 1에 나타낸 유형의 X-선 회절 도표를 나타내며, 여기서 각 피크의 상대적인 피크 강도는 도 1에 나타낸 도표에서의 상대적인 피크 강도로부터 10％를 초과하여 벗어나지 않는, 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 결정질 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112008021441677-PCT00003
  9. 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 엡실론 결정질 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112008021441677-PCT00004
  10. 제 9항에 있어서, (a) 9.4° 및 (b) 28.2°의 2쎄타 굴절 각도에서 X-선 회절 피크를 나타내는 결정질 형태.
  11. 제 9항에 있어서, (a) 17.0°, (b) 18.5°, (c) 19.6° 및 (d) 20.7°의 2쎄타 굴절 각도에서 X-선 회절 피크를 나타내는 결정질 형태.
  12. 제 9항 또는 10항에 있어서, (a) 17.0° (상기 피크는 99의 상대적인 선 강도를 가짐), (b) 18.5° (상기 피크는 80의 상대적인 선 강도를 가짐), (c) 19.6° (상기 피크는 78의 상대적인 선 강도를 가짐) 및 (d) 20.7° (상기 피크는 100의 상대적인 선 강도를 가짐)의 2쎄타 굴절 각도에서 X-선 회절 피크를 나타내는 결정질 형태.
  13. 제 9항 또는 10항에 있어서, 13.9° (58), 17.0° (99), 17.9° (59), 18.5° (80), 19.6° (78), 20.7° (100) 및 24.1° (62) (상대적인 선 강도는 괄호 안에 표시)의 2쎄타 굴절 각도에서 50 이상의 상대적인 선 강도를 가지는 X-선 회절 도표 선을 나타내는 결정질 형태.
  14. 제 9항 또는 10항에 있어서, 12.7° (48), 13.9° (58), 17.0° (99), 17.9° (59), 18.5° (80), 19.6° (78), 20.7° (100), 21.4° (40), 23.6° (49), 24.1° (62) 및 28.2° (45) (상대적인 선 강도는 괄호 안에 표시)의 2쎄타 굴절 각도에서 40 이상의 상대적인 선 강도를 가지는 X-선 회절 도표 선을 나타내는 결정질 형태.
  15. 제 9항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 순수한 형태로 존재하는 결정질 형태.
  16. 도 2에 나타낸 유형의 X-선 회절 도표를 나타내며, 여기서 각 피크의 상대적인 피크 강도는 도 2에 나타낸 도표에서의 상대적인 피크 강도로부터 10％를 초과하여 벗어나지 않는, 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 결정질 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112008021441677-PCT00005
  17. 제 1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 결정질 형태를 포함하는, 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염을 함유하는 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112008021441677-PCT00006
  18. 제 17항에 있어서, 비정질 형태, α-결정 형태, β-결정 형태 및 H1-결정 형 태에서 선택되는 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염의 다른 형태 1종 이상을 추가적으로 포함하는 조성물.
  19. 제 1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 결정질 형태, 및 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 비정질 형태, α-결정 형태, β-결정 형태 및 H1-결정 형태에서 선택되는 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염의 다른 형태 1종 이상을 추가적으로 포함하는 약학적 조성물.
  21. 제 19항 또는 20항에 있어서, 50 mg 내지 800 mg 사이의 제 1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물.
  22. 제 19항 내지 21항 중 어느 한 항에 있어서, 50 mg 내지 200 mg 사이의 제 1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 결정질 형태를 포함하는 건조 분말 블렌드를 함유하는 캡슐인 약학적 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 외피가 젤라틴을 함유하는 것인 캡슐.
  24. 제 22항에 있어서, 외피가 이산화 티타늄을 함유하는 것인 캡슐.
  25. 제 22항에 있어서, 외피가 적색 산화철을 함유하는 것인 캡슐.
  26. 제 22항에 있어서, 캡슐 충전량 대 캡슐 외피의 중량비가 약 100:25 내지 100:50 사이인 캡슐.
  27. 제 22항에 있어서, 캡슐 충전량 대 캡슐 외피의 중량비가 100:30 내지 100:40 사이인 캡슐.
  28. 제 19항 내지 21항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 부형제와 함께 100 mg, 400 mg 또는 800 mg의 약물 물질을 포함하는 정제인 약학적 조성물.
  29. 제 28항에 있어서, 불활성 부형제가 콜로이드성 무수 실리카, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스에서 선택되는 것인 정제.
  30. 전이성 수술불가능 GIST, 진행성 만성 골수성 백혈병, 신규 진단 만성 골수성 백혈병, 소아 필라델피아 염색체-양성 만성 골수성 백혈병, 필라델피아 염색체-양성 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 다형성 아교모세포종, 융기성 피부섬유육종 (DFSP), 과호산구성 증후군 (HES), 및 만성 골수단구성 백혈병 (CMML)에서 선택되는 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 결정질 형태의 용도.
  31. 제 1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 메탄술폰산 부가염 결정질 형태를 각 질병에 대한 치료적 유효량으로 동물에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈동물에서의 전이성 수술불가능 GIST, 진행성 만성 골수성 백혈병, 신규 진단 만성 골수성 백혈병, 소아 필라델피아 염색체-양성 만성 골수성 백혈병, 필라델피아 염색체-양성 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 다형성 아교모세포종, 융기성 피부섬유육종 (DFSP), 과호산구성 증후군 (HES), 및 만성 골수단구성 백혈병 (CMML)에서 선택되는 질병의 치료 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 400 mg 또는 600 mg의 하루 투여량이 환자에게 경구 투여되는 것인 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 전체 하루 투여량이 식사 및 약 200 mL의 물 한 큰잔과 함께 하루에 한번 투여되는 것인 방법.
  34. 제 31항에 있어서, 800 mg의 하루 투여량이 환자에게 경구 투여되는 것인 방법.
  35. 제 34항에 있어서, 전체 하루 투여량이 400 mg 투여량으로서 하루에 두번 음식과 함께 투여되는 것인 방법.
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