CN101312960A - 甲磺酸伊马替尼的f、g、h、i和k晶形 - Google Patents

Abstract

本发明涉及4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－N－[4－甲基－3－(4－(吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基)－苯基]－苯甲酰胺的甲磺酸加成盐的F－晶形、G－晶形、H－晶形、I－晶形和K晶形，某些制备它们的方法，包含这些晶形的药物组合物，它们在诊断方法中的用途，或它们用于治疗温血动物的用途，以及它们作为中间体或者制备用于诊断方法或用于治疗温血动物尤其人类的药物制剂的用途。

Description

甲磺酸伊马替尼的F、G、H、I和K晶形

本发明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(见下面的式I化合物)的甲磺酸加成盐的特殊晶形、某些制备它们的方法、包含这些晶形的药物组合物，和它们在诊断方法中的用途，或优选它们用于治疗温血动物尤其人类的用途，以及它们作为中间体或者制备用于诊断方法或优选用于治疗温血动物尤其人类的药物制剂的用途。

发明背景

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(也称为伊马替尼)的制备和它的用途，尤其作为抗肿瘤剂的用途，详细地描述在1993年10月6日公开的EP-A-0564409的实施例21中，并描述在许多其他国家的相应申请中。在这些申请中，该化合物都仅以自由形式(不为盐)进行例证。

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，也称为甲磺酸伊马替尼或ST1571，其α和β晶形以及它的药物用途描述在US 6894051中。甲磺酸伊马替尼是药物格列卫(Gleevec

Glivec

)的有效成分，格列卫是一种批准的用于治疗慢性髓样白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)的药物。WO2004/106326中描述了甲磺酸伊马替尼的另一种多晶形物，即所谓的H1-晶形。

令人惊讶地是在某些条件下可以发现所述甲磺酸盐的新晶形，其为下文中所描述的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形和K-晶形，并且这些晶形具有更好的用途和性质。

发明详述

借助于附图及其他辅助方法，在下面对本发明进行更详细地描述。

本发明尤其涉及基本纯的晶形，优选在那些下文中提到的式I伊马替尼的甲磺酸加成盐的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形和K-晶形。

附图说明

式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形具有如下特征：在X-射线衍射图中在折射角2θ为8.4°和8.6°处观察到谱线。

图1所示为式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形的X-射线衍射图。在该X-射线图谱中，折射角2θ标绘在水平轴(x-轴)上，且相对谱线强度(经背景校正的峰强度)标绘在垂直轴(y-轴)上。利用Bruker D8GADDSDiscover衍射仪，采用Cu K α辐射源(Kα1辐射，波长λ＝1.54060

)，测定X-射线粉末衍射图。胶片上的谱线的光密度与光强度成正比。将胶片用线扫描仪扫描。在折射角2θ为20.9°处观察到X-射线衍射图中的最强的谱线。更广泛来讲，F-晶形的特征是在折射角2θ为8.4°、8.6°、13.3°、16.2°、16.8°、17.1°、19.5°、20.9°、23.6°和24.5°处折射。在式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形的基本上纯的物质中，在折射角2θ为8.4°、8.6°、10.4°、13.3°、14.7°、16.2°、16.8°、17.1°、19.5°、20.9°、22.2°、23.1°、23.6°、24.5°、25.1°、26.0°、26.9°、28.5°、29.1°和30.3°处可以观察到谱线。

式I化合物的甲磺酸加成盐的G-晶形具有如下特征：在X-射线衍射图中在折射角2θ为10.5°处观察到谱线，并且在折射角2θ为4°和8°之间没有任何谱线。

图2所示为式I化合物的甲磺酸加成盐的G-晶形的X-射线衍射图。在该X-射线图中，折射角2θ标绘在水平轴(x-轴)上，并且相对谱线强度(经背景校正的峰强度)标绘在垂直轴(y-轴)上。利用Bruker D8 GADDSDiscover衍射仪，采用Cu Kα辐射源(Kα1辐射，波长λ＝1.54060

)，测定X-射线粉末衍射图。胶片上的谱线的光密度与光强度成正比。胶片用线扫描仪扫描。在G-晶形的X-射线衍射图中，在折射角2θ为10.5°、18.1°和18.7°处观察到谱线。更广泛来讲，G-晶形的特征是在折射角2θ为10.5°、15.0°、17.2°、18.1°、18.7°、19.2°、21.1°和21.3°处折射。在式I化合物的甲磺酸加成盐的G-晶形的基本上纯的物质中，在折射角2θ为10.5°、12.9°、13.9°、14.1°、15.0°、16.6°、17.2°、17.5°、18.1°、18.7°、19.2°、19.8°、20.6°、21.1°、21.3°、21.7°、22.1°、22.8°、23.9°、24.3°、25.1°和28.6°处可以观察到谱线。

式I化合物的甲磺酸加成盐的H-晶形具有如下特征：在X-射线衍射图中在折射角2θ为32.9°处观察到谱线。

图3所示为式I化合物的甲磺酸加成盐的H-晶形的X-射线衍射图。在该X-射线衍射图中，折射角2θ标绘在水平轴(x-轴)上，并且相对谱线强度(经背景校正的峰强度)标绘在垂直轴(y-轴)上。用Bruker D8 GADDSDiscover衍射仪，采用Cu Kα辐射源(Kα1辐射，波长λ＝1.54060)，测定X-射线粉末衍射图。胶片上的谱线的光密度与光强度成正比。胶片用线扫描仪扫描。在H-晶形的X-射线衍射图中，折射角2θ为25.1°处的谱线是最强的。更广泛来讲，H-晶形的特征是在折射角2θ为10.5°、22.8°、25.1°和32.9°处折射。在式I化合物的甲磺酸加成盐的H-晶形的基本上纯的物质中，在折射角2θ为10.5°、13.8°、15.7°、18.1°、21.0°、22.8°、24.3°、25.1°、26.3°、29.7°和32.9°处可以观察到谱线。

式I化合物的甲磺酸加成盐的I-晶形具有如下特征：在X-射线衍射图中，在折射角2θ为12.9°处观察到谱线，并且折射角20为9°以下和29°以上处没有任何谱线。

图4所示为式I化合物的甲磺酸加成盐的I-晶形的X-射线衍射图。在该X-射线图中，折射角2θ标绘在水平轴(x-轴)上，并且相对谱线强度(经背景校正的峰强度)标绘在垂直轴(y-轴)上。利用Bruker D8 GADDSDiscover衍射仪，采用Cu Kα辐射源(Kα1辐射，波长λ＝1.54060

)，测定X-射线粉末衍射图。胶片上的谱线的光密度与光强度成正比。胶片用线扫描仪扫描。在I-晶形的X-射线衍射图中，在折射角2θ为12.9°、17.1°、20.9°、23.9°和24.3°处观察到谱线。更广泛来讲，I-晶形的特征是在折射角2θ为12.9°、14.1°、17.1°、18.0°、18.7°、19.1°、19.8°、20.9°、23.9°、24.3°和25.2°处折射。在式I化合物的甲磺酸加成盐的I-晶形的基本上纯的物质中，在折射角2θ为9.6°、12.9°、14.1°、15.2°、15.6°、17.1°、18.0°、18.7°、19.1°、19.8°、20.9°、23.4°、23.9°、24.3°、25.2°和28.4°处可以观察到谱线。

式I化合物的甲磺酸加成盐的K-晶形具有如下特征：在X-射线衍射图中，在折射角2θ为37.9°处观察到谱线。

图5所示为式I化合物的甲磺酸加成盐的K-晶形的X-射线衍射图。在该X-射线图谱中，折射角2θ标绘在水平轴(x-轴)上，并且相对谱线强度(经背景校正的峰强度)标绘在垂直轴(y-轴)上。利用Bruker D8 GADDSDiscover衍射仪，采用Cu Kα辐射源(Kα1辐射，波长λ＝1.54060

)，测定X-射线粉末衍射图。胶片上的谱线的光密度与光强度成正比。胶片用线扫描仪扫描。在X-射线衍射图中，K-晶形具有另外的特征：在折射角2θ为21.0°处观察到谱线。更广泛来讲，K-晶形的特征是在折射角2θ为12.1°、14.1°、18.2°、18.4°、21.0°、23.4°和28.4°处折射。在式I化合物的甲磺酸加成盐的I-晶形的基本上纯的物质中，在折射角2θ为12.1°、12.9°、13.6°、14.1°、15.2°、17.2°、18.2°、18.4°、19.8°、21.0°、22.4°、23.4°、24.3°、25.2°、28.4°、29.2°和37.9°处可以观察到谱线。

术语“基本上纯的”在本发明的上下文中可以理解为尤其是指，至少90％、优选至少95％、最优选至少99％重量比的式I化合物的酸加成盐的晶体以本发明所述的特定晶形存在。

在上下文中所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形基本上如图1所示的X-射线衍射图，术语“基本上”意为至少必须存在图1中描述的图谱中的主要谱线，即，与图谱中的强度最大的谱线相比较，相对谱线强度超过20％、尤其超过30％的那些谱线。

或者，式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形具有如下特征：DSC曲线显示其在95℃时熔化，然后放热重结晶，大约在223℃第二次熔化。

在一个优选实施方案中，以F-晶形存在的基本上纯的式I化合物的甲磺酸加成盐显示如图1所示的X-射线衍射图。

还高度优选显示图1所示类型的X-射线衍射图的式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形，其衍射图中每个峰的相对峰强度与图1中所示图谱中的相对峰强度偏差不超过10％，尤其是其X-射线衍射图与图1所示的图谱相同。

在上下文中所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的G-晶形基本上显示如图2所示的X-射线衍射图，术语“基本上”意为至少必须存在图2中描述的图谱中的主要谱线，即，与图谱中的强度最大的谱线相比较，相对谱线强度超过20％、尤其超过30％的那些谱线。

在一个优选的实施方案中，以G-晶形存在的基本上纯的式I化合物的甲磺酸加成盐显示如图2所示的X-射线衍射图。

还高度优选显示图2所示类型的X-射线衍射图的式I化合物的甲磺酸加成盐的G-晶形，其衍射图中每个峰的相对峰强度与图2中所示图谱中的相对峰强度偏差不超过10％，尤其是其X-射线衍射图与图2所示的图谱相同。

在上下文中所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的H-晶形基本上显示如图3所示的X-射线衍射图，术语“基本上”意为至少必须存在图3中描述的图谱中的主要谱线，即，与图谱中的强度最大的谱线相比较，相对谱线强度超过20％、尤其超过30％的那些谱线。

在另一优选实施方案中，以H-晶形存在的基本上纯的式I化合物的甲磺酸加成盐显示如图3所示的X-射线衍射图。

还高度优选显示图3所示类型的X-射线衍射图的式I化合物的甲磺酸加成盐的H-晶形，其衍射图中每个峰的相对峰强度与图3中所示图谱中的相对峰强度偏差不超过10％，尤其是其X-射线衍射图与图3所示的图谱相同。

在上下文中所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的I-晶形基本上显示如图4所示的X-射线衍射图，术语“基本上”意为至少必须存在图4中描述的图谱中的主要谱线，即，与图谱中的强度最大的谱线相比较，相对谱线强度超过20％、尤其超过30％的那些谱线。

在另一优选实施方案中，以I-晶形存在的基本上纯的式I化合物的甲磺酸加成盐显示如图4所示的X-射线衍射图。

还高度优选显示图4所示类型的X-射线衍射图的式I化合物的甲磺酸加成盐的I-晶形，其衍射图中每个峰的相对峰强度与图4中所示图谱中的相对峰强度偏差不超过10％，尤其是其X-射线衍射图与图4所示的图谱相同。

在上下文中所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的K-晶形基本上显示如图5所示的X-射线衍射图，术语“基本上”意为至少必须存在图5中描述的图谱中的主要谱线，即，与图谱中的强度最大的谱线相比较，相对谱线强度超过20％、尤其超过30％的那些谱线。

在另一优选实施方案中，以K-晶形存在的基本上纯的式I化合物的甲磺酸加成盐显示如图5所示的X-射线衍射图。

还高度优选显示图5所示类型的X-射线衍射图的式I化合物的甲磺酸加成盐的K-晶形，其衍射图中每个峰的相对峰强度与图5中所示图谱中的相对峰强度偏差不超过10％，尤其是其X-射线衍射图与图5所示的图谱相同。

本发明还明确地涉及式I化合物的甲磺酸加成盐的如下晶形：其中F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形和K-晶形晶体与甲磺酸伊马替尼的其它晶形特别是α-晶形、β-晶形和/或无定形形式一起存在。但是，首优选以F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形或K-晶形存在的基本上纯的形式。

尤其特别优选如实施例中所述可获得的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形和K-晶形的一种用途是用作制备式I化合物的甲磺酸加成盐的特定晶形尤其是β-晶形的中间体。β-晶形(优选基本上纯的)可以如下获得：

a)用适当的极性溶剂，特别是醇类，最特别是用甲醇；或者是酮(尤其是与水的混合物，如水/丙酮)，通常为丙酮，N，N-二低级烷基-低级烷羧酰胺，通常为N，N-二甲基甲酰胺或-乙酰胺；或亲水醚，通常为二氧六环，优选含有一些水，或它们的混合物，在适当的温度，优选20-50℃，例如大约25℃在混悬液中消化式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形或K-晶形，或者

b)用适当的极性溶剂，例如特别是醇，通常为甲醇或乙醇；酮(特别是与水的混合物，如水/丙酮)，通常为丙酮；N，N-二低级烷基-低级烷羧酰胺，通常为N，N-二甲基甲酰胺或-乙酰胺；或亲水性醚，通常为二氧六环，或其混合物，优先含有一些水，在适当的温度下，尤其是在溶剂加热后，溶解式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形或K-晶形，或者在溶解过程中加热，在这两种情况下，都优选从25℃至高达反应混合物的回流温度，然后在适当的温度下，如0-70℃，优选20-70℃，加入少量β-晶形作为晶种引发结晶。

得到式I化合物的不同晶形的优点之一是：不同的晶形在结晶时易于掺进不同的杂质，即掺入到β-晶形中的杂质不一定也掺入到F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形或K-晶形中。换句话说，连续地制备相同物质的不同晶形提高最终获得的产物的纯度。而且，不同晶形表现出不同的物理性质如熔点、吸湿性、溶解性、流动性或热力学稳定性，因此，不同晶形允许选择用于某一用途或方面的最适合的形式，如作为中间体在药物生产方法中的用途或在不同的给药形式如片剂、胶囊剂、软膏剂或溶液剂中的用途。

式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形和K-晶形具有有价值的药理性质，并且例如可以用作抗肿瘤剂或治疗再狭窄的药物。

本发明尤其涉及式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形和K-晶形，其用于治疗文中所述的疾病之一或制备治疗该疾病的药理学物质。

式I化合物的甲磺酸加成盐在体内的抗增殖活性，尤其是抗肿瘤活性，例如在自然药物(Nature Med.)2，561-6(1996)中描述用于治疗abl-依赖型肿瘤。

本发明还涉及治疗患有所述疾病尤其是白血病的温血动物的方法，其中将一定量(尤其是具有抗增殖效用的量)的对治疗相关疾病有效的式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形或K-晶形给药至有此类治疗需要的温血动物。此外，本发明还涉及式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形和K-晶形在制备用于治疗人类或动物体，尤其是用于治疗如神经胶质瘤或前列腺瘤的肿瘤的药物组合物中的用途。

在优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形和K-晶形在治疗下面所列病症之一中的用途：

1.转移的，不能手术的GIST，

2.晚期慢性髓样白血病，

3.新诊断的慢性髓样白血病，

4.儿科费城染色体-阳性慢性髓样白血病，

5.费城染色体-阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)，

6.多形性胶质母细胞瘤，优先与羟基脲联合用药，

7.隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)，

8.嗜酸性细胞增多综合征(HES)，和

9.慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。

根据人种、年龄、个人情况、给药方式和所考虑的临床现象，将有效剂量的，如约50-2500mg、优选100-1000mg、尤其250-800mg的日剂量的，含有F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形或K-晶形的伊马替尼给药至重约70kg的温血动物。优选地，每日一次口服给药400mg或600mg的日剂量，优选与食物和一大杯水(约200ml)一起给药。

800mg的日剂量优选每日两次，每次400mg剂量，与食物一起给药。

文中所述的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形和K-晶形可以用来制备稳定的药物剂型。因此，本发明还涉及药物制剂，该药物制剂包含一定量的，尤其是预防或治疗本文所提到的疾病之一的有效量的，式I化合物的甲磺酸加成盐的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形或K-晶形，以及药学上可接受的载体，该药学上可接受的载体适于局部、肠道给药(如口服或直肠给药)，或胃肠外给药，并且其可以是无机的或有机的，并可为固体或液体。包含下列成分的片剂和胶囊剂尤其用于口服给药，所述成分为活性物质，以及稀释剂如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维和/或甘油；和/或润滑剂如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或硬脂酸盐，通常为硬脂酸镁或硬脂酸钙；和/或聚乙二醇。片剂还可含有粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉(通常为玉米、小麦或大米淀粉)、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且，如果需要的话，还含有崩解剂(如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常为海藻酸钠)和/或泡腾合剂，或吸附剂，着色剂，香味剂和甜味剂。本发明的药理学活性化合物此外还可以以胃肠外给药或输液剂形式使用。这些溶液优选等渗的水溶液或混悬液，它们可在使用前制备，例如在含有单独的活性物质或含有活性物质与载体如甘露醇的冻干制剂的情况下。所述药用物质可以是经灭菌的和/或可以含有赋形剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本药物制剂，如果需要的话，可以含有其它药理学活性物质，其可以用本身已知的方法来制备，例如用常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法来制备，并且含有约1％-100％，尤其约1％-20％的一种或多种活性物质。在一个优选实施方案中，片剂或胶囊剂含有50mg或100mg以F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形或K-晶形的形式存在的式I化合物的甲磺酸加成盐，以及任选的药学上可接受的载体。

在一个实施方案中，胶囊剂是含有干粉混合物的硬明胶胶囊。该胶囊壳优选含明胶和二氧化钛业含有三氧化铁。胶囊的填充物与胶囊壳的重量比优选为约100∶25至100∶50，更优选100∶30至100∶40。

在另一个实施方案中，使用包含100mg、400mg或800mg药物物质和无活性的赋形剂的膜衣片剂，所述赋形剂选自无水胶体二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和微晶纤维素。

下列实施例用于举例说明本发明，而不受限制本发明的范围。

温度以摄氏度(℃)给出。

实施例

实施例1：用苯甲醇制备甲磺酸伊马替尼的F-晶形

首先将约500mg的甲磺酸伊马替尼溶解在约100ml水中。将大约50μl的储备液手动加入CRISSY 96-孔模块中，使每孔药物的总量为5mg。在室温下用氮气冲洗该溶液至干。将干燥的沉淀物用250μl苯甲醇重新悬浮。将该混悬液或溶液用高速旋涡振荡器在大约45-55℃下摇动约2小时。然后将溶液在45℃-55℃下在氮气流下蒸发。

实施例2：用苯甲醇和乙酸乙酯的混和物制备甲磺酸伊马替尼的F-晶形

首先将约500mg的甲磺酸伊马替尼溶解在约100ml水中。将大约50μl的储备液手动加入CRISSY 96-孔模块中，使每孔药物的总量为5mg。在室温下用氮气冲洗溶液至干。将干燥的沉淀物用222μl苯甲醇和28μl乙酸乙酯的混合物重新悬浮。将该混悬液或溶液用高速旋涡振荡器在大约45-55℃下摇动约2小时。然后将溶液在45℃到55℃在氮气流下蒸发。

实施例3：用苯甲醇和1，4-二氧六环、3-戊酮或二异丙醚的混和物制备甲磺酸伊马替尼的F-晶形

首先将约500mg的甲磺酸伊马替尼溶解在约100ml水中。将大约50μl的储备液手动加入CRISSY 96-孔模块中，使每孔药物的总量为5mg。在室温下用氮气冲洗溶液至干。将干燥的沉淀物用214μl苯甲醇和36μl1，4-二氧六环、3-戊酮或二异丙醚的混合物重新悬浮。将该混悬液或溶液用高速旋涡振荡器在大约45-55℃下摇动约2小时。然后将溶液在45℃到55℃下在氮气流下蒸发。从由苯甲醇/二异丙醚组成的混合物中得到晶体。其DSC曲线(用Perkin Elmer DSC-7仪器记录，加热速率为10K/min，样品量为约0.7mg)显示在95℃时熔化，然后放热重结晶，大约在223再次熔化。

实施例4：用苯甲醇和乙腈或二甲基甲酰胺的混合物制备甲磺酸伊马替尼的F-晶形

首先将约500mg的甲磺酸伊马替尼溶解在大约100ml水中。将大约50μl的储备液手动加入CRISSY 96-孔模块中，使每孔药物的总量为5mg。在室温下用氮气冲洗溶液至干。将干燥的沉淀物用200μl苯甲醇和50μl乙腈或二甲基甲酰胺的混合物重新悬浮。将该混悬液或溶液用高速旋涡振荡器在大约45-55℃下摇动约2小时。然后将溶液在45℃到55℃下在氮气流下蒸发。

实施例5：甲磺酸伊马替尼F-晶形的片剂

含有100mg标题中所称的活性物质的片剂通常用下列组分制备：

组分

活性成分    100mg

晶状乳糖    240mg

Avicel      80mg

PVPPXL      20mg

Aerosil     2mg

硬脂酸镁    5mg

            --------------

            447mg

制备：将活性物质与载体材料混合，并在压片机上(Korsch EKO，冲头直径10mm)压片。

Avicel是微晶纤维素(FMC，费城，美国)。

PVPPXL是交联的聚乙烯聚吡咯烷酮(巴斯夫(BASF)，德国)。

Aerosil是二氧化硅(德固赛(Degussa)，德国)。

实施例6：甲磺酸伊马替尼F-晶形的胶囊剂

包含100mg标题中所称的活性物质的胶囊剂通常用下列组分制备：

组分

活性成分        100mg

Avicel          200mg

PVPPXL          15mg

Aerosil         2mg

硬脂酸镁        1.5mg

                ----------------

                318.5mg

通过将各成分混合，并将混合物填充到尺寸1的硬明胶胶囊中，制备该胶囊剂。

实施例7：用3-戊酮和环己烷的混合物制备甲磺酸伊马替尼的G-晶形

首先将约500mg的甲磺酸伊马替尼溶解在约100ml水中。将大约50μl的储备液手动加入CRISSY 96-孔模块中，使每孔药物的总量为5mg。在室温下用氮气冲洗溶液至干。将干燥的沉淀物用125μl 3-戊酮和125μl环己烷的混合物重新悬浮。将该混悬液或溶液用高速旋涡振荡器在大约45-55℃下摇动约2小时。然后将溶液在45℃到55℃下在氮气流下蒸发。

实施例8：甲磺酸伊马替尼G-晶形的片剂

含有100mg标题中所称的活性物质的片剂通常用下列组分制备：

组分

活性成分            100mg

晶状乳糖            240mg

Avicel              80mg

PVPPXL              20mg

Aerosil             2mg

硬脂酸镁            5mg

                    ------------------

                    447mg

制备：将活性物质与载体材料混合，并在压片机(Korsch EKO，冲头直径10mm)上压片。

Avicel是微晶纤维素(FMC，费城，美国)。

PVPPXL是交联的聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，德国)。

Aerosil是二氧化硅(Degussa，德国)。

实施例9：甲磺酸伊马替尼G-晶形的胶囊剂

含有100mg作为活性物质的标题中所称的化合物的胶囊剂通常用下列组分制备：

组分

活性成分  100mg

Avicel    200mg

PVPPXL    15mg

Aerosil         2mg

硬脂酸镁        1.5mg

                -----------------

                318.5mg

将各成分混合，并将混合物填充到尺寸1的硬明胶胶囊中，制备上述胶囊剂。

实施例10：用3-戊酮和N，N-二甲基甲酰胺的混合物制备甲磺酸伊马替尼的H-晶形

首先将约500mg的甲磺酸伊马替尼溶解在约100ml水中。将大约50μl的储备液手动加入CRISSY 96-孔模块中，使每孔药物的总量为5mg。在室温下用氮气冲洗溶液至干。将干燥的沉淀物用125μl 3-戊酮和125μlN，N-二甲基甲酰胺的混合物重新悬浮。将该混悬液或溶液用高速旋涡振荡器在大约45-55℃下摇动约2小时。然后将溶液在45℃到55℃下在氮气流下蒸发。

实施例11：甲磺酸伊马替尼H-晶形的片剂

含有100mg标题中所称的活性物质的片剂通常用下列组分制备：

组分

活性成分        100mg

晶状乳糖        240mg

Avicel          80mg

PVPPXL          20mg

Aerosil         2mg

硬脂酸镁        5mg

                -------------

                447mg

制备：将活性物质与载体材料混合，并在压片机(Korsch EKO，冲头直径10mm)上压片。

Avicel是微晶纤维素(FMC，费城，美国)。

PVPPXL是交联的聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，德国)。

Aerosil是二氧化硅(Degussa，德国)。

实施例12：甲磺酸伊马替尼H-晶形的胶囊剂

含有100mg作为活性物质的标题中所称的化合物的胶囊剂通常用下列组分制备：

组分

活性成分     100mg

Avicel       200mg

PVPPXL       15mg

Aerosil      2mg

硬脂酸镁     1.5mg

             --------------

             318.5mg

将各成分混合，并将混合物填充到尺寸1的硬明胶胶囊中，制备上述胶囊剂。

实施例13：用乙酸乙酯和乙醚的混合物制备甲磺酸伊马替尼的I-晶形

首先将约500mg的甲磺酸伊马替尼溶解在约100ml水中。将大约50μl的储备液手动加入CRISSY 96-孔模块中，使每孔药物的总量为5mg。在室温下用氮气冲洗溶液至干。将干燥的沉淀物用125μl乙酸乙酯和125μl乙醚的混合物重新悬浮。将该混悬液或溶液用高速旋涡振荡器在大约45-55℃下摇动约2小时。然后将溶液在45℃到55℃下在氮气流下蒸发。

实施例14：甲磺酸伊马替尼I-晶形的片剂

含有100mg标题中所称的活性物质的片剂通常用下列组分制备：

组分

活性成分        100mg

晶状乳糖        240mg

Avicel          80mg

PVPPXL          20mg

Aerosil         2mg

硬脂酸镁        5mg

                ----------------

                447mg

制备：将活性物质与载体材料混合，并在压片机(Korsch EKO，冲头直径10mm)上压片。

Avicel是微晶纤维素(FMC，费城，美国)。

PVPPXL是交联的聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，德国)。

Aerosil是二氧化硅(Degussa，德国)。

实施例15：甲磺酸伊马替尼I-晶形的胶囊剂

含有100mg作为活性物质的标题中所称的化合物的胶囊剂通常用下列组分制备：

组分

活性成分     100mg

Avicel        200mg

PVPPXL        15mg

Aerosil       2mg

硬脂酸镁      1.5mg

              ---------------

              318.5mg

将各成分混合，并将混合物填充到尺寸1的硬明胶胶囊中，制备上述胶囊剂。

实施例16：用乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺的混合物制备甲磺酸伊马替尼的K-晶形

首先将约500mg的甲磺酸伊马替尼溶解在约100ml水中。将大约50μl的储备液手动加入CRISSY 96-孔模块中，使每孔药物的总量为5mg。在室温下用氮气冲洗溶液至干。将干燥的沉淀物用125μl乙酸乙酯和125μlN，N-二甲基甲酰胺的混合物重新悬浮。将该混悬液或溶液用高速旋涡振荡器在大约45-55℃下摇动约2小时。然后将溶液在45℃到55℃下在氮气流下蒸发。

实施例17：甲磺酸伊马替尼K-晶形的片剂

含有100mg标题中所称的活性物质的片剂通常用下列组分制备：

组分

活性成分          100mg

晶状乳糖          240mg

Avicel            80mg

PVPPXL            20mg

Aerosil           2mg

硬脂酸镁        5mg

                --------------

                447mg

制备：将活性物质与载体材料混合，并在压片机(Korsch EKO，冲头直径10mm)上压片。

Avicel是微晶纤维素(FMC，费城，美国)。

PVPPXL是交联的聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，德国)。

Aerosil是二氧化硅(Degussa，德国)。

实施例18：甲磺酸伊马替尼K-晶形的胶囊剂

含有100mg作为活性物质的标题中所称的化合物的胶囊剂通常用下列组分制备：

组分

活性成分        100mg

Avicel          200mg

PVPPXL          15mg

Aerosil         2mg

硬脂酸镁        1.5mg

                ----------------

                318.5mg

将各成分混合，并将混合物填充到尺寸1的硬明胶胶囊中，制备上述胶囊剂。

Claims (75)

1.式I化合物的甲磺酸加成盐的F晶形

2.根据权利要求1所述的晶形，其在折射角2θ为8.4°和8.6°处显示X-射线衍射峰。

3.根据权利要求1所述的晶形，其在折射角2θ为20.9°处显示X-射线衍射峰。

4.根据权利要求1所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，其在X-射线衍射图中在下列的折射角2θ处显示出谱线：8.4°、8.6°、13.3°、16.2°、16.8°、17.1°、19.5°、20.9°、23.6°和24.5°。

5.根据权利要求1至4中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，其以基本上纯的形式存在。

6.式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，

其显示图1所示类型的X-射线衍射图，其中每个峰的相对峰强度与图1所示图谱中的相对峰强度偏差不超过10％。

7.包含式I化合物的甲磺酸加成盐的组合物，

所述组合物包含根据权利要求1至4中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

8.根据权利要求7所述的组合物，该组合物另外包含至少一种不同形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，所述不同形式选自无定形形式、α-晶形、β-晶形和H1-晶形。

9.药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至4中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，以及任选的药学上可接受的载体。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，该药物组合物另外包含至少一种不同形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，所述不同形式选自无定形形式、α-晶形、β-晶形和H1-晶形。

11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，该药物组合物包含50mg-800mg根据权利要求1至4中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

12.根据权利要求9至11中任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为含有干粉混合物的胶囊，所述干粉混合物包含50mg-200mg根据权利要求1至4中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

13.式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，

其特征在于DSC曲线显示其在95℃时熔化，然后放热重结晶，大约在223℃再次熔化。

14.药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求13所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形和任选的药学上可接受的载体。

15.式I化合物的甲磺酸加成盐的G晶形

16.根据权利要求15所述的晶形，其在折射角2θ为10.5°处显示X-射线衍射峰，而在2θ角为4°-8°处无任何谱线。

17.根据权利要求15所述的晶形，其特征为在折射角2θ为10.5°、18.1°和18.7°处有X-射线衍射峰。

18.根据权利要求15或16所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，其在X-射线衍射图中在下列的折射角2θ处显示出谱线：10.5°、15.0°、17.2°、18.1°、18.7°、19.2°、21.1°和21.3°。

19.根据权利要求15至18中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，其以基本上纯的形式存在。

20.式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，

其显示图2所示类型的X-射线衍射图，其中每个峰的相对峰强度与图2所示图谱中的相对峰强度偏差不超过10％。

21.包含式I化合物的甲磺酸加成盐的组合物，

该组合物包含根据权利要求15至18中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

22.根据权利要求21所述的组合物，该组合物另外包含至少一种不同形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，所述不同形式选自无定形形式、α-晶形、β-晶形和H1-晶形。

23.药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求15至18中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，以及任选的药学上可接受的载体。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，该药物组合物另外包含至少一种不同形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，所述不同形式选自无定形形式、α-晶形、β-晶形和H1-晶形。

25.根据权利要求23或24所述的药物组合物，该药物组合物包含50mg-800mg根据权利要求15至18中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

26.根据权利要求23至25中任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为含有干粉混合物的胶囊，所述干粉混合物包含50mg-200mg根据权利要求15至18中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

27.式I化合物的甲磺酸加成盐的H晶形

28.根据权利要求27所述的晶形，其在折射角2θ为32.9°处显示X-射线衍射峰。

29.根据权利要求27所述的晶形，其特征为在折射角2θ为25.1°处有X-射线衍射峰。

30.根据权利要求27至29中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，其在X-射线衍射图中在下列的折射角2θ处显示出谱线：10.5°、22.8°、25.1°和32.9°。

31.根据权利要求27至30中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，其以基本上纯的形式存在。

32.式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，

其显示图3所示类型的X-射线衍射图，其中每个峰的相对峰强度与图3所示图谱中的相对峰强度偏差不超过10％。

33.含有式I化合物的甲磺酸加成盐的组合物，

该组合物包含根据权利要求27至30中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

34.根据权利要求33所述的组合物，该组合物另外包含至少一种不同形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，所述不同形式选自无定形形式、α-晶形、β-晶形和H1-晶形。

35.药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求27至31中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，以及任选的药学上可接受的载体。

36.根据权利要求35所述的药物组合物，该药物组合物另外包含至少一种不同形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，所述不同形式选自无定形形式、α-晶形、β-晶形和H1-晶形。

37.根据权利要求35或36所述的药物组合物，该药物组合物包含50mg-800mg根据权利要求27至31中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

38.根据权利要求35至37中任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为含有干粉混合物的胶囊，所述干粉混合物包含50mg-200mg根据权利要求27至31中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

39.式I化合物的甲磺酸加成盐的I晶形

40.根据权利要求39所述的晶形，其在折射角2θ为12.9°处显示X-射线衍射峰，并在2θ角为9°以下和29°以上处无任何谱线。

41.根据权利要求39所述的晶形，其特征为：在折射角2θ为12.9°、17.1°、20.9°、23.9°和24.3°处有X-射线衍射峰。

42.根据权利要求39所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，其在X-射线衍射图中在下列的折射角2θ处显示出谱线：12.9°、14.1°、17.1°、18.0°、18.7°、19.1°、19.8°、20.9°、23.9°、24.3°和25.2°。

43.根据权利要求39至42中任意一项所述的晶形，其以基本上纯的形式存在。

44.式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，

其显示图4所示类型的X-射线衍射图，其中每个峰的相对峰强度与图4所示图谱中的相对峰强度偏差不超过10％。

45.包含式I化合物的甲磺酸加成盐的组合物，

该组合物包含根据权利要求39至44中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

46.根据权利要求45所述的组合物，该组合物另外包含至少一种不同形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，所述不同形式选自无定形形式、α-晶形、β-晶形和H1-晶形。

47.药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求39至44中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，以及任选的药学上可接受的载体。

48.根据权利要求47所述的药物组合物，该药物组合物另外包含至少一种不同形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，所述不同形式选自无定形形式、α-晶形、β-晶形和H1-晶形。

49.根据权利要求47或48所述的药物组合物，该药物组合物包含50mg-800mg根据权利要求39至44中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

50.根据权利要求47至49中任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为含有干粉混合物的胶囊，所述干粉混合物包含50mg-200mg根据权利要求39至44中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

51.式I化合物的甲磺酸加成盐的K晶形

52.根据权利要求51所述的晶形，其在折射角2θ为37.9°处显示X-射线衍射峰。

53.根据权利要求51所述的晶形，其特征为：在折射角2θ为21.0°处有X-射线衍射峰。

54.根据权利要求51或52所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，其在X-射线衍射图中在下列的折射角2θ处显示出谱线：12.1°、14.1°、18.2°、18.4°、21.0°、23.4°和28.4°。

55.根据权利要求51至54中任意一项所述的晶形，其以基本上纯的形式存在。

56.式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，

其显示图5所示类型的X-射线衍射图，其中每个峰的相对峰强度与图5所示图谱中的相对峰强度偏差不超过10％。

57.包含式I化合物的甲磺酸加成盐的组合物，

该组合物包含根据权利要求51至56中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

58.根据权利要求57所述的组合物，该组合物另外包含至少一种不同形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，所述不同形式选自无定形形式、α-晶形、β-晶形和H1-晶形。

59.药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求51至56中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形，以及任选的药学上可接受的载体。

60.根据权利要求59所述的药物组合物，该药物组合物另外包含至少一种不同形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，所述不同形式选自无定形形式、α-晶形、β-晶形和H1-晶形。

61.根据权利要求59或60所述的药物组合物，该药物组合物包含50mg-800mg根据权利要求51至56中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

62.根据权利要求59至61中任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为含有干粉混合物的胶囊，所述干粉混合物包含50mg-200mg根据权利要求51至56中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形。

63.根据权利要求12、26、38、50或62所述的胶囊，其中胶囊壳含有明胶。

64.根据权利要求12、26、38、50或62所述的胶囊，其中胶囊壳含有二氧化钛。

65.根据权利要求12、26、38、50或62所述的胶囊，其中胶囊壳含有红色氧化铁。

66.根据权利要求12、26、38、50或62所述的胶囊，其中胶囊填充物与胶囊壳的重量比为约100∶25至100∶50。

67.根据权利要求12、26、38、50或62所述的胶囊，其中胶囊填充物与胶囊壳的重量比为约100∶30至100∶40。

68.根据权利要求9-11、23-25、35-37、47-49或者59-61中任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为包含100mg、400mg或800mg药物物质以及无活性的赋形剂的片剂。

69.根据权利要求68所述的片剂，其中无活性的赋形剂选自无水胶体二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和微晶纤维素。

70.根据权利要求1-4、15-18、27-30、39-42或51-54中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形在制备治疗下列疾病的药物中的用途，所述疾病选自转移的、不能手术的GIST；晚期慢性髓样白血病；新诊断的慢性髓样白血病；儿科费城染色体-阳性慢性髓样白血病；费城染色体-阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)；多形性胶质母细胞瘤；隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)；嗜酸性细胞增多综合征(HES)；和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。

71.在有治疗需要的温血动物中治疗下列疾病的方法，所述疾病选自转移的、不能手术的GIST；晚期慢性髓样白血病；新诊断的慢性髓样白血病；儿科费城染色体-阳性慢性髓样白血病；费城染色体-阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)；多形性胶质母细胞瘤；隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)；嗜酸性细胞增多综合征(HES)；和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)，所述方法包括将对上述各种疾病治疗有效量的根据权利要求1-4、15-18、27-30、39-42或51-54中任意一项所述的式I化合物的甲磺酸加成盐的晶形给药至所述动物。

72.根据权利要求71所述的方法，其中将400mg或600mg的日剂量口服给药至患者。

73.根据权利要求72所述的方法，其中总的日剂量每日一次与食物和大约200mL的一大杯水一起给药。

74.根据权利要求71所述的方法，其中将800mg的日剂量口服给药至患者。

75.根据权利要求74所述的方法，其中总的日剂量以每日两次，每次400mg剂量，与食物一起给药。

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