JP2013209419A - 酢酸バゼドキシフェン製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】A多形形態である医薬有効量の酢酸バゼドキシフェンおよび担体系または賦形剤系を含む医薬組成物であって、担体系または賦形剤系が、a)医薬製剤の5重量%から85重量%を構成する、第1の増量剤/希釈剤成分、b)医薬製剤の5重量%から85重量%を構成する、第2の増量剤/希釈剤成分、c)医薬製剤の最大15重量%を構成する、抗酸化剤成分、d)医薬製剤の0.01重量%から10重量%を構成する、流動促進剤/崩壊剤成分、およびe)医薬製剤の0.01重量%から10重量%を構成する、潤剤成分を含む医薬組成物。
【選択図】なし
Description
of the Future、2002、27(2)、117〜121)。
vivo薬理学の重要な決定要因であることは周知である。多形性形態は、同じ組成の物質が、異なる格子配列で結晶化し、特定の多形形態に特有な異なる熱力学的特性および安定性を生じる場合に起こる。2種以上の多形物質が生成され得る場合では、両方の多形を純粋形態で作製する方法を有することが望ましい。どの多形が好ましいかを決定することにおいて、多形の多数の特性が比較される必要があり、好ましい多形は、多くの物理的特性変数に基づいて選択される必要がある。調製の容易さ、安定性などのある特定の特徴が決定的であると見なされるいくつかの状況において、1つの多形形態が好ましくなり得ることは、完全にあり得る。他の状況では、異なる多形が、より大きな溶解度および/または優れた薬物動態のために好ましい場合がある。
a)医薬製剤の約5重量%から約85重量%を構成する、第1の増量剤/希釈剤成分、
b)医薬製剤の約5重量%から約85重量%を構成する、任意選択の第2の増量剤/希釈剤成分、
c)医薬製剤の最大約15重量%を構成する、任意選択の抗酸化剤成分、
d)医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%を構成する、流動促進剤/崩壊剤成分、および
e)医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%を構成する、潤剤成分を含む。
a)医薬製剤の約5重量%から約85重量%を構成する、第1の増量剤/希釈剤成分、
b)医薬製剤の約5重量%から約85重量%を構成する、任意選択の第2の増量剤/希釈剤成分、
c)医薬製剤の最大約15重量%を構成する、任意選択の抗酸化剤成分、
d)医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%を構成する、流動促進剤/崩壊剤成分、および
e)医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%を構成する、潤剤成分を含む医薬組成物。いくつかの実施形態では、この組成物は、非水系方法、例えば、乾式顆粒化方法、ローラー圧縮方法または直接ブレンド方法によって調製される。
PH101を含むか、または微結晶セルロースからなり、第2の増量剤/希釈剤成分は、ラクトース、例えばラクトースNFを含むか、またはラクトースからなる。
200、タルク、ラクトース、ステアレート、二塩基リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、シリカ、二酸化ケイ素、二酸化ケイ素エーロゲルおよびその混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、流動促進剤/崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムを含むか、またはデンプングリコール酸ナトリウムからなる。
200、塩化ナトリウムおよびその混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、潤剤は、ステアリン酸金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムマグネシウムである。
200、タルク、ラクトース、ステアリン酸金属塩、二塩基リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、シリカ、二酸化ケイ素および二酸化ケイ素エーロゲルが含まれ、潤剤成分には、1つまたは複数のステアリン酸金属塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、Aerosil
200、および塩化ナトリウムが含まれる。
PH101を含むか、または微結晶セルロースからなり、任意選択の第2の増量剤/希釈剤成分が存在し、糖、例えばラクトースNFを含むか、または糖からなり、任意選択の抗酸化剤成分が存在し、アスコルビン酸を含むか、またはアスコルビン酸からなり、流動促進剤/崩壊剤成分は、デンプングリコール酸ナトリウムを含むか、デンプングリコール酸ナトリウムからなり、潤剤は、ステアリン酸金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムを含むか、またはステアリン酸金属塩からなる。
a)医薬製剤の約5重量%から約85重量%を構成する、第1の増量剤/希釈剤成分、
b)医薬製剤の約5重量%から約85重量%を構成する、任意選択の第2の増量剤/希釈剤成分、
c)医薬製剤の最大約15重量%を構成する、任意選択の抗酸化剤成分、
d)医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%を構成する、流動促進剤/崩壊剤成分、および
e)医薬製剤の約0.01重量%から約10重量%を構成する、潤剤成分を含む。適当な非水系方法として、直接ブレンド、乾式顆粒化およびローラー圧縮が挙げられる。
i)酢酸バゼドキシフェン、第1の増量剤/希釈剤、第2の増量剤/希釈剤、流動促進剤および所望により、抗酸化剤を合わせることによって、第1の混合物を形成するステップ、
ii)第1の混合物をブレンドすることによって、ブレンドされた第1の混合物を形成するステップ、
iii)ブレンドされた第1の混合物に潤剤を添加することによって第2の混合物を形成するステップ、および
iv)所望により、第2の混合物をブレンドすることによって、ブレンドされた第2の混合物を形成するステップ、および
v)所望により、少なくとも一部の前記第2の混合物、または前記ブレンドされた第2の混合物を圧縮することによって、錠剤を形成するか、あるいはカプセルに前記第2の混合物または前記ブレンドされた第2の混合物を充填することによって、前記第2の混合物または前記ブレンドされた第2の混合物で充填されたカプセル剤を提供するステップを含む。
silicate)、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉糖を含めた、医薬として許容可能な希釈剤(増量剤)、結合剤、潤剤、崩壊剤、懸濁剤または安定化剤を利用することができる。本発明に用いられる経口製剤は、標準的な遅延放出または持続放出製剤またはスパンスルを利用することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変更するためのワックスを添加した、または添加していない、カカオ脂、およびグリセリンを含めた伝統的な材料から作製することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの、水溶性坐剤基剤も用いることができる。
A.酢酸バゼドキシフェン(2256g)、Avicel
PH101(3276g)、ラクトースNF(高速流動(fast
flow);3276g)、アスコルビン酸(680g)およびデンプングリコール酸ナトリウム(412g)をタンブルブレンダーで合わせ、ブレンドすることによって混合物を形成する。
B.ステアリン酸マグネシウム(100g)を、ブレンドされた第1の混合物に添加することによって第2の混合物を形成し、次いでこれを再びブレンドする。
C.次いでブレンドされた混合物を、圧縮することによって100mgの最終重量を有する錠剤を形成する。
b22.56mgの酢酸バゼドキシフェンは、20mgのバゼドキシフェンをもたらす。
実施例2
手順は、用いられる化合物の量が、酢酸バゼドキシフェン(1128g)、Avicel
PH101(4036g)、ラクトース NF(高速流動;4036g)、アスコルビン酸(300g)、デンプングリコール酸ナトリウム(400g)およびステアリン酸マグネシウム(100g)であることを除いて、実施例1の手順と同様である。
b22.56mgの酢酸バゼドキシフェンは、20mgのバゼドキシフェンをもたらす。
実施例3
攪拌器を備えた2ガロンの水素化容器に、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール(250g、0.3841mol;調製については米国特許第5998402号を参照)、エタノール(5容量%の酢酸エチルで変性させた)(1578g、2000mL)、および炭素上のパラジウム10%(25g)を装填した。この反応物を、25℃および50psiで20時間水素化した。反応の進行は、HPLC(カラム:CSC−S
ODS 2、25cm;移動相:20% 0.02M
NH4H2PO4(2mL
TEA/L、pH=3)および80%MeCN;流速:2mL/min;検出器:220nm)でモニターした。ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール
(18.2分の保持時間)またはそのモノ脱ベンジル化誘導体(5.1分の保持時間)のいずれかの検出量が1%未満となったとき、反応は完了したとみなした。
実施例4
X線粉末回折(XRPD)
XRPD分析は、(Scintag
X2)X線粉末回折装置でCu Kα放射線を用いて行った。この装置は、管電力を備え、アンペア数は、45kVおよび40mAに設定した。発散スリットおよび散乱スリットは、1°に設定し、受光スリットは0.2mmに設定した。3から40°2θまで3o/分(0.4秒/0.02oステップ)での、θ−2θ連続スキャンを用いた。
IRスペクトル(例えば、図2を参照)は、以下のように得た。試料は、臭化カリウム(KBr)ディスク(またはペレット)として調製した。少量の各試料(約3mg)を硬表面の乳鉢で、外観が光沢のあるようになるまですり合わせた。1グラムの半分(0.5g)のKBrを試料に添加し、この混合物を、十分に混合されるまで引き続いてすり合わせた。次いでこの混合物を金型に移し、液圧プレスを用いて圧縮してディスクにした。
EXCALIBURシリーズ FTS−4000 FT−IR分光計を用いて得た。
DSC測定(図3を参照)は、Perkin−ElmerからのPyris
I DSCを用いて、窒素パージ下、25℃から200℃まで10℃/分のスキャン速度で、密封パンおよび通気式パンの両方で行った。
実施例5
形態Aから酢酸バゼドキシフェン形態Bの調製
594gのエタノール(5%のアセトンおよび3%のシクロヘキサンで変性させた)および184gの酢酸エチルの撹拌した溶液に、400gの純粋な酢酸バゼドキシフェン形態Aを窒素下で添加した(例えば、実施例2を参照)。この不均一な混合物を30℃で保持し、窒素下で一晩撹拌した。
酢酸バゼドキシフェン形態A(298g)および酢酸バゼドキシフェン形態B(2g)を、酢酸エチル(400mL)およびエチルアルコール(2400mL)の脱気混合物中に懸濁させた。得られた混合物を還流温度で2時間加熱した。この懸濁液を1時間にわたって50℃に冷却し、次いで3時間にわたって20℃に冷却した。この混合物を、20℃で13時間維持し、生成物を濾過およびエチルアルコール(2部分に分割した78.9g)での洗浄によって回収した。この湿った物質を真空下60℃で乾燥させ、276.8gの酢酸バゼドキシフェン形態Bを得た。
実施例6
X線粉末回折(XRPD)
XRPD分析は、(Scintag
X2)X線粉末回折装置でCu Kα放射線を用いて行った。この装置は、管電力を備え、アンペア数は、45kVおよび40mAに設定した。発散スリットおよび散乱スリットは、1°に設定し、受光スリットは0.2mmに設定した。3から40°2θまで3o/分(0.4秒/0.02oステップ)での、θ−2θ連続スキャンを用いた。
IRスペクトル(例えば、図5を参照)は、以下のように得た。試料は、臭化カリウム(KBr)ディスク(またはペレット)として調製した。少量の各試料(約3mg)を硬表面の乳鉢で、外観が光沢のあるようになるまですり合わせた。1グラムの半分(0.5g)のKBrを試料に添加し、この混合物を、十分に混合されるまで引き続いてすり合わせた。次いでこの混合物を金型に移し、液圧プレスを用いて圧縮してディスクにした。
EXCALIBURシリーズ FTS−4000 FT−IR分光計を用いて得た。
DSC測定(図6を参照)は、Perkin−ElmerからのPyris
I DSCを用いて、窒素パージ下、25℃から200℃まで10℃/分のスキャン速度で、密封パンおよび通気式パンの両方で行った。
実施例7
上記の実施例1による直接ブレンド錠剤製剤を、雌のビーグル犬において、湿式顆粒化方法によって調製した錠剤製剤と比較した。
200)にかけた。各イヌについて以下の薬物動態学的パラメーターが決定され、2種の製剤間の比較のために、記述統計を計算した:AUC0−t、Cmax、tmax。結果を以下の表に要約する。
Claims (36)
- 医薬有効量の酢酸バゼドキシフェンおよび担体系または賦形剤系を含む医薬組成物であって、ここで前記酢酸バゼドキシフェンがA多形形態で存在し、担体系または賦形剤系が、
a)医薬製剤の5重量%から85重量%を構成する、第1の増量剤/希釈剤成分、
b)医薬製剤の5重量%から85重量%を構成する、第2の増量剤/希釈剤成分、
c)医薬製剤の最大15重量%を構成する、抗酸化剤成分、
d)医薬製剤の0.01重量%から10重量%を構成する、流動促進剤/崩壊剤成分、および
e)医薬製剤の0.01重量%から10重量%を構成する、潤剤成分
を含む医薬組成物。 - 前記酢酸バゼドキシフェンが、医薬製剤の0.1重量%から30重量%を構成する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記酢酸バゼドキシフェンが、医薬製剤の10重量%から30重量%を構成する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記酢酸バゼドキシフェンが、医薬製剤の10重量%から30重量%を構成し、
前記第1の増量剤/希釈剤成分が、医薬製剤の25重量%から50重量%を構成し、
前記第2の増量剤/希釈剤成分が、医薬製剤の25重量%から50重量%を構成し、
前記抗酸化剤成分が、医薬製剤の1重量%から10重量%を構成し、
前記流動促進剤/崩壊剤成分が、医薬製剤の1重量%から10重量%を構成し、かつ
前記潤剤成分が、医薬製剤の0.01重量%から3重量%を構成する、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記第1の増量剤/希釈剤成分が、医薬製剤の25重量%から42重量%を構成し、
前記第2の増量剤/希釈剤成分が、医薬製剤の25重量%から42重量%を構成する、請求項4に記載の医薬組成物。 - 前記酢酸バゼドキシフェンの少なくとも80%がA多形形態で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記酢酸バゼドキシフェンの少なくとも90%がA多形形態で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第1の増量剤/希釈剤成分が、糖、粉末セルロース、微結晶セルロース、マロデキストリン、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびアルミノケイ酸金属塩からなる群から選択される1つまたは複数の成分を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の増量剤/希釈剤成分が、糖、粉末セルロース、微結晶セルロース、マロデキストリン、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびアルミノケイ酸金属塩からなる群から選択される1つまたは複数の成分を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 流動促進剤/崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、粘土、セルロースフロック、イオン交換樹脂、食物酸に基づいた発泡系、Aerosil
200、タルク、ラクトース、ステアリン酸金属塩、二塩基リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、シリカ、二酸化ケイ素および二酸化ケイ素エーロゲルからなる群から選択される1つまたは複数の成分を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記潤剤成分が、ステアリン酸金属塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、Aerosil
200、および塩化ナトリウムからなる群から選択される1つまたは複数の成分を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記抗酸化剤成分が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、BHTおよびBHAからなる群から選択される1つまたは複数の成分を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の増量剤/希釈剤成分が、糖、粉末セルロース、微結晶セルロース、マロデキストリン、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびアルミノケイ酸金属塩からなる群から選択される1つまたは複数の成分を含み、
前記第2の増量剤/希釈剤成分が、糖、粉末セルロース、微結晶セルロース、マロデキストリン、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびアルミノケイ酸金属塩からなる群から選択される1つまたは複数の成分を含み、
前記抗酸化剤成分が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムおよびパルミチン酸アスコルビルからなる群から選択される1つまたは複数の成分を含み、
前記流動促進剤/崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、粘土、セルロースフロック、イオン交換樹脂、食物酸に基づいた発泡系、Aerosil
200、タルク、ラクトース、ステアリン酸金属塩、二塩基リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、シリカ、二酸化ケイ素および二酸化ケイ素エーロゲルからなる群から選択される1つまたは複数の成分を含み、かつ
前記潤剤成分が、ステアリン酸金属塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、Aerosil
200、および塩化ナトリウムからなる群から選択される1つまたは複数の成分を含む、
請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記糖が、スクロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトールおよびキシリトールからなる群から選択される、請求項8から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第1の増量剤/希釈剤成分が、微結晶セルロースを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の増量剤/希釈剤成分が、ラクトースを含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記流動促進剤/崩壊剤成分が、デンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記潤剤成分が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗酸化剤成分が、アスコルビン酸を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の増量剤/希釈剤成分が、微結晶セルロースを含み、
前記第2の増量剤/希釈剤成分が、糖を含み、
前記抗酸化剤成分が、アスコルビン酸を含み、
前記流動促進剤/崩壊剤成分が、デンプングリコール酸ナトリウムを含み、かつ
前記潤剤成分が、ステアリン酸金属塩を含む、
請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記第1の増量剤/希釈剤成分が、微結晶セルロースを含み、
前記第2の増量剤/希釈剤成分が、ラクトースNFを含み、
前記抗酸化剤成分が、アスコルビン酸を含み、
前記流動促進剤/崩壊剤成分が、デンプングリコール酸ナトリウムを含み、かつ
前記潤剤成分が、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項20に記載の医薬組成物。 - 0.1mgから300mgの前記酢酸バゼドキシフェンを含有する、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 0.5mgから230mgの前記酢酸バゼドキシフェンを含有する、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1mgから170mgの前記酢酸バゼドキシフェンを含有する、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 5mgから115mgの前記酢酸バゼドキシフェンを含有する、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1mgから30mgの前記酢酸バゼドキシフェンを含有する、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から26のいずれか一項に記載の組成物を含む錠剤。
- 1つまたは複数のコーティングをさらに含む、請求項27に記載の錠剤。
- 請求項1から26のいずれか一項に記載の組成物を含有するカプセル剤。
- 直接ブレンド、乾式顆粒化、またはローラー圧縮を含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するための非水系方法。
- 乾式顆粒化方法である、請求項30に記載の方法。
- ローラー圧縮方法である、請求項30に記載の方法。
- 直接ブレンド方法である、請求項30に記載の方法。
- 前記直接ブレンド方法が、
i)前記酢酸バゼドキシフェン、第1の増量剤/希釈剤、前記第2の増量剤/希釈剤、流動促進剤、および抗酸化剤を合わせることによって、第1の混合物を形成するステップ、
ii)第1の混合物をブレンドすることによって、ブレンドされた第1の混合物を形成するステップ、
iii)ブレンドされた第1の混合物に潤剤を添加することによって、第2の混合物を形成するステップ、および
iv)第2の混合物をブレンドすることによって、ブレンドされた第2の混合物を形成するステップ、および
v)少なくとも一部の前記第2の混合物、または前記ブレンドされた第2の混合物を圧縮することによって、錠剤を形成するか、あるいはカプセルに前記第2の混合物または前記ブレンドされた第2の混合物を充填することによって、前記第2の混合物または前記ブレンドされた第2の混合物で充填されたカプセル剤を提供するステップを含む、
請求項33に記載の方法。 - 前記酢酸バゼドキシフェンが微粒子化されている、請求項34に記載の方法。
- 非水系方法によって調整される、請求項1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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