RU2574405C2 - Твердые пероральные составы и кристаллические формы ингибитора белка апоптоза - Google Patents
Твердые пероральные составы и кристаллические формы ингибитора белка апоптоза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2574405C2 RU2574405C2 RU2012108931/04A RU2012108931A RU2574405C2 RU 2574405 C2 RU2574405 C2 RU 2574405C2 RU 2012108931/04 A RU2012108931/04 A RU 2012108931/04A RU 2012108931 A RU2012108931 A RU 2012108931A RU 2574405 C2 RU2574405 C2 RU 2574405C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- acid
- oxoethyl
- thiazol
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 title abstract description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- 229940121649 protein inhibitors Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N (2S)-N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C=2SC=C(N=2)C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCCC1 UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000010928 TGA analysis Methods 0.000 claims description 23
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 20
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 54
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- -1 hydrates) Chemical class 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 24
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 23
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 19
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 18
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 16
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 14
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 11
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 11
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 10
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 10
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 10
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 10
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L Calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 4
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940095672 Calcium Sulfate Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 3
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 229940116315 Oxalic Acid Drugs 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229940023476 Agar Drugs 0.000 description 2
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 2
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229960002433 Cysteine Drugs 0.000 description 2
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 2
- 229940075579 Propyl Gallate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 2
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N benzohydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J dicalcium;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].OP(O)([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 2
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N propyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (E)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SJSYJHLLBBSLIH-SDNWHVSQSA-N (E)-3-(2-methoxyphenyl)-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SJSYJHLLBBSLIH-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N (tetradecyloxy)sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-Chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- URRCWJIXJMEOET-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxythiophen-2-yl)ethanethioic S-acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(S)=O)S1 URRCWJIXJMEOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-M 2-dodecoxyethyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOS([O-])(=O)=O QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HKQRNFNHJGCLST-UHFFFAOYSA-M 2-hexadecoxyethyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOS([O-])(=O)=O HKQRNFNHJGCLST-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- MCDQYEUDJIBGFS-UHFFFAOYSA-M 2-octadecoxyethyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOS([O-])(=O)=O MCDQYEUDJIBGFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SWPLMYYBIPGCRH-UHFFFAOYSA-M 2-tetradecoxyethyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCOS([O-])(=O)=O SWPLMYYBIPGCRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 3-Mercaptopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 7681-57-4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- WMGFVAGNIYUEEP-WUYNJSITSA-N Amylopectin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)CO)O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H]1O WMGFVAGNIYUEEP-WUYNJSITSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000036581 BIRCs Human genes 0.000 description 1
- 108091006958 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N Bromobenzene Chemical class BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLUGZPRKFNHRI-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[K] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[K] YGLUGZPRKFNHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@@](C(NC(C1CCCCC1)C(N(CCC1)C1c1nc(C(c2ccc(*)cc2)=O)c[s]1)=O)=O)NC Chemical compound C[C@@](C(NC(C1CCCCC1)C(N(CCC1)C1c1nc(C(c2ccc(*)cc2)=O)c[s]1)=O)=O)NC 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 Chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229940001468 Citrate Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-M DODECANESULFONATE ION Chemical compound CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical class CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 Glucuronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N Glyceryl behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N Hypophosphorous acid Chemical compound OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 1
- 150000000998 L-ascorbyl palmitates Chemical class 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-ZNIBRBMXSA-N L-mannaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-ZNIBRBMXSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117841 Methacrylic Acid Copolymer Drugs 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N OBO Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055726 Pantothenic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N Phenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N Phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 229940068918 Polyethylene Glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 Polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Chemical class 0.000 description 1
- 229940095574 Propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940100486 RICE STARCH Drugs 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N Sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N Sulfanilic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 Tannic Acid Drugs 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N Tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N Tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N Tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 WHEAT STARCH Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha Tocopherol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-M hexadecane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-M hexadecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Chemical class 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M isothiocyanate Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- CACRRXGTWZXOAU-UHFFFAOYSA-M octadecane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O CACRRXGTWZXOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N pantothenic acid Natural products OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Chemical class 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCOP(O)(O)=O MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229950005425 sodium myristyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxyacetate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-M tetradecane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к кристаллической полугидратной форме НА (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламино-пропионамида, характеризующегося формулой (I) и являющегося ингибитором белка апоптоза, который защищает раковые клетки от гибели в результате апоптоза. Кристаллическая полугидратная форма НА соединения (I) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 8,3±0,2, 9,5±0,2, 13,5±0,2, 17,3±0,2, 18,5±0,2 и 18,9±0,2 при комнатной температуре. Кристаллическая полугидратная форма НА соединения (I) также охарактеризована порошковой рентгеновской дифрактограммой, термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии и диаграммой термогравиметрического анализа. Технический результат - негигроскопичная и стабильная полиморфная форма (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида. 5 н.п. ф-лы, 18 ил., 10 табл., 17 пр.
Description
Родственные заявки
В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с предварительной заявкой US61/274051, поданной 12 августа 2009 г, содержание которой включено в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылки.
Область изобретения
В настоящем изобретении предлагается кристаллическая форма (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида, его солей и гидратов. В настоящем изобретении предлагается также твердый пероральный состав, включающий (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид, его фармацевтически приемлемые соли, сольваты (включая гидраты), а также способы лечения с их использованием.
Предпосылки создания настоящего изобретения
(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид характеризуется формулой (I):
и является ингибитором белка апоптоза, который защищает раковые клетки от гибели в результате апоптоза.
Соединение формулы (I) («соединение (I)») в общем виде и/или более подробно описано в WO 05/097791 и WO 08/016893, содержание которых включено в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылок.
Краткое описание сущности изобретения
В настоящем изобретении предлагаются пероральные составы, включающие (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид, включая его соль(соли) и/или сольват(сольваты). В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются составы таблеток, включающих (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид, характеризующихся высоким содержанием лекарственного вещества и профилем быстрого высвобождения. Соединение (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида характеризуется формулой (I):
В настоящем изобретении предлагаются также кристаллические формы (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида, включая его соль(соли) и/или сольват(сольваты). В первом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается кристаллическая форма HA, которая представляет собой полугидрат свободной формы соединения формулы (I). Во втором, третьем, четвертом и/или пятом вариантах предлагаются соответственно кристаллические формы А, В, С и/или D, каждая из которых представляет собой безводную свободную форму соединения формулы (I).
Краткое описание чертежей
Настоящее изобретение проиллюстрировано прилагаемыми чертежами, описанными ниже.
На фиг.1 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (XRPD) для форм HA, А, В, С и D соединения формулы (I).
На фиг.2 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) для формы HA соединения формулы (I).
На фиг.3 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) для формы А соединения формулы (I).
На фиг.4 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) для формы В соединения формулы (I).
На фиг.5 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) для формы С соединения формулы (I).
На фиг.6 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) для формы D соединения формулы (I).
На фиг.7 представлены кривые сорбции и десорбции воды для формы HA соединения формулы (I) при исходной частичной дегидратации при 50°C.
На фиг.8 представлены кривые сорбции и десорбции воды для формы А соединения формулы (I).
На фиг.9 представлены кривые сорбции и десорбции воды для формы В соединения формулы (I).
На фиг.10 представлены кривые сорбции и десорбции воды для формы С соединения формулы (I).
На фиг.11 представлены кривые сорбции и десорбции воды для формы D соединения формулы (I).
На фиг.12 показана микрофотография формы HA соединения формулы (I).
На фиг.13 показана микрофотография формы А соединения формулы (I).
На фиг.14 показана микрофотография формы В соединения формулы (I).
На фиг.15 показана микрофотография формы С соединения формулы (I).
На фиг.16 показана микрофотография формы D соединения формулы (I).
На фиг.17 показаны профили растворения составов таблеток, содержащих 10 мг, 50 мг и 300 мг активного ингредиента, полученных, как описано в примерах 1-3.
На фиг.18 показан профиль растворения состава таблетки, содержащей 500 мг активного ингредиента, полученной, как описано в примере 4.
Подробное описание изобретения
Соединение (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида (структура формулы (I)) и его гидрат(гидраты) существуют в различных формах. Настоящее описание относится к кристаллическим формам HA, А, В, С и D соединения формулы (I).
Кристаллические формы соединения (I), его солей и сольватов можно характеризовать рядом методов, включая, но не ограничиваясь только ими, порошковую рентгеновскую дифракцию (PXRD), моделированные порошковые рентгеновские дифрактограммы (Yin. S., Scaringe R.P., DiMarco J., Galella M. и Gougoutas J.Z., American Pharmaceutical Review, 6, 2, с.80 (2003)), анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), метод твердофазного ЯМР С-13 (Earl W.L. и VanderHart D.L., J. Magn. Reson., 48, стр.35-54 (1982)), спектроскопию комбинационного (рамановского) рассеяния света, инфракрасную спектроскопию, изотермы поглощения влаги (изотермы в переменном температурном режиме), а также высокотемпературные методики.
Формы можно характеризовать и различать с использованием анализа, который основан на рентгеноструктурном анализе монокристалла конкретной формы при фиксированной температуре и на расчете параметров элементарной ячейки. Подробное описание элементарных ячеек приведено в руководстве Stout и Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., Нью-Йорк, глава 3 (1968), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. В другом варианте, уникальное пространственное расположение атомов в кристаллической решетке можно характеризовать в соответствии с наблюдаемыми относительными атомными координатами. Другим способом характеризации кристаллической структуры является анализ методом порошковой рентгеновской дифракции, в ходе которого дифракционный профиль сравнивают с моделированным профилем, полученным для чистого порошкообразного материала, при этом оба профиля получают при одной и той же температуре анализа и результаты измерений для анализируемой формы представляют в виде серии значений угла 2θ.
Специалисту в данной области техники представляется очевидным, что ошибка измерения при получении рентгеновской дифрактограммы зависит от используемых условий измерения. Прежде всего, общеизвестно, что в зависимости от используемых условий измерения изменяются значения интенсивности на рентгеновской дифрактограмме. Кроме того, следует понимать, что относительные значения интенсивности изменяются также в зависимости от экспериментальных условий и соответственно точное значение интенсивности не учитывают. Кроме того, ошибка измерения угла дифракции на стандартной рентгеновской дифрактограмме обычно составляет приблизительно 5% или менее и следует учитывать, что указанная величина ошибки измерения также относится к величинам упомянутых выше дифракционных углов. В связи с этим, следует также понимать, что кристаллические формы по настоящему изобретению не ограничиваются кристаллическими формами, которые характеризуются рентгеновскими дифрактограммами, полностью идентичными рентгеновским дифрактограммам, указанным на прилагаемых здесь чертежах. В объем настоящего изобретения включены любые кристаллические формы, которые характеризуются рентгеновскими дифрактограммами, в значительной степени идентичными рентгеновским дифрактограммам, приведенным на представленных в настоящем изобретении чертежах. Степень идентичности рентгеновских дифрактограмм определяет специалист в данной области техники.
Аналогичным образом, следует понимать, что в объем настоящего изобретения включены любые кристаллические формы, которые характеризуются кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), термогравиметрического анализа (TGA) и/или изотермами поглощения влаги, которые в основном идентичны указанным на прилагаемых фигурах. Степень идентичности указанных кривых определяет специалист в данной области техники.
Форма HA
Форму HA получают, как показано на схеме А. Исходные соединения В1 и В3 являются коммерческими продуктами.
Форма HA представляет собой кристаллический полугидрат, содержание воды в котором составляет ~1,7%. Указанная форма является незначительно гигроскопичной. Содержание воды в указанной форме составляет ~1,7% при относительной влажности (0 В) от 10% до 70%, и указанная форма поглощает дополнительные ~0,4% влаги при 0 В от 70% до 95%. При нагревании выше 100°C форма HA теряет воду и переходит в форму В.
Форма HA характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 8,3±0,2, 9,5±0,2, 13,5±0,2, 17,3±0,2, 18,5±0,2 и 18,9±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°С до 25°С).
Форма на характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 8,3±0,2, 9,5±0,2, 13,5±0,2, 17,3±0,2, 18,5±0,2 и 18,9±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма на характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 8,3±0,2, 9,5±0,2, 13,5±0,2, 17,3±0,2, 18,5±0,2 и 18,9±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма на характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C), в основном, как указано на фиг.1.
Форма на характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, как указано на фиг.2.
Форма на характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), в основном, как указано на фиг.2.
Схема А
Форма А
Форму А получают при уравновешивании полугидрата формы НA в ряде органических растворителей, например в ацетоне, ацетонитриле, этаноле и т.п.
Форма А представляет собой безводное кристаллическое соединение. Форма А незначительно гигроскопична. Максимальное поглощение воды при 25°C и 0 В вплоть до 95% составляет приблизительно 0,8%. Начало плавления формы А регистрируется методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) при ~149°C, затем при дальнейшем нагревании до ~155°C происходит перекристаллизация в форму В. На микроскопическом изображении формы А видно, что она представляет собой агрегаты иголок небольшого размера.
Форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 5,3±0,2, 6,7±0,2, 9,1±0,2, 13,4±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 15,3±0,2, 17,4±0,2, 18,2±0,2, 18,7±0,2, 18,9±0,2, 20,2±0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 23,0±0,2, 23,5±0,2, 24,6±0,2 и 27,6±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 5,3±0,2, 6,7±0,2, 9,1±0,2, 13,4±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 15,3±0,2, 17,4±0,2, 18,2±0,2, 18,7±0,2, 18,9±0,2, 20,2±0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 23,0±0,2, 23,5±0,2, 24,6±0,2 и 27,6±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 5,3±0,2, 6,7±0,2, 9,1±0,2, 13,4±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 15,3±0,2, 17,4±0,2, 18,2±0,2, 18,7±0,2, 18,9±0,2, 20,2±0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 23,0±0,2, 23,5±0,2, 24,6±0,2 и 27,6±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей шесть или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 5,3±0,2, 6,7±0,2, 9,1±0,2, 13,4±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 15,3±0,2, 17,4±0,2, 18,2±0,2, 18,7±0,2, 18,9±0,2, 20,2±0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 23,0±0,2, 23,5±0,2, 24,6±0,2 и 27,6±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C), в основном, как указано на фиг.1.
Форма А характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, как указано на фиг.3.
Форма А характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), в основном, как указано на фиг.3.
Форма В
Форму В получают при нагревании полугидрата формы HA выше 100°C в течение периода времени, достаточного для полного удаления воды, при уравновешивании полугидрата формы HA в гептане при 50°C, или кристаллизацией при охлаждении из метилизобутилкетона.
Форма В представляет собой безводное кристаллическое соединение. Форма В незначительно гигроскопична. Максимальное поглощение воды при 25°C и 0 В вплоть до 95% составляет приблизительно 0,5%. Начало плавления формы В регистрируется методом DSC при ~153°C. Форма В представляет собой длинные палочкообразные кристаллы.
Форма В характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 3,8±0,2, 7,7±0,2, 13,8±0,2, 14,6±0,2, 15,4±0,2, 17,6±0,2, 19,1±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2 и 22,8±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма В характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 3,8±0,2, 7,7±0,2, 13,8±0,2, 14,6±0,2, 15,4±0,2, 17,6±0,2, 19,1±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2 и 22,8±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма В характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 3,8±0,2, 7,7±0,2, 13,8±0,2, 14,6±0,2, 15,4±0,2, 17,б±0,2, 19,1±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2 и 22,8±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма В характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей шесть или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 3,8±0,2, 7,7±0,2, 13,8±0,2, 14,6±0,2, 15,4±0,2, 17,6±0,2, 19,1±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2 и 22,8±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма В характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C), в основном, как указано на фиг.1.
Форма В характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, как указано на фиг.4.
Форма В характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), в основном, как указано на фиг.4.
Форма С
Форму С получают кристаллизацией при охлаждении из ацетонитрила, а затем после фильтрования растворитель упаривают.
Форма С представляет собой безводное кристаллическое соединение. Форма С не гигроскопична. Максимальное поглощение воды при 25°C и 0 В вплоть до 95% составляет менее 0,2%. Начало плавления формы С регистрируется методом DSC при ~150°C, затем при дальнейшем нагревании до ~155°C наблюдается перекристаллизация указанной формы в форму В. Форма С представляет собой длинные палочкообразные кристаллы.
Форма С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 5,8±0,2, 7,7±0,2, 9,9±0,2, 13,0±0,2, 14,3±0,2, 15,5±0,2, 17,5±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 22,9±0,2 и 24,3±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 5,8±0,2, 7,7±0,2, 9,9±0,2, 13,0±0,2, 14,3±0,2, 15,5±0,2, 17,5±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 22,9±0,2 и 24,3±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 5,8±0,2, 7,7±0,2, 9,9±0,2, 13,0±0,2, 14,3±0,2, 15,5±0,2, 17,5±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 22,9±0,2 и 24,3±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей шесть или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 5,8±0,2, 7,7±0,2, 9,9±0,2, 13,0±0,2, 14,3±0,2, 15,5±0,2, 17,5±0,2, 19,4±0,2, 20,0±0,2, 22,9±0,2 и 24,3±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C), в основном, как указано на фиг.1.
Форма С характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, как указано на фиг.5.
Форма С характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), в основном, как указано на фиг.5.
Форма D
Форму D получают кристаллизацией при охлаждении из ацетона и затем после фильтрования растворитель упаривают.
Форма D представляет собой безводное кристаллическое соединение. Форма D незначительно гигроскопична. Максимальное поглощение воды при 25°C и 0 В вплоть до 95% составляет менее 0,5%. Начало плавления формы D регистрируется методом DSC при ~144°C, затем при дальнейшем нагревании до ~155°C происходит перекристаллизация в форму В. Форма D представляет собой пучки палочкообразных кристаллов.
Форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 6,5±0,2, 8,6±0,2, 11,3±0,2, 11,9±0,2, 13,1±0,2, 14,2±0,2, 15,1±0,2, 17,4±0,2, 19,6±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2, 25,6±0,2 и 31,7±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 6,5±0,2, 8,6±0,2, 11,3±0,2, 11,9±0,2, 13,1±0,2, 14,2±0,2, 15,1±0,2, 17,4±0,2, 19,б±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2, 25,б±0,2 и 31,7±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пять или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 6,5±0,2, 8,6±0,2, 11,3±0,2, 11,9±0,2, 13,1±0,2, 14,2±0,2, 15,1±0,2, 17,4±0,2, 19,6±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2, 25,6±0,2 и 31,7±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей шесть или более значений 2θ, выбранных из группы, включающей 6,5±0,2, 8,6±0,2, 11,3±0,2, 11,9±0,2, 13,1±0,2, 14,2±0,2, 15,1±0,2, 17,4±0,2, 19,6±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2, 25,6±0,2 и 31,7±0,2 при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C).
Форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой при комнатной температуре (т.е. температуре от приблизительно 20°C до 25°C), в основном, как указано на фиг.1.
Форма D характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, как указано на фиг.6.
Форма D характеризуется диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), в основном, как указано на фиг.6.
Получение составов, содержащих соединение формулы (I)
Соединение (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида характеризуется низкой насыпной плотностью и низкой текучестью. Разработка перорального состава, прежде всего с высоким содержанием активного агента, т.е. содержащего более 100 мг лекарственного вещества (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида (соединения (I)), представляет значительные трудности. Как правило, высокое содержание лекарственного вещества составляет приблизительно 100 мг, 125 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг или 600 мг.
В каждой пероральной дозированной лекарственной форме количество (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида, его соли(солей) и сольватов (включая гидраты) изменяется в диапазоне 5-600 мг. В одном варианте указанное количество составляет 10-100 мг. В другом варианте указанное количество составляет от 100 мг до 600 мг. В еще одном варианте указанное количество составляет 200-600 мг. В другом варианте указанное количество составляет 250-500 мг. Особенно предпочтительно, количество составляет 10 мг, 20 мг, 50 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг и 600 мг.
Способ получения в случае низкой дозы, включая от 10 мг вплоть до 50 мг, заключается во взвешивании эксципиентов и лекарственного вещества. Затем лекарственное вещество смешивают с эксципиентами, такими как микрокристаллическая целлюлоза, маннит, дикальций фосфат, высушенная распылением лактоза, поливинилпирролидон XL, крахмал, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния, предпочтительно с дикальций фосфатом, микрокристаллической целлюлозой, поливинилпирролидоном XL и коллоидным диоксидом кремния, при этом получают предварительную смесь. В предварительную смесь добавляют стеарат магния в качестве смазывающего вещества и прессуют с получением ядер, на которые наносят пленочное покрытие. Содержание лекарственного вещества изменяется от 7% вплоть до 36%, но предпочтительно составляет от приблизительно 10% до приблизительно 18%.
В способе получения таблеток с более высоким содержанием лекарственного вещества, включая 250 мг и более, предпочтительно 300 мг или более, 400 мг или более, 500 мг или более, сначала взвешивают эксципиенты и лекарственное вещество. Как только все эксципиенты и лекарственное вещество взвешены, лекарственное вещество смешивают в сухом состоянии с микрокристаллической целлюлозой, особенно с продуктом под торговым названием Avicel PHI 01, в смесителе с высоким сдвигом. Смешанный материал смачивают, предпочтительно ПВП-КЗО, в водном растворе. Влажную массу перемешивают с получением гранулята. Гранулят высушивают, предпочтительно в сушилке с псевдоожиженным слоем, затем просеивают. В просеянный гранулят добавляют смазывающее вещество с получением конечной смеси, которую прессуют, получают при этом ядра, на которые наносят пленочное покрытие.
Соединение (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида в виде небольших частиц и крупных частиц получают в кристаллической или аморфной форме, а также в формах гидратов или их смесей. Соли (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида включают соли соляной кислоты (HCl), пара-толуолсульфокислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, этансульфоновой кислоты, аспарагиновой кислоты, малеиновой кислоты и серной кислоты (H2SO4).
Использованный здесь термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначает нетоксичные соли кислот или щелочноземельных металлов и (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида по настоящему изобретению. Указанные соли получают in situ в ходе конечного выделения и очистки (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида или отдельно при взаимодействии основных или кислотных функциональных групп с пригодной органической или неорганической кислотой или основанием, соответственно. Примеры солей включают, но не ограничиваются только ими, следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, соль желчной кислоты, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, пара-толуолсульфанат и ундеканоат. Из основных азотсодержащих групп можно также получать группы четвертичного азота в присутствии таких агентов, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды, диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенилбромиды, и другие. Таким образом, получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Примеры кислот, которые можно использовать для получения кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Основно-аддитивные соли получают in situ в ходе конечного выделения и очистки (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида или отдельно при взаимодействии остатков карбоновых кислот с пригодным основанием, таким как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла или аммония, или органического первичного, вторичного или третичного амина. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь только ими, катионы щелочных и щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и т.п., а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь только ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. Другие примеры органических аминов, пригодных для получения основно-аддитивных солей, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п.
Состав по настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычно используемые в фармацевтических составах, прежде всего предназначенных для перорального введения.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композицию получают в форме твердой пероральной дозированной лекарственной формы, включающей (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид или его соль, необязательно в смеси с одним или более дополнительных эксципиентов. Примеры дополнительных эксципиентов включают дезинтегрирующий агент или супер-дезинтегрирующий агент, наполнитель, скользящее вещество или смазывающее вещество. Соединение (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид получают в форме частиц небольшого размера.
Состав по настоящему изобретению необязательно может включать поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества, пригодные для целей настоящего изобретения, включают витамин Е TPGS, полисорбат 80, полисорбат 20, лаурилсульфат натрия, анионные поверхностно-активные вещества типа алкилсульфатов, например н-додецилсульфат, н-тетрадецилсульфат, н-гексадецилсульфат или н-октадецилсульфат натрия, калия или магния, типа сульфатов простых алкиловых эфиров, например н-додецилоксиэтилсульфат, н-тетрадецилоксиэтилсульфат, н-гексадецилоксиэтилсульфат или н-октадецилоксиэтилсульфат натрия, калия или магния, или типа алкансульфонатов, например н-додекансульфонат, н-тетрадекансульфонат, н-гексадекансульфонат или н-октадекансульфонат натрия, калия или магния, или неионогенные поверхностно-активные вещества типа эфиров жирных кислот и полигидроксиспиртов, такие как монолаурат, моноолеат, моностеарат или монопальмитат сорбита, тристеарат или триолеат сорбита, аддукты полиоксиэтилена и эфиров жирных кислот и полигидроксиспиртов, такие как монолаурат, моноолеат, моностеарат, монопальмитат, тристеарат или триолеат сорбита и полиоксиэтилена, эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, такие как полиоксиэтилстеарат, полиэтиленгликоль-400-стеарат, полиэтиленгликоль-2000-стеарат, прежде всего блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида типа плюроников (BWC) или синпероника (ICI).
Витамин Е TPGS (сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000) при комнатной температуре обычно представляет собой воскообразное вещество, практически не поддающееся переработке, однако его можно получить в форме частиц при замораживании и последующим измельчении, что позволяет напрямую смешивать витамин Е TPGS с ингредиентами. Способ прямого смешивания включает сухую переработку эксципиента, такого как витамин Е TPGS, и активного ингредиента, в данном случае (S)-N-((S)-1-циклогексан-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида. Сухая переработка обозначает, что эксципиенты перерабатывают в сухом состоянии, а не в расплавленном состоянии, и кроме того, не получают твердый раствор или твердую дисперсию. Витамин Е TPGS, полученный замораживанием и измельчением, можно смешивать напрямую и перерабатывать более простым способом, и его содержание в составе составляет вплоть до приблизительно 20 мас.%, приблизительно 25 мас.%, или приблизительно 35 мас.%, или приблизительно 40 мас.%, или менее 50 мас.%. Витамин Е TPGS после сухой переработки по настоящему изобретению получают в порошкообразной форме или в форме частиц.
Согласно настоящему изобретению количество поверхностно-активного вещества в составе составляет от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 95 мас.%, от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 85 мас.% и от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 75 мас.% в расчете на общую массу состава. Кроме того, предлагаются составы, содержащие приблизительно 5 мас.%, приблизительно 10 мас.%, приблизительно 15 мас.%, приблизительно 20 мас.%, приблизительно 25 мас.%, приблизительно 30 мас.%, приблизительно 35 мас.% и приблизительно 45 мас.% ПАВ.
Состав по настоящему изобретению необязательно может включать кислоты. Кислоты, пригодные для применения по настоящему изобретению, включают любую фармацевтически приемлемую кислоту, включая органические кислоты, такие как янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, фталевая кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, молочная кислота, масляная кислота, гидроксималеиновая кислота, малоновая кислота, сорбиновая кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, фумаровая кислота, муциновая кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, фенилуксусная кислота, салициловая кислота, сульфаниловая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, олеиновая кислота, лауриновая кислота, пантотеновая кислота, дубильная кислота, валериановая кислота или аскорбиновая кислота, и полимерную кислоту, такую как сополимер метакриловой кислоты, продукты с торговым названием EUDRAGIT E PO, EUDRAGIT L100-55, EUDRAGIT L-30 D-55, EUDRAGIT FS 30 D, EUDRAGIT NE 30 D, EUDRAGIT LI 00, EUDRAGIT S100, полиаминокислота (например, полиглутаминовая кислота, полиаспарагиновая кислота и их комбинации), полинуклеиновые кислоты, полиакриловая кислота, полигалактуроновая кислота, а также поливинилсульфат или анионную аминокислоту, такую как полиглутаминовая кислота или полиаспарагиновая кислота. В объеме настоящего изобретения следует понимать, что органические кислоты включают полимерные кислоты. Кислоты включают также неорганические кислоты, такие как соляная кислота, фосфорная кислота, фосфоновая кислота, фосфиновая кислота, бороновая кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота или сульфоновая кислота. Кислота присутствует в качестве буферного вещества.
Согласно настоящему изобретению количество кислот в составе составляет от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 80 мас.%, от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 60 мас.% и от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 40 мас.% в расчете на общую массу состава. Кроме того, предлагаются составы, содержащие приблизительно 10 мас.%, приблизительно 20 мас.%, приблизительно 25 мас.%, приблизительно 35 мас.%, приблизительно 40 мас.% и приблизительно 45 мас.% кислоты.
Состав по настоящему изобретению необязательно может содержать антиоксидант. Примеры антиоксидантов включают, но не ограничиваются только ими, сульфит натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, аскорбиновую кислоту, тиоглицерин, тиосорбит, тиокарбамид, тиосульфат натрия, тиоуксусную кислоту, цистеин, метионин, бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бутилированный гидроксианизол (БГА), аскорбилпальмитат, гидрохинон, пропилгаллат, нордигидрогуайретовую кислоту, витамин Е (α-токоферол) и лецитин. Предпочтительными антиоксидантами являются микронизированный пропилгаллат, микронизированный БГА, микронизированный БГТ, витамин Е, аскорбиновая кислота, тиосульфат натрия и цистеин. Концентрация антиоксиданта составляет 1-3 мас.%.
Дезинтегрирующие агенты, предназначенные для применения по настоящему изобретению, включают стандартные дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал, альгиновая кислота или смолы типа Амберлит, а также включены супер-дезинтегрирующие агенты, такие как кросповидоп, натриевая соль гликолята крахмала, натриевая соль кроскармеллозы и полисахарид сои. Термин «супер-дезинтегрирующий агент» является общеизвестным в данной области и обозначает дезинтегрирующий агент, который является эффективным при низких концентрациях по сравнению с крахмалом, обычно при концентрациях от 2 мас.% до 4 мас.%.
Скользящие вещества, предназначенные для использования по настоящему изобретению, включают диоксид кремния, такой как коллоидный диоксид кремния (высокодисперсный кремнезем) и тальк.
В одном варианте способом влажной грануляции получают состав по настоящему изобретению, содержащий соединение (I) и следующие эксципиенты:
Компонент | Содержание (%) | |
Внутренняя фаза гранул | Соединение (I) | 40-60 |
Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 101) | 15,0-37,4 | |
Связующее (например, поливинилпирролидон (K30).001) | 3,0-10,0 | |
Внешняя фаза гранул | Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 102) | 0,0-22,4 |
Дезинтегрирующий агент (например, кросповидон.001) | 2,0-8,0 | |
Скользящее вещество (например, аэросил 200 РН.001) | 0,5-1,0 | |
Смазывающее вещество (например, стеарат магния РН.001) | 0,5-1,5 |
В другом варианте способом влажной грануляции получают состав по настоящему изобретению, содержащий соединение (I) и следующие эксципиенты:
Компонент | Содержание (%) | |
Внутренняя фаза гранул | Соединение (I) | 50-70 |
Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 101/105) | 10,00-27,23 | |
Связующее (например, поливинилпирролидон (К 30).001) | 3,0-10,0 | |
Внешняя фаза гранул | Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 102) | 0,00-17,23 |
Дезинтегрирующий агент (например, кросповидон.001) | 2,0-8,0 | |
Скользящее вещество (например, аэросил 200 РН.001) | 0,5-1,0 | |
Смазывающее вещество (например, стеарат магния РН.001) | 0,5-1,5 |
В еще одном варианте способом влажной грануляции получают состав по настоящему изобретению, содержащий соединение (I) и следующие эксципиенты:
Компонент | Содержание (%) | |
Внутренняя фаза гранул | Соединение (I) | 60-80 |
Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 101/105) | 10,0-23,43 |
Компонент | Содержание (%) | |
Связующее (например, поливинилпирролидон (K 30).001) | 3,0-10,0 | |
Внешняя фаза гранул | Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 102) | 0,0-13,43 |
Дезинтегрирующий агент (например, кросповидон.001) | 2,0-8,0 | |
Скользящее вещество (например, аэросил 200 PH.001) | 0,50-1,0 | |
Смазывающее вещество (например, стеарат магния РН.001) | 0,5-1,5 |
Наполнители: МКЦ, включая продукты с торговым названием Avicel pH 101, 102, 105, 201 и т.п., Celous®, сахара, такие как лактоза, маннит, декстроза, крахмал и т.п., или другие неорганические наполнители, такие как дикальций гидрофосфат, трикальций фосфат, сульфат кальция и т.п.
В способе влажной грануляции можно использовать различные растворители. Примеры растворителей включают, но не ограничиваясь только ими, воду, спирты (например, этиловый спирт, изопропанол) или их смеси, прежде всего смеси воды и спирта(спиртов).
В одном варианте способом сухой грануляции получают состав по настоящему изобретению, содержащий соединение (I) и следующие эксципиенты:
Компонент | Содержание (%) | |
Внутренняя фаза гранул | Соединение (I) | 40-60 |
Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 101) | 15,0-37,4 | |
Дезинтегрирующий агент (например, кросповидон) | 1,0-5,0 | |
Внешняя фаза гранул | Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 102) | 0,0-22,4 |
Дезинтегрирующий агент (например, кросповидон.001) | 2,0-5,0 | |
Скользящее вещество (например, аэросил 200 РН.001) | 0,5-1,0 | |
Смазывающее вещество (например, стеарат магния РН.001) | 0,5-1,5 |
В другом варианте способом сухой грануляции получают состав по настоящему изобретению, содержащий соединение (I) и следующие эксципиенты:
Компонент | Содержание (%) | |
Внутренняя фаза гранул | Соединение (I) | 50-70 |
Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 101/105) | 10,00-27,23. | |
Дезинтегрирующий агент (например, кросповидон.001) | 1,0-5,0 | |
Внешняя фаза гранул | Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 102) | 0,0-17,23 |
Дезинтегрирующий агент (например, кросповидон.001) | 2,0-5,0 | |
Скользящее вещество (например, аэросил 200 PH.001) | 0,5-1,0 | |
Смазывающее вещество (например, стеарат магния РН.001) | 0,5-1,5 |
В еще одном варианте способом сухой грануляции получают состав по настоящему изобретению, содержащий соединение (I) и следующие эксципиенты:
Компонент | Содержание (%) | |
Внутренняя фаза гранул | Соединение (I) | 60-80 |
Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 101/105) | 10,00-23,43 | |
Дезинтегрирующий агент (например, кросповидон) | 1,0-5,0 | |
Внешняя фаза гранул | Связующее/Наполнитель (например, Avicel pH 102) | 0,0-13,43 |
Дезинтегрирующий агент (например, кросповидон.001) | 2,0-5,0 | |
Скользящее вещество (например, аэросил 200 РН.001) | 0,5-1,0 | |
Смазывающее вещество (например, стеарат магния РН.001) | 0,5-1,5 |
Наполнители: МКЦ, включая продукты с торговым названием Avicel pH 101, 102, 105, 201 и т.п., Celous®, сахара, такие как лактоза, маннит, декстроза, крахмал и т.п., или другие неорганические наполнители, такие как дикальций гидрофосфат, трикальций фосфат, сульфат кальция и т.п.
Для получения составов по настоящему изобретению можно использовать любые кристаллические формы соединения (I), его солей или сольватов (включая гидраты), включая, но не ограничиваясь только ими, формы HA, А, В, С и D, или их смеси. При получении составов, содержащих соединение (I), может происходить или не происходить изменение его формы.
Примером смазывающего вещества, которое можно использовать в настоящем изобретении, является стеарат магния, стеариновая кислота, стеарат кальция, тальк, гидрированное растительное масло, глицерилбегенат, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 4000/6000, лаурилсульфат натрия, изолейцин, бензоат натрия или высокодисперсный кремнезем.
В настоящем изобретении используют наполнители: микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), например, типа AVICEL (фирмы FMC Corp.), например типа AVICEL PH101, 102, 105, RC581 или RC 591, типа EMCOCEL (фирмы Mendell Corp.) или типа ELCEMA (фирмы Degussa), совместно осажденную МКЦ, такую как силилированная МКЦ (фирмы Prosolv-JRS pharma), переработанную смесь, такую как Ludipress (фирмы BASF), которая состоит из лактозы, а также коллидона 30, и коллидон CL, углеводороды, такие как сахара, альдиты, крахмалы или производные крахмалов, например лактоза, декстроза, сахароза, глюкоза, сорбит, маннит, ксилит, картофельный крахмал, маисовый крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал или амилопектин, трикальций фосфат, гидрофосфат кальция, сульфат кальция, дикальций фосфаты, оксид магния или трисиликат магния.
Пригодные связующие, которые можно использовать по настоящему изобретению, включают желатин, трагакант, агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, аравийскую камедь, простые эфиры целлюлозы, например метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоли или гомополимеры этиленоксида, прежде всего характеризующиеся степенью полимеризации приблизительно от 2,0×1023 до 1,0×105 и средней молекулярной массой приблизительно от 1,0×105 до 5,0×106, например эксципиенты, известные под торговыми названием POLYOX (фирмы Union Carbide), поливинилпирролидон или повидоны, прежде всего характеризующиеся средней молекулярной массой приблизительно 1000 и степенью полимеризации приблизительно от 500 до 2500, а также агар или желатин.
Пригодными полимерами, которые можно использовать для нанесения пленочных покрытий, являются гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, производные поливинилового спирта, производные поливинилацетата или акрилатные полимеры, такие как Eudragit EPO, Eudragit RL и RS30, Eudragit L30D (фирмы Evonik).
Состав по настоящему изобретению можно получить стандартным способом, таким как прямое смешивание, прямое прессование, грануляция, грануляция из растворителя, влажная грануляция, грануляция в псевдоожиженном слое, грануляция (высокотемпературная) из расплава, сухая грануляция, ротационное прессование, комкование, таблетирование с лиофильным высушиванием, влажное или сухое агрегирование, а также экструзия и сферонизация.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения состав представляет собой капсулу, такую как твердая желатиновая капсула или мягкая эластичная капсула. В другом варианте состав представляет собой таблетку или пилюлю. В таких твердых пероральных составах количество (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида составляет величину в диапазонах 1-900 мг, 2,5-600 мг, 2,5-300 мг или 2,5-100 мг, при этом предпочтительные примеры включают 10 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг и 600 мг.
Твердые пероральные составы по настоящему изобретению можно вводить для лечения заболеваний, связанных с ингибированием белка апоптоза. Белок апоптоза защищает раковые клетки от гибели в результате апоптоза.
Точную дозировку S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида в составах по настоящему изобретению определяет специалист в данной области в зависимости от состояния и требований пациента. Например, состав по настоящему изобретению можно вводить ежедневно, через день или раз в неделю.
Настоящее изобретение, кроме того, описано в разделе «Примеры». Следующие примеры, не ограничивающие объем настоящего изобретения, иллюстрируют настоящее изобретение и не ограничивают объем прилагаемых пунктов формулы изобретения.
Пример 1
В Таблице 1 ниже приведен состав таблетки, включающей 10 мг (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида.
Таблица 1 | |||
Состав таблетки с пленочным покрытием (FTC), включающей 10 мг активного ингредиента | |||
Компонент | Содержание в ядре, % | Содержание в ядре (мг/таблетка) | Функция |
(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фтор-бензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламино-пропионамид* | 3,57 | 10,177 | Активный ингредиент |
Дикальций фосфат | 42,11 | 120,0 | Наполнитель |
Микрокристаллическая целлюлоза | 49,54 | 141,193 | Наполнитель/Связующее |
Поливинилпирролидон XL | 2,28 | 6,5 | Дезинтегрирующий агент |
Аэросил 200 | 1,0 | 2,85 | Скользящее вещество |
Стеарат магния | 1,5 | 4,28 | Смазывающее вещество |
Масса ядра | 285 | ||
Премикс красителя Opadry белого | 10 | Пленкообразующий агент | |
Очищенная вода1 | q.s. | q.s. | Растворитель |
Масса состава | 295 | ||
*(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид представляет собой полугидрат, содержащий 1,77% воды (стехиометрическое количество, степень чистоты составляет 98,23% в расчете на безводное вещество). | |||
1Удаляется при нанесении покрытия. |
Средний профиль растворения показан на фиг.17. Способ прямого прессования применяют для получения таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента, с использованием пригодных для прямого прессования эксципиентов, таких как микрокристаллическая целлюлоза, маннит, дикальций фосфат и высушенная распылением лактоза, в комбинации с дезинтегрирующими агентами (такими как поливинилпирролидон XL, крахмал), смазывающим веществом (стеарат магния) и скользящим веществом (коллоидный диоксид кремния). Содержание лекарственного средства изменяется от 7% вплоть до 36%.
При переработке составов, содержащих маннит, наблюдается высокая сила выталкивания. Указанную проблему можно исключить при замене маннита на дикальций фосфат или лактозу и снижении содержания лекарственного вещества. В некоторых случаях наблюдается слипание и значительное изменение силы прессования, что обычно связано с недостаточным смазыванием и низкой текучестью. Указанные недостатки можно исключить при снижении содержания лекарственного вещества.
Пример 2
В Таблице 2 ниже приведен состав таблетки, включающей 50 мг (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида.
Таблица 2 | |||
Состав FTC, включающей 50 мг активного ингредиента | |||
Компонент | Содержание в ядре, % | Содержание в ядре (м г/таблетка) | Функция |
(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид* | 17,854 | 50,885 | Активный ингредиент |
Дикальций фосфат | 35,087 | 100,0 | Наполнитель |
Микрокристаллическая целлюлоза | 42,265 | 120,455 | Наполнитель/Связующее |
Поливинилпирролидон XL | 2,281 | 6,50 | Дезинтегрирующий агент |
Аэросил 200 | 1,004 | 2,86 | Скользящее вещество |
Стеарат магния | 1,509 | 4,30 | Смазывающее вещество |
Масса ядра | 285 | ||
Премикс красителя Opadry белого | 10 | Пленкообразующий агент | |
Очищенная вода1 | q.s. | q.s. | Растворитель |
Масса состава | 295 | ||
*(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид представляет собой полугидрат, содержащий 1,77% воды (стехиометрическое количество, степень чистоты составляет 98,23% в расчете на безводное вещество). | |||
1Удаляется при нанесении покрытия. |
Способ прямого прессования применяют для получения таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента, с использованием пригодных для прямого прессования эксципиентов, таких как МКЦ, маннит, дикальций фосфат и высушенная распылением лактоза, в комбинации с дезинтегрирующими агентами (таким как поливинилпирролидон XL, крахмал), смазывающим веществом (стеарат магния) и скользящим веществом (коллоидный диоксид кремния). Содержание лекарственного средства изменяется от 7% вплоть до 36%.
Для составов, содержащих маннит, наблюдается высокая сила выталкивания. Указанную проблему можно исключить при замене маннита на дикальций фосфат или лактозу и снижении содержания лекарственного вещества. В некоторых случаях наблюдается слипание и значительное изменение силы прессования, что обычно связано с недостаточным смазыванием и низкой текучестью. Указанный недостаток можно исключить при снижении содержания лекарственного вещества.
Средний профиль растворения показан на фиг.17.
Пример 3
В Таблице 3 ниже приведен состав таблетки, включающей 300 мг (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида.
Таблица 3 | |||
Состав FTC, включающей 300 мг активного ингредиента | |||
Компонент | Содержание в ядре, % | Содержание в ядре (мг/таблетка) | Функция |
(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил} -2-оксоэтил)-2- метиламинопропионамид* | 50,87 | 305,2 | Активный ингредиент |
Avicel PHI 01 | 36,55 | 219,3 | Наполнитель/Связующее |
Поливинилпирролидон K30 РН | 5,50 | 33,00 | Связующее |
Очищенная вода | q.s. | q.s. | Растворитель для грануляции |
Поливинилпирролидон XL | 5,00 | 30,00 | Дезинтегрирующий агент |
Аэросил 200 | 0,58 | 3,500 | Скользящее вещество |
Стеарат магния | 1,50 | 9,000 | Смазывающее вещество |
Масса ядра | 600 | ||
Премикс красителя Opadry белого | 19 | Пленкообразующий агент | |
Очищенная вода1 | q.s. | q.s. | Растворитель |
Масса состава | 619 | ||
*(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид представляет собой полугидрат, содержащий 1,77% воды (стехиометрическое количество, степень чистоты составляет 98,23% в расчете на безводное вещество). | |||
1Удаляется при нанесении покрытия. |
Средний профиль растворения показан на фиг.17. На основании результатов, полученных при разработке композиций, включающих 10 мг и 50 мг активного ингредиента, был проведен ряд испытаний по моделированию способа ротационного прессования в прессе для таблетирования с одним пуансоном с целью разработки композиций с более высоким содержанием активного ингредиента (например, 250 мг). Для оценки технологических характеристик таких составов проводили ряд испытаний с использованием комбинации эксципиентов, таких как микрокристаллическая целлюлоза, предварительно желатинизированный крахмал, дикальций фосфат и маннит в качестве наполнителей, а также гидроксипропилцеллюлозы, коллидона VA64 в качестве связующих. Ряд проблем, таких как низкая текучесть, низкая прессуемость вследствие слипания, наблюдали даже при содержании лекарственного вещества приблизительно 30%. Указанные проблемы нельзя исключить за счет качественных или количественных изменений эксципиентов. Предполагали, что измельченное лекарственное вещество, характеризующееся большей площадью поверхности (следовательно, большей площадью связывания), обеспечит более плотно спрессованные/гранулированные гранулы при измельчении, которые можно перерабатывать, однако значительный успех не наблюдается. Указанные результаты моделирования прессования были неожиданными. Дальнейшее снижение содержания лекарственного вещества ниже 30% не проводили, т.к. при этом происходит значительное увеличение размера таблетки, что снижает согласие субъекта с курсом лечения, прежде всего, если в ходе клинического испытания необходим прием нескольких таблеток.
Технологические проблемы были успешно решены при использовании способа влажной грануляции и/или сухой грануляции, которые обеспечивают получение лекарственного средства с более высоким содержанием активного агента (более 40 мас.%, более 50 мас.%, более 60 мас.%, более 70 мас.% или более 80 мас.%). В способе влажной грануляции высокая дозировка с высоким содержанием лекарственного вещества (например, 50 мас.%) достигается за счет специального выбора стандартных эксципиентов и растворителя для грануляции и подбора их количеств.
Пример 4
В Таблице 4 ниже приведен состав таблетки, включающей 500 мг (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида. На таблетку можно наносить пленочное покрытие.
Таблица 4 | |||
Состав таблетки, включающей 500 мг активного ингредиента | |||
Компонент | Содержание в ядре, % | Содержание в ядре (мг/таблетка) | Функция |
(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фтор-бензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламино-пропионамид* | 50,89 | 508,9 | Активный ингредиент |
Avicel PH101 | 36,53 | 365,27 | Наполнитель/ Связующее |
Поливинилпирролидон K30 РН | 5,50 | 55,0 | Связующее |
Очищенная вода1 | q.s. | q.s. | Растворитель для грануляции |
Поливинилпирролидон XL | 5,00 | 50,0 | Дезинтегрирующий агент |
Аэросил 200 | 0,58 | 5,83 | Скользящее вещество |
Стеарат магния | 1,50 | 15,0 | Смазывающее вещество |
Масса ядра | 600 | ||
*(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид представляет собой полугидрат, содержащий 1,77% воды (стехиометрическое количество, степень чистоты составляет 98,23% в расчете на безводное вещество). | |||
1Удаляется при нанесении покрытия. |
Средний профиль растворения показан на фиг.18.
Пример 5
В Таблице 5 ниже приведен состав таблетки, включающей 300 мг (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида. На таблетку необязательно наносят пленочное покрытие. Таблетку получают влажной грануляцией, как показано на схеме Б.
Таблица 5 | |||
Компонент | Содержание*, % | Содержание в таблетке (мг) | |
Внутренняя фаза гранул | Соединение (I) | 50,0 | 300,0 |
Avicel pH 101 | 27,4 | 164,4 | |
Поливинилпирролидон (K30).001 | 5,50 | 33,0 | |
Внешняя фаза гранул** | Avicel pH 102 | 10,0 | 60,0 |
Кросповидон.001 | 5,50 | 33,0 | |
Аэросил 200 РН.001 | 0,60 | 3,60 | |
Стеарат магния РН.001 | 1,00 | 6,00 | |
Краситель Opadry 18296 белый.001 | Необязательный компонент | Необязательный компонент | |
Общее количество | 100,0 | 600,0 | |
*Примечание: содержание в % приведено в расчете на массу таблеток без покрытия. | |||
**Масса скорректирована в соответствии с выходом внутренней фазы гранул. | |||
***Общая масса таблетки составляет 600 мг. |
Пример 6
В Таблице 6 ниже приведен состав таблетки, включающей 400 мг (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида. На таблетку необязательно наносят пленочное покрытие. Таблетку получают влажной грануляцией, как показано на схеме Б.
Таблица 6 | |||
Компонент | Содержание*, % | Содержание в таблетке (мг) | |
Внутренняя фаза гранул | Соединение (I) | 61,54 | 400,0 |
Avicel pH 101/105 | 17,23 | 112,0 | |
Поливинилпирролидон (K30) pH 101/150 | 5,08 | 33,02 | |
Внешняя фаза гранул** | Avicel pH 102 | 10,00 | 65,0 |
Кросповидон.001 | 4,62 | 30,03 | |
Аэросил 200 РН.001 | 0,53 | 3,45 | |
Стеарат магния РН.001 | 1,00 | 6,50 | |
Краситель Opadry 18296 белый.001 | Необязательный компонент | Необязательный компонент | |
Общее количество | 100,0 | 650,0 | |
*Примечание: содержание в % приведено в расчете на массу таблеток без покрытия. | |||
**Масса скорректирована в соответствии с выходом внутренней фазы гранул. | |||
***Общая масса таблетки составляет 650 мг. |
Пример 7
В Таблице 7 ниже приведен состав таблетки, включающей 500 мг (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида. На таблетку необязательно наносят пленочное покрытие. Таблетку получают влажной грануляцией, как показано на схеме Б.
Таблица 7 | |||
Компонент | Содержание*, % | Содержание в таблетке (мг) | |
Внутренняя фаза гранул | Соединение (I) | 66,67 | 500,0 |
Avicel pH 101/105 | 14,97 | 112,3 | |
Поливинилпирролидон (K30).001 | 4,40 | 33,0 | |
Внешняя фаза гранул** | Avicel pH 102 | 8,46 | 63,45 |
Кросповидон. 001 | 4,0 | 30,0 | |
Аэросил 200 РН.001 | 0,50 | 3,75 | |
Стеарат магния РН.001 | 1,00 | 7,50 | |
Краситель Opadry 18296 белый.001 | Необязательный компонент | Необязательный компонент | |
Общее количество | 100,0 | 750,0 | |
*Примечание: содержание в % приведено в расчете на массу таблеток без покрытия. | |||
**Масса скорректирована в соответствии с выходом внутренней фазы гранул. | |||
***Общая масса таблетки составляет 750 мг. |
Получение таблеток, содержащих 300 мг, 400 мг и 500 мг активного ингредиента, способом влажной грануляции
Пример 8
В Таблице 8 ниже приведен состав таблетки, включающей 300 мг (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида. На таблетку необязательно наносят пленочное покрытие. Таблетку получают сухой грануляцией, как показано на схеме В.
Таблица 8 | |||
Компонент | Содержание*, % | Содержание в таблетке (мг) | |
Внутренняя фаза гранул*** | Соединение (I) | 50,0 | 300,0 |
Avicel pH 101 | 33,2 | 199,2 | |
Кросповидон | 2,2 | 13,2 | |
Внешняя фаза гранул** | Avicel pH 102 | 10,0 | 60,0 |
Кросповидон.001 | 3,0 | 18,0 | |
Аэросил 200 РН.001 | 0,60 | 3,60 | |
Стеарат магния РН.001 | 1,00 | 6,00 | |
Краситель Opadry 18296 белый.001 | Необязательный компонент | Необязательный компонент | |
Общее количество | 100,0 | 600,0 | |
*Примечание: содержание в % приведено в расчете на массу таблеток без покрытия. | |||
**Масса скорректирована в соответствии с выходом внутренней фазы гранул. | |||
***При наличии проблемы слипания на стадии грануляции внутренней фазы добавляют смазывающее вещество, такое как стеарат магния, PRUV и т.п. |
Пример 9
В Таблице 9 ниже приведен состав таблетки, включающей 400 мг (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида. На таблетку необязательно наносят пленочное покрытие. Таблетку получают сухой грануляцией, как показано на схеме В.
Таблица 9 | |||
Компонент | Содержание*, % | Содержание в таблетке (мг) | |
Внутренняя фаза гранул*** | Соединение (I) | 61,54 | 400,0 |
Avicel pH 101/105 | 21,66 | 140,8 | |
Кросповидон.001 | 2,2 | 14,3 | |
Внешняя фаза гранул** | Avicel pH 102 | 10,00 | 65,0 |
Кросповидон.001 | 3,0 | 19,5 | |
Аэросил 200 РН.001 | 0,60 | 3,90 | |
Стеарат магния РН.001 | 1,00 | 6,50 | |
Краситель Opadry 18296 белый.001 | Необязательный компонент | Необязательный компонент | |
Общее количество | 100,0 | 650,0 | |
*Примечание: содержание в % приведено в расчете на массу таблеток без покрытия. | |||
**Масса скорректирована в соответствии с выходом внутренней фазы гранул. | |||
***При наличии проблемы слипания на стадии грануляции внутренней фазы добавляют смазывающее вещество, такое как стеарат магния, PRUV и т.п. |
Пример 10
В Таблице 10 ниже приведен состав таблетки, включающей 500 мг (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида. На таблетку необязательно наносят пленочное покрытие. Таблетку получают сухой грануляцией, как показано на схеме В.
Таблица 10 | |||
Компонент | Содержание*, % | Содержание в таблетке (мг) | |
Внутренняя фаза гранул*** | Соединение (I) | 66,67 | 500,0 |
AvicelpH 101/105 | 18,07 | 135,5 | |
Кросповидон | 2,2 | 16,5 | |
Внешняя фаза гранул** | AvicelpH 102 | 8,46 | 63,5 |
Кросповидон.001 | 3,0 | 22,5 | |
Аэросил 200РН.001 | 0,6 | 4,50 | |
Стеарат магния РН.001 | 1,00 | 7,50 | |
Краситель Opadry 18296 белый.001 | Необязательный компонент | Необязательный компонент | |
Общее количество | 100,0 | 750,0 | |
*Примечание: содержание в % приведено в расчете на массу таблеток без покрытия. | |||
**Масса скорректирована в соответствии с выходом внутренней фазы гранул. | |||
***При наличии проблемы слипания на стадии грануляции внутренней фазы добавляют смазывающее вещество, такое как стеарат магния, PRUV и т.п. |
Схема В
Получение таблеток, содержащих 300 мг, 400 мг и 500 мг активного ингредиента, способом сухой грануляции
Пример 11
Соединение (I) и форму HA соединения (I) получали, как указано на общей схеме А и подробно описано ниже. На схеме А указаны также другие соединения.
Получение соединения В4 из соединения В2
2-(S)-1-(Трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил)тиазол-4-карбоновую кислоту (В1, 27 г), гидрохлорид Н,0-диметилгидроксиламина (9,7 г) и N,N-диметилформамид (157 г) загружали в реактор Argonaut (объемом 1 л). Суспензию нагревали при 24±3°C в течение 20 мин, при этом получали гомогенный раствор. Содержимое охлаждали до 20±3°C в течение 15 мин, затем в реактор добавляли триэтиламин (35 г) при 20±3°C в течение 15 мин, при этом получали суспензию светло-коричневого цвета. В реактор добавляли раствор циклического ангидрида 1-пропилфосфорной кислоты в этилацетате (50 мас.%, 69 г) при 20±3°C в течение 30 мин. Суспензию перемешивали при 20±3°C в течение 30 мин. После контроля управления процессом (КУП #1) в реактор медленно добавляли воду (200 г) при 20±3°C в течение 20 мин, при этом получали гомогенный раствор. В реактор добавляли толуол (360 г) и смесь перемешивали при 20±3°C в течение 15 мин. Нижний водный слой и слой диспергированного осадка отбрасывали. Верхний органический слой промывали раствором бикарбоната натрия (1 г) в воде (100 г). Нижний водный слой отбрасывали. Верхний органический слой промывали дважды водой (общее количество 200 г). Экстракт толуола концентрировали при 60±3°C (10 мбар), при этом получали вязкое масло (~36 г). Остаток промывали дважды толуолом (общее количество 66 г) при 60±3°C (10 мбар), получая при этом трет-бутиловый эфир (S)-2-[4-(метоксиметилкарбамоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (В2, 33,5 г) в виде вязкого масла желто-коричневого цвета. В реактор добавляли толуол (90 г). Толуол (~11,5 г) отгоняли из содержимого при 60±5°C (10 мбар), при этом получали раствор В2 в толуоле (~25 мас.%, 112 г). После КУП #2 и анализа на содержание воды (методом Карла Фишера, Н2О<0,1%) раствор В2 в толуоле (~25 мас.%) затем использовали на стадии получения соединения В4.
Получение соединения В4 из соединения В2
Получение раствора уксусной кислоты
Воду (156,9 г) и ледяную уксусную кислоту (39,2 г) загружали в круглодонную колбу (объемом 500 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали в течение 5 мин и хранили до применения.
Взаимодействие соединения В2 с соединением В3
Предварительно полученный раствор соединения В2 (109,8 г) в толуоле (329,3 г) загружали в 4-горлую колбу (объемом 0,5 л), снабженную устройством для продувки азотом, охлаждающей баней, закрепленной сверху мешалкой и внутренним датчиком температуры. Раствор охлаждали до -10°C±5°C, добавляли раствор соединения В3 (386 г, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране (ТГФ)) в течение 2,0 ч, поддерживая температуру -10±5°C. Содержимое колбы перемешивали в течение 1,0 ч при -10°C±5°C, добавляли водный раствор уксусной кислоты (19,6 г, 20 мас.%) в течение 0,5 ч. Затем добавляли еще одну порцию водного раствора уксусной кислоты (176 г, 20 мас.%) в течение 1,5 ч, поддерживая температуру -10±5°C, добавляли воду (200 г) в течение 0,5 ч, поддерживая температуру -10±5°C. Фазы перемешивали в течение 1 ч. Массу нагревали до 25±3°C в течение 0,5 ч. Перемешивание прекращали и фазы выдерживали для разделения. Нижний водный слой удаляли. Добавляли воду (200 г). Фазы перемешивали в течение 5 мин. Перемешивание прекращали и фазы выдерживали для разделения. Нижний водный слой удаляли. Добавляли воду (200 г). Фазы перемешивали в течение 5 мин. Перемешивание прекращали и фазы выдерживали для разделения. Нижний водный слой удаляли. Органический слой концентрировали до общего объема 500 мл, добавляли изопропилацетат (435 г). Органический слой концентрировали до общего объема 500 мл. Добавляли изопропилацетат (435 г). Органический слой концентрировали до общего объема 500 мл. Полученный раствор использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение соединения В5 из соединения В4
В круглодонную колбу (объемом 0,5 л), продуваемую азотом и снабженную мешалкой и ледяной баней, загружали изопропанол (192,0 г). Массу охлаждали до 10°C±3°C и добавляли газообразный HCl (48,4 г, массу определяли по разнице массы цилиндра) с использованием вакуума. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 10°C±3°C и массу нагревали до 20°C±3°C. При наличии вакуума раствор продували азотом или направляли в скруббер, если давление повышалось выше атмосферного.
Получение соединения В5
Предварительно полученный раствор соединения В4 (55,0 г) в толуоле и изопропилацетате (231,0 г) помещали в отдельную 4-горлую колбу (объемом 0,5 л), снабженную устройством для продувки азотом, охлаждающей баней, закрепленной сверху мешалкой и внутренним датчиком температуры, и повышали внутреннюю температуру до 27°C±3°C. Добавляли предварительно полученный раствор HCl (168 г, 5,5 М) в изопропаноле в течение 10 мин, поддерживая температуру 27°C±3°C. Содержимое колбы перемешивали в течение 5,5 ч при 27°C±3°C. Реакционную смесь охлаждали до 20°C±5°C и смесь концентрировали до общего объема 250 мл при давлении 100-120 мбар (температура в рубашке 35-45°C). Добавляли изопропилацетат (217,0 г). Органический слой концентрировали до общего объема 250 мл (давление 100-120 мбар, температура в рубашке 35-45°C). Добавляли изопропилацетат (217,0 г). Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали изопропилацетатом (130,0 г). Твердое вещество высушивали в сушильном шкафу при температуре 80°C±3°C в течение 8 ч, при этом получали соединение В5 (40,1 г).
Получение соединения В6 из соединения В5
Соединение В5 (67,98 г, 200 ммолей), содержащее толуол и iPrOAc (общее содержание 8,67 мас.%), Z5a (75,70 г, 210 ммолей), содержащее воду (5,01%), DMT-MM (60,9 г, 220 ммолей) и этилацетат (700 мл, 631,4 г) загружали в реактор Argonaut (объемом 2 л). Суспензию перемешивали и охлаждали до -1±3°C, медленно добавляли N-метилморфолин (50,6 г, 0,5 моля), поддерживая температуру при -1±3°C в течение 40 мин, смесь перемешивали и выдерживали при температуре -1±3°C в течение 30 мин, затем нагревали до 19±3°C и выдерживали при указанной температуре в течение 3,5 ч. Отбирали образец для контроля управления процессом (КУП). После КУП медленно добавляли воду (300 г) и этилацетат (300 мл, 270,6 г), поддерживая температуру при 20±3°C. Перемешивали при 20±3°C в течение 30 мин, затем два слоя разделяли. Верхний слой сохраняли, т.к. указанная органическая фаза содержала соединение В6.
Органический слой промывали 1 н. раствором NaOH (250 мл, 260 г). Нижний (водный) слой отделяли. В верхний слой добавляли 2 н. раствор HCl (250 мл, 254,6 г) и перемешивали в течение 15 мин. Нижний слой отделяли. В верхний слой добавляли солевой раствор (250 мл, 286,6 г) и перемешивали в течение 15 мин. Нижний слой отделяли и органический слой упаривали до объема 200 мл, выдерживали в колбе в вакууме при температуре 30°C и давлении 735 мм. Добавляли этилацетат (300 мл, 270,6 г) и органический слой упаривали в вакууме при 30°C и 735 мм, при этом в колбе получали остаток объемом 400~500 мл, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение соединения В7 (соединения (I)) из соединения В6
Раствор неочищенного соединения В6 (120 г, 20 ммолей) в этилацетате (360,8 г, 400 мл) загружали в реактор Argonaut (объемом 2 л). Раствор нагревали до 45±3°C, медленно добавляли раствор HCl (5-6 н.) в изопропиловом спирте (109,1 г, 120 мл), поддерживая температуру при 45±3°C в течение 30 мин. Смесь перемешивали и выдерживали при 45±3°C в течение 2 ч, отбирали образец для контроля управления процессом (КУП). После КУП реакционную смесь охлаждали до 18±3°C. Указанный раствор медленно добавляли в реактор Argonaut (объемом 2 л), содержащий раствор карбоната калия (82,9 г) в воде (500 г), поддерживая температуру при 5±3°C, смесь перемешивали при 5±3°C в течение 30 мин, добавляли этилацетат (451 г, 500 мл). Раствор нагревали до 20±3°C и выдерживали при указанной температуре в течение 1 ч. Два слоя разделяли. Верхний слой сохраняли, т.к. указанная органическая фаза содержала соединение В7. Органический слой промывали солевым раствором (286,6 г, 250 мл). Нижний (водный) слой отделяли. Верхний органический слой концентрировали до объема 500 мл в вакууме при 30°C, медленно добавляли гептан (1368 г, 2 л), поддерживая температуру при 30±3°C. Суспензию охлаждали до 18±3°C и выдерживали при 18±3°C в течение 1 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали гептаном (136 г, 200 мл). Твердое вещество высушивали в сушильном шкафу при 45°C в течение 16 ч, при этом получали соединение В7 (80 г, выход 80%).
Получение формы HA соединения (I) из соединения В7
Соединение В7 (78,0 г) и этанол (616,2 г, 780 мл) этанола (крепость 200) загружали в реактор Argonaut (объемом 2 л). Раствор нагревали до 30±3°C и добавляли воду (100 г). Раствор фильтровали, затем медленно добавляли воду (1750 г), поддерживая температуру при 30±3°C в течение 40 мин. Суспензию охлаждали до 18±3°C и выдерживали при указанной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали 20% раствором этанола в воде (60 мл). Твердое вещество высушивали в сушильном шкафу при 45°C и 25 мбар в течение 16 ч, при этом получали форму HA соединения (I) (72 г, выход 90%).
Пример 12
Уравновешивание при комнатной температуре
Анализ проводили с использованием ряда различных растворителей. Форму HA соединения (I) (50-60 мг), полученную, как описано в примере 11, уравновешивали в каждом растворителе (1 мл) при комнатной температуре в течение по крайней мере 24 ч. Если твердое вещество растворялось, добавляли дополнительное количество формы HA соединения (I) до образования суспензии. Уравновешенные суспензии фильтровали, и твердое вещество высушивали на открытом воздухе в течение 10 мин. Форму А получали из определенных растворителей, как подробно описано ниже.
Растворитель | XRPD | Комментарии |
Ацетон | + | Форма А |
Ацетонитрил | + | Форма А |
Этанол абс. | + | Форма А |
Этилацетат | + | Форма А |
Метанол | + | Форма А |
Метилизобутилкетон | + | Форма А |
«+» обозначает детектируемое изменение |
Пример 13
Уравновешивание при 50°С
Анализ проводили с использованием ряда различных растворителей. Форму HA соединения (I) (50-60 мг), полученную, как описано в примере 11, уравновешивали в каждом растворителе (1 мл) при 50°C в течение по крайней мере 24 ч. Если твердое вещество растворялось, добавляли дополнительное количество формы HA соединения (I) до образования суспензии. Уравновешенные суспензии фильтровали и твердое вещество высушивали на открытом воздухе в течение 10 мин. Формы А и В получали из определенных растворителей, как подробно описано
Растворитель | XRP D | DSC и/или TGA | Комментарии |
Ацетон | + | Форма А | |
Ацетонитрил | + | Форма А | |
Этанол абс. | + | Форма А | |
Этилацетат | + | Форма А | |
Гептан | + | Форма В | |
Пропан-2-ол | + | Форма А | |
Метанол | + | Форма А | |
Метилизобутилкетон | + | Форма А | |
Изопропилацетат | + | Форма А | |
Метил-трет-бутиловый эфир (MtBE) | + | Другой образец 1373-118-6, уравновешенный в MtBE: 147,45°C, 150,8 (экзо, макс.пик), 154,2°C /0,24% | Форма А |
«+» обозначает детектируемое изменение |
Пример 14
Кристаллизация при упаривании при комнатной температуре
Уравновешенные суспензии, описанные в примере 12, фильтровали, и отфильтрованные прозрачные растворы выдерживали при комнатной температуре для упаривания растворителей. Форма А образуется из этилацетата.
Пример 15
Кристаллизация из горячих насыщенных растворов
Концентрированные (>50 мг/мл) или насыщенные растворы фильтровали при 60°C и затем охлаждали до 4°C. Осадки отделяли фильтрованием, высушивали на воздухе и анализировали. Формы В, С или D, которые образуются в определенных растворителях, подробно описаны ниже.
Растворитель | XRP D | DSC и/или TGA | Комментарии |
Ацетон | + | После высушивания на воздухе: 127,7°C (широкий пик), 154,4°C/0,04% | Сольват, переходит в форму D при высушивании в вакууме при 65°C |
Ацетонитрил | + | 149,5°C, 151,6°C (экзо, макс.пик), 154,2°C/0,05% | Форма С |
Этилацетат | + | 141,9°C, 147,5°C (экзо, макс.пик), 153,0°C/0,8% | Сольват, переходит в форму D при высушивании в вакууме при 65°C |
Метилизобутилкетон | + | 153,8°C/0,2% | Форма В |
Пример 16
Осаждение при добавлении антирастворителя
Анализировали различные комбинации растворителей. Форму НA соединения (I) растворяли в среде, в которой указаннае форма характеризуется высокой растворимостью, и добавляли растворитель, в котором соединение (I) характеризуется чрезвычайно низкой растворимостью. Каждый осадок отделяли фильтрованием и твердое вещество высушивали на открытом воздухе в течение 10 мин. Формы А или D образуются в определенных комбинациях растворителей, как подробно описано ниже.
Растворитель | Нерастворитель (объемное соотношение относительно растворителя) | XRP D | DSC и/или TGA | Комментарии |
Ацетон | Гептан(7) | + | 143,0°C, 148,8°C (экзо, макс.пик), 153,7°C/0,3% | Форма А |
Этилацетат | Гептан (3) | + | 139,6°C, 146,6°C (экзо, макс.пик), 154,7°C/0,07% | Форма А |
ТГФ | Гептан (3) | + | 144,2°C, 146,9°C (экзо, макс.пик), 154,2°C/0,5% | Сольват, переходит в форму D при высушивании в вакууме при 65°C |
«+» обозначает детектируемое изменение |
Пример 17
Кристаллические формы HA, А, В, С и D, полученные, как описано в примерах 11-16, анализировали различными стандартными методами: XRPD, DSC, TGA, микроскопией. Определяли также сорбцию и десорбцию воды. Результаты представлены на фиг.1-16.
Claims (5)
2. Кристаллическая полугидратная форма НА соединения (I), характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей три или более значения 2θ, выбранных из группы, включающей 8,3±0,2, 9,5±0,2, 13,5±0,2, 17,3±0,2, 18,5±0,2 и 18,9±0,2 при комнатной температуре.
3. Кристаллическая полугидратная форма НА соединения (I), характеризующаяся при комнатной температуре порошковой рентгеновской дифрактограммой, в основном, как указано на фиг. 1.
4. Кристаллическая полугидратная форма НА соединения (I), характеризующаяся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, как указано на фиг. 2.
5. Кристаллическая полугидратная форма HA соединения (I), характеризующаяся диаграммой термогравиметрического анализа (TGA), в основном, как указано на фиг. 2.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27405109P | 2009-08-12 | 2009-08-12 | |
US61/274,051 | 2009-08-12 | ||
PCT/EP2010/061679 WO2011018474A1 (en) | 2009-08-12 | 2010-08-11 | Solid oral formulations and crystalline forms of an inhibitor of apoptosis protein |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015155182A Division RU2671196C1 (ru) | 2009-08-12 | 2010-08-11 | Твердые пероральные составы и кристаллические формы ингибитора белка апоптоза |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012108931A RU2012108931A (ru) | 2013-09-27 |
RU2574405C2 true RU2574405C2 (ru) | 2016-02-10 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200701467A1 (ru) * | 2004-12-20 | 2007-12-28 | Дженентех, Инк. | Пирролидиновые ингибиторы иап (ингибиторов апоптоза) |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200701467A1 (ru) * | 2004-12-20 | 2007-12-28 | Дженентех, Инк. | Пирролидиновые ингибиторы иап (ингибиторов апоптоза) |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CAIRA M.R. et al.: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 1998, vol.198, p.163-208. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101041203B1 (ko) | 안정한 이매티닙 조성물 | |
TWI788702B (zh) | {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式,其組合物及用途 | |
CA2970926C (en) | Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide | |
CA2846510A1 (en) | Choline salt of an anti - inflammatory substituted cyclobutenedione compound | |
US10588892B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan | |
US20180370960A1 (en) | Solid Oral Formulations and Crystalline Forms of an Inhibitor of Apoptosis Protein | |
RU2574405C2 (ru) | Твердые пероральные составы и кристаллические формы ингибитора белка апоптоза | |
US20070112056A1 (en) | Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate | |
WO2008149160A1 (en) | Amorphous olmesartan medoxomil | |
US10961235B2 (en) | Crystalline form of masitinib | |
AU2007254641A1 (en) | Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate |