MX2007001563A - Composicion para liberacion sostenida de farmaco que demuestra un patron de liberacion ascendente del orden cero, metodos para la elaboracion de dicha composicion. - Google Patents
Composicion para liberacion sostenida de farmaco que demuestra un patron de liberacion ascendente del orden cero, metodos para la elaboracion de dicha composicion.Info
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Abstract
Se exponen formas de dosificacion y metodos para la liberacion sostenida de un farmaco que incluye: una capa de retraso que comprende una matriz polimerica y un farmaco microencapsulado, en donde la capa de retraso esta sustancialmente libre de farmaco no microencapsulado; y una segunda capa que incluye una matriz polimerica y una matriz de farmaco no microencapsulada; en donde la segunda capa esta ubicada adyacentemente a la capa de retraso.
Description
COMPOSICIÓN PARA LIBERACIÓN SOSTENIDA DE FÁRMACO QUE DEMUESTRA UN PATRÓN DE LIBERACIÓN ASCENDENTE DEL ORDEN CERO, MÉTODOS PARA LA ELABORACIÓN DE DICHA COMPOSICIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a los métodos y dispositivos para mantener un efecto deseado de un fármaco terapéutico durante un periodo prolongado de terapia. En particular, la invención se dirige a métodos y dispositivos que proveen liberación del fármaco dentro del tracto gastrointestinal a una velocidad de liberación ascendente durante un periodo de tiempo extendido. De esta manera, el fármaco se libera a una velocidad ascendente durante una porción del periodo de administración del fármaco adecuado para mantener un efecto terapéutico del fármaco deseado a lo largo de un periodo prolongado de terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Para producir sus efectos farmacológicos, un fármaco debe estar disponible a concentraciones adecuadas en su sitio de acción en el cuerpo.
Esta disponibilidad se afecta por numerosos factores incluyendo la cantidad del fármaco administrado, el grado y velocidad de su absorción a partir de su sitio de administración, su distribución, unión o localización en los tejidos, su biotransformación y su excreción. Un indicador comúnmente utilizado de la disponibilidad del fármaco es la concentración del fármaco que se obtiene en la sangre o plasma, u otro fluido corporal o tejido apropiado, de un paciente después de la administración del fármaco. Por conveniencia, esta concentración se puede referir como "concentración del fármaco en plasma" en adelante la cual se pretende que sea inclusiva de la concentración del fármaco medida en cualquier fluido corporal o tejido apropiado. Las mediciones de la concentración del fármaco en plasma proveen información muy útil incluyendo, por ejemplo, información comparativa con respecto a las diferentes formas de dosis del fármaco y/o diferentes rutas de administración del fármaco. Además, para muchos fármacos, se han correlacionado diversos efectos del fármaco incluyendo tanto los efectos farmacológicos deseados, por ejemplo, efectos terapéuticos del fármaco, y efectos farmacológicos no deseados, por ejemplo, efectos laterales, con concentraciones específicas del fármaco en plasma o intervalos de las concentraciones del fármaco en plasma. Para las formas de dosis del fármaco oralmente administradas, la absorción ocurre dentro del tracto gastrointestinal ("Gl") y se afecta por muchos factores incluyendo las propiedades fisicoquímicas del microambiente local, tales como área de superficie, flujo sanguíneo y características de la membrana (las cuales varían significativamente en las diferentes porciones del tracto Gl), las propiedades fisicoquímicas de la entidad del fármaco, concentración del fármaco, la existencia y actividad de los mecanismos de transporte específicos del fármaco, etc. Un factor importante en la velocidad de absorción del fármaco administrado como una forma de dosis oral es la velocidad en la cual el fármaco se libera a partir de la forma de dosis. Las velocidades de liberación del fármaco para las formas de dosis oral típicamente se miden como una velocidad de disolución in vitro, por ejemplo, una cantidad del fármaco liberado a partir de la forma de dosis por unidad de tiempo. Las formas de dosis orales convencionales se pueden describir como de "liberación inmediata" debido a que, generalmente, de manera esencial la dosis total del fármaco se libera a partir de la forma de dosis en un periodo muy corto, por ejemplo, minutos, después de la administración. Conforme se absorbe este bolo de fármaco liberado, la concentración del fármaco en plasma típicamente se eleva rápidamente hasta una concentración máxima o pico y subsecuentemente declina conforme el fármaco se distribuye, une o localiza en los tejidos, se biotransforma y/o se excreta. El periodo de tiempo para esta declinación varía para diferentes fármacos y depende de muchos factores pero este periodo de tiempo será característico de un fármaco particular. Generalmente, durante cierta porción del periodo de tiempo en el cual la concentración del fármaco en plasma se eleva, llega a un pico y declina, el fármaco provee sus efectos terapéuticos, por ejemplo, la concentración del fármaco en plasma alcanza o excede una concentración efectiva. Además, en cierto punto durante este período de tiempo, los efectos terapéuticos desaparecen, por ejemplo, cuando la concentración del fármaco en plasma declina hasta un nivel que se encuentra por debajo de una concentración efectiva. Además, frecuentemente, durante una porción de este tiempo que rodea el tiempo en el que se alcanza la concentración pico, por ejemplo, cuando la concentración del fármaco en plasma se encuentra en su mayor intervalo, los efectos laterales no deseados se pueden hacer evidentes. En vista de lo anterior, se apreciará que la efectividad continua del fármaco ocurre durante el péfíodó~de tiempo cuandbTa concentración del fármaco en plasma se encuentra dentro del intervalo de la concentración efectiva del fármaco en plasma. Sin embargo, debido a que la concentración del fármaco en plasma declina durante el tiempo, se deben administrar múltiples dosis de la forma de dosis del fármaco de liberación inmediata a intervalos adecuados para asegurar que la concentración del fármaco en plasma permanece en o, de nuevo, se eleva hasta el intervalo de concentración efectivo. Sin embargo, al mismo tiempo, existe una necesidad para evitar o minimizar las concentraciones del fármaco en plasma que se elevan a, y/o que permanecen por demasiado tiempo en los intervalos más elevados en donde los efectos laterales se hacen evidentes. Por consiguiente, para muchos fármacos, se deben administrar dosis múltiples, separadas de la forma de dosis de liberación inmediata a intervalos adecuados para mantener un balance satisfactorio de efectos farmacológicos deseados y no deseados durante un período prolongado de terapia.
Un enfoque de los esfuerzos para mejorar la terapia del fármaco se ha dirigido a proveer formas de dosis del fármaco oral de liberación no inmediata que afectan la absorción del fármaco principalmente mediante la alteración de la velocidad de liberación del fármaco a partir de la forma de dosis. Los ejemplos de dichos sistemas de administración de liberación no inmediata incluyen sistemas de liberación retrasada y sistemas de liberación sostenida. Las formas de dosis de liberación sostenida generalmente liberan "Tár? iaco por un período de tiempo extendido en comparación con una forma de dosis de liberación inmediata. Existen muchos métodos para lograr la liberación sostenida de fármacos a partir de las formas de dosis orales conocidas en la técnica. Estos métodos diferentes incluyen, por ejemplo, sistemas para difusión tales como dispositivos reservorios y dispositivos de matriz, sistemas de disolución tales como sistemas de disolución encapsulados (incluyendo, por ejemplo, "pildoras pequeñas para liberación durante el tiempo") y sistemas de disolución de matriz, sistemas de combinación de difusión/disolución, sistemas osmóticos y sistemas de resina de intercambio iónico como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., pp. 1682-1685. Todas las referencias citadas en la presente invención se incorporan en la presente invención como referencia en su totalidad como si se reprodujeran aquí. Se cree que es particularmente deseable proveer formas de dosis oral de liberación sostenida que proveen liberación del fármaco a una velocidad de liberación sustancialmente constante durante un período de tiempo extendido. De esta manera, para muchos fármacos, la concentración del fármaco en plasma inicialmente asciende por un corto período de tiempo conforme empieza la liberación del fármaco y luego permanece sustancialmente constante durante un período de tiempo extendido conforme continúa la liberación del fármaco a una velocidad constante. Para muchos fármacos, esta concentración sustancialmente constante del fármaco en plasma correlaciona con una efectividad del fármaco sustancialmente constante durante un período de terapia prolongada. Además, debido a que se evita una concentración pico inicial relativamente alta del fármaco en plasma, los efectos laterales pueden ser un problema menos. Por consiguiente, las ventajas de las formas de dosis de liberación constante incluyen la disminución del número de dosis de un fármaco que necesita administrarse durante el tiempo y proveer un mejor balance de efectos farmacológicos deseado y no deseados del fármaco. Aunque las formas de dosis de liberación constante han probado efectividad para muchas terapias diferentes de fármaco, existen situaciones clínicas en donde éstas no han sido completamente satisfactorias. Se ha observado que para ciertos pacientes a ser tratados con formas de dosis de liberación constante para ciertas condiciones o enfermedades, la efectividad terapéutica del fármaco disminuye en períodos de tiempo antes del término del período de terapia deseado a pesar del mantenimiento de la liberación del fármaco sustancialmente constante que se podría esperar para proveer efectividad continua. Por consiguiente, aún permanece una necesidad para proveer medios alternos de administración controlada en una variedad de patrones. Una de dichas circunstancias en donde las formas de dosis de liberación sostenida que liberan fármaco a una velocidad sustancialmente constante durante un período de tiempo extendido no son satisfactorias ha sido la administración del fármaco a una velocidad de liberación que es ascendente, más que sustancialmente constante. Un ejemplo de una situación clínica en donde la terapia del fármaco con formas de dosis de liberación sostenida de fármaco oral que proveen una velocidad de liberación del fármaco sustancialmente constante por un período extendido no ha sido completamente satisfactoria es con el uso de fármacos estimulantes del sistema nervioso central (SNC) para tratar diversas condiciones y trastornos incluyendo Trastorno de Déficit de Atención (ADD - por sus siglas en inglés) y Trastorno de Hiperactividad por Déficit de Atención (ADHD - por sus siglas en inglés). La Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos No. 20010012847 a Lam et al., describe formas de dosis que poseen perfiles ascendentes de velocidad de liberación útiles en el tratamiento de dichas condiciones y trastornos. Las formas de dosis adicionales que proveen velocidades de liberación ascendentes podrían ser una adición útil a la técnica. Por consiguiente, se genera una necesidad para formas de dosis orales de matriz de liberación sostenida adaptadas para proveer dicha velocidad de liberación durante un período de tiempo extendido adecuado, junto con los métodos para elaboración y uso de dichas formas de dosis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la invención se refiere a una forma de dosis para liberación sostenida de un fármaco que comprende: una capa para retraso que comprende (i) una matriz polimérica, y (¡i) fármaco microencapsulado, en donde la capa para retraso esta sustancialmente libre de fármaco no microencapsulado; y una segunda capa que comprende (¡ii) una matriz polimérica, y (¡v) una matriz de fármaco no microencapsulado; en donde la segunda capa se localiza adyacente a la capa para retraso. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para la elaboración de una forma de dosis para liberación sostenida de un fármaco que comprende: proveer una capa para retraso que comprende (v) una matriz polimérica, y (vi) fármaco microencapsulado, en donde la capa para retraso esta sustancialmente libre de fármaco no microencapsulado; y proveer una segunda capa que comprende (vii) una matriz polimérica, y (viii) matriz de fármaco no microencapsulado; y localizar la segunda capa adjacent a la capa para retraso.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra una forma de dosis de conformidad con la invención. La figura 2 muestra una forma de dosis de conformidad con la invención. La figura 3 muestra una forma de dosis de conformidad con la invención. La figura 4 muestra una forma de dosis de conformidad con la invención. La figura 5 muestra una forma de dosis de conformidad con la invención. La figura 6 muestra una forma de dosis de conformidad con la invención. La figura 7 muestra datos de velocidad de liberación. La figura 8 muestra datos de velocidad de liberación. La figura 9 muestra una forma de dosis de conformidad con la invención. La figura 10 muestra los datos de velocidad de liberación. La figura 11 muestra los datos de velocidad de liberación. La figura 12 muestra el esquema de una forma de dosis La figura 13 muestra los datos de velocidad de liberación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los inventores han descubierto de manera inesperada que se pueden superar los problemas en la técnica anteriormente descrita mediante el uso de una combinación de matriz polimérica, fármaco no microencapsulado y fármaco microencapsulado. En particular, se pueden superar los problemas en la técnica al proveer una forma de dosis para liberación sostenida de un fármaco que comprende una capa para retraso que comprende matriz polimérica, y fármaco microencapsulado, en donde la capa para retraso esta sustancialmente libre de fármaco no microencapsulado; y una segunda capa que comprende una matriz polimérica, y una matriz de fármaco no microencapsulado; en donde la segunda capa se localiza adyacente a la capa para retraso. En una modalidad, la invención se refiere a dichas formas de dosis, en donde la relación del peso de fármaco microencapsulado presente en la capa para retraso con respecto al peso del fármaco no microencapsulado presente en la segunda capa tiene un intervalo de aproximadamente 0.01 :1 a aproximadamente 10:1 Aunque no se desea limitarse por ningún mecanismo particular, parece que la liberación del fármaco a partir de una forma de dosis de conformidad con la invención puede trabajar mediante una combinación de difusión y erosión. En operación, la matriz polimérica se hidrata y se hincha debido a la penetración del medio. Esto crea diferentes regiones dentro de la matriz polimérica (núcleo seco, capa de gel y capa de gel no disuelto) que genera tres frentes en movimiento: un frente en proceso de hinchado, un frente en erosión y un frente en difusión. Las interacciones entre el agua, el polímero, el excipiente y el fármaco son los factores principales que determinan la liberación del fármaco. La adición del fármaco microencapsulado provee un reservorio del fármaco que se libera más lentamente que el fármaco no microencapsulado debido al retraso en la hidratación introducido por el material para microencapsulación. Cualquier liberación del fármaco a partir de la forma de dosis podría depender entonces de la relajación del polímero, hinchazón y disolución así como el transporte del fármaco a través de la capa de gel de matriz polimérica, excepto por las muy pocas partículas de fármaco microencapsulado y no microencapsulado que se presentan en la superficie de la forma de dosis. En una modalidad, el material de matriz polimérica y el material para microencapsulación se seleccionan de tal manera que la relación de la velocidad de liberación del fármaco microencapsulado a partir de la matriz polimérica es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.0 veces más lenta que la liberación del fármaco no microencapsulado a partir de la matriz polimérica. En otra modalidad, las capas adicionales, tales como las subcapas, se pueden incluir en las formas de dosis de la invención con el objeto de ajustar la velocidad de liberación general del fármaco a partir de la forma de dosis. Por ejemplo, la adición de una capa que está sustancialmente libre de, o que contiene una cantidad especificada del fármaco - ya sea microencapsulado o no microencapsulado - puede retrasar o reducir la velocidad de liberación del fármaco a partir de la forma de dosis en diversos momentos durante la operación de la forma de dosis. Otras variables que pueden afectar la liberación del fármaco (asumiendo que la matriz polimérica y el material para microencapsulación siguen siendo los mismos) incluyen la relación de la concentración del fármaco con respecto al polímero (más polímero y menos fármaco disminuye la velocidad de liberación), y la geometría de la forma de dosis (una mayor área de superficie disponible para la liberación incrementa la velocidad de liberación). Con la disminución del peso molecular del polímero disminuye el grado de enmarañamiento de las macromoléculas. Por lo tanto, se incrementa la movilidad de las cadenas del polímero al embeber en agua. Esto lleva a coeficientes de difusión incrementados con respecto al agua y el fármaco y relaciones incrementadas de liberación del fármaco. Antes de que la presente invención se describa en detalle, se debe entender que a menos que se indique de otra manera esta invención no se limita a agentes farmacéuticos específicos, excipientes, polímeros, sales, o los similares, que como tal pueden variar. También se debe entender que la terminología utilizada en la presente invención es solamente para el propósito de la descripción de modalidades particulares y no se pretende que limite el alcance de la presente invención. En donde se provee un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta un décimo de la unidad del límite inferior a menos que el contexto claramente lo indique de otra manera, entre el límite superior e inferior de ese intervalo, y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido, se abarca en la invención. Los límites superiores e inferiores de estos intervalos más pequeños se pueden incluir independientemente en los intervalos más pequeños, y también se abarcan en la invención, subordinados a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo establecido. En donde el intervalo establecido incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen cualquiera o ambos límites incluidos también se incluyen en la invención. Aunque la presente invención se ¡lustra aquí mediante las formas de dosis ejemplares que contienen fármacos ejemplares específicos, métodos para la elaboración de dichas formas de dosis y métodos de uso de formas de dosis que contienen topiramato, paliperidona y risperidona- para proveer un resultado terapéutico deseado, la invención no se limita por las modalidades ejemplares. La invención incluye ampliamente las formas de dosis orales de liberación sostenida que proveen una velocidad de liberación ascendente del fármaco durante un período de tiempo extendido, los métodos para elaboración de dichas formas de dosis y los métodos para el uso de dichas formas de dosis para mantener la efectividad terapéutica por un período de terapia prolongado deseado con respecto a cualesquiera fármacos apropiados y terapias de fármaco como podría ser evidente a una persona experta en la técnica en vista de la descripción en la presente invención .
El término "velocidad de liberación ascendente" significa una velocidad de liberación en donde la cantidad del fármaco liberado como una función del tiempo se incrementa durante un período de tiempo, preferiblemente de manera continua y gradualmente. Preferiblemente, la relación de fármaco liberado como una función del tiempo se incrementa de manera constante (más que paso a paso). Más preferiblemente, una velocidad de liberación ascendente se puede caracterizar como sigue. La relación de liberación como una función del tiempo para una forma de dosis se mide y gráfica como el % de la liberación del fármaco contra el tiempo o como miligramos del fármaco liberado/hora contra el tiempo. Una velocidad de liberación ascendente se caracteriza por una velocidad promedio (expresada en mg de fármaco por hora) en donde la velocidad en una extensión dada de dos horas es mayor en comparación con la extensión de tiempo previa de dos horas, durante el período de tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 12 horas, preferiblemente, aproximadamente 2 horas a aproximadamente 18 horas, más preferiblemente de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas, más preferiblemente aún, aproximadamente 4 horas a aproximadamente 18 horas. Preferiblemente, el incremento en la velocidad promedio es gradual de tal manera que menos de aproximadamente 30% de la dosis se administra durante cualquier intervalo de 2 horas, más preferiblemente, menos de aproximadamente 25% de la dosis se administra durante cualquier intervalo de 2 horas. Preferiblemente, la velocidad de liberación ascendente se mantiene hasta que al menos aproximadamente 50%, más preferiblemente hasta que al menos aproximadamente 75% del fármaco en la forma de dosis ha sido liberado. En una modalidad, la relación del peso del fármaco no microencapsulado presente en la segunda capa con respecto al peso del fármaco microencapsulado presente en la capa para retraso se selecciona para lograr una liberación de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 40% del peso total del fármaco por aproximadamente T25, la liberación de entre aproximadamente 40% y aproximadamente 65% de peso total del fármaco por aproximadamente T50, la liberación de entre aproximadamente 65% y aproximadamente 85% de peso total del fármaco por aproximadamente T75, y la liberación de entre aproximadamente 85% y aproximadamente 90% de peso total del fármaco por aproximadamente T90. Se apreciará que la velocidad de liberación periódica medida, por ejemplo, la velocidad de liberación periódica en t=1 hora (a menos que sea igual a 0), siempre será mayor que la velocidad de liberación durante el período precedente, por ejemplo, la hora antes de que se administre la forma de dosis, y, por lo tanto, la primera velocidad de liberación periódica siempre constituye la presencia de una velocidad de liberación ascendente. Las velocidades de liberación ascendente descritas en los ejemplos en la presente invención se refieren tanto a: la velocidad de liberación a partir de una forma de dosis adaptada para proveer liberación sostenida del fármaco y también modalidades que comprenden una dosis inicial del componente de liberación inmediata de un fármaco adicionalmente al componente de liberación sostenida. Por lo tanto, para esta segunda modalidad, después de un pico inicial del fármaco, las siguientes mediciones de velocidad de liberación también podrían ser mayores que la velocidad de liberación durante el período precedente. Esta invención también se aplica a las modalidades de forma de dosis que adicionalmente comprenden una dosis de liberación inmediata de un fármaco aplicado como un revestimiento sobre la forma de dosis subyacente, la liberación del fármaco medida en t=1 hora generalmente reflejará tanto el fármaco liberado a partir del revestimiento del fármaco de liberación inmediata y cualquier fármaco liberado a partir de la forma de dosis subyacente, sin embargo, la cantidad de fármaco liberado a partir del recubrimiento del fármaco no es importante en la determinación de si la velocidad de liberación del fármaco en t=2 horas es mayor que la liberación del fármaco en t=1 hora. Como se utiliza en la presente invención con referencia al periodo de tiempo durante el cual se provee una velocidad de liberación ascendente, "un periodo de tiempo extendido" se refiere a un periodo de tiempo que inicia en t=0 horas y continúa a través de al menos el punto medio, y preferiblemente más allá del punto medio, de la T.sub.90 relevante de la forma de dosis. Debido a que se entiende que las formas de dosis de la presente invención proveen liberación sostenida del fármaco, una T.sub.90 adecuada para propósitos de esta invención es de al menos aproximadamente 6 horas y, consecuentemente, el "periodo de tiempo extendido" durante el cual se provee una velocidad de liberación ascendente es de al menos 3 horas. El término "concentración ascendente del fármaco en plasma" significa un perfil de concentración del fármaco en plasma durante aproximadamente las primeras 24 horas después de la dosificación inicial, en donde el perfil muestra un incremento hasta una concentración máxima, en donde dicho máximo se presenta más de aproximadamente 6 horas después de la dosis inicial, preferiblemente, más de aproximadamente 8 horas después de la dosis inicial, más preferiblemente, más de aproximadamente 12 horas después de la dosis. El término "capa para retraso" significa una capa que funciona, al menos en parte, para retrasar la liberación del fármaco a partir de la forma de dosis. Los términos "administrar" y "administración" se refieren a la separación del agente farmacéutico a partir de la forma de dosis, en donde el agente farmacéutico es capaz de disolverse en el fluido del ambiente de uso. El término "forma de dosis" significa una composición farmacéutica o dispositivo que comprende un fármaco, la composición o dispositivo que contiene opcionalmente ingredientes farmacológicamente inactivos, por ejemplo, excipientes farmacéuticamente aceptables tales como polímeros, agentes para suspensión, agentes tensioactivos, desintegrantes, componentes para la modulación de la disolución, aglutinantes, diluyentes, lubricantes, estabilizantes, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificantes, revestimientos y los similares, que se utilizan para la elaboración y administración de fármacos. El término "fármaco" significa un agente farmacéuticamente activo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los fármacos útiles en la práctica de esta invención incluyen, pero no se limitan a los siguientes: edisilato de proclorperzina, sulfato ferroso, ácido aminocapróico, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de benzanfetamina, sulfato de isoproterenol, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de metilfenidato, colinato de teofilina, clorhidrato de cefalexina, difenidol, clorhidrato de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperzina, anisindona, tetranitrato de difenadion eritritilo, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, cloropromaida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, alumino aspirina, metotrexato, acetil sulfisoxazol, eritromicina, topiramato, paliperidona, risperidona, oxibutínina, metil fenidato, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados tales como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-S-estradiol, etinil estradiol, etinil estradiol 3-metil éter, prednisolona, acetato de 17-.varies.hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, acetaminofen, ¡ndometacina, naproxen, fenoprofen, sulindac, indoprofen, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa, dihidroxifenilalanína, teofilina, gluconato de calcio, cetoprofen, ibuprofen, cefalexin, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, capropril, mando, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofen, fenufen, fluprofen, tolmetin, alclofenac, mefenamic, flufenamic, difuinal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflazina, lisinolpril, enalapril, enalaprilat, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clordiazepóxido, diazepam, amitriptilina, imipramina, y terazosina HCl di-hidrato. Los ejemplos adicionales son proteínas y péptidos los cuales incluyen, pero no se limitan a, insulina, colchicina, glucagon, hormona estimulante de la tiroides, hormonas paratiroide y de la pituitaria, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona estimulante del folículo, gonadotropina coriónica, hormona liberadora de la gonadotropina, somatotropina de bovino, somatotropina de porcino, oxítocina, vasopresina, GRF, prolactina, somatostatina, lipresina, pancreozimina, hormona luteinizante, LHRH, agonistas y antagonistas de la LHRH, leuprolida, interferones, interleucinas, hormonas de crecimiento tales como la hormona de crecimiento de humano, hormona de crecimiento de bovino y hormona de crecimiento de porcino, inhibidores de la fertilidad tales como las prostaglandinas, promotores de la fertilidad, factores de crecimiento, factores de coagulación, factor liberador de la hormona del páncreas de humano, análogos y derivados de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos o sus análogos o derivados, y diversas combinaciones de estos compuestos, y diversas combinaciones de estos compuestos con diversas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriormente mencionados. El término "forma de dosis de liberación inmediata" significa una forma de dosis que libera el fármaco sustancialmente de manera completa en un periodo de tiempo corto después de la administración, por ejemplo, generalmente en unos pocos minutos a aproximadamente 1 hora. El término "matriz" significa un elemento de la forma de dosis de la invención que provee soporte o estructura, especialmente en el sentido de ambiente circundante y/o forma. El término "paciente" como se utiliza en la presente invención, se refiere a un animal, típicamente un mamífero, y más típicamente, un humano, que necesita de tratamiento para una enfermedad o trastorno. Como se utiliza en la presente invención, a menos que se mencione de otra manera, el término "sal farmacéuticamente aceptable", debe significar cualquier sal cuyo anión o catión no contribuye significativamente a la toxicidad o a la actividad farmacológica de la sal, y, como tal, éstos son los equivalentes farmacológicos de los ácidos o bases del compuesto. Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición acida las cuales pueden, por ejemplo, formarse mediante la reacción del compuesto fármaco con un ácido adecuado farmacéuticamente aceptable tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico; y sales de adición básica, incluyendo sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metal terreo alcalino, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario, las cuales se pueden preparar de manera similar mediante la reacción del compuesto fármaco con una base adecuada farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, las sales representativas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metiisulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amonio, oleato, pamoato (embónate), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, valerato, y combinaciones de los mismos. Los ácidos y bases representativos los cuales se pueden utilizar en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: ácidos incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicloroáctico, ácidos amino acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-camfórico, ácido camforsulfónico, ácido (+)-(1S)-camfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánnico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociáníco, ácido p-toluensulfónico y ácido undecilénico; y bases incluyendo amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, hidróxído de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)- pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc, y combinaciones de los mismos. El término "polímero" comprende polímeros naturales y sintéticos que, después de la hidratación, desarrollan una barrera de superficie viscosa y gelatinosa o capa de gel, la cual controla la liberación del fármaco a partir de éste y la penetración líquida en el centro de la forma de dosis. En ciertas modalidades, las características fisicoquímicas subsecuentes de esta capa de gel controlan la toma de agua y el mecanismo de liberación del fármaco a partir de la forma de dosis. Aunque se puede presentar una liberación súbita de fármacos solubles a partir de la capa externa, la liberación del fármaco se controla durante el tiempo ya sea mediante la difusión de los fármacos a través de la capa de gel o mediante la erosión gradual del gel, exponiendo las superficies frescas que contienen el fármaco al medio de disolución. La difusión es el mecanismo dominante que controla la liberación de los fármacos soluble en agua, y la erosión de la matriz es el mecanismo dominante que controla la liberación de los fármacos insolubles en agua. Sin embargo, de manera general, la liberación de los fármacos ocurrirá mediante una mezcla de estos dos mecanismos. Los ejemplos adecuados de polímeros incluyen, pero no se limitan a: derivados de celulosa hidrófilos tales como metil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil metilcelulosa, carboxi metilcelulosa y carboxi metilcelulosa sódica;
polivinilpirrolidona, óxido de polietileno; y polisacáridos. Un polímero preferido es hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) y derivados de los mismos. Los derivados HPMC están disponibles en un grado de viscosidad bajo, normal o alto. La viscosidad del polímero controla una velocidad de liberación del fármaco a partir de la formulación. Los HPMCs específicos que son más adecuados son Methocel K100M, K15M, F4M, E4M, K4M, K100LV, K3, E15LV, E15LN, E15CLV, E50, E5 y E3 (disponibles a partir de Dow Chemical, Midland Ml). Más preferible es el Methocel K100M. El término "polímero y matriz de fármaco no microencapsulado" significa una matriz que comprende polímero y fármaco no microencapsulado. El término "matriz polimérica" significa una matriz que comprende polímero(s). El término "fármaco microencapsulado" significa partículas de fármaco que están encapsuladas mediante materiales para microencapsulación. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, proteínas, polisacáridos, almidones, ceras, grasas, polímeros naturales y sintéticos, y resinas y/o combinaciones de los mismos. En una modalidad preferida, un material para microencapsulación comprende polímeros sintéticos, más preferiblemente copolímeros de etil acrilato-metil metacrilato. Los métodos adecuados para la producción del fármaco microencapsulado incluyen, pero no se limitan a, revestimiento en cama fluida, secado por aspersión, enfriamiento por aspersión, revestimiento en disco por centrifugación, coextrusión en boquilla estacionaria, peptidización, coextrusión en cabeza centrífuga, coextrusión en boquilla sumergida, revestimiento extensivo, evaporación del solvente, coacervación (simple y compleja) y fase de separación, polimerización ¡nterfacial, polimerización in-situ, tecnología de liposoma y nanoencapsulación. Una modalidad preferida es el revestimiento en cama fluida. Las técnicas adicionales y materiales útiles en la práctica de esta invención incluyen, pero no se limitan a PJ Watts et al., Microencapsulation using emulsification/solvent evaporation: an overview of techniques and applications, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1990; 7 (3): 235-59; Patente de los Estados Unidos 5,362,424 a Lee, et al. Otorgada el 8 de noviembre de 1994 y titulada Microencapsulation for controlled oral drug delivery system; Patente de los Estados Unidos 5,407,609 a Tice, et al. otorgada el 18 de abril de 1995 y titulada Microencapsulation process and products therefrom; Patente de los Estados Unidos 4,451 ,452 a Deibig, et al. otorgada el 29 de mayo de 1984 y titulada Pharmaceutical compositions containing biodegradable polymers. Los intervalos del tamaño típico de las partículas dei fármaco microencapsulado se listan a continuación; un experto puede ajustar el método de encapsulación para lograr el tamaño deseado:
El término "fármaco no microencapsulado" significa un fármaco que sustancialmente no es un fármaco microencapsulado. Un fármaco no microencapsulado se puede localizar en una o en más de una capa de las formas de dosis de la invención. En modalidades en donde un fármaco no microencapsulado está presente en más de una capa, el fármaco no microencapsulado puede estar presente en la misma concentración o en diferente concentración en cada capa. Uno o más de un fármaco no microencapsulado (por ejemplo diferente, o mezclas) puede estar presente en las formas de dosis de la invención.
Los términos "velocidad de liberación" o "velocidad de liberación" de un fármaco significa la cantidad de fármaco liberado a partir de una forma de dosis por unidad de tiempo, por ejemplo, los miligramos de fármaco liberado por hora (mg/hr). Las velocidades de liberación del fármaco para las formas de dosis del fármaco típicamente se miden como una velocidad de disolución in vitro, por ejemplo, una cantidad del fármaco liberado a partir de la forma de dosis por unidad de tiempo se mide bajo condiciones apropiadas y en un fluido adecuado. Por ejemplo, se pueden llevar a cabo las pruebas de disolución sobre las formas de dosis colocadas en sujetadores de muestra de espiral de metal unidos a un confeccionador de índices en baño USP Tipo Vil e inmersos en aproximadamente 50 ml de agua acidificada (pH = 3) equilibrada en un baño con agua a temperatura constante de 37°C. Las alícuotas de las soluciones para velocidad de liberación se prueban para determinar la cantidad de fármaco liberado a partir de la forma de dosis, por ejemplo, el fármaco se puede ensayar o inyectar dentro de un sistema cromatográfico para cuantificar las cantidades de fármaco liberado durante los intervalos de prueba. Como se utiliza en la presente invención, a menos que se especifique de otra manera, una velocidad de liberación del fármaco obtenida en un tiempo específico "después de la administración" se refiere a la velocidad de liberación del fármaco in vítro obtenida en el tiempo específico después de la ¡mplementación de una prueba apropiada para disolución. El tiempo en el cual se libera un porcentaje específico del fármaco en una forma de dosis se puede referir como el valor "Tx", en donde "x" es el porcentaje del fármaco que ha sido liberado. Por ejemplo, una medición de referencia comúnmente utilizada para evaluar la liberación del fármaco a partir de las formas de dosis es el tiempo en el cual 90% del fármaco en la forma de dosis ha sido liberado. Esta medición se refiere como la "T90" para la forma de dosis. Para claridad y conveniencia en la presente invención, la convención se utiliza para designar el tiempo de administración del fármaco como cero horas (t = 0 horas) y veces después de la administración en unidades de tiempo apropiadas, por ejemplo, t = 30 minutos o t = 2 horas, etc. El término "sustancialmente libre" significa que la forma de dosis, capa, o elemento en cuestión está sustancialmente libre del material en cuestión. En una modalidad preferida, la forma de dosis, capa, o elemento en cuestión comprende menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2.5% en peso, y más preferiblemente incluso menos de aproximadamente 1% en peso del material en cuestión, basándose en el peso total de la forma de dosis, capa, o elemento en cuestión. El término "liberación sostenida" significa que el fármaco se libera a partir de la forma de dosis de liberación sostenida a tal velocidad que las concentraciones (niveles) en sangre (por ejemplo, plasma) se mantienen dentro del intervalo terapéutico pero por debajo de los niveles tóxicos, durante un período de tiempo de aproximadamente 12 horas o mayor.
Por "forma de dosis de liberación sostenida" se entiende una forma de dosis que libera el fármaco por muchas horas. Las formas de dosis de conformidad con la presente invención exhiben valores T90 de al menos cuatro horas o más y preferiblemente de hasta aproximadamente 24 horas o más, por una dosificación por día (qd). Las formas de dosis que continuamente liberan el fármaco por períodos sostenidos de al menos aproximadamente 6 horas, preferiblemente de aproximadamente 8 horas o más y, en modalidades particulares, de aproximadamente 12 horas o más. El término "perfil en plasma orden cero " o "perfil plano en plasma" significa una cantidad sustancialmente plana o sin cambio de un fármaco particular en ese plasma de un paciente durante un intervalo de tiempo particular. Generalmente, un perfil en plasma orden cero variará por no más de aproximadamente 10% a partir de un intervalo de tiempo con respecto al intervalo de tiempo subsecuente. El término "velocidad de liberación orden cero" significa una velocidad de liberación sustancíalmente constante, de tal manera que el fármaco se disuelve en el fluido en el ambiente de uso a una velocidad sustancialmente constante. Más particularmente, la velocidad de liberación del fármaco como una función del tiempo debe variar por menos de aproximadamente 30%, preferiblemente, menos de aproximadamente 20%, más preferiblemente, menos de aproximadamente 10%, más preferiblemente, menos de aproximadamente 5%, en donde la medición se toma durante el período de tiempo en donde la liberación acumulativa se encuentra entre aproximadamente 25% y aproximadamente 75%, preferiblemente, entre aproximadamente 25% y aproximadamente 90% en peso total del fármaco en la forma de dosis. El término "sustancialmente cubre" significa que la forma de dosis, capa, o elemento en cuestión sustancialmente engloba, reviste o cubre el material en cuestión. En una modalidad preferida, la forma de dosis, capa, o elemento en cuestión cubre más de aproximadamente 30%, más preferiblemente más de aproximadamente 50%, más preferiblemente aún más de aproximadamente 75%, y más preferiblemente aproximadamente 100%, del material en cuestión, basándose en el área de superficie total del material en cuestión.
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
La figura 1 muestra la forma de dosis de liberación sostenida
100 de conformidad con la invención. Incluidas en forma de dosis de liberación sostenida 100 están la capa para retraso 102, segunda capa 104, fármaco microencapsulado 110, y fármaco no microencapsulado 112. La capa para retraso 102 se localiza adyacente a la segunda capa 104. La capa para retraso 102 comprende matriz polimérica 120 y fármaco microencapsulado 110. La segunda capa 104 comprende matriz polimérica 122 y no microencapsulada 112. Durante la operación, la capa para retraso 102 actúa para retrasar la liberación del fármaco a partir de forma de dosis de liberación sostenida 100 al retrasar la liberación del fármaco no microencapsulado 112 a partir de la interfaz definida por la porción que se encuentra en contacto con la capa para retraso 102 y la segunda capa 104. Esto puede ocurrir a través de una combinación de la erosión de las capas para retraso y la difusión del fármaco a través de las capas para retraso. La liberación del fármaco microencapsulado 110 se retrasa adícionalmente debido al efecto de la microencapsulacíón. En general (significando que este mecanismo puede explicar la operación de múltiples modalidades de conformidad con la invención), cuando el fármaco microencapsulado 110 se pone en contacto con el medio tales como los fluidos Gl (por medio de ya sea estando en la superficie de forma de dosis 100, erosión de matriz polimérica 120 o difusión a través de la matriz polimérica 120), el material para microencapsulación se disuelve lentamente de manera controlada dejando poros en la capa de revestimiento y liberando así el fármaco a través de estos poros. La suma de los efectos de las capas para retraso y la microencapsulación del fármaco resulta en una velocidad de liberación ascendente La figura 2 muestra la forma de dosis de liberación sostenida 200 de conformidad con la invención. Incluidas en forma de dosis de liberación sostenida 200 se encuentran la capa para retraso 202, segunda capa 204, segunda capa para retraso 206, fármaco microencapsulado 210, fármaco no microencapsulado 212, primer matriz de polímero 220, segunda matriz de polímero 222, y tercera matriz de polímero 224. La capa para retraso 202 se localiza adyacente a la segunda capa 204. La capa para retraso 202 comprende matriz polimérica 220 y fármaco microencapsulado 210. La segunda capa 204 comprende matriz polimérica 222 y fármaco no microencapsulado 212. La segunda capa para retraso 206 se localiza adyacente a la segunda capa 204 en una porción de forma de dosis 200 opuesta a la capa para retraso 202. La segunda capa para retraso 206 comprende matriz polimérica 224 y fármaco microencapsulado 210. Durante la operación, cuando la forma de dosis 200 se dosifica a un paciente que necesita de la misma, la capa para retraso 202 y la segunda capa para retraso 206 actúan para retrasar la liberación del fármaco a partir de la forma de dosis 200 al retrasar la liberación del fármaco no microencapsulado 212 a partir de las interfaces definidas por la porción de la segunda capa 204 que se pone en contacto con la capa para retraso 202 y la segunda capa para retraso 206. Esto puede ocurrir a través de una combinación de la erosión de las capas para retraso y la difusión del fármaco a través de las capas para retraso. La liberación del fármaco microencapsulado 210 se retrasa adicionalmente debido al efecto de la microencapsulación. La forma de dosis 200 comprende una forma de dosis de matriz polimérica, la cual es de naturaleza porosa. Cuando la matriz polimérica se pone en contacto con el agua o con el fluido gastrointestinal acuoso, el polímero en la matriz polimérica absorbe el agua o fluido y lleva a cabo la hinchazón o hidratación. Este procedimiento lleva a la relajación de la cadena polimérica y subsecuentemente, las cadenas se desenredan, y como un resultado de la distancia de separación incrementada entre las cadenas, se difunde el fármaco. Como se discutió anteriormente, una combinación de la erosión, difusión, y hinchazón de la matriz polimérica más la disolución de las microcápsulas son los diversos métodos a través de lo cual este sistema controla la liberación del fármaco. Mediante el balance del impacto de la liberación de la matriz polimérica y del material para microencapsulación, se puede obtener un perfil de liberación ascendente. Cuando las formas de dosis de la invención, simplificadas aquí como forma de dosis 200 pero potencialmente aplicables a otras formas de dosis también, se comparan con la matriz polimérica clásica (ejemplo comparativo 1 , por ejemplo) uno puede apreciar tres componentes muy distintos al perfil de liberación: (a) existe una irrupción inicial reducida. Aunque no se desea unirse a ningún mecanismo particular, posiblemente este efecto se puede atribuir a una combinación del fármaco microencapsulado presente en las capas externas y la composición de estas capas externas (una gran cantidad de un polímero menos hidrófilo que confiere a las capas para retraso una naturaleza más hidrófoba lo cual puede prevenir una hinchazón repentina inicial y la liberación del fármaco); (b) existe un pico en el perfil que lo caracteriza como un "perfil ascendente". Probablemente este efecto se puede lograr mediante una combinación de la liberación del fármaco no microencapsulado durante el tiempo y el fármaco microencapsulado a través de la matriz polimérica mediante mecanismo de erosión y difusión; y (c) existe una liberación disminuida al término del perfil. Este efecto se puede deber a la liberación del fármaco microencapsulado así como a la difusión y erosión del polímero. La figura 3 muestra la forma de dosis de liberación sostenida 300 de conformidad con la invención. Incluidas en forma de dosis de liberación sostenida 300 se encuentran la capa para retraso 302, segunda capa 204, fármaco microencapsulado 310, fármaco no microencapsulado 312, primer matriz de polímero 320, y segunda matriz de polímero 322. La capa para retraso 302 sustancialmente cubre la segunda capa 304. La capa para retraso 302 comprende la matriz polimérica 320 y el fármaco microencapsulado 310. La segunda capa 304 comprende matriz polimérica 322 y fármaco no microencapsulado 312. Durante la operación, cuando forma de dosis 300 se dosifica a un paciente que necesita de la misma, la capa para retraso 302 actúa para retrasar la liberación de fármaco a partir de la forma de dosis 300 al retrasar la liberación del fármaco no microencapsulado 312 a partir de la segunda capa 306. Esto puede ocurrir a través de una combinación de la erosión de las capas para retraso y la difusión del fármaco a través de las capas para retraso. Los mecanismos de liberación aplicables a la forma de dosis 300 se ha discutido anteriormente en la discusión de la forma de dosis 200. La figura 4 muestra la forma de dosis de liberación sostenida
400 de conformidad con la invención. Incluidas en forma de dosis de liberación sostenida 400 se encuentran la capa para retraso 402, segunda capa 404, segunda capa para retraso 406, fármaco microencapsulado 410, fármaco no microencapsulado 412, primer matriz de polímero 420, segunda matriz de polímero 422, y tercera matriz de polímero 424. La capa para retraso 402 se localiza adyacente a la segunda capa 404. La capa para retraso 402 comprende matriz polimérica 420 y fármaco microencapsulado 410. La segunda capa 404 comprende matriz polimérica 422, fármaco microencapsulado 410, y fármaco no microencapsulado 412. La segunda capa para retraso 406 se localiza adyacente a la segunda capa 404 en una porción de forma de dosis 400 opuesta a la capa para retraso 402. La segunda capa para retraso 406 comprende matriz polimérica 424 y fármaco microencapsulado 410. Durante la operación, cuando la forma de dosis 400 se dosifica a un paciente que necesita de la misma, la capa para retraso 402 y la segunda capa para retraso 406 actúan para retrasar la liberación del fármaco a partir de la forma de dosis 400 al retrasar la liberación del fármaco no microencapsulado 412 a partir de las interfases definidas por la porción de la segunda capa 404 que se pone en contacto con la capa para retraso 402 y segunda capa para retraso 406. Esto puede ocurrir a través de una combinación de la erosión de las capas para retraso y la difusión del fármaco a través de las capas para retraso. Los mecanismos de liberación aplicables a la forma de dosis 400 se ha discutido anteriormente en la discusión de la forma de dosis 200. La figura 5 muestra la forma de dosis de liberación sostenida 500 de conformidad con la invención. Incluidas en forma de dosis de liberación sostenida 500 se encuentran la capa para retraso 502, segunda capa 504, capa externa para retraso 508, fármaco microencapsulado 510, fármaco no microencapsulado 512, primer matriz de polímero 520, segunda matriz de polímero 522, y tercera matriz de polímero 524. La capa externa para retraso 508 sustancíalmente cubre la capa para retraso 502. La capa para retraso 502 sustancialmente cubre la segunda capa 504. La capa externa para retraso 508 comprende matriz polimérica 524. La capa para retraso 502 comprende la primera matriz polimérica 520 y el fármaco microencapsulado 510. La segunda capa 504 comprende la matriz polimérica 522 y el fármaco no microencapsulado 512. Durante la operación, cuando la forma de dosis 500 se dosifica a un paciente que necesita de la misma, la capa para retraso 502 actúa para retrasar la liberación de fármaco a partir de la forma de dosis 500 al retrasar la liberación del fármaco no microencapsulado 512 a partir de la segunda capa 504. Esto puede ocurrir a través de una combinación de la erosión de las capas para retraso y la difusión del fármaco a través de las capas para retraso. La capa externa para retraso 508 retrasa adicionalmente la liberación, y ayuda a reducir cualquier liberación repentina o liberación inicial bajo control del fármaco a partir de la forma de dosis 500. Los mecanismos de liberación aplicables a la forma de dosis 500 se han discutido anteriormente en la discusión de la forma de dosis 200. La figura 6 muestra la forma de dosis de liberación sostenida
600 de conformidad con la invención. Incluidas en forma de dosis de liberación sostenida 600 se encuentran la capa para retraso 602, segunda capa 604, segunda capa para retraso 606, tercera capa para retraso 608, cuarta capa para retraso 609, fármaco microencapsulado 610, fármaco no microencapsulado 612, primer matriz de polímero 620, segunda matriz de polímero 622, tercera matriz de polímero 624, cuarta matriz de polímero 626, y quinta matriz de polímero 628. La capa para retraso 602 se localiza adyacente a una tercera capa para retraso 608. La capa para retraso 602 comprende una primera matriz polimérica 620 y fármaco microencapsulado 610. La tercera capa para retraso 608 se localiza adyacente a la segunda capa 604. La tercera capa para retraso 608 comprende matriz polimérica 622. La segunda capa 604 comprende una tercera matriz polimérica 624 y el fármaco no microencapsulado 612. La cuarta capa para retraso 609 se localiza adyacente a la segunda capa 604 en una porción de forma de dosis 600 opuesta a la capa para retraso 602. La cuarta capa para retraso 606 comprende la cuarta matriz polimérica 626. La segunda capa para retraso 606 se localiza adyacente a la cuarta capa para retraso 609 en un lado de la cuarta capa para retraso 609 opuesta a la segunda capa 604. La segunda capa para retraso 606 comprende una quinta matriz polimérica 628 y el fármaco microencapsulado 610. Durante la operación, cuando la forma de dosis 600 se dosifica a un paciente que necesita de la misma, la capa para retraso 602, segunda capa para retraso 606, tercera capa para retraso 608, y cuarta capa para retraso 609 actúan para retrasar la liberación del fármaco a partir de la forma de dosis 600 al retrasar la liberación del fármaco no microencapsulado 612. Esto puede ocurrir a través de una combinación de la erosión de las capas para retraso y la difusión del fármaco a través de las capas para retraso. En particular, la composición y grosor de la tercera capa para retraso 608 y cuarta capa para retraso 609 se puede elegir para reducir cualquier liberación inicial o repentina de fármaco no microencapsulado 612 a partir de la forma de dosis 600. Los mecanismos de liberación aplicables a la forma de dosis 600 se han discutido anteriormente en la discusión de la forma de dosis 200. Las formas de dosis de la invención se pueden elaborar utilizando técnicas convencionales, conocidas por un experto. Dichas técnicas incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en la Patente de los Estados Unidos 5,980,942 a Katzhendler et al. Se puede encontrar información adicional con respecto a la elaboración de las formas de dosis de conformidad con la invención, entre otros, en Development of a Controlled Reléase Matrix Tablet Containing a Water-Soluble Drug Utilizing Hypromellose and Ethylcellulose. Tina Dasbach, Pushpa Inbasekaran, y Karen Balwinski. The Dow Chemical Company, Midland, Ml 48674; The Effect of Process Conditions on Various Sustained Reléase Formulations During Wet Granulation. Pushpa Inbasekaran y Karen Balwinski. The Dow Chemical Company, Midland, Ml 48674; Direct Compression of Sustained-Release Hydrophílic Matrix Tablets Containíng Hypromellose and MCC: Effects of a Lubricant T. D. Cabelka Technical Service and Development for METHOCEL Cellulose Ethers Larkin Laboratory, The Dow Chemical Company, Midland, Ml 48674 USA; Lab-Scale to Full Production Scale Evaluation of a Controlled-Release Formulation Based on Hypromellose and Manufactured Using Roll Compaction Technology Paul Sheskeyi, Kerry Pacholkel, Gary Sackett2, y Larry Maher, 1 The Dow Chemical Company Larkin Laboratory Midland, Ml 48674. 2 The Vector Corporation Marión, IA 52302; The Utility of Hydroxypropil Methylcellulose as a Porosity Modifier in an Ethylcellulose Compression Coating Douglas K. Pollock y Karen M. Balwinski presentado en el 27th International Symposium on Controlled Reléase of Bioactive Materials Paris, Francia, Julio 7-13, 2000 The Dow Chemical Company Larkin Laboratory, Midland, Ml 48674 USA. La cantidad de fármaco incorporado en las formas de dosis de la presente invención varía dependiendo del fármaco particular, la indicación terapéutica y el periodo de administración deseado, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, etc. Dependiendo de la dosis de fármaco que se desea administrar, se puede administrar una o más de las formas de dosis. Existen numerosas situaciones clínicas y terapias de fármaco que se podrían mejorar con el uso de las formas de dosis que proveen una velocidad de liberación sostenida y ascendente durante un período de tiempo extendido. Las formas de dosis ejemplares, como se describen en la presente invención, comprende fármacos que actúan en el SNC y fármacos que actúan en el sistema cardiovascular. Se apreciará por personas expertas en la técnica que la invención se aplica a muchos otros tipos de fármacos y terapias de fármaco. Los ejemplos de tipos de fármacos adecuados incluyen, pero no se limitan a, elementos anti-infección, analgésicos, anestésicos, antiartríticos, antiasmáticos, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarréicos, antihistaminas, antiínflamatorios, antimigrañas, antineoplásticos, antiparkinsonismos, antipruríticos, antisicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, anticolinérgicos, simpatomiméticos, bloqueadores de canal de calcio, bloqueadores beta, antiarrítmicos, antihipertensivos, inhibidores de la ACE, diuréticos, vasodilatadores, descongestivos, hormonas, hipnóticos, inmunosupresores, parasimpatomiméticos, prostaglandinas, proteínas, péptidos, sedantes y tranquilizantes. Las formas de dosis de conformidad con la invención se pueden administrar para el tratamiento de numerosas indicaciones, incluyendo pero no limitadas a indicaciones del SNC y del sistema cardiovascular. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, y los ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención de ninguna forma, puesto que estos ejemplos, y otros equivalentes de los mismos, serán evidentes a aquellos versados en la técnica a la luz de la presente descripción y las reivindicaciones anexas.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Aproximadamente cinco por ciento de la marca reclamada estuvo presente en la forma de dosis como fármaco microencapsulado en las capas para retraso de la forma de dosis y aproximadamente 95% de la marca reclamada estuvo presente como el fármaco libre en la segunda capa. Esta configuración tuvo el objetivo de proveer una velocidad de liberación ascendente
Microencapsulación de topiramato Se pesaron cincuenta gramos de topiramato y se transfirieron a un vaso de precipitados. Se añadieron seis gramos de Kollicoat 30DEMM gota a gota dentro del topiramato y se mezcló con una espátula por 5 minutos. La masa húmeda se pasó a través de un taliz de malla 8 y se dejó secar al aire por 72 horas. La masa seca se pasó a través de un tamiz de malla 12. La granulación se colocó en una bandeja y se asperjaron 6 g de Kollidon 30DEMM sobre los granulos y se colocó en un horno a 28°C, humedad ambiental. El proceso de revestimiento se repitió dos veces de nuevo, cada vez añadiendo aproximadamente 6 g de Kollidon 30DEMM. Después del tercer revestimiento, los granulos se dejaron en el horno durante toda la noche y los granulos secos se pasaron a través de un tamiz de malla 8
Preparación de las capas para retraso 230.8 mg de topiramato microencapsulado, como se describió anteriormente, se mezclaron con 1.3 g de HPMC K100 M Prem CR y 1.3 g de etil celulosa. Los materiales se mezclaron en un mezclador de rodillo (U.S. Stoneware Jar Mili (Modelo 764 AVM)) por 30 minutos.
Preparación de la segunda capa 2.8 g de topiramato se mezclaron con 1.9 g de HPMC K15M Prem CR y 1.7 g de etil celulosa y se mezclaron en un mezclador de rodillo (U.S. Stoneware Jar Mili (Modelo 764 AVM)) por 30 minutos. 3.4 g de PEG 3350 y 30 mg de óxido férrico negro se añadieron y mezclaron por 20 minutos en el molino de cilindro. Se añadieron 30 mg de estearato de magnesio y se mezclaron por 30 segundos
Comprensión de tabletas Se pesaron 32.5 mg de la composición de capa para retraso y se añadieron a la cavidad del troquel de una configuración de punzón cóncavo redondo de 0.95 cm. La capa para retraso se apisonó ligeramente. Se añadieron 335 mg de la composición de la segunda capa a la capa para retraso apisonada y se apisonó ligeramente. Se añadieron 32.5 mg de la composición de la capa para retraso y la tableta se comprimió utilizando una fuerza de compresión de 2 toneladas en una prensa Carver.
Determinación de la liberación del fármaco Las tabletas comprimidas se analizaron para liberación del fármaco en agua utilizando un aparato USP tipo 2. Los resultados se presentan en la figura 7.
EJEMPLO 2
Aproximadamente cinco por ciento de la marca reclamada estuvo presente como fármaco microencapsulado en las capas para retraso de la forma de dosis y aproximadamente 95% de la marca reclamada estuvo presente en la segunda capa 2 como 42.5% del fármaco no microencapsulado y 42.5% del fármaco microencapsulado. Esta configuración tuvo el objetivo de proveer una velocidad de liberación ascendente El topiramato microencapsulado se preparó como se describió en el ejemplo 1. La composición de capa para retraso se preparó como se describió en el ejemplo 1.
Preparación de la segunda capa 1.4 g de topiramato se mezclaron con 1.4 g de topiramato microencapsulado (preparado como se describió en el ejemplo 1 ), 1.9 g de HPMC K15M Prem CR y 1.7 g de etil celulosa y se mezclaron en un mezclador de rodillo (U.S. Stoneware Jar Mili (Modelo 764 AVM)) por 30 minutos. Se añadieron 3.4 g de PEG 3350 y 30 mg de óxido férrico negro y mezclaron por 20 minutos en un molino de cilindro. Se añadieron 30 mg de estearato de magnesio y se mezclaron por 30 segundos La tableta comprimida se preparó de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 1 , y utilizando la composición para retraso a partir del ejemplo 1 y la composición para la segunda capa anteriormente preparada. Los resultados se presentan en la figura 8.
EJEMPLO 3
67% de la marca reclamada está presente como un fármaco microencapsulado en el núcleo interno y 33% de la marca reclamada está presente como un fármaco microencapsulado en la capa interna. Las cubiertas finales externas están libres de fármaco. Esta configuración provee un perfil de liberación ascendente.
Paso 1 : Microencapsulación de paliperidona
Lote #1 1 gm de paliperidona se pesó en un vaso de precipitados junto con 2 gm de HPMC K100 Prem. Aproximadamente 1.4 gm de una mezcla de etanol/Kollicoat EMM 3OD (83/17 p/p) se añadieron para granular la mezcla.
Lote #2 6 gm de paliperidona se pesaron en un vaso de precipitados junto con 2 gm de HPMC K100 Prem. Aproximadamente 1.8 gm de una mezcla de etanol/Kollicoat EMM 3OD (75/25 p/p) se añadieron para granular la mezcla.
Lote #3 Aproximadamente 4.8 gm de un Kollicoat EMM 30D se añadieron a 1.35 gm del lote #2 para granular la mezcla.
Paso 2: Preparación de la capa externa, capa del fármaco interno y núcleo interno
Paso 3: compresión del núcleo Se pesaron 30 mg de la capa del núcleo interno y se añadieron a la cavidad del troquel de una configuración de punzón cóncavo redondo de 0.3 cm. Se aplicó una fuerza de compresión de 1 tonelada en una prensa Carver para producir un núcleo interno con una capa particular.
Se pesaron 80 mg de la capa externa y se añadieron a la cavidad del troquel de una configuración de punzón cóncavo redondo de 0.95 cm. La capa se apisonó ligeramente. Se pesaron 329 mg de la capa interna. Parte de la capa del fármaco interno se añadió a la capa externa apisonada y el núcleo interno comprimido se colocó en el centro de la cavidad del troquel. La granulación de la capa de fármaco interna remanente se añadió a la cavidad del troquel y se apisonó ligeramente. Se pesaron 80 mg de la capa externa y se añadieron a la cavidad del troquel y el núcleo de tres capas con un núcleo interno encapsulado se comprimió utilizando una fuerza de compresión de 2 toneladas en una prensa Carver. El esquema del núcleo se ilustra en la figura 9.
Paso 4: Determinación de la liberación del fármaco
Los núcleos comprimidos a partir del paso 3 se analizaron para la liberación del fármaco en AGF utilizando un aparato USP tipo II (análisis UV). Los resultados se muestran en la figura 10.
EJEMPLO 4
67% de la marca reclamada está presente como un fármaco microencapsulado en el núcleo interno y 33% de la marca reclamada está presente como un fármaco microencapsulado en la capa interna. Las cubiertas finales externas están libres de fármaco. Esta configuración provee un perfil de liberación ascendente.
Paso 1 : Microencapsulación de risperidona
Lote #1 1 gm de risperidona se pesó en un vaso de precipitados junto con 2 gm de HPMC K100 Prem. Aproximadamente 1.4 gm de una mezcla de etanol/Kollicoat EMM 3OD (83/17 p/p) se añadieron para granular la mezcla.
Lote #2 6 gm de risperidona se pesó en un vaso de precipitados junto con 2 gm de HPMC K100 Prem. Aproximadamente 1.8 gm de una mezcla de etanol/Kollicoat EMM 3OD (75/25 p/p) se añadieron para granular la mezcla.
Lote #3 Aproximadamente 4.8 gm de Koliicoat EMM 3OD se añadieron a 1.35 gm del lote #2 para granular la mezcla.
Paso 2: Preparación de la capa externa, capa interna de fármaco y núcleo interno
Paso 3: compresión del núcleo
La tableta comprimida se preparó de conformidad con el procedimiento en el ejemplo 3, y utilizando la composición de la capa del núcleo a partir del ejemplo 3
EJEMPLO COMPARATIVO 1
Un ciento por ciento de la marca reclamada del fármaco se encontraba en un núcleo de la matriz. Se encontró que esta configuración proveía una velocidad de liberación de aproximadamente orden cero, como se describe a continuación.
28.6 g de topiramato se mezclaron con 21.5 g de HPMC K100M
Prem y 14.3 g de etil celulosa y 35.14 g de polietilenglicol 3350. Los componentes se mezclaron en un mezclador de rodillo (U.S. Stoneware Jar
Mili (Modelo 764 AVM)) por 30 minutos. Se añadieron 0.5 g de estearato de Mg y se mezclaron por 30 segundos. 350 mg de esta mezcla se comprimieron a 2 toneladas utilizando una configuración de montaje de 0.95 cm en una prensa Carver. Las tabletas comprimidas se analizaron para liberación del fármaco en agua utilizando un aparato USP tipo 2. Los resultados se presentan en la figura 11.
EJEMPLO COMPARATIVO 2
100 % de la marca reclamada está presente como un fármaco microencapsulado en la capa interna. Las cubiertas finales externas están libres de fármaco. Esta configuración provee un perfil de liberación del orden cero.
Paso 1 : Preparación de la capa externa y capa interna de fármaco
Paso 2: Compresión del núcleo
Se pesaron 75 mg de la capa externa y se añadieron a la cavidad del troquel de una configuración de punzón cóncavo redondo de 0.95 cm. La capa se apisonó ligeramente. Se pesaron 300 mg de la capa interna y se añadieron a la capa externa apisonada. La granulación se apisonó ligeramente. Se pesaron 75 mg de la capa externa y se añadieron a la cavidad del troquel y el núcleo en tres capas se comprimió utilizando una fuerza de compresión de 3 toneladas en una prensa Carver. El esquema del núcleo se muestra en la figura 12.
Paso 3: Determinación de la liberación del fármaco
Los núcleos comprimidos a partir del paso 2 se analizaron para la liberación del fármaco en AGF utilizando un aparato USP tipo II (análisis UV). Los resultados se muestran en la figura 13.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una forma de dosis para liberación sostenida de un fármaco que comprende: una capa para retraso que comprende (i) una matriz polimérica, y (ii) fármaco microencapsulado, en donde la capa para retraso esta sustancialmente libre de fármaco no microencapsulado; y una segunda capa que comprende (iií) una matriz polimérica, y (iv) una matriz de fármaco no microencapsulado; en donde la segunda capa se localizó adyacente a la capa para retraso. 2.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la relación del peso del fármaco microencapsulado presente en la capa para retraso con respecto al peso de fármaco no microencapsulado presente en la segunda capa tiene un intervalo de aproximadamente 0.01 :1 a aproximadamente 10:1 3.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la segunda capa comprende adicionalmente fármaco microencapsulado. 4.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente una sub:capa dispuesta entre la capa para retraso y la segunda capa. 5.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende adicionalmente una segunda capa para retraso que comprende un material de matriz polimérica y fármaco microencapsulado, en donde la segunda capa para retraso esta sustancialmente libre de fármaco no microencapsulado; y en donde la segunda capa para retraso se localiza adyacente a la segunda capa en una porción de la forma de dosis opuesta a partir de la capa para retraso. 6.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la capa para retraso sustancialmente cubre la segunda capa. 1.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el fármaco comprende topiramato, risperidona, o paliperidona. 8.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el topiramato está presente en una cantidad que fiene un intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg. 9.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la risperidona está presente en una cantidad que tiene un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg. 10.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la paliperidona está presente en una cantidad que tiene un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg. 11.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el fármaco microencapsulado se encapsula mediante materiales para microencapsulación que comprenden proteínas, polisacáridos, almidones, ceras, grasas, polímeros naturales y sintéticos, resinas, o combinaciones de los mismos. 12.- Un método para la elaboración de una forma de dosis para liberación sostenida de un fármaco que comprende: proveer una capa para retraso que comprende (v) una matriz polimérica, y (vi) fármaco microencapsulado, en donde la capa para retraso esta sustancialmente libre de fármaco no microencapsulado; y proveer una segunda capa que comprende (vii) una matriz polimérica, y (viii) una matriz de fármaco no microencapsulado; y localizar la segunda capa adyacente a la capa para retraso. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la relación del peso de fármaco microencapsulado presente en la capa para retraso con respecto al peso de fármaco no microencapsulado presente en la segunda capa tiene un intervalo de aproximadamente 0.01 :1 a aproximadamente 10:1 14.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la segunda capa comprende adicionalmente fármaco microencapsulado. 15.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque comprende adicionalmente proveer una subcapa dispuesta entre la capa para retraso y la segunda capa. 16.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque comprende adicionalmente proveer una segunda capa para retraso que comprende un material de matriz polimérica y fármaco microencapsulado, en donde la segunda capa para retraso esta sustancialmente libre de fármaco no microencapsulado; y en donde se localiza la segunda capa para retraso adyacente a la segunda capa en una porción de la forma de dosis opuesta a partir de la capa para retraso. 17.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la capa para retraso sustancialmente cubre la segunda capa. 18.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el fármaco comprende topiramato, risperidona, o paliperidona. 19.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el topiramato está presente en una cantidad que tiene un intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la risperidona está presente en una cantidad que tiene un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la paliperidona está presente en una canfidad que tiene un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg. 22.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el fármaco microencapsulado se encapsula mediante materiales para microencapsulación que comprenden proteínas, polisacáridos, almidones, ceras, grasas, polímeros naturales y sintéticos, resinas, o combinaciones de los mismos.
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