MX2013007073A - Nueva composicion farmaceutica. - Google Patents

Nueva composicion farmaceutica.

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MX2013007073A
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Douglas J Demarini
Ngocdiep T Le
Francisco Henriquez
Lihong Wang
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Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd
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Abstract

Se describen nuevas composiciones farmacéuticas que contienen solvato de d imetilsulfóxido de la N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro -4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2 H-pirido[4,3- d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, métodos para usar las composiciones en terapia y procedimientos para preparar las mismas.

Description

NUEVA COMPOSICION FARMACEUTICA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a formas de dosis farmacéuticas i orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, que comprenden solvato de dimetilsulfóxido de la N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluóro-4- yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3- d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, representado por la siguiente fórmula (I) y én lo sucesivo denominado compuesto A: ! (Compuesto A). í ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ? . I La N-{3-[3-cicloprop¡l-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil- 2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1 -il]fenil}acetamtí ¡ como el compuesto no solvatado (en lo sucesivo compuesto B) es¡ un compuesto que se describe y reivindica, junto con sus sales y solvatos i farmacéuticamente aceptables, como útil como un inhibidor de la actividad de j MEK, en particular en el tratamiento del cáncer, en la solicitud internacional i No. PCT/JP2005/011082, que tiene una fecha de presentación internacional de 10 de junio, 2005; número de publicación internacional WO 2005/121 142 y una fecha de publicación Internacional de 22 de diciembre, 2005, cuya descripción completa se incorpora en la presente memoria por referencia: El compuesto B es el compuesto del ejemplo 4-1. El compuesto B se puede preparar como se describe en la solicitud internacional ¡ No.
PCT/JP2005/01 1082. El compuesto B se puede preparar como se describé en la publicación de patente de Estados Unidos No. US 2006/0014768, publicada I el 19 de enero, 2006, cuya descripción entera se incorpora en esta memoria I por referencia. El compuesto B es el compuesto del ejemplo 4-1.
Adecuadamente, el compuesto B está en la forma de un solvato de dimetilsulfóxido, o compuesto A como se define en la presente memoria.
Adecuadamente, el compuesto B está en forma de un solvato seleccionado de: hidrato, ácido acético, etanol, nitrometano, clorobenceno, 1-pentanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y 3-met¡l-1-butanol. Las formas de solvatos y sales las puede preparar el experto en la técnica, por ejemplo, a partir de la descripción en la solicitud internacional No. PCT/JP2005/01 1082 o publicación de Estados Unidos No. US 2006/0014768. El compuesto A se prepara en el ejemplo 4-149 de la publicación de patente de Estados Unidos No. US 2006/0014768.
Las formas farmacéuticas orales sólidas son formas comunes y útiles de los medicamentos para suministrar los compuestos farmacéuticamente activos. Se conoce una variedad de dichas formas, que incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos, pastillas y polvos.
Sin embargo, la formulación de una forma farmacéutica oral sólida aceptable en una escala comercial no es sencilla. Cuando se administra in vivo, cada compuesto farmacéutico actúa únicamente en relación con los niveles terapéuticos del fármaco. Además, los compuestos farmacéuticamente activos, en particular los compuestos antineoplásicos, a menudo están asociados con efectos secundarios indeseables tales como: toxicidad (v.gr., genotoxicidad, teratogenicidad) y manifestaciones físicas y fisiológicas indeseables. Además de equilibrar las propiedades químicas únicas del fármaco con las de los excipientes, el fármaco se debe administrar en una cantidad específica que sea suficiente para proveer el nivel de fárrnaco terapéutico deseado, pero menor que la cantidad que presenta un perfil inaceptable de efectos secundarios, o dentro de la ventana terapéutica para este fármaco particular. Además, la formulación y el procedimiento de fabricación deben ser tales que proporcionen una forma farmacéutica sólida integral que mantenga su integridad hasta que se use. La forma de dosis sólida también debe tener propiedades de disolución y disgregación aceptables, para así proveer el perfil deseado cuando se use. Los compuestos farmacéuticamente activos con baja solubilidad y/o en forma de solvato pueden presentar retos particulares en la preparación de formas de dosis sólidas de alta calidad. Estos retos incluyen una exposición insuficiente y no constante tras la administración in vivo y la desolvatacion que libera el compuesto no solvatado, el cual puede presentar propiedades farmacodinámicas pobres. ! Sería conveniente proveer el compuesto A en una forrna de i dosis farmacéutica oral sólida en una escala comercial, con un ^ perfil farmacodinámico deseable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN ¡ La presente invención se refiere a formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto A. Lá invención también se refiere a un procedimiento para preparar formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, que comprenden el compuesto A. ! Otro aspecto de esta invención se refiere a formas de:; dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, que comprenden el compuesto A, que se formulan usando i excipientes, adecuadamente el componente diluyente, que carecen sustancialmente de agua, que tal como se usa en la presente memoria, en las reivindicaciones, incluyen versiones anhidras de excipientes no anhidros. Dichas formas de dosis farmacéuticas orales sólidas presentan propiedades mejoradas. Dichas propiedades mejoradas ayudan a asegurar el tratamiento seguro y eficaz. ' Otro aspecto de esta invención se refiere a una tableta farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto A, en el que la tableta se prepara por compresión de la mezcla seca, adecuadamente por compresión directa o por granulación en seco. Dicho comprimido farmacéutico presenta propiedades mejoradas. Dichas propiedades mejoradas ayudan a asegurar el tratamiento seguro y eficaz. La invención también se refiere a un método para preparar tabletas farmacéuticas por compresión directa y granulación en seco, que comprenden I el compuesto A.
Otro aspecto de esta invención se refiere a tabletas farmacéuticas orales revestidas con película que comprenden el compuesto A, adecuadamente el revestimiento de película es una composición acuosa de revestimiento de película, que comprende un polímero formador de película y i · agua como vehículo, que contiene adecuadamente un pigmento o colorante, adecuadamente un pigmento o colorante que contienen óxido de hierro. Dichas tabletas presentan propiedades mejoradas. Dichas propiedades mejoradas ayudan a asegurar el tratamiento seguro y eficaz. ¦ Otro aspecto de esta invención se refiere a formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, que comprenden el compuesto A en una cantidad seleccionada de: 0.5, 1 y 2 mg, en peso de compuesto B. Dichas formas de dosis farmacéuticas orales sólidas presentan propiedades mejoradas. Dichas propiedades mejoradas ayudan a asegurar un tratamiento seguro y eficaz.
Otro aspecto de esta invención se refiere a formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, que contienen el compuesto A, en las que el compuesto A es una forma micronizada. Dichas formas de dosis farmacéuticas orales sólidas i presentan propiedades mejoradas. Dichas propiedades mejoradas ayudan a asegurar un tratamiento seguro y eficaz. I Otro aspecto de esta invención se refiere a formas de dosis I farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, que contienen el compuesto A, en las que al menos 50% de las partículas de compuesto A tienen un tamaño de partículas de 30 micrómjetros o menos, adecuadamente al menos 50% de las partículas de compuesto A tienen un tamaño de partículas de 10 micrómetros o menos, adecuadamente al menos 50% de las partículas de compuesto A tienen un tamaño de partículas de 5 micrómetros o menos. Dichas formas de dosis farmacéuticas orales sólidas presentan propiedades mejoradas. Dichas propiedades mejoradas ayudan a asegurar un tratamiento seguro y eficaz.
Otro aspecto de esta invención se refiere a formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, que contienen el compuesto A, en las que la cantidad de compuesto no solvatado (o compuesto B como se usa en la presente memoria) no supera aproximadamente 20%, adecuadamente la cantidad de compuesto; no solvatado no supera aproximadamente 15%, adecuadamente la cantidad de compuesto no solvatado no supera aproximadamente 10%, adecuadamente la cantidad de compuesto no solvatado no supera aproximadamente 5%, adecuadamente la cantidad de compuesto no solvatado no supera aproximadamente 2%. Dichas formas de dosis farmacéuticas orales sólidas presentan propiedades mejoradas. Dichas propiedades mejoradas ayudan a asegurar un tratamiento seguro y eficaz.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de tratamiento del cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo método comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una forma farmacéutica oral sólida, adecuadamente una tableta, adecuadamente una cápsula, de la presente invención, que contiene una cantidad del compuésto A seleccionada de: 0.5, 1 y 2 mg, en peso del compuesto B.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de inhibición de la MEK, en un ser humano, cuyo método comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una forma farmacéutica oral sólida, adecuadamente una tableta, adecuadamente una cápsula, de la presente invención, que contiene una cantidad del compuesto A seleccionada de: 0.5, 1 y 2 mg, en peso del compuesto B.
También están incluidos en la presente invención métodos de coadministración de una forma farmacéutica oral sólida de la presente invención con principios activos adicionales, adecuadamente los principios activos adicionales son agentes antineoplásicos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura - 1. La figura 1 representa los datos de exposición (AUC) para el compuesto A en estudios preclínicos en un modelo de rata.
Figura - 2. La figura 2 representa los datos de estabilidad para tabletas de 1 mg que contienen el compuesto A expuestos a cuatro condiciones de almacenamiento diferentes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto A presenta al formulador problemas únicos relacionados con el intento de formular este compuesto en una forma farmacéutica oral sólida adecuada, adecuadamente una tableta, adecuadamente una cápsula, dentro de la ventana terapéutica para el compuesto A, en particular en una escala comercial. Dichos problemas incluyen, pero sin limitar: la tendencia del compuesto a revertir a una forma desolvatada insoluble cuando se expone a la humedad durante el procedimiento de formulación, la disolución lenta del compuesto de las formas farmacéuticas sólidas, y que el compuesto A puede ser fotoinestable.
La materialización significativa de estos problemas tendrá efectos adversos en la administración in vivo del compuesto A.
Sería conveniente proveer el compuesto A en forma de comprimido a una escala comercial, puesto que las tabletas tienden a proveer una mayor precisión de la dosificación, administración conveniente, mayor i durabilidad y estabilidad durante el almacenamiento, menor tiempo de I producción y economía y eficacia en el almacenamiento, empaquetamiento y i envío. Desgraciadamente, la fotoinestabilidad del compuesto A se convierte en un problema potencial en las formas de comprimido.
En una modalidad, la presente invención está dirigida a formas de dosis farmacéuticas orales sólidas que contienen el compuesto A, adecuadamente la forma farmacéutica sólida es una tableta, adecuadamente la forma farmacéutica sólida es una cápsula, adecuadamente estas formas farmacéuticas sólidas se producen a una escala comercial. ¡ Se ha encontrado que el compuesto A puede ser fotoinestable. El potencial de niveles inaceptables de fotodegradación tiene una importancia particular puesto que los productos de degradación fotocatalizados pueden ser potencialmente tóxicos.
Ahora se ha descubierto que las tabletas de compuesto A que se revisten con un revestimiento de película coloreado acuoso, adecuadamente un revestimiento de película coloreado que contiene óxido de hierro, por Opadry® amarillo o rosa, presentan una mejor fotoestabilidad. Esta estabilidad mejorada conduce a una reducción en los niveles de productos^ de degradación fotocatalizados que se forman tras la exposición a la luz. Dicha estabilidad mejorada ayuda a asegurar un tratamiento seguro y eficaz.
En una modalidad, la presente invención está dirigida a tabletas que contienen el compuesto A que están revestidos con un revestimiento de i película coloreado acuoso. Adecuadamente estas formas de comprimido se producen a una escala comercial. Estas formas de comprimido ayudan a proveer un tratamiento seguro y eficaz.
Se ha encontrado que el compuesto A puede producir efectos tóxicos cuando se administra en dosis altas. Se ha descubierto qúe el compuesto A, cuando se administra en una cantidad seleccionada de aproximadamente 0.5 mg, 1 mg y 2 mg, basado en la cantidad de compuesto B, es suficiente para proveer el nivel terapéutico de fármaco deseado, pero es menor que la cantidad que presenta un perfil de efectos secundarios inaceptables, o está dentro de la ventana terapéutica para el compuesto A.
En una modalidad, la presente invención está dirigida a tabletas que contienen el compuesto A en una cantidad seleccionada i de: aproximadamente 0.5 mg, 1 mg y 2 mg basado en la cantidad de compuesto B. Estas concentraciones de las tabletas ayudan a proveer un tratamiento seguro y eficaz.
Se ha encontrado que el compuesto A puede sufrir desolvatación durante el manejo y la formulación, dando como resultado la formación del compuesto B no solvatado. El compuesto B es mucho menos soluble que el compuesto A, lo cual tiene un impacto negativo en su farmacodinámica cuando es liberado de la composición farmacéutica. Se ha encontrado qu las formulaciones farmacéuticas, adecuadamente tabletas, adecuadamente í cápsulas, en las que la cantidad de compuesto B desolvatado no supera 20%, adecuadamente no supera 15%, adecuadamente no supera 10%, ¡ adecuadamente no supera 5%, adecuadamente no supera 2%, cuando se compara con el compuesto A, proveen un perfil de liberación/farmácodinámico aceptable.
En una modalidad, la presente invención está dirigida a tabletas que contienen el compuesto B en una cantidad que no supera aproximadamente 20%, adecuadamente aproximadamente 15%, adecuadamente aproximadamente 10%, adecuadamente aproximadamente 5%, adecuadamente aproximadamente 2% de la cantidad del compuesto A. Dichas tabletas ayudan a proveer un tratamiento seguro y eficaz. í Se ha encontrado, que el compuesto A puede presentan una exposición y absorción pobres tras la administración in vivo. Se ha encontrado que las formulaciones farmacéuticas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, en las que el compuesto A está micronizado, adecuadamente en las que al menos 50% de las partículas de compuesto A son de 30 micrómetros o menos, adecuadamente al menos 50% de las partículas de compuesto A son de 10 micrómetros o menos, adecuadamente al menos 50% de las partículas de compuesto A son de 5 micrómetros o menos, proveen un perfil de exposición/absorción aceptable.
En una modalidad, la presente invención está dirigida a tabletas que contienen el compuesto A en forma micronizada, en los 1 que adecuadamente al menos 50% de las partículas de compuesto A son de 30 micrómetros o menos, adecuadamente al menos 50% de las partículas de compuesto A son de 10 micrómetros o menos, adecuadamente al menos 50% de las partículas de compuesto A son de 5 micrometros o menos. Dichas tabletas ayudan a proveer un tratamiento seguro y eficaz.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "propiedades mejoradas" y derivados de la misma, contempla varias ventajas respecto al perfil farmacocinético de la liberación in vivo del compuesto A de una formulación, adecuadamente una forma farmacéutica oral sólida, adecuadamente una cápsula, adecuadamente una tableta, que usa un aspecto de la presente invención, cuando se compara con una formulación que no usa ese aspecto de la presente invención, adecuadamente la formulación se produce a una escala comercial. Ejemplos de propiedades mejoradas incluyen: mayor biodisponibilidad, mejor estabilidad física y química, mejor fotoestabilidad, un perfil farmacocinético constante, un perfil farmacocinético mejorado y una velocidad de disolución constante.
Como se usa en la presente memoria, las expresiones "fármaco" o "principio activo" y derivados de las mismas, salvo que se defina de otra forma, significan el compuesto A o la N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluOro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida-dimetilsulfóxido.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "compuesto B" y derivados de la misma, significa la N-{3-[3-c¡clopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirim¡din-1-¡l]fenil}acetamida, como compuesto libre o no en forma de sal y no solvatado. El compuesto B también se refiere a la cantidad de compuesto libre o no en forma de sal y no solvatado en una cantidad del compuesto A.
Por la expresión "escala comercial" y derivados de la misma, como se usa en la presente memoria, se entiende la preparación de una escala de lote mayor de aproximadamente 20 kg de mezcla de compresión directa, adecuadamente mayor de 50 kg, adecuadamente mayor de 75; kg o un tamaño de lote adecuado para preparar al menos aproximadamente 50,000 formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, adecuadamente al menos 75,000 formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, adecuadamente al menos 100,000 formas dé dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, La expresión "cantidad eficaz" y derivados de la misma, significa aquella cantidad de un fármaco o principio activo que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca, por ejemplo, el investigador o médico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado la mejora del tratamiento, curación, prevención, o mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Como se usa en la presente memoria, el término "formulación" y derivados del mismo, salvo que se define de otra forma, se refieren a formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, de la invención que contienen el compuesto A.
I Por el término "co-administrac¡ón" como se usa en la présente memoria, se entiende la administración simultánea o cualquier forma de administración secuencial separada de una forma farmacéutica oral sólida que í contiene el compuesto A, y un agente o agentes activos adicionales, que se i sabe que son útiles en el tratamiento del cáncer, incluyendo el tratamiento de quimioterapia y radiación. La expresión "agente o agentes activos adicionales", como se usa en la presente memoria, incluye cualquier i compuesto o agente terapéutico conocido por o que demuestra propiedades i ventajosas cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento^ para el cáncer. Como se usa en la presente memoria, "agente o agentes activos adicionales" se usa de forma intercambiable con agente o agentes antineoplásicos. Preferiblemente, si la administración no es simultánea', los compuestos se administran de manera próxima en el tiempo. Además, no i importa si los compuestos se administran en la misma forma farmacéutica, por ejemplo, un compuesto puede administrarse por inyección y otro compuesto puede administrarse por vía oral. Adecuadamente, la "coadministración" consistirá esencialmente en una forma farmacéutica que contiene el compuesto A y una segunda forma farmacéutica oral sólida que contiene un agente activo adicional. Adecuadamente, la coadministración consistirá esencialmente en una forma farmacéutica oral sólida que contiene el compuesto A, una segunda forma farmacéutica que contiene un agente activo adicional y una tercera forma farmacéutica que contiene otro agente activo adicional.
Típicamente, en el tratamiento del cáncer de la presente invención puede coadministrarse cualquier agente antineoplásico que tenga actividad contra un tumor susceptible que se esté tratando. Pueden encontrarse ejemplos de tales agentes en Cáncer Principies and Practice of Oncology por V.T. Devita y S. Hellman (compiladores), 6a edición (1j5 de i febrero de 2001), Lippincott Williams & Wiikins Publishers. Un experto en la técnica podría determinar las combinaciones de agentes que serían útiles i basándose en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Los agentes antineoplásicos típicos útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, agentes anti-microtubulares tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca; complejos de coordinación de plátino; agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antibióticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales; inhibidores de la; ruta de transducción de señales; inhibidores de la angiogénesis de tirosina quinasa no asociada a receptores; agentes inmunoterapéuticos; ag ntes proapoptóticos; inhibidores de señalización del ciclo celular; inhibidores de i proteasoma; e inhibidores del metabolismo del cáncer. , Ejemplos de un agente o agentes activos adicionales (agente I antineoplásico) para usar en combinación o coadministrados con una forma farmacéutica de la presente invención, son agentes quimioterapéuticos. i Los agentes anti-microtubulares o antimitóticos son agentes con especificidad de fase activos contra los microtúbulos de las células tumorales durante la fase M o de mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes anti- microtubulares incluyen, pero sin limitación, diterpenoides y alcaloides de la vinca. ' I Los diterpenoides, que proceden de fuentes naturales,' son agentes contra el cáncer con especificidad de fase que actúan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la suburjiídad ß-tubulina de los microtúbulos, por medio de su unión a esta proteína.
Entonces, parece ser que se inhibe el desensamblaje de la protéína, deteniéndose la mitosis y produciéndose posteriormente la muerte celular: Los ejemplos de diterpenoides incluyen, pero sin limitación, paclitaxel y su análogo docetaxel.
El paclitaxel, 3-éster de 4,10-diacetato 2-benzoato de 5ß,20- ' i epoxi-1 ,2a,4,7ß, 10ß, 13a-hexa-hidroxitax-1 1 -en-9-ona con (2R,3S)-N-benzoil- i 3-fenilisoserina; es un producto de diterpeno natural aislado del tejo del I Pacífico Taxus brevifolia y está disponible en el mercado como una solución inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia de terpenos que recibe el nombre de taxanos. Se aisló por primera vez en 1971 por Wani et al. J. Am. Chem, Soc, 93:2325, 1971 ), que caracterizó su estructura por métodos químicos y de cristalografía de rayos X. Un mecanismo para su actividad se refiere a la capacidad del paclitaxel para unirse a la tubulina, inhibiéndose de esta manera el crecimiento de células cancerosas. Schiff et al., Proc. Nati, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Como revisión de la síntesis y actividad anticancerosa de algunos derivados de paclitaxel véase: D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, titulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) páginas 219-235.
El paclitaxel se ha aprobado para uso clínico en el tratamiento de cáncer de ovario refractario, en los Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991 ; McGuire et al., Ann. Intem, Med., 1 11 :273,1989) y para el tratamiento de cáncer de mama (Holmes ét al., J. Nat. Cáncer Inst., 83: 1797, 1991 ). Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasmas en la piel (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncoi, 20:46) y carcinomas de cabeza y cuello (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de la enfermedad renal poliquística (Woo et. al., Nature, 368:750, 1994), cáncer de pulmón y malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel da como resultado la depresión de la médula ósea (múltiples linajes celulares, Ignoff, R.J. et. al, Cáncer Chemotherapy Pocket GuideA 1998) de manera relacionada con la duración de la dosificación por encima de una concentración umbral (50 nM) (Kearns, C.M. et. al., Seminars en Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).
El docetaxel, 13-éster, éster de N-íerc-butilo de (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina con 4-acetato 2-benzoato de 5p-20-époxi-1 ,2a,4,7p,10 ,13a-hexahidroxitax-1 1-en-9-ona, trihidrato; está disponible en el mercado como una solución inyectable denominada TAXOTERE®. El docetaxel está indicado para el tratamiento del cáncer de mama. El docetaxel es un derivado semisintético del paclitaxel q.v., preparado usando un precursor natural, 10-desacetil-bacatina III, extraído a partir de las acículas del tejo europeo. La toxicidad limitante de la dosis de docetaxel es la neutropenia.
Los alcaloides de la vinca son agentes antineoplásicos con especificidad de fase derivados de la planta vincapervinca. Los alcaloides de la vinca actúan en la fase M (mitosis) del ciclo celular por medio de su unión específica a la tubulina. Por consiguiente, la molécula de tubulina unida no puede polimerizar para formar microtúbulos. Se cree que la mitosis se detiene en la metafase produciéndose posteriormente la muerte celular. Los ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, pero sin limitación, vinblastina, vincristina y vinorelbina.
La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disponible en el mercado con el nombre VELBAN®, como una solución inyectable. Aunque tiene una posible indicación como una terapia de segunda línea de diversos tumores sólidos, principalmente está indicada en el tratamiento de cáncér de testículos y diversos linfomas incluyendo la enfermedad de Hodgkin; y I linfomas linfocíticos e histiocíticos. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina.
La vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, está disponible en el mercado con el nombre ONCOVIN® como una solución inyectable. La vincristina está indicada para el tratamiento de leucemias agudas y también ha encontrado utilidad en regímenes de tratamiento; para linfomas malignos de Hodgkin y no Hodgkin. Los efectos secundarios más comunes de la vincristina son alopecia y efectos neurológicos y, en una menor medida, se producen efectos mielosupresores y mucositis gastrointestinal.
La vinorelbina, 3',4'-didesh¡dro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-dihidrox¡butanodioato (1 :2)(sal)], disponible en el mercado como una solución inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide de la vinca semisintético. La i vinorelbina está indicada, como un solo agente o en combinación con otros ¦ i agentes quimioterapéuticos, tales como cisplatino, en el tratamiento de diversos tumores sólidos, particularmente cánceres no microcíticos de pulmón, cáncer de mama avanzado y cáncer de próstata refractario a hormonas. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis¡más común de la vinorelbina.
Los complejos de coordinación de platino son agentes anticancerosos no específicos de fase que interaccionan con el ADN. ¡ Los complejos de platino entran en las células tumorales, experimentan I I hidratación y forman entrecruzamientos intra- e intercatenarios con el, ADN causando efectos biológicos adversos en el tumor. Los ejemplós de complejos de coordinación de platino incluyen, pero sin limitación, cisplatino y carboplatino.
El cisplatino, cis-diaminadicloroplatino, está disponible én el i mercado con el nombre PLATINOL® como una solución inyectable. El cisplatino está indicado principalmente "en el tratamiento de cáncer metastásico testicular y de ovario y en cáncer de vejiga avanzado. Los efectos secundarios limitantes de la dosis principales del cisplatino son nefrotoxicidad, que puede controlarse por hidratación y diuresis, y ototoxicidad. i El carboplatino, diamina [1 ,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-b,0'] i de platino, está disponible en el mercado con el nombre PARAPLATIN® como una solución inyectable. El carboplatino está indicado principalmente én el tratamiento de primera y segunda línea del carcinoma de ovario avanzado j . La toxicidad limitante de la dosis del carboplatino es la depresión de la médula ósea.
Los agentes alquilantes son agentes contra el cáncer sin especificidad de fase y son electrófilos fuertes. Típicamente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilación, con el ADN a través de restos nucleófílos de la molécula de ADN tales como grupos fosfato, mino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e ¡midazol. Esta alquilación altera la función del ácido nucleico produciendo la muerte celular. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero sin limitación, mostazas nitrogenadas tales como : I ciclofosfamida, melfalán y clorambucilo; alquilsulfonatos tales como busulfán; nitrosoureas tales como carmustina; y triazenos tales como dacarbazina.1 La ciclofosfamida, el 2-óxido de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1 ,3,2-oxazafosforina monohidrato, ¡ está disponible en el mercado como una solución inyectable o como tabletas con el nombre CYTOXAN®. La ciclofosfamida está indicada como un solo agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma múltiple y leucemias. Los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la ciclofosfamida són alopecia, náuseas, vómitos y leucopenia.
El melfalán, 4-[bis(2-cloroetil)am¡no]-L-fenilalanina, está I disponible en el mercado como una solución inyectable o tabletas cpn el nombre ALKERAN®. El melfalán está indicado para el tratamiento paliativo del mieloma múltiple y el carcinoma epitelial no extirpable de ovario. La i depresión de la médula ósea es el efecto secundario limitante de la dosis más común del melfalán.
El clorambucilo, ácido 4-[bis(2-cloroetil)am¡no]bencenobutanóico, está disponible en el mercado como tabletas con el nombre LEUKERAN(E>. El Í clorambucilo está indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia linfática crónica, y de linfomas malignos tales como linfosarcoma, linfoma folicular gigante y enfermedad de Hodgkin. La depresión de la médula ósea és el efecto secundario limitante de la dosis más común del clorambucilo.
El busulfán, dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol, está disponible en el mercado como tabletas con el nombre MYLERAN®. El busulfári está indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia mieloide crónica. La depresión de la médula ósea es el efecto secundario limitante de la dosis más común del busulfán.
La carmustina, 1 ,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, está disponible en el mercado como viales individuales de material liofilizado con el nombre BiCNU®. La carmustina está indicada para el tratamiento paliativo como un solo agente o en combinación con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin. La mielosupresión retardada es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la carmustina.
La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-tr¡azeno)-imidazol-4-carboxamida, está disponible en el mercado como viales individuales de material con el nombre DTIC-Dome®. La dacarbazina está indicada para el tratamiento del melanoma maligno metastásico y en combinación con otros agentes para el tratamiento de segunda linea de la enfermedad de Hodgkin. Las náuseas, vómitos y anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la dacarbazina.
Los antineoplásicos antibióticos son agentes sin especificidad de fase, que se unen o intercalan en el ADN. Típicamente, esta acción produce complejos de ADN estables o roturas de cadena, que alteran la función habitual de los ácidos nucleicos ocasionando muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluyen, pero sin limitación, actinomicinas, tales como dactinomicina, antraciclinas tales como daunorubicina y doxorubicina; y bleomicinas.
La dactinomicina, también conocida como Actinomicina D, está disponible en el mercado en una formulación inyectable con el nombre COSMEGEN®. La dactinomicina está indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y el rabdomiosarcoma. Las náuseas, vómitos y anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la dactinomicina.
La daunorubicina, clorhidrato de (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, está disponible en el mercado como una formulación inyectable liposomal con el nombre DAUNOXOME® o como un inyectable con el nombre CERUBIDINE®. La daunorubicina está indicada para la inducción de remisión en el tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda y el sarcoma de Kaposi asociado a VIH avanzado. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la daunorubicina.
La doxorubicina, clorhidrato de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil, 7,8,9, 10-tetrahidro-6,8, 11 -trihidroxi-1-metox¡-5,12 naftacenodiona, está disponible en el mercado como una formulación inyectable con el nombre RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. La doxorubicina está indicada principalmente para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y la leucemia mieloblástica aguda, pero también es un componente útil en el tratamiento de algunos tumores sólidos y linfomas. La miele-supresión es el efecto secundario limitante de la dosis; más común de la doxorubicina. ' La bleomicina, una mezcla de antibióticos glicopeptídicos í citotóxicos aislados a partir de una cepa de Streptomyces verticillus, ^está disponible en el mercado como BLENOXANE®. La bleomicina está indicada como un tratamiento paliativo, como un solo agente o en combinación con otros agentes, del carcinoma de células escamosas, linfomas y carcinomas i testiculares. Las toxicidades pulmonar y cutánea son los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la bleomicina. i Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, peroi sin limitación, epipodofilotoxinas. ! Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplásicos con i especificidad de fase derivados de la planta mandrágora. ( Las epipodofilotoxinas típicamente afectan a las células en las fases S y del ciclo celular formando un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN causando roturas en las cadenas de ADN. Las roturas de las cadenas se " í acumulan y posteriormente se produce muerte celular. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero sin limitación, etopósido y tenipósido.
El etopósido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etiliden-p- D-glucopiranósido], está disponible en el mercado como una solución- inyectable o cápsulas con el nombre VePESID® y se conoce comúnmente como VP-16. El etopósido está indicado como un solo agente ó en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de cáncer testicular y de cánceres no microcíticos de pulmón. La mielosupresión es el i efecto secundario más común del etopósido. La incidencia de leucopenia tiende a ser más severa que la trombocitopenia.
El tenipósido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-( )-teniíiden- ß-D-glucopiranósido], está disponible en el mercado como una solución inyectable con el nombre VUMON® y comúnmente se conoce como VM-26.
El tenipósido está indicado como un solo agente o en combinación con Otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda en niños. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis más común del tenipósido. El tenipósido puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia. í Los agentes neoplásicos antimetabolitos son agentes antineoplásicos con especificidad de fase que actúan en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular por medio de la inhibición de la síntesis de ADN o por medio de la inhibición de la síntesis de bases de purina o pirimidina, limitando de esta manera la síntesis de ADN. Por consiguiente, no continúa la fase S y se produce la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplásicos antimetabolitos incluyen, pero sin limitación, fluorouracilo, metotrexáto, citarabina, mecarptopurina, tioguanina y gemcitabina.
El 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1 H,3H)-pirimidinadiona, está disponible en el mercado como fluorouracilo. La administración de 5- " ! fluorouracilo conduce a la inhibición de la síntesis de timidilato y también se incorpora tanto en el ARN como en el ADN. El resultado típicamente es la i muerte celular. El 5-fluorouracilo está indicado como un solo agente; o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de I carcinomas de mama, colon, recto, estómago y páncreas. La mielosupresión y j la mucositis son efectos secundarios limitantes de la dosis del 5-fluorouracilo.
Otros análogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluoro-desoxiuridina (floxu idina) y monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina. ' La citarabina, 4-amino-1 -p-D-arabinofuranosil-2(1 H)-pirimidinona, i está disponible en el mercado con el nombre CYTOSAR-U® y se conoce comúnmente como Ara-C. Se cree que la citarabina presenta especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo el alargamiento de la cadena de por incorporación terminal de citarabina en la cadena de ADN en crecimiento. La citarabina está indicada como un solo agente o en combinación con ¡otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros análogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'-difluorodesoxicitidina " i (gemcitabina). La citarabina induce leucopenia, trombocitopenia y mucositis.
La mercaptopurina, 1 ,7-dihidro-6H-purina-6-tiona monohidrato, está disponible en el mercado como PURINETHOL®. La mercaptopurina presenta especificidad de fase celular en la fase S por medio de la inhibición de la síntesis de ADN por un mecanismo no especificado hasta ahora. La mercaptopurina está indicada como un solo agente o en combinación j con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresión y la mucositis gastrointestinal son efectos secundarios I esperados de la mercaptopurina con altas dosis. Un análogo de mercaptopurina útil es azatioprina.
La tioguanina, 2-am¡no-1 ,7-dihidro-6H-purina-6-t¡ona, está disponible en el mercado como TABLOID®. La tioguanina presenta especificidad de fase celular en la fase S por medio de la inhibición de la síntesis de ADN por un mecanismo no especificado hasta ahorá. La tioguanina está indicada como un solo agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento . de la leucemia aguda. La mielosupresión, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la administración de tioguanina. Sin embargo, aparecen efectos secundarios gastrointestinales y pueden ser limitantes de la dosis. Otros análogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina.
La gemcitabina, monoclorhidrato de 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (isómero ß), está disponible en el mercado como GEMZÁR®. La gemcitabina presenta especificidad de fase celular en la fase S por medio del bloqueo de la progresión de las células a lo largo del limité G1/S. La gemcitabina está indicada en combinación con cisplatino en el tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico localmente avanzado e individualmente en el tratamiento de cáncer pancreático localmente avanzado. La mielosupresión, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la¾ administración de gemcitabina.
El metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-pterid¡nil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutámico, está disponible en el mercado como metotrexato sódico. El metotrexato presenta efectos de fase celular específicamente en la fase S por medio de la inhibición de la síntesis, reparación y/o replicación de ADN a través de la inhibición de la ácido dihidrofólico reductasa que se requiere para la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. El metotrexato está indicado como un solo agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento del coriocarcinoma, leucemia meníngea, linfoma no Hodgkin y carcinomas de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. La mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia y anemia) y la mucositis son efectos secundarios esperados de la administración de metotrexato.
Las camptotecinas, incluyendo la camptotecina y derivados de camptotecina, están disponibles o están en desarrollo como inhibidores de la Topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotóxica de las camptotecinas está relacionada con su actividad inhibidora de la Topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, pero sin limitación, ¡rinotecán, topotecán y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina descritas más adelante.
El irinotecán HCI, clorhidrato de (4S)-4, -dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1 ,2-b]quindliha-3,14(4H,12H)-diona, está disponible en el mercado como la solución inyectable CAMPTOSAR®.
El irinotecán es un derivado de camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo de topoisomerasa I - ADN. Se cree que la citotoxicidad se produce como resultado de roturas irreparables en la doble cadena producidas por la interacción de la topoisomerasa I : ÁDN : i irinotecán o el complejo ternario SIM-38 con enzimas de replicación. El i irinotecán está indicado para el tratamiento de cáncer metastásico de colon o i recto. Los efectos secundarios limitantes de la dosis del irinotecán HC^I son mielosupresión, incluyendo neutropenia, y efectos Gl, incluyendo diarrea..
El topotecán HCI, monoclorhidrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2- i b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona, está disponible en el mercado como la solución inyectable HYCAMTIN®. El topotecán es un derivado de la camptotecina que se une al complejo de topoisomerasa I - ADN e impide el religamiento de roturas de cadenas sencillas producidas por la Topoisomerasa i I en respuesta a una tensión de torsión de la molécula de ADN. El topotecán i está indicado para el tratamiento de segunda línea de carcinoma metastásico i del ovario y cáncer microcítico de pulmón. El efecto secundario limitante ¿le la dosis del topotecán HCI es mielosupresión, principalmente neutropenia.
También es de interés el derivado de camptotecina de la fórmula ,, ,¡ A mostrada a continuación, incluyendo la mezcla racémica (R,S) así como los enantiómeros R y S: conocidos por el nombre químico "7-(4-metilpiperazino-metilen)-1|0,11-etilendioxi-20(R,S)-camptotecina (mezcla racémica) o "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20(R)-camptotecina (enantiómero R) o "7-(4-metilpiperaz¡no-metilen)-10, 1 -etilendioxi-20(S)-camptotecina (enantiómero S). Estos compuestos, así como los compuestos relacionados, se describen, i incluyendo métodos para su fabricación, en las patentes de Estados Unidos No. 6.063.923; 5.342.947; 5.559.235; 5.491.237 y en la solicitud de patente de Estados Unidos en tramitación No. 08/977.217 presentada el 24 de noviembre " ! de 1997.
Ciertas hormonas y análogos hormonales son compuestos útiles para tratar cánceres, en los que existe una relación entre las hormonas' y el i crecimiento y/o ausencia de crecimiento del cáncer. Los ejemplos de hormonas y análogos de hormonas útiles en el tratamiento de cánceres incluyen, pero sin limitación, adrenocorticosteroides tales como prednisona y prednisolona que son útiles en el tratamiento de linfomas malignos y la leucemia aguda en niños; aminoglutetimida y otros inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano útiles en el tratamiento del carcinoma adrenocortical y el carcinoma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrogenos; progestinas tales como acetato de megestrol útiles en el tratamiento de cáncer de mama dependiente de hormonas y carcinoma endometrial; estrogenos, andrógenos y ; anti- andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5a-reductasas tales como finasteride y dutasteride, útiles en el tratamiento del carcinoma prostético y la hipertrofia prostética benigna;i anti-estrógenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, drolox feno, yodoxifeno, así como moduladores selectivos de receptores de estrogenos (SERMS) tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos No. 5,681 ,835, 5,877,219 y 6,207,716, útiles en el tratamiento de carcinomas de i mama dependientes de hormonas y otros cánceres susceptibles; y hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) y análogos de la misma que estimulan la liberación de hormona luteinizante (LH) y/o de hormona estimuladora del folículo (FSH) para el tratamiento del carcinoma de próstata, por ejemplo, agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserel.iná y i leuprolida.
Los inhibidores de la ruta de transducción de señales son los inhibidores que bloquean o inhiben un proceso químico que provoca un cambio intracelular. Tal y como se usa en la presente memoria, este cambio es la proliferación o diferenciación celular. Los inhibidores de la transducción de señales útiles en la presente invención incluyen inhibidores de tirosina quinasas asociadas a receptores, de tirosina quinasas no asociadas a receptores, bloqueantes del dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas, fosfatidilinositol-3 quinasas, señalización de mio-inositol y oncogenes Ras.
Varias proteínas tirosina quinasas catalizan la fosforilación de residuos de tirosilo específicos en diversas proteínas implicadas en la regulación del crecimiento celular. Estas proteínas tirosina quinasas pueden clasificarse en sentido amplio como quinasas asociadas a receptores y no asociadas a receptores.
Las tirosina quinasas asociadas a receptores son proteínas transmembranarias que tienen un dominio de unión al ligando extracelular, un dominio transmembranario y un dominio tirosina quinasa. Las tirosina quinasas asociadas a receptores están implicadas en la regulación del crecimiento celular y generalmente se denominan receptores de factores de crecimiento. Se ha demostrado que una activación inapropiada o incontrolada de muchas de estas quinasas, es decir, una actividad aberrante dé un receptor de factor de crecimiento quinasa, por ejemplo, por sobreexpresión o mutación, tiene como resultado un crecimiento celular incontrolado. Por consiguiente, la actividad aberrante de estas quinasas se ha asociado con el crecimiento maligno de tejidos. Por consiguiente, los inhibidores de estas quinasas podrían proveer métodos de tratamiento de cánceres. Los receptores de factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFr), el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, el receptor del factor de crecimiento derivado del endotelio vascular (VEGFr), tirosina quinasa ¡con dominios de tipo inmunoglobulina y dominios de homología al factor de crecimiento epidérmico (TIE-2), receptor del factor de crecimiento semejante a insulina-l (IGFI), factor estimulador de colonias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB, y TrkC), receptores de efrina (eph) 1 y el protooncogén RET. Varios inhibidores de receptores de crecimiento están en desarrollo e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina quinasa y oligonucleótidos antisentido. Se describen receptores del factor de crecimiento y agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento, por ejemplo, en Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 Febrero de 1997; y Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy, ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC press 1994, Londres.
Las tirosina quinasas que no son quinasas asociadas a receptores de factores de crecimiento se denominan tirosina quinasas no asociadas a receptores. Las tirosina quinasas no asociadas a receptores para uso en la presente invención, que son dianas o dianas potenciales de fármacos anticancerosos, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK I (quinasa de adhesión focal), tirosina quinasa Brutons y Bcr-Abl. Sé describen estas quinasas no asociadas a receptores y agentes que inhiben la función de tirosinas quinasas no asociadas receptores en Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404. i Los bloqueantes del dominio SH2/SH3 son agentes que impiden i la unión del dominio SH2 o SH3 en una diversidad de enzimas o proteínas adaptadores incluyendo la subunidad p85 de PI3-K, quinasas de la familiá Src, í moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Se describen dominios SH2/SH3 como dianas para fármacos contra el cáncer en Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 3A(3). 125-32.
Inhibidores de serina/treonina quinasas incluyendo bloqueantes de la cascada de la quinasa MAP que incluyen bloqueantes de quinasas Raf (rafk), quinasa regulada por mitógenos o por señales extracelulares (MÉK) y quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK); y bloqueantes de miembros de la familia de la proteína quinasa C incluyendo bloqueantes de PKC (alfa, beta, gamma, épsilon, mu, lambda, iota, zeta). Familia de quinasas IkB (IKKa, IKKb), quinasas de la familia PKB, miembros de la familia de quinasas akt, quinasas de los receptores de PDK1 y TGF beta. Estas I serina/treonina quinasas y sus inhibidores se describen en Yamamotd, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60, 1 101- j 1 107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cáncer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., y Harris, A.L. (1995), Cáncer Treatment and Research. 78: 3-27 Lackey, K. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente de Estados Unidos No. 6.268.391 ; Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 1 1 , 9-22. y Martinez-lacaci, L, et al., Int. J.
Cáncer (2000), 88(1 ), 44-52. ¡ Adecuadamente, el compuesto farmacéuticamente activo de la invención se usa en combinación con un inhibidor de B-Raf. Adecuadamente, la /V-{3-[5-(2-amino-4-pirimidinil)-2-(1 ,1-dimetiletil)-1 ,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}- 2,6-difluorobencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la i misma, que se describe y reivindica en la solicitud internacional No.
PCT/US2009/042682, que tiene una fecha de presentación internacional, de 4 de mayo, 2009, cuya descripción entera se incorpora en la presente memoria por referencia. La N-{3-[5-(2-amino-4-pirimidinil)-2-(1 , 1 -dimetiletil)-1 ,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobencenosulfonamida se puede preparar como se describe en la solicitud internacional No. PCT/US2009/042682. 1 Adecuadamente, el compuesto farmacéuticamente activo de la invención se usa en combinación con un inhibidor de Akt. Adecuadamente, la N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -rnetil-l W- í pirazol-5-il)-2-furancarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable: de la misma, que se describe y reivindica en la solicitud internacional ' No.
PCT/US2008/053269, que tiene una fecha de presentación internacional de 7 : ?' de febrero, 2008; número de publicación internacional WO 2008/098104 y una fecha de publicación internacional de 14 de agosto, 2008, cuya descripción completa se incorpora en la presente memoria por referencia. La N-{(1 S)-2- amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5Íil)-2-furancarboxamida es el compuesto del ejemplo 224 y se puede preparar como se describe en la solicitud internacional No. PCT/US2008/053269.
Adecuadamente, el compuesto farmacéuticamente activo de la invención se usa en combinación con un inhibidor de Akt. Adecuadamente, la I A/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1W- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que se describe y reivindica en la solicitud internacional No. í PCT/US2008/053269, que tiene una fecha de presentación internacional de 7 de febrero, 2008; número de publicación internacional WO 2008/098104 y una fecha de publicación Internacional de 14 de agosto, 2008, cuya descripción completa se incorpora en la presente memoria por referencia. La A/-{(1;S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida es el compuesto del ejemplo 96 y se puede preparar como se describe en la solicitud internacional No. PCT/US2008/053269.
Adecuadamente, la ?/-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida está en forma de una sal de clorhidrato. La forma de sal la puede preparar el experto en la técnica a partir de la descripción en la solicitud internacional No. PCT/US01/022323, que tiene una fecha de presentación internacional de 28 de enero, 2010.
También pueden ser útiles en la presente invención inhibidores de los miembros de la familia de la fosfatidil inositol-3 quinasa, incluyendo los bloqueantes de la PI3-quinasa, ATM, DNA-PK y Ku. Estas quinasas se describen en Abraham, R.T. (1996), Current Opinión in Immunology. '0 (3) 412-8; Canman, CE., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301 -3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; y Zhong, H. et al, Cáncer res., (2000) 60(6), 1541-1545.
También son de interés en la presente invención inhibidores de la señalización de mioinositol tales como bloqueantes de la fosfolipasa C y análogos de mioinositol. Se describen estos inhibidores de señales en Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, Londres.
Otro grupo de inhibidores de la ruta de transducción de señales son inhibidores del oncogen Ras. Estos inhibidores incluyen inhibidores de la farnesil transferasa, geranil-geranil transferasa, y proteasas CAAX, así como oligonucleótidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Se ha demostrado que estos inhibidores bloquean la activación de ras en células que contienen el muíante ras de tipo salvaje, actuando de esta manera como agentes contra la proliferación. La inhibición del oncogén Ras se describe en Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.l. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinión en Lipidology. 9 (2) 99-102; y BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3): 19-30.
Como se ha mencionado anteriormente, también pueden servir como inhibidores de la transducción de señales anticuerpos antagonistas de la unión de ligandos de quinasas asociadas a receptores. Este grupo de inhibidores de la ruta de transducción de señales incluye el uso de anticuerpos humanizados contra el dominio de unión al ligando extracelular de tirosina quinasas asociadas a receptores. Por ejemplo, el anticuerpo específico Imclone C225 EGFR (véase Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cáncer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); el anticuerpo HerceptinD erbB2 (véase Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancenerbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cáncer Res., 2000, 2(3), 176-183); y el anticuerpo específico 2CB VEGFR2 (véase Brekken, R.A. et al, Seiective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cáncer Res. (2000) 60, 5117-5 24).
En la presente invención también pueden ser útiles inhibidores de la angiogénesis que no son quinasas asociadas a receptores. Anteriormente se han descrito los inhibidores de la angiogénesis relacionados VEGFR y TIE2 en relación con inhibidores de la transducción de señales (los dos receptores son tirosina quinasas asociadas a receptores); La angiogénesis en general está asociada con la señalización erbB2/EGFR, ya que se ha demostrado que los inhibidores de erbB2 y EGFR inhiben la angiogénesis, principalmente la expresión de VEGF. Por consiguiente, pueden usarse inhibidores de tirosina quinasas no asociadas con receptores en combinación con los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, también pueden resultar útiles en combinación con los compuestos descritos anticuerpos anti-VEGF que no reconocen a VEGFR (la tirosina quinasa asociada al receptor), pero se unen al ligando; inhibidores de integrina de molécula pequeña (alfav eta3) que inhibirán la angiogénesis; endostatina y angiostatina (no-RTK). (Véase Bruns C.J., et al. (2000), Cáncer Res., 60: 2926-2935; Schreiber A.B., Winkler M.E., y Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L. et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469).
También pueden ser útiles en combinación con los compuestos de fórmula (I) agentes usados en regímenes inmunoterapéuticos. Existen í varias estrategias inmunológicas para generar una respuesta inmunitaria. i Estas estrategias generalmente están en el campo de las vacunaciones tumorales. La eficacia de las estrategias inmunológicas puede mejorarse en gran medida por medio de la inhibición combinada de rutas de señalización usando un inhibidor de pequeña molécula. Se encuentra una discusión del procedimiento ¡nmunológico/vacuna tumoral contra erbB2/EGFR en Reilíy RT et al. (2000), Cáncer Res. 60: 3569-3576; y Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, y Kipps TJ. (1998), Cáncer Res. 58: 1965-1971. ! En la combinación de la presente invención también pueden usarse agentes usados en regímenes proapoptóticos (por ejemplo, oligonucleótidos antisentido bcl-2). Ciertos miembros de la familia de proteínas Bcl-2 bloquean la apoptosis. Por lo tanto, la regulación positiva de bcl-2 ¿e ha j asociado con quimiorresistencia. Ciertos estudios han demostrado que el i factor de crecimiento epidérmico (EGF) estimula a miembros anti-apoptóticos I de la familia bcl-2 (es decir, mcl-1). Por lo tanto, ciertas estrategias diseñadas í para regular negativamente la expresión de bcl-2 en tumores han demostrado tener un efecto clínico beneficioso y ahora están en ensayos de Fase particularmente el oligonucleótido antisentido G3139 bcl-2 de Genta, Se describen estas estrategias proapoptóticas que usan la estrategiaj de oligonucleótidos antisentido para bcl-2 en Water JS et al. (2000), J. flin.
Oncol. 18: 1812-1823; y Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71^79.
Los inhibidores de la señalización del ciclo celular inhiben moléculas implicadas en el control del ciclo celular. Una familia de proteína quinasas denominadas quinasas dependientes de ciclina (CDK) y su interacción con una familia de proteínas denominadas ciclinas controla la progresión a través del ciclo de células eucariotas. La activación e inactivación coordinadas de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para la progresión normal a través del ciclo celular. Varios inhibidores de la señalización del ciclo celular están en desarrollo. Por ejemplo, se describen ejemplos de quinasas dependientes de ciclina, incluyendo CDK2, CD 4 y CDK6 e inhibidores para los mismos, por ejemplo, en Rosania et al., Exp.
Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230. Además, p21WAF1/CIP1 ha descrito como un inhibidor potente y universal de las quinasas dependientes de ciclina (Cdks) (Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)).! Los compuestos que se sabe que inducen la expresión de p21WAF1/CIP1 sé'han I implicado en la supresión de la proliferación celular y como que tienen actividad supresora de tumores (Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)), y se incluyen como inhibidores de la señalización del ciclo celular. Los inhibidores de la histona (HDAC) están implicados en la activación de la transcripción ¡ de p21WAF1/CIP1 (Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (Ene 2002)), y s son inhibidores de la señalización del ciclo celular adecuados para usar en la i presente memoria.
Ejemplos de dichos inhibidores HDAC incluyen: i 1. Vorinostat, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 a 90 (2007); Sténger, Community Oncology 4, 384-386 (2007). j El vorinostat tiene el siguiente nombre y estructura química:1 W-hidroxi-A/'-fenil-octanodiamida i 2. Romidepsina, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93.
La romidepsina tiene el siguiente nombre y estructura química: (1 S,4S,7Z, 0S, 16E.21 R)-7-etiliden-4.21 -di(propan-2-il)-2-oxa-12.13-ditia- 5,8,20.23-tetrazabiciclo[8.7.6]tricos-16-eno-3,6,9,19,22-pentona 3. Panobinostat, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007).
El panobinostat, tiene el siguiente nombre y estructura química: (2E)-/V-hidroxi-3-[4-({[2-(2-metil-1H-indol-3-il)eti^ 4. Ácido valproico, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001).
El ácido valproico, tiene el siguiente nombre y estructura química: ácido 2-propilpentanoico 5. Mocetinostat (MGCD0103), incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. Balasubramanian et al., Cáncer Letters 280: 2 1-221 (2009).
El mocetinostat tiene el siguiente nombre y estructura química: /V-(2-Aminofenil)-4-[[(4-piridin-3-ilpirim¡din-2-il)amino]metil]benzamida Se incluyen ejemplos adicionales de inhibidores de HDAC en Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116, en particular los compuestos del cuadro 3 del mismo indicados a continuación.
Los inhibidores de proteasomas son fármacos que bloquean la acción de los proteasomas, complejos celulares que rompen proteínas, como la proteína p53. Varios inhibidores de proteasomas están comercializados o se están estudiando en el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de I proteasomas adecuados para usar en la presente memoria incluyen: 1. Bortezomib (Velcade®), incluyendo sus sales farmacéuticamente I aceptables. Adams J., Kauffman . (2004), Cáncer Invest. 22 (2): 304-1 1.
El bortezomib tiene el siguiente nombre y estructura química: Ácido [(1 f?)-3-metil-1-({(2S)-3-fenil-2-[(pirazin-2- i ilcarbonil)amino]propanoil}amino)butil]borónico 2. Disulfiram, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. Bouma et al. (1998;. J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20.
El disulfiram tiene el siguiente nombre y estructura química: 1 , 1 ', 1 ", 1 "'-[disulfanodiilbis(carbonotioilnitrilo)]tetraetano 3. Galato de epigalocatequina (EGCG), incluyendo: sus sales farmacéuticamente aceptables. WMIiamson et al., (diciembre 2006), The Journal ofAllergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74. i El galato de epigalocatequina tiene el siguiente nombre y estructura química: ¡ 3,4,5-trihidroxibenzoato de [(2f?,3R)-5,7-dihidroxi-2-(3,4,5- ! trihidroxifenil)croman-3-ilo] 4. Salinosporamida A, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7. i La salinosporamida A tiene el siguiente nombre y estructura química. (4R,5S)-4-(2-cloroetil)-1-((1 S)-ciclohex-2-enil(hidroxi)metil)-5-meti!-6-oxar2- azabiciclo3.2.0heptano-3,7-diona Inhibidores del metabolismo del cáncer - Muchas células tumorales presentan un metabolismo notablemente diferente del de los tejidos normales. Por ejemplo, la velocidad de la glucolisis, el proceso metabólico que convierte la glucosa en piruvato, aumenta y el piruvato generado es reducido a lactato, en lugar de ser oxidado más en la ruta mitocondrial del cicló del ácido tricarboxílico (TCA). Este efecto a menudo se ve incluso en condiciones aerobias y se conoce como el efecto Warburg. 1 La lactato deshidrogenasa A (LDH-A), una isoforma de la lactato deshidrogenasa expresada en células musculares, tiene una función i fundamental en el metabolismo de células tumorales, realizando la reducción del piruvato en lactato, el cual después se puede exportar fuera de la célula. Se ha mostrado que se favorece la expresión de la enzima en muchos jtipos de tumores. La alteración del metabolismo de la glucosa descrito en el efecto Warburg es crítico para el crecimiento y la proliferación de las células de cáncer y se ha mostrado que la inactivación de la LDH-A usando ÁRN-i conduce a una reducción en la proliferación celular y crecimiento tumüral en modelos de xenoinjerto.
D. A. Tennant et. a/., Nature Reviews, 2010, 267.
P. Leder, et al., Cáncer Cell, 2006, 9, 425.
Los inhibidores del metabolismo del cáncer, incluyendo los inhibidores de LDH-A, son adecuados para usar en combinación coii los compuestos de esta invención.
La expresión "mezcla seca" y derivados de la misma, com se usa en la presente memoria, se refiere a partículas formuladas ' que comprenden el compuesto A y/o diluyentes y/o aglutinantes y/o lubricantes y/o disgregantes de modo que las partículas son adecuadas para usar en la preparación de formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, y se producen por mezclamiento en seco o granulación en seco. Se puede administrar la mezcla seca directamente a un sujeto que lo necesite como medicamento. Sin embargo, se prevé que la mezcla seca se usa de forma más adecuada en la preparación de formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, como se ha indicado antes.
Las expresiones "forma de dosis farmacéutica oral sólida" y "forma de dosis sólida" y derivados de las mismas, como se usa en la presente memoria, salvo que se defina de otra forma, se refieren a; una preparación farmacéutica final que comprende el compuesto A, tales como: tabletas, cápsulas, gránulos, pastillas, sobres y polvos (incluyendo versipnes revestidas de cualquiera de dichas preparaciones), adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, que son adecuadas para la administración in vivo, Cuando se indica que un excipiente para usar en la presente memoria carece sustancialmente de agua, se contempla que el excipiente pueda contener cantidades minoritarias de agua, por ejemplo: aproximadamente 5% en peso o menos, adecuadamente aproximadamente 2.5% en peso o menos, adecuadamente aproximadamente 1 % en peso o menos. En este aspecto de la invención, se cree que las cantidades muy minoritarias de agua pueden estar en el componente excipiente sin afectar de forma adversa el rendimiento de la forma de dosificación sólida, adecuadamente la tableta, adecuadamente la cápsula.
Adecuadamente, las formas de dosis farmacéuticas orales sólidas de la presente invención comprenden el compuesto A, un dilúyente (también conocido como carga o agente de carga), y adecuadamente también un aglutinante y/o un lubricante y/o un disgregante. Los expertos en la técnica reconocerán que un material dado puede proveer una o más funciones en la formulación de la tableta, aunque el material está incluido normalmente para una función principal. Los porcentajes de dilúyente, aglutinante, lubricante y disgregante proporcionados en la presente memoria y en las reivindicaciones están en peso de la tableta.
Los diluyentes proveen volumen, por ejemplo, con el fin de que la tableta tenga un tamaño práctico para el procesamiento. Los diluyentes también pueden ayudar al procesamiento, por ejemplo, proveyendo propiedades físicas mejoradas tales como el flujo, compresibilidad y dureza de la tableta. Debido al porcentaje relativamente alto de dilúyente y la cantidad de contacto directo entre el dilúyente y el compuesto activo en la formulación farmacéutica típica, la interacción del dilúyente con el compuesto activo es un problema particular para el formulador. Los ejemplos de diluyentes adecuados para usar en la presente invención incluyen los siguientes o una versión anhidra de los mismos: cargas solubles en agua y cargas insolubles en agua, tales como fosfato cálcico (v.gr., di y tribásico, hidratado o anhidro), sulfato cálcico, carbonato cálcico, carbonato magnésico, caolín, lactosa que carece sustancialmente de agua, adecuadamente lactosa anhidra o secada por i atomización (de forma colectiva lactosa como se usa en la presente memoria), celulosa (v.gr., celulosa microcristalina, celulosa en polvo), almidón pregelatinizado, almidón, lactitol, manitol, sorbitol, maltodextrina, azúcar en polvo, azúcar comprimible, sacarosa, dextrosa e inositol. Los diluyentes que carecen sustancialmente de agua son adecuados para las tabletas la presente invención. En una modalidad de la presente invención, el diluyente i se compone de uno o más de manitol y celulosa microcristalina. ¡ Las formas de dosis farmacéuticas orales sólidas de la présente invención comprenden típicamente de aproximadamente 25% a aproximadamente 89%, de uno o más diluyentes. 1 Un aspecto de la presente invención comprende formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, en el que las formas farmacéuticas sólidas se i formulan usando un diluyente o diluyentes que carecen sustancialmente de agua. ; Un aspecto de la presente invención comprende tabletas farmacéuticas, en el que las tabletas se formulan usando un diluyente o diluyentes que carecen sustancialmente de agua. ¦¦ i Un aspecto de la presente invención comprendé cápsulas i farmacéuticas, en el que las cápsulas se formulan usando un diluyente o diluyentes que carecen sustancialmente de agua. I Los aglutinantes imparten propiedades cohesivas al material en polvo. Los ejemplos de aglutinantes adecuados para usar en la presénte i I invención incluyen los siguientes o una versión anhidra de los mismos: hidroxipropilmetilcelulosa (HP C), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC) y etilcelulosa (EC)], polivinilpirrolidona. i Los aglutinantes que carecen sustancialmente de agua son adecuados para las tabletas de la presente invención. En una modalidad de la presente invención, el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o Hipromelosa.
Las formas de dosis farmacéuticas orales sólidas de la presente invención comprenden típicamente hasta aproximadamente 2 - 8% de aglutinante tal como aproximadamente 2%, aproximadamente ¡ 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 6% aproximadamente 7%, y aproximadamente 8% en p/p. Las formulaciones comprenden adecuadamente hasta aproximadamente 5% de aglutinante.1 Un aspecto de la presente invención comprende formas de dosis i farmacéuticas orales sólidas, en el que las formas farmacéuticas sólidas se formulan usando un aglutinante o aglutinantes que carecen sustancialmente de agua.
Un aspecto de la presente invención comprende tabletas farmacéuticas, en el que las tabletas se formulan usando un aglutinante o aglutinantes que carecen sustancialmente de agua.
Un aspecto de la presente invención comprende cápjsulas farmacéuticas, en el que las cápsulas se formulan usando un aglutinante o aglutinantes que carecen sustancialmente de agua.
Los lubricantes en general se usan para potenciar el I procesamiento, por ejemplo, para prevenir la adherencia del material de la formulación al equipamiento de fabricación, reducir la fricción entre partículas, i mejorar el caudal de la formulación, y/o ayudar a la eyección dé las formulaciones del equipamiento de fabricación. Los ejemplos de lubricantes adecuados para usar en la presente invención incluyen los siguientes o una versión anhidra de los mismos: talco, estearatos (v.gr., estearatb de i magnesio, estearato cálcico, estearato de cinc, palmitoestearato), ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, behenato de glicerilo, I polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno (v.gr., CARBOWAX), parafina líquida, laurilsulfato sódico, laurilsulfato magnésico, oleato sódico, estearilfumarato sódico, DL-leucina y derivados de sílice (v.gr., dióxido de silicio coloidal, sílice coloidal, sílice pirogénica, y silicoaluminato sódico).! Los lubricantes que carecen sustancialmente de agua son adecuados las tabletas de la presente invención. En una modalidad de la invención, el lubricante es estearato de magnesio. ! i Las formas de dosis farmacéuticas orales sólidas de la presente invención, típicamente comprenden hasta aproximadamente 2% de lubricante. . Í Las formulaciones comprenden adecuadamente hasta aproximadamente 1 %, •: i adecuadamente hasta aproximadamente 0.75% de lubricante. Í Un aspecto de la presente invención comprende formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, en el que las formas farmacéuticas sólidas se formulan usando un lubricante o lubricantes que carecen sustancialmente de agua.
Un aspecto de la presente invención comprende tabletas farmacéuticas, en el que las tabletas se formulan usando un lubricante o lubricantes que carecen sustancialménte de agua.
Un aspecto de la presente invención comprende cápsulas farmacéuticas, en el que las cápsulas se formulan usando un lubricante o lubricantes que carecen sustancialménte de agua.
Los disgregantes se usan para facilitar la rotura o disgregación de la formulación después de la administración. Los ejemplos de disgregantes adecuados para usar en la presente invención incluyen los siguientes ó una versión anhidra de los mismos: almidones, celulosas, gomas,, polímeros i reticulados, y agentes efervescentes tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón pregelatinizado, almidón de maíz modificado, croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato sódico de almidón, Veegum HV, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa, dióxido de sílice coloidal, goma de celulosa modificada (v.gr., Ac-Di-Sol R), agar, bentonita, arcilla montmorillonita, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, resinas de intercambio iónico (v.gr., poliacril potásico), ácido algínico y alginatos, goma de guar, pulpa de cítricos, carboximetilcelulosa y sales de los mismos, tales como laurilsulfato sódico, silicato de aluminio y magnesio, silicato de aluminio hidratado, bicarbonato sódico mezclado con un acidulante tal como ácido tartárico o ácido cítrico. Los disgregantes que carecen sustancialménte de agua son adecuados para las tabletas de la presente invención. En una modalidad de la presente invención, el disgregante está compuesto de uno o más de: croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico y dióxido de silicio coloidal.
Las formas de dosis farmacéuticas orales sólidas de la presente invención típicamente comprenden una cantidad de 2 % a aproximadamente 5% de disgregante, adecuadamente aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, y aproximadamente 5% en p/p. Las formulaciones adecuadamente comprenden aproximadamente 3% de disgregante.
Un aspecto de la presente invención comprende formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, en el que las formas farmacéuticas sólidas se formulan usando un disgregante o disgregantes que carecen sustancialmente de agua.
Un aspecto de la presente invención comprende tabletas farmacéuticas, en el que las tabletas se formulan usando un disgregante o disgregantes que carecen sustancialmente de agua.
Un aspecto de la presente invención comprende cápáulas farmacéuticas, en el que las cápsulas se formulan usando un disgregante o disgregantes que carecen sustancialmente de agua.
Cuando se administran in vivo, cada compuesto farmacéutico actúa únicamente en relación con los niveles terapéuticos del fármaco. Además, los compuestos farmacéuticamente activos a menudo se asocian con efectos secundarios indeseables tales como; toxicidad (v.gr., genotoxicidad, teratogenicidad) y manifestaciones físicas y fisiológicas indeseables. Además de equilibrar las propiedades químicas del fármaco con las de los excipientes, el fármaco se debe administrar en una cantidad específica que sea suficiente para proveer el nivel de fármaco terapéutico del compuesto A en una cantidad suficiente para proveer el efecto terapéutico deseado y un perfil aceptable de efectos secundarios.
Concentración de la dosis Se llevaron a cabo numerosos estudios usando la Nj{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida en modelos animales en un intento de establecer un intervalo de selección de dosis para los estudios humanos. Los modelos animales incluían lo siguiente.
Farmacocinética y metabolismo en animales La farmacocinética, absorción, distribución, metabolismo y eliminación de la N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamid y solvatos de la misma, incluyendo el solvato de dimetilsulfóxido (denominado en general como "Compuesto" cuando se usa en relación con modelos animales o ensayos clínicos con seres humanos), se investigaron en una serie de investigaciones in vitro y en estudios in vivo orales (alimentación por sonda) e i.v. en ratón Balb/c, rata Sprague Dawley (salvo que se indique otra cosa), perro beagle y mono cynomolgus usando el Compuesto sin marcar y marcado con [14C]. En el siguiente cuadro 1 se incluye una lista de éstos estudios, junto con los resultados clínicos en seres humanos obtenidos posteriormente. Para estudios in vivo, se usaron diferentes formulaciones.
Para la dosificación oral, se administraron disoluciones o suspensiones.
Además, algunos estudios farmacocinéticos y de toxicidad utilizaron el Compuesto micronizado, incluyendo estudios de toxicidad de 13 semanas en ratas y perros. i i CUADR0 1 ¡ Lista de estudios farmacocinéticos y de metabolismo del producto con el "Compuesto" I i A = Compuesto (forma original); B = Compuesto (solvato de dimetilsulfóxido); H = Compuesto (solvato de ácido acético); [1 C] = Compuesto marcado con [14C] (solvato de DMSO); BCRP = Protelna de resistencia de cáncer de mama; BDC = Conducto biliar canutado; CYP = Citocromo P450; HE = Riñón embrionario humano; IV = Intravenosa;' M = sexo masculino; F = sexo femenino; NA = No se aplica; MDCKII-MDR1 = Riflón canino Madin-Darby de tipo II - resistencia a múltiples fármacos 1 ; OATP = Polipéptido transportador de aniones orgánicos; Pgp = P-glicoprotelna; PXR = receptor X de pregnano; QWBA = Autorradiografla de cuerpo completo cuantitativa; SOL = Formulación en disolución.
NOTA: Las dosis orales se administraron por alimentación con sonda (usando formulaciones en suspensión salvo que se indique otra cosa). i Farmacocinética y toxicoloqía de dosis repetidas Los estudios de exposición sistémica comparativa (AUGO-t y Cmax) durante 13 semanas en ratas y perros se presentan en el cuadró 2.
Antes de los estudios se llevaron a cabo estudios de intervalo de dosis en ratas con dosis de hasta 1 mg/kg/día durante 14 días y en perros con dosis de hasta 0.5 mg/kg/día (o 10 mg/m2/día) durante 10 días.
CUADRO 2 Evaluación comparativa de la exposición sistémica media después de I administración oral del Compuesto a ratas, perros y seres humanos NA = No se aplica; NC = No calculado.
Nota: Los datos son las medias (n=3) excepto cuando se indica. Los valores en negrita son la dosis máxima tolerada (MTD) o el nivel de efecto adverso no observable (NOAEL) según se indique. a. Relaciones dadas con respecto a las exposiciones medias de ser humano el día 15 de dosificación diaria con una dosis de 2 mg. a. Datos obtenidos de 2 ratas. b. Datos obtenidos de 5 perros. c. Datos obtenidos de 4 perros. d. Para perros a los que se administró 1.5 mg/mJ/dla, el último dia de dosificación era el día 7 e. Los perros recibieron 0.6 mg/m2/dla durante los primeros 11 a 12 días, un descanso de fármaco de aproximadamente 7 dias y después 0.45 mg/m2/dia durante el resto del estudio. ^ Los estudios de toxicología in vivo se llevaron a cabo en ratas Sprague Dawley y perros beagle por alimentación con sonda (Tabla 3). Los estudios se llevaron a cabo usando el solvato de DMSO del Compuesto formulado como una suspensión en hidroxipropilmetilcelulosa al 1.5%, manitol al 5% y lauriisulfato sódico al 0.2%. Para todos los estudios toxicológicos, las dosis se expresan basándose en el área superficial del cuerpo (mg/m2). En general, para convertir las dosis de mg/m2 en mg/kg, se divide la dosis entre 8 para las ratas y 20 para los perros.
CUADRO 3 Estudios de toxicología llevados a cabo con el Compuesto B = Compuesto (solvato de dimetilsulfóxido); H = Compuesto (solvato de ácido acético); M = sexo masculino; F = sexo femenino; NA = No se aplica. a. Estudio de toxicidad de dosis repetida de 13 semanas seguido de un periodo de recuperación de 4 semanas.
En vista de los resultados observados en los modelos animales, se llevaron a cabo los estudios de intervalo de dosis para los ensayos clínicos en seres humanos de una dosis y múltiples dosis.
Farmacocinética, metabolismo del producto y farmacodinamica i en seres humanos Los datos de PK preliminares se obtuvieron en sujetos con tumores sólidos después de administración oral de una dosis y de dosis repetidas de tabletas del Compuesto. La parte de aumento progresivo de la dosis del estudio por primera vez en seres humanos (FTIH), implicaba la administración del Compuesto en uno de 3 regímenes de dosificación i principales: • Administración una vez al día con la dosis designada durante 21 días, seguido de 7 días sin fármaco; · Administración de una dosis de carga (DC) tanto el día 1 como el día 2, o solo el día 1 , seguido de administración continua una vez al día con la dosis designada; o • Administración de dosis una vez al día continua sin una dosis de carga.
Farmacocinética de una sola dosis Las farmacocinéticas de una sola dosis (día 1) del compuesto se evaluaron después de la administración oral de tabletas del Compuesto en ? condiciones de ayunas en el estudio FTIH en desarrollo, y los resultados preliminares se representan en el cuadro 4. Las concentraciones plasmáticas j para el Compuesto no eran medibles para todos los sujetos a lo largo de un periodo de tiempo de 24 horas, en especial para los sujetos a los que se I administraron dosis bajas en el intervalo de 0.125-0.50 mg. En general, los valores de AUC (0-24) y. Cmáx eran proporcionales a la dosis hasta 6 mg, inferiores a los proporcionales a la dosis después de 8 mg y mayores qué los proporcionales a la dosis después de la dosis de 10 mg. Se tomaron muestras de la mayoría de los sujetos hasta 24 horas después de una sola dosis' y no se pudieron calcular la semivida y el AUC(O-inf). La mediana del Tmáx estaba en el intervalo de 1.0 a 3.0 horas. La variabilidad media (CV%) én la exposición estaba en el intervalo de 13 a 68% para la Cmáx y de 12 a j56% para el AUC(0-24) a lo largo de todos los regímenes de dosificación. ¡ , I i i CUADRO 4 Parámetros farmacocinéticos preliminares después de administración de una dosis del Compuesto (día 1) j Abreviaturas: BQL = Inferior al limite de cuantificación del ensayo; NA = No disponible Nota: Parámetros farmacocinéticos listados para individuos si el número de pacientes es <=2; listados como media (CV%) e intervalo si el número de pacientes > 2; Tmáx indicado como mediana (intervalo); T /2 no se presenta ya que no se podfa identificar una fase terminal j a. Los sujetos en los cohortes de dosis baja tenían muestras limitadas (=3 muestras cuantificables) y no se describe el AUC; Un sujeto tenia un BQL para todas las muestras b. Administrado como dosis de carga el día 1 Farmacocinéticas de las dosis múltiples Las farmacocinéticas de dosis repetida (día 15) del compuesto se evaluaron después de administración oral de tabletas del Compuesto en condiciones de ayunas en el estudio de FTIH y los resultados preliminares se representan en el cuadro 5. El Compuesto se acumulaba con la dosis diaria repetida con una relación de acumulación media con la dosis recomendada de 2 mg una vez al día, de 6.6. Los valores de AUC(O-tau) media y Gmáx el día 5, en general aumentaban de una forma proporcional a la dosis (es decir, un aumento del doble de la dosis daba como resultado un aumento del doble en la exposición). Debido a la fase de eliminación larga, se calculó una semivida efectiva (T1/2, ef) de aproximadamente 5 días basándose en la relación acumulada. La variabilidad entre sujetos (CV%) en la exposición estaba en el intervalo de 27 a 50% para la Cmáx y de 20 a 41 % para el AUC(0-24): a lo largo de todos los regímenes de dosificación.
CUADRO 5 Parámetros farmacocinéticos preliminares después de administración de dosis repetida del Compuesto (día 15) Abreviaturas: RA =Relac¡ón de acumulación; NA = No se aplica; T1/2, ef. = Semivida efectiva Nota: Parámetros farmacocinéticos listados para individuos si el número de pacientes es <=2; listados como media (CV%) y (min-max) si el número de pacientes > 2; Tmáx se indica como mediana (intervalo); a. Contiene sujetos en los regímenes tanto de carga como de dosificación continua b. El sujeto 1210 se omitió del análisis debido a que el fármaco fue retenido Se tomaron muestras de sangre adicionales antes de la dosis el día 15 del ciclo 1 y el día 1 de los cíelos posteriores en la parte 2 y parte 3 para evaluar el estado estacionario a lo largo de los niveles de Compuesto.
Las concentraciones mínimas medias después de la dosificación repetida hasta 10 ciclos estaba en el intervalo de 10.0 a 18.9 ng/ml después de 2.0 mg diarios y de 7.8 a 17.3 ng/ml después de 2.5 mg. Las concentraciones mínimas medias (CV%) el día 15 después de dosificación repetida de 2.5 mg de Compuesto eran 16.8 ng/ml (54%) y estaban en el intervalo de 0.68 á 49.0 ng/ml.
Después de revisar todos los datos disponibles, se seleccionó una dosis de 2 mg administrada una vez al día basándose en la tolerabilidad, relación de exposición-respuesta con marcadores farmacocinétícos en biopsias de tumores, y la actividad clínica. También se seleccionó una dosis de 0.5 mg para acomodar la dosificación de menor concentración, por ejemplo, cuando se usa en combinación con otro compuesto antineoplásico o cuando se requiere reducción de la dosis debido a la toxicidad.
Fotoestabilidad del producto de fármaco Durante el desarrollo de la formulación del compuesto A, se encontró que el nivel de dos productos de degradación observados a RRT=0.81 y RRT=0.87 (análisis por HPLC) superaba el límite de la ICH para impurezas no cualificadas de 0.5% cuando se exponía directamente a las condiciones de luz Q1B de la ICH.
Efecto del revestimiento en la exposición a la luz Se expusieron tabletas no revestidos, de 0.5, 1 y 2 mg a las condiciones de fotosensibilidad de la ICH y se ensayaron para proveer información sobre las impurezas iniciales para la comparación. Los datos, en el cuadro 6 muestran que las impurezas a RRT=0.81 y RRT=0.87 son mayores de 0.5% para núcleos de tabletas antes del revestimiento.
La composición de los revestimientos estudiados se da en el cuadro 7. Entre las cinco formulaciones de revestimiento investigadas, Opadry® blanco proporcionaba la menor cantidad de protección para la concentración de 1 mg, ya que los niveles de impurezas observados aparecían similares a las tabletas no revestidos. Se ensayaron I dos formulaciones diferentes de Opadry® rosa y Opadry® amarillo y todas proveeron protección adecuada frente a la luz. ' Los datos de 1 mg mostraron que las formulaciones de Opadry® tanto rosa como amarilla proporcionaban protección adecuada frente a la luz.
Esta protección no cambia cuando el nivel de colorante disminuye de 4 á 2% i en p/p. Con la protección de Opadry® rosa o amarillo, todos las tabletas revestidas demostraron una buena fotoestabilidad incluso bajo exposición directa a la luz (tabletas en placa Petri).
CUADRO 6 Exposición a la luz de núcleos de tabletas (no revestidos) en placa Petri CUADRO 7 Compo -si -c ~ió—n— d -e lo—s r—ev—es -t -im—ie—nt—os ' I CUADRO 8 Exposición a la luz de la tableta revestido en placa Petri ND = No detectado.
Caracterización de las impurezas Aunque se observaron tres impurezas durante los estudios de fotoestabilidad, las impurezas a RRT=0.81 y RRT=0.87 están presentes en niveles significativos, mientras que el nivel de la impurezas de RRT0.89 está por debajo del umbral de identificación de la ICH. Se determinaron! las estructuras de RRT=0.81 y RRT=0.87 y se proveen en el cuadro 9.; Se denominan en lo sucesivo impureza I e impureza II, respectivamente.
CUADRO 9 Estructuras de las impurezas En vista de los resultados representados en las Tablas 6, 7 y 8, parece que el color en el revestimiento de la tableta tiene una función importante en la protección del compuesto A frente a la degradación por la luz. Los revestimientos de color pueden prevenir que se formen las impurezas inducidas por la luz mediante el bloqueo físico de la longitud de onda dañina o proveyendo protección química (depuración de radicales oxidantes).
Puesto que los colores Opadry® tanto rosa como amarillo contenían óxido de hierro y el Opadry® blanco no, se prevé que los revestimientos de película con un color que contenga óxido de hierro prevendrán las impurezas inducidas por la luz en las tabletas que contienen el compuesto A.
Como alternativa a los revestimientos de película que contienen un colorante (no blanco), se pueden poner tabletas no revestidas, tabletas revestidas con cera, tabletas revestidas de blanco y similares, en un envase de blister protector resistente a la luz o una botella resistente a la luz para mantener el fármaco alejado de la luz.
Tamaño de partículas El beneficio de la micronización del fármaco y el uso de los disgregantes específicos para mejorar la exposición se confirmó con un estudio preclínico de DMPK. La variabilidad de los datos de exposición preclínicos usando fármaco no micronizado suspendido en metilcelulosa al 0.5% ("no micronizado" en el siguiente cuadro 10) se consideró inaceptable (tanto dentro del estudio como entre estudios). Para ensayar si la variabilidad en la exposición se debía a la variabilidad en la uniformidad de la dosis así como en la superficie específica de los sólidos suspendidos, se llevó a cabo un experimento para determinar la estabilidad física de las suspensiones hechas con fármaco sin micronizar y micronizado; y con y sin disgregantes específicos. Los resultados de este experimento sugerían que con el fin de asegurar la reproducibilidad adecuada de la dosis en suspensión, es necesario usar el fármaco micronizado. Adecuadamente, el fármaco micronizado se usa con un disgregante específico o disgregantes específicos. La suspensión hecha a partir de un fármaco no micronizado y sin un disgregante específico, mostró sedimentación rápida y aumento del tamaño de partículas.
Se preparó una formulación en suspensión a partir del fármaco micronizado suspendido en un vehículo que consistía en manitol a 5%, hipromelosa al 1.5% y laurilsulfato sódico al 0.2% ("micronizado" en el siguiente cuadro 10). Se prepararon dos concentraciones: 26.9 mcg/ml y 134.4 mcg/ml y se dosificaron el mismo día. El tercer día se dosificó otra vez la suspensión de 134.4 mcg/ml junto con una suspensión recién preparada de concentración similar. El cuadro 10 resume los dados de exposición y la figura 1 representa los resultados de los estudios preclínicos.
CUADRO 10 Exposición en estudios preclínicos en rata NL = Nuevo lote de suspensión 1. Fármaco no micronizado suspendido en metilcelulosa al 0.5% ¡ 2. Fármaco micronizado suspendido en hipromelosa al 1.5%, laurilsulfato sódico al 0.2%, manitol al 5% ! Figura 1 - Datos de exposición para el compuesto A en estudios preclínicos i Los datos en el cuadro 10 y la figura 1 indican que tanto la exposición media como la reproducibilidad mejoraron significativamente ! usando la suspensión micronizada, hecha a partir de fármaco micronizado. Adecuadamente, el fármaco micronizado está en una formulación con un disgregante específico o disgregantes específicos, seleccionados adecuadamente de uno o más de: laurilsulfato sódico, dióxido de silicio coloidal y croscarmelosa sódica. i Por el término micronizado, tal como se usa en la présente memoria, se entiende el uso convencional en la técnica, que las partículas son procesadas, por ejemplo por molienda, trituración de golpe y/o trituración, 'para reducir significativamente el tamaño de partículas respecto a los producidos de forma natural durante la síntesis química. Adecuadamente, para usar én la presente memoria, al menos 50% de las partículas presentes tienen 30 i ' micrómetros o menos, adecuadamente al menos 50% de las partículas tienen 10 micrómetros o menos, adecuadamente al menos 50% de las partículas tienen 5 micrómetros o menos. ¡ Una distribución del tamaño de partículas adecuada para las partículas de fármaco de la invención es la siguiente: X10 : NLT 0.46 pm X50 : 1.0 - 4.2 pm X90 : NMT 10.6 pm S En una modalidad de la presente invención, se descubrió que la granulación en húmedo o una técnica de formación de comprimido que use una concentración de agua significativa no es adecuada para preparar tabletas de compuesto A, en particular a una escala comercial, porque tras el contacto con el agua durante el procedimiento de formulación, el compuesto A puede revertir al compuesto B que es significativamente menos soluble. Se llevaron a cabo experimentos para determinar el nivel aceptable del compuesto B desolvatado en una forma farmacéutica y las técnicas de formulación adecuadas.
Desolvatación Contenido de DMSO por HPLC Se usó un método de HPLC con elución en gradiente para determinar el contenido de DMSO en las tabletas que contenían el compuesto A. Las condiciones cromatográficas típicas se resumen en el cuadro 11. "j CUADRO 11 Condiciones cromatoqráficas/instrumento de HPLC típicos para él contenido de D SO Los datos de estabilidad para tabletas de 1 mg que contienen el compuesto A, hechos en general de acuerdo con el ejemplo 2, expuestos a cuatro condiciones de almacenamiento diferentes (recuento de 30 en botellas de HDPE con desecante) se presentan en el cuadro 12 y la figura 2.
CUADRO 12 % de desolvatación= (contenido de DMSO inicial - contenido de DMSO actual) x 100 contenido de DMSO inicial Figura 2 - Datos de estabilidad para tabletas de 1 mq que contienen el compuesto A Los resultados extrapolados muestran que el límite inferior del contenido de DMSO corresponde a aproximadamente 20% de desolvatación. El contenido de DMSO inicial correspondía a aproximadamente 0%. Adecuadamente, el contenido de DMSO inicial será menor que aproximadamente 2% de desolvatación, adecuadamente menor que aproximadamente 4% de desolvatación, adecuadamente menor que aproximadamente 8% de desolvatación. Adecuadamente, el contenido de DMSO no será menor que un equivalente a aproximadamente 5% de desolvatación durante la vida en anaquel de la tableta, adecuadaniente aproximadamente 10% de desolvatación, adecuadamente aproximadamente 15% de desolvatación, adecuadamente aproximadamente 20% de desolvatación. Por consiguiente, se encontró que la compresión directa en seco y la granulación en seco eran técnicas de formulación adecuadas.
Las formas de dosis farmacéuticas orales sólidas, adecuadamente tabletas, adecuadamente cápsulas, de la presente invención, serán normalmente de un tamaño de hasta 1 gramo, adecuadamente de aproximadamente 140 mg a aproximadamente 175 mg. Estas formas de dosis sólidas contendrán el compuesto A en una cantidad seleccionada de: 0.5 mg, 1 mg y 2 mg, en peso del compuesto B. Las formulaciones de tabletas de la invención pueden tener una variedad de formas, incluyendo: redonda, redonda modificada, de diamante, cápsula modificada, ovalada modificada, ovalada y hexagonal, y opcionalmente pueden tener una inclinación.
Tabletas La elección de los tipos particulares y cantidades de excipientes, y la técnica de formación de tabletas usadas, dependerá de las propiedades adicionales del compuesto A y los excipientes, v.gr., compresibilidad, fluidez, tamaño de partículas, compatibilidad y densidad. Las tabletas se pueden i I preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, incluyendo la compresión directa en seco y la granulación en seco, y el tipo de excipientes usados variará dependiendo del procedimiento exacto usado. Se ha encontrado que la compresión directa en seco es particularmente adecuada para proveer tabletas de alta resistencia y rotura baja, que comprenden concentraciones relativamente bajas del compuesto A (v.gr., menos de aproximadamente 1.5%, adecuadamente menos de 1%), en una escala adecuada para la producción comercial. Las tabletas por compresión directa en seco adecuados de la invención comprenden una mezcla seca que comprende el compuesto A y una o más cargas, aglutinantes y disgregantes, mezclados con cargas, aglutinantes, disgregantes y/o lubricantes adicionales para formar una mezcla de compresión que se comprime para formar las tabletas.
Están incluidas en la presente invención las composiciones farmacéuticas en forma de comprimido, adecuadamente preparadas a una escala comercial, que comprenden el compuesto A, en el que la tableta se hace por un procedimiento de compresión directa diluyente o diluyentes que carecen sustancialmente de incluidas en la presente invención composiciones farmacéuticas de este tipo que contienen un revestimiento de película, en donde el revestimiento de película contiene un pigmento coloreado.
También están incluidas en la presente las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto A, en el que la tableta se hace por un procedimiento de compresión directa adecuadamente a una escala comercial, usando un diluyente o diluyentes que carecen sustancialmente de agua y las partículas del compuesto A están micronizadas. 1 La micronización del compuesto A potencia la exposición biológica al aumentar la superficie específica de las partículas y al proveer una uniformidad del contenido adecuada de la forma farmacéutica sólida de baja resistencia.
Además, el uso de un agente tensoactivo como se describe en la presente memoria potencia la exposición biológica aumentando la humectabilidad del compuesto A micronizado.
En una modalidad de la presente invención, las tabletas de la presente invención comprenden: (i) de aproximadamente 0.3 % a 1.5 % de compuesto A; (ii) de aproximadamente 25% a aproximadamente 89% de diluyente; (iii) hasta aproximadamente 8% de aglutinante, adecuadamente hasta aproximadamente 5%; j (iv) hasta aproximadamente 2% de lubricante, adecuadamente hasta aproximadamente 0.75%; (v) de 2% a aproximadamente 8% de disgregante, adecuadamente 3%; En las modalidades precedentes, el diluyente es adecuadamente una combinación de manitol y celulosa microcristalina, el aglutinante es adecuadamente HPMC, el lubricante es adecuadamente estearato de magnesio, y el disgregante es adecuadamente una combinación de laurilsulfato sódico, dióxido de silicio coloidal y croscarmelosa sódica.
En una modalidad de la presente invención, las tabletas se revisten con un revestimiento de película formado a partir de una composición acuosa de revestimiento de película. Las composiciones acuosas de revestimiento de película adecuadas para usar en la presente invención comprenden un polímero formador de película, agua como vehículo y opcionalmente uno o más adyuvantes tales como los conocidos en la técnica del revestimiento de películas. Adecuadamente, el revestimiento de película contendrá un pigmento coloreado.
Adecuadamente, el pigmento coloreado contiene óxido de hierro. El polímero formador de película se selecciona para formar revestimientos con propiedades mecánicas (v.gr., resistencia mecánica, flexibilidad) adecuadas para cumplir los requisitos de rendimiento, tales como los requeridos por el entorno de uso previsto (v.gr., perfil de disolución en fluidos gastrointestinales), y/o el uso (v.gr., viscosidad de la disolución). Los ejemplos de polímeros formadores de película adecuados incluyen polímeros celulósicos (v.gr., éteres de celulosa tales como HPMC, HPC, MC, EC, HEC, CAP, etilcelulosasulfato sódico, carboximetilcelulosa y similares); polivinilpírrolidona; zeína; y polímeros acrílicos (v.gr., copolímeros de ácido metacrílico/éster de ácido metacrílico tales como copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo y similares). En la presente invención se prefieren los polímeros celulósicos, en especial éteres celulósicos y más en especial HPMC y HPC. Los polímeros se proveen típicamente en disoluciones basadas en disolvente acuoso u orgánico o en dispersiones acuosas, Sin embargo, los polímeros se pueden proveer en forma seca, solos o en una mezcla en polvo con otros componentes (v.gr., un plastificante y/o colorante) que se ponen en disolución o dispersión por el usuario por mezclamiento con el vehículo acuoso.
La composición acuosa de revestimiento de película comprende además agua como vehículo para los otros componentes, para facilitar su liberación de la superficie de la tableta. El vehículo puede comprender además opcionalmente uno o más disolventes solubles en agua, v.gr., alcoholes (v.gr., metanol, isopropanol, propanol) y cetonas (v.gr., acetona). El experto en la técnica puede seleccionar componentes de vehículos adecuados para proveer una buena interacción entre el polímero formador de película y el vehículo para asegurar unas buenas propiedades de la película. En general, la interacción polímero - vehículo se diseña para dar la extensión de cadena de polímero máxima para producir películas que tengan la mayor resistencia cohesiva y por lo tanto propiedades mecánicas. Los componentes también se seleccionan para proveer una buena deposición del polímero formador de película sobre la superficie de la tableta, de modo que se logra una película coherente y adherente.
La composición acuosa de revestimiento de película puede comprender opcionalmente uno o más adyuvantes conocidos en la técnica, hidrogenada. En una modalidad de la presente invención, el plastifican e se elige de polietilenglicoles, triacetina, propilenglicol, glicerina y mezclas de los sólidos de revestimiento en el vehículo. En modalidades adecuadas, los sólidos típicamente comprenderán de aproximadamente 25%' a aproximadamente 70%, adecuadamente de aproximadamente 60% a ¡ aproximadamente 70% de polímero formador de película, de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, adecuadamente de aproximadamente 6% a aproximadamente 8% de plastificante, y de aproximadamente 20% a aproximadamente 35% de pigmento y colorante, en peso. En modalidades adecuadas, el colorante comprende de aproximadamente 0.5 a 3% en peso.
Están disponibles en el comercio una serie de composiciones acuosas de revestimiento de película adecuadas. La composición acuosa de revestimiento de película se puede proveer en forma de una disolución o dispersión. Alternativamente, la composición se puede proveer en una forma í seca que se puede combinar con los componentes vehículo de acuerdo' con las instrucciones del proveedor antes de revestir la tableta. Adecuadamente, las composiciones acuosas de revestimiento de película son aquellas disponibles en el comercio de Colorcon, Inc. de West Point, PA, cori el nombre comercial OPADRY y OPADRY II (los ejemplos no limitantes incluyen Opadry j rosa YS-1 -14762-A o 03B140009, Opadry amarillo YS-1-12525-Á o 03B120006). Estas composiciones están disponibles como composicjónes secas de revestimiento de película que se pueden diluir en agua poco antes de usar. ' ! ! .
Las tabletas también se revisten adecuadamente para proveer i un revestimiento uniforme sin pequeñas manchas. Las tabletas se revisten típicamente para proveer una ganancia de peso de la tableta secó de aproximadamente 2 a aproximadamente 5%, adecuadamente de aproximadamente 2.5 a 4%.
Los núcleos de tabletas no revestidos se revisten co la composición acuosa de revestimiento de película por métodos bien conocidos en la técnica, usando el equipamiento disponible en la técnica (v.gr., Thomas Accela-Cota, Vector Hi-Coater, Compu-Lab 36). En general, el procedimiento normalmente implica laminación o lavado por agitación en tambor de las tabletas en una batea, o suspensión de las tabletas en un colchón de aire (lecho fluidizado), y la pulverización de forma intermitente o continua (preferiblemente continua) de una niebla fina de gotitas atomizadas de la composición de revestimiento sobre las tabletas, humedeciendo, extendiéndose y coalesciendo las gotitas sobre la superficie de las tabletas para formar un revestimiento de película adherente y coherente. Las tabletas típicamente se calientan de aproximadamente 40 a 50°C, adecuadamente de aproximadamente 45 a 50°C, v.gr., con aire que tiene una temperatura de hasta aproximadamente 85°C, adecuadamente de aproximadamente 65 a 80°C. ¡ Las formas de dosis farmacéuticas orales sólidas de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar o prevenir un estado patológico, v.gr., como se describe en la solicitud internacional a la que se ha hecho referencia antes No. PCT/JP2005/01 1082, y publicación de patente de Estados Unidos No. US 2006/0014768.
Un método de esta invención de inhibir la actividad de MEK en seres humanos, comprende administrar a un sujeto que necesite dicha actividad, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma farmacéutica oral sólida de la presente invención.
La invención también provee el uso de un compuesto A en la fabricación de una forma farmacéutica oral sólida de la presente invención- La invención también provee el uso de un compuesto A en la fabricación de una forma farmacéutica oral sólida de la presente invención, para usar en el tratamiento del cáncer.
La invención también provee el uso de un compuesto A en la fabricación de una forma farmacéutica oral sólida de la presente invención, para usar en la inhibición de MEK.
La invención también provee una forma farmacéutica oral sólida para usar como un inhibidor de MEK, que comprende el compuesto A, y un vehículo farmacéuticamente aceptable de la presente invención.
La invención también provee una forma farmacéutica oral sólida para usar en el tratamiento del cáncer, que comprende el compuesto A y un vehículo farmacéuticamente aceptable de la presente invención.
La invención también provee una forma farmacéutica oral sólida para usar como en la inhibición de MEK, que comprende el compuesto A y un vehículo farmacéuticamente aceptable de la presente invención.
Sin mayor elaboración, se cree que un experto en la técnica, presente invención.
Todos los excipientes usados en la presente memoria! son excipientes de calidad farmacéutica estándar disponible en numerosos proveedores bien conocidos para los expertos en la técnica.
EJEMPLOS EJEMPLOS 1 A 3 Preparación de tabletas Se prepararon tabletas por compresión directa en seco, que comprenden el compuesto A y los ingredientes del cuadro 13.
CUADRO 13 Nota: 1. La cantidad de compuesto A necesaria para lograr la cantidad declarada en la etiqueta de compuesto B (el compuesto libre o no solvatado) se calcula usando el factor de conversión molecular 0,8873 para la relación de compuesto B (no solvatado) a compuesto A (el solvato de DMSO), y basado en el valor de pureza del certificado de análisis. La cantidad de manitol se ajusta en consecuencia. i 2. El agua se elimina durante el procedimiento. ! NP = no presente en la formulación Mezclado El fármaco micronizado, laurilsulfato sódico, dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y la hipromelosa, se tamizan, si es necesario, y se transfieren a un mezclador de contenedor adecuado y se mezclan. Se tamiza el estearato de magnesio, si es necesario, se transfiere al mezclador de contenedor y se mezcla durante un tiempo adicional. ' Compresión . ] La mezcla lubricada se comprime en una prensa de tabletas giratoria hasta el peso objetivo para cada concentración (145 mg, 155 mg y 165 mg que corresponden a 0.5 mg, 1 mg y 2 mg, respectivamente). Se toman muestras de las tabletas prensadas para el seguimiento durante el procedimiento de la variación de peso individual, aspecto, dureza, espesor friabilidad y tiempo de disgregación. ! Revestimiento Los núcleos de las tabletas se rocían con una suspensión acuosa de Opadry® rosa YS-1-14762-A (para la concentración de 2 mg), Opadry® amarillo YS-1-12525-A (para la concentración de 0.5 mg) u Opadry® blanco OY-S-28876 (para la concentración de 1 mg). El revestimiento continúa hasta que se alcanza una ganancia de peso objetivo de aproximadamente 3%. Las tabletas después se secan y se envasan a granel en envaséis de HDPE con revestimiento plástico y bolsas de desecante, y se almacenan hasta el envasado.
Aunque las modalidades preferidas de la invención j son ilustradas por lo anterior, debe entenderse que la invención no se limita a las instrucciones precisas descritas en este documento y que está reservado el derecho a que todas las modificaciones entren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

I 86 NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 .- Una tableta farmacéutica que comprende: a) una cantidad de excipientes, en el que los excipientes carecen sustancialmente de agua; y c) la cantidad de fármaco no solvatado no supera aproximadamente 20%.
2. - La tableta farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de fármaco no solvatado no supera aproximadamente 15%.
3. - La tableta farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de fármaco no solvatado no supera aproximadamente 10%.
4. - La tableta farmacéutica de conformidad con la 1 , caracterizada además porque la cantidad de fármaco no supera aproximadamente 5%. !
5. - La tableta farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de fármaco no solvatado no supera aproximadamente 2%.
6.- La tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque las partículas de fármaco están micronizadas.
7.- La tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque al menos 50% de las partículas de fármaco tienen un tamaño de partículas de 30 micrómetros o menos.
8. - La tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque al menos 50% de las partículas de fármaco tienen un tamaño de partículas de 5 micrómetros o menos.
9. - La tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la tableta contiene de aproximadamente 25% a aproximadamente 89% en peso de uno ó más excipientes seleccionados de: celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, almidón, lactosa, fosfato dicálcico, lactitol, manitol, sorbitol y maltodextrina, en el que los excipientes carecen sustancialmente de agua.
10.- La tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la tableta se produce en una escala adecuada para preparar al menos aproximadamente 50,000 tabletas.
11. - La tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la tableta de reviste con película.
12. - La tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la tableta se reviste con película y en donde el revestimiento de película contiene un colorante.
13. - La tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de I las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la tableta se reviste con película y en donde el revestimiento de película contiene un colorante que contiene óxido de hierro.
14. - El uso de una tableta farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para preparar un medicamento para tratar el cáncer en un ser humano.
15.- Un procedimiento para preparar tabletas farmacéuticas! que contienen una cantidad de un fármaco, que es el solvato de dimetilsulfóxido de la N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6, 7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, en una cantidad seleccionada de: aproximadamente 0.5635 mg y aproximadamente 2,254 mg, cuyo procedimiento comprende los pasos de: mezclar: solvato de dimetilsulfóxido de la N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino):-6,8-d¡metil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, uno o más excipientes, en el que los excipientes carecen
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