RU2779429C2 - Новая фармацевтическая композиция - Google Patents
Новая фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779429C2 RU2779429C2 RU2020104742A RU2020104742A RU2779429C2 RU 2779429 C2 RU2779429 C2 RU 2779429C2 RU 2020104742 A RU2020104742 A RU 2020104742A RU 2020104742 A RU2020104742 A RU 2020104742A RU 2779429 C2 RU2779429 C2 RU 2779429C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- dispersible tablet
- hypromellose
- total weight
- dispersible
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims abstract description 103
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 71
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 57
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 57
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 56
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 36
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 26
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 26
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims abstract description 23
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 23
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N Dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical class CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229960004998 Acesulfame potassium Drugs 0.000 claims abstract description 6
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-N Acesulfame potassium Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 claims abstract description 6
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 21
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 5
- 101700004551 BRAF Proteins 0.000 claims description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 4
- 102100004328 BRAF Human genes 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 230000000771 oncological Effects 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 29
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 229940100692 Oral Suspension Drugs 0.000 abstract description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 abstract description 3
- 229960002427 dabrafenib mesylate Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract 3
- 229940057948 Magnesium stearate Drugs 0.000 abstract 2
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 97
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 46
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 45
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 34
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 25
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 23
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 16
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 15
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- -1 Compound A Chemical class 0.000 description 13
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 13
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 13
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 12
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 230000036191 S Phase Effects 0.000 description 8
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 8
- 201000008325 diseases of cellular proliferation Diseases 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 7
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 7
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 7
- 101700007719 RAF1 Proteins 0.000 description 7
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 7
- 101700069422 ZHX2 Proteins 0.000 description 7
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 7
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 7
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 7
- 101710030209 lin-45 Proteins 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N (5E)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1\N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 6
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 6
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 108060000885 BCL2 Proteins 0.000 description 6
- 102100013894 BCL2 Human genes 0.000 description 6
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 6
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 6
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 6
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 5
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 5
- 108091007476 CDKs Proteins 0.000 description 5
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 5
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 5
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 5
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 5
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 108020004532 RAS Proteins 0.000 description 5
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 5
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 5
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 5
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 108020001180 rasD Proteins 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 5
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 5
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 4
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 4
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 4
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 102000003903 Cyclin-Dependent Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000266 Cyclin-Dependent Kinases Proteins 0.000 description 4
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 description 4
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 4
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 4
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 4
- 102000000395 SH3 domain Human genes 0.000 description 4
- 108050008861 SH3 domain Proteins 0.000 description 4
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 4
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 4
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 4
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 4
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 4
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 3
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 3
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 3
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 3
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 102000014005 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 3
- 108050003898 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Depacane Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101700033006 EGF Proteins 0.000 description 3
- 102100010813 EGF Human genes 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229940116977 Epidermal Growth Factor Drugs 0.000 description 3
- 108010084340 Gonadotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 3
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N Inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- 102100005613 LDHA Human genes 0.000 description 3
- 108010088350 Lactate Dehydrogenase 5 Proteins 0.000 description 3
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 3
- 230000035779 M Phase Effects 0.000 description 3
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 3
- 102100000541 MARK2 Human genes 0.000 description 3
- 101700064507 MARK2 Proteins 0.000 description 3
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 208000004235 Neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108091005674 Receptor kinase Proteins 0.000 description 3
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N Salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 3
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N Trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 3
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N Vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001946 anti-microtubular Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 201000010927 mucositis Diseases 0.000 description 3
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- 101700006234 AKT1 Proteins 0.000 description 2
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 2
- 229940045714 Alkyl sulfonate alkylating agents Drugs 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 102200055464 BRAF V600E Human genes 0.000 description 2
- 102100009312 BTK Human genes 0.000 description 2
- 201000001783 Barrett's adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-WXFSZRTFSA-O Bleomycin Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-WXFSZRTFSA-O 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006990 Cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclins Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclins Proteins 0.000 description 2
- 206010061428 Decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N Disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002563 Disulfiram Drugs 0.000 description 2
- 102100010782 EGFR Human genes 0.000 description 2
- 101700039191 EGFR Proteins 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 206010015281 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast growth factor family Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast growth factor family Human genes 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 2
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229940028334 Follicle Stimulating Hormone Drugs 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylases Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylases Proteins 0.000 description 2
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100014263 IGF1R Human genes 0.000 description 2
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 2
- 229960000367 Inositol Drugs 0.000 description 2
- 101710030888 KDR Proteins 0.000 description 2
- 208000009503 Leukemia, Erythroblastic, Acute Diseases 0.000 description 2
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 102000028664 Microtubules Human genes 0.000 description 2
- 108091022031 Microtubules Proteins 0.000 description 2
- 210000004688 Microtubules Anatomy 0.000 description 2
- 229950007812 Mocetinostat Drugs 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N Myoinositol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N N-[(2S)-1-amino-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methylpyrazol-3-yl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)SC(C(=O)N[C@H](CN)CC=2C=C(F)C=CC=2)=C1 AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 101700043017 NTRK1 Proteins 0.000 description 2
- 230000035536 Oral bioavailability Effects 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076788 Pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229940095743 Selective estrogen receptor modulators Drugs 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 102100016327 TEK Human genes 0.000 description 2
- 101710037124 TEK Proteins 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229960000237 Vorinostat Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agents Nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000003963 colon carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 2
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036220 oral bioavailability Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000005746 pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 101710004466 rgy Proteins 0.000 description 2
- 101710030364 rgy1 Proteins 0.000 description 2
- 101710030359 rgy2 Proteins 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JNSWIYCWZPFQQF-JGVFFNPUSA-N (2R,3S)-3-(carboxyamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(O)=O)C1=CC=CC=C1 JNSWIYCWZPFQQF-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-HXUWFJFHSA-N (R)-Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical class FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2H-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-PATWWPTKSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2R,3R)-2-[[(2R,3R,4S)-4-[[(2S)-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2R)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2S,3R,4R,5R,6R)-3-[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan- Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)N[C@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)C(O[C@@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-PATWWPTKSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 4-amino-1-[(2S,3S,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGMLACURZVGTPK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoranyl-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC=C(F)C(O)=N1.FC1=CNC(=O)NC1=O ZGMLACURZVGTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102100001248 AKT1 Human genes 0.000 description 1
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 description 1
- 229940030495 ANTIANDROGEN SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM Drugs 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 Adrenocortical Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940098174 Alkeran Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 Azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 102000024678 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108091011726 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000000131 Beta tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108050008483 Beta tubulin Proteins 0.000 description 1
- 229940108502 BiCNU Drugs 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003445 Biliary Tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100019396 CDK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700008359 CDK4 Proteins 0.000 description 1
- 102100019398 CDK4 Human genes 0.000 description 1
- 102100006130 CDK6 Human genes 0.000 description 1
- 101710002883 CHUK Proteins 0.000 description 1
- 102100016705 COL18A1 Human genes 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 Camptosar Drugs 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940105329 Carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000008761 Central Nervous System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 206010055114 Colon cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940088547 Cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 229960000978 Cyproterone Acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N Cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108009000097 DNA Replication Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N Dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 Droloxifene Drugs 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N Dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100016692 ESR1 Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 108091008122 Eph receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000025478 Eph receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940011871 Estrogens Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N Finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035520 G1 Phase Effects 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 102100000899 GNRH1 Human genes 0.000 description 1
- 108060003339 GPLD1 Proteins 0.000 description 1
- 101700032527 GRAP Proteins 0.000 description 1
- 101700046691 GRB2 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940020967 Gemzar Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N Glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 Goserelin Acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 229940022353 Herceptin Drugs 0.000 description 1
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000015434 Humanized Monoclonal Antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108010064750 Humanized Monoclonal Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229940088013 Hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101710002882 IKBKB Proteins 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108091000084 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064987 Leukaemic infiltration brain Diseases 0.000 description 1
- 229940063725 Leukeran Drugs 0.000 description 1
- 208000009285 Lymphoma, Large B-Cell, Diffuse Diseases 0.000 description 1
- 108091007472 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000038027 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 101700031439 MCL1 Proteins 0.000 description 1
- 102100002383 MCL1 Human genes 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002900 Methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 229940090009 Myleran Drugs 0.000 description 1
- VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylmethanamine Chemical group [CH2]N(C)C VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-KPKRHBJMSA-N N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl] Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-KPKRHBJMSA-N 0.000 description 1
- AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenacylnitrous amide Chemical compound O=NN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060005033 NTRK2 Proteins 0.000 description 1
- 108060005034 NTRK3 Proteins 0.000 description 1
- 229940086322 Navelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 101710018346 PDGFRB Proteins 0.000 description 1
- 108060006638 PDPK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100018803 PDPK1 Human genes 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940063179 Platinol Drugs 0.000 description 1
- 240000003140 Podophyllum peltatum Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 229940059096 Powder for Oral Suspension Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000000813 Proto-Oncogene Proteins c-ret Human genes 0.000 description 1
- 108010001648 Proto-Oncogene Proteins c-ret Proteins 0.000 description 1
- 229940117820 Purinethol Drugs 0.000 description 1
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229940030484 SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM ESTROGENS Drugs 0.000 description 1
- 101710012541 SPEAR1 Proteins 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 241001147844 Streptomyces verticillus Species 0.000 description 1
- 108091005711 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710012548 TIE1 Proteins 0.000 description 1
- 102100019730 TP53 Human genes 0.000 description 1
- 101710026335 TP53 Proteins 0.000 description 1
- 101700035808 TRK1 Proteins 0.000 description 1
- 229940095374 Tabloid Drugs 0.000 description 1
- 229940081616 Tafinlar Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 Taxotere Drugs 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940099039 Velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960002166 Vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N VinorelbineTartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N acetic acid;(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopro Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N 0.000 description 1
- 102000035425 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005736 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002814 antineoplastic antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N cyclophosphamide hydrate Chemical compound O.ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229930004069 diterpenes Natural products 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 229940046080 endocrine therapy drugs Estrogens Drugs 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N gemcitabine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002944 hormone and hormone analog Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WFFQYWAAEWLHJC-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine hydrate Chemical compound O.S=C1NC=NC2=C1NC=N2 WFFQYWAAEWLHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic Effects 0.000 description 1
- 230000035773 mitosis phase Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cells Anatomy 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 230000004977 physiological function Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 101710039033 pkbA Proteins 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 230000025627 positive regulation of urine volume Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase b inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000035489 relative bioavailability Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002033 ribozyme Polymers 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000152 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional Effects 0.000 description 1
- 102000035402 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005683 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002100 tumorsuppressive Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-IJDPFCGHSA-N vinorelbine L-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-IJDPFCGHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-PKCHNARUSA-N weekly paclitaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-PKCHNARUSA-N 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики и предназначена для получения пероральной суспензии дабрафениба мезилата. Диспергируемая таблетка содержит метансульфонатную соль N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида, гипромеллозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое формообразующее, подходящее для приготовления таблеток. Компоненты используются в заявленных количествах. Таблетка характеризуется распадаемостью, измеренной в соответствии с испытанием на распадаемость в European Pharmacopoeia 2.9.1, причем время полного распада таблетки в воде при температуре от 15°C до 25°C составляет 3 минуты и меньше. В другом воплощении представлен способ получения указанной диспергируемой таблетки. Также обеспечивается диспергируемая таблетка, содержащая внутреннюю фазу и внешнюю фазу, где а) внутренняя фаза включает: метансульфонатную соль N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6–дифторбензолсульфонамида, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, гипромеллозу, ацесульфам калия, кросповидон, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и (b) внешняя фаза включает: микрокристаллическую целлюлозу, маннит, гипромеллозу, кросповидон, стеарат магния. Использование группы изобретения позволяет получить стабильную диспергируемую таблетку дабрафениба мезилата, которая имеет короткое время дезинтеграции для удобного восстановления суспензии и низкую ломкость. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетке для пероральной суспензии, содержащей N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамид, метансульфонатную соль, представленную следующей формулой (I), известную как дабрафениба мезилат или Тафинлар®, и в дальнейшем называемая соединением A:
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамид (далее соединение B) представляет собой соединение, которое раскрыто и заявлено в виде свободного основания, наряду с его фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, в качестве ингибитора активности BRAF, особенно при лечении рака, в международной заявке № PCT/US2009/042682, поданной 4 мая 2009 г.; Международной публикации № WO/2009/137391, поданной 12 ноября 2009 г., полное раскрытие которых включено в данный документ путем ссылки. Соединение B представляет собой соединение Примера 58a.
Соединение B можно получать описанным в международной заявке № PCT/US2009/042682 путем. Соединение B можно получать, как описано в патентной публикации США № US 2011/0172215, опубликованной 14 июля 2011 г., полное раскрытие которой включено в данный документ путем ссылки.
Соответственно, соединение В получают в форме метансульфонатной соли, или соединения А, или дабрафениба мезилата, как определено в данном документе. Другие подходящие фармацевтически приемлемые формы солей соединения B включают сульфатную, гидрохлоридную и натриевую соли. Специалист в данной области может получать данные соли, например, используя описание Международной заявки № PCT/US2009/042682 или патентную публикацию США № US 2011/0172215. Соединение А получают в Примерах 58d-e патентной публикации США № US 2011/0172215.
Твердые пероральные фармацевтические лекарственные формы являются популярными и полезными формами лекарств для введения фармацевтически активных соединений. Известно множество таких форм, включая таблетки, капсулы, драже, пастилки и порошки.
Однако в промышленном масштабе составление приемлемой твердой пероральной фармацевтической лекарственной формы не является простой задачей. При введении in vivo фармакокинетические свойства фармацевтически активных соединений могут существенно различаться в зависимости от состава. Композиция должна быть способна доставлять определенное количество фармацевтически активного соединения, достаточное для достижения желаемых уровней терапевтического лекарственного средства, а также минимизировать нежелательные эффекты (например, токсичность), связанные с неоптимальным терапевтическим содержанием лекарственного средства. Кроме того, состав и способ изготовления должны быть такими, которые обеспечивают целостность лекарственной формы, сохраняющуюся неизменной до момента использования. Лекарственная форма также должна обладать приемлемыми свойствами распадаемости и растворения, обеспечивающие желаемый профиль при использовании.
При изготовлении высококачественных лекарственных форм таких фармацевтически активных соединений, как соединение А, возникают определенные проблемы. Хотя и было обнаружено, что форма мезилатной соли улучшает биодоступность соединения A, соединение A представляет собой соединение с высокой проницаемостью и низкой растворимостью, которое очень слабо растворяется в сильнокислых водных средах и практически нерастворимо в слабокислых, pH-нейтральных и щелочных средах. Разработчик должен сбалансировать уникальные химические свойства препарата со свойствами каждого наполнителя, чтобы приготовить безопасную, эффективную и простую в использовании твердую пероральную фармацевтическую лекарственную форму.
Твердые лекарственные формы Соединения A, такие как таблетки и капсулы, раскрыты в Международной заявке № PCT/US2009/042682. Соединение A в виде капсул по 50 мг и 75 мг было одобрено Управлением США по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными веществами (FDA) для лечения метастатической меланомы с положительной мутацией BRAF V600E в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом. Комбинация Соединения А и траметиниба также была одобрена FDA для лечения немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF V600E. Безопасность и эффективность Соединения А в настоящее время оценивается для педиатрического лечения солидных опухолей с мутацией BRAF в недавно проведенном исследовании I фазы. Однако целевые дозы Соединения А, прогнозируемые для популяции педиатрических пациентов, могут быть существенно ниже, чем те, которые предоставляются существующими составами капсул.
Хотя таблетки и капсулы могут быть приемлемы для применения взрослыми, такие составы могут быть нежелательным или нецелесообразным для детей или людей, с трудом глотающих таблетки и капсулы. В педиатрических популяциях часто более желательно предоставлять диспергируемую композицию для перорального введения, такую как порошок или таблетка, которую можно сначала диспергировать в проглатываемой водной среде перед употреблением пациентом. В отличие от порошка для пероральной суспензии, диспергируемая таблетированная композиция обычно обеспечивает более короткое время разведения при суспендировании в водной среде без потерь лекарственного средства.
Было бы желательно предоставить Соединение А в диспергируемой твердой композиции, в частности, в фармацевтической диспергируемой таблетке для перорального введения в виде суспензии (в настоящем документе также называемой «диспергируемой таблеткой для пероральной суспензии») в коммерческом масштабе, которая удобна для приема детьми, и которая обеспечивает суточную дозу соединения А.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической диспергируемой таблетке для пероральной суспензии соединения A, которая годится для разведения в воде. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу приготовления диспергируемой таблетки, а также к способу применения диспергируемой таблетки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на пероральные фармацевтические лекарственные формы, которые содержат соединение A, предпочтительные лекарственные формы представляют собой диспергируемые таблетированные формы, предпочтительно изготавливаемые в промышленном масштабе.
Используемый в данном контексте термин «диспергируемая таблетка» означает фармацевтическую композицию в форме таблетки, которая диспергируется в водной фазе, предпочтительно в воде, для перорального введения в виде водной суспензии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетке, содержащей массовую долю соединения А от 5 до 40% в пересчете на общую массу таблетки.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетке, содержащей терапевтически эффективное количество соединения А, составляющее массовую долю от 5 до 40% в пересчете на общую массу таблетки.
Используемый в данном контексте термин «улучшенные свойства» и другие его формы подразумевает несколько преимуществ в фармакокинетическом профиле высвобождения соединения А in vivo из диспергируемой таблетки, в которой используется аспект настоящего изобретения, по сравнению с препаратом, который не использует такой аспект настоящего изобретения, причем подходящая композиция производится в промышленном масштабе. Примеры улучшенных свойств включают: повышенную пероральную биодоступность, улучшенную физическую и химическую стабильность, улучшенную фотостабильность, устойчиво воспроизводимый фармакокинетический профиль, улучшенный фармакокинетический профиль, устойчиво воспроизводимую скорость растворения и стабильную пероральную фармацевтическую композицию, при смешивании диспергируемой таблетки с водным носителем.
Известно, что соединение А обладает высокой проницаемостью и плохой растворимостью в воде. Соединение А в воде образует пересыщенный раствор и склонно к быстрому преобразованию, идущему в растворе, или осаждению в виде свободного основания дабрафениба. Замедление осаждения соединения А и поддержание пересыщенного раствора в течение продолжительного периода времени имеет особое значение для обеспечения большей абсорбции in vivo, и приводит к более высокой биодоступности Соединения А.
Было обнаружено, что относительная биодоступность соединения А зависит от характеристик растворения композиции. В частности, было обнаружено, что на скорость диссоциации составов капсул Соединения А влияет наличие материала оболочки капсулы из полимерной гипромеллозы (ГПМЦ) (Ouellet et al., J. Pharm. Sci., 102(9): 3100-3109). Исследования растворения in vitro, где сравнивали составы желатиновых и гипромеллозных капсул соединения А, показали более высокий процент растворения с гипромеллозой (составляющей более 20% от общего веса капсулы) по сравнению с желатиновыми капсулами, замедление осаждение дабрафениба, поддержание перенасыщенного раствора в течение длительного периода времени, что приводило к более высокой пероральной биодоступности (Ouellet et al., J. Pharm. Sci., 102(9): 3105-3107).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к диспергируемой таблетке, содержащей:
(а) Соединение A,
(b) гипромеллозу и
(c) по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое формообразующее, подходящее для приготовления диспергируемых таблеток, в которых содержание соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, рассчитанное как массовая доля активного начала в процентах от общей массы диспергируемой таблетки, составляет от примерно 5% до 40%, предпочтительно - массовую долю примерно 15% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки; содержание гипромеллозы в массовых долях может варьироваться от примерно 1% до 25%, предпочтительно от примерно 5% до 10% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки.
Определенную трудность при составлении диспергируемой таблетки соединения А представляет собой высокое содержание гипромеллозы. Высокое содержание гипромеллозы может отрицательно влиять на профиль растворения диспергируемых таблетированных составов соединения А, увеличивая время полного распада и диспергирования таблеток, делая лекарственную форму неудобной и требующей длительного времени для приготовления достаточно диспергированного в водной среде препарата перед приемом пациентом. Помимо оптимизации содержания гипромеллозы, выбор разрыхлителей имеет решающее значение для ускорения разрушения таблетки на мелкие частицы в присутствии водной среды.
В диспергируемых таблетках могут присутствовать один или несколько обычно используемых фармацевтически приемлемых формообразующих, например, таких как по меньшей мере один наполнитель, например, лактоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, по меньшей мере один разрыхлитель, например, сшитый поливинилпирролидинон, например, кросповидон, по меньшей мере одно вещество, способствующее скольжению, например, коллоидный диоксид кремния, по меньшей мере одно смазывающее вещество, например, стеарат магния.
Ссылка делается на обширную литературу по этому вопросу для этих и других фармацевтически приемлемых наполнителей и процедур, упомянутых в данном документе, см., в частности, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Eighth Edition, под редакцией Paul J. Sheskey, American Pharmaceutical Association, Washington, USA и Pharmaceutical Press, London; и Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete под редакцией H.P. Fiedler, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorf и более ранние издания, которые включены в данный документ путем ссылки.
Другая определенная проблема, связанная с приготовлением диспергируемой таблетки соединения А, заключается в выборе разрыхлителя, используемого для увеличения площади поверхности продукта и смягчения связующего вещества, которое удерживает вместе твердые частицы таблетки. В начале распада гипромеллоза может использовать свободную воду для гидратации с образованием геля и ингибировать поглощение воды разрыхлителем путем впитывания (капиллярного действия) или набухания, тем самым продлевая распад таблетки. Это явление еще более выражено при более высоком содержании гипромеллозы в составе, что приводит к еще более длительному времени распада таблеток.
Подходящие разрыхлители согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, крахмалы, целлюлозы, сшитые полимеры и шипучие агенты, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, кроскармеллоза натрия, кросповидон, гликолят крахмала натрия, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и их соли, такие как кальциевая и натриевая. В одном варианте осуществления настоящего изобретения разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия или кросповидон, предпочтительно кросповидон. Было обнаружено, что кроскармеллоза натрия в высоких концентрациях может превращаться в гель и, таким образом, увеличивать время полного распада (распадаемость).
В настоящем изобретении предложена диспергируемая таблетка, имеющая время полного распада (распадаемость), например, в водной среде, в воде, не более 3 минут, предпочтительно - 3 минуты или меньше, как измерено с помощью устройства для измерения распадаемости согласно испытанию на распадаемость в European Pharmacopoeia 2.9.1 (т.е. время распада таблетки в воде при температуре от 15oC до 25oC). Соответственно, диспергируемая таблетка обеспечивает быстрое время растворения и, следовательно, удобна для приема, например, детьми. Это приводит к более аккуратному соблюдению режима приема средства пациентами.
Под «временем распада» подразумевается время, в течение которого диспергируемая таблетка распадается в воде при температуре от 15oC до 25oC в приборе для измерения времени распада.
Диспергируемая таблетка настоящего изобретения приспособлена диспергировать в водной фазе, предпочтительно в воде.
За ходом дисперсии можно наблюдать визуально. Считается, что таблетка полностью распалась, если на экране не остается никакого остатка, или если остаток есть, то он состоит из мягкой массы, не имеющей ощутимо твердой, не увлажненной сердцевины, или на экране остаются только фрагменты покрытия (таблетки).
Известно, что с увеличением твердости диспергируемой таблетки увеличивается продолжительность распада и уменьшается истираемость. Следовательно, короткое время распада обычно имеют относительно мягкие таблетки, которым потенциально не хватает механической прочности (т.е. высокие значения истираемости). Однако, недостаточно твердые таблетки обычно крошатся, разламываются или разрушаются до того, как это требуется (т.е. в ходе упаковки, перемещения, хранения или в любое другое время до внесения таблетки в проглатываемую водную среду для приема таблетки).
Настоящее изобретение направлено на создание диспергируемой таблетки соединения А с высокими уровнями содержания гипромеллозы, коротким временем распада для удобного получения суспензии и низкой истираемостью, способной выдерживать обычную обработку сыпучих продуктов и первичную упаковку. Неожиданно было обнаружено, что состав, содержащий суммарную массовую долю соединения А и гипромеллозы примерно от 1% до 13% от общего веса диспергируемой таблетки, может дать быстро диспергирующую композицию, время распада которой не превышает 3 минуты, как измерено с помощью устройства для измерения распадаемости согласно испытанию на распадаемость в European Pharmacopoeia 2.9.1 (т.е. время распада таблетки в воде при температуре от 15oC до 25oC), и низкую истираемость менее 1% после 100 оборотов.
Используемый в данном контексте термин «лекарственное средство» или «активное начало» и их формы, если не указано иное, означает соединение А или N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида метансульфонат.
Используемый в данном контексте термин «Соединение В» или N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамид представляет собой свободное или не представляющее собой соль и несольватированное соединение. Соединение B также относится к содержанию свободного или не представляющего собой соль и несольватированного соединения в количестве соединения A.
Под термином «промышленный масштаб» и его формами в данном контексте подразумевается приготовление партии в размере более чем примерно 20 кг смеси для прямого прессования, соответственно - более 50 кг, соответственно - более 75 кг или размера партии, подходящей для приготовления по меньшей мере примерно 50000 таблеток, соответственно - по меньшей мере 75000 таблеток, соответственно - по меньшей мере 100000 таблеток.
Термин «примерно» означает в области, приблизительно или около. Когда термин «примерно» используется в сочетании с числовым интервалом, он изменяет этот интервал, расширяя границы выше и ниже приведенных числовых значений. В общем, термин «примерно» используется в данном документе для изменения числового значения выше и ниже заявленного значения с отклонением на 10%.
Термин «эффективное количество» и его формы означает такое количество лекарственного средства или активного начала, которое вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который ожидает получить, например, исследователь или клиницист. Кроме того, термин «терапевтически эффективное количество» означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не получил такого количества, приводит к улучшенному лечению, выздоровлению, профилактике или ослаблению заболевания, расстройства или побочного эффекта или снижению скорости развития заболевания или расстройства. Термин также включает в себя количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
Соответственно, диспергируемую таблетку, содержащую Соединение А, можно использовать для лечения новообразования, в частности чувствительного новообразования (рака или опухоли) у млекопитающего. Настоящее изобретение также относится к способу лечения новообразования, в частности восприимчивого новообразования, у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества Соединения А в диспергируемой таблетке данного изобретения.
«Восприимчивое новообразование» в данном контексте к новообразованиям, которые чувствительны к лечению ингибитором киназы, и, в частности, к новообразованиям, которые чувствительны к лечению ингибитором Raf. Новообразования, связанные с ненормальной активностью одной или нескольких киназ семейства Raf и, в частности, новообразования, которые несут в себе мутацию киназы семейства Raf, сверхэкспрессию киназы семейства Raf или мутацию активатора киназы семейства Raf выше по сигнальному пути, или сверхэкспрессию активатора киназы семейства Raf выше по сигнальному пути и, следовательно, восприимчивы к лечению ингибитором Raf, известны в данной области и включает как первичные, так и метастатические опухоли и рак. См. Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC), the Wellcome Trust Sanger Institute, http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/ и те ссылки, которые приведены в нем.
Конкретные примеры восприимчивых новообразований, которые охвачены изобретением, включают, но не ограничиваются ими:
аденокарциному Баррета;
рак желчных протоков;
рак молочной железы;
рак шейки матки;
холангиокарциному;
опухоли центральной нервной системы, включая первичные опухоли ЦНС, такие как глиобластомы, астроцитомы (включая мультиформную глиобластому) и эпендимомы, и вторичные опухоли ЦНС (то есть метастазы в центральную нервную систему опухолей, возникших вне центральной нервной системы),
рак толстой и прямой кишки, включая карциному толстой кишки;
рак желудка;
карциному головы и шеи, включая плоскоклеточный рак головы и шеи;
гематологические раковые заболевания, включая лейкемии и лимфомы, такие как острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластические синдромы, хронический миелогенный лейкоз, лимфома Ходжкина, лимфома неходжкинского типа, мегакариобластный лейкоз, множественная множественная миелома и эритролейкоз;
гепатоцеллюлярную карциному;
рак легких, включая мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких;
рак яичников;
рак эндометрия;
рак поджелудочной железы;
аденому гипофиза;
рак простаты;
рак почки;
саркому;
раковые заболевания кожи, включая меланомы; и
раковые заболевания щитовидной железы.
Приведенный выше список предназначен для раскрытия каждого из перечисленных новообразований в отдельности. В одном определенном варианте осуществления восприимчивое новообразование представляет собой новообразование, которое несет в себе мутацию в B-Raf.
В другом варианте осуществления предложена диспергируемая таблетка соединения А для применения при лечении восприимчивого новообразования (например, аденокарциномы Баррета; карциномы желчных путей; рака молочной железы; рака шейки матки; холангиокарциномы; опухолей центральной нервной системы, включая первичные опухоли ЦНС, такие как глиобластомы, астроцитомы (например, мультиформная глиобластома) и эпендимомы, и вторичные опухоли ЦНС (то есть метастазы в центральную нервную систему опухолей, возникших вне центральной нервной системы), рака толстой и прямой кишки, включая карциному толстой кишки; рака желудка; рака головы и шеи, в том числе плоскоклеточного рака головы и шее; гематологического рака, включая лейкозы и лимфомы, такие как острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластические синдромы, хронический миелолейкоз, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, мегакариобластный лейкоз, множественную миелому и эритролейкемиу; гепатоцеллюлярной карциномы, рака легкого, включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого; рака яичников; рака эндометрия; рака поджелудочной железы; аденомы гипофиза; рака простаты; рака почки; саркомы; раковых заболеваний кожи, включая меланомы; и раковых заболеваний щитовидной железы) у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом.
Используемый здесь термин «совместное введение» означает либо одновременное введение, либо любой способ раздельного последовательного введения диспергируемой таблетки, содержащей соединение А, и другого активного средства (агента) или средств (агентов), о которых известно, что они полезны для лечения рака, включая химиотерапию и лучевую терапию. Термин «дополнительное(ый) активное(ый) средство (агент) или средства (агенты)» в данном контексте включает в себя любое соединение или терапевтическое средство, которые известны или которые демонстрируют полезные свойства при введении пациенту, нуждающемуся в лечении рака. Используемый здесь термин «дополнительный активный агент или агенты» используется взаимозаменяемо с дополнительным противоопухолевым средством или средствами. Если введение не является одновременным, то предпочтительно соединения вводить как можно ближе одно за другим. Кроме того, не имеет значения, вводят ли соединения в одной и той же лекарственной форме, например одно соединение можно вводить путем инъекции, а другое соединение можно вводить перорально. Соответственно, «совместное введение» будет состоять, по существу, из диспергируемой таблетки, содержащей соединение А, и второй фармацевтической лекарственной формы, содержащей дополнительное активное средство. Соответственно, «совместное введение» будет состоять, по существу, из диспергируемой таблетки, содержащей соединение А, второй фармацевтической лекарственной формы, содержащей дополнительное активное средство, и третьей фармацевтической лекарственной формы, содержащей еще одно дополнительное активное средство.
Как правило, любое противоопухолевое средство, обладающее активностью против чувствительной опухоли, подвергающейся лечению, можно вводить совместно при лечении рака, как описано в настоящем изобретении. Примеры таких средств можно найти в Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Специалист в данной области техники сможет определить, какие комбинации средств будут полезны на основании конкретных характеристик лекарств и ракового заболевания, требующего лечения. Типичные противоопухолевые средства, используемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, средства против микротрубочек, такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; координационные комплексы платины; алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; антибиотики, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как пуриновые и пиримидиновые аналоги и антифолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы сигнальных путей; нерецепторные ингибиторы ангиогенеза тирозинкиназы; иммунотерапевтические средства; проапоптотические средства; ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла; ингибиторы протеасом; и ингибиторы метаболизма рака.
Примерами дополнительного активного средства или средств (противоопухолевого средства) для использования в комбинации или совместно с предлагаемой в данном изобретении фармацевтической лекарственной формой являются химиотерапевтические средства.
Средства против микротрубочек или антимитотические средства представляют собой фазоспецифические агенты, действующие против микротрубочек опухолевых клеток в ходе фазы М или фазы митоза клеточного цикла. Примеры средств против микротрубочек включают, но не ограничиваются ими, дитерпеноиды и алкалоиды барвинка.
Дитерпеноиды, полученные из природных источников, являются фазоспецифическими противораковыми средствами, которые действуют на G2/M фазы клеточного цикла. Считается, что дитерпеноиды стабилизируют субъединицу β-тубулина микротрубочек путем связывания с этим белком. Разрушение структуры белка, по-видимому, ингибируется митозом и последующей гибелью клеток. Примеры дитерпеноидов включают, но не ограничиваются ими, паклитаксел и его аналог доцетаксел.
Паклитаксел - это 5β,20-эпокси-1,2α,4,7β,10β,13α-гекса-гидрокситакс-11-ен-9-она 4,10-диацетат 2-бензоат 13-сложный эфир с (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерином; представляет собой натуральный дитерпеновый продукт, выделенный из тихоокеанского тиса Taxus brevifolia и поступающий в продажу в виде раствора для инъекций TAXOL. Это терпен - член семейства таксанов. Паклитаксел был одобрен для клинического использования в лечении рефрактерного рака яичников и рака молочной железы в Соединенных Штатах.
Доцетаксел - это (2R,3S)-N-карбокси-3-фенилизосерина N-трет-бутиловый сложный эфир, 13-сложный эфир с 5β-20-эпокси-1,2α,4,7β,10β,13α-гексагидрокситаксакс-11-ен-9-она 4-ацетатом 2-бензоатом, тригидрат; поступает в продажу в виде раствора для инъекций TAXOTERE. Доцетаксел показан для лечения рака молочной железы. Доцетаксел является полусинтетическим производным паклитаксела q.v., полученного с использованием природного предшественника - 10-деацетилбаккатина III, экстрагированного из хвои европейского тисового дерева. Дозолимитирующей токсичностью для доцетаксела является нейтропения.
Алкалоиды барвинка являются фазоспецифическими противоопухолевыми агентами, полученными из растения барвинка. Алкалоиды барвинка действуют на М-фазу (митоз) клеточного цикла, специфически связываясь с тубулином. Как следствие, связанная молекула тубулина не способна полимеризоваться в микротрубочки. Считается, что митоз останавливается в метафазе с последующей гибелью клеток. Примеры алкалоидов барвинка включают, но не ограничиваются ими, винбластин, винкристин и винорелбин.
Винбластин - винкалейкобластин сульфат - поступает в продажу в виде раствора для инъекций VELBAN. Хотя этот препарат потенциально показан в качестве терапии второй линии для различных солидных опухолей, он в первую очередь показан при лечении рака яичка и различных лимфом, включая болезнь Ходжкина; и лимфоцитарных и гистиоцитарных лимфом. Миелосупрессия является дозолимитирующим побочным эффектом винбластина.
Винкристин - винкалейкобластин, 22-оксо-, сульфат - поступает в продажу в виде раствора для инъекций ONCOVIN. Винкристин показан для лечения острых лейкозов, а также применяется в схемах лечения злокачественных лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы. Алопеция и неврологические эффекты являются наиболее распространенным побочным действием винкристина и в меньшей степени проявляются эффекты миелосупрессии и желудочно-кишечного мукозита.
Винорелбин - 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-C'-норвинкалеукобластина [R-(R*,R*)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:2)(соль)] - поступает в продажу в виде раствора для инъекций винорелбина тартрата (NAVELBINE) и является полусинтетическим алкалоидом барвинка. Винорелбин показан в качестве отдельного средства или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, такими как цисплатин, при лечении различных солидных опухолей, в частности немелкоклеточного рака легкого, прогрессирующего рака молочной железы и гормонально-рефрактерного рака предстательной железы. Миелосупрессия является наиболее часто встречающимся дозолимитирующим побочным эффектом винорелбина.
Координационные комплексы платины представляют собой нефазоспецифические противораковые средства, которые взаимодействуют с ДНК. Комплексы платины проникают в опухолевые клетки, подвергаются гидратации и образуют внутри- и межцепочечные перекрестные связи с ДНК, вызывая неблагоприятные биологические эффекты для опухоли. Примеры координационных комплексов платины включают, но не ограничиваются ими, цисплатин и карбоплатин.
Цисплатин - цис-диаминдихлороплатин - поступает в продажу в виде раствора для инъекций PLATINOL. Цисплатин в первую очередь показан при лечении метастатического рака яичек и яичников и запущенного рака мочевого пузыря. Основными дозолимитирующими побочными эффектами цисплатина являются нефротоксичность, которая может контролироваться гидратацией и диурезом, а также ототоксичность.
Карбоплатин - [1,1-циклобутан-дикарбоксилато(2-)-O, O']диаминплатина - поступает в продажу в виде раствора для инъекций PARAPLATIN. Карбоплатин в первую очередь показан для первой и второй линии лечения прогрессирующего рака яичников. Подавление функции костного мозга является дозолимитирующей токсичностью карбоплатина.
Алкилирующие агенты являются нефазоспецифическими противораковыми средствами и сильными электрофилами. Обычно алкилирующие агенты образуют ковалентные связи с ДНК путем алкилирования нуклеофильных фрагментов молекулы ДНК, таких как фосфатные, амино-, сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные и имидазольные группы. Такое алкилирование нарушает функцию нуклеиновой кислоты, приводя к гибели клеток. Примеры алкилирующих агентов включают, но не ограничиваются ими, азотистые иприты, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин.
Циклофосфамид - 2-[бис(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид моногидрат - поступает в продажу в виде раствора для инъекций или таблеток CYTOXAN®. Циклофосфамид показан в качестве отдельного средства или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами при лечении злокачественных лимфом, множественной миеломы и лейкемии. Алопеция, тошнота, рвота и лейкопения являются наиболее распространенными дозолимитирующими побочными эффектами циклофосфамида.
Мелфалан - 4-[бис(2-хлорэтил)амино]-L-фенилаланин - поступает в продажу в виде раствора для инъекций или таблеток ALKERAN®. Мелфалан показан для паллиативного лечения множественной миеломы и неоперабельной эпителиальной карциномы яичника. Подавление функции костного мозга является наиболее распространенным дозолимитирующим побочным эффектом мелфалана.
Хлорамбуцил - 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота - поступает в продажу в виде таблеток LEUKERAN®. Хлорамбуцил показан для паллиативного лечения хронического лимфатического лейкоза и злокачественных лимфом, таких как лимфосаркома, гигантская фолликулярная лимфома и болезнь Ходжкина. Подавление функции костного мозга является наиболее распространенным дозолимитирующим побочным эффектом хлорамбуцила.
Бусульфан - 1,4-бутандиолдиметансульфонат - поступает в продажу в виде таблеток MYLERAN®. Бусульфан показан для паллиативного лечения хронического миелогенного лейкоза. Подавление функции костного мозга является наиболее распространенными дозолимитирующими побочными эффектами бусульфана.
Кармустин - 1,3-[бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина - поступает в продажу в виде отдельных флаконов с лиофилизированным материалом под названием BiCNU®. Кармустин показан как отдельное средство или в сочетании с другими средствами для паллиативного лечения опухолей головного мозга, множественной миеломы, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом. Развивающаяся впоследствии миелосупрессия является наиболее часто встречающимся дозолимитирующим побочным действием кармустина.
Дакарбазин - 5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид - поступает в продажу в виде отдельных флаконов с материалом под названием DTIC-Dome®. Дакарбазин показан для лечения метастатической злокачественной меланомы, а в сочетании с другими средствами - для второй линии лечения болезни Ходжкина. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее распространенными дозолимитирующими побочными эффектами дакарбазина.
Антибиотики-антинеопластики представляют собой нефазоспецифические средства, которые связываются с ДНК или вставляются в нее. Как правило, такое воздействие приводит к стабильным комплексам ДНК или разрыву цепей, что нарушает обычную функцию нуклеиновых кислот, приводя к гибели клеток. Примеры антибиотиков-антинеопластиков включают, но не ограничиваются ими, актиномицины, такие как дактиномицин, антроциклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины.
Дактиномицин, также известный как Актиномицин D, поступает в продажу в форме для инъекций под названием COSMEGEN®. Дактиномицин показан для лечения опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее распространенными дозолимитирующими побочными эффектами дактиномицина.
Даунорубицин - (8S-цис-)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсогексопиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона гидрохлорид - поступает в продажу в виде липосомальной формы для инъекций DAUNOXOME® или формы для инъекций CERUBIDINE®. Даунорубицин показан для индукции ремиссии при лечении острого нелимфоцитарного лейкоза и запущенной ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши. Миелосупрессия является наиболее часто встречающимся дозолимитирующим побочным эффектом даунорубицина.
Доксорубицин - (8S,10S)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсогексопиранозил)окси]-8-гликолоил-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона гидрохлорид - поступает в продажу в виде формы для инъекций под названием RUBEX® или ADRIAMYCIN RDF®. Доксорубицин в первую очередь показан для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, но также является полезным компонентом в лечении некоторых солидных опухолей и лимфом. Миелосупрессия является наиболее часто встречающимся дозолимитирующим побочным эффектом доксорубицина.
Блеомицин представляет собой смесь цитотоксических гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма Streptomyces verticillus, он поступает в продажу в виде BLENOXANE®. Блеомицин показан как отдельное средство или в сочетании с другими средствами в качестве паллиативного лечения плоскоклеточной карциномы, лимфом и карцином яичка. Легочная и кожная токсичность являются наиболее распространенными дозолимитирующими побочными эффектами блеомицина.
Ингибиторы топоизомеразы II включают, но не ограничиваются этим, эпиподофиллотоксины.
Эпиподофиллотоксины являются фазоспецифическими противоопухолевыми агентами, полученными из растения мандрагоры. Эпиподофиллотоксины обычно поражают клетки в S и G2 фазах клеточного цикла, образуя тройной комплекс с топоизомеразой II и ДНК, вызывая разрывы цепи ДНК. Разрывы нитей накапливаются, и наступает гибель клеток. Примеры эпиподофиллотоксинов включают, но не ограничиваются ими, этопозид и тенипозид.
Этопозид - 4'-диметил-эпиподофиллотоксин 9[4,6-0-(R)-этилиден-β-D-глюкопиранозид] - поступает в продажу в виде раствора для инъекций или капсул под названием VePESID и широко известен как VP-16. Этопозид показан как отдельное средство или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами при лечении рака яичка и немелкоклеточного рака легкого. Миелосупрессия является наиболее часто встречающимся побочным действием этопозида. Случаи лейкопении имеют тенденцию к более тяжелому течению, чем тромбоцитопения.
Тенипозид - 4'-диметил-эпиподофиллотоксин 9[4,6-0-(R)-тенилиден-β-D-глюкопиранозид] - поступает в продажу в виде раствора для инъекций под названием VUMON и широко известен как VM-26. Тенипозид показан как отдельное средство или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами при лечении острого лейкоза у детей. Миелосупрессия является наиболее часто встречающимся дозолимитирующим побочным эффектом тенипозида. Тенипозид может вызывать как лейкопению, так и тромбоцитопению.
Антиметаболиты онкогенов представляют собой фазоспецифическими противоопухолевые агенты, которые действуют на S-фазу (синтез ДНК) клеточного цикла, ингибируя синтез ДНК или ингибируя синтез пуринового или пиримидинового основания и тем самым ограничивая синтез ДНК. Вследствие этого S-фаза останавливается, и впоследствии клетка гибнет. Примеры антиметаболитных противоопухолевых агентов включают, но не ограничиваются ими, фторурацил, метотрексат, цитарабин, мекаптопурин, тиогуанин и гемцитабин.
5-Фторурацил-5-фтор-2,4-(1Н,3Н)пиримидиндион - поступает в продажу под названием фторурацил. Введение 5-фторурацила приводит к ингибированию синтеза тимидилата, он также включается в структуры и РНК, и ДНК. Результатом обычно является гибель клеток. 5-Фторурацил показан как отдельное средство или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами при лечении рака молочной железы, толстого кишечника, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Миелосупрессия и мукозит являются дозолимитирующими побочными действиями 5-фторурацила. Другие аналоги фторпиримидина включают 5-фтордезоксиуридин (флоксуридин) и 5-фтордезоксиуридина монофосфат.
Цитарабин - 4-амино-1-β-D-арабинофуранозил-2(1H)-пиримидинон - поступает в продажу под названием CYTOSAR-U и широко известен как Ара-С. Считается, что цитарабин фазоспецифичен в отношении S-фазы клетки, ингибируя удлинение цепи ДНК за счет терминального включения цитарабина в растущую цепь ДНК. Цитарабин показан как отдельное средство или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами при лечении острого лейкоза. Другими аналогами цитидина являются 5-азацитидин и 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин). Цитарабин вызывает лейкопению, тромбоцитопению и мукозит.
Меркаптопурин - 1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тиона моногидрат - поступает в продажу под названием PURINETHOL. Меркаптопурин фазоспецифичен в отношении S-фазы клетки, ингибируя синтез ДНК по еще не установленному механизму. Меркаптопурин показан как отдельное средство или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами при лечении острого лейкоза. Ожидаемыми побочными действиями при высоких дозах меркаптопурина являются миелосупрессия и желудочно-кишечный мукозит. Азатиоприн - это полезный аналог меркаптопурина.
Тиогуанин - 2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион - поступает в продажу под названием TABLOID. Тиогуанин фазоспецифичен в отношении S-фазы клетки, ингибируя синтез ДНК по еще не установленному механизму. Тиогуанин показан как отдельное средство или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами при лечении острого лейкоза. Миелосупрессия, включая лейкопению, тромбоцитопению и анемию, является наиболее распространенным дозолимитирующим побочным действием при введении тиогуанина. Однако проявляется и побочные желудочно-кишечные действия, которые могут быть дозолимитирующими. Другие аналоги пурина включают пентостатин, эритрогидроксинониладенин, флударабина фосфат и кладрибин.
Гемцитабин - 2'-дезокси-2', 2'-дифторцитидина моногидрохлорид (β-изомер) - поступает в продажу под названием GEMZAR. Гемцитабин фазоспецифичен в отношении S-фазы клетки, блокируя клетки на границе фаз G1/S. Гемцитабин показан в комбинации с цисплатином при лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого и сам по себе при лечении местно-распространенного рака поджелудочной железы. Миелосупрессия, включая лейкопению, тромбоцитопению и анемию, является наиболее распространенным дозолимитирующим побочным действием при введении гемцитабина.
Метотрексат - N-[4[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-L--глутаминовая кислота - поступает в продажу в виде метотрексата натрия. Метотрексат специфично действует на S-фазу, ингибируя синтез ДНК, репарацию и/или репликацию ДНК путем ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан в виде отдельного средства или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами при лечении хориокарциномы, менингеальной лейкемии, неходжкинской лимфомы и карцином молочной железы, головы, шеи, яичника и мочевого пузыря. Ожидаемым побочным действием при введении метотрексата являются миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения и анемия) и мукозит.
Камптотецины в качестве ингибиторов топоизомеразы I, включая камптотецин и производные камптотецина, доступны или находятся в стадии разработки. Считается, что цитотоксическая активность камптотецинов связана с его действием, ингибирующим топоизомеразу I. Примеры камптотецинов включают, но не ограничиваются ими, иринотекан, топотекан и различные оптические формы 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20-камптотецина, описанные ниже.
Иринотекан HCl - (4S)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино) карбонилокси]-1H-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14(4H,12Н)-диона гидрохлорид - поступает в продажу в виде раствора для инъекций CAMPTOSAR.
Иринотекан является производным камптотецина, который вместе со своим активным метаболитом SN-38 связывается с комплексом топоизомераза I - ДНК. Считается, что цитотоксичность возникает в результате невосстанавливаемых разрывов двойных цепей, вызванных взаимодействием топоизомераза I: ДНК : иринтекан или тройной комплекс SN-38 с ферментами репликации. Иринотекан показан для лечения метастатического рака толстого кишечника или прямой кишки. Дозолимитирующими побочными эффектами иринотекана HCl являются миелосупрессия, включая нейтропению, и воздействие на желудочно-кишечный тракт, включая диарею.
Топотекан HCl - (S)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1H-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14-(4H,12H)-диона моногидрохлорид - поступает в продажу в виде раствора для инъекций HYCAMTIN®. Топотекан является производным камптотецина, который связывается с комплексом топоизомераза I - ДНК и предотвращает повторное лигирование одноцепочечных разрывов, вызванных топоизомеразой I, в ответ на напряжение при скручивании молекулы ДНК. Топотекан показан для второй линии лечения метастатического рака яичника и мелкоклеточного рака легкого. Дозолимитирующими побочными эффектами топотекана HCl является миелосупрессия, в первую очередь - нейтропения.
Представляет также интерес следующее производное камптотецина, имеющее Формулу A, включая форму рацемической смеси (R, S), а также энантиомеры R и S:
известное под химическим названием "7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(R, S)-камптотецин (рацемическая смесь), или "7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(R)-камптотецин (R-энантиомер), или 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(S)-камптотецин (S-энантиомер). Такое соединение, а также родственные соединения описаны, включая способы получения, в патентах США №№ 6063923; 5342947; 5559235; и 5491237.
Гормоны и гормональные аналоги - это полезные соединения для лечения раковых заболеваний, при которых существует связь между гормоном(ами) и ростом и/или отсутствием роста опухоли. Примеры гормонов и гормональных аналогов, полезных при лечении рака, включают, но не ограничиваются ими, адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые полезны при лечении злокачественной лимфомы и острого лейкоза у детей; аминоглутетимид и другие ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летразол, воразол и экземестан, полезные при лечении адренокортикальной карциномы и гормонзависимой карциномы молочной железы, содержащей рецепторы эстрогена; прогестрины, такие как ацетат мегестрола, пригодный для лечения гормонозависимого рака молочной железы и карциномы эндометрия; эстрогены, андрогены и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат и 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, полезные при лечении рака предстательной железы и доброкачественной гипертрофии предстательной железы; антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а также селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERMS), такие как описаны в патентах США № 5681835; 5877219; и 6207716, полезные для лечения гормонозависимой карциномы молочной железы и других восприимчивых форм рака; и гонадотропин-рилизинг-гормон (GnRH) и его аналоги, которые стимулируют высвобождение лейтинизирующего гормона (LH) и/или фолликулостимулирующего гормона (FSH) для лечения рака предстательной железы, например, агонисты и антагонисты LHRH, такие как ацетат госерелина и лупролид.
Ингибиторы пути передачи сигнала - это ингибиторы, которые блокируют или ингибируют химический процесс, вызывающий внутриклеточные изменения. В данном контексте это изменение представляет собой пролиферацию или дифференцировку клеток. Ингибиторы передачи сигнала, используемые в настоящем изобретении, включают ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, блокаторов доменов SH2/SH3, серин/треонинкиназ, фосфотидилинозитол-3-киназ, сигнального пути мио-инозитола и онкогенов Ras.
Некоторые протеинтирозинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозильных остатков в различных белках, участвующих в регуляции роста клеток. Такие протеинтирозинкиназы можно подразделить на рецепторные или нерецепторные киназы.
Рецепторные тирозинкиназы представляют собой трансмембранные белки, имеющие внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный домен и тирозинкиназный домен. Рецепторные тирозинкиназы участвуют в регуляции роста клеток и обычно называются рецепторами факторов роста. Было показано, что несоответствующая или неконтролируемая активация многих из этих киназ, то есть ненормальная активность киназ рецептора фактора роста, например, при избыточной экспрессии или мутации, приводит к неконтролируемому росту клеток. Соответственно, ненормальная активность таких киназ была связана со злокачественным ростом ткани. Следовательно, ингибиторы таких киназ могут обеспечить способы лечения рака. Рецепторы фактора роста включают, например, рецептор эпидермального фактора роста (EGFr), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFr), erbB2, erbB4, рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFr), тирозинкиназу с иммуноглобулиноподобными и с гомологичными эпидермальному фактору роста доменами (TIE-2), рецептор инсулиноподобного фактора роста -I (IGFI), макрофагальный колониестимулирующий фактор (cfms), BTK, ckit, cmet, рецепторы фактора роста фибробластов (FGF), рецепторы Trk (TrkA, TrkB и TrkC), рецепторы эфрина (eph) и протоонкоген RET. Некоторые ингибиторы рецепторов факторов роста находятся в стадии разработки и включают антагонисты лигандов, антитела, ингибиторы тирозинкиназы и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы факторов роста и агенты, ингибирующие функцию рецептора фактора роста, описаны, например, у Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997; и Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London.
Тирозинкиназы, которые не являются рецепторными киназами факторов роста, называются нерецепторными тирозинкиназами. Нерецепторные тирозинкиназы для использования в настоящем изобретении, которые являются мишенями или потенциальными мишенями для противораковых лекарственных средств, включают cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (киназа фокальной адгезии), тирозинкиназа Брутона и Bcr-Abl. Такие нерецепторные киназы и агенты, которые ингибируют нерецепторную функцию тирозинкиназы, описаны у Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; и Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404.
Блокаторы домена SH2/SH3 - это агенты, которые нарушают связывание домена SH2 или домена SH3 в различных ферментах или адапторных белках, включая субъединицу PI3-K p85, киназы семейства Src, молекулы-адаптеры (Shc, Crk, Nck, Grb2) и Ras-GAP. Домены SH2/SH3 в качестве мишеней для противораковых препаратов обсуждаются у Smithgall, TE (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
Ингибиторы серин/треонинкиназ, включая MAP каскадные блокаторы MAP-киназы, которые включают блокаторы митогенной или внеклеточно регулируемой киназы (MEK) и внеклеточно регулируемые киназы (ERK); и блокаторы членов семейства протеинкиназы С, в том числе блокаторы PKC (альфа, бета, гамма, эпсилон, мю, лямбда, йота, дзета). Семейство киназ IkB (IKKa, IKKb), семейство киназ PKB, члены семейства киназ akt, киназы бета-рецепторов PDK1 и TGF. Такие серин/треонинкиназы и их ингибиторы описаны у Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Патент США № 6268391; Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22; и Martinez-Iacaci, L., et al. Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
Соответственно, фармацевтически активное соединение данного изобретения используют в комбинации с ингибитором MEK. Предусмотрен N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-иод-фениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, который раскрыт и заявлен в Международной патентной заявке № PCT/JP2005/011082, зарегистрированной 10 июня 2005 г., полное раскрытие которой включено в данный документ ссылкой. N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-иод-фениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид можно получать, как описано в Международной патентной заявке № PCT/JP2005/011082
Соответственно, фармацевтически активное соединение данного изобретения используют в комбинации с ингибитором Akt. Предусмотрен N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль, который раскрыт и заявлен в Международной патентной заявке № PCT/US2008/053269, зарегистрированной 7 февраля 2008 г.; публикации Международной заявки № WO 2008/098104, зарегистрированной 14 августа 2008 г., полное раскрытие которых включено в данный документ ссылкой. N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид представляет собой соединение примера 96, и его можно получать согласно описанию в Международной патентной заявке № PCT/US2008/053269. Соответственно, N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид имеет форму гидрохлоридной соли. Специалист в данной области может получать данную соль, используя описание в Международной заявке № PCT/US2010/022323, зарегистрированной 28 января 2010 г.
Ингибиторы членов семейства фосфотидилинозитол-3-киназы, включая блокаторы PI3-киназы, ATM, ДНК-ПК и Ku, также могут быть полезны в настоящем изобретении. Такие киназы обсуждаются у Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; и Zhong, H. et al. Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545.
В настоящем изобретении также представляют интерес ингибиторы передачи сигналов мио-инозитола, такие как блокаторы фосфолипазы С и аналоги мио-инозитола. Такие ингибиторы сигнальных путей описаны у Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London.
Другой группой ингибиторов пути передачи сигнала являются ингибиторы Ras Oncogene. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранилгеранилтрансферазы и протеаз CAAX, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапию. Было показано, что такие ингибиторы блокируют активацию ras в клетках, содержащих мутантный ras дикого типа, тем самым они действуют как антипролиферативные средства. Ингибирование онкогена Ras обсуждается у Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102; и BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.
Как упомянуто выше, антагонисты антител к связыванию рецепторной киназы с лигандами также могут служить ингибиторами передачи сигнала. Эта группа ингибиторов пути передачи сигнала включает использование гуманизированных антител к внеклеточному лиганд-связывающему домену рецепторных тирозинкиназ. Например, C225 EGFR-специфичное антитело Imclone (см. Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); антитело Herceptin® к erbB2; и 2CB VEGFR2-специфичное антитело (см. Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).
Ингибиторы ангиогенеза нерецепторных киназ также могут быть полезны в настоящем изобретении. Ингибиторы VEGFR и TIE2, связанные с ангиогенезом, обсуждались выше в связи с ингибиторами передачи сигнала (оба рецептора являются рецепторными тирозинкиназами). Ангиогенез в целом связан с сигнальным путем erbB2/EGFR, поскольку об ингибиторах erbB2 и EGFR известно, что они подавляют ангиогенез - прежде всего экспрессию VEGF. Соответственно, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ можно использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения. Например, антитела к VEGF, которые не распознают VEGFR (рецепторную тирозинкиназу), но связываются с лигандом; низкомолекулярные ингибиторы интегрина (alpha(v) beta3), которые ингибируют ангиогенез; эндостатин и ангиостатин (не-РТК) также могут оказаться полезными в сочетании с раскрываемыми соединениями.
Средства, используемые в иммунотерапевтических схемах, также могут быть полезны в комбинации с соединениями Формулы (I). Существует ряд иммунологических стратегий для генерации иммунного ответа. Эти стратегии обычно относятся к вакцинации против опухолей. Эффективность иммунологических подходов можно значительно повысить путем комбинированного ингибирования сигнальных путей с использованием низкомолекулярного ингибитора. Обсуждение подхода иммунологической/противоопухолевой вакцины против erbB2/EGFR можно найти у Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; и у Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971.
Средства, используемые в проапоптотических схемах (например, bcl-2 антисмысловые олигонуклеотиды), также можно использовать в комбинации по настоящему изобретению. Члены семейства белков Bcl-2 блокируют апоптоз. Поэтому повышенную регуляцию bcl-2 связывают с устойчивостью к химическому воздействию. Исследования показали, что эпидермальный фактор роста (EGF) стимулирует антиапоптотические члены семейства bcl-2 (т.е., mcl-1). Таким образом, стратегии, разработанные для подавления экспрессии bcl-2 в опухолях, продемонстрировали клиническое преимущество, а именно, антисмысловой олигонуклеотид Genta G3139 bcl-2. Такие проапоптотические стратегии с использованием антисмысловой олигонуклеотидной стратегии для bcl-2 обсуждаются в Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; и Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79.
Ингибиторы сигнальных путей клеточного цикла ингибируют молекулы, участвующие в регуляции клеточного цикла. Семейство протеинкиназ, называемое циклинзависимыми киназами (CDK), и их взаимодействие с семейством белков, называемых циклинами, регулирует протекание клеточного цикла эукариот. Скоординированная активация и инактивация различных комплексов циклин/CDK необходимы для нормального протекания клеточного цикла. Несколько ингибиторов сигнальных путей клеточного цикла находятся в стадии разработки. Например, примеры циклинзависимых киназ, включая CDK2, CDK4 и CDK6, и их ингибиторы приведены, например, в Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230. Кроме того, p21WAF1/CIP1 был описан как сильный и универсальный ингибитор циклинзависимых киназ (Cdks) (Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)). Соединения, которые известны тем, что они индуцируют экспрессию p21WAF1/CIP1, вовлечены в подавление пролиферации клеток, и была отмечена их активность, направленная на подавления опухолей (Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)), и они включены в качестве ингибиторов передачи сигналов клеточного цикла. Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) вовлечены в транскрипционную активацию p21WAF1/CIP1 (Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (Jan 2002)), и представляют собой подходящие ингибиторы сигнальных путей клеточного цикла для использования в данном изобретении.
Примеры таких ингибиторов HDAC включают:
1. Вориностат, включая его фармацевтически приемлемые соли. Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84-90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007).
Вориностат имеет следующую химическую структуру и название:
N-гидрокси-N'-фенил-октандиамид
2. Ромидепсин, включая его фармацевтически приемлемые соли.
Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93.
Ромидепсин имеет следующую химическую структуру и название:
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-этилиден-4,21-ди(пропан-2-ил)-2-окса-12,13-дитиа-5,8,20,23-тетрабицикло[8.7.6]трикоз-16-ен-3,6,9,19,22-пентон
3. Панобиностат, включая его фармацевтически приемлемые соли. Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007).
Панобиностат имеет следующую химическую структуру и название:
(2E)-N-гидрокси-3-[4-({[2-(2-метил-1H-индол-3-ил)этил]амино}метил)фенил]акриламид
4. Вальпроевая кислота, включая ее фармацевтически приемлемые соли. Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001).
Вальпроевая кислота имеет следующую химическую структуру и название:
2-пропилпентановая кислота
5. Моцетиностат (MGCD0103), включая его фармацевтически приемлемые соли. Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009).
Моцетиностат имеет следующую химическую структуру и название:
N-(2-аминофенил)-4-[[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]метил]бензамид
Дополнительные примеры таких ингибиторов HDAC включены в Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116, в частности соединения, приведенные в следующей таблице, как указано ниже.
Протеасомные ингибиторы - это лекарства, которые блокируют активность протеасом - клеточных комплексов, которые разрушают белки, такие как белок p53. Некоторые ингибиторы протеасом поступают в продажу или находятся в стадии исследования лечения онкологических заболеваний. Подходящие ингибиторы протеасом для использования в настоящем изобретении включают:
1. Бортезомиб (Velcade®), включая его фармацевтически приемлемые соли. Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11.
Бортезомиб имеет следующую химическую структуру и название:
[(1R)-3-метил-1-({(2S)-3-фенил-2-[(пиразин-2-илкарбонил)амино]пропаноил}амино)бутил]бороновая кислота
2. Дисульфирам, включая его фармацевтически приемлемые соли.
Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20.
Дисульфирам имеет следующую химическую структуру и название:
1,1',1'',1'''-[дисульфандиилбис(карбонотиоилнитрило)]тетраэтан
3. Эпигаллокатехина галлат (EGCG), включая его фармацевтически приемлемые соли. Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74.
Эпигаллокатехина галлат имеет следующую химическую структуру и название:
[(2R,3R)-5,7-дигидрокси-2-(3,4,5-тригидроксифенил)хроман-3-ил]3,4,5-тригидроксибензоат
4. Салиноспорамид А, включая его фармацевтически приемлемые соли. Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7.
Салиноспорамид А имеет следующую химическую структуру и название:
(4R,5S)-4-(2-хлорэтил)-1-((1S)-циклогекс-2-енил(гидрокси)метил) -5-метил-6-окса-2-азабицикло[3.2.0]гептан-3,7-дион
Ингибиторы метаболизма рака - у многих опухолевых клеток метаболизм заметно отличается от метаболизма нормальных тканей. Например, скорость гликолиза - метаболического процесса, который превращает глюкозу в пируват - увеличивается, и образующийся пируват превращается в лактат, а не подвергается дальнейшему окислению в митохондриях через цикл трикарбоновых кислот (ТСА). Этот эффект часто наблюдается даже в аэробных условиях и известен как эффект Варбурга.
Лактатдегидрогеназа А (ЛДГ-А) - изоформа лактатдегидрогеназы, экспрессируемая в мышечных клетках - играет ключевую роль в метаболизме опухолевых клеток, выполняя восстановление пирувата до лактата, который затем может быть экспортирован из клетки. Было показано, что этот фермент активируется во многих типах опухолей. Изменение метаболизма глюкозы, описываемое эффектом Варбурга, является критическим для роста и пролиферации раковых клеток, и, как было установлено на ксенотрансплантных моделях, нокдаун LDH-A с использованием RNA-i приводит к снижению пролиферации клеток и роста опухолей.
D. A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267.
P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425.
Ингибиторы метаболизма рака, включая ингибиторы LDH-A, пригодны для использования в комбинации с составами данного изобретения.
Подходящие наполнители в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются ими, фосфат кальция (например, двух- и трехосновный, гидратированный или безводный), сульфат кальция, карбонат кальция, карбонат магния, каолин, высушенную распылением или безводную лактозу, целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу), предварительно желатинизированный крахмал, крахмал, лактитол, маннит, сорбит, мальтодекстрин, сахарную пудру, прессованный сахар, сахарозу, декстрозу и инозит. Для таблеток настоящего изобретения подходят наполнители, которые содержат мало воды или совсем не содержат ее. В одном варианте осуществления настоящего изобретения наполнители включают одно из маннита и микрокристаллической целлюлозы или оба этих наполнителя.
Подходящие вещества, способствующие скольжению, согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, диоксид кремния; коллоидный диоксид кремния, например, коллоидный безводный диоксид кремния, например, Aerosil®, Cab-O-Sil®, и тальк, например, Luzenac Phama®. В одном варианте осуществления настоящего изобретения вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния.
Подходящие смазывающие вещества согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, стеарат Mg, Al или Ca, PEG 4000-8000, бензоат натрия, глицерил моно-жирной кислоты, например, имеющей молекулярную массу от 200 до 800 Дальтон, например, глицерил моностеарат (например, Danisco, Великобритания), глицерил дибегенат (например, CompritolATO888TM, Gattefossé, Франция), глицерил пальмито-стеариновый эфир (например, PrecirolTM, Gattefossé, Франция), полиоксиэтиленгликоль (PEG, BASF), гидрогенизированное хлопковое масло (Lubitrab, Edward Mendell Co Inc.), касторовое масло (Cutina HR, Henkel). В одном варианте осуществления настоящего изобретения смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
Согласно настоящему изобретению содержание наполнителя может варьироваться в пределах массовой доли от примерно 35% до 70%, в частности, примерно 65% в пересчете на общий вес диспергируемой таблетки. Содержание разрыхлителя может варьироваться в пределах массовой доли от примерно 2,5% до 13%, в частности, от примерно 5% до 10% в пересчете на общий вес диспергируемой таблетки. Содержание гипромеллозы в массовых долях может варьироваться от примерно 1% до 13%, в частности, от примерно 5% до 10% в пересчете на общий вес диспергируемой таблетки. Содержание вещества, способствующего скольжению, может варьироваться в пределах массовой доли от примерно 0,1% до 2,5%, в частности, от примерно 0,1% до 0,5% в пересчете на общий вес диспергируемой таблетки. Содержание смазывающего вещества может составлять массовую долю от примерно 0,1% до 2% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки, предпочтительно - от примерно 0,1% до 1,5%.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения диспергируемая таблетка содержит следующие фармацевтически приемлемые формообразующие: один или несколько наполнителей с суммарным содержанием (массовые доли) примерно 65% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки, гипромеллозу с суммарным содержанием (массовые доли) от примерно 5% до 10% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки, один или несколько разрыхлителей с суммарным содержанием (массовые доли) от примерно 5% до 10% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки, одно или несколько веществ, способствующих скольжению, с суммарным содержанием (массовые доли) от примерно 0,1% до 0,5% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки, и/или одно или несколько смазывающих веществ с суммарным содержанием (массовые доли) от примерно 0,1% до 1,5% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки.
Согласно изобретению способ приготовления диспергируемых таблеток включает гранулирование внутренней фазы, смешивание ее с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми формообразующими и прессование полученной смеси.
Внутренняя фаза содержит Соединение А. Предпочтительно, внутренняя фаза содержит Соединение А и один или несколько фармацевтически приемлемых формообразующих. Предпочтительно, фармацевтически приемлемые формообразующие внутренней фазы представляют собой один или несколько наполнителей, один или несколько разрыхлителей, гипромеллозу и одно или несколько веществ, способствующих скольжению. Предпочтительно, чтобы содержание одного или нескольких наполнителей составляло массовую долю в пределах от 5% до 30% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки, более предпочтительно - от примерно 10% до 25%, и особенно предпочтительно - примерно 20%. Наполнители согласно изобретению предпочтительно представляют собой маннит и микрокристаллическую целлюлозу. Разрыхлитель предпочтительно представляет собой кросповидон. Содержание разрыхлителя во внутренней фазе предпочтительно составляет массовую долю менее 10%, более предпочтительно - менее 7% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки. Содержание гипромелллозы во внутренней фазе предпочтительно составляет массовую долю менее 10%, более предпочтительно - менее 3% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки. Предпочтительно, чтобы вещество, способствующее скольжению, представляло собой коллоидный диоксид кремния. Содержание вещества, способствующего скольжению, во внутренней фазе предпочтительно составляет массовую долю в пределах от примерно 0,1% до 1%, более предпочтительно - менее 0,5% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки.
Соединение А и гипромеллоза, один или несколько наполнителей, один или несколько разрыхлителей и одно или несколько веществ, способствующих скольжению, смешивают вместе в смесителе. После внесения стеарата магния для смазывания смесь обрабатывают для сухого гранулирования, например, с использованием вальцевания и мельницы для гранулирования.
Внешнюю фазу, содержащую один или несколько фармацевтически приемлемых формообразующих, смешивают с внутренней фазой с использованием, например, диффузионного смесителя. Предпочтительно добавляют гипромеллозу, один или несколько наполнителей и один или несколько разрыхлителей. Наиболее предпочтительно во внешнюю фазу в качестве наполнителей добавлять маннит и микрокристаллическую целлюлозу. Еще более предпочтительно во внешнюю фазу добавлять маннит так, чтобы его массовая доля была в пределах от примерно 12% до 45% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки, а микрокристаллическую целлюлозу добавлять во внешнюю фазу так, чтобы ее массовая доля была в пределах от примерно 8% до 20% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки. Наиболее предпочтительно во внешнюю фазу добавлять кросповидон в качестве разрыхлителя. Еще более предпочтительно во внешнюю фазу добавлять кросповидон составляет массовую долю в пределах от примерно 1% до 5%, более предпочтительно - менее 5% в пересчете на общую массу диспергируемой таблетки.
Внешнюю фазу, содержащую гипромеллозу, один или несколько наполнителей и один или несколько разрыхлителей смешивают вместе с использованием, например, диффузионного смесителя, с гранулами из внутренней фазы. После смазывания стеаратом магния конечную смесь прессуют с использованием подходящего роторного пресса для получения диспергируемых таблеток.
В одном варианте осуществления изобретения способ приготовления диспергируемой таблетки включает в себя
(a) формирование внутренней фазы, которое включает
(i) смешивание Соединения А с фармацевтически приемлемыми формообразующими;
(ii) сухое гранулирование,
(b) формирование внешней фазы, которое включает
(i) внесение дополнительных фармацевтически приемлемых формообразующих во внутреннюю фазу и перемешивание;
(c) формирование диспергируемой таблетки путем
(i) прессования смеси, полученной на стадии b(i).
Более конкретно, в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ, включающий в себя:
(i) смешивание Соединения А, гипромеллозы и фармацевтически приемлемых формообразующих, например, одного или нескольких наполнителей, например, маннита и микрокристаллической целлюлозы, с одним или несколькими разрыхлителями, например, кросповидоном, и одним или несколькими веществами, способствующими скольжению, например, коллоидным диоксидом кремния, в диффузионном смесителе;
(ii) внесение в смесь одного или нескольких смазывающих веществ, например, стеарата магния, обработку смеси для сухого гранулирования, например, с использованием вальцевания и мельницы для гранулирования; и
(iii) внесение гипромеллозы и фармацевтически приемлемых формообразующих, например просеянных формообразующих, таких как один или несколько наполнителей, например, маннита и микрокристаллической целлюлозы, одного или нескольких разрыхлителей, например кросповидона, и смешивание, например, в диффузионном смесителе;
(iv) смазывание смеси стеаратом магния;
(v) таблетирование смеси, полученной на стадии (iv), прессованием, например, в обычном таблеточном прессе, предпочтительно с роторным устройством.
Под «внутренней фазой» подразумевается гранулированная фаза (стадии (i) и (ii)), включающая в себя активное начало - Соединение А - и один или несколько фармацевтически приемлемых формообразующих.
Под «внешней фазой» подразумевается один или несколько фармацевтически приемлемых формообразующих, добавляемых к внутренней фазе (грануляту) (стадия (iii) и (iv)).
Под «общей массой диспергируемой таблетки» подразумевается масса таблетки, состоящей из внутренней и внешней фазы.
Физическую и химическую стабильность можно проверять любым общепринятым способом, например, можно протестировать сами диспергируемые таблетки путем измерения растворимости, истираемости, распадаемости, размера частиц дисперсии, анализа содержания Соединения A, продуктов разложения и внешнего вида, например, после хранения при комнатной температуре, т.е. при 25°C/относительной влажности 60%, и/или хранения при 40°C/относительной влажности 75%.
Диспергируемые таблетки могут различаться по форме и иметь, например, круглую, овальную, продолговатую, цилиндрическую или любую другую подходящую форму. В варианте осуществления изобретения диспергируемые таблетки, полученные описанным выше способом прессования, имеют круглую или овальную форму. Края диспергируемых таблеток могут быть скошены или закруглены и могут иметь риску. Наиболее предпочтительно, чтобы диспергируемые таблетки были круглыми с двояковыпуклыми скошенными краями.
В варианте осуществления изобретения диспергируемая таблетка содержит дозу в размере от 10 мг до 25 мг Соединения A в качестве активного начала, предпочтительно дозу в размере 10 мг Соединения A в качестве активного начала.
Диспергируемая таблетка согласно изобретению предпочтительно является круглой, двояковыпуклой со скошенными краями. Диспергируемая таблетка имеет диаметр в пределах от 5 мм до 10 мм, предпочтительно - от 5 мм до 7 мм, и более предпочтительно - 6 мм.
Твердость или прочность на раздавливание таблеток согласно настоящему изобретению можно определять, используя стандартные испытания. Твердость таблеток предпочтительно определять, следуя стандартному испытанию, изложенному в European Pharmacopoeia 2.9.8. Можно использовать такое устройство, как испытательное устройство для таблеток Kraemer® 3S. Этим испытанием определяют прочность таблеток на раздавливание, которое измеряют по силе, которая требуется для разрушения таблеток раздавливанием.
Диспергируемая таблетка, содержащая дозу в размере 10 мг Соединения A в качестве активного начала может кроме того характеризоваться средним значением твердости в пределах от примерно 25 до 75 Н, предпочтительно - не более чем 55 Н.
Было обнаружено, что составы, содержащие Соединение A, примерно от 5% до 10% (вес/вес) кросповидона, примерно от 5% до 10% (вес/вес) гипромеллозы, где гипромеллоза характеризуется вязкостью в пределах от 4 мПа.с до 6 мПа.с, предпочтительно - 5 мПа.с, измеренной при 20°C в 2%-ном растворе в воде (вес/вес), и уровне замещения метоксильными группами, составляющем от 28% до 30%, или при вязкости от 80 мПа.с до 120 мПа.с, предпочтительно - 100 мПа.с, измеренной при 20°C в 2%-ном растворе в воде (вес/вес), и уровне замещения метоксильными группами, составляющем от 19% до 24%, и наполнители маннит и микрокристаллическую целлюлозу в массовом соотношении от 2.5:1 до 2:1, могут применяться для получения диспергируемых таблеток с низким значением истираемости и коротким периодом распадаемости, которые соответствуют спецификациям в European Pharmacopeia.
Диспергируемые таблетки данного изобретения, кроме того, могут быть окрашены и/или маркированы так, чтобы придать им индивидуальный внешний вид и сделать их мгновенно узнаваемыми. Использование красителей или лаковых пигментов может служить для улучшения внешнего вида, а также для идентификации диспергируемых таблеток. Диспергируемые таблетки данного изобретения можно маркировать с использованием отпечатанных кодов.
Диспергируемые таблетки данного изобретения полезны для лечения солидных опухолей с мутацией BRAF.
Действие и характеристики диспергируемых таблеток данного изобретения могут быть указаны в стандартных клинических испытаниях и/или испытаниях на животных.
Кроме того, полученные диспергируемые таблетки данного изобретения стабильны как в процессе производства, так и при хранении, например, в течение 2 лет или даже 3 лет в обычной упаковке, например в герметичных алюминиевых блистерных упаковках. Согласно результатам, полученным в общепринятых тестах, в течение этого времени может разлагаться примерно 5%, например, 2 или 3% или меньше, Соединения А (активного начала). Например, менее 1% Соединения А (активного начала) разлагается за один год в наполненных ПЭВД бутылках или блистерах.
Изобретение относится также к способу введения млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении, Соединения А в форме диспергируемой таблетки. Изобретение также относится к применению Соединения А в форме диспергируемой таблетки для лечения млекопитающего, предпочтительно человека, при одном из вышеупомянутых заболеваний или расстройств. Изобретение относится, в частности, к такому способу, где пациенту вводят суточную дозу от 4,5 мг/кг до 5,25 мг/кг массы тела в день Соединения A в качестве активного начала. Следует понимать, что уровень дозы, определяемый для индивидуального пациента, будет зависеть от множества факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, комбинацию лекарств с одним или несколькими активными лекарственными средствами, тип и тяжесть заболевания.
Упаковка с лекарственным средством содержит диспергируемые таблетки согласно изобретению и печатные инструкции, рекомендующие пероральное введение одной или нескольких диспергируемых таблеток соединения А.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложена диспергируемая таблетка Соединения А для применения в терапии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ введения фармацевтической композиции данного изобретения пациенту, нуждающемуся в такой терапии, который включает в себя (i) объединение композиции с водной средой, (ii) диспергирование композиции в водной среде с образованием дисперсии и (iii) пероральный прием дисперсии.
ПРИМЕРЫ
Используемые здесь символы и условные обозначения, используемые в этих процессах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе, например, в журнале Американского химического общества (Journal of the American Chemical Society) или в Journal of Biological Chemistry. Если не указано иное, все температуры указаны в oC (градусы Цельсия).
Пример 1
Таблица 1 - Примеры композиций диспергируемых таблеток
Ингредиент (Фарм. Евр.) | Форма 1а | Форма 2а | Форма 3а | Форма 4а | Форма 5а | Форма 6а |
Содержание [% вес/вес] в одной таблетке | ||||||
Соединение A | 14,8 | 14,8 | 14,8 | 14,8 | 14,8 | 14,8 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 19,6 | 21,6 | 17,9 | 19,6 | 21,6 | 19,7 |
Маннит | 45,3 | 43,3 | 42,0 | 45,3 | 43,3 | 45,2 |
Гипромеллоза 5 мПа.с a | 5,0 | 7,5 | 10,0 | - | - | - |
Гипромеллоза 100 мПа.с b | - | - | - | 5,0 | 7,5 | 10,0 |
Кросповидон | 10,0 | 7,5 | 10,0 | 10,0 | 7,5 | 5,0 |
Ацесульфам калия | 3,3 | 3,3 | 3,3 | 3,3 | 3,3 | 3,3 |
Вкусовая добавка | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Коллоидный диоксид кремния | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
Стеарат магния | 1,3 | 1,3 | 1,3 | 1,3 | 1,3 | 1,3 |
Максимальное время полного распада | Не более 1 мин | Не более 3 мин | Не более 3 мин | Не более 1 мин | Не более 1 мин | Не более 3 мин |
Твердость таблетки | < 55 N | < 55 N | < 55 N | < 55 N | < 55 N | < 55 N |
Истираемость таблетки после 100 оборотов | < 0,5% | < 0,5% | < 0,5% | < 0,5% | < 0,5% | < 0,5% |
a Полимерная гипромеллоза с уровнем замещения метоксильными группами 28% - 30% и уровнем замещения гидроксипропильными группами 7% - 12%; b Полимерная гипромеллоза с уровнем замещения метоксильными группами 19% - 24% и уровнем замещения гидроксипропильными группами 7% - 12%/ |
Диспергируемые таблетки соединения A, представленные в таблице 1, обеспечивают быстро диспергирующие композиции, время полного распада которых составляет не более 3 минут, и которые отличаются низкой истираемостью: менее 0,5% после 100 оборотов. Были протестированы различные соотношения кросповидона и гипромеллозы. Составы с более низкой вязкостью, содержащие гипромеллозу, приводили к более длительной распадаемости. Составы с одинаковым содержанием гипромеллозы (7,5% вес./вес.) и содержанием кросповидона (7,5% вес./вес.), но с гипромеллозой другого сорта с точки зрения номинальной вязкости и уровня замещения метоксильными группами (Форма 2a и Форма 5a) приводили к более короткой распадаемости в случае состава с гипромеллозой более вязкого сорта (Форма 5a). Составы с более низким содержанием гипромеллозы (5% вес./вес.) и более высоким содержанием кросповидона (10% вес./вес.) показали сходную распадаемость (не более 1 мин) вне зависимости от вязкости и уровня замещения метоксильными группами используемого сорта гипромеллозы (Форма 1a и Форма 4a). Влияние номинальной вязкости гипромеллозы на продолжительность распадаемости оказывается более выраженным, если в диспергируемых таблетированных составах Соединения А используются более высокие уровни содержания гипромеллозы.
Пример 2
Были подготовлены вальцевание, таблетки, содержащие Соединение А и ингредиенты, приведенные в таблице 1.
Таблица 2а - Интрагранулированные и экстрагранулированные композиции диспергируемых таблеток
Ингредиент (Фарм. Евр.) | Форма 1b | Форма 2b | Форма 3b | Форма 4b | Форма 5b | Форма 6b |
Содержание [% вес/вес] в одной таблетке | ||||||
Внутренняя фаза | ||||||
Соединение A | 14,81 | 14,81 | 14,81 | 14,81 | 14,81 | 14,81 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 8,13 | 10,28 | 7,13 | 8,13 | 10,28 | 8,44 |
Маннит | 12,00 | 10,28 | 10,50 | 12,00 | 10,28 | 12,50 |
Гипромеллоза 5 мПа.с | 2,50 | 3,75 | 5,00 | - | - | - |
Гипромеллоза 100 мПа.с | - | - | - | 2,50 | 3,75 | 5,00 |
Ацесульфам калия | 3,31 | 3,31 | 3,31 | 3,31 | 3,31 | 3,31 |
Кросповидон | 6,69 | 5,00 | 6,69 | 6,69 | 5,00 | 3,38 |
Коллоидный диоксид кремния | 0,19 | 0,19 | 0,19 | 0,19 | 0,19 | 0,19 |
Стеарат магния | 0,31 | 0,31 | 0,31 | 0,31 | 0,31 | 0,31 |
Вкусовая добавка | 0,56 | 0,56 | 0,56 | 0,56 | 0,56 | 0,56 |
Всего | 48,50 | 48,50 | 48,50 | 48,50 | 48,50 | 48,50 |
Внешняя фаза | ||||||
Вальцованные грануляты | 48,50 | 48,50 | 48,50 | 48,50 | 48,50 | 48,50 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 11,44 | 11,31 | 10,81 | 11,44 | 11,31 | 11,25 |
Маннит | 33,25 | 32,94 | 31,38 | 33,25 | 32,94 | 32,63 |
Гипромеллоза 5 мПа.с | 2,50 | 3,75 | 5,00 | - | - | - |
Гипромеллоза 100 мПа.с | - | - | - | 2,50 | 3,75 | 5,00 |
Кросповидон | 3,31 | 2,50 | 3,31 | 3,31 | 2,50 | 1,63 |
Стеарат магния | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
Всего | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
Максимальное время полного распада | Не более 1 мин | Не более 3 мин | Не более 3 мин | Не более 1 мин | Не более 1 мин | Не более 3 мин |
Твердость таблетки | < 55 N | < 55 N | < 55 N | < 55 N | < 55 N | < 55 N |
Истираемость таблетки после 100 оборотов | < 0,5% | < 0,5% | < 0,5% | < 0,5% | < 0,5% | < 0,5% |
Таблица 2b - Интрагранулированные и экстрагранулированные композиции диспергируемых таблеток
Ингредиент (Фарм. Евр.) | Форма 1c | Форма 4c | |
Содержание [% вес/вес] в одной таблетке | |||
Внутренняя фаза | |||
Соединение A | 14,81 | 14,81 | |
Микрокристаллическая целлюлоза | 8,15 | 8,15 | |
Маннит | 12,05 | 12,05 | |
Гипромеллоза 5 мПа.с | 2,50 | - | |
Гипромеллоза 100 мПа.с | - | 2,50 | |
Ацесульфам калия | 3,31 | 3,31 | |
Кросповидон | 6,69 | 6,69 | |
Коллоидный диоксид кремния | 0,19 | 0,19 | |
Стеарат магния | 0,31 | 0,31 | |
Вкусовая добавка | 0,49 | 0,49 | |
Всего | 48,50 | 48,50 | |
Внешняя фаза | |||
Вальцованные грануляты | 48,50 | 48,50 | |
Микрокристаллическая целлюлоза | 11,44 | 11,44 | |
Маннит | 33,25 | 33,25 | |
Гипромеллоза 5 мПа.с | 2,50 | - | |
Гипромеллоза 100 мПа.с | - | 2,50 | |
Кросповидон | 3,31 | 3,31 | |
Стеарат магния | 1,00 | 1,00 | |
Всего | 100,00 | 100,00 | |
Максимальное время полного распада | Не более 1 мин | Не более 3 мин | |
Твердость таблетки | < 55 N | < 55 N | |
Истираемость таблетки после 100 оборотов | < 0,5% | < 0,5% |
Способ изготовления таблетки
Смешивание - просеивание - смешивание
Компоненты внутренней фазы таблетки готовят для вальцевания. Соединение А, микрокристаллическую целлюлозу, ацесульфам калия, кросповидон, коллоидный диоксид кремния, ароматизатор, гипромеллозу и маннит смешивают в смесителе подходящего размера и перемешивают. Перемешанный материал просеивают через сито подходящего размера и переносят в смеситель подходящего размера и перемешивают.
Стеарат магния просеивают через сито подходящего размера и переносят в смеситель подходящего размера, содержащий перемешанный материал, и затем перемешивают в течение дополнительного времени.
Вальцевание и размол
Смесь с внесенным в нее смазывающим веществом подвергают сухому гранулированию, используя вальцы, с получением полос. Спрессованные полосы пропускают через грохот с получением гранул подходящего размера.
Смешивание - просеивание - смешивание
Компоненты внешней фазы таблетки готовят для таблетирования. Дополнительные количества микрокристаллической целлюлозы, маннита, гипромеллозы и кросповидона смешивают в смесителе подходящего размера и перемешивают. Перемешанный материал просеивают через сито подходящего размера и переносят в смеситель подходящего размера вместе с гранулами внутренней фазы и перемешивают. Смесь перемешивают, объединяя материалы внутренней и внешней фаз.
Стеарат магния просеивают через сито подходящего размера и переносят в смеситель подходящего размера, содержащий перемешанный материал, и затем перемешивают в течение дополнительного времени.
Прессование
Смесь со внесенным в нее смазывающим веществом прессуют в роторном таблеточном прессе, оборудованном круглой пресс-формой диаметром 6 мм со скошенными краями с заданным весом, равным 80 мг и получают диспергируемые таблетки по 10 мг. Образцы прессованных таблеток отбирают для технологического контроля отклонений индивидуального веса, внешнего вида, твердости, толщины, истираемости и распадаемости.
Таблетки упаковывают согласно требованиям в контейнеры из ПЭВП с влагопоглотителем или в блистерные упаковки (ПВХ/ПВДК, покрытые термосвариваемой алюминиевой фольгой) по 10 таблеток.
Пример 3
Свойства 10 мг диспергируемых таблеток
Характеристика | Описание |
Форма | круглая двояковыпуклая с скошенным краем, диаметр 6 мм |
Средний вес | 64-96 мг |
Твердость | Средняя твердость: < 55 Н |
Истираемость | ≤ 1% после 100 оборотов |
Максимальное время полного распада | Не более 3 минут (в 900 мл воды, 15-25°) |
Хотя предпочтительные варианты осуществления изобретения проиллюстрированы вышеизложенным, следует понимать, что изобретение не ограничено точными раскрытыми здесь инструкциями, и что право на все модификации, входящие в объем следующей формулы изобретения, сохраняется.
Claims (40)
1. Диспергируемая таблетка, содержащая (a) метансульфонатную соль N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида в количестве от 5% до 40% масс. в пересчете на общую массу таблетки, (b) гипромеллозу в количестве от 1% до 13% масс. в пересчете на общую массу таблетки и (c) маннит и микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35% до 70% масс. в пересчете на общую массу таблетки, где массовое соотношение содержания маннита и микрокристаллической целлюлозы составляет примерно от 2,5:1 до 2:1, и d) по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое формообразующее, подходящее для приготовления таблеток, где таблетка характеризуется распадаемостью, измеренной в соответствии с испытанием на распадаемость в European Pharmacopoeia 2.9.1, причем время полного распада таблетки в воде при температуре от 15°C до 25°C составляет 3 минуты и меньше.
2. Диспергируемая таблетка согласно п. 1, где содержание гипромеллозы составляет от примерно 5% до примерно 10% масс. в пересчете на общую массу таблетки.
3. Диспергируемая таблетка согласно п. 2, где значение номинальной вязкости гипромеллозы находится в пределах от 4 мПа⋅с до 6 мПа⋅с, которое измерено при 20°C при содержании в воде 2% масс. и уровне замещения метоксильными группами, составляющем от 28% до 30%.
4. Диспергируемая таблетка согласно п. 2, где значение вязкости гипромеллозы находится в пределах от 80 мПа⋅с до 120 мПа.с, которое измерено при 20°C при содержании в воде 2% масс. и уровне замещения метоксильными группами, составляющем от 19% до 24%.
5. Диспергируемая таблетка согласно п.1, где таблетка имеет среднее значение твердости, измеренное в соответствии с испытанием прочности на раздавливание в Европейской Фармакопее 2.9.8, не более 55 Н.
6. Диспергируемая таблетка согласно п. 1, где фармацевтически приемлемые формообразующие включают:
(i) по меньшей мере один разрыхлитель с суммарным содержанием от примерно 2,5% до 13% масс. в пересчете на общую массу таблетки,
(ii) по меньшей мере одно смазывающее вещество с суммарным содержанием от примерно 0,1% до 2% масс. в пересчете на общую массу таблетки и
(iii) по меньшей мере одно вещество, способствующее скольжению, с суммарным содержанием от примерно 0,1% до 2,5% масс. в пересчете на общую массу таблетки.
7. Диспергируемая таблетка согласно п. 6, где разрыхлитель представляет собой кросповидон.
8. Диспергируемая таблетка согласно п. 7, где содержание кросповидона составляет примерно от 5% до 10% масс. в пересчете на общую массу таблетки.
9. Диспергируемая таблетка согласно пп. 6-8, где способствующее скольжению вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния.
10. Диспергируемая таблетка согласно пп. 6-9, где смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
11. Диспергируемая таблетка согласно п.1 для применения в лечении онкологического заболевания.
12. Диспергируемая таблетка согласно п.11 для применения в лечении онкологического заболевания, где онкологическое заболевание представляет собой солидную опухоль с мутацией BRAF.
13. Способ получения диспергируемой таблетки согласно пп. 1-14, который включает в себя:
(i) смешивание метансульфонатной соли N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого формообразующего;
(ii) гранулирование смеси, полученной в (i);
(iii) смешивание гранулятов, полученных в (ii), по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым формообразующим для образования смеси и
(iv) прессование смеси, полученной на стадии (iii), формируя таблетку.
14. Способ согласно п.13, где стадия гранулирования (ii) представляет собой сухое гранулирование.
15. Способ согласно п.14, где сухое гранулирование осуществляют с помощью вальцевания в мельнице для гранулирования.
16. Диспергируемая таблетка, содержащая внутреннюю фазу и внешнюю фазу, где
а) внутренняя фаза включает:
(i) метансульфонатную соль N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6 -дифторбензолсульфонамида;
(ii) микрокристаллическую целлюлозу;
(iii)маннит;
(iv) гипромеллозу;
(v) ацесульфам калия;
(vi) кросповидон;
(vii) коллоидный диоксид кремния;
(viii) стеарат магния; и
(b) внешняя фаза включает:
(i) микрокристаллическую целлюлозу;
(ii) маннит;
(iii) гипромеллозу;
(iv) кросповидон;
(v) стеарат магния; и
где (а) метансульфонатная соль N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-
дифторбензолсульфонамида присутствует в количестве от 5% до 40% масс. в расчете на общую массу таблетки, (b) гипромеллоза присутствует в количестве от 1% до 13% масс. в расчете на общую массу таблетки, (c) маннит и микрокристаллическая целлюлоза присутствуют в количестве от 35% до 70% масс. в расчете на общую массу таблетки, где маннит и микрокристаллическая целлюлоза присутствуют в массовом соотношении примерно 2,5:1 до 2:1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762528779P | 2017-07-05 | 2017-07-05 | |
US62/528,779 | 2017-07-05 | ||
PCT/IB2018/054851 WO2019008487A1 (en) | 2017-07-05 | 2018-06-29 | NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020104742A RU2020104742A (ru) | 2021-08-05 |
RU2020104742A3 RU2020104742A3 (ru) | 2021-11-15 |
RU2779429C2 true RU2779429C2 (ru) | 2022-09-07 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003028705A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide |
WO2013093655A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Non-enteric pharmaceutical composition comprising crofelemer |
CN103751140A (zh) * | 2014-01-15 | 2014-04-30 | 青岛市肿瘤医院 | 一种Cabozantinib分散片及其制备方法 |
CN106539777A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-03-29 | 佳木斯大学 | 一种甲磺酸达拉非尼缓释片及其制备方法 |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003028705A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide |
WO2013093655A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Non-enteric pharmaceutical composition comprising crofelemer |
CN103751140A (zh) * | 2014-01-15 | 2014-04-30 | 青岛市肿瘤医院 | 一种Cabozantinib分散片及其制备方法 |
CN106539777A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-03-29 | 佳木斯大学 | 一种甲磺酸达拉非尼缓释片及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101911109B1 (ko) | 신규 제약 조성물 | |
EP2934531A1 (en) | Combination | |
KR102206432B1 (ko) | 신규 제약 조성물 | |
AU2023266278A1 (en) | Novel pharmaceutical composition | |
RU2779429C2 (ru) | Новая фармацевтическая композиция | |
WO2016055935A1 (en) | Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist | |
EP2943199A1 (en) | Combination | |
WO2014085373A1 (en) | Combination |