KR102206432B1 - 신규 제약 조성물 - Google Patents

신규 제약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102206432B1
KR102206432B1 KR1020157016931A KR20157016931A KR102206432B1 KR 102206432 B1 KR102206432 B1 KR 102206432B1 KR 1020157016931 A KR1020157016931 A KR 1020157016931A KR 20157016931 A KR20157016931 A KR 20157016931A KR 102206432 B1 KR102206432 B1 KR 102206432B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug
powder blend
suitably
direct powder
blend formulation
Prior art date
Application number
KR1020157016931A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150091352A (ko
Inventor
고제트 캠벨
프란시스코 엔리케즈
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50828398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR102206432(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20150091352A publication Critical patent/KR20150091352A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102206432B1 publication Critical patent/KR102206432B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 용매화물을 함유하는 신규 제약 제제, 요법에서의 상기 조성물의 사용 방법, 및 그의 제조 방법이 개시된다.

Description

신규 제약 조성물 {NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 하기 화학식 I로 나타내어지며 트라메티닙 디메틸 술폭시드, 메키니스트(Mekinist)® 디메틸 술폭시드, GSK1120212B로 알려져 있고 이하에서 화합물 A로도 지칭되는 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 용매화물을 포함하는 경구 용액용 분말 (POS)에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112015061499829-pct00001
(화합물 A).
비용매화 화합물로서의 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 (이하 화합물 B)는, 국제 출원일이 2005년 6월 10일이고; 국제 공개 번호가 WO 2005/121142이고; 국제 공개일이 2005년 12월 22일이며 그의 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함된 국제 출원 번호 PCT/JP2005/011082에 MEK 활성의 억제제로서, 특히 암의 치료에 유용한 것으로 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물과 함께 개시 및 청구되어 있는 화합물이다. 화합물 B는 실시예 4-1의 화합물이다. 화합물 B는 국제 출원 번호 PCT/JP2005/011082에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 B는 2006년 1월 19일 공개되었으며 그의 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 공개 번호 US 2006/0014768에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 B는 실시예 4-1의 화합물이다.
적합하게는, 화합물 B는 디메틸 술폭시드 용매화물의 형태, 또는 화합물 A 또는 트라메티닙 디메틸 술폭시드이다. 이하에서, "트라메티닙"은 트라메티닙 디메틸 술폭시드를 의미한다. 적합하게는, 화합물 B는 수화물, 아세트산, 에탄올, 니트로메탄, 클로로벤젠, 1-펜탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 및 3-메틸-1-부탄올로부터 선택되는 용매화물의 형태이다. 용매화물 및 염 형태는, 예를 들어 국제 출원 번호 PCT/JP2005/011082 또는 미국 특허 공개 번호 US 2006/0014768의 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다. 화합물 A는 미국 특허 공개 번호 US 2006/0014768의 실시예 4-149에서 제조된다.
고체 경구 제약 투여 형태는 제약 활성 화합물을 분배하기 위한 의약의 대중적이고 유용한 형태이다. 정제, 캡슐, 펠릿, 로젠지 및 분말을 포함한 다양한 상기 형태들이 알려져 있다.
그러나, 허용가능한 고체 경구 제약 투여 형태의 상업적 규모의 제제화는 간단하지가 않다. 생체내로 투여될 경우, 각 제약 화합물은 치료 약물 수준과 관련하여 고유하게 작용한다. 또한, 제약 활성 화합물, 특히 항신생물 화합물은 종종 독성 (예컨대 유전자독성, 최기형성) 및 바람직하지 않은 신체적 또는 정신적 소견과 같은 바람직하지 않은 부작용과 연관된다. 약물 고유의 화학적 특성을 부형제의 특성과 조율하는 것 이외에도, 약물은 원하는 치료 약물 수준을 제공하기에는 충분하나 허용되지 않는 부작용 프로파일을 나타내는 양에 비해서는 적은, 또는 그 특정한 약물의 치료 범위 이내인 특정의 양으로 투여되어야 한다. 또한, 제제화 및 제조 방법이, 예컨대 사용될 때까지 그의 완전성을 유지하는 완전한 투여 형태를 제공하도록 하는 것이어야 한다. 투여 형태는 또한 사용시 원하는 프로파일을 제공하도록 허용가능한 용해 및 붕해 특성을 보유해야 한다. 낮은 용해도를 가지고/거나 용매화물 형태인 제약 활성 화합물은 고품질의 투여 형태를 제조함에 있어서 특정한 도전과제를 나타낼 수 있다. 이러한 도전과제에는 생체내 투여시의 불충분하며 일관성 없는 노출, 및 저조한 약역학적 특성들을 나타낼 수 있는 비용매화 화합물을 방출하는 탈용매화가 포함된다.
화합물 A는 다수의 종양 유형에서 평가되고 있는데, 최근의 단계 III 연구에서는 BRAF V600-돌연변이 양성 전이성 흑색종에 걸린 대상체에서 항종양 활성을 나타낸 바 있다. 화합물 A는 현재 단독요법으로서, 그리고 세포독성 약물 및 표적화된 소형-분자 억제제를 포함한 다른 항암 의약과의 조합 둘 다로 개발되고 있다. 화합물 A 0.5 mg, 1.0 mg 및 2.0 mg 정제의 승인을 위하여, 신규 약물 허가신청(New Drug Application) (NDA)이 FDA에 제출되어 있다. 화합물 A의 고체 투여 형태, 특히 0.5 mg, 1.0 mg 및 2.0 mg 정제는, 국제 출원일이 2011년 12월 20일이고; 국제 공개 번호가 WO 2012/088033이고; 국제 공개일이 2012년 6월 28일인 국제 출원 번호 PCT/US2011/066021에 개시 및 청구되어 있다.
개시되어 있는 정제가 성인에서의 용도로 허용가능하기는 하지만, 정제는 소아 또는 정제를 삼키는데 어려움이 있는 개인에 대한 화합물 A의 투여에 있어 바람직하지 않다. 소아과 집단에서는, 종종 약물이 경구 현탁액 또는 용액으로의 재구성을 위한 분말로서 이용가능하도록 요망된다. 이와 같은 분말은 우수한 유동 특성 및 함량 균일성을 가지는 분말 블렌드를 제공할 목적으로 다양한 부형제를 활성 물질과 건조 블렌딩하는 시도를 필요로 한다.
몇 가지 추가의 도전과제가 소아과 제제에서의 화합물 A의 사용과 관련하여 존재한다. 예를 들어, 높은 습도 또는 수성 환경에서는 약물 물질의 성질이 디메틸 술폭시드 용매화물로부터 탈용매화 형태로의 전환을 선호하므로, 표준 제제가 적정한 물리적 안정성 및 수용해도를 제공하지 못한다. 또한, 화합물 A는 광에 대하여 매우 민감한데, 그에 따라 포장이 투여 형태의 안정성에 중요하다. 또한, 상기 약물은 쓴 맛을 가지고 있는 것으로 밝혀져 있다.
이러한 우려들의 상당한 실현은 화합물 A의 생체내 투여에 부정적인 효과를 나타낼 것이다.
소아과 집단에의 투여에 적합한 제제 중에 화합물 A를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 물과의 재구성에 적합화된 화합물 A의 경구 용액용 분말 (POS)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 수성 비히클과 혼합된 화합물 A를 포함하는, 제조된 수용액, 제제, 특히 안정한 경구 제약 제제에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이러한 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1: 도 1은 다양한 가용화제 존재하에서의 트라메티닙의 수용해도를 도시한다.
도 2: 도 2는 초기 농도 1 mg/mL 트라메티닙으로부터의 시간 및 카비트론(Cavitron) 농도 둘 다의 함수로서의 농도 프로파일을 도시한다.
도 3: 도 3은 초기 농도 1 mg/mL 트라메티닙으로부터의 트라메티닙의 수용해도에 대한 HPMC 및 다양한 가용화제의 효과를 도시한다.
도 4: 도 4는 시간의 함수로서의 다양한 가용화제를 사용한 0.05 mg/mL에서의 화합물 B의 용해도 프로파일을 도시한다.
도 5: 도 5는 여러 향미 시스템을 포함하는 트라메티닙 용액의 활성물질 및 매칭되는 위약 사이의 거리 값, 및 그의 식별 지수를 도시한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 함유하는 경구 제약 투여 형태에 관한 것으로, 적합하게는 상기 투여 형태는 분말 형태이며, 적합하게는 상기 투여 형태는 상업적 규모로 제조된다. 이러한 분말 형태는 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 것을 돕는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 부형제 및 수성 비히클과 혼합된 화합물 A를 포함하는 제조된 수성 제제, 적합하게는 안정한 경구 수성 제약 제제에 관한 것이다. 이러한 제조된 수성 형태는 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 것을 돕는다.
본원에 사용된 용어 "경구 용액용 분말 (POS)"은 제약 부형제 및 화합물 A를 함유하는 제약 제제를 의미한다.
부형제와 혼합된 화합물 A의 직접 분말 블렌드는 경구 용액용 분말 (POS)로 지칭된다. 투여 전에, 상기 POS는 수성 비히클과 재구성되어 투명하거나 약간 착색된 용액을 형성한다. 상기 용액은 환자의 체중 또는 신체 표면적을 기준으로 투여된다.
화합물 A가 광-불안정성을 겪을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 허용되지 않는 수준의 광-분해에 대한 가능성은 특히 중요한데, 광-촉매된 분해 생성물이 잠재적으로 독성일 수 있기 때문이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 양으로 화합물 A를 함유하는 경구 용액용 분말 (POS)에 관한 것이다: 약 0.1% w/w, 적합하게는 0.1% w/w 미만, 적합하게는 약 0.043% w/w. 이러한 제제는 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 것을 돕는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 가용화제 대 화합물 A의 비가 100 대 1 초과, 적합하게는 1000 대 1 초과, 적합하게는 1500 대 1 초과, 적합하게는 약 1771 대 1인, 화합물 A를 함유하는 경구 용액용 분말 (POS)에 관한 것이다. 이러한 제제는 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 것을 돕는다.
화합물 A가 취급 및 제제화 동안 탈용매화를 겪음으로써 비용매화 화합물 B가 형성될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 화합물 B는 화합물 A에 비해 훨씬 덜 가용성인데, 이는 제약 조성물로부터 방출될 경우 그의 약역학에 부정적인 영향을 준다. 적합하게는, 본 발명의 제제는 화합물 A와 비교하였을 때 30% 이하, 적합하게는 25% 이하, 적합하게는 20% 이하, 적합하게는 15% 이하, 적합하게는 10% 이하, 적합하게는 5% 이하, 적합하게는 2% 이하인 양의 탈용매화 화합물 B를 함유한다. 이와 같은 제제는 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 것을 돕는다.
화합물 A가 생체내 투여시 저조한 노출 및 흡수를 나타낼 수 있다는 것이 밝혀졌다. 적합하게는, 본 발명의 경구 용액용 분말 (POS)은 화합물 A의 입자 중 90% 이상이 1 내지 20 마이크로미터, 적합하게는 2.2 내지 10.5 마이크로미터인 마이크로화 화합물 A를 함유하며, 이와 같은 제제는 허용가능한 노출/흡수 프로파일을 제공한다. 적합하게는, 본 발명의 경구 용액용 분말 (POS)은 화합물 A의 입자 중 50% 이상이 1 내지 6 마이크로미터, 적합하게는 1.5 내지 4.3 마이크로미터인 마이크로화 화합물 A를 함유하며, 이와 같은 제제는 허용가능한 노출/흡수 프로파일을 제공한다. 적합하게는, 본 발명의 경구 용액용 분말 (POS)은 화합물 A의 입자 중 10% 이상이 0.01 내지 3.0 마이크로미터, 적합하게는 0.77 내지 1.3 마이크로미터인 마이크로화 화합물 A를 함유하며, 이와 같은 제제는 허용가능한 노출/흡수 프로파일을 제공한다. 이와 같은 제제는 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 것을 돕는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 경구 용액용 분말 (POS) 중 화합물 A가 마이크로화되지 않은 입자의 입자 크기 분포는 화합물 A의 입자 중 90%가 140 마이크로미터 이하, 적합하게는 120 마이크로미터 이하인 것이다. 이와 같은 제제는 허용가능한 노출/흡수 프로파일을 제공한다. 이와 같은 제제는 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 것을 돕는다.
본원에 사용된 용어 "개선된 특성" 및 그의 파생어는 본 발명의 해당 측면을 이용하지 않는 제제 (적합하게는 제제는 상업적 규모로 제조된 것임)와 비교하였을 때 본 발명의 측면을 이용하는 POS로부터의 화합물 A의 생체내 방출 약동학 프로파일에 있어서의 몇 가지 장점을 의미한다. 개선된 특성의 예에는 하기가 포함된다: 증가된 경구 생체이용률, 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 개선된 광-안정성, 일정한 약동학 프로파일, 개선된 약동학 프로파일, 일정한 용해 속도, 및 POS가 수성 비히클과 혼합되었을 때의 안정한 경구 제약 제제.
본원에 사용된 용어 "약물" 또는 "활성 성분" 및 그의 파생어는 달리 정의되지 않는 한 화합물 A 또는 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "화합물 B" 및 그의 파생어는 유리 또는 비염화 및 비용매화 화합물로서의 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드를 의미한다. 화합물 B는 화합물 A의 양으로 나타낸 유리 또는 비염화 및 비용매화 화합물의 양을 지칭하기도 한다.
본원에 사용된 용어 "상업적 규모" 및 그의 파생어는 POS 약 20 kg 초과, 적합하게는 50 kg 초과, 적합하게는 75 kg 초과인 배치 규모, 또는 적어도 약 10,000회 POS 용량, 적합하게는 적어도 25,000회 용량, 적합하게는 적어도 50,000회 용량을 제조하는데 적합한 배치 크기의 제조를 의미한다.
용어 "유효량" 및 그의 파생어는, 예를 들어 연구자 또는 임상의가 추구하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하게 되는 약물 또는 활성 성분의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료 유효량"은 해당 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체와 비교하였을 때 질환, 장애 또는 부작용의 치료, 치유, 예방 또는 개선의 향상, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 초래하는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 강화하는데 효과적인 양을 그의 범위 내에 포함한다.
본원에 사용된 용어 "공-투여"는 화합물 A, 그리고 화학요법 및 방사선 치료를 포함한 암의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 추가의 활성제 또는 활성제들을 함유하는 고체 또는 액체 경구 제약 투여 형태의 동시 투여 또는 임의의 방식의 별도 순차 투여 중 어느 하나를 의미한다. 본원에 사용된 용어 추가의 활성제 또는 활성제들은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때 유리한 특성을 나타내는 것으로 알려져 있거나 그러한 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 본원에 사용된 "추가의 활성제 또는 활성제들"은 추가의 항신생물제 또는 항신생물들과 상호교환적으로 사용된다. 바람직하게는, 투여가 동시의 것이 아닌 경우, 화합물들은 서로 근접한 가까운 시간 이내에 투여된다. 또한, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지 여부는 문제가 되지 않는데, 예를 들어 1종의 화합물은 주사에 의해 투여될 수 있으며, 또 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 적합하게는, "공-투여"는 본질적으로 화합물 A를 함유하는 액체 경구 제약 투여 형태, 및 추가의 활성제를 함유하는 제2의 제약 투여 형태로 이루어질 것이다. 적합하게는, "공-투여"는 본질적으로 화합물 A를 함유하는 액체 경구 제약 투여 형태, 추가의 활성제를 함유하는 제2의 제약 투여 형태, 및 또 다른 추가의 활성제를 함유하는 제3의 제약 투여 형태로 이루어질 것이다.
전형적으로, 치료될 감수성 종양에 대하여 활성을 가지는 어떠한 항신생물제도 본 발명에서의 암의 치료에 공-투여될 수 있다. 이와 같은 작용제의 예들은 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 통상의 기술자라면, 연관되어 있는 약물 및 암의 구체적인 특징들을 바탕으로 어떤 작용제 조합이 유용할지를 구분할 수 있을 것이다. 본 발명에 유용한 전형적인 항신생물제에는 항미세관제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물질, 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스촉진제; 세포 주기 신호전달 억제제; 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 투여 형태와 조합으로 사용하거나 공-투여하기 위한 추가의 활성제 또는 활성제들 (항신생물제)의 예는 화학요법제이다.
항미세관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세관에 대하여 활성인 단계 특이적 작용제이다. 항미세관제의 예에는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
천연 공급원으로부터 유래하는 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M기에 작용하는 단계 특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세관의 β-튜불린 서브유닛을, 이 단백질과 결합하는 것에 의해 안정화하는 것으로 여겨진다. 이후 단백질의 해체가 억제되고, 유사분열이 중지되며, 세포 사멸이 이어지는 것으로 보인다. 디테르페노이드의 예에는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
파클리탁셀 ((2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르)은 태평양 주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리되는 천연 디테르펜 생성물이며, 주사가능 용액인 탁솔(TAXOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 이것은 탁산 패밀리 테르펜의 구성원이다. 파클리탁셀은 미국에서 불응성 난소암 및 유방암 치료에서의 임상 용도로 승인되어 있다.
도세탁셀 (5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트와의 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린, N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르, 3수화물)은 주사가능 용액으로서 탁소테레(TAXOTERE)®로 상업적으로 입수가능하다. 도세탁셀은 유방암 치료용으로 지시되어 있다. 도세탁셀은 유럽 주목의 침엽으로부터 추출되는 천연 전구체 10-데아세틸-바카틴 III을 사용하여 제조되는 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다. 도세탁셀의 용량 제한 독성은 호중구감소증이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래하는 단계 특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합하는 것에 의해 세포 주기의 M기 (유사분열)에 작용한다. 결과적으로, 결합된 튜불린 분자는 미세관으로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 중지되고 세포 사멸이 이어지는 것으로 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예에는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
빈블라스틴 (빈카류코블라스틴 술페이트)은 주사가능 용액으로서 벨반(VELBAN)®으로 상업적으로 입수가능하다. 이것이 다양한 고형 종양의 2차 요법으로서 가능하다고 지시되어 있기는 하지만, 주로 고환암, 및 호지킨병을 포함한 다양한 림프종; 그리고 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료에 지시되어 있다. 골수억제가 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.
빈크리스틴 (빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트)은 주사가능 용액으로서 온코빈(ONCOVIN)®으로 상업적으로 입수가능하다. 빈크리스틴은 급성 백혈병 치료용으로 지시되어 있으며, 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종의 치료 요법에서 용도를 찾기도 한다. 탈모증 및 신경학적 효과가 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이며, 더 적은 정도로 골수억제 및 위장 점막염 효과가 발생한다.
비노렐빈 (3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)])은 비노렐빈 타르트레이트의 주사가능 용액 (나벨빈(NAVELBINE)®)으로서 상업적으로 입수가능하며, 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비-소세포 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 불응성 전립선암의 치료에 단일 작용제로 또는 다른 화학요법제, 예컨대 시스플라틴과의 조합으로 지시되어 있다. 골수억제가 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물은 DNA와 상호작용성인 비-단계 특이적 항암제이다. 백금 착물이 종양 세포에 진입하여, 수화를 겪은 후, DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성함으로써, 종양에 유해한 생물학적 효과를 야기한다. 백금 배위 착물의 예에는 시스플라틴 및 카르보플라틴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
시스플라틴 (시스-디암민디클로로백금)은 주사가능 용액으로서 플라티놀(PLATINOL)®로 상업적으로 입수가능하다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암, 그리고 진행성 방광암의 치료에 지시되어 있다. 시스플라틴의 주요 용량 제한 부작용은 수화 및 이뇨에 의해 조절될 수 있는 신독성, 및 이독성이다.
카르보플라틴 (백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O'])은 주사가능 용액으로서 파라플라틴(PARAPLATIN)®으로 상업적으로 입수가능하다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소 암종의 1차 및 2차 치료에 지시되어 있다. 골수 억제가 카르보플라틴의 용량 제한 독성이다.
알킬화제는 비-단계 항암 특이적 작용제이며 강한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 알킬화에 의해, 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기와 같은 DNA 분자의 친핵성 모이어티를 통하여 DNA에 공유 연결을 형성한다. 이와 같은 알킬화는 핵산 기능을 붕괴시켜 세포 사멸을 초래한다. 알킬화제의 예에는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아젠, 예컨대 다카르바진이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
시클로포스파미드 (2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 1수화물)는 주사가능 용액 또는 정제로서 시톡산(CYTOXAN)®으로 상업적으로 입수가능하다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병의 치료에 단일 작용제로 또는 다른 화학요법제와의 조합으로 지시되어 있다. 탈모증, 오심, 구토 및 백혈구감소증이 시클로포스파미드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
멜팔란 (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌)은 주사가능 용액 또는 정제로서 알케란(ALKERAN)®으로 상업적으로 입수가능하다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 비-절제가능 상피 암종의 완화적 치료용으로 지시되어 있다. 골수 억제가 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
클로람부실 (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산)은 류케란(LEUKERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 클로람부실은 만성 림프 백혈병, 및 악성 림프종, 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종 및 호지킨병의 완화적 치료용으로 지시되어 있다. 골수 억제가 클로람부실의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
부술판 (1,4-부탄디올 디메탄술포네이트)은 밀레란(MYLERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 부술판은 만성 골수성 백혈병의 완화적 치료용으로 지시되어 있다. 골수 억제가 부술판의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
카르무스틴 (1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아)은 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 BiCNU®로 상업적으로 입수가능하다. 카르무스틴은 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종을 위한 단일 작용제로 또는 다른 작용제와의 조합으로 완화적 치료용으로 지시되어 있다. 지연된 골수억제가 카르무스틴의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다카르바진 (5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드)은 물질의 단일 바이알로서 DTIC-돔(DTIC-Dome)®으로 상업적으로 입수가능하다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종 치료용으로, 그리고 호지킨병의 2차 치료를 위한 다른 작용제와의 조합으로 지시되어 있다. 오심, 구토 및 식욕부진이 다카르바진의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
항생 항신생물제는 DNA와 결합하거나 그에 삽입되는 비-단계 특이적 작용제이다. 전형적으로, 이와 같은 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 가닥 파괴로 이어지는데, 이는 핵산의 일반적인 기능을 붕괴시켜 세포 사멸을 초래한다. 항생 항신생물제의 예에는 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 그리고 블레오마이신이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
악티노마이신 D로도 알려져 있는 닥티노마이신은 주사가능 형태로서 코스메젠(COSMEGEN)®으로 상업적으로 입수가능하다. 닥티노마이신은 윌름스 종양 및 횡문근육종의 치료용으로 지시되어 있다. 오심, 구토 및 식욕부진이 닥티노마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다우노루비신 ((8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드)은 리포솜 주사가능 형태로서 다우녹솜(DAUNOXOME)®으로, 또는 주사가능한 것으로서 세루비딘(CERUBIDINE)®으로 상업적으로 입수가능하다. 다우노루비신은 급성 비림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 연관 카포시 육종 치료에서의 완화 유도용으로 지시되어 있다. 골수억제가 다우노루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
독소루비신 ((8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드)은 주사가능 형태로서 루벡스(RUBEX)® 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) RDF®로 상업적으로 입수가능하다. 독소루비신은 주로 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료용으로 지시되어 있으나, 일부 고형 종양 및 림프종의 치료에서도 유용한 성분이다. 골수억제가 독소루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
블레오마이신 (스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 단리된 세포독성 글리코펩티드 항생제들의 혼합물)은 블레녹산(BLENOXANE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 블레오마이신은 단일 작용제로 또는 다른 작용제와의 조합으로, 편평 세포 암종, 림프종 및 고환 암종의 완화적 치료용으로 지시되어 있다. 폐 및 피부 독성이 블레오마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
토포이소머라제 II 억제제에는 에피포도필로톡신이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크 식물로부터 유래하는 단계 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 삼원 복합체를 형성하는 것에 의해 세포 주기의 S기 및 G2기에 있는 세포에 영향을 미쳐 DNA 가닥 파괴를 야기한다. 가닥 파괴가 축적되고 세포 사멸이 이어진다. 에피포도필로톡신의 예에는 에토포시드 및 테니포시드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
에토포시드 (4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-O-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드])는 주사가능 용액 또는 캡슐로서 베페시드(VePESID)®로 상업적으로 입수가능하며, 보통 VP-16으로 알려져 있다. 에토포시드는 고환암 및 비-소세포 폐암 치료에 단일 작용제로 또는 다른 화학요법제와의 조합으로 지시되어 있다. 골수억제가 에토포시드의 가장 흔한 부작용이다. 백혈구감소증의 발생률이 혈소판감소증에 비해 더 심각한 경향이 있다.
테니포시드 (4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-O-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드])는 주사가능 용액으로서 부몬(VUMON)®으로 상업적으로 입수가능하며, 보통 VM-26으로 알려져 있다. 테니포시드는 소아에서의 급성 백혈병 치료에 단일 작용제로 또는 다른 화학요법제와의 조합으로 지시되어 있다. 골수억제가 테니포시드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 테니포시드는 백혈구감소증 및 혈소판감소증 둘 다를 유도할 수 있다.
항대사물질 신생물제는 DNA 합성을 억제하는 것에 의해, 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제함으로써 DNA 합성을 제한하는 것에 의해, 세포 주기의 S기 (DNA 합성)에 작용하는 단계 특이적 항신생물제이다. 결과적으로, S기는 진행되지 않고, 세포 사멸이 이어진다. 항대사물질 항신생물제의 예에는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
5-플루오로우라실 (5-플루오로-2,4-(1H,3H)피리미딘디온)은 플루오로우라실로서 상업적으로 입수가능하다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제로 이어지며, 또한 RNA 및 DNA 둘 다에 도입된다. 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장 암종의 치료에 단일 작용제로 또는 다른 화학요법제와의 조합으로 지시되어 있다. 골수억제 및 점막염이 5-플루오로우라실의 용량 제한 부작용이다. 다른 플루오로피리미딘 유사체에는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록수리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트가 포함된다.
시타라빈 (4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미딘온)은 시토사르-유(CYTOSAR-U)®로서 상업적으로 입수가능하며, 보통 Ara-C로 알려져 있다. 시타라빈은 성장하는 DNA 쇄에의 시타라빈의 말단 도입에 의해 DNA 쇄 연장을 억제하는 것에 의해 S-기에서 세포 단계 특이성을 나타내는 것으로 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로 또는 다른 화학요법제와의 조합으로 지시되어 있다. 다른 시티딘 유사체에는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)이 포함된다. 시타라빈은 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 점막염을 유도한다.
메르캅토퓨린 (1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 1수화물)은 퓨리네톨(PURINETHOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 메르캅토퓨린은 아직 밝혀지지 않은 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제하는 것에 의해 S-기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로 또는 다른 화학요법제와의 조합으로 지시되어 있다. 골수억제 및 위장 점막염이 고용량 메르캅토퓨린의 예상되는 부작용이다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
티오구아닌 (2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온)은 타블로이드(TABLOID)®로서 상업적으로 입수가능하다. 티오구아닌은 아직 밝혀지지 않은 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제하는 것에 의해 S-기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로 또는 다른 화학요법제와의 조합으로 지시되어 있다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 포함한 골수억제가 티오구아닌 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 그러나, 위장 부작용이 발생하며, 이는 용량 제한성일 수 있다. 다른 푸린 유사체에는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈이 포함된다.
겜시타빈 (2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체))은 겜자르(GEMZAR)®로서 상업적으로 입수가능하다. 겜시타빈은 G1/S 경계를 통한 세포의 진행을 차단하는 것에 의해 S-기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국부 진행성 비-소세포 폐암의 치료에서 시스플라틴과의 조합으로, 그리고 국부 진행성 췌장암의 치료에서 단독으로 지시되어 있다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 포함한 골수억제가 겜시타빈 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
메토트렉세이트 (N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산)는 메토트렉세이트 나트륨으로서 상업적으로 입수가능하다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 필요한 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통하여 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제하는 것에 의해 S-기에 특이적으로 세포 단계 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막 백혈병, 비-호지킨 림프종, 그리고 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광 암종의 치료에 단일 작용제로 또는 다른 화학요법제와의 조합으로 지시되어 있다. 골수억제 (백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈) 및 점막염이 메토트렉세이트 투여의 예상되는 부작용이다.
캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 포함한 캄프토테신류는 토포이소머라제 I 억제제로서 입수가능하거나 개발 중에 있다. 캄프토테신의 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련되어 있는 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예에는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기에서 기재되는 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학적 형태들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
이리노테칸 HCl ((4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드)은 주사가능 용액인 캄프토사르(CAMPTOSAR)®로서 상업적으로 입수가능하다.
이리노테칸은 그의 활성 대사물인 SN-38과 함께 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I : DNA : 이리노테칸 또는 SN-38 삼원 복합체와 복제 효소들과의 상호작용에 의해 야기되는 복구불가능한 이중 가닥 파괴의 결과로서 발생하는 것으로 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암 치료용으로 지시되어 있다. 이리노테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 호중구감소증을 포함한 골수억제, 및 설사를 포함한 GI 효과이다.
토포테칸 HCl ((S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드)은 주사가능 용액인 하이캄틴(HYCAMTIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 토포테칸은 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합함으로써, DNA 분자의 비틀림 변형에 반응하여 토포이소머라제 I에 의해 야기되는 단일 가닥 파괴의 재라이게이션을 방지하는 캄프토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료용으로 지시되어 있다. 토포테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 골수억제, 주로 호중구감소증이다.
라세미 혼합물 (R,S) 형태는 물론 R 및 S 거울상이성질체를 포함한, 화학명 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(R,S)-캄프토테신 (라세미 혼합물)" 또는 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(R)-캄프토테신 (R 거울상이성질체)" 또는 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(S)-캄프토테신 (S 거울상이성질체)"로 알려져 있는 하기 화학식 A의 캄프토테신 유도체가 또한 관심의 대상이다:
<화학식 A>
Figure 112015061499829-pct00002
제조 방법을 포함한, 이와 같은 화합물 및 관련 화합물들에 대해서는 미국 특허 번호 6,063,923; 5,342,947; 5,559,235; 및 5,491,237에 기재되어 있다.
호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장 결핍 사이에 관계가 존재하는 암을 치료하는데 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예에는 소아에서의 악성 림프종 및 급성 백혈병의 치료에 유용한 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 프레드니솔론; 부신피질 암종, 및 에스트로겐 수용체를 함유하는 호르몬 의존성 유방 암종의 치료에 유용한 아미노글루테트이미드 및 기타 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄; 호르몬 의존성 유방암 및 자궁내막 암종의 치료에 유용한 프로게스트린, 예컨대 메게스트롤 아세테이트; 전립선 암종 및 양성 전립선 비대증의 치료에 유용한 에스트로겐, 안드로겐 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-리덕타제, 예컨대 피나스테리드 및 두타스테리드; 호르몬 의존성 유방 암종 및 다른 감수성 암의 치료에 유용한 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜은 물론 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예컨대 미국 특허 번호 5,681,835; 5,877,219; 및 6,207,716에 기재되어 있는 것들; 그리고 전립선 암종의 치료를 위한, 황체형성 호르몬 (LH) 및/또는 여포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 자극하는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 및 그의 유사체, 예를 들어 LHRH 효능제 및 길항제, 예컨대 고세렐린 아세테이트 및 류프롤리드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 야기하는 화학적 과정을 차단 또는 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 이러한 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 억제제에는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜이노시톨-3 키나제, 미오-이노시톨 신호전달 및 Ras 종양유전자의 억제제가 포함된다.
몇 가지 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 연관되어 있는 다양한 단백질들에서의 특정 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다. 이와 같은 단백질 티로신 키나제는 광범위하게는 수용체 또는 비-수용체 키나제로 분류될 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 티로신 키나제 도메인을 가지는 막횡단 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 연관되어 있는데, 일반적으로는 성장 인자 수용체로 지칭된다. 이러한 키나제들 중 많은 것의 적절하지 않거나 조절되지 않는 활성화, 즉 예를 들어 과발현 또는 돌연변이에 의한 이상 키나제 성장 인자 수용체 활성은 조절되지 않는 세포 성장을 초래하는 것으로 나타나 있다. 따라서, 이와 같은 키나제들의 이상 활성은 악성 조직 성장과 연계되어 있다. 결과적으로, 이와 같은 키나제들의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있었다. 성장 인자 수용체에는, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFr), 이뮤노글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인을 가지는 티로신 키나제 (TIE-2), 인슐린 성장 인자-I (IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자 (cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체, Trk 수용체 (TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체 및 RET 원종양유전자가 포함된다. 성장 수용체의 몇 가지 억제제가 개발 중에 있는데, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티-센스 올리고뉴클레오티드가 포함된다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 작용제에 대해서는 예를 들어 문헌 [Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818]; [Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997]; 및 [Lofts, F.J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제로 지칭된다. 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적인, 본 발명에서 사용하기 위한 비-수용체 티로신 키나제에는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (국소 부착 키나제), 브루톤 티로신 키나제 및 Bcr-Abl이 포함된다. 이와 같은 비-수용체 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 작용제에 대해서는 문헌 [Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465-80]; 및 [Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15:371-404]에 기재되어 있다.
SH2/SH3 도메인 차단제는 PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어댑터 분자 (Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP을 포함한 다양한 효소 또는 어댑터 단백질에서 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 붕괴시키는 작용제이다. 항암 약물용 표적으로서의 SH2/SH3 도메인에 대해서는 문헌 [Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32]에 논의되어 있다.
MAP 키나제 캐스케이드 차단제를 포함한 세린/트레오닌 키나제의 억제제에는 Raf 키나제 (rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제 (MEK) 및 세포외 조절 키나제 (ERK)의 차단제; 그리고 단백질 키나제 C 패밀리 구성원 차단제, 예를 들어 PKC (알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타), IkB 키나제 패밀리 (IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, akt 키나제 패밀리 구성원, PDK1 및 TGF 베타 수용체 키나제의 차단제가 포함된다. 이와 같은 세린/트레오닌 키나제 및 그의 억제제에 대해서는 문헌 [Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803]; [Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107]; [Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64]; [Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78:3-27], [Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226]; 미국 특허 번호 6,268,391; [Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22] 및 [Martinez-lacaci, L, et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52]에 기재되어 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 B-Raf 억제제와의 조합으로 사용된다. 적합하게는, 국제 출원일이 2009년 5월 4일이며 그의 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함된 국제 출원 번호 PCT/US2009/042682에 개시 및 청구되어 있는 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드는 국제 출원 번호 PCT/US2009/042682에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 Akt 억제제와의 조합으로 사용된다. 적합하게는, 국제 출원일이 2008년 2월 7일이고; 국제 공개 번호가 WO 2008/098104이고; 국제 공개일이 2008년 8월 14일이며 그의 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함된 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269에 개시 및 청구되어 있는 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드는 실시예 224의 화합물이며, 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 Akt 억제제와의 조합으로 사용된다. 적합하게는, 국제 출원일이 2008년 2월 7일이고; 국제 공개 번호가 WO 2008/098104이고; 국제 공개일이 2008년 8월 14일이며 그의 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함된 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269에 개시 및 청구되어 있는 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드는 실시예 96의 화합물이며, 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다. 적합하게는, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드는 히드로클로라이드 염의 형태이다. 염 형태는 국제 출원일이 2010년 1월 28일인 국제 출원 번호 PCT/US2010/022323에서의 상세한 설명으로부터 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
포스포티딜이노시톨-3 키나제 패밀리 구성원의 억제제, 예를 들어 PI3-키나제, ATM, DNA-PK 및 Ku의 차단제가 본 발명에 유용할 수도 있다. 이와 같은 키나제에 대해서는 문헌 [Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8]; [Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308]; [Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8]; 및 [Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545]에 논의되어 있다.
미오-이노시톨 신호전달 억제제, 예컨대 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체가 또한 본 발명에서 관심의 대상이다. 이와 같은 신호 억제제들에 대해서는 문헌 [Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
신호 전달 경로 억제제의 또 다른 군은 Ras 종양유전자의 억제제이다. 이와 같은 억제제에는 파르네실트랜스퍼라제, 게라닐-게라닐 트랜스퍼라제 및 CAAX 프로테아제의 억제제, 뿐만 아니라 안티-센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법이 포함된다. 이와 같은 억제제들은 야생형 돌연변이 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단함으로써 항증식제로 작용하는 것으로 나타났다. Ras 종양유전자 억제에 대해서는 문헌 [Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8]; [Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99-102]; 및 [BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30]에 논의되어 있다.
상기에서 언급된 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제 역시 신호 전달 억제제로 사용될 수 있다. 이러한 군의 신호 전달 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화된 항체의 사용을 포함한다. 예를 들어 임클론(Imclone) C225 EGFR 특이적 항체 (문헌 [Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286] 참조); 헤르셉틴(Herceptin)® erbB2 항체; 및 2CB VEGFR2 특이적 항체 (문헌 [Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124] 참조)이다.
비-수용체 키나제 혈관신생 억제제 역시 본 발명에 유용할 수 있다. 혈관신생 관련 VEGFR 및 TIE2의 억제제가 신호 전달 억제제와 관련하여 상기에 논의되어 있다 (두 수용체는 수용체 티로신 키나제임). 혈관신생은 일반적으로 erbB2/EGFR 신호전달과 연계되는데, erbB2 및 EGFR의 억제제가 혈관신생, 주로 VEGF 발현을 억제하는 것으로 나타났기 때문이다. 따라서, 비-수용체 티로신 키나제 억제제는 본 발명 화합물과의 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어 VEGFR (수용체 티로신 키나제)은 인식하지 않으나 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제하게 되는 인테그린 (알파v , 베타3)의 소분자 억제제; 엔도스타틴 및 안지오스타틴 (비-RTK)이 개시 화합물과의 조합에 유용한 것으로 입증될 수도 있다.
면역치료 요법에 사용되는 작용제 역시 화학식 I 화합물과의 조합에 유용할 수 있다. 면역 반응을 생성시키기 위한 수많은 면역학적 전략들이 존재한다. 이러한 전략들은 일반적으로 종양 백신접종의 영역에 있다. 면역학적 접근법의 효능은 소분자 억제제를 사용한 조합된 신호전달 경로 억제를 통하여 크게 강화될 수 있다. erbB2/EGFR에 대한 면역학적/종양 백신 접근법에 대한 논의는 문헌 [Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60:3569-3576]; 및 [Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58:1965-1971]에서 볼 수 있다.
아폽토시스촉진 요법에 사용되는 작용제 (예컨대 bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드) 역시 본 발명의 조합에 사용될 수 있다. Bcl-2 패밀리 단백질의 구성원은 아폽토시스를 차단한다. 따라서, bcl-2의 상향조절은 화학물질내성과 연계되어 있다. 연구상, 표피 성장 인자 (EGF)는 bcl-2 패밀리의 항아폽토시스 구성원 (즉 mcl-1)을 자극하는 것으로 나타났다. 따라서, 종양에서 bcl-2의 발현을 하향조절하도록 설계되는 전략, 즉 겐타(Genta)의 G3139 bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드가 임상적으로 유익한 것으로 입증되었다. bcl-2에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 전략을 사용하는 이와 같은 아폽토시스촉진 전략에 대해서는 문헌 [Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18:1812-1823]; 및 [Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4:71-79]에 논의되어 있다.
세포 주기 신호전달 억제제는 세포 주기의 조절에 연관되어 있는 분자를 억제한다. 시클린 의존성 키나제 (CDK)로 지칭되는 패밀리의 단백질 키나제들 및 그의 시클린으로 지칭되는 패밀리 단백질들과의 상호작용은 진핵 세포 주기 전체에 걸친 진행을 조절한다. 세포 주기 전체에 걸친 정상적인 진행에는 여러 시클린/CDK 복합체들의 일원화된 활성화 및 불활성화가 필요하다. 몇 가지 세포 주기 신호전달 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6을 포함한 시클린 의존성 키나제 및 그의 억제제들에 대한 예가 예를 들어 문헌 [Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230]에 기재되어 있다. 또한, p21WAF1/CIP1이 시클린 의존성 키나제 (Cdk)의 강력하며 범용인 억제제로 기재되어 있다 (문헌 [Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)]). p21WAF1/CIP1의 발현을 유도하는 것으로 알려져 있는 화합물들은 세포 증식의 억제에 연관되어 있으며, 종양 억제 활성을 가지고 있어서 (문헌 [Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18):10014-10019 (2000)]), 세포 주기 신호전달 억제제로 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제는 p21WAF1/CIP1의 전사 활성화에 연관되어 있으며 (문헌 [Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1):1-13 (Jan 2002)]), 본원에서 사용하기에 적합한 세포 주기 신호전달 억제제이다.
이와 같은 HDAC 억제제의 예에는 하기가 포함된다:
1. 보리노스타트 (그의 제약상 허용되는 염 포함). 문헌 [Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007)]; [Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)].
보리노스타트는 하기의 화학 구조 및 명칭을 가진다:
Figure 112015061499829-pct00003
N-히드록시-N'-페닐-옥탄디아미드
2. 로미뎁신 (그의 제약상 허용되는 염 포함). 문헌 [Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93].
로미뎁신은 하기의 화학 구조 및 명칭을 가진다:
Figure 112015061499829-pct00004
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-에틸리덴-4,21-디(프로판-2-일)-2-옥사-12,13-디티아-5,8,20,23-테트라아자비시클로[8.7.6]트리코스-16-엔-3,6,9,19,22-펜톤
3. 파노비노스타트 (그의 제약상 허용되는 염 포함). 문헌 [Drugs of the Future 32(4):315-322 (2007)].
파노비노스타트는 하기의 화학 구조 및 명칭을 가진다:
Figure 112015061499829-pct00005
(2E)-N-히드록시-3-[4-({[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아크릴아미드
4. 발프로산 (그의 제약상 허용되는 염 포함). 문헌 [Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24):6969-6978 (2001)].
발프로산은 하기의 화학 구조 및 명칭을 가진다:
Figure 112015061499829-pct00006
2-프로필펜탄산
5. 모세티노스타트 (MGCD0103) (그의 제약상 허용되는 염 포함). 문헌 [Balasubramanian et al., Cancer Letters 280:211-221 (2009)].
모세티노스타트는 하기의 화학 구조 및 명칭을 가진다:
Figure 112015061499829-pct00007
N-(2-아미노페닐)-4-[[(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]메틸]벤즈아미드
이와 같은 HDAC 억제제의 추가의 예는 문헌 [Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116], 특히 하기에 나타낸 바와 같은 그의 표 3의 화합물들에 포함되어 있다.
Figure 112015061499829-pct00008
프로테아솜 억제제는 p53 단백질과 같은 단백질을 파괴하는 세포성 복합체인 프로테아솜의 작용을 차단하는 약물이다. 몇 가지 프로테아솜 억제제가 시판되고 있거나 암의 치료에서 연구 중에 있다. 본원에서 사용하기에 적합한 프로테아솜 억제제에는 하기가 포함된다:
1. 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®) (그의 제약상 허용되는 염 포함). 문헌 [Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22(2):304-11].
보르테조밉은 하기의 화학 구조 및 명칭을 가진다:
Figure 112015061499829-pct00009
[(1R)-3-메틸-1-({(2S)-3-페닐-2-[(피라진-2-일카르보닐)아미노]프로파노일}아미노)부틸]보론산
2. 디술피람 (그의 제약상 허용되는 염 포함). 문헌 [Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42(6):817-20].
디술피람은 하기의 화학 구조 및 명칭을 가진다:
Figure 112015061499829-pct00010
1,1',1",1'"-[디술판디일비스(카르보노티오일니트릴로)]테트라에탄
3. 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG) (그의 제약상 허용되는 염 포함). 문헌 [Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118(6):1369-74].
에피갈로카테킨 갈레이트는 하기의 화학 구조 및 명칭을 가진다:
Figure 112015061499829-pct00011
[(2R,3R)-5,7-디히드록시-2-(3,4,5-트리히드록시페닐)크로만-3-일]3,4,5-트리히드록시벤조에이트
4. 살리노스포라미드 A (그의 제약상 허용되는 염 포함). 문헌 [Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42(3):355-7].
살리노스포라미드 A는 하기의 화학 구조 및 명칭을 가진다:
Figure 112015061499829-pct00012
(4R,5S)-4-(2-클로로에틸)-1-((1S)-시클로헥스-2-에닐(히드록시)메틸)-5-메틸-6-옥사-2-아자비시클로3.2.0헵탄-3,7-디온
암 대사의 억제제 - 많은 종양 세포는 정상 조직의 것과 현저하게 다른 대사를 나타낸다. 예를 들어, 글루코스를 피루베이트로 전환시키는 대사 과정인 당분해 속도가 증가하며, 생성되는 피루베이트가 미토콘드리아에서 트리카르복실산 (TCA) 회로를 통하여 더 산화되기보다는 락테이트로 환원된다. 이러한 효과는 종종 호기성 조건하에서도 나타나는데, 바르부르크 효과(Warburg Effect)로 알려져 있다.
근육 세포에서 발현되는 락테이트 데히드로게나제의 이소형인 락테이트 데히드로게나제 A (LDH-A)는 피루베이트에서 락테이트로의 환원 (락테이트는 이후 세포로부터 유출될 수 있음)을 수행함으로써, 종양 세포 대사에서 중추적인 역할을 한다. 상기 효소는 많은 종양 유형에서 상향조절되는 것으로 나타나 있다. 바르부르크 효과에서 설명되는 글루코스 대사의 변경은 암 세포의 성장 및 증식에 결정적인데, 이종이식편 모델에서 RNA-i를 사용하여 LDH-A를 녹다운하는 것이 세포 증식 및 종양 성장의 감소로 이어지는 것으로 나타난 바 있다.
문헌 [D.A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267].
문헌 [P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425].
LDH-A의 억제제를 포함한 암 대사의 억제제들은 본 발명 제제와의 조합으로 사용하기에 적합하다.
가용화제, 계면활성제, 완충제, 보존제, 감미제 및 향미제의 예들이 관련 기술분야에서 이해되어 있는데, 이와 같은 성분들에 대해서는 예를 들어 문헌 [Martindale -- The Extra Pharmacopoeia Pharmaceutical Press, London (1993)] 및 [Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, and the Handbook of Pharmaceutical Excipients]에 일반적으로 기재되어 있다.
본원에 사용된 "가용화제"는 약물이 용액 중에 균일하게 분산 및 용해되어 유지되는 것을 돕는 물질 (액체 또는 고체)이다. 가용화제는 용액으로부터의 용해된 약물의 재결정화 및 침전을 방지한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 가용화제에는 히프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 술포부틸에테르 B-시클로덱스트린 (캅티솔(Captisol)) 및 히드록시프로필 B-시클로덱스트린 (카비트론)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 가용화제들의 조합이 사용될 수도 있다. 예를 들어, 히프로멜로스와 히드록시프로필 B-시클로덱스트린은 화합물 A의 우수한 수용해도를 제공한다. 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜은 이들 가용화제 중에서의 화합물 A의 매우 낮은 수용해도로 인하여 불리한 것으로 밝혀졌다. 적합하게는, 본 발명에 따른 제제 중 가용화제의 양은 하기로부터 선택될 것이다: 최종 생성물의 약 30 내지 95 중량%; 적합하게는 약 50 내지 80 중량%; 적합하게는 약 65 내지 75 중량%. 적합하게는, 본 발명에 따른 제제 중 가용화제의 양은 하기로부터 선택될 것이다: 최종 생성물의 약 30 중량%; 적합하게는 약 35 중량%, 적합하게는 약 40 중량%, 적합하게는 약 45 중량%, 적합하게는 약 50 중량%, 적합하게는 약 55 중량%, 적합하게는 약 60 중량%, 적합하게는 약 65 중량%, 적합하게는 약 70 중량%, 적합하게는 약 75 중량%, 적합하게는 약 80 중량%, 적합하게는 약 85 중량%, 적합하게는 약 90 중량%, 및 적합하게는 약 95 중량%.
본원에 사용된 "계면활성제"는 액체의 표면 장력, 2종 액체 사이의 계면 장력, 그리고 액체와 고체 사이의 계면 장력을 낮춤으로써 약물 입자의 습윤성을 증가시켜 그것이 용해되기 쉽게 만드는 표면 활성제이다. 예를 들어, 적합한 계면활성제에는 히프로멜로스 (HPMC), 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 및 소듐 라우릴 술페이트 (SLS)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 계면활성제는 히프로멜로스인데, 본 경우에서 계면활성제 및 가용화제 둘 다로 작용하는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 적합하게는, 본 발명에 따른 제제 중 계면활성제의 양은 하기로부터 선택될 것이다: 최종 생성물의 약 0 내지 5 중량%; 적합하게는 약 0.5 내지 4 중량%, 적합하게는 약 0.5 내지 2 중량%. 적합하게는, 존재할 경우, 본 발명에 따른 제제 중 계면활성제의 양은 하기로부터 선택될 것이다: 최종 생성물의 약 0.5 중량%; 적합하게는 약 1 중량%, 적합하게는 약 1.5 중량%.
본원에 사용된 "완충제"는 소량의 산 또는 염기의 첨가에 의해 pH 변화에 저항하는데 사용되는 약산과 그의 짝염기 또는 약염기와 그의 짝산의 혼합물이다. 본원에서 사용하기 위한 적합한 완충제에는 시트르산 1수화물 및 무수 이염기성 인산나트륨 또는 이들의 조합이 포함된다. 적합하게는, 본 발명에 따른 제제 중 총 완충제의 양은 하기로부터 선택될 것이다: 최종 생성물의 약 5 내지 25 중량%; 적합하게는 약 8 내지 20 중량%, 적합하게는 약 10 내지 20 중량%. 적합하게는, 본 발명에 따른 제제 중 총 완충제의 양은 하기로부터 선택될 것이다: 최종 생성물의 약 5 중량%; 적합하게는 약 10 중량%, 적합하게는 약 15 중량%, 적합하게는 약 20 중량%.
본원에 사용된 "보존제"는 액체 제제에서 박테리아 및/또는 진균의 성장을 방지하는데 사용된다. 예를 들어, 적합한 보존제에는 파라벤 (메틸, 에틸, 프로필 및 부틸), 파라벤 나트륨 염, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨 및 소르브산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합하게는, 본 발명에 따른 제제 중 총 보존제의 양은 하기로부터 선택될 것이다: 최종 생성물의 약 0.5 내지 4 중량%; 적합하게는 약 1 내지 3 중량%, 적합하게는 약 1 내지 2.5 중량%. 적합하게는, 본 발명에 따른 제제 중 총 보존제의 양은 하기로부터 선택될 것이다: 최종 생성물의 약 0.5 중량%; 적합하게는 약 1 중량%, 적합하게는 약 1.5 중량%, 적합하게는 약 2 중량%.
본원에 사용된 "감미제"는 제제의 식미성을 향상시키는데 사용되는 물질 (고체 또는 액체)이다. 예를 들어, 적합한 감미제에는 크실리탑, 크실리톨, 만니톨, 수크로스, 수크랄로스, 사카린, 글리시리진산암모늄 및 글리시리진산나트륨, 아스파르탐 및 소르비톨이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합하게는, 본 발명에 따른 제제 중 감미제의 양은 하기로부터 선택될 것이다: 최종 생성물의 약 5 내지 25 중량%; 적합하게는 약 8 내지 20 중량%, 적합하게는 약 10 내지 20 중량%. 적합하게는, 본 발명에 따른 제제 중 감미제의 양은 하기로부터 선택될 것이다: 최종 생성물의 약 5 중량%; 적합하게는 약 10 중량%, 적합하게는 약 15 중량%, 적합하게는 약 20 중량%.
본원에 사용된 "향미제"는 제제에 독특한 맛 및 방향을 제공하는 물질 (액체 또는 고체)이다. 향미제는 또한 제제의 식미성을 향상시키는 것을 돕는다. 적합하게는, 향미제는 딸기 향미제이다. 적합하게는, 본 발명에 따른 제제 중 향미제의 양은 하기로부터 선택될 것이다: 최종 생성물의 약 0.5 내지 4 중량%; 적합하게는 약 1 내지 3 중량%, 적합하게는 약 1 내지 2.5 중량%. 적합하게는, 본 발명에 따른 제제 중 향미제의 양은 하기로부터 선택될 것이다: 최종 생성물의 약 0.5 중량%; 적합하게는 약 1 중량%, 적합하게는 약 1.5 중량%, 적합하게는 약 2 중량%.
본원에 사용된 "비히클"은 분말을 경구 현탁액 또는 용액으로 재구성하는데 사용되는 액체이다. 안정성이 달성 및 유지될 수 있도록, 비히클은 제제와 상용성일 필요가 있다. 예를 들어, 적합한 비히클에는 정제수, 주사용 멸균수 및 관류용 멸균수가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에 따르면, 비히클은 정제수 또는 멸균수이다.
트라메티닙의 용해도
히드록시프로필 B-시클로덱스트린 (카비트론), 술포부틸에테르 B-시클로덱스트린 (캅티솔), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 프로필렌 글리콜 제제에 첨가된 트라메티닙의 수용해도를 도 1에 나타내었다. 카비트론이 가장 큰 용해도를 나타내었으며, 캅티솔이 뒤를 이었다. 트라메티닙은 PEG 또는 프로필렌 글리콜 용액에는 일반적으로 가용성이 아니었다.
트라메티닙의 농도
트라메티닙 용해도에 대한 카비트론 농도 및 시간의 효과를 도 2에 나타내었다. 이러한 실험에서, 초기 트라메티닙 농도는 1 mg/mL이었는데, 5일 후 트라메티닙 농도는 초기 농도의 ~7-10%까지 감소된다. 도 2의 결과는 여기에서 이용된 조건하에서 화합물 B의 출발 농도가 ~0.05 mg/ml인 경우 유의한 양의 약물이 용액으로부터 침전되지 않을 것임을 나타낸다.
HPMC의 첨가
도 3은 카비트론 용액 중 HPMC의 존재가 용액으로부터의 트라메티닙의 침전을 억제하는 것에 의해 트리메티닙 용액의 안정성을 증가시킨다는 것을 나타낸다.
트라메티닙의 용해도 프로파일
도 4는 시간의 함수로서의 카비트론 및 캅티솔 용액에서의 트라메티닙의 용해도 프로파일을 나타낸다. 두 가용화제는 25℃ 및 60% 상대 습도의 저장 조건에서 30일 동안 용해도를 유지하고 용액을 안정화할 수 있다.
이어서, 항미생물 효능 시험은 트라메티닙의 존재하에 카비트론이 진균 (곰팡이)의 성장을 촉진하며, 미생물 안정성을 위해 더 높은 보존제 수준이 필요하다는 것을 나타내었다.
향미제
트라메티닙의 맛은 쓴 것으로 요약되었다. 용액 제제의 맛 감지는 아스트리(Astree)® 전자 혀 (e-혀)에 의해 평가되었다. 상기 e-혀는 활성 현탁액 제제와 그의 매칭되는 위약 사이의 맛의 상대적 배분 및 근접성을 측정하여 지도화한다. e-혀 측정치는 주성분 분석 (PCA)에 의해 분석된다. 위약은 쓴 활성 성분이 존재하지 않기 때문에 이상적인 "목표" 맛 프로파일을 나타내는 것으로 가정된다. 이에 따라, 쓴맛의 차단성 또는 맛 근접성이 PCA 지도 상에서의 활성 제제와 위약 제제 사이의 유클리드 거리를 사용하여 정량되는데, 더 적은 거리는 더 우수한 차단 역할을 함으로써 활성 및 위약 e-혀 "지문"을 서로 더 가깝게 되도록 하는 향미를 나타낸다. 식별 지수 (DI (%))는 각 제제 쌍에 대하여 출력되는 센서 중력 중심들 사이의 차이는 물론, 제제들에 대하여 출력되는 센서들 내에서의 분산도 고려한다. 식별 지수의 값이 더 높을수록 (100%에 가까워질수록), 제제들 사이의 유사성은 더 적으며, 더 적은 차단이 이루어진 것이다.
5종의 상이한 향미 (딸기, 바닐라, 레몬, 포도 및 체리)가 그의 차단 효능을 평가하기 위하여 트라메티닙 디메틸 술폭시드 용액 제제 및 그의 매칭되는 위약 내에서 0.3%로 시험되었다. 결과는 도 5에 나타내었다. 모든 향미제가 차단되지 않은 트라메티닙 디메틸 술폭시드 용액의 거리를 감소시킨 것은 아니다. 구체적으로, 제제 4 (레몬 향미) 및 5 (포도 향미)는 거리 및 식별 지수 모두에서 증가를 나타내었으며, 그에 따라 용액의 맛을 차단하는데 덜 효과적인 것으로 생각된다. 제제 1 (딸기), 2 (바닐라) 및 6 (체리)은 비향미 제제 (F0)에 비해 더 작은 거리 값 및 식별 지수를 나타냄으로써, 활성 용액의 맛 개선을 나타내었다. 제제 F1, F2 및 F6의 식별 지수는 20% 미만이어서, 이들 3종 제제의 맛 차단 효과에 있어서의 유사성을 암시하였다. 이러한 결과들을 바탕으로, 트라메티닙 디메틸 술폭시드 용액의 맛 차단 효과 면에서 바닐라 > 체리 > 딸기로 향미제들이 순위화될 수 있다. 딸기 향미제는 그의 고도의 방향으로 인하여 부가적인 장점을 가진다. 설문조사를 통한 상대적 생체이용률 연구에서 인간 맛 측정이 평가되었는데, 전체적인 반응은 제제가 허용가능하며 맛이 쓰지 않다는 것이었다.
한 실시양태에서는, < 1.0 w/w%, 바람직하게는 0.04% w/w 미만의 마이크로화 5 N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드 디메틸 술폭시드, 가용화제로서의 50.0 내지 80.0 w/w%의 술포부틸에테르 B-시클로덱스트린, 완충제로서의 약 4.9 w/w%의 시트르산 및 약 4.2 w/w%의 인산나트륨, 감미제로서의 5.0 내지 15.0 w/w%의 수크랄로스, 항미생물 보존제로서의 0.2 내지 2.0 w/w%의 메틸파라벤, 항미생물 보존제로서의 1.0 내지 3.0 w/w%의 소르브산칼륨, 및 1.0 내지 5.0 w/w%의 딸기 향미제로 구성되는 직접 분말 블렌드 제제가 제공된다.
직접 분말 블렌드의 상기 성분들은 개별적인 것, 또는 2종 이상 블렌드 성분들이 예비-혼합되는 것 중 어느 하나로, 임의의 순로 조합될 수 있다. 한 실시양태에 따르면, 다른 성분들과의 조합 전에, 술포부틸에테르 B-시클로덱스트린과 수크랄로스가 조합된 후, 예비-혼합 건조된다. 한 실시양태에 따르면, 모든 부형제들이 함께 혼합된 다음, 활성 제약 성분 (API)이 예비-블렌딩된 혼합물의 2개 절반 사이에 위치된다.
한 실시양태에서는, 5 N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드 디메틸 술폭시드, 가용화제로서의 술포부틸에테르 B-시클로덱스트린, 완충제로서의 시트르산 및 인산나트륨, 항미생물 보존제로서의 메틸파라벤 및 소르브산칼륨, 감미제로서의 수크랄로스, 딸기 향미제 및 물을 포함하는 경구 용액이 제공된다.
한 실시양태에서는, 5 N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드 디메틸 술폭시드, 가용화제로서의 술포부틸에테르 B-시클로덱스트린, 완충제로서의 시트르산 및 인산나트륨, 가용화제 및 계면활성제로서의 히프로멜로스, 항미생물 보존제로서의 메틸파라벤 및 소르브산칼륨, 감미제로서의 수크랄로스, 딸기 향미제 및 물을 포함하는 경구 용액이 제공된다.
본 발명의 경구 용액용 분말 (POS)은 예를 들어 상기에서 언급된 국제 출원 번호 PCT/JP2005/011082 및 미국 특허 공개 번호 US 2006/0014768에 기재되어 있는 바와 같은 질환 상태를 치료 또는 예방하기 위한 치료 유효량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 인간에서의 MEK 활성 억제 방법은 치료 유효량의 본 발명의 직접 분말 블렌드 제제를 상기 활성을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 직접 분말 블렌드 제제의 제조에 있어서 화합물 A의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 암을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 직접 분말 블렌드 제제의 제조에 있어서 화합물 A의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 MEK를 억제하는데 사용하기 위한 본 발명의 직접 분말 블렌드 제제의 제조에 있어서 화합물 A의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 A 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, MEK 억제제로서 사용하기 위한 직접 분말 블렌드 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 A 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 직접 분말 블렌드 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 A 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, MEK의 억제에 사용하기 위한 직접 분말 블렌드 제제를 제공한다.
추가의 퇴고 없이도, 통상의 기술자라면, 전기한 상세한 설명을 사용하여 본 발명을 그의 가장 완전한 정도까지 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기의 실시예는 단순히 예시적인 것이며 본 발명의 영역에 대한 제한은 아닌 것으로 간주되어야 한다.
본원에서 이용되는 모든 부형제는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 수많은 제조자들로부터 입수가능한 표준 제약 등급의 부형제이다.
실시예
본원에 사용된 해당 과정, 도표 및 실시예에서 사용되는 기호 및 관례들은 동시대의 과학 문헌, 예를 들어 문헌 [Journal of the American Chemical Society] 또는 [Journal of Biological Chemistry]에서 사용되는 것들과 일치한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨)로 표현된다.
실시예 1
제제 제조
(i) 재구성 제제용 트라메티닙 분말 블렌드 (실시예, 배치 크기 10,000 그램)
용액 제제로의 재구성을 위한 분말용으로, 블렌딩, 밀링, 블렌딩 및 충전을 포함하는 4 단계의 2차 제조 방법을 사용하였다. 첫 번째 방법 단계는 블렌딩이었으며, 이 방법 단계 동안에는, 20 메시 스크린을 통하여 모든 부형제들을 스크리닝하고, 35 메시 스크린을 통하여 트라메티닙을 스크리닝한 후, 서보리프트(Servolift) 50 L 빈 블렌더와 같은 적합한 블렌더로 옮겼다. 트라메티닙을 제외한 모든 물질을 20+/-3 rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다. 두 번째 방법 단계는 밀링이었으며, 이 단위 작업은 032C 코니두르(conidur) 스크린 (2A032C02916)과 합체된 콰드로(Quadro)® 코-밀(Co-mil)®을 사용하여 2000 rpm에서 블렌드의 덩어리를 해체하고 입자 크기 분포를 좁히는데 사용하였다. 세 번째 단계에서는, 덩어리가 해체된 물질을 다시 블렌더에 위치시키고, 20+/-3 rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 블렌딩된 혼합물의 2개 절반 사이에 트라메티닙을 첨가하고, 20+/-3 rpm에서 40분 동안 블렌딩함으로써, 약물 물질 및 부형제의 균일한 분포를 달성하였다.
실시예 1의 방법은 표 1에 나타낸 하기의 조성을 가지는 조성물을 생성하였다.
90 mL의 비히클 (멸균수 또는 정제수)과 함께 재구성되어 0.05 mg/mL의 최종 농도 (화합물 B)를 달성하도록, 분말 13.126 그램의 목표량을 설계하였다.
<표 1>
Figure 112015061499829-pct00013
실시예 2
제제 제조
표 2는 실시예 1과 질적으로 유사한 제제를 나타낸다. 두 제제는 동일한 단위 작업 및 처리 파리미터들을 사용하여 제조하였다. 실시예 2에서는, 캅티솔을 카비트론으로 대체하였다.
실시예 2의 방법은 표 2에 나타낸 조성을 가지는 제제를 생성하였다.
<표 2>
Figure 112015061499829-pct00014
실시예 3
제제 제조
표 3은 실시예 1과 질적으로 유사한 제제를 나타낸다. 두 제제는 동일한 단위 작업 및 처리 파리미터들을 사용하여 제조하였다. 실시예 3에서는, 캅티솔을 카비트론 및 히프로멜로스 (HPMC)로 대체하였다.
실시예 3의 방법은 표 3에 나타낸 조성을 가지는 제제를 생성하였다.
<표 3>
Figure 112015061499829-pct00015
실시예 4
제제 제조
표 4는 실시예 1과 질적으로 유사한 제제를 나타낸다. 두 제제는 동일한 단위 작업 및 처리 파리미터들을 사용하여 제조하였다.
실시예 4의 방법은 표 4에 나타낸 조성을 가지는 제제를 생성하였다.
<표 4>
Figure 112015061499829-pct00016
상기에 의해 본 발명의 바람직한 실시양태들을 예시하기는 하였지만, 본 발명이 본원에 개시된 상세한 설명으로 제한되지는 않는다는 것, 그리고 하기하는 청구범위의 영역에 속하는 모든 변형에 대한 권리는 유보된다는 것을 알아야 한다.

Claims (19)

  1. a) 일정량의 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 용매화물인 약물 및 가용화제를 포함하며, 여기서
    b) 가용화제는 히드록시프로필 B-시클로덱스트린; 술포부틸에테르 B-시클로덱스트린; 히드록시프로필 B-시클로덱스트린과 히프로멜로스의 조합; 및 술포부틸에테르 B-시클로덱스트린과 히프로멜로스의 조합으로부터 선택되는 것인,
    소아과 집단으로의 투여를 위한 직접 분말 블렌드 제제.
  2. 제1항에 있어서, 가용화제가 술포부틸에테르 B-시클로덱스트린인 직접 분말 블렌드 제제.
  3. 제1항에 있어서, 가용화제가 히드록시프로필 B-시클로덱스트린인 직접 분말 블렌드 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약물의 입자 크기 분포가, 약물의 입자의 적어도 90%가 1 내지 20 마이크로미터 또는 2.2 내지 10.5 마이크로미터인 직접 분말 블렌드 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약물의 양이 0.1% w/w 또는 0.1% w/w 미만인 직접 분말 블렌드 제제.
  6. 제5항에 있어서, 약물의 입자 크기 분포가, 약물의 입자의 적어도 90%가 1 내지 20 마이크로미터 또는 2.2 내지 10.5 마이크로미터인 직접 분말 블렌드 제제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제가 최종 생성물의 30 내지 95 중량%의 양으로 존재하는 것인 직접 분말 블렌드 제제.
  8. 제7항에 있어서, 약물의 입자 크기 분포가, 약물의 입자의 적어도 90%가 1 내지 20 마이크로미터 또는 2.2 내지 10.5 마이크로미터인 직접 분말 블렌드 제제.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제 대 약물의 비가 100 대 1 초과, 1000 대 1 초과, 1500 대 1 초과, 또는 1771 대 1 초과인 직접 분말 블렌드 제제.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약물의 입자 크기 분포가, 약물의 입자의 적어도 90%가 1 내지 20 마이크로미터 또는 2.2 내지 10.5 마이크로미터이고, 약물의 양이 0.1% w/w 또는 0.1% w/w 미만이며, 가용화제가 최종 생성물의 30 내지 95 중량%의 양으로 존재하고, 가용화제 대 약물의 비가 100 대 1 초과, 1000 대 1 초과, 1500 대 1 초과, 또는 1771 대 1 초과인 직접 분말 블렌드 제제.
  11. 하기의 조성을 가지는 소아과 집단으로의 투여를 위한 직접 분말 블렌드 제제:
    Figure 112020093995326-pct00022
  12. 하기의 조성을 가지는 소아과 집단으로의 투여를 위한 직접 분말 블렌드 제제:
    Figure 112020093995326-pct00023
  13. 하기의 조성을 가지는 소아과 집단으로의 투여를 위한 직접 분말 블렌드 제제:
    Figure 112020093995326-pct00024
  14. 하기의 조성을 가지는 소아과 집단으로의 투여를 위한 직접 분말 블렌드 제제:
    Figure 112020093995326-pct00025
  15. a) 일정량의 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 용매화물인 약물, 가용화제 및 수성 비히클을 포함하며, 여기서
    b) 가용화제는 히드록시프로필 B-시클로덱스트린; 술포부틸에테르 B-시클로덱스트린; 히드록시프로필 B-시클로덱스트린과 히프로멜로스의 조합; 및 술포부틸에테르 B-시클로덱스트린과 히프로멜로스의 조합로부터 선택되는 것인,
    소아과 집단으로의 투여를 위한 경구 용액.
  16. 제15항에 있어서, 가용화제가 최종 생성물의 30 내지 95 중량%의 양으로 존재하는 것인 경구 용액.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 직접 분말 블렌드 제제와 수성 비히클을 포함하는 경구 용액.
  18. 제1항 내지 제3항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비용매화 트라메티닙의 양이 트라메티닙 디메틸 술폭시드 용매화물과 비교할 때 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% 또는 2% 이하인 직접 분말 블렌드 제제.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서, 비용매화 트라메티닙의 양이 트라메티닙 디메틸 술폭시드 용매화물과 비교할 때 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% 또는 2% 이하인 경구 용액.
KR1020157016931A 2012-11-30 2013-11-26 신규 제약 조성물 KR102206432B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261731597P 2012-11-30 2012-11-30
US61/731,597 2012-11-30
PCT/US2013/071816 WO2014085371A1 (en) 2012-11-30 2013-11-26 Novel pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150091352A KR20150091352A (ko) 2015-08-10
KR102206432B1 true KR102206432B1 (ko) 2021-01-22

Family

ID=50828398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157016931A KR102206432B1 (ko) 2012-11-30 2013-11-26 신규 제약 조성물

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20150328320A1 (ko)
EP (2) EP3400933A1 (ko)
JP (1) JP6232443B2 (ko)
KR (1) KR102206432B1 (ko)
CN (2) CN107970214A (ko)
AR (1) AR093648A1 (ko)
AU (1) AU2013352369B2 (ko)
BR (1) BR112015012111A8 (ko)
CA (1) CA2891346A1 (ko)
CL (1) CL2015001459A1 (ko)
EA (2) EA028246B1 (ko)
ES (1) ES2686730T3 (ko)
HK (1) HK1209047A1 (ko)
IL (3) IL300664A (ko)
IN (1) IN2015DN04094A (ko)
MA (1) MA38121A1 (ko)
MX (1) MX2015006867A (ko)
MY (1) MY170427A (ko)
NZ (1) NZ628395A (ko)
PE (1) PE20151024A1 (ko)
PH (1) PH12015501168A1 (ko)
PL (1) PL2925299T3 (ko)
PT (1) PT2925299T (ko)
SG (1) SG11201503688SA (ko)
TN (1) TN2015000198A1 (ko)
TW (2) TW201434468A (ko)
UY (1) UY35157A (ko)
WO (1) WO2014085371A1 (ko)
ZA (1) ZA201503346B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102293907B1 (ko) * 2015-06-30 2021-08-26 한미약품 주식회사 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
US20200178569A1 (en) * 2016-04-29 2020-06-11 Alvin Kershman Method of Coating an Edible Thermoplastic Pet Chew
US10709699B2 (en) 2016-11-25 2020-07-14 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyridone derivative pharmaceutical composition and preparation method thereof
KR102230721B1 (ko) * 2019-02-01 2021-03-22 주식회사 오스코텍 피리도피리미딘계 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법
WO2021081554A1 (en) * 2019-10-22 2021-04-29 Chemistryrx Methods for treating congenital epidermal hyperplasia
WO2023219465A1 (ko) * 2022-05-12 2023-11-16 주식회사 지뉴브 안정한 액상 제약 제제

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012062743A1 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Arylaminoalcohol-substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinolines
WO2012101238A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyrimido[5,4-d]pyrimidylamino phenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
US20120219522A1 (en) 2011-02-28 2012-08-30 Dr. Ning XI Substituted quinoline compounds and methods of use

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559235A (en) 1991-10-29 1996-09-24 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
US5342947A (en) 1992-10-09 1994-08-30 Glaxo Inc. Preparation of water soluble camptothecin derivatives
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5491237A (en) 1994-05-03 1996-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6077871A (en) * 1997-11-26 2000-06-20 Pfizer Inc. Droloxifene pharmaceutical compositions
US7378423B2 (en) * 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
CN101912400B (zh) * 2004-06-11 2013-06-26 日本烟草产业株式会社 用于治疗癌症的5-氨基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物和相关化合物
DK1819353T3 (da) * 2004-12-07 2011-05-16 Proteolix Inc Sammensætning til proteasomhæmning
CN1872055A (zh) * 2005-06-01 2006-12-06 李�杰 适合儿童应用的阿莫西林与盐酸氨溴索的复方制剂及其处方和制备方法
DK2581078T3 (en) * 2005-10-26 2015-03-02 Cydex Pharmaceuticals Inc Sulfoalkylætercyclodekstrinsammensætninger and processes for the preparation thereof
NZ579098A (en) * 2007-01-16 2012-07-27 Bipar Sciences Inc Formulations for cancer treatment
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
CN101352419B (zh) * 2007-07-26 2010-08-11 天津药物研究院 一种醋溴茶碱无糖型颗粒剂及其制备方法
KR101478779B1 (ko) * 2007-11-22 2015-01-05 에스케이케미칼주식회사 재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법
DK3560498T3 (da) * 2009-10-16 2022-11-14 Novartis Ag Kombination, der omfatter en mek-hæmmer og en b-raf-hæmmer
TWI505828B (zh) * 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
CN103596957B (zh) * 2011-04-07 2016-12-07 拜耳知识产权有限责任公司 作为akt激酶抑制剂的咪唑并哒嗪
CN102600132B (zh) * 2012-03-13 2014-05-14 齐鲁制药有限公司 一种含氨磺必利的口服制剂
CN102626394A (zh) * 2012-03-15 2012-08-08 合肥科大生物技术有限公司 一种精氨酸布洛芬颗粒剂及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012062743A1 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Arylaminoalcohol-substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinolines
WO2012101238A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyrimido[5,4-d]pyrimidylamino phenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
US20120219522A1 (en) 2011-02-28 2012-08-30 Dr. Ning XI Substituted quinoline compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
IN2015DN04094A (ko) 2015-10-09
JP2016501874A (ja) 2016-01-21
MA38121A1 (fr) 2016-10-31
EP2925299A4 (en) 2016-06-29
TW201434468A (zh) 2014-09-16
EP2925299B1 (en) 2018-06-06
IL238971B (en) 2019-05-30
IL300664A (en) 2023-04-01
ES2686730T3 (es) 2018-10-19
CL2015001459A1 (es) 2015-12-18
PT2925299T (pt) 2018-10-16
PL2925299T3 (pl) 2018-11-30
US20170189408A1 (en) 2017-07-06
EA028246B1 (ru) 2017-10-31
TN2015000198A1 (en) 2016-10-03
PH12015501168A1 (en) 2015-08-10
BR112015012111A2 (pt) 2017-07-11
MY170427A (en) 2019-07-31
CA2891346A1 (en) 2014-06-05
UY35157A (es) 2014-06-30
BR112015012111A8 (pt) 2018-01-23
EP2925299A1 (en) 2015-10-07
EP3400933A1 (en) 2018-11-14
ZA201503346B (en) 2016-01-27
AU2013352369B2 (en) 2016-07-28
US20150328320A1 (en) 2015-11-19
NZ628395A (en) 2016-10-28
EA201791411A1 (ru) 2018-03-30
WO2014085371A1 (en) 2014-06-05
EA201591047A1 (ru) 2015-11-30
TW201831187A (zh) 2018-09-01
HK1209047A1 (en) 2016-03-24
IL266415B2 (en) 2024-03-01
SG11201503688SA (en) 2015-06-29
CN107970214A (zh) 2018-05-01
KR20150091352A (ko) 2015-08-10
IL266415B1 (en) 2023-11-01
CN104902876B (zh) 2018-01-19
AU2013352369A1 (en) 2015-05-28
CN104902876A (zh) 2015-09-09
AR093648A1 (es) 2015-06-17
IL266415A (en) 2019-06-30
MX2015006867A (es) 2015-10-05
JP6232443B2 (ja) 2017-11-15
PE20151024A1 (es) 2015-07-27
IL238971A0 (en) 2015-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6126014B2 (ja) 新規医薬組成物
KR102206432B1 (ko) 신규 제약 조성물
AU2023266278A1 (en) Novel pharmaceutical composition
RU2779429C2 (ru) Новая фармацевтическая композиция
WO2014108837A1 (en) Combination

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant