TW202412757A - 用於hiv治療之化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種式(I)化合物:
Description
本發明係關於與感染HIV、HBV或癌症之個體有關之化合物、醫藥組合物及其使用方法。
人類免疫缺乏病毒1型(HIV-1)感染導致感染後天性免疫缺乏疾病(AIDS)。當前,用抗逆轉錄病毒藥物長期抑制病毒複製為用於治療HIV-1感染之唯一選擇。實際上,美國食品及藥物管理局(US Food and Drug Administration)已審批通過六種不同抑制劑類別之二十五種藥物,其已顯示可極大提高患者存活率及生活品質。然而,仍咸信需要額外療法,此係由於包括但不限於以下之多種問題:非所要藥物-藥物相互作用;藥物-食物相互作用;對療法之不依從性;歸因於酶標靶突變之抗藥性;及與由HIV感染所引起之免疫損傷相關之發炎。
當前,幾乎所有HIV陽性患者均用稱為高活性抗逆轉錄病毒療法(「HAART」)之抗逆轉錄病毒藥物組合治療方案治療。然而,HAART療法通常為複雜的,因為不同藥物之組合通常必須每天向患者投與以避免快速出現抗藥性HIV-1變異體。儘管HAART對患者存活率具有積極影響,但仍可能出現抗藥性且存活率及生活品質相比於未感染個人並未正常化[Lohse Ann Intern Med 2007 146;87-95]。實際上,若干非AIDS發病及死亡(諸如心血管疾病、虛弱及神經認知障礙)發生率在受HAART抑制之HIV感染個體中有所增加[Deeks Annu Rev Med 2011;62:141-155]。此增加之非AIDS發病/死亡發生率在與由HIV感染及殘餘HIV感染所引起之免疫損傷相關之全身發炎增加的情況下發生,且潛在地由其引起[Hunt J Infect Dis 2014][Byakagwa J Infect Dis 2014][Tenorio J Infect Dis 2014]。
現代抗逆轉錄病毒療法(ART)能夠有效地抑制HIV複製且改善受HIV感染之個人的健康狀況,但咸信其不能夠完全消除個體內之HIV病毒儲量。HIV基因體可在經感染個體中之大部分免疫細胞內保持潛伏且可在任何時間再活化,使得在中斷ART後,病毒複製通常在數週內恢復。在少數個體體內,此病毒儲量之大小已顯著減小且ART停止時,病毒複製之反彈已得到延遲[Henrich TJ J Infect Dis 2013][Henrich TJ Ann Intern Med 2014]。在一種情況下,病毒儲量在白血病治療期間消除且在隨訪之若干年期間未觀測到病毒反彈[Hutter G N Engl J Med 2009]。此等實例表明減少或消除病毒儲量之概念可能且可引起病毒緩解或治癒。因而,已藉由直接分子手段實行消除病毒儲量之方式,該等手段包括使用CRISPR/Cas9系統切除病毒基因體,或在ART期間誘導潛伏儲量之再活化以便消除潛伏細胞。咸信,需要潛時反轉以使潛伏感染細胞容易清除。
SMACm (第二粒線體衍生之凋亡蛋白酶活化模擬物)為最近作為潛在癌症治療進入臨床試驗之一類化合物。藥物清除及/或抑制細胞凋亡蛋白質之細胞抑制劑(cIAP),其充當抗細胞凋亡蛋白質,由此促進癌細胞之細胞死亡。cIAP之拮抗及/或清除亦引起非典型NF-kB傳訊路徑之活化,其可誘導HIV表現且可使得能夠消除HIV感染細胞。另外,SMAC模擬物可藉由拮抗抗細胞凋亡蛋白質來選擇性地促進感染HIV [Campbell Cell Host Microbe 2018]或HBV [Ebert Proc Nat Acad Sci 2013]之細胞的細胞死亡。
最近,報導了在細胞株模型中非典型NF-kB (ncNF-κB)路徑對逆轉潛伏之靶向。ncNF-κB路徑通常藉由一小組TNF受體家族成員之接合來活化。在穩定狀態下,由TNF受體結合因子2 (TRAF2)、TRAF3及細胞凋亡蛋白質-1 (cIAP1)之細胞抑制劑組成之具有泛素連接酶活性之多分子複合物與未接合受體之細胞質部分結合,且組成性泛素化及降解NF-κB誘導激酶(NIK)。在受體接合後,cIAP1泛素化TRAF3及自泛素化,引起TRAF3及cIAP1之蛋白酶體降解,由此消除抑制NIK積聚。NIK組成性活化且一旦積聚,即磷酸化κB激酶-α (IKKα)均二聚體之抑制劑。活化IKKα/IKKα均二聚體接著磷酸化NFκB2之非活性p100形式,引起藉由Skp1-Cul1-F-box泛素連接酶(SCFβTrCP)之泛素化及p100之蛋白酶體裂解,釋放活性p52次單元。p52與RelB結合,且此雜二聚體易位至細胞核中以驅動自κB啟動子元件轉錄。除受體接合以外,ncNF-κB可藉由細胞凋亡級聯之傳訊中間物來活化。來自粒線體膜之凋亡蛋白酶之第二粒線體活化子(SMAC)之裂解暴露N端基序Ala-Val-Pro-Ile,其特異性結合至IAP蛋白質之桿狀病毒中間重複序列(BIR)域。cIAP1/2中之此類BIR結合活化TRAF2:TRAF3:cIAP複合物之泛素連接酶活性,誘導cIAP1/2之自泛素化及降解,NIK積聚及ncNF-κB路徑之活化[Sampey bioRxiv 2018][Nixon Nature 2020]。SMAC與XIAP及ML-IAP之BIR域的結合拮抗此等分子之凋亡蛋白酶抑制活性,通常在腫瘤細胞中過度表現,從而引起細胞凋亡之增強。
因此,新SMACm分子之發現及研發表示當前未滿足之醫療需求。
本發明係關於根據式(I)之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:
各R
1及R
2為-H或-CH
3;
各R
3為-H或-CH
3;
各R
4為-H、-F、-Cl、-CH
3、-CF
3、-CN、-OH、-OCH
3、-C(O)N(CH
3)
2、-CH(CH
3)
2、或-C(O)OCH
3;
各R
5為-H、-F、-Cl、-Br、-CH
3、-CHF
2或-CF
3;
各R
6為-H、-F或-Cl;
各R
7為-H或-F;
各W為-CH-、-CH
2-、-O-或-N-;
各X為-CH
2-、-O-、-NH-或-NCH
3-;
各Y
1為-CH-或-C(O)-;
各Y
2為-N-、-NH-或-NCH
3-;
各
表示單鍵或雙鍵,其中當Y
1為-CH-時,Y
2為-N-且
表示雙鍵且當Y
1為-C(O)-時,Y
2為-NH-或-NCH
3-,及
表示單鍵;
各Z為-CH-或-N-;及
L為選自由以下組成之群的連接子:
;
其中「
」指示連接點;且其中n為2至15之整數,m為1至5之整數,p為1至20之整數,q為2至15之整數,s為1至8之整數,t為2至15之整數,w為1至10之整數,x為2至15之整數,y為2至15之整數且z為2至15之整數。
本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物,其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中,本發明提供一種治療人類之HIV感染的方法,其包含向人類投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在又一態樣中,本發明提供根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物在製造用於治療HIV感染之藥劑中的用途。
在再一態樣中,本發明提供一種治療有需要之人類之癌症及癌前症候群的方法,其包含向該人類投與治療有效量之根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在另一態樣中,本發明提供一種使感染HIV之細胞清除的方法,其包含向個體投與式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在再一態樣中,本發明提供一種組合,其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種抗HIV活性藥劑。在某些態樣中,此等抗HIV活性藥劑選自由以下組成之群:抗反轉錄病毒試劑、潛伏逆轉劑及用於清除療法之試劑。
在另一態樣中,本發明提供一種使感染HIV之細胞清除的方法,其包含向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物及一或多種額外抗HIV活性試劑。在某些態樣中,此等抗HIV活性藥劑選自由以下組成之群:抗反轉錄病毒試劑、潛伏逆轉劑及用於清除療法之試劑。
本發明如本文所闡述涵蓋此等及其他態樣。
對相關申請案之交叉參考本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2022年5月27日申請之美國臨時申請案第63/346,362號之優先權,該申請案之內容以全文引用之方式併入本文中,包括附圖。
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定義應理解,本文中所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲限制本發明之範疇。在本說明書及隨後的申請專利範圍中,將參考若干術語,其經定義具有以下含義:
除非另外規定,否則「烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和、直鏈或分支鏈烴部分。術語「(C
1-C
6)烷基」係指含有1至6個碳原子之烷基部分。例示性「烷基」包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基及己基。
除非另外規定,否則「伸烷基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈二價烷基。術語「(C
1-C
6)伸烷基」係指含有1至6個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸正丁基及其類似基團。
「經取代伸烷基」係指具有1至5個,且在一些實施例中,1至3個或1至2個選自以下之取代基的伸烷基:烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、烷基、經取代之烷基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、四級胺基、胺基羰基、亞胺基、甲脒基、甲脒基羰胺基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳硫基、經取代之芳基硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、羥基胺基、烷氧基胺基、肼、經取代之肼、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、側氧基、硫酮、螺環烷基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、磷醯胺酯、二胺基磷酸酯、胺基磷酸酯單酯、環狀胺基磷酸酯、環狀二胺基磷酸酯、胺基磷酸酯二酯、硫酸酯、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫醯基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基。應理解,以上定義並不意欲包括不許可的取代模式。
除非另外規定,否則「烷氧基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。舉例而言,「C
1-C
6烷氧基」意謂含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。如本文所用,烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙-1-氧基、丙-2-氧基、丁-1-氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基及己氧基。
「芳基」或「Ar」係指芳族烴環。除非另外規定,否則「芳基」包括具有總共5至15個環成員原子之單環、雙環及三環系統,其中至少一個環系統為芳族的且其中系統中之各環含有3至7員原子。「芳基」亦包括其中如上文所定義之芳環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統,其中連接基團或連接點在芳環上,且在此等情況下,碳原子的編號繼續指示芳環系統中碳原子的編號。如本文中所使用,「烷氧基」之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茚基、薁基、茀基、蒽基、菲基、四氫萘基、二氫茚基、啡啶基及其類似基團。
「伸芳基」係指二價芳族烴環。「伸芳基」包括具有總共5至15個環成員原子之單環、雙環及三環系統,除非另外規定,其中至少一個環系統為芳族的,且其中系統中之各環含有3至7員原子。「伸芳基」亦包括環系統,其中如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合,其中該基團或連接點在芳基環上,且在此等情況下,碳原子數目持續表示芳環系統中之碳原子數目。如本文所用之「伸芳基」之實例包括或衍生自(但不限於)伸苯基(對、間、鄰位)、萘、聯苯基、吲哚、三唑及其類似物。
「經取代之伸芳基」係指經1至8個,且在一些實施例中,1至5個、1至4個、1至3個或1至2個選自以下之取代基取代的伸芳基:烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、四級胺基、胺基羰基、亞胺基、甲脒基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、羥胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代之肼基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環硫基、經取代之雜環硫基、硝基、側氧基、硫酮、螺環烷基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、磷醯胺酸、二胺基磷酸酯、胺基磷酸酯單酯、環狀胺基磷酸酯、環狀二胺基磷酸酯、胺基磷酸酯二酯、硫酸酯、磺酸酯、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫醯基、硫代氰酸酯、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基。應理解,以上定義並不意欲包括不許可的取代模式。
如本文中所用之「化合物(compound)」及「化合物(compounds)」係指由本文中所揭示之通式、彼等通式之任何亞屬及通式及亞屬式內之化合物之任何形式(包括化合物之外消旋體、立體異構體及互變異構體)涵蓋之化合物。
「氰基」係指−C≡N官能基。
除非另外規定,否則「伸環烷基」係指含有3至7員環原子之非芳族飽和環狀二價烴環。「伸雜環烷基」係指其中至少一個環原子為雜原子之「伸環烷基」。所用「伸環烷基」之實例包括或衍生自(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及哌啶。
「經取代之伸環烷基」係指如本文所定義之伸環烷基,其具有1至8個或1至5個或在一些實施例中1至3個選自以下之取代基:烷基、經取代烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、四級胺基、胺基羰基、亞胺基、甲脒基、胺基羰基胺基、甲脒基羰基胺基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、羥胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代肼基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環硫基、經取代之雜環硫基、硝基、側氧基、硫酮、螺環烷基、磷酸鹽、膦酸鹽、亞膦酸酯、磷酸醯胺、磷酸二醯胺、胺基磷酸酯單酯、環狀胺基磷酸酯、環狀二胺基磷酸酯、胺基磷酸酯二酯、硫酸鹽、磺酸酯、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫醯基、硫代氰酸鹽、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基。術語「經取代之環烷基」包括經取代之環烯基。應理解,以上定義並不意欲包括不許可的取代模式。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(氟,F)、氯(氯,Cl)、溴(溴,Br)或碘(碘,I)。
「雜原子」係指氮、氧或硫。
「潛伏」意謂描述以下之概念:1)細胞群體內之病毒活性之休眠狀態,其中不發生病毒產生、病毒封裝及宿主細胞溶解,或其以極低頻率發生,或2)感染細胞內之基因表現下調或不存在。
「視情況」意謂隨後描述之事件可能發生且可能不發生,且包括發生之事件及不發生之事件二者。
化合物之「溶劑合物(solvate)」或「溶劑合物(solvates)」係指其中化合物如上文所定義與溶劑之化學計量或非化學計量結合的彼等化合物。化合物之溶劑合物包括化合物之所有形式之溶劑合物。在一些實施例中,溶劑就以痕量向人類投與而言為揮發性、無毒及/或可接受的。適合之溶劑包括水。
「立體異構體(stereoisomer)」係指一或多個立體中心之對掌性不同的化合物。立體異構體包括鏡像異構物及非鏡像異構物。式(I)化合物含有至少一個不對稱中心(亦稱為對掌性中心或立構中心)且可因此以個別鏡像異構物(亦稱為光學異構體)、非鏡像異構物形式或其他立體異構形式(諸如差向異構體)或其混合物形式存在。對掌性中心(諸如對掌性碳原子)亦可存在於取代基(諸如烷基,其中碳原子連接至四種不同基團)中。當本發明化合物中或本文中所說明之任何其他化學結構中存在的對掌性中心之立體化學未指定時,該結構意欲涵蓋任何個別立體異構體以及其所有混合物。
「互變異構體」係指質子位置不同之化合物的交替形式,諸如烯醇-酮基及亞胺-烯胺互變異構體,或含有連接至環-NH-部分與環=N-部分之環原子之雜芳基的互變異構形式,諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。本發明化合物可以互變異構形式存在。應理解,對所命名之化合物或結構上描繪之化合物的任何提及意欲涵蓋此類化合物之所有互變異構體。舉例而言,在本文所揭示之實施例中,化合物可以吡咯并吡啶酮或吡咯并羥基吡啶互變異構形式或以相應互變異構體之任何化學計量組合形式存在:
。
「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之相對離子衍生的醫藥學上可接受之鹽。合適的鹽包括描述於P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編.)Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002中之彼等。應理解,若式(I)化合物含有兩種或更多種鹼性部分,則鹽形成之化學計量可包括1當量、2當量或更高當量之酸(亦即,酸加成鹽)。此類鹽將含有1個、2個或更多個酸相對離子,例如二鹽酸鹽。式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽的化學計量及非化學計量形式包括於在本發明之範疇內,包括低於化學計量鹽,例如在相對離子含有多於一個酸性質子的情況下。代表性醫藥學上可接受之酸加成鹽包括但不限於4-乙醯胺基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate/camsylate)、癸酸鹽(caprate/decanoate)、己酸鹽(caproate/hexanoate)、辛酸鹽(caprylate/octanoate)、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己烷胺基磺酸鹽、二葡糖酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、二丁二酸鹽、十二烷基硫酸鹽(依託酸鹽(estolate))、乙二胺四乙酸鹽(edetate/ethylenediaminetetraacetate)、依託酸鹽(月桂基硫酸鹽)、乙烷-1,2-二磺酸鹽(乙二磺酸鹽)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate/esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽(galactarate/mucate)、龍膽酸鹽(gentisate) (2,5-二羥基苯甲酸鹽)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate/gluceptate)、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘油基亞磷酸鹽、羥乙酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、馬尿酸鹽(hippurate)、海卓胺(hydrabamine) (N,N'-二(去氫松香基)-乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate/mesylate)、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽(萘二磺酸鹽)、萘-2-磺酸鹽(萘磺酸鹽)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、對胺基水楊酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、苯乙基巴比妥酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、焦麩胺酸鹽、丙酮酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、胺基磺酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(8-氯茶酸鹽)、硫氰酸鹽、三乙基碘、十一烷酸鹽、十一碳烯酸鹽及戊酸鹽。
「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激或其他問題或併發症,與合理益處/風險比相稱的彼等化合物(包括鹽)、材料、組合物及劑型。
如本文所用,「逆轉潛伏HIV感染」係指上調潛伏感染細胞內整合HIV基因體之表現的治療,諸如活化非典型NF-kB路徑之試劑,引起感染細胞對病毒誘導之細胞死亡或免疫清除之易感性。在某些實施例中,潛伏感染HIV之細胞為休眠CD4
+T細胞。如本文所用,「清除潛伏HIV感染」係指潛伏感染HIV之細胞之清除,其可跟隨藉由諸如活化非典型NF-kB路徑之試劑之HIV潛伏逆轉的彼等清除。在一些實施例中,化合物1至112中之每一者可用於逆轉HIV潛伏及/或清除潛伏的HIV感染。
「預防有效量」意謂相較於尚未接受此類量之對應個體,任何致使(但不限於)預防或改善疾病、病症或副作用,或降低疾病或病症之進展速率的量。該術語在其範疇內亦包括有效增強正常生理功能之量。對於在療法中使用,式(I)之化合物以及其鹽之治療有效量可以化學原料之形式投與。另外,活性成分可以醫藥組合物之形式提供。
「治療病毒感染」意謂抑制特定病毒之複製,抑制病毒傳播,及改善或減輕由病毒感染引起之疾病之症狀。若病毒負荷降低、死亡率及/或發病率降低,則治療視為「治療性」的。「預防病毒感染」意謂防止病毒在宿主中確立自身。若個體暴露於病毒,但由於治療而不感染病毒,則治療視為「預防性」的。
每當虛線鄰近於由實線表示之單鍵出現時,則虛線表示在彼位置處視情況存在之雙鍵。每當鍵之間出現波浪線「
」時,「
」指示連接點。舉例而言,以下結構中之兩個波浪線指示與其他化學部分之兩個不同點連接,且以下結構中之虛線可指示該位置處之雙鍵或該位置處之單鍵:
。
現將在下文中更充分地描述本發明之主題。然而,熟習本發明所揭示之主題所屬領域之技術者將知曉具有前述描述中呈現之教示之權利的本文所闡述之本發明所揭示之主題之多種修飾及其他實施例。因此,應理解,本發明所揭示之主題不限於所揭示之特定實施例且修飾及其他實施例意欲包括於隨附申請專利範圍之範疇內。換言之,本文所描述之主題覆蓋所有替代方案、修飾及等效物。在所併入之文獻、專利及類似材料中之一或多者不同於本申請案(包括(但不限於)所定義之術語、術語用法、所描述之技術或其類似物)或與其矛盾之情況下,以本申請案為準。除非另外定義,否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常理解相同之含義。所有公開案、專利申請案、專利及本文所提及之其他參考案均以全文引用的方式併入。
細胞凋亡(一種類型的計劃性細胞死亡)在維持內穩態及調節較高級生物體中之細胞數目方面起重要作用。異常細胞凋亡涉及多種疾病,包括自體免疫病症、中樞神經系統之退化性疾病、癌症及病毒感染,諸如HIV。細胞凋亡蛋白質抑制劑(IAP)之家族在哺乳動物細胞中抑制促凋亡傳訊方面起關鍵作用。已顯示模仿來自凋亡蛋白酶之第二粒線體衍生活化劑的關鍵四胜肽序列之SMACm破壞IAP與其功能性搭配物之結合且恢復細胞中對促凋亡刺激之細胞凋亡反應。自2000年代早期,極大的努力集中於作為IAP拮抗劑之SMAC模擬物之設計及製備,尤其在促進腫瘤細胞之細胞死亡且近年來在逆轉HIV潛伏方面。SMAC模擬物結合IAP蛋白質之BIR2及BIR3域,引起抑制(在XIAP之情況下)且增強細胞凋亡或活化泛蛋白連接酶活性(在cIAP1及cIAP2之情況下),引起活化蛋白質之去泛素化及清除。隨著cIAP1及2抑制ncNF-kB路徑,觀測到藉由SMACm活化此等蛋白質引起ncNFkB轉錄因子之活化且引起kB依賴性基因表現。此類研究已探索非典型NF-kB路徑(ncNF-kB)之活化作為SMAC模擬物選擇性清除潛伏HIV細胞之潛在方法。在HIV之情形下研究之早期SMAC模擬物之實例為單體SBI-0637142,由研究人員在Sanford-Burnham醫學研究人員處製備。在HIV清除測試中,在細胞株分析法中發現SBI-0637142為強效的,但在初級細胞中在p100-p52轉化或HIV caRNA誘導中不呈現活性。許多工作亦針對二價模擬物之研發,該等模擬物係共價連接之單體SMAC模擬物。AstraZeneca之AZD5582及Medivir之比林納潘特(Birinapant) TL32711為二聚SMAC模擬物之實例。在HIV潛伏逆轉研究中,比林納潘特TL32711在Jurkat、p100-p52轉化或HIV caRNA誘導中並不強效。相反,AZD5582經由Jurkat分析實驗、p100-p52轉化研究及HIV及CaRNA誘導在休眠CD4+ T細胞中展現細胞相關之HIV RNA表現的增加(Sampey等人bioRxiv 312447)。然而,AZD5582亦可展示耐受性問題。
針對ncNF-kB活化之SMAC模擬物靶向之IAP蛋白質為cIAP1及cIAP2,其中二價分子擁有在消耗此等兩種分子時具有最高效活性之最佳連接子且活化ncNF-kB。此ncNF-kB活化活性可能經由形成分子間三元複合物發生,其中一個二價SMAC模擬物與cIAP1或cIAP2之兩個不同分子中之各者中的一個BIR域相互作用。XIAP亦由SMAC模擬物結合及抑制,SMAC模擬物描述為分子內鍵,其中一個二價SMAC模擬物與XIAP之單一分子的BIR2及BIR3域兩者相互作用。XIAP未被認為在SMAC模擬之ncNF-kB活化中具有作用,且因此在HIV潛伏逆轉情形中可能為偏離目標。
本文中揭示足夠強力且有效以活化原發性、未經修飾一級人類細胞中之ncNF-kB、逆轉HIV潛伏作為單一藥劑之二聚SMACm,使得其適用於進一步開發之考慮。特定言之,所揭示之化合物的二聚SMACm經最佳化以利於BIR3結合至BIR2上,尤其XIAP內之彼等域,其應促進兩種IAP蛋白之間的分子間三元複合物形成,且因此相比於XIAP抑制促進cIAP1及cIAP2清除。不認為其他SMACm (特定言之,具有未最佳化連接子或缺乏BIR3(與BIR2相比)之此特異性的單體分子或二聚分子)在原發性人類CD4+ T細胞中具有HIV潛伏逆轉效應,且可能亦抑制XIAP,從而經由增強不合需要之細胞凋亡而產生潛在的脫靶效應。
本發明提供式(I)化合物,以及本文所闡述之此等化合物之各種形式(例如醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及立體異構體)。應瞭解,對本文中之式(I)化合物的任何提及清楚地意謂亦包括(但不限於)表1中所闡述之彼等化合物。
在一些實施例中,本發明提供根據式(I)之結構的化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,或在其他實施例中,根據式(Ia)之結構的化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體;
其中:
各R
1及R
2為-CH
3;
各R
3為-H或-CH
3;
各R
4為-H、-F、-Cl、-CH
3、-CF
3、-CN、-OH、-OCH
3、-C(O)N(CH
3)
2、-CH(CH
3)
2、或-C(O)OCH
3;
各R
5為-H、-F、-Cl、-Br、-CH
3、-CHF
2或-CF
3;
各R
6為-H、-F或-Cl;
各R
7為-H或-F;
各W為-CH-、-CH
2-、-O-或-N-;
各X為-CH
2-、-O-、-NH-或-NCH
3-;
各Y
1為-CH-或-C(O)-;
各Y
2為-N-、-NH-或-NCH
3-;
各
表示單鍵或雙鍵,其中當Y
1為-CH-時,Y
2為-N-且
表示雙鍵且當Y
1為-C(O)-時,Y
2為-NH-或-NCH
3-,及
表示單鍵;
各Z為-CH-或-N-;且
L為選自由以下組成之群的連接子:
;
其中「
」指示連接點;且其中n為2至15之整數,m為1至5之整數,p為1至20之整數,q為2至15之整數,s為1至8之整數,t為2至15之整數,w為1至10之整數,x為2至15之整數,y為2至15之整數且z為2至15之整數。
在一些實施例中,各R
1及R
2為-CH
3。在其他實施例中,各R
1及R
2為-H。在另其他實施例中,各R
1及R
2獨立地為-H或-CH
3。
在一些實施例中,各X為-CH
2-,各Z為-CH-且各R
4為-H。
在一些實施例中,各Y
1為-C(O)-,各Y
2為-NH-或-NCH
3-,且各
表示單鍵。
在一些實施例中,化合物為
,
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,化合物係選自由以下組成之群:
,
及
。
在一些實施例中,L為選自由以下組成之群的連接子:
;
其中「
」指示連接點;且其中n為2至12之整數,m為1至3之整數,且p為1至12之整數。
在一些實施例中,化合物為
;
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中,L選自由以下組成之群:
;
其中「
」指示連接點;且其中n為2至8之整數。
在一些實施例中,化合物係選自由以下組成之群:
及
。
在一些實施例中,L選自由以下組成之群:
;
其中「
」指示連接點;且其中q為2至8之整數,s為1至5之整數,t為2至8之整數,w為1至5之整數,x為2至8之整數,且y為2至8之整數。
在一些實施例中,化合物為
。
在一些實施例中,L選自由以下組成之群:
;
其中「
」指示連接點;且其中z為2至8之整數。
在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體為選自由以下組成之群的雜二聚體:
。
在其他態樣中,本發明提供一種根據式(II)之結構的化合物:
(II)
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體,其中:
各R
3為-H或-CH
3;
各W為-CH-、-O-或-N-;及
L為選自由以下組成之群的連接子:
;
其中「
」指示連接點;且其中t為6或8,且x為3或6。
本發明所涵蓋之例示性化合物包括(但不限於)以下表1中之彼等化合物:
表1.
化合物編號 | 化合物結構 | 化合物名稱 |
1 | 1,6-雙((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)己烷-1,6-二酮 | |
2 | 1,8-雙(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)辛烷-1,8-二酮 | |
3 | 1,10-雙(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)癸烷-1,10-二酮 | |
4 | 1,14-雙(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)十四烷-1,14-二酮 | |
5 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
6 | 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-((氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮) | |
7 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(2,2'-(1,2-伸苯基)雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
8 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(2,2'-(1,2-伸苯基雙(氧基))雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
9 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-異酞醯基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
10 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(2,2'-(1,3-伸苯基)雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
11 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(2,2'-(1,3-伸苯基雙(氧基))雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
12 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(2,2'-(1,4-伸苯基)雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
13 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(2,2'-(1,4-伸苯基雙(氧基))雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
14 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-((2 E,2' E)-3,3'-(1,4-伸苯基)雙(丙烯醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
15 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(2,2'-(甲基氮烷二基)雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
16 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(吡𠯤-2,5-二羰基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
17 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-([2,2'-聯吡啶]-3,3'-二羰基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
18 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(萘-2,6-二羰基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
19 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-對酞醯基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
20 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(4,4'-(( E)-乙烯-1,2-二基)雙(苯甲醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
21 | 1,4-雙(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)丁烷-1,4-二酮 | |
22 | 1,5-雙(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)戊烷-1,5-二酮 | |
23 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-([2,2'-聯吡啶]-4,4'-二羰基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
24 | 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-辛烷-1,8-二基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮) | |
25 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-癸烷-1,10-二基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
26 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-十二烷-1,12-二基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
27 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
28 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-((全氟-1,4-伸苯基)雙(亞甲基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
29 | 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-([1,1'-聯苯]-4,4'-二磺醯基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮) | |
30 | 2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-(氧基雙(4,1-伸苯基磺醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)乙-1-酮) | |
31 | 1,14-雙((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)十四烷-1,14-二酮 | |
32 | 1,6-雙(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)己烷-1,6-二酮 | |
33 | 1,8-雙(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)辛烷-1,8-二酮 | |
34 | 1,10-雙(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)癸烷-1,10-二酮 | |
35 | 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-異酞醯基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮) | |
36 | 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(1,3-伸苯基二磺醯基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮) | |
37 | N1,N6-雙((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)己二醯胺 | |
38 | N1, N8-雙(( S)-1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)辛烷二醯胺 | |
39 | N1, N10-雙(( S)-1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)癸烷二醯胺 | |
40 | N1, N14-雙(( S)-1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)十四烷二醯胺 | |
41 | 2,2'-(1,3-伸苯基)雙( N-(( S)-1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙醯胺) | |
42 | 2,2'-(1,4-伸苯基)雙( N-(( S)-1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙醯胺) | |
43 | N1,N6-雙((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)己二醯胺 | |
44 | N1, N8-雙(( R)-1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)辛烷二醯胺 | |
45 | N1, N10-雙(( R)-1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)癸烷二醯胺 | |
46 | N1, N14-雙(( R)-1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)十四烷二醯胺 | |
47 | 2,2'-(1,3-伸苯基)雙( N-(( R)-1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙醯胺) | |
48 | 2,2'-(1,4-伸苯基)雙( N-(( R)-1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙醯胺) | |
49 | 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((1,2-伸苯基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮) | |
50 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(([1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
51 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(([1,1'-聯苯]-3,3'-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
52 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(([1,1'-聯苯]-3,4'-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
53 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((亞甲基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
54 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((羰基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
55 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((氧基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
56 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((丙烷-2,2-二基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
57 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((磺醯基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
58 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((乙烷-1,2-二基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
59 | 1,2-雙(4-((( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-基)甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二酮 | |
60 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
61 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((((1,3-伸苯基雙(丙烷-2,2-二基))雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
62 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((((1,4-伸苯基雙(丙烷-2,2-二基))雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
63 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((己-2,4-二炔-1,6-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
64 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((己烷-1,6-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
65 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
66 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((亞甲基雙(2,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
67 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(([1,1'-聯苯]-2,2'-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
68 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((氧基雙(2,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
69 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
70 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((1,4-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
71 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((1,2-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
72 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((2-氟-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
73 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((5-氟-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
74 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((2,4-二氟-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
75 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((4-氟-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
76 | 3,5-雙((( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-基)甲氧基)苯甲腈 | |
77 | 2,4-雙((( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-基)甲氧基)苯甲腈 | |
78 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(([1,1'-聯苯]-2,4-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
79 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((2-甲基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
80 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((1,3-伸苯基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
81 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((丁烷-1,4-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
82 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((戊烷-1,5-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
83 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
84 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
85 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((((全氟-1,4-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
86 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((5-甲基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
87 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((2-溴-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
88 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((2-氯-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
89 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((4-氯-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
90 | (2 S,2' S)- N, N'-(己烷-1,6-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
91 | (2 S,2' S)- N, N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
92 | (2 S,2' S)- N, N'-((1 S,4 S)-環己烷-1,4-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
93 | (2 S,2' S)- N, N'-(己-2,4-二炔-1,6-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
94 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-((丙烷-1,3-二基雙(哌啶-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
95 | N1, N3-雙((1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)- N1, N3-二甲基間苯二甲醯胺 | |
96 | N1, N4-雙((1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)- N1, N4-二甲基對苯二甲醯胺 | |
97 | N-((1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(((1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)- N-甲基苯甲醯胺 | |
98 | N-((1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-(2-(((1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)- N-甲基苯甲醯胺 | |
99 | 2,2'-(1,4-伸苯基)雙( N-((1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)- N-甲基乙醯胺) | |
100 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((((1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(亞甲基))雙(哌啶-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
101 | N1, N4-雙((1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)對苯二甲醯胺 | |
102 | 2,2'-(1,4-伸苯基)雙( N-((1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)乙醯胺) | |
103 | N1, N4-雙(2-(1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)對苯二甲醯胺 | |
104 | N1, N4-雙(2-(1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)- N1, N4-二甲基對苯二甲醯胺 | |
105 | N, N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(2-(1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)乙醯胺) | |
106 | N, N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(2-(1-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)- N-甲基乙醯胺) | |
107 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-((((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(哌啶-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
108 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-((((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(哌啶-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
109 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-((((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(哌啶-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
110 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-((((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(1,1-二氟乙烷-2,1-二基))雙(哌啶-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
111 | (2 R,2' R)- N, N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
112 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
113 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 R,2' R)-((丁烷-1,4-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
114 | 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮) | |
115 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((亞甲基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
116 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((己-2,4-二炔-1,6-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
117 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(((1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
118 | 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(哌𠯤-1,4-二羰基)雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮) | |
119 | (2 S,2' S)- N, N'-(辛烷-1,8-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
120 | (2 S,2' S)- N, N'-(癸烷-1,10-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
121 | (2 S,2' S)- N, N'-(((氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
122 | (2 S,2' S)- N, N'-(1,3-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
123 | (2 S,2' S)- N, N'-(哌𠯤-1,4-二基雙(丙烷-3,1-二基))雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
124 | (2 S,2' S)- N, N'-(己烷-1,6-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)- N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺) | |
125 | (2 S,2' S)- N, N'-(丙烷-1,3-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
126 | (2 S,2' S)- N, N'-(丁烷-1,4-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
127 | (2 S,2' S)- N, N'-(丁烷-1,4-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)- N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺) | |
128 | (2 S,2' S)- N, N'-(乙烷-1,2-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
129 | ( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)- N-(1-(( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-羰基)哌啶-4-基)𠰌啉-2-甲醯胺 | |
130 | (2 S,2' S)- N, N'-(丙烷-1,3-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)- N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺) | |
131 | 1,1'-(2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-(1,4-二氮𠰢-1,4-二羰基)雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮) | |
132 | ( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)- N-((1-(( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)- N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺 | |
133 | ( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)- N-((1-(( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺 | |
134 | ( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)- N-(2-(4-(( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)𠰌啉-2-甲醯胺 | |
135 | ( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)- N-(3-(( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺基)丙基)- N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺 | |
136 | (2 S,2' S)- N, N'-(戊烷-1,5-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
137 | (2 S,2' S)- N, N'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
138 | (2 S,2' S)- N, N'-(氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
139 | (2 S,2' S)- N, N'-(2,2-二甲基丙烷-1,3-二基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
140 | (2 S,2' S)- N, N'-(1,3-伸苯基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
141 | (2 S,2' S)- N, N'-(2-甲基-1,3-伸苯基)雙(4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
142 | 1-[6-(4-氟苯氧基)-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-2-[[(2S)-2-[[3-[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-(4-氟苯氧基)-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-側氧基-乙基]-5-甲基-哌𠯤-2-基]甲基]𠰌啉-2-基]甲氧基]苯氧基]甲基]𠰌啉-4-基]甲基]-5-甲基-哌𠯤-1-基]乙酮 | |
143 | 1-[6-(4-氟苯胺基)-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-2-[[(2S)-2-[[3-[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-(4-氟苯胺基)-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-側氧基-乙基]-5-甲基-哌𠯤-2-基]甲基]𠰌啉-2-基]甲氧基]苯氧基]甲基]𠰌啉-4-基]甲基]-5-甲基-哌𠯤-1-基]乙烯酮 | |
144 | 2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-((4-氟苯基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)乙-1-酮) | |
145 | 2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)乙-1-酮) | |
146 | 2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(3,3-二甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-2,3-二氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)乙-1-酮) | |
147 | 2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-(4-氯苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)乙-1-酮) | |
148 | 2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(3,3-二甲基-6-(4-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)乙-1-酮) | |
149 | 2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(3,3-二甲基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)乙-1-酮) | |
150 | 2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)乙-1-酮) | |
151 | 2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-(4-氟-2-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)乙-1-酮) | |
152 | 6,6'-(((2,2'-((3 R,3' R,6 R,6' R)-(((2 S,2' S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(3,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1,6-二基))雙(亞甲基))雙(3-氟苯甲酸)二甲酯 | |
153 | 1-[6-[(4-溴苯基)甲基]-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-2-[[(2S)-2-[[3-[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[(4-溴苯基)甲基]-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-側氧基-乙基]-5-甲基-哌𠯤-2-基]甲基]𠰌啉-2-基]甲氧基]苯氧基]甲基]𠰌啉-4-基]甲基]-5-甲基-哌𠯤-1-基]乙酮 | |
154 | 6-(4-氟苯甲基)-1-(2-((2 R,5 R)-2-((( R)-4-(2-(1-(3-(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮 | |
155 | 6-(4-氟苯甲基)-1-(2-((2 R,5 R)-2-((( R)-4-((1-(2-(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮 | |
156 | 6-(4-氟苯甲基)-1-(2-((2 R,5 R)-2-((( R)-4-((1-(3-(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮 | |
157 | 6-(4-氟苯甲基)-1-(2-((2 R,5 R)-2-((( R)-4-(2-(1-(4-(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基丁基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮 | |
158 | 6-(4-氟苯甲基)-1-(2-((2 R,5 R)-2-((( R)-4-(2-(1-(5-(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-5-側氧基戊基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-酮 | |
159 | ( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)- N-(2-(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)𠰌啉-2-甲醯胺 | |
160 | ( S)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)- N-(4-(( R)-4-(((2 R,5 R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基丁基)𠰌啉-2-甲醯胺 | |
161 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
162 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-溴苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
163 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-6-(4-甲基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
164 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯-2-羥基苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
165 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(2,4-二氯苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
166 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-(二氟甲基)苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
167 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
168 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯-2-甲基苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
169 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯-2-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
170 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
171 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯-2-氰基苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
172 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯-2-(二甲基胺甲醯基)苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
173 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(2-異丙基苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
174 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-(2,3,4,5-四氟苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
175 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
176 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-((全氟苯基)甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
177 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(2,4-二氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
178 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-(2,3,4-三氟苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
179 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(2-氰基-4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
180 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-(2,4,6-三氯苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
181 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯氧基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
182 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯苯氧基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
183 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-溴苯氧基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
184 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-(對甲苯氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
185 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-苯氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
186 | (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-苯甲基-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺) | |
187 | 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(2,4-二氯苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮) | |
188 | 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(3,3-二甲基-6-(2,4,6-三氟苯甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮) | |
189 | 6,6'-(((2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,6-二基))雙(亞甲基))雙(3-氯苯甲腈) | |
190 | 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(2,4-二氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮) |
就本文所闡述之所有化合物1-190而言,醫藥學上可接受之鹽亦在本發明之範疇內。在一些實施例中,化合物1-190中之每一者可一般以鹽酸鹽(亦即,HCl鹽)形式存在,例如更特定言之二鹽酸鹽(2 HCl)鹽。在一些實施例中,化合物1-190一般可以單乙酸鹽及雙乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽形式之單、二或混合物形式存在。在一些實施例中,化合物1至190之鹽形式可為氫鹵化物及二氫鹵化物之摻合物(亦即,單酸及二酸)形式。作為單一物種存在之化合物1-190中之任一者,包括其醫藥學上可接受之鹽,以及呈游離鹼形式之此等化合物中之任一者亦在本發明之範疇內。
可根據本發明使用之連接子(L)之特定實例包括選自由以下組成之群的彼等連接子(L):
;其中「
」指示連接點。
在本發明之另一實施例中,提供一種用於醫學治療之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一實施例中,提供用於治療HIV感染之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一實施例中,提供一種式I化合物,其中該化合物或該化合物之鹽用於製備用以治療人類之HIV感染的藥物。
在一些實施例中,本發明提供治癒個體之HIV感染的方法,其包含向個體投與式I化合物以及表1之任何化合物以及其醫藥學上之鹽。「治癒(Cure)或(Curing)」患者體內之疾病用於指代根除、停止、中斷或終止人類免疫不全病毒或症狀,或症狀或病毒之發展,持續所定義之時段。舉例而言,在一個實施例中,「治癒(cure)」或「治癒(curing)」係指單獨或與一或多種其他化合物組合之治療性投藥或投藥組合,在無任何其他治療性干預之情況下,誘導且在最少兩年之後維持持續病毒控制(不可偵測之血漿病毒血症水準,藉由例如聚合酶鏈反應(PCR)測試、bDNA (分支鏈DNA)測試或NASBA (基於核酸序列之擴增)測試)人類免疫缺乏病毒。以上PCR、bDNA及NASBA測試使用熟習此項技術者已知及熟悉之技術進行。舉例而言,人類免疫缺乏病毒或症狀,或症狀或病毒之發展之根除、停止、中斷或終止可維持最少兩年。
在一些實施例中,本發明提供一種治癒個體之HIV感染之方法,其包含向該個體投與包含式I化合物之醫藥組合物以及其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中,本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途,其用於製造用於治癒HIV感染之藥劑。
在一些實施例中,本發明提供用於治癒HIV感染的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
式I化合物與一或多種適用於HIV療法之藥劑的組合亦可用於治癒HIV感染之方法中。
在一個實施例中,含有式I化合物或其鹽之醫藥調配物為適於非經腸投與之調配物。在另一實施例中,調配物為長效非經腸調配物。在另一實施例中,調配物為奈米粒子調配物。
本發明化合物及其鹽、溶劑合物或其其他醫藥學上可接受之衍生物可單獨或與其他治療劑組合使用。因此,在其他實施例中,治療個體之HIV感染及/或預防個體之HIV感染的方法可外加投與式I化合物,其進一步包含投與一或多種其他抗HIV活性藥劑。
在此類實施例中,一或多種額外抗HIV活性試劑係選自由以下組成之群:抗反轉錄病毒試劑、潛伏逆轉劑及用於清除療法之試劑。
在其他實施例中,一或多種額外抗HIV活性試劑係選自由以下組成之群:核苷酸逆轉錄酶抑制劑、非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進入抑制劑、附著及融合抑制劑、整合酶抑制劑、成熟抑制劑、CXCR4及/或CCR5抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、組蛋白巴豆醯基轉移酶抑制劑、蛋白激酶C促效劑、蛋白酶體抑制劑、TLR7促效劑、溴域抑制劑及中和抗體,及其組合。
在某些實施例中,一或多種額外抗HIV活性試劑選自由以下組成之群:齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、紮西他濱(zalcitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、司他夫定(stavudine)、阿丹弗(adefovir)、阿丹弗酯(adefovir dipivoxil)、福齊夫定(fozivudine)、托多西爾(todoxil)、安卓西他賓(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、安多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋定(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、洛韋胺(loviride)、怡妙康(immunocal)、奧替普拉(oltipraz)、卡普拉林(capravirine)、樂斯瑞尼(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韋林(etravirine)、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、阿紮那韋(atazanavir)、替拉那韋(tipranavir)、帕利那韋(palinavir)、拉西那韋(lasinavir)、恩夫韋地(enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及BMS-626529、5-螺旋、雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、都魯拉韋(dolutegravir)、卡伯格韋(cabotegravir)、比替格韋(bictegravir)、維克維若(vicriviroc) (Sch-C)、Sch-D、TAK779、馬拉維若(maraviroc)、TAK449、地達諾新(didanosine)、田諾弗(tenofovir)、咯匹那韋(lopinavir)、地瑞那韋(darunavir)、伏立諾他(vorinostat)、帕比諾他(panobinostat)、羅密地平(romidepin)、丙戊酸(valpronic acid)、莫塞諾他(mocetinostat)、巴豆酸鈉(sodium corotonate)、苔蘚蟲素(bryostatin)、巨大戟醇B (ingenol B)、二硫龍(disulforam)、GS-9620、JQ1、iBET151、硼替佐米(bortezomib)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)、鹽孢菌素A (salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、廣譜中和抗體(bNAb)、eCD4-Ig、CD4-Ig及雙親和力再靶向(DART)蛋白質。
因此,式(I)之本發明化合物及任何其他醫藥學上活性劑可一起或分開投與,且在分開投與時,投與可同時或按任何次序依序進行。將對本發明之式(I)化合物及其他醫藥活性劑之量以及投與之相對時序進行選擇,以便達成所需組合治療效果。組合投與式(I)之本發明化合物及其鹽、溶劑合物或其他醫藥學上可接受之衍生物與其他治療劑可藉由以以下形式同時投與而呈組合形式:(1)包括兩種化合物之單一醫藥組合物;或(2)各自包括化合物中之一者的分開醫藥組合物。替代地,組合可以依序方式分開投與,其中首先投與一種治療劑且其次投與另一種,或反過來。此類依序投與可在時間上接近或在時間上遙遠。將選擇式(I)化合物、其鹽及其他醫藥活性劑之量及相對投與時序以便達成所需組合治療效果。
此外,本發明之式(I)化合物可與一或多種可適用於治療HIV之其他藥劑組合使用。試劑可包括抗反轉錄病毒試劑、潛伏逆轉劑及用於清除療法之試劑。抗反轉錄病毒試劑之若干實例提供於下文中:
核苷酸逆轉錄酶抑制劑,諸如齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、紮西他濱(zalcitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、司他夫定(stavudine)、阿丹弗(adefovir)、阿丹弗酯(adefovir dipivoxil)、福齊夫定(fozivudine)、托多西爾(todoxil)、安卓西他賓(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、安多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)及類似試劑;
非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(包括具有抗氧化活性之試劑,諸如怡妙康、奧替普拉等),諸如奈韋拉平、地拉韋定、依法韋侖、洛韋胺、怡妙康、奧替普拉、卡普拉林、樂斯瑞尼、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韋林及類似試劑;
蛋白酶抑制劑,諸如沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、夫沙那韋、貝卡那韋、達盧那韋、阿紮那韋、替拉那韋、帕利那韋、拉西那韋及類似藥劑;
進入、附著及融合抑制劑,諸如恩夫韋地(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及BMS-626529、5-Helix及類似試劑;
整合酶抑制劑,諸如雷特格韋、埃替格韋、都魯拉韋、卡伯格韋、比替格韋及類似試劑;
成熟抑制劑,諸如PA-344及PA-457,及類似藥劑;及
CXCR4 及 / 或 CCR5 抑制劑,諸如維克維若(Sch-C)、Sch-D、TAK779、馬拉維若(UK 427,857)、TAK449,以及揭示於WO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740及PCT/US03/39732中之彼等藥物,及類似試劑。
其中本發明化合物可與適用於預防或治療HIV之一或多種試劑組合使用之其他實例見於表2中。
表 2
本發明可與誘導HIV表現之其他試劑(諸如潛伏逆轉劑)組合使用。若干潛伏逆轉劑包括但不限於以下:組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(例如,伏立諾他、帕比司他、羅密地平)、組蛋白巴豆醯基轉移酶抑制劑(巴豆酸鈉)、蛋白激酶C促效劑(例如,苔蘚蟲素、巨大戟醇B)、二硫龍、TLR7促效劑(例如,GS-9620)、溴域抑制劑(例如,JQ1、iETB151)。下文更詳細地描述許多此等試劑。
FDA 批准 | 商品名 | 通用名稱 | 製造商 |
核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI) | |||
1987 | Retrovir | 齊多夫定、疊氮胸苷(azidothymidine)、AZT、ZDV | GlaxoSmithKline |
1991 | Videx | 地達諾新、雙去氧肌苷、ddI | Bristol-Myers Squibb |
1992 | Hivid | 紮西他濱、雙去氧胞苷、ddC | Roche Pharmaceuticals |
1994 | Zerit | 司他夫定、d4T | Bristol-Myers Squibb |
1995 | Epivir | 拉米夫定、3TC | GlaxoSmithKline |
1997 | Combivir | 拉米夫定+齊多夫定 | GlaxoSmithKline |
1998 | Ziagen | 硫酸阿巴卡韋、ABC | GlaxoSmithKline |
2000 | Trizivir | 阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定 | GlaxoSmithKline |
2000 | Videx EC | 包覆腸溶包衣之地達諾新、ddI EC | Bristol-Myers Squibb |
2001 | Viread | 反丁烯二酸田諾弗地索普西(tenofovir disoproxil fumarate)、TDF | Gilead Sciences |
2003 | Emtriva | 恩曲他濱、FTC | Gilead Sciences |
2004 | Epzicom | 阿巴卡韋+拉米夫定 | GlaxoSmithKline |
2004 | Truvada | 恩曲他濱+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯 | Gilead Sciences |
非核苷反轉錄酶抑制劑 (NNRTI) | |||
1996 | Viramune | 奈韋拉平、NVP | 勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim) |
1997 | Rescriptor | 地拉韋定、DLV | Pfizer |
1998 | Sustiva | 依法韋侖、EFV | Bristol-Myers Squibb |
2008 | Intelence | 依曲韋林(Etravirine) | Tibotec Therapeutics |
蛋白酶抑制劑 ( PI ) | |||
1995 | Invirase | 甲磺酸沙奎那韋、SQV | Roche Pharmaceuticals |
1996 | Norvir | 利托那韋、RTV | Abbott Laboratories |
1996 | Crixivan | 茚地那韋、IDV | Merck |
1997 | Viracept | 甲磺酸奈非那韋、NFV | Pfizer |
1997 | Fortovase | 沙奎那韋(不再市售) | Roche Pharmaceuticals |
1999 | Agenerase | 安普那韋、APV | GlaxoSmithKline |
2000 | Kaletra | 洛匹那韋+利托那韋、LPV/RTV | Abbott Laboratories |
2003 | Reyataz | 阿紮那韋硫酸酯、ATV | Bristol-Myers Squibb |
2003 | Lexiva | 夫沙那韋鈣、FOS-APV | GlaxoSmithKline |
2005 | Aptivus | 替拉那韋、TPV | 勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim) |
2006 | Prezista | 地瑞那韋(Darunavir) | Tibotec Therapeutics |
融合抑制劑 | |||
2003 | Fuzeon | 恩夫韋肽、T-20 | Roche Pharmaceuticals & Trimeris |
進入抑制劑 | |||
2007 | Selzentry | 瑪雷韋洛 | Pfizer |
整合酶抑制劑 | |||
2007 | Isentress | 勞特雷韋 | Merck |
2013 | Tivicay | 多特雷韋 | ViiV Healthcare |
--- | --- | 卡特雷韋 |
本發明可與誘導HIV表現之其他試劑(諸如用於清除療法之試劑)組合使用。用於清除療法之試劑或用於清除之免疫組合之若干實例包括但不限於以下:中和及廣譜中和抗體(bNAb)、eCD4-Ig、CD4-Ig及雙親和力再靶向(DART)蛋白質。
本發明化合物與HIV試劑之組合之範疇不限於上文所提及之彼等,但原則上包括與適用於治療及/或預防HIV之任何醫藥組合物之任何組合。如所指出,在此類組合中,本發明之化合物及其他HIV藥劑可分開或結合投與。此外,一種藥劑可在投與其他試劑之前、與其同時或在其之後。
在一些實施例中,式I及表1之化合物可與一或多種適用作藥理學增強劑之藥劑組合使用,以及與或不與用於預防或治療HIV之額外化合物組合使用。此類藥理學增強劑(藥物動力學增強劑)之實例包括(但不限於)利托那韋、GS-9350 (考比西他(cobicistat))及SPI-452。
利托那韋係10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-1[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二側氧基-8,11-雙(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮雜十三烷-13-酸、5-噻唑基甲基酯、[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]且可以Norvir自Abbott Laboratories of Abbott park, Illinois購得。利托那韋為與用於治療HIV感染之其他抗反轉錄病毒試劑一起指示之HIV蛋白酶抑制劑。利托那韋亦抑制P450介導藥物代謝以及P-醣蛋白(Pgp)細胞運輸系統,進而使得生物體內之活性化合物濃度升高。
GS-9350 (考比西他)為作為藥理學增強劑由Gilead Sciences of Foster City California研發之化合物。
SPI-452係由Sequoia Pharmaceuticals of Gaithersburg, Maryland研發作為藥理學增強劑之化合物。
在一些實施例中,式I化合物與利托那韋組合使用。在一個實施例中,組合為經口固定劑量組合。在另一實施例中,式I化合物調配為長效非經腸注射劑且利托那韋調配為經口組合物。在一個實施例中,含有式I化合物之套組經調配為長效非經腸注射劑及利托那韋以口服組合物形式調配。在另一實施例中,式I化合物調配為長效非經腸注射劑且利托那韋調配為可注射組合物。在一個實施例中,含有式I化合物之套組經調配為長效非經腸注射劑及利托那韋以可注射組合物形式調配。
在一些實施例中,式I化合物與GS-9350組合使用。在一個實施例中,組合為經口固定劑量組合。在另一實施例中,式I化合物調配為長效非經腸注射劑且GS-9350調配為經口組合物。在一個實施例中,含有式I化合物之套組經調配為長效非經腸注射劑及GS-9350以口服組合物形式調配。在另一實施例中,式I化合物調配為長效非經腸注射劑且GS-9350調配為可注射組合物。在一個實施例中,含有式I化合物之套組經調配為長效非經腸注射劑及GS-9350以可注射組合物形式調配。
在一些實施例中,式I化合物與SPI-452組合使用。在一個實施例中,組合為經口固定劑量組合。在其他實施例中,將式I化合物調配為長效非經腸注射劑且將SPI-452調配為經口組合物。在另其他實施例中,含有式I化合物之套組經調配為長效非經腸注射劑及SPI-452以口服組合物形式調配。在其他實施例中,將式I化合物調配為長效非經腸注射劑且將SPI-452調配為可注射組合物。在一些實施例中,含有式I化合物之套組經調配為長效非經腸注射劑及SPI-452以可注射組合物形式調配。
在一些實施例中,式I化合物與發現於以引用之方式併入本文中的先前申請之PCT/CN2011/0013021中的化合物組合使用。
當與本文中所描述之化學實體組合使用時,上述其他治療劑可例如以Physicians' Desk Reference (PDR)中所指示或如一般熟習此項技術者以其他方式測定之量使用。
在其他實施例中,提供一種治療至少部分地藉由病毒之反轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物之病毒感染之方法,該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與式I化合物。
在另其他實施例中,提供一種治療至少部分地藉由病毒之反轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物之病毒感染之方法,該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與式I化合物,其中該病毒為HIV病毒。在一些實施例中,HIV病毒為HIV-1病毒。
在其他實施例中,提供一種治療至少部分地藉由病毒之反轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物之病毒感染之方法,該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染之風險的哺乳動物投與式I化合物,其進一步包含投與治療有效量之一或多種對抗HIV病毒具有活性之藥劑。
在一些實施例中,提供一種治療至少部分地藉由病毒之反轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物之病毒感染之方法,該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染之風險的哺乳動物投與式I化合物,其進一步包含投與治療有效量之一或多種對抗HIV病毒具有活性之藥劑,其中該抗HIV病毒活性劑係選自核苷酸逆轉錄酶抑制劑;非核苷酸逆轉錄酶抑制劑;蛋白酶抑制劑;進入、附著及融合抑制劑;整合酶抑制劑;成熟抑制劑;CXCR4抑制劑;及CCR5抑制劑。
在另一態樣中,一種清除潛伏的感染HIV細胞之方法,其包含向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在各種實施例中,化合物係選自由表1中所列化合物組成之群。在一些實施例中,醫藥組合物包含此化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑,包括例如本文所述者。在其他實施例中,一種治療個體之HIV感染的方法,其包含向該個體投與此化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及組合。在其他實施例中,式I或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療HIV感染。一些實施例亦包括此化合物製造用於治療HIV感染之藥劑的用途。又其他實施例包括一種清除潛伏的感染HIV細胞之方法,其包含向個體投與此化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及其組合。
在各種實施例中,清除潛伏HIV感染之方法進一步包含向個體投與如上文所揭示之一或多種額外抗HIV活性試劑。舉例而言,在各種實施例中,一或多種額外試劑選自由以下組成之群:核苷酸逆轉錄酶抑制劑、非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進入抑制劑、附著及融合抑制劑、整合酶抑制劑、成熟抑制劑、CXCR4及/或CCR5抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、組蛋白巴豆醯基轉移酶抑制劑、蛋白激酶C促效劑、蛋白酶體抑制劑、TLR7促效劑、溴域抑制劑及用於清除療法之抗體,及其組合。在各種實施例中,一或多種額外抗HIV活性試劑選自由以下組成之群:齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、紮西他濱(zalcitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、司他夫定(stavudine)、阿丹弗(adefovir)、阿丹弗酯(adefovir dipivoxil)、福齊夫定(fozivudine)、托多西爾(todoxil)、安卓西他賓(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、安多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋定(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、洛韋胺(loviride)、怡妙康(immunocal)、奧替普拉(oltipraz)、卡普拉林(capravirine)、樂斯瑞尼(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韋林(etravirine)、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、阿紮那韋(atazanavir)、替拉那韋(tipranavir)、帕利那韋(palinavir)、拉西那韋(lasinavir)、恩夫韋地(enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及BMS-626529、5-螺旋、雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、都魯拉韋(dolutegravir)、卡伯格韋(cabotegravir)、比替格韋(bictegravir)、維克維若(vicriviroc) (Sch-C)、Sch-D、TAK779、馬拉維若(maraviroc)、TAK449、地達諾新(didanosine)、田諾弗(tenofovir)、咯匹那韋(lopinavir)、地瑞那韋(darunavir)、伏立諾他(vorinostat)、帕比諾他(panobinostat)、羅密地平(romidepin)、丙戊酸(valpronic acid)、莫塞諾他(mocetinostat)、巴豆酸鈉(sodium corotonate)、苔蘚蟲素(bryostatin)、巨大戟醇B (ingenol B)、二硫龍(disulforam)、GS-9620、JQ1、iBET151、硼替佐米(bortezomib)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)、鹽孢菌素A (salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)及中和抗體(bNAb)、eCD4-Ig、CD4-Ig、bNAb、DARTS及IgA。
根據式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療癌症、癌前症候群。適當地,本發明係關於一種用於治療選自由以下組成之群的癌症之方法:腦癌(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、潘納揚-佐納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、考登病(Cowden disease)、萊爾米特-杜克洛病(Lhermitte-Duclos disease)、威爾姆斯瘤(Wilm's tumor)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經管母細胞瘤、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、腺癌、胰管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、升糖素瘤、胰島素瘤、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨骼巨細胞瘤、甲狀腺癌、淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性白細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤、巨核母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、外陰癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST (胃腸基質腫瘤)及睪丸癌。
適合地,本發明係關於一種用於治療哺乳動物(包括人類)之癌前症候群的方法,其中癌前症候群係選自:宮頸上皮內瘤形成、具有未知顯著性之單株γ球蛋白血症(MGUS)、骨髓發育不良症候群、再生不全性貧血、宮頸病變、皮膚痣(初期黑色素瘤)、前列腺上皮內(管內)瘤形成(PIN)、乳腺管原位癌(DCIS)、結腸息肉及嚴重肝炎或肝硬化。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與至少一種已知適用於治療癌症或癌前症候群之其他活性劑共投與。
如本文所用,術語「共投與」意謂同時投與或任何方式之分開依序投與如本文所描述之c-MYC抑制化合物,及已知適用於治療癌症之另一活性劑或試劑,包括化學療法及輻射治療。如本文所用,術語一或多種其他活性劑包括已知當向需要治療癌症之患者投與時或當向需要治療癌症之患者投與時展現有利特性的任何化合物或治療劑。較佳地,若不同時投與,則化合物在彼此極接近之時間投與。此外,化合物是否以相同劑型投與並不重要,例如一種化合物可藉由注射投與且另一化合物可經口投與。
用於與本發明組合組合或共投與之一或多種其他活性成分(抗贅生劑)之實例如下所示。此清單為非限制性的。預期額外抗贅生劑與本發明化合物一起使用。
典型地,相對於所治療之敏感腫瘤具有活性之任何抗贅生劑可在本發明中之癌症之治療中共投與。此類試劑之實例可見於Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita及S. Hellman (編者), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishers中。基於藥物及所涉及癌症之特殊特徵,一般熟習此項技術者將能夠辨別適用的藥劑之組合。適用於本發明之典型抗贅生劑包括但不限於抗微管劑,諸如雙萜及長春花生物鹼(vinca alkaloid);鉑配位錯合物;烷基化劑,諸如氮芥、噁氮磷(oxazaphosphorine)、烷基磺酸鹽、亞硝基脲及三氮烯;抗生素劑,諸如蒽環黴素(anthracyclin)、放射菌素(actinomycin)及博來黴素(bleomycin);拓樸異構酶II抑制劑,諸如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin);抗代謝物,諸如嘌呤及嘧啶類似物及抗葉酸化合物;拓樸異構酶I抑制劑,諸如喜樹鹼(camptothecin);激素及激素類似物;訊號轉導路徑抑制劑;非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑;免疫治療劑;促凋亡劑;細胞週期傳訊抑制劑;蛋白酶體抑制劑;及癌症代謝抑制劑。
用於與本發明化合物組合或共投與之一或多種其他活性成分(抗贅生劑)之實例為化學治療劑。
抗微管或抗有絲分裂劑為在細胞週期之M或有絲分裂期期間對腫瘤細胞之微管具有活性之階段特異性藥劑。抗微管劑之實例包括但不限於雙萜及長春花生物鹼。
來源於天然來源之雙萜為在細胞週期之G
2/M期起作用之期特異性抗癌劑。咸信雙萜藉由與微管之β-微管蛋白結合而使此蛋白子單元穩定。隨後,蛋白質之分解似乎受到抑制,以及有絲分裂停滯且隨後細胞死亡。雙萜之實例包括但不限於太平洋紫杉醇(paclitaxel)及其類似物多烯紫杉醇(docetaxel)。
太平洋紫杉醇,亦即5β,20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉醇-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸鹽-13酯[(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯異絲胺酸]為自太平洋紫杉樹短葉紅豆杉(Taxus brevifolia)分離的天然二萜產品且可以可注射溶液TAXOL
®形式商購。其為萜類之紫杉烷家族之成員。其首先在1971年藉由以下分離:Wani等人J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)其藉由化學及X射線結晶方法表徵其結構。其活性之一個機制涉及太平洋紫杉醇結合微管蛋白,由此抑制癌細胞生長之能力。Schiff等人, Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980);Schiff等人, Nature, 277:665-667 (1979);Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。關於一些太平洋紫杉醇衍生物之合成及抗癌活性的綜述,參見:D. G. I. Kingston等人., Studies in Organic Chemistry 第26卷, 名為「New trends in Natural Products Chemistry 1986」, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986)第219-235頁。
太平洋紫杉醇在美國已經批准臨床用於治療難治癒卵巢癌(Markman等人, Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991;McGuire等人, Ann. lntem, Med., 111:273,1989)及用於治療乳癌(Holmes等人, J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)。其為治療皮膚贅瘤(Einzig等人, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)及頭頸癌(Forastire等人, Sem. Oncol., 20:56, 1990)之潛在候選物。該化合物亦展示治療多囊性腎病(Woo等人, Nature, 368:750. 1994)、肺癌及瘧疾之潛能。使用太平洋紫杉醇治療患者引起與超過臨限濃度(50 nM) (Kearns, C.M.等人, Seminars in Oncology, 3(6) 第16-23頁, 1995)之劑量之持續時間相關的骨髓抑制(multiple cell lineages, Ignoff, R.J.等人, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)。
多烯紫杉醇,即(2R,3S)- N-羧基-3-苯異絲胺酸,N-三級丁酯、13-酯以及5β-20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯,三水合物作為可注射溶液作為TAXOTERE®市售。指示多烯紫杉醇用於治療乳癌。多烯紫杉醇為使用自歐洲紫杉樹之針葉中提取之天然前驅體10-去乙醯基-巴卡丁III製備的適量太平洋紫杉醇之半合成衍生物。多烯紫杉醇之劑量限制毒性為嗜中性球減少症。
長春花生物鹼為來源於長春花植物之階段特異性抗贅生劑。長春花生物鹼藉由特異性結合於微管蛋白而作用於細胞週期之M階段(有絲分裂)。因此,結合之微管蛋白分子不能聚合至微管中。有絲分裂被認為在中期停滯,之後細胞死亡。長春花生物鹼之實例包括但不限於長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱(vinorelbine)。
長春鹼,即長春花鹼硫酸酯作為VELBAN®作為可注射溶液市售。儘管其具有作為各種實體腫瘤之二線療法的可能跡象,但其主要在睪丸癌及包括霍奇金氏病以及淋巴球性及組織細胞淋巴瘤在各種淋巴瘤之治療中得以展示。骨髓抑制為長春鹼之劑量限制副作用。
長春新鹼,亦即長春花鹼,22-側氧基-,硫酸酯作為ONCOVIN®作為可注射溶液市售。長春新鹼經指示用於治療急性白血病且亦發現在用於霍奇金氏及非霍奇金氏惡性淋巴瘤之治療方案中之用途。禿髮症及神經作用為長春新鹼之最常見副作用,且在較小程度上出現骨髓抑制及胃腸道黏膜炎作用。
可以長春瑞濱酒石酸鹽之可注射溶液(NAVELBINE®)商購的長春瑞濱3',4'-二去氫-4'-去氧-C'-去甲長春花鹼[R-(R*,R*)-2,3-二羥基丁二酸酯(1:2)(鹽)]為半合成長春花生物鹼。長春瑞濱經指示作為單一試劑或與諸如順鉑(cisplatin)之其他化學治療劑組合用於治療各種實體腫瘤,尤其非小細胞肺癌、晚期乳癌及激素難治癒前列腺癌。骨髓抑制為長春瑞濱之最常見劑量限制副作用。
鉑配位錯合物為非階段特異性抗癌劑,其與DNA相互作用。鉑錯合物進入腫瘤細胞,經歷水合作用,且與DNA形成股內及股間交聯,引起對腫瘤之不利生物作用。鉑配位錯合物之實例包括(但不限於)順鉑及卡鉑(carboplatin)。
順鉑,亦即順-二胺二氯鉑可以可注射溶液形式以PLATINOL®商購。順鉑主要經指示用於治療轉移性睪丸癌及卵巢癌以及晚期膀胱癌。順鉑之主要劑量限制副作用為腎毒性,其可藉由水合及多尿作用來控制,及弱毒性。
卡鉑,即二胺[1,1-環丁烷-二甲酸(2-)-O,O']鉑作為PARAPLATIN®作為可注射溶液市售。卡鉑主要經指示用於晚期卵巢癌之一線及二線治療。骨髓抑制為卡鉑之劑量限制毒性。
烷基化劑為非階段特異性抗癌劑及強親電子劑。典型地,烷基化劑藉由烷基化經由DNA分子之親核部分(諸如磷酸根、胺基、硫氫基、羥基、羧基及咪唑基)與DNA形成共價鍵。此類烷基化干擾核酸功能,引起細胞死亡。烷基化劑之實例包括(但不限於):氮芥,諸如環磷醯胺、美法侖(melphalan)及苯丁酸氮芥(chlorambucil);磺酸烷基酯,諸如白消安(busulfan);亞硝基脲,諸如卡莫司汀(carmustine);及三氮烯,諸如達卡巴𠯤(dacarbazine)。
環磷醯胺,即單水合2-[雙(2-氯乙基)胺基]四氫-2H-1,3,2-噁氮磷-2-氧化物作為可注射溶液或錠劑作為CYTOXAN®市售。環磷醯胺經指示作為單一試劑或與其他化學治療劑組合用於治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤及白血病。禿髮症、噁心、嘔吐及白細胞減少症為環磷醯胺之最常見劑量限制副作用。
美法侖,亦即4-[雙(2-氯乙基)胺基]-L-苯丙胺酸可以可注射溶液或錠劑形式以ALKERAN®商購。美法侖經指示用於多發性骨髓瘤及卵巢之不可切除上皮癌之緩解性治療。骨髓抑制為美法侖之最常見劑量限制副作用。
苯丁酸氮芥,即4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸作為LEUKERAN®錠劑市售。苯丁酸氮芥經指示用於慢性淋巴白血病及諸如淋巴肉瘤、巨濾泡性淋巴瘤及霍奇金氏病之惡性淋巴瘤之緩解性治療。骨髓抑制為苯丁酸氮芥之最常見劑量限制副作用。
白消安,即1,4-丁二醇二甲烷磺酸酯作為MYLERAN®錠劑市售。白消安經指示用於慢性骨髓性白血病之緩解性治療。骨髓抑制為白消安之最常見劑量限制副作用。
卡莫司汀,即1,3-[雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲作為凍乾材料之單一小瓶作為BiCNU®市售。卡莫司汀經指示作為單一試劑或與其他試劑組合用於腦瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金氏病及非霍奇金氏淋巴瘤之緩解性治療。延遲之骨髓抑制為卡莫司汀之最常見劑量限制副作用。
達卡巴嗪,即5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲醯胺作為單一材料小瓶作為DTIC-Dome®市售。達卡巴嗪經指示用於轉移性惡性黑色素瘤之治療及與其他試劑組合用於霍奇金氏病之二線治療。噁心、嘔吐及食慾不振為達卡巴嗪之最常見劑量限制副作用。
抗生素抗贅生劑為非階段特異性藥劑,其與DNA結合或穿插。通常,此類作用引起穩定DNA複合物或股斷裂,其干擾核酸之一般功能,引起細胞死亡。抗生素抗贅生劑之實例包括但不限於放射菌素,諸如更生黴素(dactinomycin);蒽環黴素(anthrocyclin),諸如道諾黴素(daunorubicin)及小紅莓(doxorubicin);以及博來黴素(bleomycin)。
更生黴素,亦稱為放線菌素D,可以可注射形式以COSMEGEN®商購。更生黴素經指示用於治療威爾姆氏腫瘤及橫紋肌肉瘤。噁心、嘔吐及食慾不振為更生黴素之最常見劑量限制副作用。
道諾黴素,即(8S-順-)-8-乙醯基-10-[(3-胺基-2,3,6-三脫氧-α-L-來蘇糖-己哌喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12稠四苯二酮鹽酸鹽作為脂質可注射形式作為DAUNOXOME®或作為可注射劑作為CERUBIDINE®市售。道諾黴素經指示在急性非淋巴細胞性白血病及晚期HIV相關卡堡氏肉瘤之治療中用於誘導緩解。骨髓抑制為道諾黴素之最常見劑量限制副作用。
多柔比星,亦即(8S, 10S)-10-[(3-胺基-2,3,6-三脫氧-α-L-來蘇-己哌喃糖基)氧基]-8-三乙二醇醯基-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12-萘并萘二酮鹽酸鹽可以可注射形式以RUBEX®或ADRIAMYCIN RDF®商購。小紅莓主要經指示用於治療急性淋巴母細胞性白血病及急性骨髓母細胞性白血病,但亦為治療一些實體腫瘤及淋巴瘤之適用組分。骨髓抑制為小紅莓之最常見劑量限制副作用。
博萊黴素,亦即與鹽酸平陽黴素(Streptomyces verticillus)之菌株分離的細胞毒性糖肽抗生素之混合物可以BLENOXANE®商購。博萊黴素經指示作為單一試劑或與其他試劑組合用於鱗狀細胞癌、淋巴瘤及睪丸癌之緩解性治療。肺及皮膚毒性為博萊黴素之最常見劑量限制副作用。
拓樸異構酶II抑制劑包括(但不限於)表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素為來源於鬼臼植物之階段特異性抗贅生劑。表鬼臼毒素典型地在細胞週期之S及G
2期中藉由與拓樸異構酶II及DNA形成三元錯合物而引起DNA股斷裂來影響細胞。股斷裂累積且隨之細胞死亡。表鬼臼毒素之實例包括但不限於依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。
依託泊苷,即4'-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亞乙基-β-D-葡萄哌喃糖苷]作為可注射溶液或膠囊作為VePESID®市售且通常稱為VP-16。依託泊苷經指示作為單一試劑或與其他化學治療劑組合用於治療睪丸癌及非小細胞肺癌。骨髓抑制為依託泊苷之最常見副作用。白血球減少症之發病率往往會比血小板減少症更嚴重。
替尼泊甙,即4'-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亞甲基-β-D-葡萄哌喃糖苷]作為可注射溶液作為VUMON®市售且通常被稱為VM-26。替尼泊甙經指示作為單一藥劑或與其他化學治療劑組合用於治療兒童急性白血病。骨髓抑制為替尼泊甙之最常見劑量限制副作用。替尼泊甙可誘導白血球減少症及血小板減少症兩者。
抗代謝物贅生劑為藉由抑制DNA合成或藉由抑制嘌呤或嘧啶鹼合成且由此限制DNA合成來作用於細胞週期之S期(DNA合成)的階段特異性抗贅生劑。因此,S期不繼續進行且隨之細胞死亡。抗代謝物抗贅生劑之實例包括(但不限於)氟尿嘧啶(fluorouracil)、甲胺喋呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytarabine)、巰基嘌呤(mecaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)及吉西他濱(gemcitabine)。
5-氟尿嘧啶,亦即5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮可以氟尿嘧啶形式商購。5-氟尿嘧啶之投與引起胸苷酸合成之抑制且亦併入RNA及DNA兩者中。結果通常為細胞死亡。5-氟尿嘧啶經指示作為單一試劑或與其他化學治療劑組合用於治療乳癌、大腸癌、直腸癌、胃癌及胰臟癌。骨髓抑制及黏膜炎為5-氟尿嘧啶之劑量限制副作用。其他氟嘧啶類似物包括5-氟脫氧尿苷(氟尿苷)及5-氟去氧尿苷單磷酸酯。
阿糖胞苷,亦即4-胺基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮可以CYTOSAR-U®商購且通常被稱為Ara-C。咸信,阿糖胞苷藉由將阿糖胞苷末端併入至生長DNA鏈中而抑制DNA鏈延長來在S階段展現細胞階段特異性。阿糖胞苷經指示作為單一試劑或與其他化學治療劑組合用於治療急性白血病。其他胞嘧啶核苷類似物包括5-氮雜胞苷及2',2'-二氟去氧胞核(吉西他濱)。阿糖胞苷誘導白血球減少症、血小板減少症及黏膜炎。
巰基嘌呤,1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮單水合物可作為PURINETHOL®商購。巰基嘌呤藉由尚未明確之機制抑制DNA合成而在S階段展現細胞階段特異性。巰基嘌呤經指示作為單一試劑或與其他化學治療劑組合用於治療急性白血病。在高劑量下預期骨髓抑制及胃腸道黏膜炎係巰基嘌呤之副作用。適用巰基嘌呤類似物為硫唑嘌呤(azathioprine)。
硫鳥嘌呤,2-胺基-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮可作為TABLOID®商購。硫鳥嘌呤藉由尚未明確之機制抑制DNA合成而在S階段展現細胞階段特異性。硫鳥嘌呤經指示作為單一試劑或與其他化學治療劑組合用於治療急性白血病。骨髓抑制,包括白血球減少症、血小板減少症及貧血,為硫鳥嘌呤投與之最常見劑量限制副作用。然而,發生胃腸副作用且可為劑量限制性的。其他嘌呤類似物包括噴司他丁(pentostatin)、赤羥基壬基腺嘌呤(erythro-hydroxy-nonyl-adenine)、氟達拉賓磷酸鹽(fludarabine phosphate)及克拉屈濱(cladribine)。
吉西他濱,即2'-去氧-2',2'-二氟胞嘧啶核苷單鹽酸鹽(β-異構體)作為GEMZAR®市售。吉西他濱藉由阻斷細胞經由G1/S邊界之進展而在S階段展現細胞階段特異性。吉西他濱經指示與順鉑組合用於治療局部晚期非小細胞肺癌且單獨用於治療局部晚期胰臟癌。骨髓抑制,包括白血球減少症、血小板減少症及貧血,為吉西他濱投與之最常見劑量限制副作用。
甲胺喋呤,即N-[4[[(2,4-二胺-6-喋啶基)甲基]甲胺基]苄醯基]-L-麩胺酸作為甲胺喋呤鈉市售。甲胺喋呤藉由經由抑制合成嘌呤核苷酸及胸苷酸所需之二氫葉酸還原酶來抑制DNA合成、修復及/或複製而在S階段特異性展現細胞階段作用。甲胺喋呤經指示作為單一試劑或與其他化學治療劑組合用於治療絨毛膜癌、腦膜白血病、非霍奇金氏淋巴瘤以及乳癌、頭癌、頸癌、卵巢癌及膀胱癌。預期骨髓抑制(白血球減少症、血小板減少症及貧血)及黏膜炎係甲胺喋呤投與之副作用。
喜樹鹼(包括喜樹鹼及喜樹鹼衍生物)可作為拓樸異構酶I抑制劑獲得或處於研發中。喜樹鹼細胞毒性活性被認為與其拓樸異構酶I抑制活性相關。喜樹鹼之實例包括(但不限於)伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)及下文描述之7-(4-甲基哌嗪基-亞甲基)-10,11-伸乙二氧基-20-喜樹鹼之各種光學形式。
伊立替康HCl,即(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶基哌啶基)羰基氧基]-1H-哌喃并[3',4',6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽作為可注射溶液CAMPTOSAR®市售。
伊立替康為喜樹鹼之衍生物,其與其活性代謝物SN-38一起結合至拓樸異構酶I-DNA複合物。咸信細胞毒性由於由拓樸異構酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元複合物與複製酶之相互作用引起的不可修復之雙股斷裂而產生。伊立替康經指示用於治療結腸或直腸之轉移癌。伊立替康HCl之劑量限制副作用為骨髓抑制,包括嗜中性球減少症及GI作用,包括腹瀉。
拓朴替康,亦即HCl,(S)-10-[(二甲胺基)甲基-4-乙基-4,9-二羥基-1H-哌喃并[3',4',6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮單鹽酸鹽可以可注射溶液HYCAMTIN®之形式商購。拓朴替康為喜樹鹼之衍生物,其結合於拓樸異構酶I-DNA複合物且防止回應於DNA分子之扭應變由拓樸異構酶I引起之單股斷裂之再接合。拓朴替康經指示用於卵巢及小細胞肺癌之轉移癌之二線治療。拓朴替康HCl之劑量限制副作用為骨髓抑制,主要為嗜中性球減少症。
激素及激素類似物為治療其中一或多種激素與癌症之生長及/或生長缺乏之間存在關係的癌症的適用化合物。適用於癌症治療之激素及激素類似物之實例包括(但不限於):適用於治療惡性淋巴瘤及兒童急性白血病之腎上腺皮質類固醇,諸如強的松(prednisone)及普賴松(prednisolone);適用於治療含有雌激素受體之腎上腺皮質癌及激素相依乳癌之胺麩精及其他芳香酶抑制劑,諸如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏羅唑(vorozole)及依西美坦(exemestane);適用於治療激素相依乳癌及子宮內膜癌之孕激素,諸如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate);適用於治療前列腺癌瘤及良性前列腺肥大之雌激素及抗雌激素,諸如氟維司群(fulvestrant)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)以及諸如非那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride)之5α-還原酶;適用於治療激素相依乳癌及其他易患癌症之抗雌激素,諸如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxyfene)以及描述於美國專利第5,681,835號、第5,877,219號及第6,207,716號中之選擇性雌激素受體調節劑(SERMS);及促性腺激素釋放激素(GnRH)及其類似物,其刺激用於治療前列腺癌之黃體生成激素(LH)及/或濾泡刺激激素(FSH)之釋放,例如LHRH促效劑及拮抗劑,諸如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)及魯普利德(luprolide)。
訊號轉導路徑抑制劑為阻斷或抑制引起細胞內變化之化學過程的彼等抑制劑。如本文所用,此變化為細胞增殖或分化。適用於本發明之訊號轉導抑制劑包括受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶、SH2/SH3域阻斷劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷脂醯肌醇-3激酶、肌醇傳訊及Ras致癌基因之抑制劑。
若干蛋白質酪胺酸激酶催化各種蛋白質中參與細胞生長調節之特異性酪胺醯基之磷酸化。此類蛋白質酪胺酸激酶可大體上分類為受體或非受體激酶。
受體酪胺酸激酶為具有細胞外配位體結合域、跨膜域及酪胺酸激酶域的跨膜蛋白。受體酪胺酸激酶涉及細胞生長調節且一般稱為生長因子受體。已展示許多此等激酶之不當或不受控活化(亦即異常激酶生長因子受體活性,例如藉由過度表現或突變)引起不受控細胞生長。因此,此類激酶之異常活性與惡性組織生長有關。因此,此類激酶之抑制劑可提供癌症治療方法。生長因子受體包括例如表皮生長因子受體(EGFr)、血小板衍生生長因子受體(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管內皮生長因子受體(VEGFr)、具有免疫球蛋白樣及表皮生長因子同源域之酪胺酸激酶(TIE-2)、胰島素生長因子-I (IGFI)受體、巨噬細胞群落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、纖維母細胞生長因子(FGF)受體、Trk受體(TrkA、TrkB及TrkC)、ephrin (eph)受體及RET原癌基因。若干生長受體抑制劑處於研發中且包括配位體拮抗劑、抗體、酪胺酸激酶抑制劑及反義寡核苷酸。抑制生長因子受體功能之生長因子受體及試劑描述於例如Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818;Shawver等人DDT 第2卷, 第2期1997年2月;及Lofts, F. J.等人, 「Growth factor receptors as targets」, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Workman, Paul及Kerr, David編, CRC press 1994, London中。
適當地,本發明之醫藥學上活性化合物與VEGFR抑制劑組合使用,該VEGFR抑制劑適合地為5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基胺基]-2-嘧啶基]胺基]-2-甲基苯磺醯胺,或其醫藥學上可接受之鹽,適合地單鹽酸鹽,其揭示及主張於國際申請日為2001年12月19日之國際申請案第PCT/US01/49367號、國際公開日為2002年8月1日之國際公開案第WO02/059110號中,該等文獻之全部揭示內容以引用的方式併入本文中,且該抑制劑為實例69之化合物。5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基胺基]-2-嘧啶基]胺基]-2-甲基苯磺醯胺可如國際申請案第PCT/US01/49367號中所描述製備。
適合地,5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基胺基]-2-嘧啶基]胺基]-2-甲基苯磺醯胺呈單鹽酸鹽形式。此鹽形式可由熟習此項技術者根據國際申請案第PCT/US01/49367號(國際申請日期為2001年12月19日)中之描述來製備。
5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基胺基]-2-嘧啶基]胺基]-2-甲基苯磺醯胺作為單鹽酸鹽市售且被稱為通用名稱帕佐泮尼(pazopanib)及商標名Votrient
®。
帕佐泮尼涉及癌症及眼部疾病/血管生成之治療。適合地,本發明係關於治療癌症及眼部疾病/血管生成,適合地年齡相關性黃斑變性,該方法包含單獨或與帕佐泮尼組合投與式(I)化合物。
並非生長因子受體激酶之酪胺酸激酶稱為非受體酪胺酸激酶。為抗癌藥之目標或潛在目標的適用於本發明之非受體酪胺酸激酶包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK (局部黏著斑激酶)、布魯東氏酪胺酸激酶(Brutons tyrosine kinase)及Bcr-Abl。抑制非受體酪胺酸激酶功能之此類非受體激酶及藥劑描述於Sinh, S.及Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5):465 - 80;及Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404中。
SH2/SH3域阻斷劑為破壞多種酶或轉接蛋白(包括PI3-K p85次單元、Src家族激酶、轉接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)及Ras-GAP)中之SH2或SH3域結合的藥劑。作為抗癌藥之目標之SH2/SH3域論述於Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32中。
絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括MAP激酶級聯阻斷劑,包括Raf激酶(rafk)、有絲分裂原或細胞外調節激酶(MEK)及細胞外調節激酶(ERK)之阻斷劑;及蛋白激酶C家族成員阻斷劑,包括PKC (α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)之阻斷劑。IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、akt激酶家族成員、PDK1及TGF β受體激酶。此類絲胺酸/蘇胺酸激酶及其抑制劑描述於Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996)
Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research
.78: 3-27, Lackey, K.等人Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; 美國專利第6,268,391號; Pearce, L.R等人. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22. and Martinez-Iacaci, L.,等人, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52中。
適合地,本發明之醫藥學上活性化合物與MEK抑制劑組合使用。適合地,N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,適合地二甲亞碸溶劑合物,其揭示及主張於國際申請日為2005年6月10日之國際申請案第PCT/JP2005/011082號;國際公開日為2005年12月22日之國際公開案第WO 2005/121142號中,該等文獻之全部揭示內容以引用的方式併入本文中。N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺可如公開於2006年1月19日之美國專利公開案第US 2006/0014768號中所描述來製備,其全部揭示內容以引用之方式併入本文中。
適合地,本發明之醫藥學上活性化合物與B-Raf抑制劑組合使用。適合地,N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺,或其醫藥學上可接受之鹽,其揭示及主張於國際申請日為2009年5月4日之國際申請案第PCT/US2009/042682號中,其全部揭示內容以引用的方式併入本文中。N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺可如國際申請案第PCT/US2009/042682號中所描述製備。
適合地,本發明之醫藥學上活性化合物與Akt抑制劑組合使用。適合地,N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺,或其醫藥學上可接受之鹽,其揭示及主張於國際申請日為2008年2月7日之國際申請案第PCT/US2008/053269號;國際公開日為2008年8月14日之國際公開案第WO 2008/098104號中,該等文獻之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺為實例224之化合物且可如國際申請案第PCT/US2008/053269號中所描述來製備。
適合地,本發明之醫藥學上活性化合物與Akt抑制劑組合使用。適合地,N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺,或其醫藥學上可接受之鹽,其揭示及主張於國際申請日為2008年2月7日之國際申請案第PCT/US2008/053269號;國際公開日為2008年8月14日之國際公開案第WO 2008/098104號中,該等文獻之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺為實例96之化合物且可如國際申請案第PCT/US2008/053269號中所描述來製備。適合地,N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺呈鹽酸鹽形式。此鹽形式可由熟習此項技術者根據國際申請案第PCT/US2010/022323號(國際申請日期為2010年1月28日)中之描述來製備。
包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK及Ku之阻斷劑的磷脂醯肌醇-3激酶家族成員之抑制劑亦可適用於本發明。此類激酶論述於Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8;Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308;Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8;及Zhong, H.等人, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545中。
在本發明中亦相關的為肌醇傳訊抑制劑,諸如磷脂酶C阻斷劑及肌醇類似物。此類訊號抑制劑描述於Powis, G.及Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy , Paul Workman及David Kerr編, CRC press 1994, London中。
另一組訊號轉導路徑抑制劑為Ras致癌基因之抑制劑。此類抑制劑包括法尼基轉移酶、香葉基-香葉基轉移酶(geranyl-geranyl transferase)及CAAX蛋白酶以及反義寡核苷酸、核糖核酸酶及免疫療法之抑制劑。此類抑制劑已展示阻斷含有野生型突變ras之細胞中之ras活化,從而充當抗增生劑。Ras癌基因抑制論述於Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8;Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102;及BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30中。
如上文所提及,針對受體激酶配位體結合之抗體拮抗劑亦可充當訊號轉導抑制劑。此組訊號轉導路徑抑制劑包括使用受體酪胺酸激酶之細胞外配位體結合域之人類化抗體。舉例而言,Imclone C225 EGFR特異性抗體(參見Green, M.C.等人, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286);Herceptin
®erbB2抗體(參見Tyrosine Kinase Signaling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183);及2CB VEGFR2特異性抗體(參見Brekken, R.A.等人, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124)。
非受體激酶血管生成抑制劑亦可適用於本發明。血管生成相關VEGFR及TIE2之抑制劑在上文關於訊號轉導抑制劑加以論述(兩種受體均為受體酪胺酸激酶)。一般而言,血管生成與erbB2/EGFR傳訊有關,此係因為erbB2及EGFR之抑制劑已展示抑制血管生成,主要為VEGF表現。因此,非受體酪胺酸激酶抑制劑可與本發明化合物組合使用。舉例而言,不識別VEGFR (受體酪胺酸激酶)但結合至配位體之抗VEGF抗體;將抑制血管生成之小分子整合素抑制劑(α
vβ
3);內皮生長抑素及血管生長抑素(非RTK)亦可證實適合與所揭示之化合物組合。(參見Bruns CJ等人(2000), Cancer Res., 60: 2926-2935;Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253;Yen L等人(2000), Oncogene 19: 3460-3469)。
免疫治療方案中使用之試劑亦可適用於與式(I)化合物組合。存在多種產生免疫反應之免疫策略。此等策略一般在腫瘤疫苗接種之範圍內。免疫方法之功效可經由使用小分子抑制劑之傳訊路徑之組合抑制而極大地增強。針對erbB2/EGFR之免疫/腫瘤疫苗方法之論述見於Reilly RT等人(2000), Cancer Res. 60: 3569-3576;及Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971。
用於促凋亡方案(例如Bcl-2反義寡核苷酸)中之藥劑亦可用於本發明之組合中。蛋白質之Bcl-2家族成員阻斷細胞凋亡。Bcl-2之上調因此與化學抗性相關。研究已展示表皮生長因子(EGF)刺激bcl-2家族之抗細胞凋亡成員(亦即mcl-1)。因此,經設計以下調腫瘤中bcl-2之表現的策略已展現臨床益處且現正處於II/III期試驗中,亦即Genta之G3139 bcl-2反股寡核苷酸。使用用於bcl-2之反股寡核苷酸策略的此類促凋亡策略論述於Water JS等人(2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823;及Kitada S等人(1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79。
細胞週期傳信抑制劑抑制參與細胞週期控制之分子。被稱作週期素依賴性激酶(cyclin dependent kinase;CDK)之蛋白激酶之家族及其與稱為週期素之蛋白質家族的相互作用控制真核細胞週期進展。不同週期素/CDK錯合物之配位活化及不活化為細胞週期正常進展所必需的。若干細胞週期傳信抑制劑處於研發中。舉例而言,包括CDK2、CDK4及CDK6之週期素依賴性激酶及用於其之抑制劑的實例描述於例如Rosania等人, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230中。另外,p21WAF1/CIP1已描述為一種強效及通用的週期素依賴性激酶(Cdk)抑制劑(Ball等人, Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997))。已知誘導p21WAF1/CIP1表現之化合物已牽涉細胞增殖抑制且具有腫瘤抑制活性(Richon等人, Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18):10014-10019 (2000)),且包括為細胞週期傳訊抑制劑。組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑牽涉p21WAF1/CIP1之轉錄活化(Vigushin等人, Anticancer Drugs, 13(1):1-13 (2002年1月)),且為適用於本文組合之適合細胞週期傳訊抑制劑。
此類HDAC抑制劑之實例包括:
1.伏立諾他,包括其醫藥學上可接受之鹽。Marks等人,
Nature Biotechnology 25,84 to 90 (2007);Stenger,
Community Oncology 4,384-386 (2007)。
伏立諾他有以下化學結構及名稱:
N-羥基-
N'-苯基-辛烷二醯胺
2.羅米地辛(Romidepsin),包括其醫藥學上可接受之鹽。
Vinodhkumar等人
, Biomedicine & Pharmacotherapy 62(2008) 85-93。
羅米地辛具有以下化學結構及名稱:
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-亞乙基-4,21-二(丙烷-2-基)-2-氧雜-12,13-二硫雜-5,8,20,23-四氮雜雙環[8.7.6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-戊酮
3.帕比諾他,包括其醫藥學上可接受之鹽。
Drugs of the Future 32(4) : 315-322 (2007) 。帕比諾他具有以下化學結構及名稱:
(2
E)-
N-羥基-3-[4-({[2-(2-甲基-1
H-吲哚-3-基)乙基]胺基}甲基)苯基]丙烯醯胺
4.丙戊酸,包括其醫藥學上可接受之鹽。Gottlicher,等人,EMBO J. 20(24):6969-6978 (2001)。
丙戊酸具有以下化學結構及名稱:
2-丙基戊酸
5.莫塞諾他(MGCD0103),包括其醫藥學上可接受之鹽。Balasubramanian等人,Cancer Letters 280: 211-221 (2009)。
莫塞諾他具有以下化學結構及名稱:
N-(2-胺基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)胺基]甲基]苯甲醯胺
此類HDAC抑制劑之其他實例包括於Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45,(2010) 2095-2116中,尤其如下文所指示的表3中之化合物。
表 3.
蛋白酶體抑制劑為阻斷蛋白酶體作用之藥物、分解蛋白質之細胞複合物,如p53蛋白質。若干蛋白酶體抑制劑市售或在癌症治療中研究。適用於本文組合之蛋白酶體抑制劑包括:
1.硼替佐米(Velcade®),包括其醫藥學上可接受之鹽。Adams J, Kauffman M (2004),
Cancer Invest 22(2):304-11。
硼替佐米具有以下化學結構及名稱。
[(1
R)-3-甲基-1-({(2
S)-3-苯基-2-[(吡𠯤-2-基羰基)胺基]丙醯基}胺基)丁基]酸
2.二硫龍,包括其醫藥學上可接受之鹽。
Bouma等人(1998).
J. Antimicrob. Chemother. 42(6):817-20。
二硫龍具有以下化學結構及名稱。
1,1',1'',1'''-[二硫烷二基雙(碳硫醯基氮基)]四乙烷
3.表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG),包括其醫藥學上可接受之鹽。Williamson等人, (December 2006),
The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118(6):1369-74。
表沒食子兒茶素沒食子酸酯具有以下化學結構及名稱。
[(2
R,3
R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)𠳭唍-3-基]3,4,5-三羥基苯甲酸酯
4.鹽孢菌素A,包括其醫藥學上可接受之鹽。Feling等人, (2003),
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42(3):355-7。
鹽孢菌素A具有以下化學結構及名稱。
(4R,5S)-4-(2-氯乙基)-1-((1S)-環己-2-烯基(羥基)甲基) -5-甲基-6-氧雜-2-氮雜雙環3.2.0庚烷-3,7-二酮
5.卡非佐米(Carfilzomib),包括其醫藥學上可接受之鹽。Kuhn DJ等人, Blood, 2007, 110:3281-3290。
卡非佐米具有以下化學結構及名稱。
(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙-2-基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-𠰌啉基乙醯胺基)-4-苯基丁醯胺基)戊醯胺
70千道爾頓熱休克蛋白質(Hsp70)及90千道爾頓熱休克蛋白質(Hsp90)為廣泛表現之熱休克蛋白質之家族。Hsp70及Hsp90過度表現某些癌症類型。在癌症之治療中研究若干Hsp70及Hsp90抑制劑。適用於本文組合之Hsp70及Hsp90抑制劑包括:
1. 17-AAG (格爾德黴素(Geldanamycin)),包括其醫藥學上可接受之鹽。Jia W等人Blood. 2003 Sep 1;102(5):1824-32。
17-AAG(格爾德黴素)具有以下化學結構及名稱。
17-(烯丙基胺基)-17-去甲氧基格爾德黴素
2.根赤殼菌素(Radicicol),包括其醫藥學上可接受之鹽。(Lee等人, Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47-54)。根赤殼菌素具有以下化學結構及名稱。
(1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-氯-9,11-二羥基-14-甲基-15,15a-二氫-1aH-苯并[c]環氧乙烯并[2,3-k][1]氧雜環十四烷-6,12(7H,14H)-二酮
癌症代謝抑制劑-許多腫瘤細胞展示與正常組織之代謝明顯不同之代謝。舉例而言,糖酵解,即將葡萄糖轉化為丙酮酸酯之代謝過程之速率增加,且所產生之丙酮酸酯還原成乳酸酯,而非經由三羧酸(TCA)循環在粒線體中進一步氧化。此作用通常甚至可見於好氧條件下且稱為瓦爾堡效應(Warburg Effect)。
乳酸去氫酶A (LDH-A),即肌肉細胞中所表現之乳酸去氫酶之同功型,藉由進行丙酮酸酯還原成乳酸酯來在腫瘤細胞代謝中起關鍵作用,該乳酸酯可隨後自細胞輸出。酶已展示在許多腫瘤類型中上調。描述於瓦爾堡效應中之葡萄糖代謝之改變對於癌細胞之生長及增殖至關重要,且使用RNA-i阻斷LDH-A之基因表現已展示引起異種移植模型中細胞增殖及腫瘤生長減少。
D. A. Tennant等人, Nature Reviews, 2010, 267。
P. Leder,等人, Cancer Cell, 2006, 9, 425。
已在癌症前驅體病變中發現高含量之脂肪酸合成酶(FAS)。FAS之藥理學抑制影響參與癌症發展及維持兩者之關鍵致癌基因之表現。
Alli
等人 Oncogene(2005) 24, 39-46. doi:10.1038
癌症代謝之抑制劑,包括LDH-A抑制劑及脂肪酸生物合成抑制劑(或FAS抑制劑),適用於與本發明化合物組合使用。
在一個實施例中,所主張之發明之癌症治療方法包括共投與式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種抗贅生劑,諸如選自由以下組成之群的一者:抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素劑、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓樸異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、訊號轉導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、細胞週期傳訊抑制劑;蛋白酶體抑制劑;及癌症代謝抑制劑。
在一個實施例中,式I化合物用作增強腫瘤細胞殺滅之化學增感劑。
在一個實施例中,式I化合物與化學增感劑組合使用以增強腫瘤細胞殺滅。
在一個實施例中,式I化合物與抑制蛋白激酶R (PKR)樣ER激酶活性之化合物,PERK (PERK抑制劑)組合使用。
適合地,式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與至少一種已知為PERK激酶(EIF2K3)抑制劑之其他活性劑共投與以治療以下或減輕以下之嚴重程度:在器官移植中及移植器官之運輸中之神經退化性疾病/損傷,諸如阿耳滋海默症(Alzheimer's disease),脊髓損傷,創傷性腦損傷,缺血性中風,中風,糖尿病,帕金森病(Parkinson disease),亨廷頓氏病(Huntington's disease),庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease),及相關朊病毒疾病,進行性核上麻痺,肌肉萎縮性側索硬化,心肌梗塞,心血管疾病,發炎,纖維化,慢性及急性肝病,慢性及急性肺病,慢性及急性腎病,慢性創傷性腦病(CTE),神經退化,癡呆,創傷性腦損傷,認知障礙,動脈粥樣硬化,眼部疾病,心律不整。
「化學治療」或「化學治療劑」根據其普通一般含義使用且係指具有抗腫瘤特性或抑制細胞生長或增殖之能力的化學組合物或化合物。
另外,本文所描述之化合物可與習知免疫治療劑共同投與,包括(但不限於)免疫刺激劑(例如,卡介苗(BCG)、左旋咪唑、介白素-2、α-干擾素等)、單株抗體(例如,抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR及抗VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如,抗CD33單株抗體-卡奇黴素共軛物、抗CD22單株抗體-綠膿桿菌外毒素共軛物等)及放射免疫療法(例如,與
111In、
90Y或
131I共軛之抗CD20單株抗體等)。
在另一實施例中,本文所描述之化合物可與習知放射性治療劑共投與,該等習知放射性治療劑包括(但不限於)視情況結合於針對腫瘤抗原之抗體的放射核種,諸如
47Sc、
64C、
67C、
89Sr、
86Y、
87Y及
212Bi。
與化合物組合使用或共投與之一或多種其他活性成分(抗腫瘤劑)之額外實例為抗PD-L1試劑。
抗PD-L1抗體及其製備方法為此項技術中已知的。
此類PD-L1抗體可為多株或單株及/或重組及/或人類化的。
例示性PD-L1抗體揭示於以下中: 美國專利案第8,217,149;12/633,339號; 美國專利案第8,383,796;13/091,936號; 美國專利案第8,552,154;13/120,406號; 美國專利公開案第20110280877;13/068337號; 美國專利公開案第20130309250;13/892671號; WO2013019906; WO2013079174; 美國申請案第13/511,538號(2012年8月7日申請),其為國際申請案第PCT/US10/58007號(2010年申請)之美國階段。 及 美國申請案第13/478,511號(2012年5月23日申請)。
PD-L1 (亦稱為CD274或B7-H1)之額外例示性抗體及使用方法揭示於美國專利第7,943,743號、US20130034559、WO2014055897、美國專利第8,168,179號;及美國專利第7,595,048號中。PD-L1抗體作為用於治療癌症之免疫調節劑處於研發中。
在一個實施例中,抗PD-L1抗體為揭示於美國專利第8,217,149號中之抗體。在另一實施例中,抗PD-L1抗體包含揭示於美國專利第8,217,149號中之抗體之CDR。
在另一實施例中,PD-L1抗體為美國申請案第13/511,538號中所揭示之抗體。在另一實施例中,抗PD-L1抗體包含美國申請案第13/511,538號中所揭示之抗體之CDR。
在另一實施例中,PD-L1抗體為申請案第13/478,511號中所揭示之抗體。在另一實施例中,抗PD-L1抗體包含美國申請案第13/478,511號中所揭示之抗體之CDR。
在一個實施例中,抗PD-L1抗體為BMS-936559 (MDX-1105)。在另一實施例中,抗PD-L1抗體為MPDL3280A (RG7446)。在另一實施例中,抗PD-L1抗體為MEDI4736。
用於與本發明ATF4路徑抑制化合物組合或共投與之一或多種其他活性成分(抗贅生劑)之額外實例為PD-1拮抗劑。
「PD-1拮抗劑」意謂阻斷癌細胞上表現之PD-L1與免疫細胞(T細胞、B細胞或NKT細胞)上表現之PD-1結合且較佳亦阻斷癌細胞上表現之PD-L2與免疫細胞表現之PD-1結合之任何化合物或生物分子。關於PD-1及其配位體之替代名稱或同義語包括:PDCD1、PD1、CD279及SLEB2用於PD-1;PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H用於PD-L1;及PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc及CD273用於PD-L2。在其中人類個體待治療之本發明之態樣或實施例中的任何實施例中,PD-1拮抗劑阻斷人類PD-L1與人類PD-1之結合且較佳地阻斷人類PD-L1及PD-L2兩者與人類PD-1之結合。人類PD-1胺基酸序列可以見於NCBI基因座編號:NP_005009中。人類PD-L1及PD-L2胺基酸序列分別可發現於NCBI基因座編號:NP_054862及NP_079515中。
適用於本發明之態樣中之任一者的PD-1拮抗劑包括單株抗體(mAb)或其抗原結合片段,其特異性結合至PD-1或PD-L1,且較佳特異性結合至人類PD-1或人類PD-L1。mAb可為人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體,且可包括人類恆定區。在一些實施例中,人類恆定區選自由IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恆定區組成之群,且在較佳實施例中,人類恆定區為IgG1或IgG4恆定區。在一些實施例中,抗原結合片段係選自由Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv及Fv片段組成之群。
結合至人類PD-1且適用於本發明之各種態樣及實施例的mAb之實例描述於US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875及US2011/0271358中。
適用作本發明之態樣及實施例中之任一者中之PD-1拮抗劑的特異性抗人類PD-1 mAb包括:MK-3475,具有描述於WHO Drug Information, 第27卷, 第2期, 第161-162頁(2013)中的結構,且包含圖6中所示之重鏈及輕鏈胺基酸序列的人類化IgG4 mAb;納武單抗(nivolumab),具有描述於WHO Drug Information, 第27卷, 第1期, 第68-69頁(2013)中的結構,且包含圖7中所示之重鏈及輕鏈胺基酸序列的人類IgG4 mAb;人類化抗體h409A11、h409A16及h409A17,其描述於WO2008/156712中,及AMP-514,其正由Medimmune研發。
適用於本發明之態樣及實施例中之任一者之其他PD-1拮抗劑包括特異性結合於PD-1,且較佳特異性結合於人類PD-1,例如含有融合至恆定區,諸如免疫球蛋白分子之Fc區之PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分的融合蛋白質。特異性結合於PD-1之免疫黏附分子之實例描述於WO2010/027827及WO2011/066342中。適用作本發明之治療方法、藥劑及用途中之PD-1拮抗劑之特異性融合蛋白包括AMP-224 (亦稱為B7-DCIg),其為PD-L2-FC融合蛋白且結合於人類PD-1。
結合至人類PD-L1且適用於本發明之治療方法、藥劑及用途之mAb之其他實例描述於WO2013/019906、W02010/077634 A1及US8383796中。適用作本發明之治療方法、藥劑及用途中之PD-1拮抗劑的特異性抗人類PD-L1 mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C。
KEYTRUDA/派立珠單抗(pembrolizumab)為由Merck出售的用於治療肺癌之抗PD-1抗體。帕博利珠單抗之胺基酸序列及使用方法揭示於美國專利第8,168,757號中。
奧普迪沃(opdivo)/納武單抗(nivolumab)為由Bristol Myers Squibb出售之針對具有免疫增強活性之陰性免疫調節人類細胞表面受體PD-1 (計劃性死亡-1或計劃性細胞死亡-1/PCD-1)的完全人類單株抗體。納武單抗藉由其配位體PD-L1及PD-L2與PD-1 (Ig超家族跨膜蛋白)結合且阻斷其活化,導致針對腫瘤細胞或病原體之T細胞及細胞介導之免疫反應活化。活化PD-1經由抑制P13k/Akt路徑活化來負調節T細胞活化及效應功能。納武單抗之其他名稱包括:BMS-936558、MDX-1106及ONO-4538。納武單抗之胺基酸序列以及使用及製備方法揭示於美國專利第US 8,008,449號中。
與本發明化合物組合使用或共投與之一或多種其他活性成分(抗贅生劑)之額外實例為免疫調節劑。
如本文所用,「免疫調節劑」係指影響免疫系統之包括單株抗體的任何物質。本發明之ICOS結合蛋白可視為免疫調節劑。免疫調節劑可用作用於治療癌症之抗贅生劑。舉例而言,免疫調節劑包括(但不限於)抗CTLA-4抗體,諸如伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY)及抗PD-1抗體(Opdivo/納武單抗及Keytruda/派立珠單抗)。其他免疫調節劑包括(但不限於)OX-40抗體、PD-L1抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體、41BB抗體及GITR抗體。
Yervoy(伊匹單抗)為由Bristol Myers Squibb出售之完全人類CTLA-4抗體。伊匹單抗之蛋白質結構及使用方法描述於美國專利第6,984,720號及第7,605,238號中。
在另一實施例中,本發明提供一種本文所描述之表1化合物或式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥,其用於治療B型肝炎病毒相關之疾病、病狀或病症。本發明提供一種表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥,其用於治療B型肝炎病毒相關之疾病、病狀或病症。其中B型肝炎病毒相關疾病、病狀或病症可為黃疸、肝癌、肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝衰竭、瀰漫性肝細胞發炎疾病、吞噬血球症候群或血清肝炎。
在一些實施例中,本發明之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自表1中所闡述之化合物之群。另外,本發明亦個別地涵蓋此等化合物中之每一者及其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中,提供一種醫藥組合物,其包含醫藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自表1中所闡述之化合物。本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式供應。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無機及有機酸及鹼製備之鹽。因此,在「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」之情況下的字語「或」應理解為係指:化合物或其醫藥學上可接受之鹽(替代性);或化合物及其醫藥學上可接受之鹽(組合性)。
如本文所使用,術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激或其他問題或併發症的彼等化合物、材料、組合物及劑型。熟習此項技術者將瞭解,可製備根據式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。此等醫藥學上可接受之鹽可在化合物之最終分離及純化期間原位製備,或藉由分別使呈游離酸或游離鹼形式之經純化化合物分開地與適合鹼或酸反應來製備。
本發明化合物可根據下文所描述之各種流程製備。
合成方法 所提供之化學實體之合成方法採用可易於獲得之起始材料,使用以下通用方法及程序。應瞭解,除非另外陳述,否則當給出典型或較佳的製程條件(亦即,反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時,亦可以使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變,但該等條件可由熟習此項技術者藉由常最佳化程序來確定。
另外,本發明之方法可採用保護基團,其防止某些官能基經歷非所要反應。適用於各種官能基之保護基以及適用於保護特定官能基及使特定官能基脫保護之條件在此項技術中已為熟知的。舉例而言,許多保護基描述於T. W. Greene及G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第三版, Wiley, New York, 1999及其中所引用之參考文獻中。
此外,所提供之化學實體可含有一或多個對掌性中心且此類化合物可以純立體異構體形式(亦即以個別鏡像異構物或非鏡像異構物形式或以立體異構體增濃混合物形式)製備或分離。除非另外指明,否則所有此類立體異構體(及增濃混合物)均包括於本說明書之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者,此類化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物分離。
用於以下反應之起始物質為一般已知化合物或可藉由已知程序或其顯而易知的改良製備。舉例而言,許多起始物質可自商業供應商獲得,諸如奧德里奇化學公司(Aldrich Chemical Co.)(Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem(Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma(St. Louis, Missouri, USA)。其他可藉由標準參考文本中所描述之程序或其明顯修改來製備,該等標準參考文本諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷(John Wiley and Sons, 1991),Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989),Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991),March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版),及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。
除非相反地說明,否則本文所描述之反應在大氣壓下,一般在-78℃至200℃之溫度範圍內進行。此外,除了如在實例中所採用或如另外指定,否則反應時間及條件意欲接近於例如在約大氣壓下在約-78℃至約110℃之溫度範圍內經約1至約24小時之時間段發生;使反應靜置過夜平均約16小時之時間段。
術語「溶劑」、「有機溶劑」及「惰性溶劑」各自意謂在與其結合描述之反應條件下惰性的溶劑,包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃基(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、氯化甲烷(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇、N-甲基吡咯啶酮(「NMP」)、吡啶及其類似物。
分離及純化本文所描述之化學實體及中間物在必要時可能受到任何適合的分離或純化程序影響,該分離或純化程序諸如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析或厚層層析或此等程序之組合。適合的分離(separation/isolation)程序之特定說明可參考本文中以下實例而得到。然而,亦可使用其他等效分開或分離程序。
必要時,(R)-及(S)-異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法來進行解析,該等方法例如為藉由形成可例如藉由結晶分離之非鏡像異構鹽或錯合物;經由形成可例如藉由結晶、氣液或液相層析分離之非鏡像異構衍生物;使一種鏡像異構物與鏡像異構物特異性試劑選擇性反應(例如酶促氧化或還原),隨後分離經改質及未經改質之鏡像異構物;或在對掌性環境中(例如於對掌性支撐物上(諸如具有結合對掌性配位體之二氧化矽)或在對掌性溶劑存在下)進行氣液或液相層析。可替代地,特定鏡像異構物可藉由不對稱合成使用光學活性試劑、受質、催化劑或溶劑或藉由不對稱轉型將一種鏡像異構物轉化為另一種鏡像異構物來合成。
實例以下實施例用以更充分地描述以上描述之本發明之製造及使用方式。應理解,此等實例決不用於限制本發明之真實範疇,而是出於說明之目的呈現。在以下實例及以上合成流程中,以下縮寫具有以下含義。若縮寫未經定義,則其具有其一般公認之含義。
ACN、AcCN、CH 3CN或MeCN | = | 乙腈 |
AcOH | = | 乙酸 |
aq. | = | 水性 |
Boc 2O | = | 二碳酸二三級丁酯 |
Boc | = | 三級丁氧基羰基 |
BPO | = | 過氧化苯甲醯 |
br | = | 寬峰 |
d | = | 雙重峰 |
oC | = | 攝氏度 |
DCM | = | 二氯甲烷 |
dd | = | 雙二重峰 |
DIAD | = | 偶氮二羧酸二異丙酯 |
DIEA | = | 二異丙基乙胺 |
DMAP | = | 4-(二甲胺基)吡啶 |
DMF | = | N,N-二甲基甲醯胺 |
DMSO | = | 二甲亞碸 |
EDC或EDCI | = | 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 |
EtOAc | = | 乙酸乙酯 |
FA | = | 甲酸 |
g | = | 公克 |
H或hr | = | 小時 |
H 2O | = | 水 |
HATU | = | 氮雜苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 |
HBr | = | 溴化氫 |
HPLC | = | 高效液相層析法 |
Hz | = | Hertz |
IC 50 | = | 50%抑制下之抑制性濃度 |
J | = | 耦合常數(除非另外指示,否則以Hz為單位給出) |
KOAc | = | 乙酸鉀 |
LCMS或LC-MS | 液相層析質譜分析 | |
LHMDS | = | 鋰雙(三甲基矽基)醯胺 |
m | = | 多重峰 |
M | = | 莫耳濃度 |
M+H + | = | 母質譜峰加H + |
µL | = | 微升 |
µM | = | 微莫耳濃度 |
m-CPBA | = | 間氯過氧苯甲酸 |
MeOH或CH 3OH | = | 甲醇 |
mg | = | 毫克 |
min | = | 分鐘 |
mL | = | 毫升 |
mM | = | 毫莫耳 |
mmol | = | 毫莫耳 |
MPLC | = | 中壓液相層析 |
MS | = | 質譜 |
MsCl | = | 甲磺醯氯 |
N 2 | = | 氮氣 |
NaH | = | 氫化鈉 |
NaHCO 3 | = | 碳酸氫鈉 |
Na 2SO 4 | = | 硫酸鈉 |
NBS | = | N-溴丁二醯亞胺 |
nm | = | 奈莫耳 |
NMR | = | 核磁共掁 |
PPh 3或TPP | = | 三苯膦 |
ppm | = | 百萬分點 |
psi | = | 磅/平方吋 |
RT | = | 室溫 |
s | = | 單峰 |
sat.或satd. | = | 飽和 |
t | = | 三重峰 |
TBS-Cl或TBDMS-Cl | = | 三級丁基二甲基矽烷氯 |
TEA | = | 三乙胺 |
THF | = | 四氫呋喃 |
TFA | = | 三氟乙酸 |
TLC | = | 薄層層析 |
設備描述 NMR 測試設備及資料 :在25℃下在如下文所列之各種儀器上記錄
1H NMR光譜,其中所有光譜儀在400 MHz下操作。
● Bruker AVANCE NEO 400 MHz/54 mm儀器(MRCA 400/54/ASC,16971)
● Bruker AVANCE III 400 MHz/54 mm UltraShield Plus,較長保持時間,儀器(BZH 439'400'70I,D335/54-6776)
● Bruker AVANCE III 400 MHz/54 mm Ascend儀器(BZH 994'400'70I,D315'54-9223)
● Varian 400MR 400 MHz/54 mm儀器(MRCA 400/54/ASC,MRYOO20874)
● Bruker AVANCE III 400 MHz/54 mm Ascend儀器(BZH 993'400'70I,D315'54-9213)
● Bruker AVANCE III 400 MHz/54 mm Ascend儀器(BZH 1157'400'70I,D315'54-9574)
● Bruker AVANCE III 400 MHz/54 mm Ascend儀器(BZH 1126'400'70I,D315'54-9527)
● Bruker AVANCE NEO 400 MHz/54 mm Ascend儀器(BZH 1396'400'70I,D315'54-10089)
● Bruker AVANCE NEO 400 MHz/54 mm Ascend儀器(BZH 1373'400'70I,D315'54-10026)
● Varian 400MR 400 MHz/54 mm儀器(MRCA 400/54/ASC,20609)
● Varian 400MR 400 MHz/54 mm儀器(MRCA 400/54/ASC,20188)
使用Topspin 2.1軟體處理及分析資料。在分配之質子數小於分子中質子之理論數的情況下,假定明顯缺失訊號被溶劑及/或水峰遮蔽。另外,當在質子NMR溶劑中獲得光譜時,出現NH及/或OH質子與溶劑之交換且因此此類訊號通常未觀測到。以每百萬(ppm)表現化學位移。耦合常數以赫茲(Hz)為單位。裂分圖形描述表觀多重性且表示為s (單重峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、quint (五重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)。化學位移係參考溶劑峰,在
1H NMR中溶劑峰在7.27 ppm (CDCl
3)、2.50 (DMSO-
d
6 )、4.79 (D
2O)及3.31 ppm (CD
3OD)處呈現。
分析型 LC - MS 系統及最終產物之方法描述 :在以下實例中,化合物藉由質譜分析使用下文所陳述之系統及操作條件來表徵。若存在具有不同同位素之原子及引述單個質量,則所引述之化合物質量為單同位素質量(亦即
35CI;
79Br等)。
儀器:Agilent 1200 & 6100B
掃描模式:交替正/負電噴霧
掃描範圍:100-1000 amu
LC條件:LCMS分析在Kinetex C18 50*2.1 mm管柱(5 um粒子)上進行。所採用梯度為:
移動相A:水+ 0.037 % v/v TFA
移動相B:乙腈+ 0.018 % v/v TFA
時間 %A %B 流動速率0.00 min 95 5 1.0 ml/min
0.4 min 95 5 1.0 ml/min
3.0 min 5 95 1.0 ml/min
4.0 min 5 95 1.0 ml/min
由在214 nm及254 nm掃描下之求和吸光度訊號提供之UV偵測。
針對中間產物之分析型 LC - MS 系統及方法描述 : 方法 A:
儀器:Shimadzu LCMS-2020
掃描模式:正電噴霧電離
掃描範圍:100-1000 amu
LC條件:LCMS分析在Luna-C18 2.0*30mm (3 um粒子)管柱上進行。所採用梯度為:
移動相A:水+ 0.037 % v/v TFA
移動相B:乙腈+ 0.018 % v/v TFA
時間 %A %B 流動速率0.00 min 99.9 .1 0.8 ml/min
0.10 min 90.0 10.0 0.8 ml/min
3.50 min 20.0 80.0 0.8 ml/min
3.80 min 90.0 10.0 1.2 ml/min
4.30 min 90.0 10.0 1.2 ml/min
由在214 nm及254 nm掃描下之求和吸光度訊號提供之UV偵測。
方法 B:
儀器:Agilent 1200 & 6110B
掃描模式:正電噴霧電離
掃描範圍:100-1000 amu
LC條件:LCMS分析在Xbridge Shield RP18 2.1*50 mm,(5 um粒子)管柱上進行。所採用梯度為:
移動相A:10 mM碳酸氫銨/水
移動相B:乙腈
時間 %A %B 流動速率0.00 min 90.0 10.0 1.0 ml/min
2.00 min 10.0 90.0 1.0 ml/min
2.48 min 10.0 90.0 1.0 ml/min
2.50 min 90.0 10.0 1.2 ml/min
3.00 min 90.0 10.0 1.2 ml/min
由在214 nm及254 nm掃描下之求和吸光度訊號提供之UV偵測。
製備型 LC - MS 系統及方法描述 : 方法 A:
儀器:Waters Fractionlynx系統
硬體:2767雙循環自動進樣器/餾份採集器;2525製備型泵;CFO (管柱流體組織器)用於管柱選擇;RMA (Waters reagent manager)作為補償泵;Waters ZQ質譜儀;Waters 2996光二極體陣列偵測器。
Waters ZQ質譜儀:
掃描模式:交替正/負電噴霧
掃描範圍:100-2000 amu
LC條件:製備型LCMS分離在HALO C-18,4.6*50 mm,2.7 μm,在45℃下之C18管柱上進行。所採用梯度為:
移動相A:水+0.1% v/v甲酸
移動相B:乙腈+0.1% v/v甲酸
時間 %A %B 流動速率0.00 min 95 5 1.5 ml/min
1.0 min 5 95 1.5 ml/min
2.0 min 5 95 1.5 ml/min
2.5 min 95 5 1.5 ml/min
3.0 min 95 5 1.5 ml/min
由在214 nm及254 nm掃描下之求和吸光度訊號提供之UV偵測。
方法 B:
儀器:Agilent 1100 LC-MS製備型系統:
硬體:1100系列「prepALS」自動進樣器;1100系列「PrepPump」用於製備型流動梯度及1100系列「QuatPump」用於製備流程中之泵送改質劑;1100系列「MWD」Multi波長偵測器;1100系列「LC-MSD VL」偵測器;2 x「Prep-FC」餾份收集器;「Waters RMA」補償泵;Agilent活性分離器。
Agilent MS運行條件:毛細管電壓:4000 V (ES負性之3500 V);碎裂器/增益:150/1;乾燥氣流:12.0 L/min;氣體溫度:350 ℃;噴霧器壓力:50 psig;掃描範圍:125-800 amu;電離模式:正性電噴射或負性電噴射。
LC條件:製備型LCMS分離在HALO C-18,4.6*50 mm,2.7 μm,在45℃下之C18管柱上進行。所採用梯度為:
移動相A:水+0.1% v/v甲酸
移動相B:乙腈+0.1% v/v甲酸
時間 %A %B 流動速率0.00 min 95 5 1.5 ml/min
1.0 min 5 95 1.5 ml/min
2.0 min 5 95 1.5 ml/min
2.5 min 95 5 1.5 ml/min
3.0 min 95 5 1.5 ml/min
由在214 nm及254 nm掃描下之求和吸光度訊號提供之UV偵測。
正相層析分離:
矽膠層析在Biotage儀器上使用溶離劑流動速率範圍為15至200 mL/min、UV偵測(254及280 nm)之預封裝式一次性SiO
2固定相管柱來進行。
流程及實驗程序以下流程及程序說明可如何製備本發明化合物。所提及之特定溶劑及反應條件亦為說明性的且並不意欲為限制性的。未描述之化合物為市售的或易於由熟習此項技術者使用可獲得之起始材料備。本文所揭示之實例僅為達成說明之目的且不意欲限制本發明之範疇之化合物。
I. 製備雙苯酚起始物質 : 合成雙苯酚 -045 , [1,1'- 聯苯 ]-3,3'- 二醇 . 在15℃下在N
2下向(3-羥基苯基)酸(658 mg,4.77 mmol,1.05當量)、3-碘苯酚(1.00 g,4.55 mmol,1當量)及K
2CO
3(2.51 g,18.2 mmol,4當量)於H
2O (50 mL)中之溶液中一次性添加Pd/C (300 mg,10%純度)。將混合物在80℃下在N
2下攪拌2 h。LCMS指示苯酚完全耗盡且偵測到所需質量。過濾混合物且藉由添加HCl水溶液(1.0 M)將濾液酸化至pH=4~5。混合物用EtOAc (50 mL * 3)萃取,且經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈黃色油狀物之標題化合物(897 mg,4.82 mmol,定量產率)。
LCMS (ES,
m/z):187.0 [M+H]
+。
合成雙苯酚 -046 , [1,1'- 聯苯 ]-3,4'- 二醇 . 在15℃下在N
2下向(4-羥基苯基)酸(1.32 g,9.55 mmol,1.05當量)、3-碘苯酚(2 g,9.09 mmol,1當量)及K
2CO
3(5.03 g,36.4 mmol,4當量)於H
2O (100 mL)中之溶液中一次性添加Pd/C (300 mg,10%純度)。將混合物在80℃下攪拌2 h。LCMS顯示苯酚完全耗盡且偵測到所需質量。過濾混合物且藉由添加HCl水溶液(1.0 M)將濾液酸化至pH=4至5。混合物用EtOAc (50 mL * 3)萃取且經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈棕色固體之標題化合物(1.9 g,10.2 mmol,定量產率)。
LCMS (ES,
m/z):185.0 [M-H]
-。
合成雙苯酚 -055 , 1,2- 雙 (4- 羥基苯基 ) 乙烷 -1,2- 二酮 . 將1,2-雙(4-甲氧基苯基)乙烷-1,2-二酮(2.00 g,7.40 mmol,1當量)溶解於HBr/AcOH (40 mL,33% HBr)及H
2O (15 mL)中。將反應混合物在140℃下攪拌16小時,其後LCMS指示反應完成。將混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(60 mL * 3)萃取。合併有機相,用水(50 mL * 3)洗滌,經Na
2SO
4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液,得到呈紅色固體之粗標題化合物(1.6 g,6.61 mmol,89%產率)。
LCMS (ES,
m/z):241.0 [M-H]
-。
合成雙苯酚 -139 , 5- 氟苯 -1,3- 二醇 . 在-65℃下在N
2下經1.5 h經向1-氟-3,5-二甲氧基苯(1.50 g,9.61 mmol,1當量)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加BBr
3(5.53 g,22.1 mmol,2.13 mL,2.3當量)於DCM (50 mL)中之溶液。將反應混合物在15℃下攪拌10.5 h,其後LCMS指示起始物質完全消耗且形成所需質量之產物。將混合物於冰/水浴中冷卻,緩慢添加60 mL甲醇,且在真空下蒸發有機溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機相,經Na
2SO
4乾燥且蒸發至乾燥,得到呈紅色固體之粗產物5-氟苯-1,3-二醇(1.2 g,9.37 mmol,97.6 %產率)。
LCMS (ES,
m/z):127.1 [M-H]
-。
合成雙苯酚 -052 , 4,4'-( 乙烷 -1,2- 二基 ) 二酚。 步驟 2 之 1 : 合成 1,2- 雙 (4- 甲氧基苯基 ) 乙烷。向1,2-雙(4-甲氧基苯基)乙-1-酮(5 g,19.5 mmol,1
當量 ) 於TFA (20 mL)中之溶液中添加Et
3SiH (11.3 g,97.5 mmol,15.6 mL,5當量)。將混合物在20℃下攪拌12 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 5:1,R
f= 0.88)顯示反應完成。所得混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (80 mL * 3)萃取。經合併有機層用
飽和 NaHCO
3水溶液洗滌,直至pH = 8~9。有機層經無水Na
2SO
4乾燥,過濾且濃縮,得到固體及油狀混合物。此材料用石油醚(50 mL)濕磨,過濾且乾燥,得到呈白色固體之標題化合物(4.4 g,18.2 mmol,93%產率)。
1 H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.11 - 6.92 (m, 4H), 6.79 - 6.63 (m, 4H), 3.70 (s, 6H), 2.75 (s, 4H)。
步驟 2 之 2 :合成 4,4'-( 乙烷 -1,2- 二基 ) 二酚。在0℃下向1,2-雙(4-甲氧基苯基)乙烷(4.40 g,18.2 mmol,1當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加BBr
3(18.2 g,72.6 mmol,7.00 mL,4當量)。將混合物在20℃下攪拌16 h,其後LCMS指示反應完成。將反應混合物在攪拌下傾入水(200 mL)中且經分離水層用EtOAc (100 mL *3)萃取。經合併有機萃取物用水(50 mL * 3)洗滌,經Na
2SO
4乾燥且在真空下移除溶劑,得到呈淡黃色固體之標題化合物(3.84 g,17.9 mmol,98.7%產率)。
LCMS (ES,
m/z):213.1 [M-H]
-。
II. 製備雙溴化物起始物質: 合成二溴化物 -190 , 1,4- 雙 ( 溴甲基 )-2,3,5,6- 四氟苯。 將1,2,4,5-四氟-3,6-二甲苯(0.9 g,5.05 mmol,1當量)、NBS (2.70 g,15.16 mmol,3當量)及BPO (184 mg,758 umol,0.15當量)於DCM (40 mL)中之混合物在照射下在150 W燈下在35℃下攪拌12 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 5:1,R
f= 0.61)指示起始材料完全消耗且新斑點之形成。將反應混合物倒入H
2O (50 mL)中且用DCM (50 mL * 2)萃取。經合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:0至2:1)純化,得到呈白色固體之1,4-雙(溴甲基)-2,3,5,6-四氟苯(1.40 g,4.17 mmol,82.5%產率)。
1 H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.52 (s, 4H)。
III. 製備雙胺連接子 , 方法 A - M : 雙胺連接子 , 方法 A : 合成連接子 _A-017 , 1,3- 伸苯基雙 (((R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲酮 ). 步驟 2 之 1 :合成 4,4'- 異酞醯基 (2R,2'R)- 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).向(R)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.00 g,5.20 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中緩慢添加三乙胺(1.12 g,11.1 mmol),接著異酞醯基二氯化物(0.50 g,2.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜,濃縮至乾燥,且藉由急驟層析(SiO
2,二氯甲烷/甲醇= 15:1)純化,得到呈白色固體之標題化合物(1.3 g,2.4 mmol,98%產率)。
LCMS (ES,
m/z):553.8 [M+Na]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.59-7.31 (m, 4H), 4.45-4.00 (m, 4H), 3.95-3.33 (m, 4H), 3.30-2.80 (m, 6H), 1.41 (s, 18H), 1.06 (d, J = 48 Hz, 6H)。
步驟 2 之 2 :合成 1,3- 伸苯基雙 (((R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲酮 ).向4,4'-異酞醯基(2R,2'R)-雙(2-甲基哌𠯤-1-羧酸二-三級丁酯)
(1.3 g,2.4 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加HCl (10 mL,4 M於二㗁烷中)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜且濃縮至乾燥,得到粗標題呈白色固體之化合物(0.90 g,2.2 mmol,91%產率,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):330.9 [M+H]
+。
合成連接子 _A-167 , 1,3- 雙 (((R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯 . 標題化合物根據方法
A之二步驟程序自(R)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯及苯-1,3-二磺醯基二氯化物製備。
LCMS (ES,
m/z):402.8 [M+H]
+。
雙胺連接子合成,方法 B : 合成連接子 _D-192 , (2S,2'S)-2,2'-(((5- 甲基 -1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 二 𠰌 啉。 步驟 2 之 1 :合成 2,2'-(((5- 甲基 -1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2S,2'S)- 雙 ( 𠰌 啉 -4- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在0℃下在N
2下向(
S)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-羧酸三級丁酯(500 mg,2.30 mmol,2.5當量)、5-甲基苯-1,3-二醇(114 mg,920 umol,1當量)及PPh
3(603 mg,2.30 mmol,2.5當量)於THF (4 mL)中之混合物中一次性添加DIAD (465 mg,2.30 mmol,447 uL,2.5當量)。將混合物在60℃下攪拌12 h,其後LCMS指示二醇完全耗盡且形成目標質量之產物。混合物濃縮至乾燥且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2 ,石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化。不純產物藉由逆相MPLC (40 g ISCO逆相(C18)急驟管柱;移動相:[水-ACN];B%:0-55%在30 mL/min下)再純化,得到呈白色固體之標題化合物(410 mg,784 umol,43%產率)。
LCMS (ES,
m/z):423.2 [M-Boc+H
+]
步驟 2 之 2 :合成 (2S,2'S)-2,2'-(((5- 甲基 -1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 二 𠰌 啉 .向2,2'-(((5-甲基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))(2S,2'S)-雙(𠰌啉-4-羧酸二-三級丁酯) (410 mg,784 umol,1當量)於EtOAc (1.5 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M,5 mL,25當量)。將混合物在15℃下攪拌2 h,其後LCMS指示起始物質完全消耗且形成目標質量之產物。過濾反應混合物,得到呈黃色固體之標題化合物(290 mg,734 umol,94%產率,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):323.3 [M+H]
+。
雙 - 胺連接子合成,方法 C : 合成連接子 _D-061 , 1,4- 雙 (2-(4-(((S)- 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烷 -2- 基 ) 苯 . 步驟 2 之 1 :合成 2,2'-((((1,4- 伸苯基雙 ( 丙烷 -2,2- 二基 )) 雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2S,2'S)- 雙 ( 𠰌 啉 -4- 羧酸二 - 三級丁酯 ).兩種反應並行地進行:
在15℃下在N
2下向(2S)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-羧酸三級丁酯(392 mg,1.80 mmol,2.5當量)、4,4'-(1,4-伸苯基雙(丙烷-2,2-二基))二酚(250 mg,722 umol,1當量)於甲苯(4 mL)中之混合物中添加(三丁基亞磷烷基)乙腈(435 mg,1.80 mmol,2.5當量)。將混合物在80℃下在N
2下攪拌12 h。LCMS顯示二醇完全消耗且偵測到所需質量之產物。合併兩個反應物且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2,石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)純化,得到不純產物。此材料藉由逆相MPLC (80 g ISCO逆相(C18)急驟管柱;移動相:[水-ACN];B%:0-60% @ 50 mL/min)再純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(280 mg,376 umol,26%產率,不純)。
TLC (石油醚/乙酸乙酯= 2:1):R
f= 0.33
LCMS (ES,
m/z):767.4 [M+Na]
+。
步驟 2 之 2 :合成 1,4- 雙 (2-(4-(((S)- 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烷 -2- 基 ) 苯 .向2,2'-((((1,4-伸苯基雙(丙烷-2,2-二基))雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))(2S,2'S)-雙(𠰌啉-4-羧酸二-三級丁酯) (280 mg,376 umol,1當量)於EtOAc (1 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M,2 mL)。將混合物在15℃下攪拌2 h。LCMS指示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量產物。濾出所得固體,得到呈白色固體之標題化合物(220 mg,356 umol,95%產率,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):545.3 [M+H]
+。
雙胺連接子合成,方法 D : 合成連接子 _D-147 , 2,2'-(((1,2- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2S,2'S)- 雙 ( 𠰌 啉 -4- 羧酸二 - 三級丁酯 ). 步驟 2 之 1 :合成 2,2'-(((1,2- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2S,2'S)- 雙 ( 𠰌 啉 -4- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在0℃下將NaH (197 mg,4.93 mmol,60%純度,2.6當量)添加至化合物(
S)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-羧酸三級丁酯(1.03 g,4.74 mmol,2.5當量)於THF (10 mL)中之溶液中且將混合物在0℃下攪拌0.5 h。將1,2-雙(溴甲基)苯(500 mg,1.89 mmol,255 uL,1當量)添加至混合物中且在60℃下攪拌12 h。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到所需質量之產物。將H
2O (15ml)添加至混合物中且混合物用EtOAc (15 mL * 2)萃取。經合併有機層用鹽水(15 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液,得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.3 g,2.42 mmol,定量產率)。
LCMS (ES,
m/z):559.3 [M+Na]
+。
步驟 2 之 2 :合成連接子 _D-147 , 2,2'-(((1,2- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2S,2'S)- 雙 ( 𠰌 啉 -4- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在15℃下向2,2'-(((1,2-伸苯基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))(2
S,2'
S)-雙(𠰌啉-4-羧酸二-三級丁酯) (1 g,1.86 mmol,1當量)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M,5 mL)。將混合物在15℃下攪拌2 h。LCMS顯示起始物質完全消耗且形成所需質量之產物。過濾混合物且乾燥濾餅,得到標題化合物(604 mg,1.48 mmol,79 %產率,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):337.2 [M+H]
+。
雙胺連接子合成,方法 E : 合成連接子 _D-088 , 1,6- 雙 (((S)- 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 己 -2,4- 二炔。 步驟 3 之 1 :合成 (S)-2-(( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -4- 羧酸三級丁酯 .在0℃下將NaH (276 mg,6.90 mmol,60%純度,1.5當量)添加至(S)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-羧酸三級丁酯(1.00 g,4.60 mmol,1當量)於THF (10 mL)中之溶液中之溶液中且將混合物在15℃下攪拌0.5 h。將3-溴丙-1-炔(1.21 g,9.20 mmol,2當量)添加至混合物中且在15℃下攪拌12 h。TLC指示新產物形成且LCMS指示偵測到所需質量。將飽和水溶液NH
4Cl (5 mL)添加至混合物中且混合物用EtOAc (5 mL * 2)萃取。經合併有機層用鹽水(10 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 20/1至5/1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物產物(0.95 g,3.72 mmol,63%產率)。
TLC (石油醚/乙酸乙酯= 5:1):R
f= 0.43
LCMS (ES,
m/z):156.1 [M-Boc+H]
+。
步驟 3 之 2 :合成 2,2'-(( 己 -2,4- 二炔 -1,6- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2S,2'S)- 雙 ( 𠰌 啉 -4- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在好氧條件下將(S)-2-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)𠰌啉-4-羧酸三級丁酯(450 mg,1.76 mmol,1當量)、CuI (67 mg,352 umol,0.2當量)、NiCl
2.6H
2O (84 mg,353 umol,0.2當量)、TMEDA (82 mg,705 umol,106 uL,0.4當量)及TEA (892 mg,8.81 mmol,1.23 mL,5當量)於THF (5 mL)中之混合物在15℃下攪拌12 h。TLC指示形成新產物。將反應物在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 5:1至1:1)純化,得到呈油狀物之標題化合物(0.76 g,1.49 mmol,38%產率)。
TLC (石油醚/乙酸乙酯= 2:1):R
f= 0.43
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.40 - 4.18 (m, 4H), 4.01 - 3.79 (m, 6H), 3.67 - 3.49 (m, 8H), 3.14 - 2.55 (m, 4H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.48 (s, 18H)。
步驟 3 之 3 :合成連接子 _D-088 , 1,6- 雙 (((S)- 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 己 -2,4- 二炔 .在15℃下將HCl/EtOAc (4 M,2 mL,5.35當量)添加至2,2'-((己-2,4-二炔-1,6-二基雙(氧基))雙(亞甲基))(2S,2'S)-雙(𠰌啉-4-羧酸二-三級丁酯) (0.76 g,1.49 mmol,1當量)於EtOAc (6 mL)中之溶液中且將混合物在15℃下攪拌12 h。LCMS指示轉化為目標質量之產物。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮,得到呈白色固體之標題化合物(0.27 g,876 umol,59 %產率)。
LCMS (ES,
m/z):309.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 4.88 (s, 14H), 4.38 - 4.26 (m, 4H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.08 (d,
J= 3.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.04 (br t,
J= 12.0 Hz, 2H)。
以下雙胺連接子由製備表4中所指示之方法
B、
C、
D或
E由(
S)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-羧酸三級丁酯製備:
表 4
雙胺連接子 | 結構 | 確切質量 | LCMS (ES, m/z) | 起始物質ID (CAS #或參考碼) | 方法 |
D-044 | 384.20 | 385.2 [M+H] + | 92-88-6 | B | |
D-045 | 384.20 | 385.1 [M+H] + | 612-76-0, 雙苯酚-045 | B | |
D-046 | 384.20 | 385.2 [M+H] + | 18855-13-5, 雙苯酚-046 | B | |
D-047 | 398.22 | 399.2 [M+H] + | 620-92-8 | B | |
D-048 | 412.20 | 413.2 [M+H] + | 611-99-4 | B | |
D-049 | 400.20 | 401.2 [M+H] + | 1965-09-9 | B | |
D-050 | 426.25 | 427.2 [M+H] + | 80-05-7 | B | |
D-051 | 448.17 | 449.2 [M+H] + | 80-09-1 | B | |
D-052 | 412.24 | 413.1 [M+H] + | 6052-84-2, 雙苯酚-052 | C | |
D-055 | 440.19 | 441.1 [M+H] + | 33288-79-8, 雙苯酚-055 | B | |
D-058 | 492.23 | 493.2 [M+H] + | 126716-90-3 | B | |
D-059 | 544.33 | 545.3 [M+H] + | 13595-25-0 | B | |
D-061 | 544.33 | 545.3 [M+H] + | 2167-51-3 | C | |
D-088 | 308.17 | 309.3 [M+H] + | n/a | E | |
D-089 | 316.24 | 317.3 [M+H] + | 629-03-8 | D | |
D-093 | 336.20 | 337.1 [M+H] + | 623-24-5 | D | |
D-120 | 398.22 | 399.2 [M+H] + | 2467-02-9 | B | |
D-121 | 384.20 | 385.2 [M+H] + | 1806-29-7 | B | |
D-122 | 400.20 | 401.2 [M+H] + | 15764-52-0 | B | |
D-131 | 308.17 | 309.2 [M+H] + | 108-46-3 | B | |
D-136 | 308.17 | 309.2 [M+H] + | 123-31-9 | C | |
D-137 | 308.17 | 309.2 [M+H] + | 120-80-9 | C | |
D-138 | 326.16 | 327.2 [M+H] + | 103068-40-2 | B | |
D-139 | 326.16 | 327.1 [M+H] + | 75996-29-1, 雙苯酚-139 | B | |
D-140 | 344.15 | 345.2 [M+H] + | 195136-71-1 | B | |
D-141 | 326.16 | 327.1 [M+H] + | 103068-41-3 | B | |
D-142 | 333.17 | 334.1 [M+H] + | 19179-36-3 | B | |
D-143 | 333.17 | 334.3 [M+H] + | 64419-24-5 | B | |
D-144 | 384.20 | 385.1 [M+H] + | 134-52-1 | C | |
D-145 | 322.19 | 323.3 [M+H] + | 608-25-3 | C | |
D-146 | 336.20 | 337.2 [M+H] + | 626-15-3 | D | |
D-147 | 336.20 | 337.2 [M+H] + | 91-13-4 | D | |
D-166 | 288.20 | 289.2 [M+H] + | 110-52-1 | D | |
D-186 | 302.22 | 303.2 [M+H] + | 111-24-0 | D | |
D-188 | 304.20 | 305.2 [M+H] + | 5414-19-7 | D | |
D-189 | 336.20 | 337.1[M+H] + | 7703-74-4 | D | |
D-190 | 408.17 | 409.2 [M+H] + | 二溴化物-190 | D | |
D-192 | 322.19 | 323.3 [M+H] + | 504-15-4 | B | |
D-194 | 386.08,388.08 | 389.2 [M+H] + | 6751-75-3 | B | |
D-195 | 342.13 | 343.2 [M+H] + | 6201-65-6 | B | |
D-198 | 342.13 | 343.2 [M+H] + | 95-88-5 | B |
雙胺連接子合成,方法 F : 合成連接子 _E-079 , (2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ). 步驟 2 之 1 :合成 2,2'-(((1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氮二基 )) 雙 ( 羰基 ))(2S,2'S)- 雙 ( 𠰌 啉 -4- 羧酸二 - 三級丁酯 ).向(S)-4-(三級丁氧基羰基)𠰌啉-2-羧酸(2.00 g,8.65 mmol,2.2當量)、1,4-伸苯基二甲胺(535 mg,3.93 mmol,1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DIEA (2.03 g,15.7 mmol,2.74 mL,4當量)及HATU (3.74 g,9.83 mmol,2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌12 h其後LC-MS指示轉化為目標質量之產物。將反應混合物倒入飽和水溶液NH
4Cl (100 mL)中且用DCM (50 mL * 3)萃取。經合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到殘餘物。殘餘物在15℃下用MeOH (20 ml)及H
2O (20 ml)濕磨30 min。過濾混合物且乾燥濾餅,得到呈白色固體之標題化合物(2.2 g,3.91 mmol,99%產率)。
LCMS (ES,
m/z):463.2 [M-Boc+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 8.37 (br t,
J= 6.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 4H), 4.24 (br d,
J= 6.0 Hz, 4H), 4.00 (br d,
J= 11.6 Hz, 2H), 3.89 (dd,
J= 3.1, 10.4 Hz, 4H), 3.71 (br d,
J= 13.0 Hz, 2H), 3.48 (dt,
J= 2.5, 11.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.70 (m, 4H), 1.41 (s, 18H)。
步驟 2 之 2 :合成 (2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ).在15℃下向2,2'-(((1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(氮二基))雙(羰基))(2S,2'S)-雙(𠰌啉-4-羧酸二-三級丁酯) (0.20 g,355 umol,1當量)於DCM (4 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M,4 mL)。將混合物在15℃下攪拌1 hr。LCMS指示起始物質耗盡且形成所需質量之產物。過濾混合物且乾燥濾餅,得到呈白色固體之標題化合物(168 mg,386 umol,定量產率,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):363.2 [M+H]
+。
以下雙胺連接子根據如表5所指示之方法
F由(2S)-4-三級-丁氧基羰基𠰌啉-2-羧酸及二胺製備:
表 5.
雙胺連接子 | 結構 | 確切質量 | LCMS (ES, m/z) | 起始材料(CAS #) |
E-063 | 342.23 | 342.9 [M+H] + | 124-09-4 | |
E-079 | 362.20 | 363.2 [M+H] + | 539-48-0 | |
E-165 | 340.21 | -- | 539-48-0 |
雙胺連接子合成,方法 G : 合成連接子 _E-182 , (2S,2'S)-N,N'-( 己 -2,4- 二炔 -1,6- 二基 ) 雙 ( 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ). 步驟 3 之 1 :合成 (S)-2-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺甲醯基 ) 𠰌 啉 -4- 羧酸三級丁酯 .向(2S)-4-
三級-丁氧基羰基𠰌啉-2-羧酸(2.00 g,8.65 mmol,1當量)及丙-2-炔-1-胺(524 mg,9.51 mmol,609 uL,1.1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DIEA (3.35 g,25.9 mmol,4.52 mL,3當量)及HATU (4.28 g,11.2 mmol,1.3當量)。將混合物在20℃下攪拌12 h其後藉由LC-MS偵測到所需質量之產物。使混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(2.59 g,9.65 mmol,定量產率)。
TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1:1) R
f= 0.53
步驟 3 之 2. 合成 2,2'-(( 己 -2,4- 二炔 -1,6- 二基雙 ( 氮二基 )) 雙 ( 羰基 ))(2S,2'S)- 雙 ( 𠰌 啉 -4- 羧酸二 - 三級丁酯 ).將(
S)-2-(丙-2-炔-1-基胺甲醯基)𠰌啉-4-羧酸三級丁酯(1.00 g,3.73 mmol,1當量)、CuI (71 mg,373 umol,0.1當量)、NiCl
2.6H
2O (89 mg,373 umol,0.1當量)、TMEDA (86.6 mg,745 umol,112 uL,0.2當量)及TEA (1.89 g,18.6 mmol,2.59 mL,5當量)於THF (10 mL)中之混合物在15℃下在好氧條件下攪拌12 h。LC-MS展示起始物質之消耗及目標質量之產物的形成。將水(30 ml)添加至混合物中且混合物用EtOAc (50 mL * 2)萃取。經合併有機層用鹽水(10 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:0至0:1)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(690 mg,1.29 mmol,35%產率)。
TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1:1):R
f= 0.24
LCMS (ES,
m/z):435.2 [M-Boc+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.82 - 6.69 (m, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.15 (d,
J= 5.5 Hz, 4H), 3.99 - 3.87 (m, 5H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.52 - 1.32 (m, 18H)。
步驟 3 之 3 :合成連接子 _E-182 , (2S,2'S)-N,N'-( 己 -2,4- 二炔 -1,6- 二基 ) 雙 ( 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ).向2,2'-((己-2,4-二炔-1,6-二基雙(氮二基))雙(羰基))(2S,2'S)-雙(𠰌啉-4-羧酸二-三級丁酯) (200 mg,374 umol,1當量)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M,2 mL,21當量)。將混合物在20℃下攪拌0.5 h。LC-MS展示起始物質之消耗及目標質量之產物的形成。過濾反應混合物且乾燥濾餅,得到呈白色固體之標題化合物(110 mg,270 umol,72.2 %產率,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):335.2 [M+H]
+。
雙胺連接子合成,方法 H : 合成連接子 _F-157 , N1,N4- 雙 (2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 對苯二甲醯胺 . 步驟 2 之 1 :合成連接子 _F-157-Boc , 4,4'-(( 對酞醯基雙 ( 氮二基 )) 雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 哌啶 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).向對苯二甲酸(661 mg,3.98 mmol,1當量)於DCM (80 mL)中之溶液中添加4-(2-胺基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.00 g,8.76 mmol,2.2當量)、DIEA (2.06 g,15.9 mmol,2.77 mL,4當量)及HATU (3.78 g,9.95 mmol,2.5當量)。將混合物在15℃下攪拌12 h。LC-MS顯示,對苯二甲酸完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。混合物濃縮至乾燥且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,乙酸乙酯/甲醇=1/0至3/1)純化,得到呈白色固體之標題化合物(5.19 g,8.85 mmol,定量產率)。
LCMS (ES,
m/z):609.6 [M+Na]
+。
步驟 2 之 2 :合成連接子 _F-157 , N1,N4- 雙 (2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 對苯二甲醯胺 .向4,4'-((對酞醯基雙(氮二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(哌啶-1-羧酸二-三級丁酯) (1.00 g,1.70 mmol,1當量)於EtOAc (4 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M,6 mL)。將混合物在15℃下攪拌1 h。LC-MS顯示,起始物質完全消耗,其中形成一個所需質量之主峰。過濾固體,用EtOAc (3 * 1 mL)洗滌且在較高真空下乾燥,得到呈白色固體之標題化合物(480 mg,731 umol,61.3 %產率,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):387.4 [M+H]
+。
雙胺連接子合成,方法 I : 合成連接子 _F-154 , 1,1'-(1,4- 伸苯基 ) 雙 (N- 甲基 -N-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 甲胺 ). 步驟 2 之 1 :合成 4-[[[4-[[(1- 三級丁氧基羰基 -4- 哌啶基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯 .向1,4-雙(溴甲基)苯(262 mg,995 umol,1當量)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加4-(甲基胺基甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg,2.19 mmol,2.2當量)及DIEA (514 mg,3.98 mmol,693 uL,4當量)。將混合物在15℃下攪拌14 h,其後LC-MS指示起始物質完全消耗,同時形成目標質量之產物。使混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,乙酸乙酯/甲醇= 1:0至1:3)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(360 mg,644 umol,65%產率)。
TLC (乙酸乙酯/甲醇= 10:1):R
f= 0.4
LCMS (ES,
m/z):559.6 [M+H]
+。
步驟 2 之 2 :合成 N- 甲基 -1-[4-[[ 甲基 (4- 哌啶基甲基 ) 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ]-N-(4- 哌啶基甲基 ) 甲胺 .向4-[[[4-[[(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基-甲基-胺基]甲基]苯基]甲基-甲基-胺基]甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(360 mg,644 umol,1當量)於EtOAc (4 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M,4 mL)。將混合物在15℃下攪拌1 hr。LC-MS指示起始材料完全消耗,同時形成目標質量之產物。過濾出固體,用EtOAc (3 * 1 mL)洗滌且在較高真空下乾燥,得到呈白色固體之標題化合物(410 mg,950 umol,定量產率,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):359.4 [M+H]
+。
雙胺連接子合成,方法 J : 合成連接子 _F-158 , N1,N4- 二甲基 -N1,N4- 雙 (2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 對苯二甲醯胺 . 步驟 2 之 1 :合成 4,4'-(( 對酞醯基雙 ( 甲基氮烷二基 )) 雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 哌啶 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在0℃下向連接子_F-157-Boc,4,4'-((對酞醯基雙(氮二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(哌啶-1-羧酸二-三級丁酯) (1.00 g,1.70 mmol,1當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (170 mg,4.26 mmol,60%純度,2.5當量)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h,接著在0℃下添加碘甲烷(605 mg,4.26 mmol,265 uL,2.5當量)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h,接著在25℃下持續1小時。LC-MS顯示,完全耗盡起始物質,同時形成目標質量之單一產物。反應混合物用飽和水溶液NH
4Cl (15 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL * 3)萃取。經合併有機層用鹽水(10 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,乙酸乙酯/甲醇= 1/0至3/1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(165 mg,268 umol,16%產率)。
LCMS (ES,
m/z):637.6 [M+Na]
+。
步驟 2 之 2 :合成連接子 _F-158 , N1,N4- 二甲基 -N1,N4- 雙 (2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 對苯二甲醯胺 .向4,4'-((對酞醯基雙(甲基氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(哌啶-1-羧酸二-三級丁酯) (165 mg,268 umol,1當量)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M,3 mL)。將混合物在15℃下攪拌1 h。LC-MS指示起始物質完全消耗,同時形成目標質量之單峰。過濾固體,用EtOAc (3 * 1 mL)洗滌且在較高真空下乾燥,得到呈白色固體之標題化合物(117 mg,粗物質,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):415.4 [M+H]
+。
雙胺連接子合成,方法 K : 合成連接子 _F-159 , N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙醯胺 ). 步驟 2 之 1 :合成 4-[2-[[4-[[[2-(1- 三級丁氧基羰基 -4- 哌啶基 ) 乙醯基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯 .向2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)乙酸(2.00 g,8.22 mmol,2.2當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加[4-(胺基甲基)苯基]甲胺(509 mg,3.74 mmol,1當量)、DIEA (1.93 g,14.9 mmol,2.60 mL,4當量)及HATU (3.55 g,9.34 mmol,2.5當量)。將混合物在15℃下攪拌12 hr。LC-MS指示完全轉化為目標質量之產物。使混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,乙酸乙酯/甲醇
=1:0至3:1)純化,得到呈白色固體之標題化合物(5.49 g,9.36 mmol,定量產率)。
TLC (乙酸乙酯/甲醇= 10:1):R
f= 0.4
LCMS (ES,
m/z):587.6 [M+H]
+。
步驟 2 之 2 :合成連接子 _F-159 , N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙醯胺 ).向4-[2-[[4-[[[2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)乙醯基]胺基]甲基]苯基]甲基胺基]-2-側氧基-乙基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.00 g,1.70 mmol,1當量)於EtOAc (4 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M,6 mL)。將混合物在15℃下攪拌1 h,其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。過濾固體,用EtOAc (3 * 1 mL)洗滌且在較高真空下乾燥,得到呈白色固體之標題化合物(440 mg,670 umol,56.2 %產率,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):387.4 [M+H]
+。
雙胺連接子合成,方法 L : 合成連接子 _F-161 , 1,3- 雙 ( 哌啶 -4- 基甲氧基 ) 苯 . 步驟 2 之 1 :合成 4,4'-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 哌啶 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在N
2下在0℃下將DIAD (939 mg,4.64 mmol,903 uL,2.5當量)添加至苯-1,3-二醇(204 mg,1.86 mmol,310 uL,1當量)、4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.00 g,4.64 mmol,2.5當量)及PPh3 (1.22 g,4.64 mmol,2.5當量)於THF (15 mL)中之混合物中,接著在60℃下攪拌12 h。LC-MS指示起始物質完全消耗,同時形成目標質量之單峰。反應混合物用H
2O (15 mL)淬滅且用乙酸乙酯(15 mL * 2)萃取。經合併有機層用鹽水(30 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:0至3:1)純化,得到呈白色固體之標題化合物(513 mg,1.02 mmol,54.7%產率)。
LCMS (ES,
m/z):505.5 [M+H]
+。
步驟 2 之 2 :合成 1,3- 雙 ( 哌啶 -4- 基甲氧基 ) 苯 .向4,4'-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(哌啶-1-羧酸二-三級丁酯) (690 mg,1.37 mmol,1當量)於EtOAc (4 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M,6 mL,17.6當量)。將混合物在15℃下攪拌1 h,其後LC-MS指示起始物質完全消耗,同時形成目標質量之單峰。過濾固體,用EtOAc (3 * 1 mL)洗滌且在較高真空下乾燥,得到呈白色固體之標題化合物(400 mg,1.31mmol,96.1 %產率,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):305.3 [M+H]
+。
雙胺連接子合成,方法 M : 合成連接子 _F-164 , 1,3- 雙 (2,2- 二氟 -2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯 . 步驟 2 之 1 :合成 4,4'-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 (1,1- 二氟乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 哌啶 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在N
2氛圍下在15℃下向4-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(169 mg,639 umol,2.2當量)、苯-1,3-二醇(32 mg,290 umol,48 uL,1當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加(三丁基亞磷烷基)乙腈(175 mg,726 umol,2.5當量)。將混合物在90℃下攪拌12 h,其後LC-MS指示起始物質完全消耗,同時形成目標質量之單峰。混合物濃縮至乾燥且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:0至0:1)純化。不純產物藉由製備型HPLC (管柱:Phenomenex Luna C
18200*40 mm*10 um;移動相:[水(0.2% FA)-ACN];B%:60-100%;8 min)再純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(50 mg,83 umol,14%產率)。
LCMS (ES,
m/z):605.4 [M+H]
+。
步驟 2 之 2. 合成連接子 _F-164 , 1,3- 雙 (2,2- 二氟 -2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯 .向4,4'-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(1,1-二氟乙烷-2,1-二基))雙(哌啶-1-羧酸二-三級丁酯) (50 mg,82.7 umol,1當量)於EtOAc (1 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M,1 mL)。將混合物在15℃下攪拌1 h,其後LC-MS指示起始物質完全消耗,同時形成目標質量之單峰。過濾混合物且乾燥濾餅,得到呈黃色固體之標題化合物(31 mg,64.9 umol,78%產率,粗物質,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):405.2 [M+H]
+。
以下雙胺連接子根據如表6所指示之方法
H 、 I 、 J 、 K 、 L 或 M製備。
表 6.
雙胺連接子 | 結構 | 確切質量 | LCMS (ES, m/z) | 起始物質(連接子程式碼或CAS #) | 起始物質(CAS #) | 方法 |
F-149 | 386.27 | 387.3 [M+H] + | 121-91-5 | 138022-02-3 | H | |
F-150 | 386.27 | 387.4 [M+H] + | 100-21-0 | 138022-02-3 | H | |
F-151 | 400.28 | 401.4 [M+H] + | 501-89-3 | 138022-02-3 | H | |
F-152 | 400.28 | 401.4 [M+H] + | 2084-13-1 | 138022-02-3 | H | |
F-153 | 414.30 | 415.5 [M+H] + | 7325-46-4 | 138022-02-3 | H | |
F-154 | 358.31 | 359.4 [M+H] + | 623-24-5 | 138022-02-3 | I | |
F-155 | 358.24 | 359.3 [M+H] + | 100-21-0 | 144222-22-0 | H | |
F-156 | 386.27 | 387.4 [M+H] + | 7325-46-9 | 144222-22-0 | H | |
F-157 | 386.27 | 387.4 [M+H] + | 100-21-0 | 146093-46-1 | H | |
F-158 | 414.30 | 415.4 [M+H] + | 連接子_F-157-Boc | -- | J | |
F-159 | 386.27 | 387.4 [M+H] + | 539-48-0 | 157688-46-5 | K | |
F-160 | 414.30 | 415.4 [M+H] + | 連接子_F-159-Boc | -- | J | |
F-161 | 304.22 | 305.3 [M+H] + | 123855-51-6 | 108-46-3 | L | |
F-162 | 332.25 | 333.3 [M+H] + | 89151-44-0 | 108-46-3 | L | |
F-163 | 360.28 | 361.4 [M+H] + | 156185-63-6 | 108-46-3 | L | |
F-164 | 404.21 | 405.2 [M+H] + | 1258639-21-2 | 108-46-3 | M |
合成雙胺連接子 _G-079 , (2R,2'R)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) 。 標題化合物根據來自方法
F之二步驟程序(
R)-4-(三級丁氧基羰基)𠰌啉-2-羧酸及1,4-伸苯基二甲胺製備。
LCMS (ES,
m/z):362.9 [M+H]
+。
合成 雙胺連接子 _H-131 , 1,3- 雙 (((R)- 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯;及 H-166 , 1,4- 雙 (((R)- 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 丁烷。雙胺連接子H-131及H-166分別根據方法
B及
D之二步法程序製備,不同之處在於使用(
R)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-羧酸三級丁酯代替(
S)-2-(羥基甲基)𠰌啉-4-羧酸三級丁酯。此等雙胺之特徵資料如表7中所示。
表 7.
雙胺連接子 | 結構 | 確切質量 | LCMS (ES, m/z) | 起始物質ID (CAS #或參考碼) | 方法 |
H-131 | 308.17 | 308.9 [M+H] + | 108-46-3 | B | |
H-166 | 288.20 | 288.9 [M+H] + | 110-52-1 | D |
IV. 製備關鍵中間物 : 製備中間物 1.5 , (2R,5R)-5-( 羥基甲基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 . 步驟 4 之 1 :合成中間物 1.2 , (( 苯甲氧基 ) 羰基 )-L- 絲胺醯基 -D- 丙胺酸甲酯。兩種反應並行地進行:
向 D-丙胺酸甲酯(46.7 g,334.4 mmol,1當量,HCl)、(2S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-3-羥基-丙酸(80.0 g,334 mmol,1當量)及EDCI (76.9 g,401 mmol,1.2當量)於DCM (800 mL)中之溶液中添加DIEA (129.7 g,1.00 mol,174.8 mL,3當量)。將混合物在15℃下攪拌16 h。將兩種反應物合併且在減壓下濃縮。殘餘物用飽和水溶液NaHCO
3(1000 mL)及H
2O (1000 mL)稀釋且隨後用乙酸乙酯(1000 mL * 3)萃取。經合併有機層用2 M HCl (1000 mL)及鹽水(1000 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈白色固體之粗標題化合物(160 g,493 mmol,73.8%產率)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.27 - 7.38 (m, 5 H) 7.12 (br d,
J=5.90 Hz, 1 H) 6.02 (br d,
J=7.40 Hz, 1 H) 5.12 (s, 2 H) 4.54 (br t,
J=7.34 Hz, 1 H) 4.28 (br s, 1 H) 4.06 (br d,
J=9.41 Hz, 1 H) 3.71 (s, 4 H) 1.39 (br d,
J=6.78 Hz, 3 H)。
步驟 4 之 2 :合成中間物 1.3 , (3S,6R)-3-( 羥基甲基 )-6- 甲基哌 𠯤 -2,5- 二酮 .並行地進行四個批次:
向甲基((苯甲氧基)羰基)-
L-絲胺醯基-
D-丙胺酸甲酯(35 g,108 mmol,1當量)於MeOH (310 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 g,10%純度)及環己烯(205 mL)。將混合物在90℃下攪拌12 h。組合四個反應物用於處理。過濾反應混合物且濾餅用熱MeOH (250 * 3 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液,得到呈白色固體之標題化合物(51.0 g,322 mmol,74.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.09 (s, 1 H) 7.90 (br s, 1 H) 5.11 (t,
J=5.26 Hz, 1 H) 3.92 (d,
J=7.02 Hz, 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 3.65 - 3.71 (m, 1 H) 3.52 (ddd,
J=10.52, 5.04, 2.85 Hz, 1 H) 1.23 (d,
J=7.02 Hz, 3 H)。
步驟 4 之 3 :合成中間物 1.4 , ((2R,5R)-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲醇 .並行地進行四個批次:
在20℃下向(3
S,6
R)-3-(羥基甲基)-6-甲基哌𠯤-2,5-二酮(12.5 g,79.0 mmol,1當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加BH
3.THF (1 M,474 mL,474 mmol,6當量)。將混合物在70℃下攪拌12 h。組合四個反應物用於處理。溶液在冰水中冷卻,隨後逐漸添加甲醇(650 ml),接著添加5 M HCl (150 ml)。在70℃下加熱混合物2小時且隨後冷卻至25℃。濾出固體,且濾餅用THF (250 mL * 2)洗滌,得到呈白色固體之標題化合物(60 g,295 mmol,93%產率,2 HCl)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.05 (br s, 4 H) 5.59 (br s, 1 H) 3.30 - 3.86 (m, 6 H) 3.10 (q,
J=12.28 Hz, 2 H) 1.31 (d,
J=6.58 Hz, 3 H)。
步驟 4 之 4 :合成中間物 1.5 , (2R,5R)-5-( 羥基甲基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .並行地進行三個批次:
向((2
R,5
R)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲醇(20.0 g,98.5 mmol,1當量,2 HCl)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加Boc
2O (49.4 g,226 mmol,52.0 mL,2.3當量)及TEA (29.9 g,295 mmol,41.1 mL,3當量)。將混合物在50℃下攪拌12 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液,得到殘餘物。將殘餘物溶解於EtOH (100 mL)中且在90℃下在攪拌下用NaOH (1.5 M,328 mL,5當量)處理12 h。合併三個反應物用於處理。在減壓下濃縮反應混合物,以移除EtOH且使用1 M HCl使pH調節至~9。混合物用DCM (800 mL * 6)萃取且經合併之有機層經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈白色固體之標題化合物。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ ppm 4.04 - 4.16 (m, 1 H) 3.76 (dd,
J=14.03, 1.75 Hz, 1 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.21 (dd,
J=14.03, 4.38 Hz, 1 H) 3.02 (dd,
J=13.15, 4.82 Hz, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 2.51 (dd,
J=12.94, 3.29 Hz, 1 H) 1.46 (s, 9 H) 1.23 (d,
J=7.02 Hz, 3 H)。
製備中間物 2.2 , 2-(4- 氟苯甲基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷。 五個批次平行地進行:
在N
2下將Pd(PPh
3)
4(4.58 g,3.97 mmol,0.03當量)添加至KOAc (19.5 g,198 mmol,1.5當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(36.9 g,145 mmol,1.1當量)及1-(溴甲基)-4-氟苯(25.0 g,132 mmol,16.3 mL,1當量)於甲苯(460 mL)中之混合物中。將混合物在100℃下攪拌3 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 10:1)指示起始物質完全消耗及新斑點形成。合併五種反應物用於處理。過濾反應混合物且在0℃下混合物用H
2O (1500 ml)淬滅。混合物用EtOAc (1000 ml * 3)萃取且經合併有機相用鹽水(500 ml)洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 300/1至0/1)純化,得到呈黃色液體之標題化合物(127 g,538 mmol,55.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.18 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 1.25 (br s, 1H)。
製備中間物 3.14 , (2R,5R)-4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5-( 羥基甲基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 . 步驟 13 之 1 :合成中間物 3.2 , 2-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 丙二酸二甲酯 .兩種反應並行地進行:
在0℃下經20 min向K
2CO
3(464 g,3.36 mol,3.02當量)於DMF (1000 mL)中之懸浮液中逐滴添加CH
2(CO
2Me)
2(220.4 g,1.67 mol,192 mL,1.50當量),接著逐份添加5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(264 g,1.11 mol,1當量)。使反應混合物升溫至20℃且攪拌18 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 2:1)指示反應幾乎完成。將兩種反應物組合用於處理。將反應混合物倒入2.0 M HCl (6.2 L)中且用EtOAc (3 L * 3)萃取。經合併有機層用LiCl (1.0 M水溶液,2 L)及鹽水(2 L)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20:1至1:1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(832 g,粗物質) (含有丙二酸二甲酯殘餘物)。
TLC (石油醚/乙酸乙酯= 2:1)
R
f = 0.52。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.88 (d,
J=1.9 Hz, 1H), 8.63 (d,
J=1.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.82 (s, 6H)。
步驟 13 之 2 :合成中間物 3.3 , 2-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 .兩種反應並行地進行:
向2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(416 g,1.25 mol,1當量)於H
2O (600 mL)中之懸浮液中添加LiCl (265 g,6.24 mol,5當量)。將反應混合物在回流下加熱72 h,其後TLC (石油醚/乙酸乙酯= 2:1)顯示起始物質完全耗盡。將兩種反應物組合用於處理。將經冷卻反應混合物分配於EtOAc (3000 mL)與水(1000 mL)之間。經分離有機相經無水Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到呈棕色油狀物之粗產物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 50:1至20:1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(540 g,1.96 mol,77.1%產率)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.85 (d,
J=2.00 Hz, 1 H), 8.58 (d,
J=2.00 Hz, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H)。
步驟 13 之 3 :合成中間物 3.4 , 2-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-2- 甲基丙酸甲酯 .四種反應並行地進行:
在0℃下向2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(50.0 g,182 mmol,1當量)於DMF (500 mL)中之溶液中添加NaH (16.0 g,400 mmol,60%純度,2.2當量)。將混合物在0℃下攪拌30 min,隨後在0℃下經一小時將MeI (64.5 g,454 mmol,28.3 mL,2.5當量)逐滴添加至混合物中。將混合物在20℃下攪拌0.5 h,其後TLC (石油醚/乙酸乙酯= 10:1)指示起始物質完全消耗且新產物形成。組合四個反應物用於處理。反應物在0℃下用飽和水溶液NH
4Cl (3000 mL)淬滅且所得混合物用EtOAc (3000 mL * 2)萃取。經合併有機物用鹽水(1000 mL)洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:0至4:1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(160 g,528 mmol,74.4%產率)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.83 (d,
J=2.13 Hz, 1 H), 8.37 (d,
J=2.13 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 1.68 (s, 6 H)。
步驟 13 之 4 :合成中間物 3.5 , 6- 溴 -3,3- 二甲基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 酮 .兩種反應並行地進行:
向2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(80.0 g,264 mmol,1當量)於AcOH (1000 mL)中之溶液中添加鐵粉(73.7 g,1.32 mol,5當量)。將混合物在100℃下攪拌1.5 h,其後TLC (石油醚/乙酸乙酯= 2:1)指示起始材料完全消耗及一個新光點之形成。將兩種反應物組合用於處理。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥。粗產物用飽和水溶液NaHCO
3(2000 mL)處理且用EtOAc (1500 mL * 3)萃取。經合併之有機相用鹽水(500 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈黃色固體之標題化合物(120 g,498 mmol,94.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 6 H) 7.41 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 9.94 (br s, 1 H)。
步驟 13 之 5 :合成中間物 3.6 , 6- 溴 -3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶。三種反應並行地進行:
在N
2下在0℃下向6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氫-2
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-2-酮(45 g,187 mmol,1當量)於THF (900 mL)中之溶液中添加NaBH
4(35.3 g,933 mmol,5當量)及BF
3.Et
2O (185 g,1.30 mol,161 mL,7當量)。將混合物在20℃下攪拌12 h,其後TLC (石油醚/乙酸乙酯= 2:1)指示起始物質完全消耗且新產物形成。三個反應物分別用飽和水溶液NH
4Cl (300 mL)淬滅且用EtOAc (1000 mL * 2)萃取。經合併之有機相用鹽水(500 mL)洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空下濃縮。合併三個殘餘物且藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 10:1至5:1)純化,得到呈白色固體之標題化合物(90.0 g,396 mmol,71.0%產率)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (s, 6 H) 3.40 (s, 2 H) 6.89 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=1.75 Hz, 1 H)。
步驟 13 之 6 :合成中間物 3.7 , 6- 溴 -3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 羧酸三級丁酯 .兩種反應並行地進行:
在下0℃向6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶(55.0 g,242 mmol,1當量)及Boc
2O (38.7 g,315 mmol,1.3當量)於DCM (900 mL)中之溶液中逐份添加DMAP (32.5 g,266 mmol,1.1當量)。將混合物在30℃下攪拌12 h,其後TLC (石油醚/乙酸乙酯= 2:1)指示起始物質完全耗盡。將兩種反應物組合用於處理。過濾混合物且濃縮濾液,以得到粗產物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:0至4:1)純化,得到呈無色油狀物之標題化合物(101 g,309 mmol,67.8%產率)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.15 (d, J=2.00 Hz, 1 H), 3.74 (br s, 2 H), 1.49 - 1.63 (m, 9 H), 1.36 (s, 6 H)。
步驟 13 之 7 :合成中間物 3.8 , 6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 羧酸三級丁酯 .兩種反應並行地進行:
向6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(50 g,153 mmol,1當量)及2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(50.5 g,214 mmol,1.4當量)於二㗁烷(800 mL)及H
2O (80 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(52.8 g,382 mmol,2.5當量)及Pd(dppf)Cl
2(16.8 g,22.9 mmol,0.15當量)。將混合物在80℃下在N
2下攪拌12 h,其後TLC (石油醚/乙酸乙酯= 3:1)指示轉化為新產物。將兩種反應物組合用於處理。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 40:1至5:1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(64.0 g,180 mmol,58.8 %產率)。
LCMS (ES,
m/z):357.3 [M+H]
+。
步驟 13 之 8 :合成中間物 3.9 , 1-( 三級丁氧基羰基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 4- 氧化物 .在0℃下向6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(35.0 g,98.2 mmol 1當量)於DCM (600 mL)中之溶液中添加
m-CPBA (25.9 g,128 mmol,85%純度,1.3當量)。將混合物在15℃下攪拌4 h,其後LCMS指示形成所需質量之產物。反應物用飽和水溶液Na
2SO
3(600 mL)淬滅且用DCM (100 mL * 2)萃取。經合併有機物用1N NaOH (300 mL * 2)及鹽水(300 mL)洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到呈紅色油狀物之標題化合物(34 g,91.3 mmol,95.7%產率)。
LCMS (ES,
m/z):373.3 [M+H]
+。
步驟 13 之 9 :合成中間物 3.10 , 6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 羧酸三級丁酯 .將1-(
三級丁氧基羰基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶4-氧化物(34.0 g,91.3 mmol,1當量)於Ac
2O (340 g,315 mL)中之混合物在135℃下攪拌6 h,其後LCMS指示起始物質完全耗盡。將反應物冷卻至環境溫度且將所得溶液傾入冰水(2000 g)中。所得棕色固體藉由過濾收集,溶解於MeOH (300 mL)中且用NaOH (1 M,408 mL)處理同時在15℃下攪拌1小時。LCMS指示消耗中間產物且偵測到所需質量之新產物。在減壓下濃縮混合物以移除大部分MeOH且用H
2O (1500 mL)處理同時在15℃下攪拌1小時。濾出固體且乾燥濾餅,得到呈白色固體之標題化合物(32.0 g,85.0 mmol,94.1%產率)。
LCMS (ES,
m/z):373.3 [M+H]
+。
步驟 13 之 10 :合成中間物 3.11 , 6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 .兩種反應並行地進行:
向6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(16 g,43.0 mmol,1當量)於DCM (270 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M,270 mL,25.1當量)及在15℃下攪拌混合物12 h,其後LCMS指示起始物質完全消耗且形成目標質量之產物。將兩種反應物組合用於處理。過濾混合物且乾燥濾餅,得到呈黃色固體之標題化合物(26 g,84.2 mmol,100%產率,HCl)。
LCMS (ES,
m/z):273.1 [M+H]
+。
步驟 13 之 11 :合成中間物 3.12 , 1-(2- 氯乙醯基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 .向6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-酮(26.0 g,84.2 mmol,1當量,HCl)及K
2CO
3(29.1 g,210 mmol,2.5當量)於CH
3CN (500 mL)中之混合物中逐滴添加溶解於CH
3CN (40 mL)中之2-氯乙醯基氯化物(11.9 g,105 mmol,8.40 mL,1.3當量)溶液,同時在0℃下攪拌。使混合物升溫至15℃且攪拌4小時,其後LCMS指示起始物質完全消耗且形成目標質量之產物。添加MeOH (200 mL)且將混合物在20℃下攪拌0.5 h。混合物濃縮至乾燥且殘餘物用H
2O (500 mL)處理且用EtOAc (400 mL * 3)萃取。經合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥
,過濾且在減壓下濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 10/1至0/1)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(23.0 g,65.9 mmol,72.4%產率)。
LCMS (ES,
m/z):349.2 [M+H]
+。
步驟 13 之 12 :合成中間物 3.13 , 1-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 氯乙 -1- 酮 .在0℃下向1-(2-氯乙醯基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-酮(20.0 g,57.3 mmol,1當量)及DIEA (18.5 g,143 mmol,25 mL,2.5當量)於DMF (300 mL)中之溶液中添加TBDMSCl (9.51 g,63.1 mmol,1.1當量)。將混合物在15℃下攪拌12 h其後LCMS指示起始物質完全消耗且形成目標質量之新產物。將反應混合物倒入飽和水溶液NH
4Cl (200 mL)中且用EtOAc (200 mL * 3)萃取。經合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:0至4:1)純化,得到呈白色固體之標題化合物(20.2 g,43.6 mmol,76.1%產率)。
LCMS (ES,
m/z):463.2 [M+H]
+。
步驟 13 之 13 :合成中間物 3.14 , (2R,5R)-4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5-( 羥基甲基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .將(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-甲基-哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(14.9 g,64.8 mmol,1.5當量)、1-(5-((
三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-基)-2-氯乙-1-酮(20 g,43.2 mmol,1當量)、K
2CO
3(11.9 g,86.4 mmol,2當量)及KI (7.17 g,43.2 mmol,1當量)於MeCN (400 mL)中之混合物在50℃下攪拌12 h,其後TLC (石油醚/乙酸乙酯= 3:1)指示起始物質幾乎完全轉化為新產物。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:0至0:1)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(26.5 g,40.3 mmol,93.4%產率)。
LCMS (ES,
m/z):657.5 [M+H]
+。
製備中間物 4.4 , (2R,5R)-4-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5-( 羥基甲基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 . 步驟 4 之 1 :合成中間物 4.1 , 6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 羧酸三級丁酯 .向6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(4 g,10.7 mmol,1當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加
t-BuOLi (1.72 g,21.5 mmol,1.94 mL,2當量)及MeI (3.05 g,21.5 mmol,1.34 mL,2當量)及將反應混合物在80℃下攪拌12 h。LC-MS指示起始材料完全消耗且形成所需質量之產物。在真空中濃縮混合物且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 10/1至0/1)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(3.20 g,8.28 mmol,77.1%產率)。
LCMS (ES,
m/z):387.1 [M+H]
+。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.13 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.95 (br s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 5H), 1.56 - 1.30 (m, 15H)。
步驟 4 之 2 :合成中間物 4.2 , 6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 . 向6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(3.20 g,8.28 mmol,1當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M,20 mL,9.7當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h,其後LC-MS指示起始材料完全消耗及目標質量之產物形成。在真空中濃縮混合物,得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.67 g,粗物質,HCl)。
LCMS (ES,
m/z):287.1 [M+H]
+。
步驟 4 之 3 :合成中間物 4.3 , 1-(2- 氯乙醯基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 .將6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氫-5
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-酮(2.67 g,9.32 mmol,1當量,HCl)及K
2CO
3(2.84 g,20.5 mmol,2.2當量)於MeCN (20 mL)中之混合物用2-氯乙醯基氯化物(1.26 g,11.19 mmol,890 uL,1.2當量)於MeCN (5 mL)中之溶液逐滴處理,同時在0℃下攪拌。使混合物升溫至25℃且攪拌2 h,其後LC-MS展示起始物質之消耗及目標質量之產物的形成。反應物用MeOH (10 mL)淬滅且混合物在真空中濃縮。殘餘物用EtOAc (10 mL * 2)萃取且經合併有機相用鹽水(20 mL)洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 10/1至0/1)純化,得到呈白色固體之標題化合物(2.7 g,7.44 mmol,79.8%產率)。
TLC (石油醚/乙酸乙酯= 0:1)
R
f = 0.43。
LCMS (ES,
m/z):363.1 [M+H]
+。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.13 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.95 (br s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 5H), 1.56 - 1.30 (m, 15H)。
步驟 4 之 4 :合成中間物 4.4 , (2R,5R)-4-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5-( 羥基甲基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .向1-(2-氯乙醯基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氫-5
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-酮(2.70 g,7.44 mmol,1當量)及(2
R,5
R)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(2.23 g,9.67 mmol,1.3當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加DIEA (2.89 g,22.3 mmol,3.89 mL,3當量)。將混合物在80℃下攪拌12 h,其後LC-MS指示起始物質之消耗及目標物質之新產物的形成。在真空中濃縮混合物且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 5/1至0/1)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(3.5 g,6.29 mmol,58.3%產率)。
LCMS (ES,
m/z):557.3 [M+H]
+。
TLC (石油醚/乙酸乙酯= 0:1)
R
f = 0.10。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.34 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 6.96 (t,
J=8.7 Hz, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 5H), 3.64 - 3.55 (m, 5H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.29 (dd,
J=4.1, 14.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.63 (br dd,
J=5.1, 12.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 12H), 1.23 (d,
J=6.5 Hz, 3H)。
製備中間物 5.3 , (2R,5R)-4-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5-( 羥基甲基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 . 步驟 3 之 1 :合成中間物 5.1 , 6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 .將6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(1.50 g,4.21 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液用HCl (4 M/二㗁烷,10 mL)處理且將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑,且將殘餘物分配於碳酸氫鈉飽和水溶液(200 mL)與乙酸乙酯(3×60 mL)之間。經合併有機物經Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到呈淡棕色固體之標題化合物(0.72 g,2.81 mmol,94%產率)。
LCMS (ES,
m/z):257.1 [M+H]
+。
1H NMR(400 MHz, CDCl
3):δ ppm 7.78 (1H, s), 7.26 (2H, dd), 6.99-6.94 (2H, t), 6.57 (1H, d), 3.81 (2H, s), 3.36 (2H, s), 1.34 (6H, s)。
步驟 3 之 2 :合成中間物 5.2 , 2- 氯 -1-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 .在20C下向6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(500 mg,1.95 mmol,HCl)於乙腈(10 mL)中之攪拌懸浮液中經2 min不斷地添加氯乙醯基氯化物(287 mg,2.53 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液,同時使反應溫度維持等於或低於20C,使用外部冰-甲醇浴。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時,濃縮且殘餘物用甲醇稀釋。使溶液在室溫下攪拌5 min。接著添加10%碳酸鉀溶液。用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併乙酸乙酯層,用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,且濃縮至乾燥。殘餘物藉由矽膠管柱層析用石油/乙酸乙酯(3:1)溶離純化,得到呈白色固體之標題化合物(580 mg,1.74 mmol,89.2%產率)。
LCMS (ES,
m/z):332.8 [M+H]
+。
步驟 3 之 3 ,合成中間物 5.3 , (2R,5R)-4-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5-( 羥基甲基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .在氮氣下將細粉狀碘化鉀(578 mg,3.48 mmol)添加至(2R,5R)-5-羥基甲基-2-甲基-哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(481 mg,2.09 mmol)、2-氯-1-[6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮鹽酸鹽(580 mg,1.74 mmol)、碳酸鉀(960 mg,6.96 mmol)及乙腈(30 mL)之混合物。將混合物在20℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機相經Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中蒸發,得到標題化合物(760 mg,1.44 mmol,82.7%產率)。
LCMS (ES,
m/z):526.8 [M+H]
+。
製備中間物 6.2 , (2R,5S)-4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 -5-(((R)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 . 步驟 2 之 1 :合成中間物 6.1 , (2R,5S)-5-(((R)-4-(( 苯甲氧基 ) 羰基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .在0℃下向(2
R,5
R)-4-(2-(5-((
三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(10.0 g,15.2 mmol,1當量)及DIEA (4.90 g,38.1 mmol,6.60 mL,2.5當量)於DCM (120 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (2.09 g,18.3 mmol,1.4 mL,1.2當量)。將混合物在15℃下攪拌1 h,其後TLC (石油醚/乙酸乙酯= 0:1)指示起始物質完全轉化成新產物。將水(100 mL)添加至混合物中且用DCM (50 mL * 2)萃取。經合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈黃色油狀物之中間產物(11.2 g,粗物質)。
將中間產物(11.2 g,15.2 mmol,1當量)、(
R)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸苯甲酯(3.93 g,16.8 mmol,1.1當量)、KI (2.53 g,15.2 mmol,1當量)及DIEA (5.91 g,45.7 mmol,7.96 mL,3當量)於MeCN (150 mL)中之混合物在80 ℃下攪拌12 h。TLC指示起始物質完全耗盡且形成新產物。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:0至2:1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(10.8 g,12.3 mmol,81.2%產率)。
LCMS (ES,
m/z):873.8 [M+H]
+。
步驟 2 之 2 :合成中間物 6.2 , (2R,5S)-4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 -5-(((R)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .在N
2氛圍下向(2
R,5
S)-5-(((
R)-4-((苯甲氧基)羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(2-(5-((
三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(5.00 g,5.73 mmol,1當量)於MeOH (250 mL)中之溶液中添加Pd/C (4.00 g,10%純度)。將懸浮液脫氣且用H
2吹掃。在H
2(15 psi)下在50℃下攪拌混合物12 h,其後LCMS顯示起始物質完全消耗且形成目標質量之產物。過濾混合物且濃縮濾液,得到呈黃色固體之粗標題化合物(3.5 g,4.74 mmol,定量產率)。
LCMS (ES,
m/z):739.5 [M+H]
+。次要峰值為625.4 [M+H]
+,亦注意對應於TBS裂解產物。
製備中間物 7.2 , (2R,5S)-4-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 -5-(((R)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 . 步驟 2 之 1 :合成中間物 7.1 , (2R,5S)-5-(((R)-4-(( 苯甲氧基 ) 羰基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-4-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .在0℃下向(2
R,5
R)-4-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(500 mg,898 umol,1當量)及TEA (136 mg,1.35 mmol,187 uL,1.5當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加MsCl (123 mg,1.08 mmol,83.4 uL,1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h,其後TLC指示起始物質轉化為新產物。反應物用飽和水溶液NaHCO
3(20 mL)淬滅且用DCM (10 mL * 2)萃取。經合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到呈黃色固體之中間產物(500 mg,粗物質)。
向中間產物(1.00 g,1.74 mmol,1當量)及(
R)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸苯甲酯(367 mg,1.56 mmol,0.9當量)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加DIEA (674 mg,5.22 mmol,909 uL,3當量)及KI (289 mg,1.74 mmol,1當量)。將混合物在80℃下攪拌12 h,其後TLC (二氯甲烷/甲醇= 15:1,R
f= 0.23)指示起始物質完全消耗且形成主要新產物。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc中且過濾。在真空中濃縮濾液,得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.3 g,粗物質)。
LCMS (ES,
m/z):773.5 [M+H]
+。
步驟 2 之 2 :合成中間物 7.2 , (2R,5S)-4-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 -5-(((R)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .在N
2下向(2
R,5
S)-5-(((
R)-4-((苯甲氧基)羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1 g,1.29 mmol,1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg,129 umol,10%純度)。使懸浮液在真空下脫氣且用H
2吹掃三次。將混合物在25℃、H
2(15 psi)下攪拌12小時,之後LCMS完成起始物質消耗且形成一個具有所需質量之主峰。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液,得到呈黃色固體之標題化合物(800 mg,粗物質)。
LCMS (ES,
m/z):639.4 [M+H]
+。
製備中間物 8.2 , (2R,5S)-5-(((S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 . 步驟 2 之 1 :合成中間物 8.1 , (2R,5S)-5-(((S)-3-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .在0℃下將MsCl (290 mg,2.53 mmol)添加至(2R,5R)-4-{2-[6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-側氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(760 mg,1.45 mmol)及三乙胺(293 mg,2.89 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中。使溶液升溫至室溫且在氮氣氛圍下攪拌過夜。混合物分配於氯化銨水溶液與二氯甲烷之間,且經分離有機相經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(1:1)溶離純化,得到呈白色固體之中間產物(500 mg,0.917 mmol,63.7%產率)。
將中間物(2.24 g,3.05 mmol,1當量)、(S)-哌啶-3-基胺基甲酸苯甲酯(785 mg,3.35 mmol,1.1當量)、DIEA (1.18 g,9.14 mmol,1.59 mL,3當量)及KI (506 mg,3.05 mmol,1當量)於CH
3CN (50 mL)中之溶液在80℃下攪拌12 h,其後LCMS顯示形成目標質量之產物。將反應混合物過濾且減壓濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=1:0至1:3)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.40 g,1.60 mmol,52.6%產率)。
TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1:1) R
f= 0.43
LCMS (ES,
m/z):873.6 [M+H]
+。
步驟 2 之 2 :合成中間物 8.2 , (2R,5S)-5-(((S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .在N
2下向(2
R,5
S)-5-(((
S)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-(5-((
三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(950 mg,1.09 mmol,1當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (15 mg,10%純度)。使懸浮液在真空下脫氣且用H
2吹掃若干次。在50℃下在H
2(15 psi)下攪拌混合物12 h,其後LCMS指示形成目標質量之產物。過濾混合物且濃縮濾液,得到呈黃色固體之粗標題化合物(0.64 g,866 umol,79%產率)。
LCMS (ES,
m/z):739.5 [M+H]
+。次要峰值為625.4 [M+H]
+,亦注意對應於TBS裂解產物。
製備中間物 9.2 , (2R,5S)-5-(((R)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 . 步驟 2 之 1 :合成中間物 9.1 , (2R,5S)-5-(((R)-3-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .在0℃下將MsCl (290 mg,2.53 mmol)添加至(2R,5R)-4-{2-[6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-側氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(760 mg,1.45 mmol)及三乙胺(293 mg,2.89 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中。使溶液升溫至室溫且在氮氣氛圍下攪拌過夜。將混合物分配於氯化銨水溶液與二氯甲烷之間且經分離有機相經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(1:1)溶離純化,得到呈白色固體之中間產物(500 mg,0.917 mmol,63.7%產率)。
將中間產物(2.8 g,3.81 mmol,1當量)、(
R)-哌啶-3-基胺基甲酸苯甲酯(982 mg,4.19 mmol,1.1當量)、KI ( 632 mg,3.81 mmol,1當量)及DIEA (1.48 g,11.4 mmol,1.99 mL,3當量)於MeCN (50 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 h,其後TLC指示起始物質完全轉化成新產物。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:0至1:4)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.02 g,2.31 mmol,60.7%產率)。
LCMS (ES,
m/z):873.8 [M+H]
+。
步驟 2 之 2 :合成中間物 9.2 , (2R,5S)-5-(((R)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .在N
2氛圍下向(2
R,5
S)-5-(((
R)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-(5-((
三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.8 g,2.06 mmol,1當量)於MeOH (120 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.5 g,10%純度)。使懸浮液脫氣且用H
2淨化數次。在50℃下在H
2(15 psi)下攪拌混合物12 h,其後LCMS指示形成目標質量之產物。過濾混合物且濃縮濾液,得到呈黃色固體之粗標題化合物(1.3 g,1.76 mmol,85.5 %產率)。
LCMS (ES,
m/z):739.5 [M+H]
+。次要峰值為625.4 [M+H]
+,亦注意對應於TBS裂解產物。
製備中間物 10.2 , (S)-4-(((2S,5R)-4-( 三級丁氧基羰基 )-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 羧酸 . 步驟 2 之 1 :合成中間物 10.1 , (S)-4-(((2S,5R)-4-( 三級丁氧基羰基 )-1-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 羧酸甲酯 .在0℃下將MsCl (290 mg,2.53 mmol)添加至(2R,5R)-4-{2-[6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-側氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(760 mg,1.45 mmol)及三乙胺(293 mg,2.89 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中。使溶液升溫至室溫且在氮氣氛圍下攪拌過夜。將混合物分配於氯化銨水溶液與二氯甲烷之間且經分離有機相經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯(1:1)溶離純化,得到呈白色固體之中間產物(500 mg,0.917 mmol,63.7%產率)。
向中間產物(5.59 g,7.61 mmol,1當量)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加(
S)-𠰌啉-2-羧酸甲酯(1.66 g,9.13 mmol,1.2當量,HCl)、DIEA (3.93 g,30.4 mmol,5.30 mL,4當量)及KI (1.26 g,7.61 mmol,1當量)。將混合物在80℃下攪拌12 h,其後LC-MS指示起始材料完全消耗及目標質量之產物形成。使混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(5.9 g,7.53 mmol,98%產率)。
TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1:2) R
f= 0.6。
LCMS (ES,
m/z):784.7 [M+H]
+。
步驟 2 之 2 :合成中間物 10.2 , (S)-4-(((2S,5R)-4-( 三級丁氧基羰基 )-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 羧酸 .向甲基(
S)-4-(((2
S,5
R)-4-(
三級丁氧基羰基)-1-(2-(5-((
三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-羧酸甲酯(5.9 g,7.53 mmol,1當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加NaOH (2 M,7.53 mL,2當量)。將混合物在15℃下攪拌2 h其後LCMS指示起始物質耗盡且形成目標質量之產物。在減壓下濃縮混合物以移除大部分THF。反應混合物用H
2O (10 mL)稀釋且添加1N HCl,以將pH調節至3~4。過濾混合物且乾燥濾餅,得到呈黃色固體之標題化合物(5.75 g,粗物質)。
LCMS (ES,
m/z):656.5 [M+H]
+。
製備中間物 11.3 , 5,5'-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2R,2'R,5S,5'S)- 雙 (4-(2-(6- 溴 -3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ). 步驟 3 之 1 :合成中間物 11.1 , 1-(6- 溴 -3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 氯乙 -1- 酮 .在0℃下向6-溴-3,3-二甲基-1,2-二氫吡咯并[3,2-b]吡啶(1.5 g,6.61 mmol,1當量)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(2.28 g,16.5 mmol,2.5當量)及2-氯乙醯基氯化物(932 mg,8.26 mmol,656 uL,1.25當量)於MeCN (2 mL)。將混合物在25℃下攪拌4其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。將MeOH (10 mL)添加至混合物中且在20℃下攪拌0.5 h。混合物濃縮至乾燥且將殘餘物分配於H
2O (20 mL)與EtOAc (10 mL)之間。分離各相且水相用EtOAc (10 mL * 3)萃取。經合併有機層用鹽水(10 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:0至1:2)純化,得到呈白色固體之標題化合物(2.00 g,6.59 mmol,99%產率)。
TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1:1) R
f= 0.7
LCMS (ES,
m/z):303.1,305.1 [M+H]
+。
步驟 3 之 2 :合成中間物 11.2 , (2R,5R)-4-(2-(6- 溴 -3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5-( 羥基甲基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 .向1-(6-溴-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氯-乙酮(2.00 g,6.59 mmol,1當量)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-甲基-哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.97 g,8.56 mmol,1.3當量)、K
2CO
3(1.82 g,13.18 mmol,2當量)及KI (1.09 g,6.59 mmol,1當量)。將混合物在50℃下攪拌12 h其後LCMS指示完全轉化為目標質量之產物。使混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:0至1:2)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(2.45 g,4.93 mmol,75%產率)。
TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1:1) R
f= 0.5
LCMS (ES,
m/z):497.3,499.3 [M+H]
+。
步驟 3 之 3 :合成中間物 11.3 , 5,5'-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2R,2'R,5S,5'S)- 雙 (4-(2-(6- 溴 -3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在0℃下向(2R,5R)-4-[2-(6-溴-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-5-(羥基甲基)-2-甲基-哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(2.4 g,4.82 mmol,1當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加DIEA (1.56 g,12.1 mmol,2.10 mL,2.5當量)及MsCl (829 mg,7.24 mmol,560 uL,1.5當量)。將混合物在15℃下攪拌0.5 h,其後TLC指示起始材料在新斑點形成下完全消耗(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 0:1,R
f= 0.7)。反應混合物藉由添加H
2O (10 mL)淬滅且用DCM (10 mL * 3)萃取。經合併有機層用鹽水(10 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈黃色油狀物之中間產物。
將中間物產物溶解於MeCN (50 mL)中且用(2S)-2-[[3-[[(2S)-𠰌啉-2-基]甲氧基]苯氧基]甲基]𠰌啉(753 mg,1.97 mmol,1.00當量,2 HCl)、DIEA (1.53 g,11.85 mmol,2.06 mL,6當量)及KI (656 mg,3.95 mmol,2當量)處理。將混合物在80℃下攪拌12 h其後LCMS指示完全轉化為目標質量之產物。使混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,乙酸乙酯/甲醇= 1:0至3:1)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(1.27 g,1.00 mmol,50.6%產率)。
TLC (乙酸乙酯/甲醇= 10:1) R
f= 0.5
LCMS (ES,
m/z):1265.8,1267.8,1269.8 [M+H]
+。
V. 製備實例 1-190 : 流程 1 : 用於實例 1 至 23 之通用方法 . 實例 1 , 1,6- 雙 ((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 己烷 -1,6- 二酮 . 步驟2之1:合成
5,5'-(((2R,2'R)- 己二醯基雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2R,2'R,5S,5'S)- 雙 (4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在15℃下將HATU (65.1 mg,171 umol,2.5當量)添加至(2R,5S)-4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(中間物
6 . 2) (106 mg,143 umol,2.1當量)、己二酸(10 mg,68.4 umol,11.3 uL,1當量)及DIEA (35.4 mg,273 umol,47.7 uL,4當量)於DCM (2 mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌12 h,其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。混合物濃縮至乾燥且殘餘物藉由製備型TLC (乙酸乙酯/MeOH = 10/1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(100 mg,63.0 umol)。
LCMS (ES,
m/z):1589.1 [M+H]
+
步驟2之2:合成
1,6- 雙 ((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 己烷 -1,6- 二酮 .將5,5'-(((2R,2'R)-己二醯基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))(2R,2'R,5S,5'S)-雙(4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸二-三級丁酯) (100 mg,62.9 umol,1當量)於HCl/EtOAc (4M,2 mL)在15℃下攪拌1 h,其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。濾出沈澱物且乾燥濾餅,得到粗產物。材料藉由製備型HPLC (FA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 100*30mm*5um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:15%-50%,9 min)純化,得到呈白色固體之標題化合物(38.5 mg,30.5 umol,48.4%產率,99%純度,2 FA)。
LCMS (ES,
m/z):1159.7 [M+H]
+
1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.37 - 8.47 (m, 2 H) 8.10 - 8.21 (m, 2 H) 7.16 - 7.30 (m, 4 H) 7.01 (td,J=8.63, 3.25 Hz, 4 H) 3.65 - 3.96 (m, 15 H) 3.40 - 3.63 (m, 5 H) 3.17 - 3.29 (m, 3 H) 2.85 - 3.11 (m, 11 H) 2.76 (br t,J=11.51 Hz, 2 H) 2.26 - 2.49 (m, 6 H) 1.97 - 2.23 (m, 4 H) 1.53 (br s, 4 H) 1.33 - 1.42 (m, 12 H) 1.26 (d,J=6.50 Hz, 6 H) 1.03 (br dd,J=19.26, 5.75 Hz, 6 H)。
以下化合物(實例2-23)根據與實例1相同之程序製備,用適當雙-羧酸取代己二酸:
實例 2 , 1,8- 雙 ((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 辛烷 -1,8- 二酮 LCMS (ES,
m/z):1187.8 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 299 K) δ (ppm) = 8.19 (br s, 2H), 7.29 (br s, 4H), 7.06 (br t, J = 7.7 Hz, 4H), 4.72 - 4.40 (m, 2H), 4.27 - 4.00 (m, 10H), 3.94 (br s, 11H), 3.61 (br s, 4H), 3.36 (br d, J = 7.8 Hz, 7H), 3.28 - 2.82 (m, 11H), 2.56 (br s, 5H), 1.73 (br s, 4H), 1.51 (br s, 12H), 1.39 (br t, J = 6.5 Hz, 12H)。
實例 3 , 1,10- 雙 ((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 癸烷 -1,10- 二酮 LCMS (ES,
m/z):1215.8 [M+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 7.93 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J=5.6, 8.2 Hz, 4H), 7.01 (t, J=8.8 Hz, 4H), 3.99 (br d, J=8.3 Hz, 3H), 3.90 (br d, J=9.5 Hz, 3H), 3.83 (br s, 4H), 3.80 (br s, 5H), 3.76 - 3.59 (m, 5H), 3.59 - 3.37 (m, 7H), 3.30 - 3.20 (m, 5H), 3.20 - 2.85 (m, 10H), 2.57 - 2.45 (m, 4H), 1.69 (br s, 4H), 1.42 (br d, J=6.8 Hz, 20H), 1.33 (br s, 9H), 1.24 (br d, J=5.8 Hz, 3H)。
實例 4 , 1,14- 雙 ((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 十四烷 -1,14- 二酮 LCMS (ES,
m/z):1271.9 [M+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 7.94 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 7.24 (dd, J=5.6, 8.2 Hz, 4H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 4H), 4.04 - 3.95 (m, 3H), 3.90 (br d, J=10.1 Hz, 3H), 3.84 (br s, 4H), 3.80 (br s, 5H), 3.78 - 3.61 (m, 5H), 3.53 (br d, J=6.2 Hz, 7H), 3.30 - 3.20 (m, 5H), 3.20 - 2.89 (m, 10H), 2.50 (br t, J=7.2 Hz, 4H), 1.67 (br s, 4H), 1.42 (d, J=6.5 Hz, 16H), 1.33 (br s, 20H), 1.25 (br d, J=5.7 Hz, 4H)。
實例 5 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-( 乙烷 -1,2- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):596.6 [M/2+H]
+ 1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ = 7.95 (br s, 2H), 7.28 (br s, 4H), 7.08 (br s, 4H), 4.82 - 4.31 (m, 6H), 4.12 - 3.67 (m, 24H), 3.60 (br s, 4H), 3.35 (br s, 4H), 3.30 - 2.87 (m, 12H), 1.50 - 1.24 (m, 24H)。
實例 6 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(( 氧基雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):618.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 7.94 (br s, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 7.03 (s, 4H), 4.50 - 4.22 (m, 5H), 4.07 - 3.94 (m, 3H), 3.93 - 3.78 (m, 11H), 3.73 (br s, 12H), 3.59 - 3.46 (m, 5H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 3.25 (br d, J = 13.4 Hz, 4H), 3.20 - 2.84 (m, 10H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 12H), 1.36 - 1.23 (m, 12H)。
實例 7 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(1,2- 伸苯基 ) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):604.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.52 (s, 2H), 8.14 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.00 (q, J = 7.6 Hz, 6H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.80 (br d, J = 10.3 Hz, 8H), 3.73 - 3.63 (m, 7H), 3.61 - 3.34 (m, 5H), 3.29 - 3.15 (m, 5H), 3.11 - 2.67 (m, 14H), 2.47 (br s, 1H), 2.29 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 4H), 1.36 (br d, J = 15.5 Hz, 12H), 1.25 (br d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.03 - 0.94 (m, 6H)。
實例 8 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(1,2- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):620.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.54 (s, 2H), 8.15 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 7.04 - 6.89 (m, 8H), 4.75 (br d, J = 4.8 Hz, 6H),3.92 - 3.73 (m, 13H),3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 4H), 3.08 - 2.78 (m, 12H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.54 - 1.90 (m, 7H), 1.37 (br d, J = 5.6 Hz, 12H), 1.21 (br s, 6H), 1.07 - 0.95 (m, 6H)。
實例 9 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)- 異酞醯基雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):590.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.80 - 8.33 (m, 2H), 8.27 - 8.08 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.45 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.19 (br s, 5H), 6.97 (br s, 4H), 4.04 - 3.46 (m, 18H), 3.35 (s, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 4H), 3.11 - 2.57 (m, 14H), 2.49 - 1.87 (m, 6H), 1.45 - 1.29 (m, 12H), 1.26 (br s, 6H), 1.12 - 0.89 (m, 6H)。
實例 10 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):604.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.45 (s, 2H), 8.29 - 8.17 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.07 - 6.95 (m, 6H), 6.85 - 6.59 (m, 2H), 4.10 - 3.79 (m, 10H), 3.77 - 3.45 (m, 13H), 3.28 - 3.08 (m, 8H), 3.07 - 2.90 (m, 5H), 2.89 - 2.47 (m, 7H),2.23 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.26 (br d, J = 6.0 Hz, 7H), 1.20 (br d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 6H)。
實例 11 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):620.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.49 (s, 2H), 8.26 - 8.13 (m, 2H),
7.22 (br d, J = 4.9 Hz, 4H), 7.09 - 6.89 (m, 5H), 6.51 - 6.21 (m, 3H), 4.68 (br d, J = 9.0 Hz, 4H), 4.04 - 3.42 (m, 19H), 3.30 - 3.18 (m, 6H), 3.15 - 2.87 (m, 11H), 2.73 (br t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.53 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.00 (m, 4H), 1.43 - 1.38 (m, 6H), 1.37 - 1.30 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.11 - 0.97 (m, 6H)。
實例 12 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(1,4- 伸苯基 ) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):604.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.46 (br s, 2H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.20 (br t, J = 6.2 Hz, 4H), 7.07 - 6.95 (m, 8H), 3.89 - 3.76 (m, 9H), 3.75 - 3.56 (m, 11H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 6H), 3.13 - 2.68 (m, 14H), 2.47 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 4H), 1.34 (br s, 6H), 1.26 (dd, J = 6.1, 10.0 Hz, 12H), 1.03 - 0.93 (m, 6H)。
實例 13 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(1,4- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):620.6 [M/2+H]
+ 1H NMR(400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.44 (s, 2H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 2.8, 5.3, 8.4 Hz, 4H), 6.98 (q, J = 8.9 Hz, 4H), 6.79 - 6.66 (m, 4H), 4.73 - 4.59 (m, 4H), 4.01 - 3.42 (m, 19H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.17 - 3.02 (m, 3H),3.02 - 2.84 (m, 8H), 2.74 (br t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.45 (br d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.24 - 2.01 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.32 (br d, J = 18.7 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.11 - 0.96 (m, 6H)。
實例 14 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-((2E,2'E)-3,3'-(1,4- 伸苯基 ) 雙 ( 丙烯醯基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):616.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.47 (s, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.65 (s, 4H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.23 (br s, 4H), 7.15 (br d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 4H), 3.91 - 3.77 (m, 16H), 3.47 (br s, 3H), 3.38 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 4H), 3.08 - 2.91 (m, 9H), 2.79 (br t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.50 (br s, 2H), 2.32 - 2.04 (m, 4H), 1.40 (d, J = 5.3 Hz, 12H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.07 (br d, J = 2.4 Hz, 6H)。
實例 15 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-( 甲基氮烷二基 ) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):581.0 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.01 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 5.6, 8.0 Hz, 4H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 4.64 - 4.31 (m, 4H), 4.04 - 3.79 (m, 13H), 3.79 - 3.59 (m, 5H), 3.58 - 3.32 (m, 12H), 3.30 - 3.16 (m, 4H), 3.15 - 2.60 (m, 11H), 1.42 (br d, J = 6.0 Hz, 12H), 1.37 - 1.21 (m, 12H)。
實例 16 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-( 吡 𠯤 -2,5- 二羰基 ) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):591.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.78 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.47 (s, 2H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 5.5, 8.5, 11.8 Hz, 4H), 7.04 - 6.91 (m, 4H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 14H), 3.64 (br dd, J = 2.8, 14.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 3.08 - 2.84 (m, 10H), 2.77 (br t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.64 (br s, 1H), 2.48 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.31 - 2.08 (m, 4H), 1.39 (s, 12H), 1.26 (dd, J = 2.3, 6.1 Hz, 6H), 1.11 (br d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (br d, J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 17 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-([2,2'- 聯吡啶 ]-3,3'- 二羰基 ) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):629.7 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 9.03 - 8.69 (m, 2H), 8.32 - 7.88 (m, 4H), 7.82 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 6.78 (m, 8H), 4.83 - 4.40 (m, 2H), 4.16 - 3.68 (m, 20H), 3.65 - 3.43 (m, 6H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 3.28 - 2.53 (m, 10H), 1.44 (br s, 12H), 1.40 - 1.02 (m, 12H)。
實例 18 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-( 萘 -2,6- 二羰基 ) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):615.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.51 (s, 2H), 8.12 - 7.97 (m, 4H), 7.91 (s, 2H), 7.49 (br s, 2H), 7.23 - 6.66 (m, 8H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.66 (m, 13H), 3.53 - 3.36 (m, 4H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 3.18 - 2.88 (m, 11H), 2.87 - 2.63 (m, 4H), 2.62 - 2.25 (m, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 12H), 1.24 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.19 - 1.11 (m, 3H), 0.85 (br d, J = 3.8 Hz, 3H)。
實例 19 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)- 對酞醯基雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):590.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.53 (s, 2H), 8.12 (br s, 2H), 7.40 (br s, 4H), 7.19 (br d, J = 12.2 Hz, 4H), 7.04 - 6.87 (m, 4H), 4.01 - 3.68 (m, 14H), 3.53 - 3.32 (m, 5H), 3.22 (br d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.13 (br dd, J = 2.6, 4.1 Hz, 2H), 2.96 (br s, 8H), 2.83 - 2.65 (m, 3H), 2.62 - 2.21 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 3H), 1.39 (s, 12H), 1.23 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.12 (br d, J = 3.5 Hz, 3H), 0.90 (br s, 3H)。
實例 20 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(4,4'-((E)- 乙烯 -1,2- 二基 ) 雙 ( 苯甲醯基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):641.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.51 (s, 2H), 8.08 (br s, 2H),7.68 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.38 - 7.29 (m, 6H), 7.26 - 6.81 (m, 8H), 4.08 - 3.70 (m, 15H), 3.54 - 3.35 (m, 5H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 3.10 - 2.83 (m, 10H), 2.76 (br t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.61 - 2.41 (m, 2H), 2.34 - 2.06 (m, 4H), 1.41 (d, J = 8.8 Hz, 12H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.19 - 0.84 (m, 6H)。
實例 21 , 1,4- 雙 ((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丁烷 -1,4- 二酮 LCMS (ES,
m/z):566.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.46 (br s, 2H), 8.16 (br s, 2H),7.28 - 7.19 (m, 4H), 7.00 (br t, J = 8.2 Hz, 4H), 3.91 - 3.60 (m, 16H), 3.49 (br d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.34 (br s, 1H), 3.28 (br d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.08 - 2.86 (m, 11H), 2.76 (br t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.38 (m, 6H), 2.25 - 2.03 (m, 4H), 1.38 (s, 12H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.10 - 0.97 (m, 6H)。
實例 22 , 1,5- 雙 ((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 戊烷 -1,5- 二酮 LCMS (ES,
m/z):573.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.38 (s, 2H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 4H), 7.07 - 6.96 (m, 4H), 4.05 - 3.70 (m, 13H), 3.70 - 3.42 (m, 6H), 3.29 - 3.05 (m, 6H), 3.04 - 2.80 (m, 8H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.55 - 2.25 (m, 6H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.77 (br s, 2H), 1.39 (br d, J=4.0 Hz, 6H), 1.36 - 1.25 (m, 12H), 1.06 (br t, J=5.7 Hz, 3H), 0.98 (br t, J=7.3 Hz, 3H)。
實例 23 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-([2,2'- 聯吡啶 ]-4,4'- 二羰基 ) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):629.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.77 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 8.53 (br s, 2H), 8.34 (br s, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (br s, 2H), 7.19 (br s, 2H), 7.10 (br s, 2H), 6.95 (br t, J=8.1 Hz, 2H), 6.83 (br t, J=8.3 Hz, 2H), 3.97 - 3.69 (m, 14H), 3.51 - 3.35 (m, 4H), 3.20 (br s, 6H), 3.08 - 2.67 (m, 12H), 2.60 (br s, 1H), 2.45 (br s, 1H), 2.30 (br s, 1H), 2.14 (br d, J=12.6 Hz, 3H), 1.47 - 1.34 (m, 12H), 1.22 (br s, 6H), 1.14 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 0.91 (br s, 3H)。
流程 2 : 用於實例 24 至 28 之通用方法 。 實例 24 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)- 辛烷 -1,8- 二基雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ). 步驟2之1:合成
5,5'-(((2R,2'R)- 辛烷 -1,8- 二基雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2R,2'R,5S,5'S)- 雙 (4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).
將(2R,5S)-4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(中間物
6 . 2) (149 mg,202 umol,2.2當量)、1,8-二溴辛烷(25 mg,91.9 umol,17.0 uL,1當量)、KI (30.5 mg,184 umol,2當量)及DIEA (47.5 mg,367 umol,64.0 uL,4當量)於CH
3CN (3 mL)中之混合物在45℃下攪拌24 h,其後LCMS指示完全轉化為目標質量之產物。混合物濃縮至乾燥且殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯/NH
3.H2O = 100:10:4)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(86 mg,54.1 umol,58.9%產率)。
LCMS (ES,
m/z):1589.1 [M+H]
+
步驟2之2:合成
1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)- 辛烷 -1,8- 二基雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ).在15℃下向5,5'-(((2R,2'R)-辛烷-1,8-二基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))(2R,2'R,5S,5'S)-雙(4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸二-三級丁酯) (86 mg,54.1 umol,1當量)於EtOAc (1.5 mL)中之溶液中逐滴添加HCl/EtOAc (4 M,1.5 mL)。將混合物在15℃下攪拌2 h其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。過濾混合物,得到粗產物。物質藉由製備型HPLC (FA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:10%-50%,8min)純化,得到呈白色固體之標題化合物(28.6 mg,22.8 umol,42.2%產率,100%純度,2 FA)。
LCMS (ES,
m/z):580.6 [M/2+H]
+
1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.52 (br s, 2H), 8.38 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 5.6, 7.9 Hz, 4H), 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 4.20 (br d, J = 18.1 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.56 (br d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 2.99 (m, 9H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.83 - 2.63 (m, 4H), 2.51 (br d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.09 (m, 4H), 2.08 - 1.76 (m, 9H), 1.52 (d, J = 19.8 Hz, 12H), 1.27 (br d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.12 (br d, J = 5.8 Hz, 8H), 1.03 - 0.72 (m, 10H)。
實例25-28根據與實例24相同之程序製備,用適當的二溴化物替代1,8-二溴辛烷。發現實例25-28之化合物具有如下文所闡述之表徵資料。
實例 25 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)- 癸烷 -1,10- 二基雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):594.7 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.54 (s, 2H), 8.28 (s, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 4.07 (br d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.97 - 3.60 (m, 12H), 3.23 - 2.89 (m, 12H), 2.75 - 2.48 (m, 6H), 2.36 - 1.70 (m, 14H), 1.50 (s, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.27 - 1.03 (m, 27H)。
實例 26 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)- 十二烷 -1,12- 二基雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):608.7 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.50 (s, 2H), 8.21 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 5.5, 8.4 Hz, 4H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 3.98 - 3.84 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 3H), 3.60 (br s, 2H), 3.26 (br d, J = 9.1 Hz, 4H), 3.18 - 3.03 (m, 6H), 2.97 (br d, J = 10.1 Hz, 6H), 2.75 (br t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.56 - 1.93 (m, 14H), 1.48 - 1.34 (m, 14H), 1.32 - 1.06 (m, 30H)。
實例 27 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):576.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.41 (s, 2H), 8.22 (s, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 4H), 7.02 - 6.93 (m, 8H), 4.07 - 3.90 (m, 4H), 3.83 - 3.68 (m, 6H), 3.66 - 3.55 (m, 4H), 3.42 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 8H), 3.08 - 2.90 (m, 6H), 2.77 - 2.47 (m, 6H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 1.85 (m, 6H), 1.70 (br s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.29 - 1.22 (m, 12H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
實例 28 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(( 全氟 -1,4- 伸苯基 ) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):612.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.51 (s, 2H), 8.25 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 5.5, 8.4 Hz, 4H), 7.02 (br t, J = 8.8 Hz, 4H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 4.16 (br d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 6H), 3.60 - 3.45 (m, 6H), 3.35 (s, 2H), 3.19 - 2.89 (m, 12H), 2.69 - 2.40 (m, 6H), 2.20 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 - 1.59 (m, 8H), 1.43 (s, 5H), 1.25 (br d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.16 - 0.98 (m, 11H)。
流程 3 : 用於實例 29 至 30 之通用方法 。 實例 29 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-([1,1'- 聯苯 ]-4,4'- 二磺醯基 ) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ). 步驟2之1:合成
5,5'-(((2R,2'R)-([1,1'- 聯苯 ]-4,4'- 二磺醯基 ) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2R,2'R,5S,5'S)- 雙 (4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在15℃下將4-(4-氯磺醯基苯基)苯磺醯基氯化物(21.6 mg,61.5 umol,1當量)添加至(2R,5S)-4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(中間物
6.2) (100 mg,135 umol,2.2當量)及DIEA (39.7 mg,307 umol,53.5 uL,5當量)於DCM (2 mL)中之混合物中。將混合物在35℃下攪拌2 h,其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。混合物濃縮至乾燥且粗產物藉由製備型TLC (SiO
2,石油醚/乙酸乙酯= 1:2)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(85 mg,48.4 umol,78.7%產率)。
LCMS (ES,
m/z):1757.0 [M+H]
+
步驟2之2:合成
1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-([1,1'- 聯苯 ]-4,4'- 二磺醯基 ) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ).將5,5'-(((2R,2'R)-([1,1'-聯苯]-4,4'-二磺醯基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))(2R,2'R,5S,5'S)-雙(4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸二-三級丁酯) (85 mg,48.4 umol,1當量)於HCl/EtOAc (3 M,2 mL)中之溶液在15℃下攪拌1h其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。濾出沈澱物且乾燥濾餅,得到呈白色固體之標題化合物(28.1 mg,19.8 umol,41%產率,98%純度,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):1327.6 [M+H]
+
1H NMR (400 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 7.79 (br s, 2 H) 7.60 (br s, 4 H) 7.00 - 7.30 (m, 4 H) 6.61 - 6.90 (m, 8 H) 3.63 - 4.22 (m, 18 H) 3.53 (br s, 4 H) 2.94 - 3.40 (m, 18 H) 2.22 - 2.85 (m, 2 H) 1.12 - 1.50 (m, 24 H)。
根據與實例29相同之程序製備實例30,用4,4'-氧二苯磺醯氯取代4-(4-氯磺醯基苯基)苯磺醯氯:發現實例30具有如下文所闡述之表徵資料。
實例 30 , 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-( 氧基雙 (4,1- 伸苯基磺醯基 )) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 (1-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):1343.7 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.04 (br s, 2 H) 7.88 (br d, J=2.50 Hz, 4 H) 7.18 (br s, 8 H) 6.98 (br t, J=8.25 Hz, 4 H) 3.88 - 4.07 (m, 10 H) 3.65 - 3.86 (m, 12 H) 3.47 - 3.63 (m, 6 H) 3.37 (br s, 4 H) 2.98 - 3.29 (m, 10 H) 1.42 (br d, J=6.00 Hz, 18 H) 1.35 (br d, J=6.00 Hz, 6 H)
流程 4 : 實例 31 至 34 之通用方法 。 實例 31 , 1,14- 雙 ((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 十四烷 -1,14- 二酮 . 步驟2之1:合成
5,5'-(((2R,2'R)- 十四烷二醯基雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2R,2'R,5S,5'S)- 雙 (4-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在15℃下將HATU (102 mg,267 umol,2.5當量)添加至(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(中間物
7.2) (150 mg,235 umol,2.2當量)、十四烷二酸(27.6 mg,107 umol,1當量)及DIEA (55.2 mg,427 umol,74.3 uL,4當量)於DCM (2 mL)中之混合物中。將混合物在35℃下攪拌12 h,其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。將反應混合物過濾且減壓濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 150*30mm*5 um;移動相:[水(0.1%TFA)-MeOH];B%:62%-85%,10 min)純化,得到呈白色固體之標題化合物(45 mg,30.0 umol,28.1%產率)。
LCMS (ES,
m/z):750.9 [M/2+H]
+
步驟2之2:合成
1,14- 雙 ((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 十四烷 -1,14- 二酮 .將5,5'-(((2R,2'R)-己二醯基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))(2R,2'R,5S,5'S)-雙(4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸二-三級丁酯) (45 mg,30.0 umol,1當量)於EtOAc中之溶液用HCl/EtOAc (4 M, 2 mL)處理,在15℃下攪拌1 h,其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。濾出沈澱物且乾燥濾餅,得到粗產物。材料藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Gemini-NX 150mm*30mm*5 um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:25%-45%,12 min)純化,得到呈白色固體之標題化合物(19.2 mg,12.3 umol,41.1%產率,98%純度,2 TFA)。
LCMS (ES,
m/z):650.6 [M/2+H]
+
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ ppm 8.00 - 8.13 (m, 2 H) 7.24 (dd, J=7.75, 5.75 Hz, 4 H) 6.94 - 7.07 (m, 4 H) 3.74 - 4.02 (m, 14 H) 3.55 - 3.72 (m, 10 H) 3.34 - 3.54 (m, 7 H) 3.11 - 3.29 (m, 7 H) 2.59 - 3.11 (m, 10 H) 2.37 - 2.53 (m, 4 H) 1.63 (br t, J=12.76 Hz, 4 H) 1.54 (d, J=5.00 Hz, 12 H) 1.24 - 1.39 (m, 27 H) 1.20 (br s, 2 H)
實例32-34根據與實例31相同之程序製備,用適當雙-羧酸置換十四烷二酸。發現實例32-34之化合物具有如下文所闡述之表徵資料。
實例 32 , 1,6- 雙 ((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 己烷 -1,6- 二酮 LCMS (ES,
m/z):1187.8 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.02 (br d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 4H), 7.02 (br t, J = 8.6 Hz, 4H), 4.04 - 3.96 (m, 3H), 3.95 - 3.78 (m, 12H), 3.74 - 3.64 (m, 10H), 3.61 - 3.48 (m, 6H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 3.18 - 2.93 (m, 11H), 2.67 - 2.50 (m, 5H), 1.79 (br s, 5H), 1.57 - 1.53 (m, 12H), 1.34 (br s, 9H), 1.25 (br d, J = 4.6 Hz, 3H)
實例 33 , 1,8- 雙 ((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 辛烷 -1,8- 二酮 LCMS (ES,
m/z):1215.9 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.11 (br s, 2 H) 9.36 - 9.73 (m, 2 H) 8.01 (br d, J=3.50 Hz, 2 H) 7.26 (dd, J=8.25, 5.75 Hz, 4 H) 6.98 - 7.15 (m, 4 H) 3.81 - 3.97 (m, 11 H) 3.58 - 3.78 (m, 20 H) 3.53 (s, 6 H) 2.85 - 3.21 (m, 11 H) 2.40 (br s, 4 H) 1.53 (br s, 4 H) 1.43 (s, 12 H) 1.16 - 1.37 (m, 16 H)。
實例 34 , 1,10- 雙 ((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 癸烷 -1,10- 二酮 LCMS (ES,
m/z):622.7 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ ppm 7.89 - 8.11 (m, 2 H) 7.18 - 7.31 (m, 4 H) 7.02 (br t, J=8.50 Hz, 4 H) 4.41 - 4.72 (m, 2 H) 4.10 - 4.33 (m, 2 H) 3.77 - 4.09 (m, 14 H) 3.70 (s, 8 H) 3.59 (br s, 3 H) 3.34 - 3.49 (m, 4 H) 2.84 - 3.29 (m, 14 H) 2.54 (br s, 4 H) 1.70 (br s, 4 H) 1.57 (d, J=6.50 Hz, 12 H) 1.26 - 1.48 (m, 21 H)。
流程 5 : 用於實例 35-36 之通用方法 。 實例 35 , 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)- 異酞醯基雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 (1-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ). 步驟 2 之 1 :合成 5,5'-(((2R,2'R)- 異酞醯基雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2R,2'R,5S,5'S)- 雙 (4-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸 ) 二 - 三級丁酯 .在0℃將甲基磺醯基氯化物(290 mg,2.53 mmol)添加至(2R,5R)-4-{2-[6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-側氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(760 mg,1.45 mmol)及三乙胺(293 mg,2.89 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中。使溶液升溫至室溫且在氮氣氛圍下攪拌過夜。將混合物分配於氯化銨水溶液與二氯甲烷之間且有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。殘餘物藉由矽膠急驟層析用石油/乙酸乙酯(1:1)溶離純化,得到呈白色固體之中間產物(500 mg,0.917 mmol,63.7%產率)。
向中間產物(150 mg,0.275 mmol)及1,3-伸苯基雙(((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲酮)二鹽酸鹽(雙胺中間物
A - 017) (55.5 mg,0.138 mmol)於乙腈(20 ml)中之溶液中添加碘化鉀(91.4 mg,0.550 mmol)及碳酸鉀(152 mg,1.101 mmol)。將所得混合物在70℃攪拌過夜。反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 * 20 mL)萃取。合併有機層,用鹽水洗,經無水硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。粗產物依序藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1:3)且隨後製備型HPLC (管柱:Phenomenex Gemini C-18 150mm*21.2mm*5 um;移動相:[水-ACN];B%:5%-50%,10 min)純化,得到呈無色油狀物之標題化合物(50 mg,0.037 mmol,26.9%產率)。
LCMS (ES,
m/z):673.9 [M/2+H]
+
步驟 2 之 2 :合成 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)- 異酞醯基雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 (1-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ).向5,5'-(((2R,2'R)-異酞醯基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))(2R,2'R,5S,5'S)-雙(4-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸)二-三級丁酯 (50 mg,0.037 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加4 M鹽酸於二㗁烷中(5 mL)。將所得混合物在室溫攪拌4 h,且隨後濃縮至乾燥,得到呈白色固體之標題化合物(10.5 mg,0.008 mmol,23.3%產率,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):1147.5 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 2H), 9.41 (s, 2H), 8.24 (s, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.61 (s, 4H), 7.35-7.25 (t, 4H), 7.15-7.03 (t, 4H), 4.03-3.92 (m, 12H), 3.78-3.52 (m, 12H), 3.49-3.36 (m, 6H), 3.32-3.14 (m, 6H), 3.12-2.81 (m, 6H), 1.35 (s, 12H), 1.24 (s, 12H)。
實例36根據與實例35相同之程序製備,用1,3-雙(((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)磺醯基)苯二鹽酸鹽置換1,3-伸苯基雙(((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲酮)二鹽酸鹽。發現實例36之化合物具有如下文所闡述之表徵資料。
實例 36 , 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(1,3- 伸苯基二磺醯基 ) 雙 (2- 甲基哌 𠯤 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 (1-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):609.8 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) d ppm δ 10.10 (s, 2H), 9.57 (s, 2H), 8.26 (s, 2H), 8.17 (s, 2H), 8.06 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (dd, J=8.4, 5.6, 4H), 7.20 - 7.12 (m, 4H), 4.12 - 3.93 (m, 12H), 3.92 - 3.77 (m, 4H), 3.59 - 3.36 (m, 12H), 3.32 - 3.13 (m, 8H), 3.12 - 2.91 (m, 6H), 1.39 - 1.30 (m, 12H), 1.27 - 1.20 (m, 12H)。
流程 6 : 用於實例 37-42 之通用方法 。 實例 37 , N1,N6- 雙 ((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 己二醯胺 . 步驟 2 之 1 :合成 5,5'-(((3S,3'S)-( 己二醯基雙 ( 氮二基 )) 雙 ( 哌啶 -3,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2R,2'R,5S,5'S)- 雙 (4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).向(2R,5S)-5-(((S)-3-胺基哌啶-1-基)甲基)-4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(150 mg,203 umol,2.2當量)、己二酸(13.5 mg,92.3 umol,15.3 uL,1當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIEA (47.7 mg,369 umol,64.3 uL,4當量)及HATU (87.7 mg,231 umol,2.5當量)。將混合物在30℃下攪拌12 h,其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。將反應物在真空中濃縮且殘餘物藉由製備型TLC (SiO
2,乙酸乙酯/甲醇= 10:1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(90 mg,56.7 umol,61.4%產率)。
TLC (乙酸乙酯/甲醇= 10:1) R
f= 0.43
LCMS (ES,
m/z):1589.0 [M+H]
+
步驟 2 之 2 :合成 N1,N6- 雙 ((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 己二醯胺 .向5,5'-(((3S,3'S)-(己二醯基雙(氮二基))雙(哌啶-3,1-二基))雙(亞甲基))(2R,2'R,5S,5'S)-雙(4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸二-三級丁酯) (90 mg,56.7 umol,1當量)於EtOAc (1 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M, 2 mL,141當量)。將混合物在15℃下攪拌1 h其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。過濾反應混合物,得到粗產物。粗物質藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 100*30mm*5um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:10%-30%,10 min)純化,得到呈白色固體之標題化合物(24.1 mg,17.3 umol,30.4%產率,99.3%純度,2 TFA)。
LCMS (ES,
m/z):580.6 [M/2+H]
+
1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.15 (s, 2H), 7.23 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 4H), 6.98 (t, J=8.8 Hz, 4H), 4.01 (br d, J=11.0 Hz, 3H), 3.89 (br d, J=10.5 Hz, 3H), 3.85 - 3.76 (m, 7H), 3.70 (br s, 3H), 3.52 (br s, 3H), 3.31 (s, 5H), 3.29 - 3.05 (m, 10H), 3.01 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.74 (br s, 3H), 2.28 - 1.94 (m, 8H), 1.75 (br s, 2H), 1.57 (br s, 5H), 1.42 (d, J=4.4 Hz, 12H), 1.29 (br d, J=6.6 Hz, 6H)。
實例38-42根據與實例37相同之程序製備,用適當雙-羧酸置換己二酸。發現實例38-42之化合物具有如下文所闡述之表徵資料。
實例 38 , N 1 ,N
8-
雙 ((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 辛烷二醯胺 LCMS (ES,
m/z):594.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.16 (s, 2H), 7.24 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 4H), 7.04 - 6.94 (m, 4H), 4.05 - 3.96 (m, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.83 (br s, 3H), 3.78 (s, 4H), 3.67 (br s, 2H), 3.48 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 3.30 - 3.29 (m, 10H), 3.26 - 2.97 (m, 15H), 2.19 - 1.94 (m, 8H), 1.53 (br s, 4H), 1.42 (d, J=4.8 Hz, 12H), 1.29 (br d, J=6.1 Hz, 10H)。
實例 39 , N 1 ,N
10-
雙 ((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 癸烷二醯胺 LCMS (ES,
m/z):608.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.18 (s, 2H), 7.25 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 4H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 4H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 3H), 3.91 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 8H), 3.76 - 3.63 (m, 3H), 3.53 (br s, 2H), 3.43 (br s, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 11H), 3.02 (br d, J=14.0 Hz, 2H), 2.78 (br s, 4H), 2.23 - 1.94 (m, 8H), 1.77 (br s, 2H), 1.54 (br s, 5H), 1.42 (s, 12H), 1.40 - 1.33 (m, 3H), 1.30 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.23 (br s, 8H)。
實例 40 , N 1 ,N
14-
雙 ((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 十四烷二醯胺 LCMS (ES,
m/z):636.7 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.20 (br s, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 4H), 4.03 (br d, J=10.5 Hz, 4H), 3.90 (br d, J=10.5 Hz, 3H), 3.86 (br s, 4H), 3.78 (s, 4H), 3.69 (br s, 3H), 3.58 - 3.32 (m, 4H), 3.29 - 3.07 (m, 13H), 3.00 (br s, 2H), 2.88 - 2.54 (m, 3H), 2.16 (br s, 8H), 1.80 (br s, 2H), 1.56 (br s, 5H), 1.45 - 1.39 (m, 12H), 1.29 (br d, J=6.6 Hz, 6H), 1.22 (br d, J=17.5 Hz, 15H)。
實例 41 , 2,2'-(1,3- 伸苯基 ) 雙 (N-((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):604.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.07 (br s, 2H), 7.29 - 7.13 (m, 4H), 7.06 (br s, 4H), 6.88 (br s, 4H), 4.01 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 3.87 (br d, J=10.8 Hz, 4H), 3.81 - 3.72 (m, 7H), 3.68 (br s, 5H), 3.55 - 3.36 (m, 9H), 3.26 - 3.07 (m, 12H), 3.04 - 2.64 (m, 3H), 2.18 - 1.91 (m, 5H), 1.82 - 1.46 (m, 5H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 12H), 1.27 (br d, J=5.5 Hz, 6H)。
實例 42 , 2,2'-(1,4- 伸苯基 ) 雙 (N-((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):604.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.18 - 7.97 (m, 2H), 7.24 (br s, 4H), 7.05 (br s, 4H), 6.87 (br s, 4H), 4.02 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 3.87 (br d, J=11.0 Hz, 4H), 3.80 - 3.73 (m, 7H), 3.67 (br s, 5H), 3.54 - 3.37 (m, 9H), 3.16 (br d, J=19.6 Hz, 12H), 3.03 - 2.58 (m, 3H), 2.17 - 1.90 (m, 5H), 1.81 - 1.47 (m, 5H), 1.42 (d, J=5.4 Hz, 12H), 1.28 (br d, J=5.5 Hz, 6H)。
流程 7 : 用於實例 43-48 之通用方法 。 實例 43 , N1,N6- 雙 ((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 己二醯胺 . 步驟 2 之 1 :合成 5,5'-(((3R,3'R)-( 己二醯基雙 ( 氮二基 )) 雙 ( 哌啶 -3,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2R,2'R,5S,5'S)- 雙 (4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸二 - 三級酯 ).向(2R,5S)-5-(((R)-3-胺基哌啶-1-基)甲基)-4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(120 mg,162 umol,2.3當量)、己二酸(10.3 mg,70.6 umol,11.7 uL,1當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DIEA (36.5 mg,282 umol,49.2 uL,4當量)及HATU (67.1 mg,177 umol,2.5當量)。將混合物在15℃下攪拌2 h,其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。將反應物在真空中濃縮且殘餘物藉由製備型TLC (SiO
2,乙酸乙酯/甲醇= 10:1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(110 mg,69.2 umol,98%產率)。
LCMS (ES,
m/z):1588.6 [M+H]
+
步驟 2 之 2 :合成 N1,N6- 雙 ((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 己二醯胺 .向5,5'-(((3R,3'R)-(己二醯基雙(氮二基))雙(哌啶-3,1-二基))雙(亞甲基))(2R,2'R,5S,5'S)-雙(4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸二-三級丁酯) (110 mg,69.2 umol,1當量)於EtOAc (1.5 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M, 1.5 mL)。將混合物在15℃下攪拌2 h其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。過濾反應混合物,得到粗產物。粗物質藉由製備型HPLC (FA條件;管柱:Phenomenex Luna C18 100*30mm*5um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:5%-35%,9 min)純化,得到呈白色固體之標題化合物(9.4 mg,7.37 umol,10.64%產率,98%純度,2 FA)。
LCMS (ES,
m/z):580.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.46 (s, 2H), 7.23 (br t, J=6.4 Hz, 4H), 7.03 - 6.93 (m, 4H), 3.96 - 3.62 (m, 13H), 3.50 (br d, J=17.1 Hz, 2H), 3.22 (br s, 3H), 3.29 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 4H), 2.89 - 2.60 (m, 9H), 2.13 (br s, 6H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.47 (m, 10H), 1.40 (br d,J=4.4 Hz, 12H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.20 - 1.12 (m, 2H)。
實例44-48根據與實例43相同之程序製備,用適當雙-羧酸置換己二酸。發現實例44-48之化合物具有如下文所闡述之表徵資料。
實例 44 , N 1 ,N
8-
雙 ((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 辛烷二醯胺 LCMS (ES,
m/z):594.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.41 (s, 2H), 7.23 (br t, J=5.9 Hz, 4H), 7.03 - 6.93 (m, 4H), 3.97 - 3.57 (m, 13H), 3.51 (br d, J=17.1 Hz, 2H), 3.23 (br s, 2H), 3.01 (br d, J=10.5 Hz, 4H), 2.88 - 2.60 (m, 9H), 2.23 - 2.01 (m, 6H), 1.92 (br s, 2H), 1.82 - 1.44 (m, 10H), 1.40 (br d, J=3.9 Hz, 12H), 1.29 (br s, 4H), 1.26 (br d, J=5.7 Hz, 7H), 1.16 (br d, J=11.0 Hz, 3H)。
實例 45 , N 1 ,N
10-
雙 ((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 癸烷二醯胺 LCMS (ES,
m/z):608.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.12 (br s, 2H), 7.25 (br s, 4H), 7.02 (br t, J=8.1 Hz, 4H), 4.11 - 3.95 (m, 4H), 3.89 (br d, J=10.1 Hz, 3H), 3.82 (br d, J=15.8 Hz, 6H), 3.76 (br s, 1H), 3.67 (br s, 3H), 3.52 (br s, 2H), 3.31 - 3.04 (m, 17H), 3.03 - 2.89 (m, 4H), 2.62 (br s, 1H), 2.19 (br s, 4H), 2.08 - 1.87 (m, 4H), 1.58 (br s, 7H), 1.42 (br d, J=9.2 Hz, 12H), 1.33 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.29 (br s, 6H)。
實例 46 , N 1 ,N
14-
雙 ((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 十四烷二醯胺 LCMS (ES,
m/z):636.7 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.48 (s, 2H), 8.28 (s, 2H), 7.23 (br t, J=5.9 Hz, 4H), 7.03 - 6.93 (m, 4H), 3.95 - 3.68 (m, 13H), 3.49 (br d, J=17.5 Hz, 2H), 3.28 (br s, 2H), 3.20 (br s, 2H), 3.01 (br d, J=12.3 Hz, 4H), 2.90 - 2.73 (m, 5H), 2.67 (br d, J=8.3 Hz, 4H), 2.21 - 2.06 (m, 6H), 1.93 (br t, J=10.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.47 (m, 10H), 1.40 (br d, J=3.1 Hz, 12H), 1.27 (br s, 19H), 1.25 (br s, 4H), 1.16 (br d, J=11.4 Hz, 3H)。
實例 47 , 2,2'-(1,3- 伸苯基 ) 雙 (N-((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):604.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.42 (s, 2H), 8.25 (s, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 8H), 6.96 (br t, J=8.1 Hz, 4H), 3.95 - 3.61 (m, 14H), 3.51 (br d, J=16.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.26 (br d, J=13.6 Hz, 6H), 3.06 - 2.91 (m, 4H), 2.90 - 2.50 (m, 10H), 2.14 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.74 (br s, 2H), 1.62 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.38 (br d, J=4.8 Hz, 12H), 1.24 (br d, J=5.7 Hz, 6H), 1.19 (br d, J=11.4 Hz, 2H)。
實例 48 , 2,2'-(1,4- 伸苯基 ) 雙 (N-((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):604.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.09 (s, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 8H), 7.00 - 6.92 (m, 4H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 3.91 - 3.76 (m, 8H), 3.75 - 3.57 (m, 7H), 3.56 - 3.41 (m, 7H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (br s, 4H), 3.21 - 2.86 (m, 7H), 2.78 - 2.46 (m, 2H), 2.08 - 1.88 (m, 4H), 1.59 (br s, 4H), 1.40 (br d, J=4.8 Hz, 13H), 1.33 (br d, J=6.1 Hz, 6H)。
流程 8 : 用於實例 49 至 113 之通用方法 。 實例 49 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((1,2- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ). 步驟 2 之 1 :合成 5,5'-(((2S,2'S)-(((1,2- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2R,2'R,5S,5'S)- 雙 (4-(2-(5-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在0℃下向(2R,5R)-4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(0.80 g,1.22 mmol,1當量)及DIEA (393 mg,3.04 mmol,530 uL,2.5當量)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (167 mg,1.46 mmol,113 uL,1.2當量)。將混合物在15℃下攪拌1h。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 0:1,R
f= 0.79)指示起始物質完全轉化成新產物。將水(60 mL)添加至混合物中且用DCM (30 mL * 2)萃取。經合併之有機相用鹽水(60 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈黃色油狀物之中間產物(820 mg,粗物質)。
向中間產物(198 mg,293 umol,2當量)、1,2-雙((((S)-𠰌啉-2-基)甲氧基)甲基)苯(連接子_D-147) (60 mg,147 umol,1當量,2 HCl)及DIEA (94.7 mg,733 umol,128 uL,5當量)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加KI (48.7 mg,293 umol,2當量)。將混合物在80℃下攪拌12 h,其後LCMS指示形成目標質量之產物。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯/NH
3.H
2O = 50:75:1,Rf = 0.54)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(115 mg,粗物質)。
LCMS (ES,
m/z):1614.1 [M+H]
+
步驟 2 之 2 :合成 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((1,2- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ).在15℃下向5,5'-(((2S,2'S)-(((1,2-伸苯基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))(2R,2'R,5S,5'S)-雙(4-(2-(5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸二-三級丁酯) (110 mg,68.15 umol,1當量)於EtOAc (1.5 mL)中之混合物中添加HCl/EtOAc (4 M,1.5 mL)。將混合物在15℃下攪拌2 h,其後LCMS指示起始物質完全消耗且形成目標質量之產物。過濾混合物且乾燥濾餅,得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC (管柱:Phenomenex Luna C18,75*30mm*3um;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:5%-35%,9 min)純化,得到呈白色固體之標題化合物(25.3 mg,20.1 umol,29.5%產率,100%純度,2 HCl)。
LCMS (ES,
m/z):593.5 [M/2+H]
+
1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 7.98 (s, 2H), 7.33 (br dd, J = 3.7, 5.2 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 3.4, 5.5 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 5.6, 8.3 Hz, 4H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 4.70 - 4.56 (m, 4H), 4.18 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 7H), 3.86 - 3.68 (m, 12H), 3.66 - 3.50 (m, 8H), 3.49 - 3.38 (m, 4H), 3.29 - 3.16 (m, 7H), 3.15 - 2.97 (m, 6H), 1.44 (s, 12H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例50-113根據與實例49相同之程序製備,用適當雙-胺連接子置換1,2-雙((((S)-𠰌啉-2-基)甲氧基)甲基)苯。發現實例50-113之化合物具有如下文所闡述之表徵資料。
實例 50 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(([1,1'- 聯苯 ]-4,4'- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):617.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.54 (br s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.37 (br d, J=8.6 Hz, 4H), 7.23 (dd, J=5.6, 8.2 Hz, 4H), 6.97 (t, J=8.7 Hz, 4H), 6.80 (br d, J=8.8 Hz, 4H), 3.97 - 3.70 (m, 16H), 3.63 - 3.43 (m, 6H), 3.19 - 3.04 (m, 6H), 2.97 - 2.83 (m, 4H), 2.82 - 2.61 (m, 8H), 2.13 (br d, J=13.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 4H), 1.36 (s, 12H), 1.18 (br d, J=6.5 Hz, 6H)。
實例 51 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(([1,1'- 聯苯 ]-3,3'- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):617.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.54 (s, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.34 - 7.11 (m, 8H), 7.06 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 6.82 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 2H), 3.96 - 3.68 (m, 18H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 3.09 - 2.93 (m, 4H), 2.84 (br t, J = 12.5 Hz, 4H), 2.76 - 2.62 (m, 4H), 2.16 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 4H), 1.37 (d, J = 15.3 Hz, 12H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 52 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(([1,1'- 聯苯 ]-3,4'- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):617.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.49 (br s, 2H), 8.18 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.08 (m, 6H), 7.05 - 6.88 (m, 5H), 6.86 - 6.69 (m, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 15H), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 4H), 3.25 (br d, J = 12.5 Hz, 4H), 3.07 - 2.94 (m, 4H), 2.89 - 2.63 (m, 8H), 2.17 (br d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 4H), 1.44 - 1.29 (m, 12H), 1.26 (br d, J = 6.2 Hz, 6H)。
實例 53 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((( 亞甲基雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):624.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ ppm 8.53 (s, 2 H) 8.15 (s, 2 H) 7.19 (br dd, J=8.03, 5.52 Hz, 4 H) 6.89 - 7.06 (m, 8 H) 6.72 (br d, J=8.53 Hz, 4 H) 3.66 - 3.95 (m, 21 H) 3.54 - 3.62 (m, 2 H) 3.35 - 3.44 (m, 4 H) 3.22 (br d, J=10.04 Hz, 4 H) 2.97 (br d, J=5.02 Hz, 4 H) 2.59 - 2.87 (m, 8 H) 2.16 (br d, J=11.04 Hz, 2 H) 1.88 - 2.06 (m, 4 H) 1.36 (br d, J=3.01 Hz, 11 H) 1.24 (br d, J=6.53 Hz, 6 H)。
實例 54 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((( 羰基雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):631.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.19 (s, 2H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.21 (dd, J=5.4, 8.6 Hz, 4H), 7.02 - 6.89 (m, 8H), 3.99 (br dd, J=5.8, 10.3 Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 4H), 3.83 - 3.58 (m, 14H), 3.44 (br t, J=10.6 Hz, 4H), 3.16 (br d, J=11.5 Hz, 4H), 2.99 - 2.77 (m, 8H), 2.76 - 2.62 (m, 4H), 2.16 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.01 (br t, J=10.6 Hz, 4H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 12H), 1.21 (br d, J=6.4 Hz, 6H)。
實例 55 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((( 氧基雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):625.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.21 (br dd, J = 5.5, 8.3 Hz, 4H), 7.02 - 6.91 (m, 4H), 6.88 - 6.72 (m, 8H), 3.91 - 3.70 (m, 16H), 3.67 (s, 4H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.27 (br d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 4H), 2.98 - 2.74 (m, 8H), 2.74 - 2.59 (m, 4H), 2.14 (br d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.38 (br d, J = 2.5 Hz, 12H), 1.20 (br d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 56 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((( 丙烷 -2,2- 二基雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):638.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.16 (s, 2H), 7.18 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 4H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.94 (t, J=8.8 Hz, 4H), 6.71 (d, J=8.9 Hz, 4H), 3.92 - 3.55 (m, 21H), 3.42 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.12 (br d, J=10.9 Hz, 4H), 2.97 - 2.74 (m, 8H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.13 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.38 (d, J=6.0 Hz, 12H), 1.18 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
實例 57 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((( 磺醯基雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):649.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.53 (br s, 2H), 8.14 (s, 2H), 7.81 (d, J=8.9 Hz, 4H), 7.16 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 4H), 7.00 - 6.87 (m, 8H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.64 (m, 12H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 4H), 3.24 - 3.15 (m, 4H), 3.01 - 2.89 (m, 4H), 2.85 - 2.60 (m, 8H), 2.16 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.36 (d, J=10.6 Hz, 12H), 1.22 (d, J=6.5 Hz, 6H)。
實例 58 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((( 乙烷 -1,2- 二基雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):631.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.53 (s, 2H), 8.15 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 5.6, 8.3 Hz, 4H), 7.02 - 6.91 (m, 8H), 6.73 - 6.63 (m, 4H), 3.86 - 3.71 (m, 16H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 3.23 (br d, J = 9.9 Hz, 4H), 3.06 - 2.93 (m, 4H), 2.88 - 2.60 (m, 12H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 4H), 1.37 (d, J = 5.3 Hz, 12H), 1.24 (br d, J = 6.1 Hz, 6H)。
實例 59 , 1,2- 雙 (4-(((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 乙烷 -1,2- 二酮 LCMS (ES,
m/z):645.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.52 (br s, 2H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.94 - 7.76 (m, 4H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 7.03 - 6.87 (m, 8H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.70 (m, 15H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 4H), 3.25 - 3.14 (m, 4H), 3.04 - 2.96 (m, 3H), 2.86 - 2.63 (m, 8H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 4H), 1.42 - 1.31 (m, 12H), 1.25 (br d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 60 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):671.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.53 (s, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 5H), 7.00 - 6.81 (m, 12H), 6.55 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 18H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 3.07 - 2.94 (m, 4H), 2.85 - 2.63 (m, 8H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 4H), 1.38 (d, J = 2.8 Hz, 12H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例 61 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((((1,3- 伸苯基雙 ( 丙烷 -2,2- 二基 )) 雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):697.7 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.23 - 7.05 (m, 10H), 7.03 - 6.94 (m, 6H), 6.75 (br d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.19 - 3.58 (m, 26H), 3.55 - 3.39 (m, 4H), 3.29 - 2.95 (m, 16H), 1.56 (s, 12H), 1.47 - 1.38 (m, 12H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例 62 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((((1,4- 伸苯基雙 ( 丙烷 -2,2- 二基 )) 雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):697.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.53 (s, 2H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 5.6, 8.1 Hz, 4H), 7.13 - 7.02 (m, 8H), 6.93 (br t, J = 8.7 Hz, 4H), 6.72 (br d, J = 8.6 Hz, 4H), 3.90 - 3.81 (m, 4H), 3.81 - 3.69 (m, 13H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 4H), 3.21 (br d, J = 10.6 Hz, 4H), 3.05 - 2.92 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 4H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 4H), 1.58 (s, 11H), 1.37 (br d, J = 7.4 Hz, 12H), 1.28 - 1.19 (m, 6H)。
實例 63 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(( 己 -2,4- 二炔 -1,6- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):579.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 7.09 - 7.03 (m, 4H), 4.29 - 4.24 (m, 4H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.39 (m, 25H), 3.27 - 3.17 (m, 8H), 3.12 - 2.98 (m, 6H), 2.94 - 2.81 (m, 3H), 1.42 (d, J = 7.9 Hz, 12H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
實例 64 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(( 己烷 -1,6- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):583.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.82 - 3.78 (m, 6H), 3.75 - 3.62 (m, 6H), 3.53 - 3.36 (m, 13H), 3.27 - 3.15 (m, 8H), 3.11 - 3.00 (m, 6H), 2.92 - 2.90 (m, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 3H), 1.48 - 1.40 (m, 16H), 1.32 - 1.28 (m, 6H), 1.26 (br d, J = 6.9 Hz, 4H)。
實例 65 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):593.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 8H), 7.03 - 6.94 (m, 4H), 4.51 - 4.42 (m, 4H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.63 (m, 14H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.37 (m, 7H), 3.27 - 3.15 (m, 8H), 3.14 - 2.97 (m, 7H), 2.96 - 2.77 (m, 4H), 1.46 - 1.36 (m, 12H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例 66 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((( 亞甲基雙 (2,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):624.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.59 - 8.50 (m, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.27 - 6.99 (m, 8H), 6.85 - 6.59 (m, 8H), 3.96 - 3.64 (m, 12H), 3.64 - 3.39 (m, 12H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 2.98 - 2.74 (m, 8H), 2.70 - 2.51 (m, 6H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.46 - 1.23 (m, 12H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 5H)。
實例 67 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(([1,1'- 聯苯 ]-2,2'- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):617.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.65 - 8.44 (m, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 8H), 7.03 - 6.86 (m, 8H), 3.84 - 3.77 (m, 5H), 3.74 - 3.60 (m, 6H), 3.54 - 3.48 (m, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.27 (br d, J = 10.6 Hz, 4H), 3.22 - 3.12 (m, 4H), 3.10 - 2.91 (m, 6H), 2.75 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.33 - 1.17 (m, 12H), 1.16 - 1.02 (m, 6H)。
實例 68 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((( 氧基雙 (2,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):625.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.20 - 6.99 (m, 12H), 6.93 (br t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 4.14 (br d, J = 3.9 Hz, 6H), 4.05 - 3.92 (m, 6H), 3.88 - 3.62 (m, 13H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 5H), 3.28 - 3.15 (m, 6H), 3.08 - 2.84 (m, 6H), 1.46 - 1.40 (m, 12H), 1.33 (br d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 69 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):1157.7 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD, 297 K) δ (ppm) = 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 5H), 7.05 - 6.92 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 2H), 6.49 - 6.38 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 3.93 (m, 8H), 3.88 (br d, J = 10.8 Hz, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 10H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 4H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.22 (br d, J = 18.7 Hz, 6H), 3.15 - 2.98 (m, 7H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 1.41 (d, J = 13.4 Hz, 11H), 1.30 (br d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例 70 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,4- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):579.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 6.55 (s, 4H), 3.92 - 3.72 (m, 14H), 3.38 - 3.38 (m, 1H), 3.69 - 3.36 (m, 7H), 3.29 - 3.14 (m, 6H), 3.03 - 2.65 (m, 12H), 2.13 (br d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 4H), 1.49 - 1.33 (m, 12H), 1.25 (br d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例 71 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,2- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):579.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.53 (s, 2H), 8.14 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 5.5, 8.4 Hz, 4H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 6.86 (br d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.91 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 16H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.45 (br dd, J = 9.0, 9.9 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 4H), 3.08 - 2.94 (m, 4H), 2.85 - 2.60 (m, 8H), 2.15 (s, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 4H), 1.33 (d, J = 15.6 Hz, 12H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例 72 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((2- 氟 -1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):588.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.54 (s, 2H), 8.21 (s, 2H), 7.22 (dd, J = 5.6, 8.3 Hz, 4H), 7.00 - 6.86 (m, 5H), 6.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.68 (m, 18H), 3.57 (br dd, J = 4.3, 5.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 4H), 3.23 - 3.12 (m, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 4H), 2.84 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 6H), 2.13 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.96 (br t, J = 10.9 Hz, 4H), 1.38 (d, J = 9.5 Hz, 12H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 73 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((5- 氟 -1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):588.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.54 (br s, 2H), 8.21 - 8.16 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 4H), 7.00 - 6.92 (m, 4H), 6.28 - 6.21 (m, 2H), 6.17 - 6.12 (m, 1H), 3.91 - 3.66 (m, 18H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 4H), 2.99 - 2.91 (m, 4H), 2.84 (br d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 6H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 12H), 1.26 - 1.18 (m, 6H)。
實例 74 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((2,4- 二氟 -1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):597.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.17 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 4H), 6.96 (dt, J = 1.9, 8.7 Hz, 4H), 6.84 - 6.64 (m, 2H), 4.03 - 3.68 (m, 18H), 3.67 - 3.51 (m, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 2.93 (br s, 3H), 2.87 - 2.59 (m, 9H), 2.11 (br t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.38 (dd, J = 4.1, 7.1 Hz, 12H), 1.20 (br d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 75 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((4- 氟 -1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):588.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.53 (s, 2H), 8.16 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.20 (br t, J = 5.9 Hz, 4H), 7.03 - 6.89 (m, 5H), 6.52 (dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 6.38 (td, J = 2.8, 5.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 18H), 3.59 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 4H), 3.24 (br s, 4H), 3.08 - 2.91 (m, 4H), 2.87 - 2.59 (m, 8H), 2.17 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 4H), 1.37 (br dd, J = 2.9, 7.6 Hz, 12H), 1.25 (br d, J = 5.9 Hz, 6H)。
實例 76 , 3,5- 雙 (((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲腈 LCMS (ES,
m/z):592.0 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.54 (s, 2H), 8.21 (s, 2H), 7.22 (dd, J = 5.5, 8.4 Hz, 4H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.01 - 3.59 (m, 19H), 3.53 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.42 (br t, J = 10.7 Hz, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 4H), 3.00 - 2.81 (m, 6H), 2.78 - 2.61 (m, 6H), 2.16 (s, 2H), 1.96 (br d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.39 (d, J = 12.8 Hz, 12H), 1.24 (br d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 77 , 2,4- 雙 (((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲腈 LCMS (ES,
m/z):592.1 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.53 (s, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.6, 8.3 Hz, 4H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 6.64 - 6.45 (m, 2H), 4.04 - 3.55 (m, 20H), 3.51 - 3.34 (m, 4H), 3.24 (br s, 4H), 3.13 - 2.93 (m, 4H), 2.92 - 2.59 (m, 8H), 2.25 - 1.89 (m, 6H), 1.48 - 1.32 (m, 12H), 1.25 (br d, J = 6.1 Hz, 6H)。
實例 78 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(([1,1'- 聯苯 ]-2,4- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):617.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.54 (s, 2H), 8.16 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.12 (m, 10H), 6.94 (dt, J = 6.8, 8.7 Hz, 4H), 6.56 - 6.44 (m, 2H), 3.98 - 3.52 (m, 19H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 3.27 - 3.03 (m, 6H), 2.99 - 2.90 (m, 3H), 2.87 - 2.61 (m, 7H), 2.53 (br dd, J = 8.5, 13.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 4H), 1.37 (d, J = 3.9 Hz, 6H), 1.27 - 1.18 (m, 9H), 1.08 (s, 3H)。
實例 79 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((2- 甲基 -1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):586.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 5.6, 8.3 Hz, 4H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.85 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 6H), 3.81 - 3.60 (m, 12H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.33 (m, 6H), 3.23 - 3.00 (m, 6H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 6H), 2.13 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 4H), 1.70 (s, 2H), 1.40 (s, 5H), 1.30 (s, 6H), 1.25 - 1.17 (m, 6H)。
實例 80 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((1,3- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):593.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.00 (s, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 8H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 4.50 (s, 4H), 4.17 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 6H), 3.87 - 3.50 (m, 21H), 3.49 - 3.37 (m, 4H), 3.26 (br d, J = 8.6 Hz, 7H), 3.16 - 3.02 (m, 6H), 1.44 (d, J = 7.4 Hz, 12H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 81 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(( 丁烷 -1,4- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):569.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 14H), 3.54 - 3.38 (m, 12H), 3.29 - 3.18 (m, 8H), 3.17 - 3.06 (m, 4H), 3.05 - 2.85 (m, 6H), 1.59 - 1.48 (m, 4H), 1.44 - 1.37 (m, 12H), 1.34 - 1.25 (m, 6H)。
實例 82 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(( 戊烷 -1,5- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):576.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 4H), 7.11 - 7.01 (m, 4H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.63 (m, 14H), 3.54 - 3.43 (m, 8H), 3.41 - 3.36 (m, 4H), 3.28 - 3.18 (m, 9H), 3.12 - 3.00 (m, 6H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 16H), 1.33 - 1.25 (m, 8H)。
實例 83 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((( 氧基雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):577.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 7.99 (s, 2H), 7.24 (dd, J=5.4, 8.4 Hz, 4H), 7.12 - 7.02 (m, 4H), 4.09 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.78 (m, 7H), 3.76 - 3.68 (m, 5H), 3.64 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 15H), 3.23 (br t, J=11.9 Hz, 8H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.90 (br s, 4H), 1.42 (d, J=7.6 Hz, 12H), 1.30 (d, J=6.5 Hz, 6H)。
實例 84 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((( 吡啶 -2,6- 二基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):594.0 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.28 (br d, J = 7.9 Hz, 6H), 6.99 (br t, J = 8.6 Hz, 4H), 4.64 - 4.56 (m, 4H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.84 - 3.57 (m, 20H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 8H), 3.13 - 3.02 (m, 6H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 12H), 1.31 - 1.26 (m, 6H)。
實例 85 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((( 全氟 -1,4- 伸苯基 ) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):629.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 4H), 7.05 - 6.95 (m, 4H), 4.65 (br s, 4H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 10H), 3.67 - 3.53 (m, 8H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 3.23 - 3.11 (m, 8H), 3.10 - 2.99 (m, 6H), 2.89 - 2.71 (m, 4H), 1.44 - 1.37 (m, 12H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例 86 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((5- 甲基 -1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):586.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 4H), 6.97 (br t, J = 8.6 Hz, 4H), 6.41 - 6.31 (m, 2H), 6.24 - 6.18 (m, 1H), 4.16 - 3.86 (m, 12H), 3.85 - 3.58 (m, 14H), 3.54 - 3.40 (m, 4H), 3.29 - 3.13 (m, 8H), 3.12 - 2.73 (m, 10H), 2.28 - 2.21 (m, 3H), 1.47 - 1.34 (m, 12H), 1.30 (br d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 87 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((2- 溴 -1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):618.3, 620.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.32 - 8.19 (m, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 5H), 6.99 - 6.76 (m, 4H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 4.21 - 3.74 (m, 22H), 3.73 - 3.54 (m, 4H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 3.26 - 2.71 (m, 16H), 1.51 - 1.43 (m, 6H), 1.33 - 1.22 (m, 12H)。
實例 88 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((2- 氯 -1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):596.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.25 - 8.16 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 5H), 6.96 - 6.86 (m, 4H), 6.76 - 6.69 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 6H), 3.95 - 3.46 (m, 22H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 3.26 - 3.07 (m, 10H), 3.07 - 2.90 (m, 4H), 1.50 - 1.44 (m, 6H), 1.33 - 1.27 (m, 12H)。
實例 89 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((4- 氯 -1,3- 伸苯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):596.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (ddd, J=5.2, 8.9, 14.1 Hz, 5H), 6.98 (q, J=9.0 Hz, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.53 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 4.05 (br s, 6H), 3.98 - 3.83 (m, 7H), 3.80 (br d, J=4.5 Hz, 4H), 3.77 - 3.60 (m, 8H), 3.45 (br s, 2H), 3.27 (br d, J=12.6 Hz, 4H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 3.10 - 2.97 (m, 5H), 2.96 - 2.61 (m, 6H), 1.47 - 1.35 (m, 12H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
實例 90 , (2S,2'S)-N,N'-( 己烷 -1,6- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):1191.5 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.27-7.22 (m, 4H), 7.03-6.96 (m, 4H), 3.88 - 3.82 (m, 8H), 3.71-3.62 (m, 4H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.27-3.11 (m, 8H), 3.09 - 3.00 (m, 6H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.83-2.77(d, J = 12 Hz, 2H), 2.70- 2.58 (m, 4H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.01-1.87(m, 4H), 1.43-1.36(m, 14H), 1.34-1.23(m, 8H), 1.22-1.19(d, J=8Hz, 6H)。
實例 91 , (2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):606.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.44 (s, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 4H), 7.14 (s, 4H), 7.02 - 6.93 (m, 4H), 4.44 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.52 (m, 20H), 3.35 (s, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 5H), 3.17 - 2.97 (m, 6H), 2.84 - 2.61 (m, 6H), 2.20 (dd, J = 2.6, 13.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 4H), 1.37 (d, J = 13.9 Hz, 12H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 92 , (2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)- 環己烷 -1,4- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):1189.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.32 (s, 2H), 8.06 (s, 2H), 7.41 (d, J=8.4, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 3.84 (d, J=10.5, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 8H), 3.66 - 3.53 (m, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.21 (t, J=10.6, 2H), 3.09 - 2.91 (m, 6H), 2.90 - 2.75 (m, 4H), 2.70 (d, J=10.8, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.90 (t, J=10.0, 2H), 1.79 (t, J=10.7, 2H), 1.59 (s, 4H), 1.35 - 1.30 (s, 2H), 1.28 (d, J=6.0, 12H), 1.07 (d, J=6.1, 6H)。
實例 93 , (2S,2'S)-N,N'-( 己 -2,4- 二炔 -1,6- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):592.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.46 - 8.37 (m, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 7.07 - 6.96 (m, 4H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 4H), 3.93 - 3.71 (m, 14H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.19 - 3.02 (m, 6H), 3.00 - 2.83 (m, 4H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.54 - 2.33 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 12H), 1.32 - 1.23 (m, 6H)。
實例 94 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(( 丙烷 -1,3- 二基雙 ( 哌啶 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):530.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.43 (s, 2H), 8.23 (s, 2H), 7.23 (dd, J=5.5, 8.4 Hz, 4H), 6.97 (t, J=8.8 Hz, 4H), 3.90 - 3.71 (m, 10H), 3.68 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.12 (m, 6H), 3.02 (br t, J=13.5 Hz, 4H), 2.81 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 2.20 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.81 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 1.55 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.45 (br s, 2H), 1.38 (d, J=7.4 Hz, 12H), 1.26 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.18 - 0.71 (m, 12H)。
實例 95 , N 1 ,N
3-
雙 ((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-N
1,N
3-
二甲基間苯二甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):618.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.43 (br s, 3H), 8.26 - 8.08 (m, 2H), 7.57 - 7.32 (m, 3H), 7.25 (br s, 4H), 7.15 - 6.94 (m, 4H), 3.91 - 3.59 (m, 11H), 3.48 (br s, 2H), 3.30 - 2.91 (m, 17H), 2.91 - 2.79 (m, 5H), 2.78 - 2.50 (m, 5H), 2.19 (br s, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.89 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.77 (br s, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 3H), 1.42 (br d, J=13.3 Hz, 9H), 1.26 (br d, J=6.3 Hz, 10H), 1.12 (br s, 3H), 0.94 - 0.52 (m, 2H)。
實例 96 , N 1 ,N
4-
雙 ((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-N
1,N
4-
二甲基對苯二甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):618.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.43 (br s, 3H), 8.26 - 8.09 (m, 2H), 7.43 (br s, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.09 - 6.93 (m, 4H), 3.92 - 3.62 (m, 10H), 3.61 - 3.33 (m, 5H), 3.29 - 3.10 (m, 6H), 3.10 - 2.84 (m, 14H), 2.83 - 2.55 (m, 5H), 2.41 - 2.11 (m, 2H), 2.03 (br s, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.51 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 8H), 1.34 - 1.20 (m, 9H), 1.20 - 1.09 (m, 5H), 0.83 - 0.41 (m, 2H)。
實例 97 , N -((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-4-(2-(((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N- 甲基苯甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):625.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.21 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.37 (br s, 4H), 7.24 (br s, 4H), 6.98 (br s, 4H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.65 (m, 16H), 3.63 - 3.33 (m, 11H), 3.28 - 2.81 (m, 20H), 2.30 - 1.79 (m, 5H), 1.78 - 1.51 (m, 4H), 1.42 (br d, J=5.5 Hz, 12H), 1.31 (br d, J=6.3 Hz, 6H)。
實例 98 , N -((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-(2-(((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N- 甲基苯甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):625.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.39 (br s, 3H), 8.34 - 8.09 (m, 2H), 7.42 - 7.12 (m, 6H), 7.07 - 6.94 (m, 4H), 6.92 - 6.53 (m, 1H), 4.23 - 3.35 (m, 17H), 3.28 - 2.48 (m, 26H), 2.30 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.34 (m, 16H), 1.33 - 1.18 (m, 8H), 1.17 - 0.43 (m, 5H)。
實例 99 , 2,2'-(1,4- 伸苯基 ) 雙 (N-((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-N- 甲基乙醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):632.7 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.45 (br s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.33 (dd, J=5.5, 8.3 Hz, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 4H), 6.83 (s, 2H), 4.10 (br d, J=17.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.58 (m, 13H), 3.57 - 3.35 (m, 4H), 3.28 - 3.12 (m, 6H), 3.09 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 3.05 - 2.84 (m, 9H), 2.83 - 2.79 (m, 4H), 2.79 - 2.55 (m, 6H), 2.18 - 1.89 (m, 4H), 1.83 - 1.55 (m, 5H), 1.53 - 1.34 (m, 14H), 1.32 - 1.19 (m, 6H), 1.10 - 0.76 (m, 4H)。
實例 100 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((((1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 甲基氮烷二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 哌啶 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):604.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.42 (s, 4H), 8.25 (s, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 6H), 7.07 - 6.95 (m, 4H), 4.03 - 3.75 (m, 10H), 3.73 - 3.57 (m, 7H), 3.30 - 3.14 (m, 6H), 3.13 - 2.91 (m, 5H), 2.90 - 2.58 (m, 6H), 2.40 (br s, 7H), 2.25 - 2.01 (m, 7H), 1.93 - 1.52 (m, 8H), 1.39 (br d, J=13.3 Hz, 12H), 1.27 (br d, J=5.4 Hz, 6H), 1.12 - 0.66 (m, 4H)。
實例 101 , N 1 ,N
4-
雙 ((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 對苯二甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):604.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.45 (s, 2H), 8.15 (s, 2H), 7.81 (s, 4H), 7.23 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 4H), 6.97 (t, J=8.8 Hz, 4H), 3.85 (s, 1H), 3.80 (dd, J=4.3, 9.6 Hz, 6H), 3.76 (s, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.40 (br s, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 4H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 8H), 2.83 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 2.72 (br t, J=11.9 Hz, 2H), 2.64 (br dd, J=8.0, 12.8 Hz, 2H), 2.16 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 2.02 (br t, J=11.1 Hz, 2H), 1.89 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.51 (m, 6H), 1.41 (d, J=6.1 Hz, 12H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.18 - 1.04 (m, 4H)。
實例 102 , 2,2'-(1,4- 伸苯基 ) 雙 (N-((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):618.7 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.40 (s, 3H), 8.16 (s, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 7H), 6.98 (t, J=8.8 Hz, 4H), 4.01 - 3.74 (m, 9H), 3.72 (br s, 3H), 3.53 - 3.38 (m, 6H), 3.22 (br d, J=11.9 Hz, 4H), 3.02 (br d, J=6.6 Hz, 6H), 2.97 - 2.62 (m, 10H), 2.37 - 1.83 (m, 6H), 1.75 - 1.45 (m, 6H), 1.40 (br d, J=10.0 Hz, 12H), 1.26 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.05 (br d, J=9.9 Hz, 4H)。
實例 103 , N 1 ,N
4-
雙 (2-(1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 對苯二甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):618.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.44 (br s, 2H), 8.18 (s, 2H), 7.85 (s, 4H), 7.24 (dd, J=5.6, 8.3 Hz, 4H), 6.99 (t, J=8.7 Hz, 4H), 3.93 - 3.72 (m, 10H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 4H), 3.21 (br d, J=11.8 Hz, 5H), 3.15 - 2.97 (m, 6H), 2.89 (br d, J=9.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.63 (m, 4H), 2.30 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 2.18 (br s, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.41 - 1.30 (m, 12H), 1.26 (br d, J=6.3 Hz, 6H), 1.11 (br s, 3H)。
實例 104 , N 1 ,N
4-
雙 (2-(1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-N
1,N
4-
二甲基對苯二甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):632.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.40 (br s, 3H), 8.27 - 8.17 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.00 (br t, J=8.6 Hz, 4H), 3.98 - 3.71 (m, 10H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.06 (m, 9H), 3.06 - 2.83 (m, 8H), 2.83 - 2.54 (m, 8H), 2.36 - 2.09 (m, 3H), 2.06 - 1.54 (m, 6H), 1.46 (s, 4H), 1.38 (br s, 12H), 1.27 (br d, J=5.0 Hz, 8H), 1.18 - 0.63 (m, 3H)。
實例 105 , N ,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (2-(1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):618.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.42 (s, 3H), 8.16 (s, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 7H), 6.98 (t, J=8.8 Hz, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 6H), 3.71 (s, 4H), 3.47 (br s, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.11 - 2.97 (m, 6H), 2.93 - 2.63 (m, 6H), 2.29 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.16 (br t, J=10.6 Hz, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 6H), 1.75 (br s, 2H), 1.64 (br s, 4H), 1.40 (d, J=8.3 Hz, 12H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.15 (br s, 4H)。
實例 106 , N ,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (2-(1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-N- 甲基乙醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):632.7 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.43 - 8.36 (m, 3H), 8.21 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.31 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 5H), 4.64 - 4.27 (m, 3H), 4.15 - 3.87 (m, 3H), 3.86 - 3.67 (m, 9H), 3.67 - 3.32 (m, 5H), 3.27 - 3.11 (m, 5H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.91 - 2.76 (m, 5H), 2.76 - 2.49 (m, 7H), 2.27 - 1.80 (m, 9H), 1.79 - 1.48 (m, 7H), 1.48 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.36 (m, 5H), 1.35 (d, J=3.5 Hz, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 6H), 1.14 - 0.74 (m, 4H)。
實例 107 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-((((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 哌啶 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):577.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.46 (br s, 2H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 7.18 (dd, J=5.4, 8.6 Hz, 4H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 4H), 6.35 - 6.16 (m, 3H), 3.87 - 3.81 (m, 4H), 3.80 - 3.60 (m, 8H), 3.59 - 3.37 (m, 6H), 3.26 - 3.12 (m, 6H), 3.09 - 2.95 (m, 4H), 2.87 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 4H), 2.23 - 2.03 (m, 4H), 1.90 - 1.59 (m, 8H), 1.37 (d, J=8.1 Hz, 12H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.21 - 1.06 (m, 4H)。
實例 108 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-((((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 哌啶 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):591.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.47 (br s, 2H), 8.20 (s, 2H), 7.22 (dd, J=5.6, 8.3 Hz, 4H), 7.11 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J=8.7 Hz, 4H), 6.41 - 6.30 (m, 3H), 3.94 - 3.62 (m, 16H), 3.53 (br s, 2H), 3.29 - 2.90 (m, 11H), 2.84 (br s, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 4H), 2.33 - 1.99 (m, 4H), 1.90 (br s, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.41 (br d, J=5.3 Hz, 18H), 1.26 (br d, J=6.3 Hz, 6H), 1.07 (br s, 4H)。
實例 109 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-((((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 丙烷 -3,1- 二基 )) 雙 ( 哌啶 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):605.6 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.45 (s, 2H), 8.24 (s, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J=8.8 Hz, 4H), 6.48 - 6.39 (m, 3H), 3.93 - 3.71 (m, 14H), 3.63 (br d, J=17.1 Hz, 4H), 3.30 - 3.07 (m, 8H), 3.01 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 2.89 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 2.82 - 2.62 (m, 4H), 2.37 - 2.09 (m, 4H), 1.93 (br s, 2H), 1.70 - 1.42 (m, 13H), 1.41 - 1.22 (m, 15H), 1.21 - 0.91 (m, 8H)。
實例 110 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-((((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 (1,1- 二氟乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 哌啶 -4,1- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):627.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 8.55 (s, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 6.93 (t, J=8.8 Hz, 4H), 6.57 - 6.49 (m, 3H), 4.08 - 3.93 (m, 4H), 3.90 - 3.56 (m, 13H), 3.44 (br t, J=9.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 8H), 2.95 - 2.81 (m, 4H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.10 - 1.87 (m, 6H), 1.73 - 1.54 (m, 6H), 1.39 (d, J=6.0 Hz, 12H), 1.36 - 1.16 (m, 11H)。
實例 111 , (2R,2'R)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):1211.4 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) d ppm δ 8.33 (s, 2H), 8.17 (t, J=6.2, 2H), 8.11 (s, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 7.13 (s, 4H), 7.10 - 7.02 (m, 4H), 4.26 (dd, J=14.8, 6.4, 2H), 4.16 (dd, J=14.8, 6.1, 2H), 3.89 - 3.50 (m, 16H), 3.39 - 3.22 (m, 4H), 3.07 (dd, J=28.1, 10.6, 4H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 4H), 2.65 (d, J=11.5, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 4H), 2.15 - 1.95 (m, 4H), 1.78 (t, J=10.6, 2H), 1.28 (d, J=11.0, 12H), 1.07 (d, J=6.1, 6H)。
實例 112 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):578.7 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ ppm 8.55 (s, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 4H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 6.52 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.96 - 3.72 (m, 15H), 3.69 (s, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 8H), 3.47 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.19 - 3.05 (m, 4H), 2.99 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 6H), 2.24 - 2.14 (m, 4H), 1.84 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 15.5 Hz, 12H), 1.38 (s, 1H), 1.27 (d, J = 5.9 Hz, 6H)。
實例 113 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(( 丁烷 -1,4- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):1136.5 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) d ppm δ 9.44 - 9.29 (m, 2H), 8.96 - 8.81 (m, 4H), 7.92 (d, J=8.8, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 8H), 5.51 (t, J=7.9, 2H), 5.34 (dd, J=8.6, 5.4, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.11 (dd, J=9.3, 4.0, 2H), 3.89 (dd, J=11.5, 6.7, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 4H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.98 (d, J=3.7, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.48 (t, J=5.0, 6H), 2.25 - 2.11 (m, 4H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.48 - 1.36 (m, 10H), 1.25 - 1.20 (m, 32H), 1.07 (d, J=10.8, 12H)。
流程 9 : 實例 114 至 117 之通用方法 。 實例 114 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ). 步驟 2 之 1 :合成 5,5'-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2R,2'R,5S,5'S)- 雙 (4-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).在0℃下向(2R,5R)-4-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(500 mg,898 umol,1當量)及TEA (136 mg,1.35 mmol,187 uL,1.5當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加MsCl (123 mg,1.08 mmol,83.4 uL,1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h,其後TLC指示完全轉化成新穎產物(TLC (石油醚/乙酸乙酯= 0:1,R
f= 0.13)。反應物用飽和NaHCO
3(20 mL)淬滅且用DCM (10 mL * 2)萃取。經合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌,經無水Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到呈黃色固體之中間產物(500 mg,粗物質)。
將中間產物(506 mg,881 umol,2.1當量)、(2S)-2-[[3-[[(2S)-𠰌啉-2-基]甲氧基]苯氧基]甲基]𠰌啉(連接子_D-131,160 mg,419 umol,1當量,2 HCl)、DIEA (271 mg,2.10 mmol,365 uL,5當量)及KI (139 mg,839 umol,2當量)於MeCN (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 h,其後LCMS指示形成目標質量之產物。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型TLC (二氯甲烷/甲醇= 20:1)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(470 mg,粗物質)。
LCMS (ES,
m/z):1385.8 [M+H]
+
步驟 2 之 2 :合成 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ).在15℃下向5,5'-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))(2R,2'R,5S,5'S)-雙(4-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸二-三級丁酯) (460 mg,332 umol,1當量)於EtOAc (8 mL)中之混合物中逐滴添加HCl/EtOAc (4M,8 mL,96當量)。將混合物在15℃下攪拌1 h其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱:Phenomenex Luna C18 200mm*40mm*10um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:1%-50%,8 min)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(24.2 mg,18.5 umol,13%產率,97%純度,2 FA)。
LCMS (ES,
m/z):1185.7 [M+H]
+
1H NMR (400 MHz, CD
3OD, 298 K) δ (ppm) = 8.53 (s, 2H), 8.24 (s, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 4H), 6.43 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 2H), 6.35 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 4H), 3.80 - 3.72 (m, 13H), 3.64 - 3.58 (m, 7H), 3.49 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 3.09 - 2.93 (m, 4H), 2.84 - 2.61 (m, 8H), 2.17 (br dd, J = 2.7, 13.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 4H), 1.48 (d, J = 4.3 Hz, 12H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例115-117根據與實例114相同之程序製備,用適當雙-胺連接子置換1,3-雙(((S)-𠰌啉-2-基)甲氧基)苯(連接子_D-131)。發現化合物具有如下文所闡述之表徵資料。
實例 115 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((( 亞甲基雙 (4,1- 伸苯基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):638.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ ppm 8.06 (s, 2 H) 7.10 - 7.18 (m, 4 H) 7.07 (br d, J=8.33 Hz, 4 H) 6.94 - 7.02 (m, 4 H) 6.79 (br d, J=8.33 Hz, 4 H) 3.87 - 4.24 (m, 12 H) 3.72 - 3.86 (m, 12 H) 3.63 - 3.71 (m, 8 H) 3.43 - 3.62 (m, 6 H) 3.33 - 3.41 (m, 2 H) 2.97 - 3.28 (m, 14 H) 1.53 (br d, J=8.77 Hz, 12 H) 1.30 (br d, J=6.14 Hz, 6 H)。
實例 116 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(( 己 -2,4- 二炔 -1,6- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):593.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.06 (s, 2H), 7.24 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 4H), 7.10 - 7.03 (m, 4H), 4.27 (s, 4H), 4.14 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.93 - 3.72 (m, 15H), 3.71 - 3.62 (m, 10H), 3.61 - 3.48 (m, 6H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 9H), 3.02 (br dd, J=10.3, 15.1 Hz, 6H), 1.53 (d, J=8.8 Hz, 12H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 5H), 1.32 - 1.28 (m, 1H)。
實例 117 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3,4- 三甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):607.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ ppm 8.04 (s, 2 H) 7.22 (s, 4 H) 7.16 (dd, J=8.55, 5.48 Hz, 4 H) 6.97 - 7.04 (m, 4 H) 4.50 (s, 4 H) 4.09 - 4.20 (m, 2 H) 3.97 (br d, J=10.52 Hz, 2 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 3.68 - 3.83 (m, 14 H) 3.65 (s, 6 H) 3.59 - 3.64 (m, 2 H) 3.46 - 3.58 (m, 6 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 2.90 - 3.28 (m, 16 H) 1.51 (d, J=15.35 Hz, 12 H) 1.30 (d, J=6.14 Hz, 6 H)。
流程 10 : 用於實例 118 至 141 之通用方法 。 實例 118 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-( 哌 𠯤 -1,4- 二羰基 ) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ). 步驟 2 之 1 :合成 5,5'-(((2S,2'S)-( 哌 𠯤 -1,4- 二羰基 ) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ))(2R,2'R,5S,5'S)- 雙 (4-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸二 - 三級丁酯 ).向(S)-4-(((2S,5R)-4-(三級丁氧基羰基)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-羧酸(150 mg,229 umol,2.6當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加哌𠯤(7.58 mg,88.0 umol,1當量)、DIEA (45.5 mg,352 umol,61.3 uL,4當量)及HATU (83.6 mg,220 umol,2.5當量)。將混合物在15℃下攪拌12 h其後LCMS指示完全轉化為目標質量之產物。使混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO
2,二氯甲烷/甲醇= 1:0至0:1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(190 mg,粗物質)。
LCMS (ES,
m/z):1362.1 [M+H]
+
步驟 2 之 2 :合成 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-( 哌 𠯤 -1,4- 二羰基 ) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ).向5,5'-(((2S,2'S)-(哌𠯤-1,4-二羰基)雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))(2R,2'R,5S,5'S)-雙(4-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸二-三級丁酯) (190 mg,139 umol,1當量)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M,3 mL)。將混合物在15℃下攪拌1 h,其後LCMS指示轉化為目標質量之產物。過濾反應混合物,且在高真空下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件;管柱:Phenomenex Gemini-NX 150*30 mm*5 um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:10%-40%,9 min)純化,得到呈灰白色固體之標題化合物(29.2 mg,21.0 umol,15%產率,100%純度,2 TFA)。
LCMS (ES,
m/z):581.5 [M/2+H]
+
1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.14 (br s, 2H), 7.33 - 7.18 (m, 4H), 7.07 - 6.94 (m, 4H), 4.05 - 3.84 (m, 7H), 3.84 - 3.52 (m, 13H), 3.51 - 3.35 (m, 7H), 3.25 (br d, J =13.4 Hz, 5H), 3.18 - 2.94 (m, 10H), 2.89 (br s, 4H), 2.44 (br s, 4H), 1.51 (br s, 4H), 1.45 - 1.36 (m, 8H), 1.29 (br d, J =6.3 Hz, 6H)。
實例119-141根據與實例E-H-168相同之程序製備,用適當雙-胺連接子置換哌𠯤。發現化合物具有如下文所闡述之表徵資料。
實例 119 , (2S,2'S)-N,N'-( 辛烷 -1,8- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):610.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.55 (br s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.25 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 4H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 4.13 - 3.59 (m, 18H), 3.43 - 3.32 (m, 3H), 3.24 - 2.97 (m, 11H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 4H), 2.15 (br d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.46 - 1.35 (m, 16H), 1.26 (br s, 8H), 1.16 (br d, J = 6.3 Hz, 6H)。
實例 120 , (2S,2'S)-N,N'-( 癸烷 -1,10- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):624.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.04 - 7.85 (m, 2H), 7.25 - 7.08 (m, 4H), 7.01 - 6.83 (m, 4H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 4H), 3.80 - 3.67 (m, 7H), 3.67 - 3.45 (m, 6H), 3.44 - 3.23 (m, 4H), 3.19 - 3.09 (m, 6H), 3.09 - 3.03 (m, 4H), 3.02 - 2.77 (m, 8H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.41 (m, 3H), 1.39 (br d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 12H), 1.19 (br d, J = 6.5 Hz, 18H)。
實例 121 , (2S,2'S)-N,N'-((( 氧基雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):634.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.60 - 8.45 (m, 2H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 7.08 - 6.95 (m, 4H), 3.90 - 3.75 (m, 12H), 3.73 - 3.63 (m, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 14H), 3.44 - 3.34 (m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 3.16 - 2.94 (m, 6H), 2.84 - 2.59 (m, 6H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.42 - 1.34 (m, 12H), 1.32 - 1.22 (m, 6H)。
實例 122 , (2S,2'S)-N,N'-(1,3- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):606.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.33 - 7.08 (m, 8H), 7.07 - 6.87 (m, 4H), 4.49 - 4.27 (m, 4H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 3.56 (m, 18H), 3.56 - 3.33 (m, 6H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 2.98 (m, 9H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.61 (m, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 12H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例 123 , (2S,2'S)-N,N'-( 哌 𠯤 -1,4- 二基雙 ( 丙烷 -3,1- 二基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):638.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.08 - 6.96 (m, 4H), 3.95 - 3.85 (m, 6H), 3.84 - 3.78 (m, 7H), 3.77 - 3.59 (m, 6H), 3.55 - 3.36 (m, 6H), 3.27 - 3.09 (m, 12H), 3.09 - 2.89 (m, 10H), 2.66 (s, 11H), 1.85 - 1.74 (m, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 12H), 1.30 - 1.25 (m, 6H)。
實例 124 , (2S,2'S)-N,N'-( 己烷 -1,6- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):610.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.20 - 8.04 (m, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 4H), 7.10 - 6.93 (m, 4H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.87 - 3.49 (m, 14H), 3.50 - 3.32 (m, 6H), 3.27 (br s, 30H), 1.59 - 1.36 (m, 16H), 1.33 - 1.15 (m, 10H)。
實例 125 , (2S,2'S)-N,N'-( 丙烷 -1,3- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):575.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.14 - 8.07 (m, 2H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 10H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 4H), 3.28 - 3.13 (m, 10H), 3.12 - 2.99 (m, 6H), 2.94 - 2.79 (m, 4H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.39 (d, J = 9.6 Hz, 11H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例 126 , (2S,2'S)-N,N'-( 丁烷 -1,4- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):582.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.07 - 6.95 (m, 4H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 4H), 3.85 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.79 (br s, 8H), 3.75 - 3.57 (m, 4H), 3.50 - 3.33 (m, 6H), 3.28 (br s, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 6H), 3.13 - 2.84 (m, 8H), 2.81 - 2.57 (m, 4H), 1.55 (br s, 4H), 1.41 (br d, J = 4.9 Hz, 12H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例 127 , (2S,2'S)-N,N'-( 丁烷 -1,4- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):596.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.10 (br d, J =9.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 4H), 7.00 (br t, J =8.6 Hz, 4H), 3.95 - 3.69 (m, 16H), 3.64 (br s, 4H), 3.50 - 3.35 (m, 4H), 3.28 - 2.88 (m, 22H), 2.84 (br d, J =5.3 Hz, 4H), 1.57 - 1.33 (m, 18H), 1.28 (br d, J =6.3 Hz, 6H)。
實例 128 , (2S,2'S)-N,N'-( 乙烷 -1,2- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):568.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.17 (br s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.22 (dd, J =5.6, 8.2 Hz, 4H), 7.00 (t, J =8.8 Hz, 4H), 4.08 (br d, J =10.8 Hz, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 7H), 3.78 (br s, 8H), 3.74 - 3.53 (m, 5H), 3.47 - 3.36 (m, 6H), 3.27 (br d, J =13.3 Hz, 4H), 3.20 - 2.95 (m, 9H), 2.84 (br d, J=15.8 Hz, 2H), 2.64 (br s, 3H), 1.40 (d, J=2.9 Hz, 12H), 1.29 (br d, J=6.5 Hz, 6H)。
實例 129 , (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-N-(1-((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):588.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.22 - 8.10 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 7.06 - 6.94 (m, 4H), 4.43 - 4.17 (m, 1H), 3.90 (br s, 5H), 3.81 (br t, J=14.7 Hz, 12H), 3.71 - 3.45 (m, 6H), 3.37 (br d, J=14.9 Hz, 3H), 3.27 (br s, 3H), 3.21 - 2.79 (m, 14H), 2.78 - 2.22 (m, 3H), 1.91 - 1.60 (m, 2H), 1.40 (br d, J=15.0 Hz, 14H), 1.29 (br d, J=6.0 Hz, 6H)。
實例 130 , (2S,2'S)-N,N'-( 丙烷 -1,3- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):589.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.24 - 7.99 (m, 2H), 7.22 (br dd, J=5.3, 8.6 Hz, 4H), 7.06 - 6.93 (m, 4H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 6H), 3.77 (br s, 5H), 3.72 (br d, J=9.6 Hz, 5H), 3.51 - 3.33 (m, 5H), 3.27 (br s, 3H), 3.22 - 2.91 (m, 18H), 2.89 - 2.52 (m, 7H), 1.85 - 1.63 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 12H), 1.29 (br d, J=6.4 Hz, 6H)。
實例 131 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(1,4- 二氮 𠰢 -1,4- 二羰基 ) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):588.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.14 (br s, 2H), 7.32 - 7.16 (m, 4H), 7.07 - 6.91 (m, 4H), 4.60 - 4.18 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 6H), 3.83 - 3.64 (m, 13H), 3.64 - 3.35 (m, 9H), 3.17 (br d, J=14.4 Hz, 7H), 3.10 - 2.95 (m, 7H), 2.94 - 2.27 (m, 6H), 1.88 - 1.61 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 12H), 1.29 (br d, J=6.5 Hz, 6H)。
實例 132 , (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-N-((1-((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):602.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.23 - 8.04 (m, 2H), 7.23 (br s, 4H), 7.07 - 6.95 (m, 4H), 4.45 - 4.23 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 4H), 3.83 (br d, J=10.4 Hz, 4H), 3.79 - 3.70 (m, 7H), 3.69 - 3.47 (m, 5H), 3.44 - 3.36 (m, 3H), 3.24 (br s, 2H), 3.20 - 2.91 (m, 15H), 2.91 - 2.72 (m, 4H), 2.70 - 2.11 (m, 6H), 1.87 (br s, 1H), 1.57 (br s, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 12H), 1.32 - 1.26 (m, 6H), 1.16 - 0.85 (m, 2H)。
實例 133 , (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-N-((1-((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):595.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.21 - 8.01 (m, 3H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.07 - 6.93 (m, 4H), 4.33 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 3H), 3.88 - 3.74 (m, 11H), 3.74 - 3.52 (m, 5H), 3.41 (br s, 3H), 3.26 (br s, 2H), 3.23 - 2.89 (m, 14H), 2.82 (br s, 3H), 2.67 - 2.35 (m, 4H), 1.67 (br d, J=12.9 Hz, 3H), 1.49 - 1.34 (m, 12H), 1.29 (br d, J=5.5 Hz, 6H), 1.22 - 0.87 (m, 2H)。
實例 134 , (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-N-(2-(4-((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):602.8 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.14 (s, 2H), 7.24 (td, J=6.1, 8.2 Hz, 4H), 7.00 (t, J=8.8 Hz, 4H), 4.04 (br dd, J=10.9, 18.7 Hz, 3H), 3.98 - 3.52 (m, 25H), 3.50 - 3.35 (m, 5H), 3.26 (br s, 6H), 3.21 - 2.91 (m, 12H), 2.89 - 2.47 (m, 3H), 1.41 (dd, J=3.4, 8.2 Hz, 12H), 1.29 (br d, J=5.8 Hz, 6H)。
實例 135 , (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-N-(3-((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺基 ) 丙基 )-N- 甲基 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):582.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.16 - 8.00 (m, 2H), 7.22 (br dd, J=5.1, 8.0 Hz, 4H), 7.00 (br t, J=8.6 Hz, 4H), 4.10 - 3.88 (m, 5H), 3.86 (br s, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 9H), 3.72 - 3.52 (m, 4H), 3.51 - 3.35 (m, 4H), 3.28 - 3.05 (m, 13H), 3.04 - 2.89 (m, 6H), 2.86 (s, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 2.53 (br s, 2H), 1.88 - 1.63 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 12H), 1.29 (br d, J=6.4 Hz, 6H)。
實例 136 , (2S,2'S)-N,N'-( 戊烷 -1,5- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):589.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.12 (s, 2H), 7.89 (br s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 4H), 7.00 (t, J=8.7 Hz, 4H), 4.00 - 3.66 (m, 16H), 3.62 (br s, 2H), 3.48 (br s, 3H), 3.28 - 2.95 (m, 16H), 2.86 (br s, 4H), 2.52 (br s, 2H), 2.28 (br s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.39 (d, J=5.4 Hz, 12H), 1.28 (br d, J=6.4 Hz, 8H)。
實例 137 , (2S,2'S)-N,N'-(2- 羥基丙烷 -1,3- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):583.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.08 (s, 2H), 7.91 (br s, 2H), 7.23 (dd, J=5.7, 7.8 Hz, 4H), 7.01 (t, J=8.8 Hz, 4H), 4.01 (br s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 4H), 3.79 (br t, J=17.8 Hz, 11H), 3.68 (br d, J=17.8 Hz, 3H), 3.60 - 3.43 (m, 3H), 3.38 (br s, 3H), 3.27 (br d, J=12.8 Hz, 6H), 3.13 - 3.02 (m, 5H), 2.94 (br d, J=11.4 Hz, 5H), 2.70 (br s, 2H), 2.49 (br s, 3H), 1.39 (br d, J=8.0 Hz, 12H), 1.28 (d, J=6.5 Hz, 6H)。
實例 138 , (2S,2'S)-N,N'-( 氧基雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):590.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.08 (br s, 2H), 7.91 (br s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 4H), 7.01 (br t, J=8.6 Hz, 4H), 4.10 - 3.82 (m, 10H), 3.80 (br s, 6H), 3.77 - 3.60 (m, 6H), 3.52 (br s, 8H), 3.43 (br s, 4H), 3.11 (br s, 7H), 2.94 (br s, 5H), 2.80 - 2.31 (m, 4H), 1.40 (br d, J=7.0 Hz, 12H), 1.29 (br s, 6H)。
實例 139 , (2S,2'S)-N,N'-(2,2- 二甲基丙烷 -1,3- 二基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):589.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.12 (br s, 4H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 7.00 (t, J=8.5 Hz, 4H), 3.94 (br s, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 12H), 3.76 - 3.65 (m, 3H), 3.62 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 3.48 (br s, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 4H), 3.15 - 3.04 (m, 5H), 2.95 (br s, 5H), 2.85 (br d, J=11.0 Hz, 4H), 2.49 (br s, 2H), 2.37 - 2.08 (m, 4H), 1.38 (br d, J=5.8 Hz, 12H), 1.28 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 0.81 (br d, J=2.6 Hz, 6H)。
實例 140 , (2S,2'S)-N,N'-(1,3- 伸苯基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):592.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.14 (s, 2H), 7.88 (br s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 7H), 6.98 (t, J=8.8 Hz, 4H), 3.96 (br s, 4H), 3.89 - 3.73 (m, 12H), 3.63 - 3.44 (m, 5H), 3.35 (br s, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 7H), 3.00 - 2.69 (m, 6H), 2.49 - 2.21 (m, 5H), 1.37 (s, 12H), 1.28 (br d, J=6.5 Hz, 6H)。
實例 141 , (2S,2'S)-N,N'-(2- 甲基 -1,3- 伸苯基 ) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) LCMS (ES,
m/z):599.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.17 (s, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 7H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 4H), 4.08 - 3.93 (m, 4H), 3.92 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.78 (m, 6H), 3.77 - 3.68 (m, 3H), 3.67 - 3.43 (m, 5H), 3.27 (br s, 4H), 3.20 - 2.93 (m, 7H), 2.92 - 2.79 (m, 4H), 2.59 - 2.26 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 1.38 (d, J=14.6 Hz, 12H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
實例 142 , 1-[6-(4- 氟苯氧基 )-3,3- 二甲基 -2H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2-[(2R,5R)-2-[[(2S)-2-[[3-[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-(4- 氟苯氧基 )-3,3- 二甲基 -2H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 基 ] 甲氧基 ] 苯氧基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -4- 基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙酮。 LCMS (ES,
m/z):565.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 3H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 6.50 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.08 - 3.86 (m, 16H), 3.82 (br s, 2H), 3.76 - 3.57 (m, 5H), 3.45 (br s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 5H), 3.12 - 2.97 (m, 5H), 2.93 - 2.59 (m, 6H), 1.41 (d, J = 2.6 Hz, 12H), 1.32 (br d, J = 6.6 Hz, 6H)
實例 143 , 1-[6-(4- 氟苯胺基 )-3,3- 二甲基 -2H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2-[(2R,5R)-2-[[(2S)-2-[[3-[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-(4- 氟苯胺基 )-3,3- 二甲基 -2H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 基 ] 甲氧基 ] 苯氧基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -4- 基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙烯酮。 LCMS (ES,
m/z):564.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.29 - 8.25 (m, 2H), 7.84 - 7.81 (m, 2H), 7.14 - 6.98 (m, 9H), 6.44 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 4H), 3.98 - 3.79 (m, 13H), 3.75 - 3.63 (m, 4H), 3.51 - 3.40 (m, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 5H), 3.15 - 2.96 (m, 7H), 2.92 - 2.51 (m, 6H), 1.44 - 1.39 (m, 12H), 1.33 (br d, J = 6.5 Hz, 6H)
化合物144根據與化合物143相同之程序製備,用4-氟-N-甲基苯胺置換4-氟苯胺。發現化合物144具有如下文所闡述之表徵資料。
實例 144 , 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 (1-(6-((4- 氟苯基 )( 甲基 ) 胺基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):578.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 9H), 6.53 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 4H), 4.07 - 3.97 (m, 6H), 3.96 (s, 6H), 3.86 - 3.70 (m, 4H), 3.62 - 3.48 (m, 6H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 3.29 (s, 6H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 3.16 - 2.95 (m, 8H), 1.49 (s, 12H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
實例145至190根據與實例1至144中所揭示相同的通用程序及偶合/脫保護技術製備。發現實例145-190之化合物具有如下文所闡述之表徵資料。
實例 145 , 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 (1-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ). LCMS (ES,
m/z):563.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 5H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 6.49 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.14 - 3.82 (m, 20H), 3.74 (br s, 5H), 3.55 - 3.33 (m, 6H), 3.22 (br d, J = 14.3 Hz, 4H), 3.15 - 2.99 (m, 5H), 2.99 - 2.58 (m, 6H), 1.41 (d, J = 3.5 Hz, 12H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
實例 146 , 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 (1-(3,3- 二甲基 -6-( 吡啶 -3- 基甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):546.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.76 - 8.55 (m, 4H), 8.35 - 8.22 (m, 4H), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 - 6.43 (m, 2H), 6.32 - 6.28 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 4H), 4.14 - 4.03 (m, 6H), 4.03 - 3.90 (m, 10H), 3.89 - 3.75 (m, 4H), 3.56 - 3.39 (m, 6H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 6H), 2.92 (br d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.46 - 1.36 (m, 12H), 1.35 - 1.27 (m, 6H)。
實例 147 , 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 (1-(6-(4- 氯苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):579.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.40 - 6.97 (m, 9H), 6.46 - 6.20 (m, 3H), 4.72 - 4.52 (m, 3H), 4.01 - 3.60 (m, 18H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.13 - 2.49 (m, 18H), 2.12 - 1.84 (m, 6H), 1.37 (d, J = 9.8 Hz, 12H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 148 , 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 (1-(3,3- 二甲基 -6-(4- 甲基苯甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):559.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.41 (br s, 3H), 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.14 - 6.99 (m, 9H), 6.41 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 3H), 3.87 (s, 5H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.69 (br dd, J = 4.5, 10.0 Hz, 2H), 3.63 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 4H), 3.29 - 3.19 (m, 5H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 6H), 2.74 - 2.60 (m, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.17 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.37 (d, J = 4.1 Hz, 12H), 1.28 (br d, J = 6.3 Hz, 6H)。
實例 149 , 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 (1-(3,3- 二甲基 -6-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):613.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 10.60 - 10.30 (m, 1H), 10.18 (s, 2H), 10.04 (s, 2H), 9.54 (br d, J = 8.1 Hz, 4H), 9.35 (br d, J = 8.0 Hz, 4H), 9.08 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 - 8.22 (m, 3H), 6.65 - 6.51 (m, 4H), 5.94 - 5.56 (m, 14H), 5.55 - 5.41 (m, 4H), 5.26 - 4.96 (m, 10H), 4.85 - 4.58 (m, 8H), 4.15 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 4H), 3.36 (d, J = 5.1 Hz, 12H), 3.29 - 3.23 (m, 6H)。
實例 150 , 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 (1-(6- 苯甲基 -3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):545.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.55 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.04 (m, 7H), 6.40 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 6H), 3.85 (br d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 6H), 3.66 (td, J = 5.0, 9.9 Hz, 4H), 3.46 (br s, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 4H), 2.97 - 2.71 (m, 9H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.10 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 12H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 151 , 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 (1-(6-(4- 氟 -2- 甲氧基苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) LCMS (ES,
m/z):593.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.23 (s, 2H), 8.11 (s, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 2.4, 11.0 Hz, 2H), 6.59 (dt, J = 2.4, 8.3 Hz, 2H), 6.48 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.38 (br s, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 10H), 3.92 (br s, 6H), 3.87 (br d, J = 3.4 Hz, 4H), 3.85 - 3.67 (m, 12H), 3.57 - 3.39 (m, 5H), 3.34 (br s, 3H), 3.24 (br d, J = 11.8 Hz, 4H), 3.08 (br dd, J = 10.3, 14.1 Hz, 6H), 2.87 (br s, 2H), 1.41 (br d, J = 4.9 Hz, 12H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例 152 , 6,6'-(((2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -2,4- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1,6- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 氟苯甲酸 ) 二甲酯 LCMS (ES,
m/z):621.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.46 (br s, 2H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 2.8, 9.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 4H), 3.94 - 3.88 (m, 3H), 3.85 (br d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.78 (br t, J = 5.0 Hz, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 5H), 3.54 - 3.42 (m, 4H), 3.29 - 3.17 (m, 6H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.86 - 2.63 (m, 8H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 12H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
實例 153 , 1-[6-[(4- 溴苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -2H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2-[(2R,5R)-2-[[(2S)-2-[[3-[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[(4- 溴苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -2H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 基 ] 甲氧基 ] 苯氧基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -4- 基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙酮 LCMS (ES,
m/z):624.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.64 - 8.50 (m, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.39 (br d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.27 - 6.97 (m, 5H), 6.40 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.31 - 6.18 (m, 1H), 4.07 - 3.81 (m, 9H), 3.80 - 3.71 (m, 5H), 3.71 - 3.59 (m, 4H), 3.45 (br s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.99 (br d, J = 13.3 Hz, 5H), 2.87 (br t, J = 10.1 Hz, 4H), 2.82 - 2.70 (m, 4H), 2.69 - 2.51 (m, 4H), 2.35 (s, 1H), 2.08 (br d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.92 (br t, J = 11.0 Hz, 4H), 1.42 - 1.32 (m, 12H), 1.14 (br d, J = 5.9 Hz, 6H)
實例 154 , 6-(4- 氟苯甲基 )-1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(1-(3-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙醯基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 LCMS (ES,
m/z):599.96 [M/2+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.13 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.23 (ddd,
J= 8.6, 5.4, 3.1 Hz, 4H), 7.04 - 6.93 (m, 4H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 11H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 3.59 - 3.33 (m, 10H), 3.31 - 3.16 (m, 6H), 3.17 - 2.97 (m, 8H), 2.90 (q,
J= 12.7 Hz, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.31 (s, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 13H), 1.36 - 1.21 (m, 10H), 1.17 (d,
J= 6.1 Hz, 3H)。
實例 155 , 6-(4- 氟苯甲基 )-1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-((1-(2-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙醯基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 LCMS (ES,
m/z):585.95 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.10 (d,
J= 7.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.26 (dd,
J= 8.5, 5.5 Hz, 4H), 7.03 (q,
J= 9.1 Hz, 4H), 5.61 (d,
J= 13.5 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 10H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 5H), 3.28 - 2.31 (m, 18H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.38 - 1.30 (m, 4H), 1.28 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.25 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 3H)。
實例 156 , 6-(4- 氟苯甲基 )-1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-((1-(3-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙醯基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 LCMS (ES,
m/z):592.85 [M/2+H]
+1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.06 (d, J = 57.2 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 4H), 7.02 (dt, J = 17.2, 8.7 Hz, 4H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 10H), 3.69 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.34 (m, 9H), 3.28 - 2.53 (m, 23H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (d, J = 3.5 Hz, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.39 - 1.30 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), 1.18 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。
實例 157 , 6-(4- 氟苯甲基 )-1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(1-(4-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙醯基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 LCMS (ES,
m/z):607.10 [M/2+H]
+1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.9, 5.4, 2.0 Hz, 4H), 7.05 - 6.94 (m, 4H), 4.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04 - 3.61 (m, 16H), 3.61 - 3.31 (m, 10H), 3.28 - 2.83 (m, 18H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 13H), 1.37 - 1.23 (m, 10H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
實例 158 , 6-(4- 氟苯甲基 )-1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(1-(5-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-5- 側氧基戊基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙醯基 )-3,3- 二甲基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮 LCMS (ES,
m/z):614.10 [M/2+H]
+1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 4H), 7.00 (td, J = 8.8, 6.0 Hz, 4H), 4.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 - 3.76 (m, 13H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.60 - 3.31 (m, 10H), 3.29 - 2.84 (m, 18H), 2.58 (s, 2H), 2.02 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.68 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 6.3 Hz, 13H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.26 (dd, J = 18.5, 6.5 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
實例 159 , (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-N-(2-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 . LCMS (ES,
m/z):560.47 [M/2+H]
+1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.24 (dt, J = 9.2, 5.1 Hz, 4H), 7.03 (td, J = 8.7, 5.9 Hz, 4H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 4.07 - 3.74 (m, 14H), 3.71 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.29 - 2.86 (m, 14H), 2.77 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 12H), 1.30 (tt, J = 15.9, 8.9 Hz, 12H)。
實例 160 , (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-N-(4-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-4- 側氧基丁基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 LCMS (ES,
m/z):574.40 [M/2+H]
+1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 7.01 (td, J = 8.7, 2.1 Hz, 4H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.94 - 3.74 (m, 12H), 3.74 - 3.36 (m, 10H), 3.29 - 2.74 (m, 14H), 2.65 (s, 1H), 2.53 (s, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 12H), 1.39 - 1.19 (m, 12H)。
實例 161 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氯苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) 。LCMS (ES,m/z):622.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.52 (br d,
J= 6.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.27 (s, 4H), 7.21 - 7.16 (m, 4H), 7.14 - 7.10 (m, 4H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.15 (br d,
J= 11.3 Hz, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 4H), 3.85 (br d,
J= 10.8 Hz, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 10H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 6H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 8H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.75 (br s, 4H), 1.40 (d,
J= 6.3 Hz, 12H), 1.29 (d,
J= 6.5 Hz, 6H)
實例 162 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 溴苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 )LCMS (ES,m/z):667.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.44 - 8.35 (m, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.36 (d,
J=8.3 Hz, 4H), 7.21 (s, 4H), 7.10 (d,
J=8.3 Hz, 4H), 4.46 (br dd,
J=6.6, 14.9 Hz, 2H), 4.25 (br dd,
J=5.4, 14.7 Hz, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.94 - 3.60 (m, 18H), 3.48 (br s, 4H), 3.25 (br d,
J=10.4 Hz, 4H), 3.10 (br d,
J=7.8 Hz, 6H), 2.89 (br s, 4H), 2.41 (br s, 4H), 1.38 (d,
J=10.8 Hz, 12H), 1.28 (d,
J=6.5 Hz, 6H)
實例 163 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3- 二甲基 -6-(4- 甲基苯甲基 )-5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) 。LCMS (ES,m/z):602.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.60 (br s, 1H), 7.94 (br s, 2H), 7.30 (d,
J= 3.1 Hz, 4H), 7.00 (s, 8H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.13 (br s, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 6H), 3.80 - 3.62 (m, 10H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 6H), 3.25 - 2.86 (m, 12H), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.40 (d,
J= 8.8 Hz, 12H), 1.28 (d,
J= 6.5 Hz, 6H)
實例 164 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氯 -2- 羥基苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 )LCMS (ES,m/z):639.2 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.13 (s, 2H), 7.24 (s, 4H), 6.99 (d,
J=8.0 Hz, 2H), 6.78 (d,
J=2.0 Hz, 2H), 6.66 (dd,
J=1.9, 8.1 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.29 (d,
J=14.9 Hz, 2H), 4.10 (br d,
J=8.1 Hz, 2H), 3.98 (br d,
J=8.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 14H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 3.28 - 3.21 (m, 4H), 3.18 - 2.95 (m, 10H), 2.84 (br d,
J=19.4 Hz, 2H), 2.62 (br s, 2H), 1.39 (d,
J=11.3 Hz, 12H), 1.28 (d,
J=6.5 Hz, 6H)
實例 165 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(2,4- 二氯苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) 。LCMS (ES,m/z):656.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 7.96 (s, 2H), 7.40 (d,
J= 1.9 Hz, 2H), 7.22 (s, 8H), 4.46 (d,
J= 14.8 Hz, 2H), 4.25 (d,
J= 14.9 Hz, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 12H), 3.72 - 3.59 (m, 4H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 3H), 3.24 (br dd,
J= 2.1, 12.4 Hz, 4H), 3.14 - 3.03 (m, 6H), 2.94 - 2.82 (m, 4H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 3H), 1.39 (d,
J= 9.1 Hz, 12H), 1.27 (d,
J= 6.5 Hz, 6H)
實例 166 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-( 二氟甲基 ) 苯甲基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 ) 。LCMS (ES,m/z):638.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.57 (br s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.36 (br d,
J=7.9 Hz, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 8H), 6.85 - 6.52 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 4.10 (br d,
J=11.0 Hz, 2H), 3.94 (br d,
J=10.6 Hz, 4H), 3.90 - 3.70 (m, 12H), 3.59 (br t,
J=11.3 Hz, 2H), 3.50 - 3.32 (m, 8H), 3.28 - 2.97 (m, 10H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.71 (br s, 2H), 1.40 (d,
J=7.2 Hz, 12H), 1.28 (d,
J=6.5 Hz, 6H)
實例 167 , (2S)-4-[[(2R, 5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,4,6- 三氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,4,6- 三氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):642.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.52 (br s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.24 (s, 4H), 6.81 (t,
J= 8.3 Hz, 4H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.09 (br d,
J= 10.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 4H), 3.86 - 3.78 (m, 8H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (br t,
J= 11.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.18 - 3.02 (m, 6H), 3.00 - 2.91 (m, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.46 (m, 4H), 1.39 (d,
J= 11.8 Hz, 12H), 1.29 (d,
J= 6.6 Hz, 6H)
實例 168 , (2S)-4-[[(2R, 5R)-1-[2-[6-[(4- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[(4- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):637.2 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 7.68 (s, 2H), 7.36 (s, 4H), 7.06 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 4.36 - 4.19 (m, 4H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 10H), 3.60 - 3.40 (m, 8H), 3.24 - 3.13 (m, 6H), 3.11 - 2.98 (m, 6H), 2.95 - 2.82 (m, 4H), 2.03 (s, 6H), 1.42 (d,
J= 5.5 Hz, 12H), 1.27 (d,
J= 6.6 Hz, 6H)
實例 169 , (2S)-4-[[(2R, 5R)-1-[2-[6-[(4- 氯 -2- 甲氧基 - 苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[(4- 氯 -2- 甲氧基 - 苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):653.2 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.27 (br t,
J= 6.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.00 (s, 4H), 6.65 (d,
J= 7.9 Hz, 2H), 6.53 (d,
J= 1.7 Hz, 2H), 6.44 (dd,
J= 1.8, 7.9 Hz, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.85 (br d,
J= 12.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 5H), 3.40 (br d,
J= 19.7 Hz, 8H), 3.34 (s, 2H), 3.29 - 3.03 (m, 10H), 3.01 - 2.67 (m, 18H), 2.48 (br s, 4H), 1.08 (d,
J= 6.8 Hz, 12H), 0.95 (d,
J= 6.6 Hz, 6H)
實例 170 , (2S)-4-[[(2R, 5R)-1-[2-[6-[[4- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[[4- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):691.0 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.52 (br s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.66 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 7.47 (dd,
J= 2.0, 8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 6H), 4.60 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.10 (br d,
J= 11.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 8H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.62 (m, 6H), 3.56 (br t,
J= 11.3 Hz, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 3.25 (br dd,
J= 2.4, 12.8 Hz, 4H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 2.93 (m, 6H), 2.91 - 2.55 (m, 6H), 1.41 (d,
J= 6.6 Hz, 12H), 1.28 (d,
J= 6.6 Hz, 6H)
實例 171 , (2S)-4-[[(2R, 5R)-1-[2-[6-[(4- 氯 -2- 氰基 - 苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[(4- 氯 -2- 氰基 - 苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):648.1 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.26 (s, 2H), 7.60 (d,
J= 1.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 4H), 7.23 (s, 4H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 4.33 - 4.14 (m, 6H), 4.00 - 3.93 (m, 6H), 3.91 - 3.70 (m, 10H), 3.45 (br s, 6H), 3.32 (br s, 2H), 3.31 - 3.30 (m, 4H), 3.29 - 2.98 (m, 10H), 2.95 - 2.67 (m, 4H), 1.40 (d,
J= 8.3 Hz, 12H), 1.29 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)
實例 172 , (2S)-4- [[(2R,5R)-1-[2-[6-[[4- 氯 -2-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-5- 羥基 -3,3- 二甲基 -2H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[[4- 氯 -2-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-5- 羥基 -3,3- 二甲基 -2H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):693.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.14 (s, 2H), 7.42 - 7.22 (m, 8H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 4.50 - 4.26 (m, 6H), 4.20 (br d,
J= 11.8 Hz, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.84 (br s, 12H), 3.56 - 3.43 (m, 6H), 3.30 - 3.14 (m, 8H), 3.12 - 3.02 (m, 6H), 3.00 - 2.82 (m, 10H), 2.69 (s, 6H), 1.40 (d,
J= 5.3 Hz, 12H), 1.30 (d,
J= 6.5 Hz, 6H)
實例 173 , (2S)-4-[[(2R, 5R)-1-[2-[6-[(2- 異丙基苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[(2- 異丙基苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):630.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.67 (br s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.37 (s, 4H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 - 6.93 (m, 4H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.09 (br d,
J= 10.6 Hz, 2H), 3.97 (br d,
J= 10.6 Hz, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 6H), 3.75 - 3.63 (m, 8H), 3.50 - 3.34 (m, 8H), 3.25 - 3.12 (m, 6H), 3.06 - 2.93 (m, 6H), 2.85 (td,
J= 6.8, 13.6 Hz, 3H), 2.78 (br s, 3H), 1.42 (d,
J= 9.0 Hz, 12H), 1.28 (d,
J= 6.5 Hz, 6H), 1.10 (d,
J= 6.8 Hz, 6H), 1.07 (d,
J= 6.8 Hz, 6H)
實例 174 , (2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,3,4,5- 四氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,3,4,5- 四氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):660.4 [M/2+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.44 - 8.33 (m, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 6H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 4.13 - 3.96 (m, 4H), 3.94 - 3.80 (m, 10H), 3.79 - 3.50 (m, 6H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 6H), 3.03 - 2.85 (m, 4H), 2.82 - 2.34 (m, 6H), 1.39 (d,
J= 11.8 Hz, 12H), 1.30 (d,
J= 6.5 Hz, 6H)
實例 175 , (2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,4,5- 三氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,4,5- 三氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):642.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.18 (s, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 6H), 7.01 (dt,
J= 6.8, 9.9 Hz, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 4H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 6H), 3.79 - 3.67 (m, 8H), 3.51 - 3.35 (m, 6H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.26 (br s, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 8H), 2.98 - 2.66 (m, 6H), 1.40 (d,
J= 7.8 Hz, 12H), 1.30 (d,
J= 6.5 Hz, 6H)
實例 176 , (2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,3,4,5,6- 五氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,3,4,5,6- 五氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):678.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.52 (br t,
J= 5.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.19 (s, 4H), 4.45 - 4.26 (m, 4H), 4.22 - 4.02 (m, 4H), 3.98 - 3.70 (m, 16H), 3.52 - 3.33 (m, 6H), 3.27 (br s, 2H), 3.23 - 3.00 (m, 8H), 2.98 - 2.62 (m, 6H), 1.40 (d,
J= 11.5 Hz, 12H), 1.30 (br d,
J= 6.4 Hz, 6H)
實例 177 , (2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):624.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.56 (br s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 6H), 6.88 - 6.77 (m, 4H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.13 (br d,
J= 12.3 Hz, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 4H), 3.88 - 3.65 (m, 14H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 6H), 3.26 (br dd,
J= 2.3, 12.7 Hz, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 6H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.69 (br d,
J= 8.4 Hz, 2H), 1.40 (d,
J= 8.9 Hz, 12H), 1.29 (d,
J= 6.6 Hz, 6H)
實例 178 , (2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,3,4- 三氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,3,4- 三氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):642.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.53 (br d,
J= 5.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 4H), 7.06 - 6.89 (m, 4H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.19 - 3.91 (m, 6H), 3.89 - 3.63 (m, 14H), 3.49 - 3.37 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 2.98 (m, 8H), 2.96 - 2.58 (m, 6H), 1.40 (br d,
J= 8.1 Hz, 12H), 1.29 (d,
J= 6.5 Hz, 6H)
實例 179 , (2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[(2- 氰基 -4- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[(2- 氰基 -4- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):631.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.26 (s, 2H), 7.51 (dd,
J= 5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.36 (br d,
J= 7.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 6H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.32 - 4.11 (m, 6H), 4.00 - 3.93 (m, 6H), 3.90 - 3.68 (m, 10H), 3.54 - 3.36 (m, 6H), 3.25 (br s, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 8H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.88 - 2.65 (m, 4H), 1.40 (d,
J= 7.7 Hz, 12H), 1.29 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)
實例 180 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-(2,4,6- 三氯苯甲基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 )LCMS (ES,
m/z):691.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 7.58 (s, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 8H), 4.58 (br d,
J= 14.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 4H), 4.11 - 3.99 (m, 4H), 3.98 - 3.77 (m, 8H), 3.75 - 3.63 (m, 6H), 3.55 - 3.34 (m, 8H), 3.23 (br d,
J= 12.1 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 4H), 3.01 (br dd,
J= 10.5, 14.1 Hz, 6H), 2.87 - 2.65 (m, 2H), 1.42 (d,
J= 7.0 Hz, 12H), 1.27 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)
實例 181 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氟苯氧基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 )LCMS (ES,
m/z):608.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.57 - 8.39 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.01 (d,
J= 6.3 Hz, 8H), 4.44 - 4.30 (m, 4H), 4.05 (br d,
J= 10.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 7H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (br t,
J= 12.3 Hz, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 4H), 3.26 (br s, 2H), 3.16 (br d,
J= 14.1 Hz, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.62 (ddd,
J= 7.9, 10.2, 14.9 Hz, 4H), 1.40 (br d,
J= 7.0 Hz, 12H), 1.29 (br d,
J= 6.5 Hz, 6H)
實例 182 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 氯苯氧基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 )LCMS (ES,
m/z):624.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 7.99 (s, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 8H), 7.01 - 6.92 (m, 4H), 4.47 - 4.25 (m, 4H), 4.06 - 3.34 (m, 20H), 3.29 - 2.85 (m, 14H), 2.72 - 2.36 (m, 6H), 1.40 (d,
J= 8.0 Hz, 12H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 1.28 (d,
J= 6.5 Hz, 5H)
實例 183 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4- 溴苯氧基 )-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 )LCMS (ES,
m/z):669.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.46 (d,
J=9.0 Hz, 4H), 7.17 (s, 4H), 6.93 (d,
J=9.0 Hz, 4H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 6H), 3.80 - 3.65 (m, 6H), 3.43 - 3.33 (m, 4H), 3.15 (br s, 4H), 3.06 (br d,
J=10.1 Hz, 2H), 2.95 (br d,
J=6.6 Hz, 4H), 2.81 (br d,
J=12.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 4H), 2.17 (br d,
J=14.0 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 4H), 1.37 (d,
J=5.7 Hz, 12H), 1.20 (br d,
J=5.7 Hz, 6H)
實例 184 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-( 對甲苯氧基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 )LCMS (ES,
m/z):604.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.55 - 8.40 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.14 - 7.05 (m, 4H), 6.90 (d,
J= 7.8 Hz, 4H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 5H), 3.87 - 3.67 (m, 9H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 6H), 2.96 - 2.78 (m, 4H), 2.72 - 2.34 (m, 6H), 2.27 (d,
J= 3.6 Hz, 6H), 1.38 (br d,
J= 11.8 Hz, 12H), 1.27 (br d,
J= 6.5 Hz, 6H)
實例 185 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6- 苯氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 )LCMS (ES,
m/z):590.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.56 (br s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 8H), 7.11 - 6.96 (m, 6H), 4.47 - 4.30 (m, 4H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.79 (br s, 5H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 7H), 3.29 - 2.94 (m, 12H), 2.91 - 2.54 (m, 6H), 1.41 (d,
J=8.4 Hz, 12H), 1.30 (d,
J=6.5 Hz, 6H)
實例 186 , (R,R,2S,2'S)-N,N'-(1,4- 伸苯基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (4-(((2R,5R)-1-(2-(6- 苯甲基 -3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-5- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉 -2- 甲醯胺 )LCMS (ES,
m/z):588.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.54 (br dd,
J= 6.5, 8.4 Hz, 1H), 7.98 (br s, 2H), 7.28 (br s, 4H), 7.23 - 7.10 (m, 10H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.30 (br d,
J= 14.1 Hz, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 6H), 3.80 - 3.62 (m, 10H), 3.60 - 3.35 (m, 6H), 3.24 (br d,
J= 10.8 Hz, 4H), 3.16 - 2.94 (m, 8H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.49 (m, 4H), 1.40 (d,
J= 9.4 Hz, 12H), 1.28 (d,
J= 6.5 Hz, 6H)
實例 187 , 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-6,6'-(((2S,2'S)-2,2'-((1,3- 伸苯基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 𠰌 啉 -4,2- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 (3- 甲基哌 𠯤 -6,1- 二基 )) 雙 ( 乙醯基 )) 雙 (6-(2,4- 二氯苯甲基 )-3,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮 )LCMS (ES,m/z):630.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 7.98 (s, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.25 (s, 4H), 7.19 (t,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.54 (br d,
J= 8.3 Hz, 2H), 6.39 (br s, 1H), 4.09 - 3.57 (m, 28H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.27 - 3.19 (m, 4H), 3.18 - 2.93 (m, 10H), 1.42 (br d,
J= 15.6 Hz, 12H), 1.29 (br s, 6H)
實例 188 , 1-[2-[(2R,5R)- 2-[[(2S)-2-[[3-[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,4,6- 三氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 基 ] 甲氧基 ] 苯氧基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -4- 基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙醯基 ]-3,3- 二甲基 -6-[(2,4,6- 三氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮LCMS (ES,
m/z):615.5 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.03 (s, 2H), 7.18 (t,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.84 (br t,
J= 8.3 Hz, 4H), 6.54 (dd,
J= 2.1, 8.3 Hz, 2H), 6.39 (br s, 1H), 4.15 - 3.64 (m, 26H), 3.47 (br s, 4H), 3.30 - 3.14 (m, 8H), 3.06 (br dd,
J= 10.6, 13.8 Hz, 10H), 1.43 (d,
J= 13.8 Hz, 12H), 1.30 (d,
J= 6.5 Hz, 6H)
實例 189 , 5- 氯 -2- [[1-[2-[(2R,5R)-2-[[(2S)-2-[[3-[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[(4- 氯 -2- 氰基 - 苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 基 ] 甲氧基 ] 苯氧基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -4- 基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙醯基 ]-3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 ] 甲基 ] 苯甲腈LCMS (ES,
m/z):621.3 [M/2+H]
+ 1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ = 8.28 (s, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 4H), 7.14 (t,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.51 (dd,
J= 2.2, 8.2 Hz, 2H), 6.39 (br s, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 6H), 4.03 - 3.92 (m, 8H), 3.89 (br d,
J= 10.4 Hz, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 8H), 3.57 - 3.42 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 6H), 3.17 - 2.83 (m, 10H), 1.41 (d,
J= 11.9 Hz, 12H), 1.30 (d,
J= 6.5 Hz, 6H)
實例 190 , (2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,4,5- 三氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ]-N-[[4-[[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[3,3- 二甲基 -5- 側氧基 -6-[(2,4,5- 三氟苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二氫吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -2- 甲醯胺LCMS (ES,
m/z):597.4 [M/2+H]
+ 1H NMR (400MHz,甲醇-d
4) δ = 8.06 (br s, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (t,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 4H), 6.55 (br d,
J= 8.1 Hz, 2H), 6.43 (br s, 1H), 4.19 - 3.95 (m, 10H), 3.88 (br d,
J= 11.4 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 12H), 3.58 - 3.40 (m, 6H), 3.30 - 3.16 (m, 8H), 3.07 (br d,
J= 10.4 Hz, 8H), 1.42 (br d,
J= 13.0 Hz, 12H), 1.30 (br d,
J= 6.4 Hz, 6H)
Jurkat 潛伏逆轉分析 將Jurkat HIV-螢光素酶純系維持在含有10% (vol/vol)胎牛血清(SAFC/Sigma-Aldrich)及25單位/毫升青黴素、25單位/毫升鏈黴素(Life Technologies之Gibco)之RPMI培養基1640 (Life Technologies之Gibco)中,且每3至4天1:4分離以維持約0.3至1百萬個細胞/毫升之細胞密度。用在培養基中添加500 nM EFV維持Jurkat純系。以每孔總共5,000個細胞之等量添加各自含有表現螢光素酶報導基因之一或兩種整合HIV前病毒的三種Jurkat細胞純系(C16、I15及N6)至含有化合物滴定之384孔盤。對使用D300e數位小液滴分配器(Hewlett-Packard)一式兩份連續3倍、14點滴定分配的溶解於二甲亞碸(DMSO;Fisher Scientific, Merelbeke, Belgium)中之化合物進行劑量-反應測試,得到0.5% DMSO(vol/vol)最終濃度下之50 µL培養基中之10 µM至2.1 pM的最終分析濃度。除非另外指明,否則細胞及化合物在37℃下培育48小時,隨後添加20 µL Steady-Glo®螢光素酶(Promega)。使用EnVision 2102多標記盤讀取器(Perkin Elmer)量測由誘導病毒表現之螢光素酶產生之發光。使用四參數邏輯回歸模型,用GraphPad PRISM 6分析劑量-反應關係以計算相較於媒劑對照組產生半最大反應(EC
50)及最大活化百分比之化合物的濃度。
Jurkat 細胞毒性分析 使用CellTiter-Glo®發光細胞存活率分析(Promega) (一種用以測定對應於培養物中之代謝活性細胞之存在的培養孔中之ATP含量的均質方法)來測定Jurkat細胞之細胞存活率。如其他地方關於Jurkat分析法所指示培養細胞。移除一定比例之細胞且向含有細胞之各孔添加30 µL Promega CellTiter-Glo®試劑且使用Perkin Elmer EnVision盤讀取器量測發光。使用四參數模型邏輯回歸模型,用GraphPad PRISM 6分析劑量-反應關係,以計算當相比於未處理對照組(CC50)時細胞存活率降低50%之化合物濃度。
BIR 結合分析BIR域結合分析為基於FRET之競爭分析,其利用各自在定製最佳濃度下之來自cIAP1、cIAP2及XIAP (單獨地分析各域)之BIR2及BIR3域中之各者的經His標記之型式,及探針,200nM SMAC/DIABLO肽AVPIAQKSE,用AlexaFluor647標記(部件編號crb1110326h,Discovery Peptides)。在去離子水中在50mM HEPES、150nM NaCl、1mM CHAPS、5%丙三醇、1mM DTT中進行分析,最終pH為7.4且最終體積為20uL。最終蛋白質域濃度為:50nM cIAP1-BIR3 (部件編號APT-11-370 Reaction Biology)、100nM XIAP-BIR3 (部件編號APT-11-351 Reaction Biology)、200nM XIAP-BIR2 (部件編號APT-11-470 Reaction Biology)、325nM cIAP2-BIR2 (部件編號APT-11-489 Reaction Biology)、50nM cIAP2-BIR3 (部件編號APT-11-372 Reaction Biology)、325nM cIAP1-BIR2 (部件編號APT-11-487 Reaction Biology)。使用HP Tecan D300印表機以202nl之最終總體積塗鋪化合物,且在15點、3倍稀釋系列中標準化DMSO濃度。相對於以上結合緩衝液中之濃度在2x下製備肽及探針,將10uL添加至所製備之化合物盤中,且培育60分鐘。LANCE Eu-W1024 (部件編號AD0401 Perkin Elmer,供應商)係在結合緩衝液中以2×濃度製備為2nM最終濃度,將10uL添加至各孔中,且培育盤30分鐘。在具有320nM雷射激發之ENVISION多功能盤讀取器上讀取盤,得到615nm/665nm發射比率,指示探針:蛋白質接近。使用GraphPad PRISM分析資料,且使用對數(抑制劑)相對於反應-可變斜率(四參數XXX方法以獲得IC50及pIC50值)進行曲線擬合。
分析結果闡述於表8中,其中期望特性用符號「+」表示且非期望特性用符號「-」表示,如下文所定義。化合物經最佳化以在Jurkat潛伏期逆轉分析中具有有限或無細胞毒性之效能,及BIR3與BIR2結合活性之間的增加的倍數分離,尤其相對於cIAP1及cIAP2 BIR3。
aJurkat分析效能.++++:9.31 > pEC
50>= 7.90;+++:7.90 > pEC
50>= 7.20;
++:7.20 > pEC
50>= 6.50;+
:6.50 > pEC
50>= 5.48。
bJurkat分析毒性.++++:pCC
50< 5.00;+++:5.00 <= pCC
50< 5.50;
++:5.50 <= pCC
50< 6.00;+
:6.00 <= pCC
50< 6.72。
ccIAP1 BIR3結合分析.++++:8.86 > pIC
50>= 8.10;+++:8.10 > pIC
50>= 7.80;
++:7.80 > pIC
50>= 7.50;+
:7.50 > pIC
50>= 6.30。
dcIAP1 BIR2結合分析.+:4.29 < pIC
50<= 5.00;++:5.00 < pIC
50<= 5.50;
+++:5.50 < pIC
50<= 6.00;++++
:6.00 < pIC
50<= 7.65。
ecIAP1 BIR3相對於BIR2結合分析窗(cIAP1之倍數分離(FS)).++++
:FS > 10,000;+++:10,000 > FS >1,000;++:1,000 > FS > 100;+
:100 > FS >1。
fcIAP2 BIR3結合分析.++++:8.86 > pIC
50>= 8.10;+++:8.10 > pIC
50>= 7.80;
++:7.80 > pIC
50>= 7.50;+
:7.50 > pIC
50>= 6.30。
gcIAP2 BIR2結合分析.+:4.29 < pIC
50<= 5.00;++:5.00 < pIC
50<= 5.50;
+++:5.50 < pIC
50<= 6.00;++++
:6.00 < pIC
50<= 7.65。
hcIAP2 BIR3相較於BIR2結合分析窗(cIAP2之倍數分離(FS)).++++
:FS > 10,000;+++:10,000 > FS >1,000;++:1,000 > FS > 100;+
:100 > FS >1。
iXIAP BIR3結合分析.++++:8.86 > pIC
50>= 8.10;+++:8.10 > pIC
50>= 7.80;
++:7.80 > pIC
50>= 7.50;+
:7.50 > pIC
50>= 6.30。
jXIAP BIR2結合分析.+:4.29 < pIC
50<= 5.00;++:5.00 < pIC
50<= 5.50;
+++:5.50 < pIC
50<= 6.00;++++
:6.00 < pIC
50<= 7.65。
kXIAP BIR3相對於BIR2結合分析窗(XIAP之倍數分離(FS)). ++++
:FS > 10,000;+++:10,000 > FS >1,000;++:1,000 > FS > 100;+
:100 > FS >1。
表
8
化合物編號 | Jurkat pEC 50 a | Jurkat pCC 50 b | cIAP1 BIR3 (pIC50) c | cIAP1 BIR2 (pIC50) d | cIAP1 BIR3 vs BIR2分離窗 e | cIAP2 BIR3 (pIC50) f | cIAP2 BIR2 (pIC50) g | cIAP2 BIR3 vs BIR2分離窗 h | XIAP BIR3 (pIC50) i | XIAP BIR2 (plC50) j | XIAP BIR3 vs BIR2分離窗 k | |||||
1 | ++ | ++++ | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | |||||
2 | +++ | ++++ | + | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | + | +++ | ++ | |||||
3 | +++ | ++++ | +++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | ++ | + | + | +++ | |||||
4 | ++ | +++ | + | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | + | + | ++++ | |||||
5 | ++ | ++++ | + | ++ | ++ | ++ | +++ | ++ | + | + | ++++ | |||||
6 | ++ | ++++ | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | + | ++++ | |||||
7 | ++ | ++++ | ++ | ++++ | ++ | ++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | ++ | |||||
8 | + | ++++ | ++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | + | ++++ | |||||
9 | ++ | ++++ | ++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | ++ | + | + | +++ | |||||
10 | ++ | ++++ | ++ | ++++ | ++ | ++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | ++ | |||||
11 | ++ | ++++ | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | + | + | ++++ | |||||
12 | ++ | ++++ | ++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | + | ++++ | |||||
13 | ++ | ++++ | ++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
14 | ++ | ++++ | ++ | ++++ | ++ | ++ | ++++ | ++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
15 | ++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | + | ++++ | |||||
16 | +++ | ++++ | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | + | ++++ | |||||
17 | + | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | ++ | ++++ | + | ++++ | |||||
18 | +++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | + | ++++ | |||||
19 | ++ | ++++ | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | + | ++++ | |||||
20 | +++ | ++++ | ++ | ++++ | + | ++ | ++++ | ++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
21 | ++ | ++++ | + | +++ | ++ | + | +++ | ++ | + | + | +++ | |||||
22 | ++ | ++++ | +++ | ++++ | ++ | +++ | ++++ | ++ | +++ | + | ++++ | |||||
23 | ++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | + | ++++ | |||||
24 | +++ | +++ | + | +++ | ++ | + | +++ | ++ | + | + | +++ | |||||
25 | +++ | + | +++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | 未完成 | 未完成 | |||||
26 | +++ | + | + | +++ | ++ | +++ | +++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
27 | ++++ | +++ | ++ | +++ | ++ | +++ | +++ | +++ | + | + | ++++ | |||||
28 | + | + | ++ | +++ | +++ | ++ | ++ | +++ | + | + | +++ | |||||
29 | ++++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
30 | + | ++++ | + | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
31 | ++ | ++ | + | ++ | ++ | + | ++ | ++ | + | +++ | ++ | |||||
32 | + | ++++ | + | ++ | ++ | + | ++ | ++ | + | +++ | ++ | |||||
33 | + | ++++ | + | ++ | ++ | + | ++ | ++ | + | +++ | ++ | |||||
34 | ++ | ++++ | ++ | +++ | ++ | + | ++ | ++ | + | + | +++ | |||||
35 | ++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | ++ | + | +++ | + | + | +++ | |||||
36 | ++++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
37 | + | ++++ | + | ++ | +++ | + | ++ | ++ | + | + | ++++ | |||||
38 | ++ | ++++ | + | ++ | ++ | + | ++ | ++ | + | + | ++++ | |||||
39 | ++ | ++++ | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | +++ | + | + | +++ | |||||
40 | ++ | +++ | ++ | + | +++ | ++ | + | +++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
41 | + | ++++ | + | ++ | +++ | + | ++ | +++ | + | + | +++ | |||||
42 | + | ++++ | + | ++ | ++ | ++ | ++ | +++ | + | + | +++ | |||||
43 | + | ++++ | ++ | + | +++ | ++ | + | +++ | + | + | ++++ | |||||
44 | + | ++++ | + | + | +++ | ++ | + | ++++ | ++ | + | ++++ | |||||
45 | ++ | ++++ | +++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | + | + | ++++ | |||||
46 | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
47 | + | ++++ | ++ | + | +++ | ++ | + | ++++ | ++ | + | ++++ | |||||
48 | + | ++++ | ++ | + | +++ | ++ | + | ++++ | ++ | + | ++++ | |||||
49 | +++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | + | ++++ | |||||
50 | ++++ | + | ++++ | 未完成 | 未完成 | ++++ | 未完成 | 未完成 | ++++ | 未完成 | 未完成 | |||||
51 | ++++ | ++ | ++++ | 未完成 | 未完成 | +++ | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
52 | ++++ | ++ | ++++ | 未完成 | 未完成 | +++ | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
53 | +++ | ++ | + | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
54 | ++++ | ++ | ++ | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
55 | ++++ | ++ | + | + | ++++ | +++ | + | ++++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
56 | +++ | + | + | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
57 | +++ | ++++ | + | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
58 | +++ | + | ++ | 未完成 | 未完成 | +++ | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
59 | ++++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
60 | +++ | + | + | 未完成 | 未完成 | ++ | + | ++++ | + | + | ++++ | |||||
61 | +++ | + | + | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
62 | +++ | + | + | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
63 | +++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
64 | ++++ | +++ | +++ | + | ++++ | ++++ | + | ++++ | +++ | 未完成 | 未完成 | |||||
65 | ++++ | +++ | +++ | 未完成 | 未完成 | ++ | ++++ | + | +++ | 未完成 | 未完成 | |||||
66 | ++++ | + | ++ | 未完成 | 未完成 | +++ | 未完成 | 未完成 | ++ | + | ++++ | |||||
67 | ++++ | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | 未完成 | 未完成 | |||||
68 | ++++ | +++ | ++ | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | +++ | |||||
69 | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
70 | ++++ | +++ | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
71 | ++ | ++++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
72 | ++++ | +++ | +++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | +++ | ++ | + | +++ | |||||
73 | ++++ | ++ | +++ | ++ | +++ | ++++ | ++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
74 | ++++ | +++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | 未完成 | 未完成 | |||||
75 | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | + | ++++ | |||||
76 | ++++ | +++ | +++ | ++ | +++ | ++++ | +++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
77 | +++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
78 | +++ | +++ | ++++ | 未完成 | 未完成 | ++++ | 未完成 | 未完成 | +++ | ++ | +++ | |||||
79 | ++++ | ++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | ++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
80 | ++++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | ++ | +++ | ++++ | + | ++++ | |||||
81 | ++++ | ++++ | ++ | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
82 | ++++ | ++++ | ++ | + | ++++ | ++ | +++ | +++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
83 | +++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
84 | ++++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
85 | ++++ | ++ | +++ | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | + | + | ++++ | |||||
86 | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
87 | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
88 | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
89 | ++++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
90 | +++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
91 | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
92 | +++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
93 | +++ | ++++ | +++ | ++++ | ++ | +++ | +++ | +++ | + | + | ++++ | |||||
94 | ++++ | + | +++ | 未完成 | 未完成 | +++ | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
95 | ++ | ++++ | + | +++ | ++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
96 | ++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
97 | ++ | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | ++++ | ++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
98 | ++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | ++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
99 | ++ | ++++ | ++++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
100 | ++++ | + | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
101 | ++ | ++++ | ++++ | ++ | +++ | ++++ | ++ | ++++ | +++ | + | ++++ | |||||
102 | ++ | ++++ | +++ | ++ | +++ | +++ | ++ | ++++ | +++ | + | ++++ | |||||
103 | ++ | ++++ | +++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
104 | ++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | + | ++++ | |||||
105 | ++ | ++++ | +++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
106 | +++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | + | ++++ | |||||
107 | +++ | + | +++ | +++ | +++ | ++++ | + | ++++ | +++ | + | ++++ | |||||
108 | +++ | + | ++ | 未完成 | 未完成 | ++ | + | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
109 | +++ | + | ++ | 未完成 | 未完成 | +++ | 未完成 | 未完成 | 未完成 | 未完成 | 未完成 | |||||
110 | ++++ | + | ++ | 未完成 | 未完成 | ++ | 未完成 | 未完成 | ++ | + | ++++ | |||||
111 | +++ | ++++ | +++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | + | + | +++ | |||||
112 | +++ | ++++ | +++ | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | +++ | |||||
113 | ++++ | ++++ | +++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
114 | + | ++++ | +++ | +++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
115 | ++ | +++ | + | ++ | +++ | + | + | +++ | + | ++ | ++ | |||||
116 | + | ++++ | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
117 | ++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | + | + | ++++ | |||||
118 | +++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
119 | +++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | 未完成 | 未完成 | |||||
120 | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
121 | ++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
122 | +++ | ++++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
123 | + | ++++ | +++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
124 | +++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
125 | ++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
126 | ++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
127 | ++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
128 | + | ++++ | ++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
129 | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | ++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
130 | +++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
131 | +++ | ++++ | + | +++ | ++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
132 | +++ | ++++ | +++ | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
133 | ++ | ++++ | + | +++ | ++ | +++ | ++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
134 | +++ | ++++ | ++ | +++ | ++ | +++ | +++ | +++ | + | + | +++ | |||||
135 | ++ | ++++ | ++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
136 | ++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
137 | ++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
138 | ++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
139 | ++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | + | +++ | |||||
140 | ++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
141 | +++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | +++ | |||||
142 | +++ | ++ | ++ | + | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | + | + | +++ | |||||
143 | + | ++++ | + | + | 未完成 | ++ | + | ++++ | + | + | +++ | |||||
144 | + | +++ | + | + | +++ | + | + | +++ | + | + | +++ | |||||
145 | +++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | + | +++ | + | + | ++++ | |||||
146 | + | ++++ | ++++ | + | ++++ | ++++ | + | ++++ | + | + | ++++ | |||||
147 | +++ | ++ | ++ | ++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
148 | +++ | ++ | ++ | + | ++++ | ++ | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
149 | ++ | ++ | + | + | +++ | + | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
150 | +++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | + | ++++ | ++ | + | ++++ | |||||
151 | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
152 | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
153 | ++ | +++ | + | + | +++ | + | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
154 | ++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
155 | + | ++++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
156 | ++ | ++++ | ++ | +++ | ++ | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
157 | ++ | ++++ | +++ | +++ | ++ | +++ | ++++ | ++ | ++ | + | ++++ | |||||
158 | ++ | ++++ | +++ | +++ | ++ | +++ | ++++ | ++ | +++ | + | ++++ | |||||
159 | ++ | ++++ | +++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
160 | ++ | ++++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
161 | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | + | ++++ | +++ | 未完成 | 未完成 | |||||
162 | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
163 | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | + | ++++ | |||||
164 | ++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | ++ | +++ | 未完成 | 未完成 | |||||
165 | +++ | ++++ | +++ | +++ | +++ | ++++ | ++ | +++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
166 | + | ++++ | +++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
167 | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | ++ | ++ | + | ++++ | |||||
168 | ++++ | ++++ | ++ | 未完成 | 未完成 | +++ | ++++ | ++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
169 | +++ | ++++ | +++ | 未完成 | 未完成 | ++++ | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
170 | +++ | ++ | ++++ | ++ | +++ | ++++ | +++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
171 | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | ++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
172 | + | ++++ | +++ | + | +++ | +++ | + | ++++ | + | + | ++++ | |||||
173 | ++ | +++ | + | + | +++ | ++ | ++ | +++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
174 | ++++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
175 | ++++ | ++++ | ++ | +++ | +++ | +++ | ++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
176 | ++++ | ++ | + | ++ | ++ | ++ | ++ | +++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
177 | ++++ | ++++ | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | + | + | ++++ | |||||
178 | ++++ | ++++ | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
179 | +++ | ++++ | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | +++ | + | + | +++ | |||||
180 | ++ | ++ | + | + | ++ | + | + | ++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
181 | ++ | ++++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | ++ | ++++ | ++++ | + | ++++ | |||||
182 | ++ | ++++ | +++ | 未完成 | 未完成 | ++++ | ++ | +++ | + | + | +++ | |||||
183 | ++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | +++ | +++ | + | + | +++ | |||||
184 | + | ++++ | +++ | ++ | +++ | ++++ | ++ | ++++ | + | + | +++ | |||||
185 | + | ++++ | ++ | ++ | +++ | ++++ | + | ++++ | + | + | +++ | |||||
186 | +++ | ++++ | +++ | ++++ | ++ | ++++ | +++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
187 | ++++ | + | +++ | 未完成 | 未完成 | +++ | 未完成 | 未完成 | + | 未完成 | 未完成 | |||||
188 | ++++ | ++ | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | ++ | ++ | 未完成 | 未完成 | |||||
189 | ++++ | ++++ | ++ | +++ | +++ | ++ | ++ | +++ | + | 未完成 | 未完成 | |||||
190 | ++++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | +++ | ++ | + | ++++ | |||||
如上表8中所指出,除ncNFkB傳訊路徑之活化以外,SMACm之活動亦可促進其他敏感性細胞中之細胞死亡。cIAP1/2之降解亦影響TNFR家族成員之胞內傳訊,諸如在TNFa與TNFR1之接合之後發生。cIAP1/2使K48連接之泛蛋白鏈附接至RIPK1以促進NEMO之募集,此促進典型NFkB路徑之活化。在不存在cIAP1/2之情況下,與TNFR1連接之TNFa代替地引起RIPK1之激酶活性的活化,從而引起細胞凋亡或壞死性凋亡。SMAC與XIAP及ML-IAP之BIR域的結合拮抗此等分子之凋亡蛋白酶抑制活性,通常在腫瘤細胞中過度表現,從而引起細胞凋亡之增強。
過去20年在腫瘤學領域開發的大多數SMACm化合物經設計以藉由特異性結合至XIAP且藉由與XIAP中之BIR2及BIR3域結合來抑制XIAP來殺死腫瘤細胞,且在某些情況下試圖限制cIAP1/2接合。然而,出於經由活化ncNF-kB之HIV潛伏逆轉之目的,cIAP1/2結合為較佳活性且XIAP抑制為偏離目標的且可促成迄今為止潛在細胞毒性或活體內毒性之未知機制。應注意,二價SMACm可比單價化合物最佳地活化ncNF-kB,可能經由將cIAP1及cIAP2橋接在一起於三元複合物中,其中二價分子中之各SMACm基元與來自cIAP1及cIAP2中之各者的一個BIR域相互作用,引起cIAP1及cIAP2兩者之高效降解。二價SMACm亦可經由分子內結合至同一分子內之BIR2及BIR3域中之各者而與cIAP1、cIAP2及XIAP相互作用。表1之二價分子經最佳化以比BIR2更強力地結合至BIR3,且因而相對於分子內結合至BIR2及BIR3可在分子之間形成三元複合物,從而有助於cIAP1及cIAP2對抑制XIAP之消耗。表1之新穎二價SMACm化合物(化合物1至180)經最佳化以結合IAP家族之BIR3域以不利於分子內BIR2-BIR3結合,促進三元複合物形成及ncNF-kB之活化,同時限制XIAP結合。
在一些實施例中,化合物經最佳化以在表8中呈現之Jurkat潛伏逆轉分析中具有由Jurkat分析效能pEC
50值指示之效能。在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物2、3、16、18、20、24-27、29、36、49、50-70、72-94、100、106-113、118-119、122、124、129、130-132、134、141-142、145、147-148、150、161-163、165、167-171及174-179。在其他實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物27、29、36、50-52、54-55、59、64-70、72-76、79-82、84-89、91、94、100、110、113、129、161、167-168及174-178。
在一些實施例中,使化合物最佳化成如表8中所呈現之細胞毒性有限或無細胞毒性,如由Jurkat分析毒性pCC
50所指示。在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物1-24、27、29-30、32-49、57、59、63-65、68-72、74-78、80-84、86-93、95-99、101-106、111-141、143-146、150-169、171-175及177-179。在其他實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物1-3、5-23、30、32-35、37-39、41-45、47-49、57、63、71、75、77、80-84、89-93、95-99、101-106、111-114、116-119、121-141、143、146、154-169、171-172、175及177-179。
在一些實施例中,化合物經最佳化以增加如表8所呈現之BIR3的倍數分離,如cIAP1 BIR3結合分析pIC
50所指示。在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物3、6、15、17-19、22-23、25、45、49-52、63-65、67、69、71-80、84-88、90-94、96-107、111-114、118-127、129-130、136-141、145-146、150、152、154-155、157-167、169-172及174。在其他實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物15、17-19、23、49-52、74-80、90、92、96-99、101、104、106、119、130、138、146、155、161-164、170及171。
在一些實施例中,化合物經最佳化以增加如表8所呈現之BIR2的倍數分離,如cIAP1 BIR2結合分析pIC
50所指示。在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物1-3、6-28、34、39、49、63、67、69-72、74-75、77、79-80、84、86-88、90-93、95-98、100、104、106、107、111-114、118-122、124-127、129、130-131、133-134、136-141、154-158、159-167、171、175及177-179。在其他實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物3、6-10、12-15、17、19、22、25、72、75、91、93、129、159、161-164、166-167及171。
在一些實施例中,使化合物最佳化以增加如表8所呈現之BIR3與BIR2結合活性之間的倍數分離,由cIAP1 BIR3相對於BIR2分離窗所指示。在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物6、18-19、23、28、35-37、40-41、43-49、55、59、63、64、67-70、73-77、79-80、82、83-90、92、96-107、111-121、123-128、130、132、135-142、144-155、161、165、170、172-175、177及178。在其他實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物55、64、82、97、146及148。
在一些實施例中,化合物經最佳化以增加如表8所呈現之BIR3的倍數分離,如cIAP2 BIR3結合分析pIC
50所指示。在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物6、15、17-19、22-23、25-27、45、49-52、55、58-59、64、66-71、73-80、84、86-107、109、111-113、118-141、145-146、150-152、154-172、174、175及177。在其他實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物6、15、17-19、23、25、49-50、64、73-80、90、95、97-98、101、104、106-107、119、130、138、146、159、161-167及169-171。
在一些實施例中,化合物經最佳化以增加如表8所呈現之BIR2的倍數分離,如cIAP2 BIR2結合分析pIC
50所指示。在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物1-3、5-27、39、65、68-72、74-77、82、86、88-93、95-96、104、106、112、118-122、124、126-127、129-132、134、136-141、154-156、157-160、162-164、166-168、170-171及177-179。在其他實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物6-7、10、14-15、17、19-20、22、25、65、75、90、119、157-159、162-164、166-168及171。
在一些實施例中,使化合物最佳化以增加如表8所呈現之BIR3與BIR2結合活性之間的倍數分離,由cIAP2 BIR3相對於BIR2分離窗所指示。在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物6、15、18-19、23、25-28、35、39-45、47-49、55、59-60、63-64、67-77、79-80、82-93、95-107、111-141、143-146、150-152、154-156、159-163、165-166、170、172及173-179。在其他實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物44、47-49、60、64、101-102、107、143、146、150、161及172。
在一些實施例中,化合物經最佳化以增加如表8所呈現之BIR3的倍數分離,如XIAP BIR3結合分析pIC
50所指示。在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物6、15、17-19、22-23、25、49-50、64-65、67-68、74-75、78-79、80、87-88、90-92、95-99、101-107、118-119、121、123-124、126-127、130、138、154、158-161及163-164。在其他實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物6、15、17-19、23、49-50、74-75、80、104及106。
在一些實施例中,化合物經最佳化以增加如表8所呈現之BIR2的倍數分離,如XIAP BIR2結合分析pIC
50所指示。在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物1、2、7、10、31、32及33。
在一些實施例中,使化合物最佳化以增加如表8所呈現之BIR3與BIR2結合活性之間的倍數分離,由XIAP BIR3相對於BIR2分離窗所指示。在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物3、4-6、8-9、11-12、15-19、21-24、27-28、34-35、37-39、41-45、47-49、60、63、66、68-72、75、77-80、84-85、87-88、90-93、95-107、110-114、117-118、121-133、134-146、150、154-160、163、166-167、172、175、177及179。在其他實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物4-6、8、11-12、15-19、22-23、27、37-38、44-45、47-49、60、63、66、69-71、75、79-80、84-85、87-88、90-93、95-107、110、113-114、117-118、121-133、135-138、140、145-146、150、154-160、163、166-167、172、175及177。
鑒於BIR3與BIR2結合活性之間的組合效能、細胞毒性及增加的倍數分離,特定言之相對於cIAP1及cIAP2 BIR3,在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下化合物組成之群:15、18-19、23、49、69-70、74-75、77、79-80、84、86-88、90-93、96-98、104、106-107、112、118-119、121-122、124、126-127、129-130、132、136-141、154-155、159-161、163、177、183及186。在其他實施例中,鑒於BIR3與BIR2結合活性之間的組合效能、細胞毒性及增加的倍數分離,特定言之相對於cIAP1及cIAP2 BIR3,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下化合物組成之群:18、75、90、91、92、106、119、124及130
。 藥物動力學資料
與SMACm AZD5582 PK嚙齒動物藥物動力學資料比較之若干SMAC模擬式I化合物之嚙齒動物藥物動力學(PK)資料(圖1)。如圖1中可見,式I化合物之血漿藥物濃度對比時間曲線展現出與AZD5582相當的PK關係且預期具有轉譯至HIV潛伏之活體內模型的相當的能力。
NFkB2 基因誘導
5×10
5個正常供體CD4 T細胞以6倍下1.0µM,7個位置起始,用化合物之連續稀釋液處理24小時。使用RNEasy微型套組(Qiagen)根據製造商說明書分離總RNA。以下TaqMan引子探針組來源於Applied Biosystems
:Hs00174517_m1 (NFKB2)及Hs02800695 (HPRT1)。基於TaqMan之即時PCR (Fast Virus 1-Step Master Mix, Applied Biosystems)用於擴增相關宿主基因。基因表現正規化至HPRT1且比較臨限循環(CT)方法(ΔΔCT)用於相比於未處理細胞的基因表現之相對倍數變化。藉由QuantStudio3即時PCR系統分析資料。結果提供於圖2中。
p100 / p52 蛋白質印跡 細胞培養及處理
設定細胞培養物以評估若干SMACm化合物。將來自健康供體之冷凍PBMC細胞解凍且以2×10
6個細胞/毫升塗於2 ml深孔盤中。以1000 nM之起始最終劑量,以7倍1:6稀釋度進行各化合物之連續稀釋。隨後將細胞與化合物組合且在37℃下置放24小時。第二天,使細胞集結且置放於-80°下直至溶解。
收集全細胞溶解
在準備細胞溶解時,冷凍細胞集結粒及NP40細胞溶解緩衝液(Invitrogen,部分編號FNN0021)之等分試樣以及10×蛋白酶抑制劑混合物(Sigma,部分編號P-2714)之等分試樣在冰上解凍。一旦解凍,藉由添加10%最終體積PI混合物至NP40緩衝液中,且接著添加足夠體積之0.1 M PMSF (Sigma,部分編號93482)及1 M DTT (Sigma,部分編號43816),以各自在完全溶解緩衝液中產生1 mM之最終濃度,來製備完全溶解緩衝液。隨後藉由將各細胞集結粒再懸浮於30 μL/10
6個細胞中,隨後在冰上在每10分鐘劇烈渦旋下培育30分鐘來進行細胞溶解。隨後在4℃下在冷凍微量離心機中使經溶解細胞在13K RPM下離心10分鐘。隨後將上清液(溶解物)轉移至新微量離心管中且儲存在-80°下或立即用於蛋白質濃度及西方墨點分析。
布拉福微量盤程序(Bradford Microplate Procedure)
根據製造商微量盤說明書,使用清潔劑相容之布拉福分析法(Pierce,部分編號23246)測定各裂解物之蛋白質濃度。
蛋白質分離及免疫偵測
使用ProteinSimple Jess系統進行毛細西方分析(Capillary Western analysis)。根據由ProteinSimple供應之所提供方案製備總計1 ug細胞溶解物。將p100/p52 (Cell, Signaling#3017)之初級抗體1:10稀釋以用於Jess系統。12-230 kDa Jess分離模組毛細筒分離模組(Jess Seperation Module capillary cartridges Separation Module) (SM-W004)與抗兔二級NIR結合物(Anti-Rabbit Secondary NIR conjugate) (043-819)結合使用。分離模組包括樣品、初級及二級抗體以及蛋白質正規化試劑及稀釋劑裝載至其上以進行分離及偵測的預填充盤。一旦已進行分析,接著利用由ProteinSimple提供之Compass軟體分析資料。
免疫墨點分析
或者對於毛細電泳法,進行傳統免疫墨點分析,將10 µg細胞溶解物/孔裝載至4-20% Tris-甘胺酸SDS-PAGE凝膠中。來自SDS-PAGE凝膠之蛋白質根據製造商說明書,使用具有預製Trans-Blot之Trans-Blot Turbo Transfer System (Bio-Rad)之一個Midi Format Gel(恆定2.5A直至25V,持續7分鐘)之「混合MW」方案轉移至Turbo Midi PVDF Transfer Packs (BioRad)。在轉移之後,在溫和擺動下在室溫下在具有0.1% Tween-20之1×TBS (BioRad)中5%牛血清白蛋白(BSA)中阻斷PVDF膜1小時。添加初級抗體且在4℃下培育過夜(抗p100/p52,Cell Signaling Technology編號3017,1:1000;抗肌動蛋白-HRP結合物,Abcam編號49900,1:30,000)。在初次染色之後,膜用1×Tris緩衝生理食鹽水(TBS)+0.1% TWEEN® 20洗滌三次,每次洗滌10分鐘。洗滌之後,在室溫下將膜與合適二級抗體一起在5% BSA中在1×TBS+0.1% TWEEN® 20中培育2小時。在二次染色之後,膜用1×TBS+0.1% TWEEN® 20洗滌10分鐘兩次,隨後用1×TBS洗滌10分鐘。膜隨後用濾紙拍乾,且使用Image Lab軟體(BioRad)在ChemiDoc MP成像系統上捕獲未顯影膜之影像。使用足夠的ECL試劑(GE Healthcare)覆蓋膜,且以0.001秒開始得到一系列影像,且倍增至三倍增曝光時間直至來自所顯影膜之發光使影像飽和。隨後用1×TBS洗滌所顯影膜三次,持續5分鐘,以移除殘餘ECL試劑,且隨後在4℃下在足以浸沒整個膜之1×TBS中儲存。隨後使用Image Lab軟體進行所顯影膜之影像之密度測定法。用一分鐘加西方墨點汽提緩衝液(One Minute Plus Western Blot Stripping Buffer) (GM Biosciences)汽提一些膜一分鐘,且隨後用1×TBS洗滌10分鐘三次。所汽提膜接著在5% BSA中在1×TBS+0.1% TWEEN® 20中阻斷一小時且用新初級抗體再探測過夜。p100/p52 WB株分析之結果提供於圖2中。
細胞相關 HIV RNA (caRNA) 在病毒生命週期之產生性階段期間,HIV在一些感染細胞內產生大量差異剪接之轉錄物,共同稱為細胞相關HIV RNA (ca-HIV RNA)。在抑制抗反轉錄病毒療法(ART)之感染HIV之個體中,caHIV RNA含量之變化為HIV潛伏逆轉功效之公認替代量測。
為量測ca-HIVRNA,自藉由連續流動白血球清除術獲得之白血球分離之末梢血液單核球(PBMC)。藉由陰性選擇,根據製造商建議,使用EasySep人類CD4
+T細胞增濃套組(StemCell, Vancouver, Canada)自PBMC分離全CD4
+T細胞。休眠CD4
+T細胞用如先前(25)所描述之免疫磁性管柱藉由陰性選擇來分離,且立即低溫保存或在IMDM培養基(Gibco)、10% FBS、2 µg/mL IL-2 (Peprotech)及抗反轉錄病毒劑中維持兩天以預防病毒擴增。
對於SMACm處理,在37℃下於1 mL RPMI培養基1640、10% FBS、10 µg/mL恩夫韋地(Sigma)及200 nM利匹韋林(rilpivirine)中處理2-5×10
6CD4
+T細胞之三至五個複本持續48小時。使用具有1 µM離子黴素(ionomycin) (Sigma)之10 nM佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA;Sigma)作為LRA活化之陽性對照組且使用0.2% DMSO媒劑作為陰性對照組。在處理之後,根據製造商說明書,溶解細胞且使用AllPrep 96 RNA/DNA套組(Qiagen, Valencia, CA)共提取RNA及DNA,將溶解緩衝液之體積調整至0.6 mL,添加柱上DNA酶I處理(Qiagen)及在50 µL水中溶離RNA。
對於三個重複孔中之每一者一式三份地進行RT-qPCR,其使用TaqMan快速病毒1步RT-qPCR基本混合物(Applied Biosciences),其具有5 μL經分離之RNA及900 nM HIV殼體引子HIV-gag (5'-ATCAAGCAGCTATGCAAATGTT-3' (SEQ ID NO: 1))及gag逆轉子(5'-CTGAAGGGTACTAGTAGTTCCTGCTATGTC-3' (SEQ ID NO: 2))及250nM FAM/ZEN/IABFQ HIV gag探針(5'-ACCATCAATGAGGAAGCTGCAGAATGGGA-3' (SEQ ID NO: 3))。擴增樣品且使用具有以下循環條件之QuantStudio™ 3即時PCR系統(Applied Biosystems)收集資料:50℃下5分鐘一個循環(反轉錄),95℃下20秒一個循環(逆轉錄酶不活化),及95℃下3秒及60℃下20秒50個循環(變性及黏接/延伸)。
使用對應於qPCR產物(5'-ATCAAGCAGCCATGCAAATGTTAAAAGAGACCATCAATGAGGAAGCTGCAGAATGGGATAGATTGCATCCAGTGCATGCAGGGCCTATTGCACCAGGCCAGATGAGAGAACCAAGGGGAAGTGACATAGCAGGAACTACTAGTACCCTTCAG-3' (SEQ ID NO: 4);Integrated DNA Technologies)之DNA序列之HIV gag gBlock qPCR標準測定每反應之HIV絕對HIV gag RNA複本,且將複本正規化至如藉由明場顯微法所測定之細胞計數。RT-qPCR效率需要在90%至110%之間。將具有小於七個HIV gag複本/反應之偵測下限(LLOD)之正訊號的分析值調節至LLOD。使用QuantStudio™設計及分析軟體(Applied Biosystems)及R套裝軟體(下文詳細地描述)執行分析。
圖2中所提供的為將本文所揭示之若干SMAC模擬物與已知模擬物之Jurkat EC50、p100/p52 WB分析、NFkB2基因誘導分析及caRNA分析資料進行比較的資料。為了幫助例示本文所揭示之本發明化合物相比於此項技術中之彼等化合物的效能、選擇性及毒性優勢,提供此項技術中若干已知化合物用於比較之資料。WO 2020/110056之實例13的AZD5582、ASXT660、APG-1387及J. Med. Chem. 2018, 61, 7314之化合物23的化學結構展示於下文中:
如在圖2中針對選擇代表性化合物所例示,本發明之化合物為能夠激活ncNF-kB路徑且誘導HIV表現之強力二聚SMACm。此等分子有效地清除cIAP1及cIAP2,引起p100裂解以釋放p52,活化ncNF-kB路徑且誘導HIV表現。此外,此等具有活體內接合ncNF-kB路徑之特性。舉例而言,在一些實施例中,實例72及81展現相比於其針對BIR2之選擇性較佳BIR3、cIAP1、cIAP2及XIAP選擇性。此等化合物亦展現對於cIAP1及XIAP蛋白質中之任一者或兩者之BIR相對於BIR3的較佳選擇性,經協調以相比於二價分子內BIR2-BIR3接合有利於三元複合物形成。在一些實施例中,化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體選自由以下組成之群:化合物27、65、69、72、81及91。
已努力確保關於所用數量(例如量、溫度等)的精確度,但應說明存在一些實驗性誤差及偏差。
熟習此項技術者將認識到與本文所描述之方法及材料類似或等效的許多方法及材料,其可用於實踐本文所描述之主題。本發明決不僅限於所描述之方法及材料。
除非另外定義,否則本文所用之技術及科學術語具有與一般熟習此主題所屬技術者通常所理解相同之含義,且與以下一致:Singleton等人(1994) Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 第2版, J. Wiley & Sons, New York, NY;及Janeway, C, Travers, P, Walport, M., Shlomchik (2001) Immunobiology,第5版, Garland Publishing, New York。
在整個本說明書及申請專利範圍中,詞語「包含(comprise/comprises/comprising)」係以非排他性意義使用,上下文另外需要的情況除外。應理解,本文所描述之實施例包括「由實施例組成」及/或「基本上由實施例組成」。
如本文中所使用,術語「約」在提及值時意謂涵蓋相對於指定量在一些實施例中±50%、在一些實施例中±20%、在一些實施例中±10%、在一些實施例中±5%、在一些實施例中±1%、在一些實施例中±0.5%且在一些實施例中±0.1%之變化,因為此類變化適合於執行所揭示之方法或使用所揭示之組合物。
當提供值範圍時,應理解除非上下文另外明確指示,否則涵蓋在該範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在該規定範圍內之任何其他指定值或中間值。亦涵蓋可獨立地包括於較小範圍中之此等小範圍之上限及下限,在所規定範圍內受到任何特定排他性限制。在所述範圍包括限制中之一或兩者之情況下,亦包括排除彼等所包括之限制之任一者或兩者的範圍。
得益於在前述描述及相關圖式中所呈現的教示內容,熟習關於此主題的技術者將想到本文中所闡述的許多修改及其他實施例。因此,應理解,主題不限於所揭示之特定實施例,且修改及其他實施例意欲包括於隨附申請專利範圍之範疇內。雖然本文中使用特定術語,但其僅以通用及描述意義且不出於限制之目的使用。
圖 1為比較若干式I化合物之嚙齒動物藥物動力學(PK)資料與SMACm AZD5582 PK資料之圖式;及
圖 2為概述本文所揭示之某些SMAC模擬物與其他模擬物之活性及選擇性的表格。
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Claims (24)
- 一種式(I)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,其中: 各R 1及R 2為-H或-CH 3; 各R 3為-H或-CH 3; 各R 4為-H、-F、-Cl、-CH 3、-CF 3、-CN、-OH、-OCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-CH(CH 3) 2、或-C(O)OCH 3; 各R 5為-H、-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CHF 2或-CF 3; 各R 6為-H、-F或-Cl; 各R 7為-H或-F; 各W為-CH-、-CH 2-、-O-或-N-; 各X為-CH 2-、-O-、-NH-或-NCH 3-; 各Y 1為-CH-或-C(O)-; 各Y 2為-N-、-NH-或-NCH 3-; 各 表示單鍵或雙鍵,其中當Y 1為-CH-時,Y 2為-N-且 表示雙鍵,且當Y 1為-C(O)-時,Y 2為-NH-或-NCH 3-,及 表示單鍵; 各Z為-CH-、-CF-或-N-;及 L為選自由以下組成之群的連接子: ; 其中n為2至15之整數,m為1至5之整數,p為1至20之整數,q為2至15之整數,s為1至8之整數,t為2至15之整數,w為1至10之整數,x為2至15之整數,y為2至15之整數,且z為2至15之整數。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,其中R 1及R 2在各情況下各自為-CH 3。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,其中各X為-CH 2-,各Z為-CH-且各R 4為-H。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,其中各Y 1為-C(O)-,各Y 2為-NH-或-NCH 3-,且各 表示單鍵。
- 一種化合物,其為 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,其中該化合物係選自由以下組成之群: 。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,其中L為選自由以下組成之群的連接子: ; 其中n為2至12之整數,m為1至3之整數,且p為1至12之整數。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,其中該化合物為 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,其中L係選自由以下組成之群: ; 其中n為2至8之整數。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,其中該化合物係選自由以下組成之群: 、及 。
- 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,其中L係選自由以下組成之群: ; 其中q為2至8之整數,s為1至5之整數,t為2至8之整數,w為1至5之整數,x為2至8之整數,且y為2至8之整數。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,其中該化合物為 。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,其中L係選自由以下組成之群: ; 其中z為2至8之整數。
- 一種化合物,其選自由以下組成之群: 1,6-雙((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基(oxo)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)己烷-1,6-二酮; 1,8-雙((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)辛烷-1,8-二酮; 1,10-雙((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)癸烷-1,10-二酮; 1,14-雙((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)十四烷-1,14-二酮; 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-((氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(1,2-伸苯基)雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(1,2-伸苯基雙(氧基))雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-異酞醯基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(1,3-伸苯基)雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(1,3-伸苯基雙(氧基))雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(1,4-伸苯基)雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(1,4-伸苯基雙(氧基))雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-((2E,2'E)-3,3'-(1,4-伸苯基)雙(丙烯醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(2,2'-(甲基氮烷二基)雙(乙醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(吡𠯤-2,5-二羰基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-([2,2'-聯吡啶]-3,3'-二羰基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(萘-2,6-二羰基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-對酞醯基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(4,4'-((E)-乙烯-1,2-二基)雙(苯甲醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,4-雙((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)丁烷-1,4-二酮; 1,5-雙((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)戊烷-1,5-二酮; 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-([2,2'-聯吡啶]-4,4'-二羰基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-辛烷-1,8-二基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-癸烷-1,10-二基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-十二烷-1,12-二基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-((全氟-1,4-伸苯基)雙(亞甲基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-([1,1'-聯苯]-4,4'-二磺醯基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(氧基雙(4,1-伸苯基磺醯基))雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮); 1,14-雙((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)十四烷-1,14-二酮; 1,6-雙((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)己烷-1,6-二酮; 1,8-雙((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)辛烷-1,8-二酮; 1,10-雙((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)癸烷-1,10-二酮; 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-異酞醯基雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮); 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-(1,3-伸苯基二磺醯基)雙(2-甲基哌𠯤-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮); N1,N6-雙((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)己二醯胺; N1,N8-雙((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)辛烷二醯胺; N1,N10-雙((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)癸烷二醯胺; N1,N14-雙((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)十四烷二醯胺; 2,2'-(1,3-伸苯基)雙(N-((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙醯胺); 2,2'-(1,4-伸苯基)雙(N-((S)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙醯胺); N1,N6-雙((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)己二醯胺; N1,N8-雙((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)辛烷二醯胺; N1,N10-雙((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)癸烷二醯胺; N1,N14-雙((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)十四烷二醯胺; 2,2'-(1,3-伸苯基)雙(N-((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙醯胺); 2,2'-(1,4-伸苯基)雙(N-((R)-1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙醯胺); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((1,2-伸苯基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(([1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(([1,1'-聯苯]-3,3'-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(([1,1'-聯苯]-3,4'-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((亞甲基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((羰基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((氧基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((丙烷-2,2-二基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((磺醯基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((乙烷-1,2-二基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,2-雙(4-(((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-基)甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二酮; 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((((1,3-伸苯基雙(丙烷-2,2-二基))雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((((1,4-伸苯基雙(丙烷-2,2-二基))雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((己-2,4-二炔-1,6-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((己烷-1,6-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((亞甲基雙(2,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(([1,1'-聯苯]-2,2'-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((氧基雙(2,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,4-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,2-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((2-氟-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((5-氟-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((2,4-二氟-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((4-氟-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 3,5-雙(((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-基)甲氧基)苯甲腈; 2,4-雙(((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-基)甲氧基)苯甲腈; 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(([1,1'-聯苯]-2,4-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((2-甲基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((1,3-伸苯基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((丁烷-1,4-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((戊烷-1,5-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((((全氟-1,4-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((5-甲基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((2-溴-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((2-氯-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((4-氯-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); (2S,2'S)-N,N'-(己烷-1,6-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-環己烷-1,4-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(己-2,4-二炔-1,6-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-((丙烷-1,3-二基雙(哌啶-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); N1,N3-雙((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-N1,N3-二甲基間苯二甲醯胺; N1,N4-雙((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-N1,N4-二甲基對苯二甲醯胺; N-((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-4-(2-(((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺; N-((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-(2-(((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺; 2,2'-(1,4-伸苯基)雙(N-((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲基乙醯胺); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((((1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(亞甲基))雙(哌啶-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); N1,N4-雙((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)對苯二甲醯胺; 2,2'-(1,4-伸苯基)雙(N-((1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)乙醯胺); N1,N4-雙(2-(1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)對苯二甲醯胺; N1,N4-雙(2-(1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)-N1,N4-二甲基對苯二甲醯胺; N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(2-(1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)乙醯胺); N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(2-(1-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基乙醯胺); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-((((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(哌啶-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-((((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(哌啶-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-((((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(哌啶-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-((((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(1,1-二氟乙烷-2,1-二基))雙(哌啶-4,1-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); (2R,2'R)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2R,2'R)-((丁烷-1,4-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((亞甲基雙(4,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((己-2,4-二炔-1,6-二基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(((1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3,4-三甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(哌𠯤-1,4-二羰基)雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); (2S,2'S)-N,N'-(辛烷-1,8-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(癸烷-1,10-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(((氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,3-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(哌𠯤-1,4-二基雙(丙烷-3,1-二基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(己烷-1,6-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(丁烷-1,4-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(丁烷-1,4-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-N-(1-((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-羰基)哌啶-4-基)𠰌啉-2-甲醯胺; (2S,2'S)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-(1,4-二氮𠰢-1,4-二羰基)雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-N-((1-((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺; (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-N-((1-((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺; (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-N-(2-(4-((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)𠰌啉-2-甲醯胺; (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-N-(3-((S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺基)丙基)-N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺; (2S,2'S)-N,N'-(戊烷-1,5-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(2-羥基丙烷-1,3-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(氧基雙(乙烷-2,1-二基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(2,2-二甲基丙烷-1,3-二基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,3-伸苯基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(2-甲基-1,3-伸苯基)雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); 1-[6-(4-氟苯氧基)-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R, 5R)-2-[[(2S)-2-[[3-[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-(4-氟苯氧基)-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-側氧基-乙基]-5-甲基-哌𠯤-2-基]甲基]𠰌啉-2-基]甲氧基]苯氧基]甲基]𠰌啉-4-基]甲基]-5-甲基-哌𠯤-1-基]乙烯酮; 1-[6-(4-氟苯胺基)-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R, 5R)-2-[[(2S)-2-[[3-[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-(4-氟苯胺基)-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-側氧基-乙基]-5-甲基-哌𠯤-2-基]甲基]𠰌啉-2-基]甲氧基]苯氧基]甲基]𠰌啉-4-基]甲基]-5-甲基-哌𠯤-1-基]乙烯酮; 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-((4-氟苯基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮); 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮); 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(3,3-二甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮); 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-(4-氯苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮); 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(3,3-二甲基-6-(4-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮); 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(3,3-二甲基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮); 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮); 2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(1-(6-(4-氟-2-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮); 6,6'-(((2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,6-二基))雙(亞甲基))雙(3-氟苯甲酸)二甲酯; 1-[6-[(4-溴苯基)甲基]-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-2-[[(2S)-2-[[3-[[(2S)-4-[[(2R,5R)-1-[2-[6-[(4-溴苯基)甲基]-3,3-二甲基-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-側氧基-乙基]-5-甲基-哌𠯤-2-基]甲基]𠰌啉-2-基]甲氧基]苯氧基]甲基]𠰌啉-4-基]甲基]-5-甲基-哌𠯤-1-基]乙烯酮; 6-(4-氟苯甲基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(1-(3-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮; 6-(4-氟苯甲基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-((1-(2-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮; 6-(4-氟苯甲基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-((1-(3-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-3-側氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮; 6-(4-氟苯甲基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(1-(4-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮; 6-(4-氟苯甲基)-1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(1-(5-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-5-側氧基戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮; (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-N-(2-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)𠰌啉-2-甲醯胺; (S)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-N-(4-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基丁基)𠰌啉-2-甲醯胺; (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-溴苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-6-(4-甲基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯-2-羥基苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(2,4-二氯苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-(二氟甲基)苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯-2-甲基苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯-2-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯-2-氰基苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯-2-(二甲基胺甲醯基)苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(2-異丙基苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-(2,3,4,5-四氟苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-(2,4,5-三氟苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-((全氟苯基)甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(2,4-二氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-(2,3,4-三氟苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(2-氰基-4-氟苯甲基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-(2,4,6-三氯苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苯氧基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氯苯氧基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-溴苯氧基)-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-(對-甲苯氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(3,3-二甲基-5-側氧基-6-苯氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); (2S,2'S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-苯甲基-3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基哌𠯤-2-基)甲基)𠰌啉-2-甲醯胺); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(2,4-二氯苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(3,3-二甲基-6-(2,4,6-三氟苯甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 6,6'-(((2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(3,3-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,6-二基))雙(亞甲基))雙(3-氯苯甲腈);及 1,1'-(2,2'-((3R,3'R,6R,6'R)-(((2S,2'S)-((1,3-伸苯基雙(氧基))雙(亞甲基))雙(𠰌啉-2,4-二基))雙(亞甲基))雙(3-甲基哌𠯤-6,1-二基))雙(乙醯基))雙(6-(2,4-二氟苯甲基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮); 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種治療人類之HIV感染之方法,其包含向該人類投與治療有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,或如請求項15之醫藥組合物。
- 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物或如請求項15之醫藥組合物,其用於治療HIV感染。
- 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物或如請求項15之醫藥組合物的用途,其用於製造用以治療HIV感染之藥劑。
- 一種治療有需要之人類之癌症及癌前症候群的方法,其包含向該人類投與治療有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,或如請求項15之醫藥組合物。
- 一種清除(depleting)人類之潛伏感染HIV細胞的方法,其包含向該人類投與治療有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,或如請求項15之醫藥組合物。
- 一種組合,其包含如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物,及一或多種抗HIV活性藥劑。
- 如請求項21之組合,其中該一或多種抗HIV活性藥劑係選自由以下組成之群:核苷酸逆轉錄酶抑制劑、非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進入抑制劑、附著及融合抑制劑、整合酶抑制劑、成熟抑制劑、CXCR4及/或CCR5抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、組蛋白巴豆醯基轉移酶抑制劑、蛋白激酶C促效劑、蛋白酶體抑制劑、TLR7促效劑、溴域抑制劑(bromodomain inhibitor),及用於清除療法之抗體。
- 一種治療人類之HIV感染之方法,其包含向該人類投與治療有效量之如請求項21或請求項22之組合。
- 一種清除人類之潛伏感染HIV細胞的方法,其包含向該人類投與治療有效量之如請求項21或請求項22之組合。
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