JP2022510386A - １７－ｈｓｄ１阻害剤としての１６（１７）位でピラゾール環と縮合しているエストラ－１，３，５（１０）－トリエン化合物 - Google Patents

１７－ｈｓｄ１阻害剤としての１６（１７）位でピラゾール環と縮合しているエストラ－１，３，５（１０）－トリエン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)JPEG2022510386000314.jpg4061〔式中、Ｒ１～Ｒ４は特許請求の範囲に定義される。〕の化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、さらに１７β－ＨＳＤ１の阻害剤としておよびステロイドホルモン依存的疾患などのステロイドホルモン依存的疾患または障害または１７β－ＨＳＤ１酵素阻害を必要とするおよび／または内因性エストラジオール濃度の低下を必要とする障害の処置または予防におけるこれらの使用にも関する。本発明はまた前記化合物の製造および活性成分として１以上の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物にも関する。

Description

発明の分野
本発明は、新規ステロイドＣ－１５誘導体、その薬学的に許容される塩および治療におけるその使用に関する。本発明は、さらに、活性成分としてこれら化合物を含む医薬組成物およびその製造法に関する。
発明の背景
１７－ケトステロイドレダクターゼ(１７－ＫＳＲ)としても知られる１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(１７β－ＨＳＤ)は、全エストロゲンおよびアンドロゲンの形成における最終のかつ重要な工程を触媒する、ＮＡＤ(Ｈ)および／またはＮＡＰＤ(Ｈ)依存的アルコールオキシドレダクターゼ酵素である。より具体的に、１７β－ＨＳＤは、１７－ヒドロキシステロイドの対応する１７－ケトステロイドへの脱水素化(酸化)または不活性１７－ケトステロイドの対応する活性１７－ヒドロキシステロイドへの水素化(還元)を触媒する。
エストロゲンおよびアンドロゲンの両者とも、１７β－ヒドロキシ形態でそれらの受容体に最高親和性を有するため、１７β－ＨＳＤ／ＫＳＲは、性ホルモンの生物活性を制御する。現在まで、１５種の１７β－ＨＳＤのヒトメンバーが報告されている(１～１５型)。１７β－ＨＳＤ／ＫＳＲのタイプが異なれば、基質および補因子特性が異なる。１７ＫＳＲ活性は低活性前駆体をより強力な形態に変換し、一方、１７β－ＨＳＤ活性はエストロゲンおよびアンドロゲンの効力を低減させ、結果的に組織を過度のホルモン作用から保護し得る。
各タイプの１７β－ＨＳＤは選択的基質親和性を有し、特有の、しかし、重複する場合もある、組織分布を有する。
１型１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(１７β－ＨＳＤ１)は、いずれもエストロゲン生合成組織である、卵巣の発達中の卵胞の卵巣顆粒膜およびヒト胎盤で最も豊富に発現される。さらに、１７β－ＨＳＤ１は、乳房、子宮内膜および骨を含むエストロゲン標的組織で発現される。ヒト１７β－ＨＳＤ１はエストロゲン基質に特異的であり、インビボでエストロンからエストラジオールへの還元を触媒する。
２型１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(１７β－ＨＳＤ２)は、他方でエストラジオール、テストステロンおよび５ａ－ジヒドロテストステロンを、それぞれその低活性形態のエストロン、アンドロステンジオンおよび５ａ－アンドロスタンジオンに変換する。子宮、胎盤、肝臓ならびに消化器および尿路などの多数の種々のエストロゲンおよびアンドロゲン標的組織における広範かつ豊富な発現により、２型酵素が過度のステロイド作用から組織を保護することが示唆される。
エストラジオール(Ｅ２)は、エストロゲン作用が、エストロン(Ｅ１)の約１０倍強力であり、エストラトリオール(Ｅ３)の約８０倍強力である。ある種の他のエストロゲンとは対照的に、エストラジオールは、両エストロゲン受容体ＥＲαおよびＥＲβに良好に結合し、故に、多様な遺伝子の発現を制御する。
１７β－ＨＳＤ１および１７β－ＨＳＤ２の両者は、健常閉経前ヒトに存在するが、ホルモン依存的乳癌を有する閉経後患者の腫瘍における１７β－ＨＳＤ１対１７－ＨＳＤ２比率の増加が、いくつかの研究で示されている。１７ＨＳＤ１遺伝子増幅および１７ＨＳＤ２対立遺伝子のヘテロ接合性喪失が、乳房腫瘍における還元的エストロゲン合成経路増加に関与する機構である可能性がある。１型酵素対２型酵素の比率の増加は、エストラジオールのレベル増加をもたらし、これが続いて、エストロゲン受容体(ＥＲ)を介して癌性組織の増殖を促進する。故に、高レベルのエストロゲンは、乳癌および子宮裏層の癌、すなわち子宮内膜癌および子宮癌などのある種の癌を支持する。
同様に、正常子宮内膜と比較して、１７β－ＨＳＤ２は子宮内膜症で下方制御され、一方、アロマターゼおよび１７β－ＨＳＤ１の両者は発現されるかまたは上方制御されることが示唆されている。これは、同様に、組織の増殖を駆動する高濃度のエストラジオール(Ｅ２)の存在をもたらする。子宮平滑筋腫(子宮筋腫)および子宮内膜増殖症において類似の機構が解明されている。
罹患組織における内因性エストラジオール濃度の減少は、該組織における１７β－エストラジオール細胞増殖を減少または減弱させ、故に、悪性および良性エストラジオール依存的病態の予防および処置に使用し得る。多数の悪性および良性病態への１７β－エストラジオールの関与が提案されているため、エストロンからエストラジオールの内因性産生の減弱に使用し得て、このような障害または疾患の予防または処置に治療的価値を有し得る１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤は大きな需要がある。
１７β－ＨＳＤ１酵素のある小分子阻害剤がPoirier D. (2003) Curr Med Chem 10: 453-77およびPoirier D. (2010) Expert Opin. Ther. Patents 20(9): 1123-1145において特定され、レビューされている。さらに、１７β－ＨＳＤの小分子阻害剤はＷＯ２００１／４２１８１、ＷＯ２００３／０２２８３５、ＷＯ２００３／０３３４８７、ＷＯ２００４／０４６１１１、ＷＯ２００４／０６０４８８、ＷＯ２００４／１１０４５９、ＷＯ２００５／０３２５２７およびＷＯ２００５／０８４２９５に開示されている。
ＷＯ２００４／０８５４５７は、１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害できるステロイド化合物を開示する。ＷＯ２００６／００３０１２は、１型１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害により作用し得るエストロゲン依存的疾患処置に適する２－置換Ｄ－ホモ－エストリエン誘導体を開示する。同様に、ＷＯ２００６／００３０１３は、１型１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害により作用するエストロゲン依存性疾患の予防および処置に有用な２－置換エストラトリエノンを提示する。
局所活性エストロゲンとして作用する１５－置換エストラジオールアナログは、ＷＯ２００４／０８５３４５に示される。ＷＯ２００６／０２７３４７は、エストロゲン受容体関連疾患および生理学的状態の処置または予防のための選択的エストロゲン活性を有する１５β－置換エストラジオール誘導体を開示する。さらに、ＷＯ２００５／０４７３０３は、１型１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害できる３,１５－置換エストロン誘導体を開示する。
国際出願ＷＯ２００８／０３４７９６は、１７β－ＨＳＤ１型、２型または３型酵素などの１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害が必要であるステロイドホルモン依存的疾患または障害の処置および予防に使用するのに適するエストラトリエントリアゾールに関する。１７β－ＨＳＤ３型酵素の阻害剤はＷＯ９９／４６２７９に開示されている。
国際出願ＷＯ２０１４／２０７３０９、ＷＯ２０１４／２０７３１０およびＷＯ２０１４／２０７３１１は、それぞれエストロンＣ－１５チアゾール誘導体、エストロンＣ－１７ケチミンＣ－１５チアゾール誘導体およびエストラジオールＣ－１５チアゾール誘導体ならびに治療におけるそれらの使用に関する。
発明の概要
本発明の目的は、エストラジオールのレベル増加と関連するおよび／または１７β－ＨＳＤ１酵素の阻害により処置可能である障害および疾患の処置に有用な化合物の提供である。本発明のさらなる目的は、１７β－ＨＳＤ２酵素の阻害作用をほとんどまたは全く示さない化合物の提供である。
既知１７β－ＨＳＤ１阻害剤に付随する問題の一つは、化合物の生体内分布、特に代謝安定性である。それ故に代謝安定性が改善された化合物を提供するのが本発明のさらなる目的である。
既知１７β－ＨＳＤ１阻害剤に付随する、さらなる問題は、化合物の抱合代謝物の形成および種選択性である。それ故に、これらパラメータにおける性質が改善された化合物を提供するのが本発明のさらなる目的である。
既知１７β－ＨＳＤ１阻害剤に付随する、さらなる問題は、一部阻害剤が１７β－ＨＳＤ１阻害を示す可能性があり、該阻害剤は他の種における低１７β－ＨＳＤ２阻害、代謝安定性および／または阻害の性質を示し得ないことである。それ故に、１７β－ＨＳＤ１の阻害を含む、該性質の１以上が改善された、化合物を提供するのが本発明のさらなる目的である。
本発明は、新規式(Ｉ)
Figure 2022510386000002
 〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立してＨおよびハロゲンからなる群から選択され；
(ｉ)Ｒ３はＨおよびＣ１－４－アルキルからなる群から選択され、そして
Ｒ４は、
－ 場合によりＯＨで置換されているＣ１－６－アルキル；
－ －(ＣＨ２)ｎ－Ｒ５(式中、ｎは１～３であり、Ｒ５は３～７員脂環である)；
－ ４～７員の非置換飽和脂環または窒素、硫黄および酸素から選択される１個のヘテロ原子を含む非置換ヘテロ環；
－ 窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１－３－アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨおよびＣ１－３－アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員飽和ヘテロ環からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている５員一部不飽和ヘテロ環または芳香族ヘテロ環；
－ 窒素、硫黄および酸素からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員非置換不飽和または芳香族ヘテロ環；
－ 窒素および酸素からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１－３－アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨおよびＣ１－３－アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている６員飽和ヘテロ環からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている５員不飽和または芳香族ヘテロ環；
－ 場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ１－３－アルコキシ、モルホリノ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣ１－４アルキルで置換されている６員飽和ヘテロ環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されているフェニル、６員不飽和または窒素、硫黄および酸素からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環；および
－ 窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、オキソおよびＣ１－３－アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されているかまたは２個の隣接置換基が５員もしくは６員飽和縮合環を形成し得る６員飽和ヘテロ環
からなる群から選択されるか；
または
(ii)Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、該窒素原子および場合により窒素、酸素およびスルホニルを含む硫黄からなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、メチル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ１－３－アルコキシならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣ１－４－アルキルで置換されている４～７員脂環または飽和ヘテロ環からなる群から選択される１個の置換基で置換されている４～７員飽和ヘテロ環を形成する；
または
(iii)Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、該窒素原子を含む４～７員飽和ヘテロ環から選択される基を形成し、該飽和ヘテロ環は４～７員の飽和または不飽和脂環または窒素、酸素および硫黄の群から選択される１～３個のヘテロ原子を有するヘテロ環との縮合またはスピロ環を形成する；
但し、水素Ｈ１およびＨ２の一方のみが同時に存在し、かつ水素Ｈ１およびＨ２が結合するピラゾール環における二重結合位置は、水素Ｈ１およびＨ２の何れが存在するかに基づき決定される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた有効量の１以上の式(Ｉ)の化合物を含む、医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩にも関する。
なおさらに、本発明は、エストラジオール依存的悪性または良性疾患または障害の処置において使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
最後に、本発明は、式(Ｉ)の化合物およびその式(II)の中間体化合物の製造法にも関する。
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、エストロゲンの天然配置である規定された立体化学を有する、ステロイドコア構造を含む。
本発明の化合物は、Ｃ１５に側鎖を有し、それは、Ａ環の特異的置換パターンおよびＣ１６－Ｃ１７縮合ピラゾール環とともに、本発明の化合物の本発明の性質を提供する。天然ステロイドのこれら３か所の修飾は、本発明の化合物の代謝および／または阻害性性質を増強する。さらに、代謝および／または阻害性性質がウサギなどの他種で増強される。ウサギは、小分子の繁殖毒性の評価に使用される頭抜けて最も一般的な非齧歯類種である。ウサギにおける標的阻害は、それ故に新規化合物のための重要で、かつ／または望ましい特性と考えられ得る。
本発明の化合物は、１７β－ＨＳＤ１と１７β－ＨＳＤ２間で阻害選択性を示す。本発明の化合物は、１７β－ＨＳＤ２より１７β－ＨＳＤ１に高い阻害を示すことが理解される。
本発明の化合物は、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％の１７β－ＨＳＤ１阻害を示す。ここでおよび以後使用する用語「１７β－ＨＳＤ１阻害」は、本明細書における「薬理試験」の部分に開示する方法により決定して本発明の化合物(１００nM濃度で)による１７β－ＨＳＤ１の阻害をいう。
これに加えてまたはこれとは別に、本発明の化合物は、４０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下の１７β－ＨＳＤ２阻害を示す。ここでおよび以後使用する用語「１７β－ＨＳＤ２阻害」は、本明細書における「薬理試験」の部分に開示する方法により決定して、本発明の化合物(１μM濃度で)による１７β－ＨＳＤ２の阻害をいう。
これに加えてまたはこれとは別に、本発明の化合物は、少なくとも５分、好ましくは少なくとも１０分、より好ましくは少なくとも２０分、さらにより好ましくは少なくとも４０分、なおさらにより好ましくは少なくとも８０分、さらにより好ましくは少なくとも１００分、最も好ましくは少なくとも１４０分のＴ1/2に対応する代謝安定性を示す。ここでおよび以後使用する用語「代謝安定性」は、本発明の化合物の生体内変化への感受性をいう。代謝安定性の例は、本明細書における「薬理試験」の部分に開示する方法により決定して、本発明の化合物(１μM濃度で)のヒト肝細胞インキュベーションの使用により決定されるインビトロ代謝安定性を含むが、これに限定されず、半減期(Ｔ1/2、分)によりあらわされる。
これに加えてまたはこれとは別に、本発明の化合物は他種における阻害を示し、ここで、阻害は少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、さらにより好ましくは少なくとも４０％、最も好ましくは少なくとも５０％である。ここでおよび以後使用する用語「他種における阻害」は、本発明の化合物によるヒト以外の他種における１７β－ＨＳＤ１阻害をいう。他種の例は、ウサギ、ラット、マウス、ブタおよびイヌを含むが、これらに限定されない。他種における阻害の例は、本明細書における「薬理試験」の部分に開示する方法により決定して、本発明の化合物(１００nM濃度で)による、ウサギ胎盤組織によるＥ１からＥ２変換の阻害を含むが、これに限定されない。
１７β－ＨＳＤ１阻害、１７β－ＨＳＤ２阻害、代謝安定性および／または他種における阻害の特性の組み合わせが望ましいものであり得ることは理解される。それ故に、新規かつ発明的なここに開示する化合物は、これら特性の優れた組み合わせを示し得る。
ここでおよび以後使用する用語「ハロゲン」は、それ自体または他の基の一部としてグループVIIａ元素をいい、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ基を含む。
ここでおよび以後使用する用語「アルキル」は、示す数の炭素原子を有する脂肪族直鎖、分岐鎖または環状、特に直鎖または分岐鎖、炭化水素基であり、例えばＣ１－６－アルキルはアルキル部分に１～６炭素原子を有し、故に、例えば、Ｃ１－４－アルキルメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルを含み、Ｃ１－６－アルキルはさらに分岐鎖および直鎖ペンチルおよびヘキシルを含む。
ここでおよび以後使用する用語「脂環」は、環構造を有する炭化水素基であって、該環構造が炭素原子のみにより形成される、環状脂肪族炭化水素をいう。脂環は、飽和、一部不飽和または不飽和であり得る。
ここでおよび以後使用する用語「(ペル)ハロアルキル」は、１以上の水素原子がハロゲン、特にＩ、Ｂｒ、ＦまたはＣｌで置き換わっている上記アルキル基の何れかをいう。ハロアルキル基の例は、クロロメチル、フルオロメチルおよび－ＣＨ２ＣＦ３を含むが、これらに限定されない。用語「ペルハロアルキル」は、水素原子全てがハロゲン原子で置き換わっているアルキル基をいう。好ましい例は、トリフルオロメチル(－ＣＦ３)およびトリクロロメチル(－ＣＣｌ３)を含む。
ここでおよび以後使用する用語「Ｃ１－３－アルコキシ」は、－Ｏ－(Ｃ１－３－アルキル)基(ここで、「Ｃ１－３－アルキル」は上に定義した意味を有する)をいう。好ましいアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシおよびイソ－プロピルオキシを含むが、これらに限定されない。
ここでおよび以後使用する用語「スルホニル」は、一般的構造－Ｓ(＝Ｏ)２－または、硫黄(Ｓ)が２個の別の炭素原子に結合し、硫黄が２個のオキソ基で置換されている－ＳＯ２－を有するスルホニル基をいう。スルホニル基は、それが結合する炭素原子と共に、環構造の一部であり得る。環構造は、スルホニル基に加えて炭素原子のみを含むかまたは窒素、酸素および硫黄などの、しかしこれに限定されない他のヘテロ原子を含んでよい。
用語「窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む６員飽和ヘテロ環」は、飽和であり、４～６環原子を有し、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である、単環をいう。Ｎを含む何れかの適当な環原子で、１個または２個、特に１個の記載される置換基で置換され得る。好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロ、ＣＮ、メトキシおよびメチルを含むが、これらに限定されない。
用語「窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４～６員非置換飽和ヘテロ環」は、飽和であり、４～６環原子を有し、およびＮ、ＳおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である単環をいう。代表的基はオキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピラニル、特にオキセタニルおよびテトラヒドロピラニルを含む。
用語「窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員一部不飽和ヘテロ環」は、５環原子を有する一部不飽和であり、環原子間に少なくとも１個の二重結合を含み、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である単環をいう。Ｎを含む何れかの適当な環原子で、１個または２個、特に１個の記載される置換基で置換され得る。好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロ、ＣＮ、メトキシおよびメチルを含むが、これらに限定されない。
用語「窒素、硫黄および酸素からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員非置換不飽和または芳香族ヘテロ環」は、５環原子を有し、芳香族でも不飽和でもよく、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である単環をいう。
用語「５員不飽和または芳香族ヘテロ環」は、５環原子を有し、芳香族でも不飽和でもよく、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である単環をいう。Ｎを含む何れかの適当な環原子で、１個または２個、特に１個の記載される置換基で置換され得る。好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロ、ＣＮ、メトキシおよびメチルを含むが、これらに限定されない。代表的基はオキサゾリルおよびメチルオキサゾリルを含む。
用語「窒素および酸素からなる群から独立して選択される１～３個のさらなるヘテロ原子を含む６員不飽和または芳香族ヘテロ環」は、６環原子を有し、芳香族でも不飽和でもよく、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である単環をいう。Ｎを含む何れかの適当な環原子で、１個または２個、好ましくは１個の記載される置換基で、特に１個で、置換され得る。好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロ、ＣＮ、メトキシおよびメチルを含むが、これらに限定されない。有利には、置換基は環のパラまたはメタ位にある。代表的基はピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、ジメチルピリジニル、イソプロピルピリジニル、ヒドロキシピリジニル、メトキシピリジニル、モルホリノピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、ピラジニル、メチルピリダジニルおよびメトキシピリダジニル；特にフルオロピリジニル、メトキシピリジニル、メチルピリダジニルおよびメトキシピリダジニルを含む。
用語「窒素原子を含む５～６員飽和ヘテロ環」は、６環原子を有し、１個の窒素原子を含み、残りの環原子は炭素原子である飽和単環をいう。Ｎを含む何れかの適当な環原子で、１個または２個、特に１個の記載される置換基で置換され得る。好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロ、ＣＮ、メトキシおよびメチルを含むが、これらに限定されない。代表的基はピロリジニルおよびメトキシメチルピロリジニルを含む。
用語「該窒素原子および場合により窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含む非置換二環式スピロ環状または縮合ヘテロ環」は、環がスピロ環系または縮合系、好ましくはスピロ環系として結合され得て、窒素原子および場合により示すとおりＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である二環系をいう。代表的基はオキサアザスピロ[４.５]デカニルを含む。
用語「５員または６員飽和縮合環」は、飽和または一部不飽和であり、縮合している元の環に３～４個の、よって、付加的な環原子が追加され、場合によりＮ、ＳおよびＯから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である縮合環をいう。
フェニル基で、ここでおよび以後使用する用語「場合により置換されている」は、非置換であるか、安定な化合物を生じるための何れかの利用可能な原子に結合した１個以上、特に１個、２個または３個の置換基で独立して置換されたフェニルを意味し、例えばピリジニルは、ピリジニル環のどこかの適当な位置に結合した記載する置換基で１回置換され得る。一般に「置換」は、特に断らない限り、ここに定義する置換基であって、その中の水素原子への１以上の結合が、非水素原子への結合に置き換わっている置換基をいう。具体的置換基は、ハロゲン、特にＦ；Ｃ１－４－アルキル、特にメチル；ＯＨ；Ｃ１－４－アルコキシ、特にメトキシ；およびＣＮからなる群から各々独立して選択される。
「場合による」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が生じるかもしれないが、その必要はないことを意味し、この記載は、該事象または状況が生じる場合および生じない場合を含む。「含む」または「含み」は、その後に記載するセットが他の要素を含むかもしれないが、その必要はないことを意味する。
「薬学的に許容される」なる表現は、一般に安全、非毒性かつ生物学的にも他の点でも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用であるものを表し、獣医使用およびヒト医薬使用両方に有用であるものを含む。
「酸付加塩」なる表現は、式(Ｉ)の化合物が形成でききるあらゆる非毒性有機および無機酸付加塩を含む。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸を含むが、これらに限定されない。適当な塩を形成する有機酸の例は、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、サリチル酸などを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語「酸付加塩」はまた、例えば、水和物、アルコラートなどの、本化合物およびその塩が形成できる溶媒和物も含む。これらの塩は、ラセミ体のキラル分割に有用な塩も含む。
「塩基付加塩」なる表現は、式(Ｉ)の化合物が形成でききるあらゆる非毒性塩基付加塩を含む。適当な塩基塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩、特にナトリウム塩およびアンモニウム塩などの無機塩基由来のものを含むが、これらに限定されない。有機塩基付加塩のさらなる例は、トリエチルアミンおよびトリメチルアミンなどのトリアルキルアミンの塩およびコリン塩を含む。
本発明は、新規式(Ｉ)
Figure 2022510386000003
 〔式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立してＨおよびハロゲンからなる群から選択され；
(ｉ)Ｒ３はＨおよびＣ１－４アルキルからなる群から選択され、そして
Ｒ４は、
－ 場合によりＯＨで置換されているＣ１－６－アルキル；
－ －(ＣＨ２)ｎ－Ｒ５(式中、ｎは１～３であり、Ｒ５は３～７員脂環である)；
－ ４～７員の非置換飽和脂環または窒素、硫黄および酸素から選択される１個のヘテロ原子を含む非置換ヘテロ環；
－ 窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１－３－アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨおよびＣ１－３－アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員飽和ヘテロ環からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている５員一部不飽和ヘテロ環または芳香族ヘテロ環；
－ 窒素、硫黄および酸素からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員非置換不飽和または芳香族ヘテロ環；
－ 窒素および酸素からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１－３－アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨおよびＣ１－３－アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている６員飽和ヘテロ環からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている５員不飽和または芳香族ヘテロ環；
－ 場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ１－３－アルコキシ、モルホリノ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣ１－４アルキルで置換されている６員飽和ヘテロ環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されているフェニル、６員不飽和または窒素、硫黄および酸素からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環；および
－ 窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、オキソおよびＣ１－３－アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されているかまたは２個の隣接置換基が５員もしくは６員飽和縮合環を形成し得る６員飽和ヘテロ環
からなる群から選択されるか；
または
(ii)Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、窒素原子および場合により窒素、酸素およびＳＯ２を含む硫黄黄からなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、メチル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ１－３－アルコキシならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣ１－４－アルキルで置換されている４～７員脂環または飽和ヘテロ環からなる群から選択される１個の置換基で置換されている４～７員飽和ヘテロ環を形成する；
または
(iii)Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、該窒素原子を含む４～７員飽和ヘテロ環から選択される基を形成し、該飽和ヘテロ環は４～７員の飽和または不飽和脂環または窒素、酸素および硫黄の群から選択される１～３個のヘテロ原子を有するヘテロ環との縮合またはスピロ環を形成する；
但し、水素Ｈ１およびＨ２の一方のみが同時に存在し、かつ水素Ｈ１およびＨ２が結合するピラゾール環における二重結合位置は、水素Ｈ１およびＨ２の何れが存在するかに基づき決定される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のある態様において、化合物のピラゾール環は式(Ｉａ)
Figure 2022510386000004
 に示す形態であり、該式(Ｉａ)おいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、置換基Ｒ１はＨ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、置換基Ｒ２はＨ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、置換基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、置換基Ｒ１はＨ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、置換基Ｒ２はＨまたはＦであり、置換基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、置換基Ｒ１はＨであり、置換基Ｒ２はＦであり、置換基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義するとおりである。
本発明のある実施態様において、置換基Ｒ３はＨであり、置換基Ｒ４は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３－アルコキシ、ハロゲンおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員不飽和または芳香族ヘテロ環であり、あるいはＲ４は式
Figure 2022510386000005
 の置換基である。
本発明のある実施態様において、置換基Ｒ３はＨであり、置換基Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－アルコキシ、ハロゲンおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている５員不飽和または芳香族ヘテロ環である。
本発明のある実施態様において、置換基Ｒ４は１～３個のヘテロ原子を含む５員非置換不飽和または芳香族ヘテロ環であり、ここで、５員非置換不飽和または芳香族ヘテロ環の１～３個のヘテロ原子は窒素および酸素から独立して選択され、５員非置換不飽和または芳香族ヘテロ環の１～３個のヘテロ原子は２個の窒素および１個の硫黄から独立して選択されまたは５員非置換不飽和または芳香族ヘテロ環の１～３個のヘテロ原子は２個の窒素および１個の酸素から独立して選択され、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義するとおりであるまたはその薬学的に許容される塩である。
本発明のある実施態様において、置換基Ｒ１はＨ、ＣｌまたはＦからなる群から選択され、置換基Ｒ２はＨ、ＣｌまたはＦからなる群から選択され、置換基Ｒ３はＨであり、置換基Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３－アルコキシ、ハロゲンおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員芳香族ヘテロ環であり、あるいは置換基Ｒ４は式
Figure 2022510386000006
 の置換基であるまたはその薬学的に許容される塩である。
本発明のある実施態様において、置換基Ｒ１はＨまたはＦであり、置換基Ｒ２はＨまたはＦであり、置換基Ｒ３はＨであり、置換基Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３－アルコキシ、ハロゲンおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員芳香族ヘテロ環であり、あるいは置換基Ｒ４は式
Figure 2022510386000007
 の置換基であるまたはその薬学的に許容される塩である。
本発明のある実施態様において、置換基Ｒ１はＨであり、置換基Ｒ２はＨまたはＦであり、置換基Ｒ３はＨであり、置換基Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－アルコキシ、ハロゲンおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員芳香族ヘテロ環であるまたはその薬学的に許容される塩である。
本発明のある実施態様において、置換基Ｒ１はＨであり、置換基Ｒ２はＦであり、置換基Ｒ３はＨであり、置換基Ｒ４は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣＮ、メチル、メトキシ、ＦおよびＣ(Ｏ)Ｎ(メチル)２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員芳香族ヘテロ環である、あるいは置換基Ｒ４は式
Figure 2022510386000008
 の置換基であるまたはその薬学的に許容される塩である。
本発明のある態様において、式(Ｉ)の化合物は次の一覧から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
－ ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)プロパンアミド、
－ Ｎ－(５－シアノピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド、
－ ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド、
－ ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド、
－ ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(４－メチルピリジン－２－イル)プロパンアミド、
－ ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(２－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－３－イル)プロパンアミド、
－ ６－(３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド、
－ Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド、
－ Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド)ニコチンアミド、
－ ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)プロパンアミド、
－ ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)プロパンアミド、
－ Ｎ－(５－(ｔｅｒｔ－ブチル)イソキサゾール－３－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド、
－ Ｎ－(５－フルオロピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド、
－ Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミドおよび
－ ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)プロパンアミド。
本発明はまた式(Ｉ)の化合物の製造方法にも関し、該方法において、式(II)の化合物をヒドラジン水和物と反応させて、式(Ｉ)の化合物を形成する。
Figure 2022510386000009
式(Ｉ)を有する本発明の化合物の製造法は、より具体的に、式(II)の化合物をメタノール(１.５mL)に溶解する方法を含む。ヒドラジン水和物(２００mol％)を加え、＋５０℃で、窒素下、３０分間撹拌する。溶媒を蒸発させる。蒸発残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ 塩酸で２回洗浄する。水層を合わせ、次いで酢酸エチルで洗浄し、最後に水層を中和し(ｐＨ約８)、生成物を酢酸エチルで抽出する。生成物をクロマトグラフィーまたは結晶化により精製する。本発明の化合物の製造の種々の方法のさらなる詳細は、実施例に見られ得る。
本発明はまた式(II)の中間体にも関する。
さらに本発明は、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物に関する。具体的に、医薬は、乳癌、前立腺癌腫、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、避妊、前立腺痛、良性前立腺肥大、尿路機能不全、下部尿路症状、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群(ＣＰ／ＣＰＰＳ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺癌、結腸癌、組織創傷、皮膚皺および白内障からなる群から選択される疾患の処置または予防における使用のためであり得る。
なおさらに本発明は、１以上の薬学的に許容される添加物と共に有効量の１以上の式(Ｉ)の化合物を含む、医薬組成物にも関する。医薬組成物は、１以上の他の活性成分も含み得る。
式(Ｉ)の化合物の代表例を表１に示す。
Figure 2022510386000010
Figure 2022510386000011
Figure 2022510386000012
Figure 2022510386000013
Figure 2022510386000014
Figure 2022510386000015
発明の実施例
合成出発物質および前駆体の製造
出発物質酸IXの製造
化合物ＳＭ－IXをエストロンから合成した(スキーム１)。Horwitz et al (J. Med. Chem., 1986, 29 (5), 692-698)の方法によりアミンＳＭ－IIIを得て、それをLabrie et al. ＷＯ２００８１２４９２２の条件を使用して、フッ素化した。フルオライドＳＭ－IVを、Kobayashi et (Tetrahedron, 71(35), 5918-5924; 2015)のシリル化／酸化法によりエノンＳＭ－VIに変換した。ＳＭ－VIからＳＭ－IXへのアリル化、ヒドロボレーションおよび酸化を、特許ＷＯ２００５／０４７３０３およびＷＯ２００６／１２５８００のとおり実施した。
Figure 2022510386000016
化合物ＳＭ－IV：
Figure 2022510386000017
 化合物ＳＭ－III(１１.００ｇ、４０.８mmol、１００mol％)のジクロロメタン(４３０mL)溶液を、－１５℃で窒素下撹拌しながら非希釈三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(７.９mL、６４.２０mmol、１５７mol％)に加えた(約１０～１５分かけて添加)。反応混合物を１５分間、－１５℃で撹拌して、その後亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(５.９mL、４９.８０mmol、１２２mol％)のジクロロメタン(５０mL)溶液を、１０分間かけて滴下した。反応混合物をさらに１５分間、－１５℃でおよびその後０～５℃で３０分間撹拌した。
溶液をｎ－ペンタン(２.２５Ｌ)に加えて、ベージュ色沈殿を得た。液体を傾捨し、残留物をさらなるｎ－ペンタン(４００mL)で洗浄した。ベージュ色固体(１２.００ｇ)を、室温で一夜、減圧下乾燥させた。
粗製物質を、溶媒系としてｎ－ヘキサンおよび酢酸エチル(１０～３０％)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。クリーム色固体としての化合物ＳＭ－IVの収率は７０％(７.８２ｇ)であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (s, 3H, -CH3), 1.34-1.70 (m, 6H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.04-2.21 (m, 3H), 2.27-2.46 (m, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H, -ArH), 7.06-7.16 (m, 2H, 2x-ArH)
化合物ＳＭ－Ｖ：
Figure 2022510386000018
 ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフラート(７.１mL、３１.１０mmol、１１０mol％)を、２０分間かけて、撹拌中の化合物ＳＭ－IV(７.７０ｇ、２８.２７mmol、１００mol％)およびトリエチルアミン(６.０mL、４２.７２mmol、１５１mol％)のジクロロメタン(７５mL)溶液に室温で窒素下加え、２時間撹拌した。
反応混合物をジクロロメタン(９５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×７０mL)および塩水(７０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クリーム色固体としての化合物ＳＭ－Ｖの収率は定量的(１１.４２ｇ)であり、さらに精製することなく次反応で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.14-0.19 (m, 6H, 2x-CH3), 0.86 (s, 3H, -CH3), 0.94 (s, 9H, 3x-CH3), 1.21-1.62 (m, 5H), 1.78-2.06 (m, 3H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.64-2.88 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H, J= 3.1, 1.5 Hz), 6.82-6.88 (m, 1H, -ArH), 7.05-7.13 (m, 2H, 2x-ArH)
化合物ＳＭ－VI：
Figure 2022510386000019
 化合物ＳＭ－Ｖ(１１.４２ｇ、２８.２７mmol、１００mol％)および酢酸パラジウム(０.６３ｇ、２.８３mmol、１０mol％)のジメチルスルホキシド(７５mL)およびジクロロメタン(５０mL)の混合物を、３５℃で、酸素雰囲気(バルーン)下、１６時間撹拌し、酢酸パラジウム(１２６mg、０.５６mmol、２mol％)を混合物に加え、さらに７時間、３５℃で撹拌した。
反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３００mL)に注加した。混合物を酢酸エチル(４００mL)で抽出した。有機層を水(３００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色／褐色固体を得た。
粗製物質を、溶媒系としてｎ－ヘキサンおよび酢酸エチル(０～３０％)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ピンク色がかった／白色固体としての化合物ＳＭ－VIの収率は７２％(５.５０ｇ)であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (s, 3H, -CH3), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.66-1.88 (m, 3H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 3H), 2.72-2.84 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H, J=17.9, 6.4 Hz), 6.11 (dd, 1H, J=6.0, 3.2 Hz), 6.83-6.92 (m, 1H, -ArH), 7.05-7.18 (m, 2H, 2x-ArH), 7.63-7.66 (m, 1H)
MS m/z (ES+): 271 (M + H)
化合物ＳＭ－VII：
Figure 2022510386000020
 乾燥した三首フラスコに、窒素雰囲気下、ヨウ化銅(７.９０ｇ、４１.４８mmol、３５０mol％)、塩化リチウム(１.７６ｇ、４１.４８mmol、３５０mol％)および無水テトラヒドロフラン(６０mL)を仕込んだ。混合物を２０分間、室温で撹拌し、－７０℃に冷却した。アリルマグネシウムブロマイド(４１.５mL、４１.４８mmol、３５０mol％)を、次いで、－７０℃未満の温度を維持しながら滴下した。クロロトリメチルシラン(５.３mL、４１.４８mmol、３５０mol％)を、－７０℃未満の温度を維持しながら反応混合物に滴下し、続いて化合物ＳＭ－VI(３.２０ｇ、１１.８５mmol、３５０mol％)の無水テトラヒドロフラン(６０mL)の溶液を、温度を－６５℃未満に維持しながら滴下した。反応混合物を室温までゆっくり温め、一夜撹拌した。
混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(７５mL)に注加し、酢酸エチル(３×７０mL)で抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ ＨＣｌ(２×５０mL)、水(２×５０mL)および希アンモニア水溶液(５×２５mL)で洗浄した(溶液が無色になるまで)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、溶媒系としてｎ－ヘキサンおよび酢酸エチル(１０％)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物ＳＭ－VIIの収率は７７％(２.８５ｇ)であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 3H, -CH3), 1.40-1.57 (m, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 2H), 2.31-2.50 (m, 6H), 2.72-2.84 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 1H), 5.02-5.08 (m, 2H, CH=CH2), 5.69-5.81 (m, 1H, CH=CH2), 6.88 (t, 1H, ArH, J=8.7Hz), 7.05-7.16 (m, 2H, 2xArH)
化合物ＳＭ－VIII：
Figure 2022510386000021
 乾燥窒素で通気したフラスコに、化合物ＳＭ－VII(２.８５ｇ、９.１３mmol、１００mol％)および無水テトラヒドロフラン(７０mL)を仕込んだ。ボランＴＨＦ錯体１Ｍ溶液(１８.３mL、１８.３０mmol、２００mol％)を、先の溶液に滴下した。得られた反応混合物を１時間還流し、氷浴で－５℃に冷却し、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２８mL)を極く注意深く加えた。反応が完了し、発泡が止んだ後、過酸化水素３０％(２８mL)を加え、混合物を、２時間穏やかに還流した。
反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(３×７０mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(２×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物ＳＭ－VIIIの収率は定量的(３.０９ｇ)であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 (s, 3H, -CH3), 1.13-1.64 (m, 9H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 3.54-3.69 (m, 3H), 6.76-6.82 (m, 1H, -ArH), 6.98-7.08 (m, 2H, 2x-ArH)
酸ＳＭ－IX：[３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６、１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパン酸]
Figure 2022510386000022
 過ヨウ素酸(５.１５ｇ、２２.６０mmol、５００mol％)および三酸化クロム(２３mg、０.２３mmol、５.０mol％)を、アセトニトリル(３６mL)および水(１２mL)の混合物に溶解した。溶液を、氷／塩浴で０℃に冷却した。化合物ＳＭ－VIII(１.５ｇ、４.５２mmol、１００mol％)のアセトニトリル(３０mL)中のスラリーを、温度を０℃以下に維持しながら、４０分間かけて先の溶液に加えた。反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、次いで混合物を室温にゆっくり温め、３.５時間撹拌した。
反応混合物を、リン酸水素二ナトリウム水溶液(１００mL中約５ｇ)に注加し、酢酸エチル(３×６０mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(２×４０mL)、水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、溶媒系としてｎ－ヘキサン、酢酸エチル(１０～３０％)および酢酸(１％)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をトルエン(５０mL)に溶解し、１５分間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、固体を、５０℃で減圧下乾燥させた。白色固体としての酸ＳＭ－IXの粗収率は７１％(１.１１ｇ)であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 (s, 3H, -CH3), 1.31-1.53 (m, 3H), 1.55-1.78 (m, 3H), 1.83-2.00 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.23-2.47 (m, 7H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 6.81 (t, 1H, -ArH, J=8.6 Hz), 6.98-7.10 (m, 2H, 2x-ArH)
MS m/z (ES-): 343 (M - H)
出発物質酸ＳＭ－XVの製造
Ｃ－３フルオロＳＭ－XVを、Messinger et al. Mol Cell Endocrinol. 2009 (301) 216-224に開示のとおり合成し得る化合物ＳＭ－Ｘを介して、エストロンから合成した(スキーム２)。エストロンから出発する化合物Ｘの詳細な合成は、ＷＯ２００８０６５１００、ＷＯ２００５／０４７３０３およびＷＯ２００６／１２５８００に記載されている。酸ＳＭ－Ｘを、硫酸存在下、メタノール中で加熱してメチル化し、続いてトリフラート化した。ビストリブチルスズ誘導体ＳＭ－XIIIを対応するトリフラートＳＭ－XIIから製造し、続いてXIVに７５％収率でフッ素化した(参照ＷＯ２０１００５９９４３およびFuruya et al., JACS 2009, 13 (15), 1662)。いくつかのエストロンデオキシフッ素化法が利用可能である(Labrie, Fernand et al. PCT Int. Appl., 9946279, 16 Sep 1999; Labrie, Fernand et al. PCT Int. Appl., 2004089971, 21℃t 2004)。
Figure 2022510386000023
化合物XIII：
Figure 2022510386000024
 スクリューキャップ密封式チューブに、化合物ＳＭ－XII(１０.０ｇ、２０.４７mmol、１００mol％)および１,４－ジオキサン(１２０mL)を加えた。ビストリブチルスズ(２３０.７mL、４０.９９mmol、２００mol％)およびＬｉＣｌ(４.２ｇ、１０２.３mmol、５００mol％)を反応混合物に加えた。反応混合物を１０分間アルゴンガスで脱気し、次いでＰｄ(ＰＰｈ３)４(１.４１ｇ、１.２２mmol、６mol％)を加えた。チューブを窒素下密封し、混合物を撹拌し、１００℃に予熱した油浴で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(１００mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２×２００mL)で抽出し、次いでセライトで濾過し、酢酸エチルで十分洗浄した。溶媒を、褐色粘性油状物まで濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中０～１０％酢酸エチルの勾配で精製するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＳＭ－XIIIを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.29-7.19 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.95 (bs, 2H), 2.42-0.87 (m, 46H). MS m/z (ES+):不十分なイオン化。
化合物ＳＭ－XIV：
Figure 2022510386000025
 撹拌中の化合物ＳＭ－XIII(１４.０ｇ、２２.２mmol、１.０当量)のアセトン(１４０mL)溶液に、室温でＡｇＯＴｆ(１１.４１ｇ、４４.４mmol、２.０当量)を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、１－クロロメチル－４－フルオロ－１,４－ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンビス(ヘキサフルオロホスフェート)(１２.５３ｇ、２６.６mmol、１.２当量)を加え、反応混合物を４０分撹拌した。水(１００mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２×１５０mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物を、ヘキサン中０～２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物ＳＭ－XIV(６.０ｇ、７５.９％)が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.30-7.27 (m,1H), 7.10-7.08 (d, 1H, J=8 Hz), 6.94-6.89 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.87 (bs, 2H), 2.45-2.07 (m, 8H), 1.86-1.32 (m, 8 H), 0.95 (s, 3H). MS m/z (ES+):不十分なイオン化。
酸ＳＭ－XV：
Figure 2022510386000026
 撹拌中の化合物ＳＭ－XIV(６.０ｇ、１６.７mmol、１.０当量)のＴＨＦ(６０mL)、水(１０.５mL)溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１.４１ｇ、３３.５、２.０当量)を加え、４時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ(ｐＨ＝６)で中和し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をｎ－ペンタン(２×１０mL)で摩砕し、続いて分取ＨＰＬＣ精製により、酸ＳＭ－XV(２.２ｇ、３８.１９％)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.06 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, 1H, J=8 Hz), 7.16-7.14 (d, 2H, J=8 Hz), 2.87 (bs, 2H), 2.37-2.12 (m, 8H), 1.82-1.67 (m, 4H), 1.55-1.38 (m, 4H), 0.84 (s, 3H). MS m/z (ES+): 343.23 (M - H)
酸ＳＭ－XVII
スキーム３のトリフラートＳＭ－XIIを、Messinger et al、ＷＯ２００８０６５１００の方法により製造した。ＳＭ－XIIを、トリス(ジベンジリデン－アセトン)ジパラジウム(０)存在下、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓを使用してクロロ誘導体ＳＭ－XVIに変換し(Pan et al., Organic Letters, 13(18), 4974-4976; 2011)、続いてＴＨＦ：水ＬｉＯＨ処理して、所望の酸ＳＭ－XVIIを得た。
Figure 2022510386000027
化合物ＳＭ－XVI：
Figure 2022510386000028
 スクリューキャップ密封式チューブにトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０８４ｇ、０.０９２mmol、３mol％)およびｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ(０.１３３ｇ、０.２７mmol、９mol％)および１,４－ジオキサン(１０mL)を仕込み、窒素下チューブを密封した。混合物を撹拌し、１３０℃に予熱した油浴で３分間加熱した。触媒混合物を室温に冷却し、この混合物を、化合物ＳＭ－XII(１.５ｇ、３.０４mmol、１００mol％)の１,４－ジオキサン(１１mL)溶液、塩化カリウム(０.９０８ｇ、１２.２８mmol、４００mol％)およびフッ化カリウム(０.１７８ｇ、３.０mmol、１００mol％)に加えた。混合物を撹拌し、予熱した油浴で、１３０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を濃縮して、褐色粘性油状物を得た。粗製生成物を、０～２０％勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ＳＭ－化合物XVIを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.29-7.27 (d, 1H, J=8 Hz), 7.16-7.14 (d, 2H, J=8 Hz), 3.59 (s, 3H), 2.87 (bs, 2H), 2.41-2.07 (m, 8H), 1.85-1.38 (m, 8 H), 0.95 (s, 3H). MS m/z (ES+):不十分なイオン化。
酸ＳＭ－XVII：
Figure 2022510386000029
 撹拌中の化合物ＳＭ－XVI(１.７ｇ、４.５４mmol、１.０当量)のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水(１２.５mL、２：２：１)溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(０.５７２ｇ、１３.６、３.０当量)をＲＴで加えた。反応混合物を、８０℃で１.５時間加熱した。反応進行を、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳでモニターした。反応混合物をＲＴに冷却し、水(１０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×３mL)で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ(ｐＨ＝６)で中和し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をｎ－ペンタン(２×１０mL)で摩砕して、酸ＳＭ－XVII(１.３ｇ、７９％)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.06 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, 1H, J=8 Hz), 7.16-7.14 (d, 2H, J=8 Hz), 2.87 (bs, 2H), 2.37-2.12 (m, 8H), 1.82-1.67 (m, 4H), 1.55-1.38 (m, 4H), 0.84 (s, 3H). MS m/z (ES+): 358.9 (M - H)
出発物質酸ＳＭ－XXVIの製造：
化合物ＳＭ－XXVIを、Messinger et al、ＷＯ２００８０６５１００の方法により製造したトリフラートＳＭ－XVIIIを介して、エストロンから合成した。Ｃ１５－Ｃ１６ ＳＭ－XXIIIを、ＷＯ２００８０６５１００に記載の方法により製造した。ＳＭ－XXIIIからＳＭ－XXVIへのアリル化、ヒドロボレーションおよび酸化は、特許ＷＯ２００５／０４７３０３およびＷＯ２００６／１２５８００のとおり実施した。
Figure 2022510386000030
酸ＳＭ－XXVI：
Figure 2022510386000031
 撹拌中の(８Ｒ,９Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｒ)－１５－(３－ヒドロキシプロピル)－１３－メチル－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オール(４４.０ｇ、０.１４０mol)のアセトン(８７５mL)溶液を０℃に冷却した。別のＲＢＦに、ジョーンズ試薬を、クロム酸(３５ｇ、０.３５０mol)の水(３５０mL)および濃硫酸(４１.１４ｇ、０.４２０mol)に溶解することにより調製した。調製したジョーンズ試薬を、出発物質溶液に４５分間かけて加え、温度を０～２℃で２～３時間維持した。反応物を氷冷水(８７５mL)で冷却し、粘性物質を濾過し、３Ｎ ＮａＯＨ溶液(２００mL)に溶解した。混合物を酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液(ｐＨ＝６)およびで中和し、酢酸エチル(３×２００ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、固体酸ＳＭ－XXVI ３－((８Ｒ,９Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパン酸(２４ｇ、５２％)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.0 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, 1H, J=8 Hz), 7.13-7.05 (m, 3H,), 2.87 (bs, 2H), 2.41-2.10 (m, 8H), 1.87-1.36 (m, 8H), 0.95 (s, 3H)
MS m/z (ES+): 325.23 (M - H)
一般的事項
市販グレード反応材および溶媒を、さらに精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)を、Ｍｅｒｃｋプレート；プレコートアルミニウムシート上で実施した。プレートの可視化は、以下により実施した：１)紫外線照射(２５４nm)、２)プレートをアニスアルデヒドまたはバニリン溶液に浸し、続いて加熱。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、Bruker DPX(200MHz)またはAvance III 400(400MHz)スペクトロメーターを、記載する溶媒を使用して測定た。
Figure 2022510386000032
工程Ａの合成方法：
方法Ａ１：Ｔ３Ｐ法によるアミド製造のための一般的手順
酸(１００mg、１００mol％)を乾燥ＴＨＦ(３mL)に溶解した。対応するアミン(２００mol％)およびピリジン(３００mol％)を加えた。Ｔ３Ｐ(２００mol％)を反応混合物に滴下した。反応が完了するまで室温または＋５０℃で撹拌した。蒸発残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３を注意深く加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、希ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物を、一般にクロマトグラフィーにより精製した。
方法Ａ２：ＥＤＣＩ法によるアミド製造の一般的手順
酸(１５０mg、１００mol％)を乾燥ＤＭＦまたはＤＣＭ(４mL)に溶解した。ＨＯＢｔ(２２０mol％)およびＥＤＣＩ(２２０mol％)およびアミン(２００mol％)を反応混合物に加え、反応が完了するまで＋５０℃で撹拌を続けた。水(４ml)を反応混合物に加え、水添加により生成物が沈殿したとき、続いて数回水で洗浄した。
方法Ａ３：ＥＤＣＩ法によるアミド製造の変更された手順
酸(２００mg、１００mol％)を乾燥ジクロロメタン(４mL)に溶解した。アミン(１５０mol％)、Ｎ－メチルモルホリン(３００mol％)および１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール(２２０mol％)を反応混合物に加えた。５分間撹拌後、反応混合物を０～５℃に冷却した。ＥＤＣｌ(２２０mol％)を反応混合物に加えた。反応が完了するまで室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(約５ml)で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ溶液(２×１０ml)、水(３×１０ml)および塩水(２×１０ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ。粗製生成物を、必要であれば精製した。
工程Ｂの合成方法：
方法Ｂ：ギ酸エチル／ＮａＨ法によるヒドロキシメチレンの製造の一般的手順
Ｃ－１５位置に適当なアミド単位を含むステロイド性Ｃ－１７カルボニル中間体(９５mg、１００mol％)をトルエン(３×１０mL)と共蒸発させ、次いで乾燥ＴＨＦ(４００μl)に溶解した。反応混合物に、窒素下、乾燥トルエン(１０００μl)、ギ酸エチル(６００mol％)およびＮａＨ(４５０mol％)を加え、次いで反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、希塩酸、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
工程Ｃの合成方法：
方法Ｃ：ヒドラジン水和物法によるピラゾール製造の一般的手順
ヒドロキシメチレン誘導体(９０～１００mg、１００mol％)をメタノール(１.５mL)に溶解した。ヒドラジン水和物(２００mol％)を加え、＋５０℃で、窒素下、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。蒸発残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ 塩酸で２回洗浄した。水層を合わせ、次いで酢酸エチルで洗浄し、最後に水層を中和し(ｐＨ～８)、生成物を酢酸エチルで抽出した。生成物をクロマトグラフィーまたは結晶化または摩砕により精製した。
化合物１
Ｎ－(５－シアノピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000033
 化合物１を、酸ＳＭ－IXおよび５－シアノ－２－アミノピリジンから、方法Ａ１で、一夜室温で撹拌することにより製造した。収率は、８３％であった。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.33-2.48 (m, 15H), 2.57 (m, 1H), 2.68-2.90 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 8.25 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 11.04 (s, 1H)
化合物２
Ｎ－(５－シアノピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000034
 化合物２を、化合物１から、方法Ｂにより、一夜、室温で撹拌することにより、５１％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.38-2.37 (m, 12H), 2.64 (m, 2H), 2.74-2.96 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 11.03 (s, 1H)
化合物３
Ｎ－(５－シアノピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000035
 化合物３を、化合物２から、方法Ｃにより８０％収率で製造して、クロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11(s, 3H), 1.43-2.45 (m, 11H), 2.56 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.79 (d, 1H), 11.08 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物４
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000036
 化合物４を、酸ＳＭ－IXおよび３－アミノ－６－メトキシピリダジンから、方法Ａ２により４時間、室温で撹拌して製造した。収率は、９５％であった。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.60-2.97 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.89-7.06 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.25 (d,1H), 8.26 (d, 1H), 10.94 (br s, 1H)
化合物５
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000037
 化合物５を、化合物４から、方法Ｂにより、８９％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.38-2.37 (m, 11H), 2.68-2.98 (m, 5H), 3.98 (s, 3H), 6.97 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 10.87 (s, 1H)
化合物６
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000038
 化合物６を、化合物５から、方法Ｃにより、５５％収率で製造して、粗製生成物をヘプタン－エタノール１：１混合物での摩砕により精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11(s, 3H), 1.41-2.44 (m, 11H), 2.53-2.92 (m, 5H), 3.99 (s, 3H), 6.97 (dd, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.97 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物７
Ｎ－(３,５－ジフルオロピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000039
 化合物７を、酸ＳＭ－IXから、２－アミノ－３,５－ジフルオロピリジンをアミンとして使用して、方法Ａ１により、２時間、室温で撹拌して製造した。収率は、９１％であった。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-2.55 (m, 16H), 2.69-2.90 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.31 (s, 1H)
化合物８
Ｎ－(３,５－ジフルオロピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシルメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000040
 化合物８を、化合物７から、方法Ｂにより、３時間、室温で撹拌することにより、９６％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.39-2.45 (m, 12H), 2.67-2.96 (m, 5H), 6.97 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.31 (s, 1H)
化合物９
Ｎ－(３,５－ジフルオロピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000041
 化合物９を、化合物８から、方法Ｃにより、８４％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.37-2.48 (m, 13H), 2.71-2.92 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.14 (br s, 1H)
化合物１０
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000042
 化合物１０を、方法Ａ１により、酸ＳＭ－IXから、２－アミノ－５－フルオロピリジンをアミンとして使用して、３時間、室温で撹拌して、９９％収率で製造した。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.24 - 2.46 (m, 16 H), 2.59 - 3.03 (m, 2 H), 6.90 - 7.05 (m, 1 H), 7.06 - 7.22 (m, 2 H), 7.73 (td, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 10.63 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 439 (M+1)
化合物１１
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000043
 化合物１１を、化合物１０から、方法Ｂにより、９９％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.39-2.37 (m, 11H), 2.58 (m, 2H), 2.70-2.97 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.99 (br s, 1H)
化合物１２
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000044
 化合物１２を、化合物１１から、方法Ｃにより、９０％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11(s, 3H), 1.48-2.42 (m, 13H), 2.72-2.93 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.66 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H)
化合物１３
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000045
 化合物１３を、ＴＨＦ中で、酸ＳＭ－IXおよび２－アミノ－４－フルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、８３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.36-1.46 (m, 3H), 1.58-1.74 (m, 4H), 1.89-1.94 (m, 1H), 2.16- 2.43 (m, 7H), 2.68-2.91 (m, 3H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 10.83 (s, 1H)
化合物１４
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000046
 化合物１４を、化合物１３から、方法Ｂにより、４４％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.32-2.30 (m, 12H), 2.55-2.96 (m, 5H), 6.96 (dd, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.34 (m, 1H), 10.80 (s, 1H)
化合物１５
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000047
 化合物１５を、化合物１４から、方法Ｃにより、５７％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11(s, 3H), 1.40-2.42 (m, 13H), 2.76-2.93 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 10.87 (s, 1H), 12.16 (br s, 1H)
化合物１６
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000048
 化合物１６を、酸ＳＭ－IXおよび２－アミノピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ２により、一夜の反応時間で、５１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.47 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.17- 2.46 (m, 8H), 2.68-2.82 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 10.50 (s, 1H)
化合物１７
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000049
 化合物１７を、化合物１６から、方法Ｂにより、９７％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.35-2.23 (m, 12H), 2.68-2.98 (m, 5H), 6.96 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.30 (m, 1H), 10.70 (s, 1H)
化合物１８
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(ピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000050
 化合物１８を、化合物１７から、方法Ｃにより、９１％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11(s, 3H), 1.40-2.45 (m, 13H), 2.67-2.99 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.54 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物１９
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000051
 化合物１９を、方法Ａ２により、ＤＭＦ中、＋５０℃で２時間撹拌して、酸ＳＭ－IXおよび５－メトキシ－２－アミノピリジンを出発物質として使用して、一夜の反応時間で、８０％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.35-2.53 (m, 16H), 2.72-3.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.92-8.01 (m, 2H), 8.15 (d, 1H)
化合物２０
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000052
 化合物２０を、化合物１９から、方法Ｂにより、定量的収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.41-2.35 (m, 12H), 2.68-2.96 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.96 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 10.32 (s, 1H), 11.04 (br s, 1H)
化合物２１
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000053
 化合物２１を、化合物２０から、方法Ｃにより、５７％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.40-2.47 (m, 13H), 2.70-2.99 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.97 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.41(s, 2H), 8.03 (m, 2H), 10.41 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物２２
４－(３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパノイル)ピペラジン－２－オン
Figure 2022510386000054
 化合物２２を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－IXおよびピペラジン－２－オンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、３時間の反応時間で、８１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.37-2.45 (m, 17H), 2.68-2.90 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 4H), 3.93 (dd, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 8.09 (d, 1H)
化合物２３
４－(３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパノイル)ピペラジン－２－オン
Figure 2022510386000055
 化合物２３を、化合物２２から、方法Ｂにより、７１％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.35-2.37 (m, 14H), 2.67-2.92 (m, 3H), 3.16-3.25 (m, 3H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.93 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.11 (d, 1H)
化合物２４
４－(３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパノイル)ピペラジン－２－オン
Figure 2022510386000056
 化合物２４を、化合物２３から、方法Ｃにより、３６％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 13H), 2.67-2.92 (m, 3H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.51-3.68 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 4.02-4.08 (dd, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物２５
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－メチルピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000057
 化合物２５を、ＴＨＦ中、２００mol％のＥＤＣＩおよびＨＯＢＴから、酸ＳＭ－IXおよび２－アミノ－４－メチルピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ２により、４.５時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、３７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 16H), 2.30 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 10.42 (s, 1H)
化合物２６
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－メチルピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000058
 化合物２６を、５００mol％のギ酸エチルおよび３００mol％のＮａＨを使用して、化合物２５から、方法Ｂにより、５時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.33-2.60 (m, 13H), 2.30 (s, 3H), 2.65-3.00 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.00 (br s, 1H)
化合物２７
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(４－メチルピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000059
 化合物２７を、化合物２６から、方法Ｃにより、０.５時間の反応時間で、５１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.33-2.60 (m, 13H), 2.30 (s, 3H), 2.69-2.95 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.47 (s, 1H), 12.16 (br s, 1H)
化合物２８
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(２－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000060
 化合物２８を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－IXおよび３－アミノ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－２－オンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、８６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 24H), 2.65-2.93 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.68 (br s, 1H)
化合物２９
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(２－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000061
 化合物２９を、化合物２８から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、７３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 21H), 2.65-2.97 (m, 3H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 11.20 (br s, 1H), 11.68 (s, 1H)
化合物３０
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(２－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000062
 化合物３０を、化合物２９から、方法Ｃにより、２時間の反応時間で、７２％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 21H), 2.69-2.97 (m, 3H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物３１
６－(３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド
Figure 2022510386000063
 化合物３１を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－IXおよび６－アミノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミドを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.66-2.94 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.72 (s, 1H)
化合物３２
６－(３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド
Figure 2022510386000064
 化合物３２を、化合物３１から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、３３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 13H), 2.66-2.94 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.66 (s, 1H), 10.98 (br s, 1H)
化合物３３
６－(３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド
Figure 2022510386000065
 化合物３３を、化合物３２から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、５９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.35-2.60 (m, 13H), 2.69-2.94 (m, 3H), 2.98 (s, 6H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.76 (s, 1H), 12.14 (br s, 1H)
化合物３４
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－イソプロピルピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000066
 化合物３４を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－IXおよび２－アミノ－５－イソプロピルピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、４時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、２０％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.34-2.60 (m, 17H), 2.72-3.05 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 8.49 (br s, 1H)
化合物３５
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－イソプロピルピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000067
 化合物３５を、１０００mol％のギ酸エチルおよび６００mol％のＮａＨを使用して、化合物３４から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、５１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.30-2.63 (m, 14H), 2.64-3.05 (m, 3H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.03 (br s, 1H)
化合物３６
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－イソプロピルピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000068
 化合物３６を、化合物３５から、方法Ｃにより、６０℃で１時間の反応時間で、８８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.35-2.49 (m, 14H), 2.64-2.95 (m, 3H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 10.48 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物３７
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－モルホリノピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000069
 化合物３７を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－IXおよび５－モルホリノピリジン－２－アミンを出発物質としておよびトリエチルアミンを塩基として使用して、方法Ａ１により、２時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、８２％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 16H), 2.63-2.80 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 4H), 3.68-3.80 (m, 4H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)
化合物３８
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－モルホリノピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000070
 化合物３８を、１５００mol％のギ酸エチルおよび１０５０mol％のＮａＨを使用して、化合物３７から、方法Ｂにより、２日間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、５７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 13H), 2.63-2.99 (m, 3H), 3.03-3.15 (m, 4H), 3.68-3.80 (m, 4H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 10.28 (s, 1H), 11.04 (br s, 1H)
化合物３９
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－モルホリノピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000071
 化合物３９を、化合物３８から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、７１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.35-2.49 (m, 13H), 2.67-2.95 (m, 3H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.69-3.78 (m, 4H), 6.92-7.03 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 10.32 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H)
化合物４０
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000072
 化合物４０を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－IXおよび１－メチル－４－(６－アミノピリジン－３－イル)ピペラジンを出発物質としておよびトリエチルアミンを塩基として使用して、方法Ａ１により、２時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、８３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.42 (m, 16H), 2.21 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.63-2.80 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 4H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 10.27 (s, 1H)
化合物４１
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000073
 化合物４１を、化合物４０から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、５７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.28 (s, 3H), 2.51-2.60 (m, 4H), 2.63-2.96 (m, 3H), 3.10-3.20 (m, 4H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.09-7.22 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 10.28 (s, 1H)
化合物４２
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000074
 化合物４２を、化合物４１から、方法Ｃにより、２.５時間の反応時間で、５３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.21 (s, 3H), 2.42-2.59 (m, 4H), 2.65-2.96 (m, 3H), 3.05-3.20 (m, 4H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.09-7.22 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 10.31 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物４３
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000075
 化合物４３を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－IXおよび４－アミノテトラヒドロピランを出発物質として使用して、方法Ａ３により、５時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、５６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3H), 1.30-2.41 (m, 20 H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.84 (d, 1H)
化合物４４
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000076
 化合物４４を、１０００mol％のギ酸エチルおよび６００mol％のＮａＨを使用して、化合物４３から、方法Ｂにより、６時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 17 H), 2.65-2.95 (m, 3H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.70-3.95 (m, 3H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 11.59 (br s, 1H)
化合物４５
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000077
 化合物４５を、方法Ｃにより、１.５時間の反応時間で、化合物４４から、７６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 17 H), 2.65-2.95 (m, 3H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 3H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物４６
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000078
 化合物４６を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－IXおよび２－アミノ－４－メトキシピリジンを出発物質として、１０時間と一夜、室温で使用して、方法Ａ２により、クロマトグラフィー精製後、４７％収率で合成した。反応は、２５０mol％のアミン、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴを必要とした。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 16H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 10.47 (s, 1H)
化合物４７
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000079
 化合物４７を、化合物４６から、方法Ｂにより、２.５時間の反応時間で、８６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 13H), 2.62-2.97 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.65-6.70 (dd, 1H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.10-8.13 (d, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.04 (br s)
化合物４８
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(４－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000080
 化合物４８を、化合物４７から、方法Ｃにより、３時間の反応時間で、４７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.70-2.97 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.68-6.72 (dd, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.10-8.14 (d, 1H), 10.50 (s, 1H), 12.12 (br s)
化合物４９
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピラジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000081
 化合物４９を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－IXおよびアミノピラジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、５時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、５３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 16H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 8.33-8.40 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)
化合物５０
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピラジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000082
 化合物５０を、７５０mol％のギ酸エチルおよび４５０mol％のＮａＨを使用して、化合物４９から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.55-2.99 (m, 3H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.33-8.40 (m, 2H), 9.34 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 10.98 (br s, 1H)
化合物５１
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(ピラジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000083
 化合物５１を、化合物５０から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、３０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.35-2.60 (m, 13H), 2.65-2.99 (m, 3H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.33-8.41 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 12.16 (br s, 1H)
化合物５２
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000084
 化合物５２を、、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－IXおよび１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを出発物質としておよび３００mol％のＴ３Ｐを使用して、方法Ａ１により一夜の反応時間で、８０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 16H), 2.65-2.92 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 10.36 (s, 1H)
化合物５３
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000085
 化合物５３を、化合物５２から、方法Ｂにより、４時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.65-2.96 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.02 (br s, 1H)
化合物５４
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000086
 化合物５４を、化合物５３から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、６９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.65-2.96 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.44 (d, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 10.41 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物５５
(１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１５－(３－(イソインドリン－２－イル)－３－オキソプロピル)－１３－メチル－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000087
 化合物５５を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－IXおよびイソインドリンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.34-2.60 (m, 16H), 2.72-3.05 (m, 2H), 4.82 (s, 4H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 4H)
化合物５６
(１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１５－(３－(イソインドリン－２－イル)－３－オキソプロピル)－１３－メチル－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000088
 化合物５６を、化合物５５から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、３４％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.62 (m, 13H), 2.63-3.05 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.75-4.88 (m, 2H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 11.09 (br s, 1H)
化合物５７
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－１－(イソインドリン－２－イル)プロパン－１－オン
Figure 2022510386000089
 化合物５７を、化合物５６から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、９３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.12 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.63-3.00 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.80-4.99 (m, 2H), 6.91-7.05 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物５８
Ｎ－(シクロプロピルメチル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure 2022510386000090
 化合物５８を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－IXおよび４００mol％の(シクロプロピルメチル)(メチル)アミン、６００mol％のピリジンおよび４００mol％のＴ３Ｐを使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、３４％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0.21-0.27 (m, 2H), 0.45-0.55 (m, 1H), 0.55-0.65 (m, 1H), 0.87-1.02 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 16H), 2.75-3.00 (m, 2H), 3.01/3.07 (2 x s, 3H, 異性体), 3.13-3.36 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 2H)
化合物５９
Ｎ－(シクロプロピルメチル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure 2022510386000091
 化合物５９を、１２００mol％のギ酸エチルおよび８００mol％のＮａＨを使用して、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、化合物５８から、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.15-0.27 (m, 2H), 0.35-0.55 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.59-3.00 (m, 3H), 2.88/3.04 (2 x s, 3H, 異性体), 3.05-3.30 (m, 2H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.48-7.51 (br s, 1H), 11.33/11.50 (2 x br s, 1H, 異性体)
化合物６０
Ｎ－(シクロプロピルメチル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure 2022510386000092
 化合物６０を、化合物５９から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、３０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.15-0.27 (m, 2H), 0.35-0.55 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.68-3.00 (m, 3H), 2.86/3.04 (2 x s, 3H, 異性体), 3.05-3.30 (m, 2H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.38-7.45 (2 x br s, 1H, 異性体), 12.12 (br s, 1H)
化合物６１
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000093
 化合物６１を、ＤＭＦ中、酸ＳＭ－IXおよび１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを出発物質として使用して、方法Ａ２により、７０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.39-2.48 (m, 16H), 2.76-3.02 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 6.88 (dd, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.91 (s, 1H)
化合物６２
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000094
 化合物６２を、化合物６１から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、７６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.36-2.45 (m, 13H), 2.69-2.93 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.97 (m, 1H), 7.09-7.22 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.10 (br s, 1H)
化合物６３
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000095
 化合物６３を、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、化合物６２から、８４％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.47-2.29 (m, 13H), 2.67-2.92 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.98 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H)
化合物６４
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000096
 化合物６４を、ＤＭＦ中、酸ＳＭ－IXおよび５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イルアミンを出発物質として使用して、方法Ａ２により、５時間の反応時間で、４５％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.43 (m, 16H), 2.44 (s, 3H), 2.66-2.98 (m, 2H), 6.92-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 11.50 (br s, 1H)
化合物６５
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000097
 化合物６５を、９００mol％のギ酸エチルおよび６００mol％のＮａＨを使用して、化合物６４から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、９７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 13H), 2.43 (s, 3H), 2.66-2.99 (m, 3H), 6.92-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 10.96 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H)
化合物６６
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000098
 化合物６６を、化合物６５から、方法Ｃにより、２.５時間の反応時間で、３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18 (s, 3H), 1.40-2.50 (m, 13H), 2.57 (s, 3H), 2.65-3.05 (m, 3H), 6.84-6.95 (m, 1H), 7.03-7.17 (m, 2H)
化合物６７
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピペリジン－１－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000099
 化合物６７を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－IXおよびピペリジン－１－アミンを出発物質として使用して、方法Ａ３により、４時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、４５％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.95/0.96 (2 x s, 3H, 異性体), 1.30-2.45 (m, 23H), 2.60-2.98 (m, 5H), 6.92-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 8.33/8.75 (2 x s, 1H, 異性体)
化合物６８
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピペリジン－１－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000100
 化合物６８を、１２００mol％のギ酸エチルおよび８００mol％のＮａＨを使用して、化合物６７から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、７７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 20H), 2.56-2.95 (m, 6H), 6.92-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.50/7.53 (2 x s, 1H, 異性体), 8.49/9.05 (2 x s, 1H, 異性体), 11.37 (br s, 1H)
化合物６９
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(ピペリジン－１－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000101
 化合物６９を、化合物６８から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、７２％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.08/1.09 (2 x s, 3H, 異性体), 1.29-2.49 (m, 20H), 2.59-2.95 (m, 6H), 6.92-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.32/7.41 (2 x s, 1H, 異性体), 8.31/8.79 (2 x s, 1H, 異性体), 12.11 (br s, 1H)
化合物７０
Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブチル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000102
 化合物７０を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－IX、３００mol％のｔｅｒｔ－ブチルアミン、４５０mol％のピリジンおよび３００mol％のＴ３Ｐを使用して、一夜の反応時間で、次いで４０℃で５時間加熱して、方法Ａ１により、８１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.95 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.30-2.43 (m, 16H), 2.66-2.95 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.46 (s, 1H)
化合物７１
Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブチル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000103
 化合物７１を、化合物７０から、方法Ｂにより、２.５時間の反応時間で、７７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.30-2.43 (m, 13H), 2.66-2.95 (m, 3H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 11.91 (br s, 1H)
化合物７２
Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブチル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000104
 化合物７２を、化合物７１から、方法Ｃにより、３０分間の反応時間で、８９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.30-2.45 (m, 13H), 2.66-2.95 (m, 3H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物７３
(１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１５－(３－(４－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピペラジン－１－イル)－３－オキソプロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000105
 化合物７３を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－IXおよび１－(１－メチル－４－ピペリジニル)ピペラジンを出発物質として使用して、方法Ａ３により、５時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、７０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 28H), 2.12 (s, 3H), 2.65-2.95 (m, 3H), 3.35-3.50 (m, 4H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H)
化合物７４
(１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１５－(３－(４－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピペラジン－１－イル)－３－オキソプロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000106
 化合物７４を、化合物７３から、方法Ｂにより、６時間の反応時間で、８９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.08 (s, 3H), 1.35-3.10 (m, 29H), 2.29 (s, 3H), 3.40-3.70 (m, 4H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.02-7.22 (m, 2H), 7.66 (s, 1H)
化合物７５
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－１－(４－(１－メチルピペリジン－４－イル)ピペラジン－１－イル)プロパン－１－オン
Figure 2022510386000107
 化合物７５を、化合物７４から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、８５％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 24H), 2.12 (s, 3H), 2.65-2.95 (m, 5H), 3.35-3.50 (m, 4H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H)
化合物７６
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－メチルイソキサゾール－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000108
 化合物７６を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－IXおよび３－アミノ－５－メチルイソキサゾールを出発物質として使用して、方法Ａ１により、４時間の反応時間で、９５％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.24-2.46 (m, 16H), 2.37 (s, 3H), 2.58-3.01 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.88-7.06 (m, 1H), 7.07-7.25 (m, 2H), 10.88 (s, 1H)
化合物７７
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－メチルイソキサゾール－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000109
 化合物７７を、化合物７６から、方法Ｂにより、１時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 13H), 2.36 (s, 3H), 2.65-3.10 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.91-7.06 (m, 1H), 7.07-7.25 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 11.00 (br s, 1H)
化合物７８
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－メチルイソキサゾール－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000110
 化合物７８を、化合物７７から、方法Ｃにより、０.５時間の反応時間で、５９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.32-2.49 (m, 13H), 2.36 (s, 3H), 2.65-3.10 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.93-7.04 (m, 1H), 7.09-7.25 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 12.14 (br s, 1H)
化合物７９
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(１,３,４－チアジアゾール－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000111
 化合物７９を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－IXおよび２－アミノ－１,３,４－チアジアゾールを出発物質として使用して、方法Ａ３により、５.５時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、６１％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.03 (s, 3H), 1.20-3.05 (m, 18H), 6.80-6.95 (m, 1H), 7.03-7.18 (m, 2H), 8.82 (s,1H), 13.67 (br s, 1H)
化合物８０
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(１,３,４－チアジアゾール－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000112
 化合物８０を、化合物８１から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、９８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.65-3.05 (m, 3H), 6.91-7.04 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.98 (br s, 1H), 12.63 (br s, 1H)
化合物８１
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(１,３,４－チアジアゾール－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000113
 化合物８１を、化合物８０から、方法Ｃにより、３０分間の反応時間で、９８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.35-2.49 (m, 11H), 2.51-3.01 (m, 5H), 6.91-7.04 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H), 12.61 (br s, 1H)
化合物８２
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000114
 化合物８２を、ＤＭＦ中、酸ＳＭ－IXおよび５－メトキシピリジン－２－アミンを出発物質として使用して、方法Ａ２により、２時間の反応時間で、６２％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.39-2.50 (m, 16H), 2.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.14 (d, 1H)
化合物８３
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000115
 化合物８３を、化合物８２から、方法Ｂにより、定量的収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.48-2.46 (m, 12H), 2.83-2.97 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.01 (dd, 2H), 10.31 (s, 1H), 11.05 (br s, 1H)
化合物８４
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000116
 化合物８４を、化合物８３から、方法Ｃにより、７１％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.40-1.74 (m, 5H), 2.02-2.48 (m, 8H), 2.78-2.98 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.90-7.09 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (dd, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 10.41 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物８５
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－イソプロピルピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000117
 化合物８５を、酸ＳＭ－XVおよび２－アミノ－５－イソプロピルピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、６０％収率で合成した。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.20 (d, 6H), 1.28 - 2.49 (m, 16 H), 2.74-3.02 (m, 3 H), 6.79 - 7.03 (m, 2 H), 7.19 - 7.39 (m, 1 H), 7.66 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)
化合物８６
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－イソプロピルピリジン－２－イル)－プロパンアミド
Figure 2022510386000118
 化合物８６を、化合物８５から、方法Ｂにより、９８％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.19 &1.21 (2 x s, 6H), 1.38-2.35 (m, 12H), 2.55 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, 4H), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 10.37 (s, 1H)
化合物８７
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－イソプロピルピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000119
 化合物８７を、化合物８６から、方法Ｃにより、７１％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.18 (s, 3H), 1.21 & 1.23 (2 x s, 6H), 1.46-2.31 (m, 11H), 2.58-2.63 (m, 3H), 2.91-3.02 (m, 4H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.91 (dd, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.67 (s, 1H)
化合物８８
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000120
 化合物８８を、酸ＳＭ－XVおよび４－メトキシ－２－アミノピリジンから、まず＋５０℃で５時間、次いで一夜、室温で撹拌して、方法Ａ２により、８４％収率で製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.37-2.45 (m, 16H), 2.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.69 (dd, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.46 (s, 1H)
化合物８９
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－メトキシピリジン－２－イル)－プロパンアミド
Figure 2022510386000121
 化合物８９を、化合物８８から、方法Ｂにより、定量的収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.45-2.32 (m, 12H), 2.55 (m, 1H), 2.83-2.97 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.98 (br s, 1H)
化合物９０
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(４－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000122
 化合物９０を、化合物８９から、方法Ｃにより、７１％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.39-2.46 (m, 13H), 2.81 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.70 (dd, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.50 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H). MS m/z 475 (M +1)
化合物９１
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－メチルピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000123
 化合物９１を、酸ＳＭ－XVおよび４－メチル－２－アミノピリジンから、＋５０℃で７時間、次いで室温で一夜撹拌して、方法Ａ２により、４１％収率で製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.33-2.48 (m, 18H), 2.89 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.29 (dd, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.41 (s, 1H)
化合物９２
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－メチルピリジン－２－イル)－プロパンアミド
Figure 2022510386000124
 化合物９２を、化合物９１から、方法Ｂにより、定量的収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.35-2.45 (m, 12H), 2.55 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.92 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.00 (br s, 1H)
化合物９３
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(４－メチルピリジン－２－イル)－プロパンアミド
Figure 2022510386000125
 化合物９３を、化合物９２から、方法Ｃにより、５５％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.41-2.38 (m, 16H), 2.81 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 6.93 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H). MS m/z 459 (M +1)
化合物９４
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－モルホリノピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000126
 化合物９４を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－XVおよび５－モルホリノピリジン－２－アミンを出発物質としておよびトリエチルアミンを塩基として使用して、方法Ａ１により、２時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、６３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.25-7.32 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.28 (s, 1H)
化合物９５
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－モルホリノピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000127
 化合物９５を、化合物９４から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、９４％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 13H), 2.81-3.00 (m, 3H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.25-7.32 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.92-8.01 (m, 2H), 10.24 (s, 1H), 11.02 (br s, 1H)
化合物９６
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－モルホリノピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000128
 化合物９６を、化合物９５から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、７３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.30-2.50 (m, 13H), 2.75-2.95 (m, 3H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.26-7.33 (t, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.94-8.01 (m, 2H), 10.32 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H)
化合物９７
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000129
 化合物９７を、方法Ａ１により、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－XVおよび２－アミノ－５－フルオロピリジンを出発物質として使用して、２時間の反応時間で、９３％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.22-2.45 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83-7.03 (m, 2H), 7.20-7.39 (m, 1H), 7.73 (td, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.62 (s, 1H)
化合物９８
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000130
 化合物９８を、５００mol％のギ酸エチルおよび３００mol％のＮａＨを使用して、化合物９７から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、８１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 6.85-7.03 (m, 2H), 7.20-7.39 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (td, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.62 (s, 1H)
化合物９９
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000131
 化合物９９を、化合物９８から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、４５％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.35-2.49 (m, 13H), 2.79-2.99 (m, 3H), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.73 (td, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.66 (s, 1H), 12.12 (s, 1H)
化合物１００
Ｎ－(５－(ｔｅｒｔ－ブチル)イソキサゾール－３－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000132
 化合物１００を、酸ＳＭ－XVおよび３－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブチルイソキサゾールから、室温で５時間撹拌して、方法Ａ１により、３９％収率で製造した。生成物を、直接次工程で使用した。
化合物１０１
Ｎ－(５－(ｔｅｒｔ－ブチル)イソキサゾール－３－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000133
 化合物１０１を、化合物１００から、方法Ｂにより、定量的収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.16 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.32-2.84 (m, 17H), 6.68-6.85 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 9.47 (s, 1H)
化合物１０２
Ｎ－(５－(ｔｅｒｔ－ブチル)イソキサゾール－３－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000134
 化合物１０２を、化合物１０１から、方法Ｃにより、４６％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.41-2.43 (m, 13H), 2.80-2.92 (m, 3H), 6.61 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H)
化合物１０３
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000135
 化合物１０３を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－XVおよび２－アミノ－６－フルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、３時間の反応時間で、８２％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.33-2.47 (m, 16H), 2.89 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.01 (m, 1H), 10.67 (s, 1H)
化合物１０４
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000136
 化合物１０４を、化合物１０３から、方法Ｂにより、２時間の反応時間で、９２％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.36-2.33 (m, 12H), 2.57 (m, 2H), 2.89 (m, 3H), 6.81 (dd, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 10.66 (s, 1H)
化合物１０５
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(６－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000137
 化合物１０５を、化合物１０４から、方法Ｃにより、３０分間の反応時間で、５０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.42-2.38 (m, 14H), 2.78-2.95 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 10.72 (s, 1H)
化合物１０６
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000138
 化合物１０６を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XVおよび３－アミノ－６－メトキシピリダジンを出発物質として使用して、方法Ａ２により、３時間の反応時間で、７９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.79-3.02 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.85-7.03 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.93 (br s, 1H)
化合物１０７
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000139
 化合物１０７を、化合物１０６から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 13H), 2.55-3.00 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.85-7.03 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.96 (br s, 1H)
化合物１０８
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000140
 化合物１０８を、化合物１０７から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、９２％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 13H), 2.75-3.00 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.85-7.03 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.96 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物１０９
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－メチルピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000141
 化合物１０９を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XVおよび３－アミノ－６－メチルピリダジンを出発物質として使用して、方法Ａ２により、３時間の反応時間で、７９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 16H), 2.55 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 6.85-7.02 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.03 (br s, 1H)
化合物１１０
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－メチルピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000142
 化合物１１０を、化合物１０９から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.70 (m, 13H), 2.55 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 3H), 6.85-7.02 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.96 (br s, 2 x 1H)
化合物１１１
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(６－メチルピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000143
 化合物１１１を、化合物１１０から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、２４％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.30-2.59 (m, 13H), 2.55 (s, 3H), 2.77-3.00 (m, 3H), 6.85-7.02 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.07 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物１１２
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000144
 化合物１１２を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XVおよび３－アミノピリダジンを出発物質として使用して、方法Ａ２により、３.５時間の反応時間で、７９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.62 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.85-7.03 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 11.13 (s, 1H)
化合物１１３
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000145
 化合物１１３を、化合物１１２から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.70 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 6.85-7.03 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 11.06 (s, 1H), 11.07 (br s, 1H)
化合物１１４
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(ピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000146
 化合物１１４を、化合物１１３から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、４５％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 6.85-7.02 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 11.17 (s, 1H), 12.14 (br s, 1H)
化合物１１５
(１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１５－(３－オキソ－３－(ピロリジン－１－イル)プロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000147
 化合物１１５を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－XVおよびピロリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、４時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、４６％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.33-2.50 (m, 20H), 2.79-3.09 (m, 2H), 3.35-3.55 (m, 4H), 6.70-6.90 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 1H)
化合物１１６
(１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１５－(３－オキソ－３－(ピロリジン－１－イル)プロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000148
 化合物１１６を、化合物１１５から、方法Ｂにより、２時間の反応時間で、９８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 17H), 2.80-3.00 (m, 3H), 3.25-3.45 (m, 4H), 6.86-6.98 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.52 (s, 1H)
化合物１１７
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－１－(ピロリジン－１－イル)プロパン－１－オン
Figure 2022510386000149
 化合物１１７を、化合物１１６から、方法Ｃにより、０.５時間の反応時間で、８８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.30-2.44 (m, 17H), 2.80-3.00 (m, 3H), 3.21-3.49 (m, 4H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 12.10 (br s, 1H)
化合物１１８
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピラジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000150
 化合物１１８を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－XVおよびアミノピラジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、３時間の反応時間で、４４％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.08 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 16H), 2.85-3.08 (m, 2H), 6.74-6.95 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.53 (s, 1H)
化合物１１９
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピラジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000151
 化合物１１９を、化合物１１８から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、９９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.68 (m, 13H), 2.80-3.08 (m, 3H), 6.80-6.96 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.86 (br s, 1H), 10.96 (br s, 1H)
化合物１２０
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(ピラジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000152
 化合物１２０を、化合物１１９から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 13H), 2.79-3.01 (m, 3H), 6.85-6.99 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物１２１
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－クロロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(２－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000153
 化合物１２１を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XVIIおよび３－アミノ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－２－オンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、７９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 24H), 2.80-2.95 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.68 (s, 1H)
化合物１２２
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－クロロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(２－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000154
 化合物１２２を、化合物１２１から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、７６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 22H), 2.80-2.95 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 11.09 (br s, 1H), 11.66 (s, 1H)
化合物１２３
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－クロロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(２－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000155
 化合物１２３を、化合物１２２から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、４６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.30-2.59 (m, 21H), 2.75-2.96 (m, 3H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H)
化合物１２４
６－(３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－クロロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド
Figure 2022510386000156
 化合物１２４を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XVIIおよび６－アミノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミドを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、８５％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.71 (s, 1H)
化合物１２５
６－(３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－クロロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド
Figure 2022510386000157
 化合物１２５を、化合物１２４から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.40 (m, 12H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.98 (br s, 1H)
化合物１２６
６－(３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－クロロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド
Figure 2022510386000158
 化合物１２６を、化合物１２５から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、６３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 13H), 2.70-2.97 (m, 3H), 2.98 (s, 6H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.76 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物１２７
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－クロロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000159
 化合物１２７を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XVIIおよび２－アミノ－４－フルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、４時間の反応時間で、９０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.82 (s, 1H)
化合物１２８
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－クロロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000160
 化合物１２８を、化合物１２７から、方法Ｂにより、４時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 13H), 2.81-2.99 (m, 3H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.76 (s, 1H), 10.96 (br s, 1H)
化合物１２９
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－クロロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000161
 化合物１２９を、化合物１２８から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、７２％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.30-2.53 (m, 13H), 2.76-2.99 (m, 3H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.30-8.38 (m, 1H), 10.86 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物１３０
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－クロロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(３,５－ジフルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000162
 化合物１３０を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XVIIおよび２－アミノ－３,５－ジフルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、５時間の反応時間で、９０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.31 (s, 1H)
化合物１３１
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－クロロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(３,５－ジフルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000163
 化合物１３１を、化合物１３０から、方法Ｂにより、３時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.62 (m, 13H), 2.80-3.00 (m, 3H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.93-8.03 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.99 (br s, 1H)
化合物１３２
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－クロロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(３,５－ジフルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000164
 化合物１３２を、化合物１３１から、方法Ｃにより、１.５時間の反応時間で、６７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.80-3.00 (m, 3H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.96-8.04 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物１３３
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－クロロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000165
 化合物１３３を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XVIIおよび２－アミノ－６－フルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、７１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.68 (s, 1H)
化合物１３４
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－クロロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000166
 化合物１３４を、化合物１３３から、方法Ｂにより、６時間の反応時間で、６９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 6.81 (dd, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.88-7.97 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 10.66 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H)
化合物１３５
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－クロロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(６－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000167
 化合物１３５を、化合物１３４から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、４９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.30-2.55 (m, 13H), 2.75-2.99 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.89-7.98 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 10.72 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物１３６
Ｎ－(５－イソプロピルピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000168
 化合物１３６を、酸ＳＭ－XXVIおよび５－(１－メチル－エチル)－２－ピリジンアミンから、方法Ａ１により、一夜、室温で撹拌して製造した。クロマトグラフィー精製後の収率は７５％であった。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.24 & 1.28 (2 x s, 6H), 1.45-2.58 (m, 16H), 2.95 (m, 3H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.29 - 7.31 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.14 (br s, 2H)
化合物１３７
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－イソプロピルピリジン－２－イル)－プロパンアミド
Figure 2022510386000169
 化合物１３７を、化合物１３６から、方法Ｂにより、９７％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.19 & 1.21 (2 x s, 6H), 1.38-1.78 (m, 8H), 1.90-1-97 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 10.39 (s, 1H), 11.0 (br s, 1H)
化合物１３８
Ｎ－(５－イソプロピルピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000170
 化合物１３８を、化合物１３７から、方法Ｃにより、９３％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.20 & 1.21 (2 x s, 6H), 1.37-2.45 (m, 13H), 2.79-2.94 (m, 4H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H)
化合物１３９
Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000171
 化合物１３９を、酸ＳＭ－XXVIおよび５－メトキシ－２－アミノピリジンから、方法Ａ１により、２時間還流して、９９％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.40-2.57 (m, 17H), 2.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.15 (d, 1H)
化合物１４０
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)－プロパンアミド
Figure 2022510386000172
 化合物１４０を、化合物１３９から、方法Ｂにより、定量的収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.36-2.55 (m, 13H), 2.81-2.95 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.05-7.13 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.01 (dd, 2H), 10.33 (s, 1H), 11.01 (br s, 1H)
化合物１４１
Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000173
 化合物１４１を、化合物１４０から、方法Ｃにより、８６％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.41-1.81 (m, 5H), 2.02-2.67 (m, 8H), 2.79-2.98 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.40 (dd, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 10.39 (s, 1H), 12.09 (br s, 1H)
化合物１４２
４－(３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパノイル)ピペラジン－２－オン
Figure 2022510386000174
 化合物１４２を、酸ＳＭ－XXVIおよびピペラジン－２－オンから、方法Ａ１により、室温で２時間撹拌して、８６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.37-2.45 (m, 14H), 2.87 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 3H), 3.63 (m, 3H), 3.93 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 8.08 (d, 1H)
化合物１４３
４－(３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパノイル)ピペラジン－２－オン
Figure 2022510386000175
 化合物１４３を、化合物１４２から、方法Ｂにより、一夜、室温で撹拌して、８０％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.38-2.35 (m, 12H), 2.56 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 3.16 (m, 3H), 3.54-3.66 (m, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.99 (s, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.08 (d, 1H)
化合物１４４
４－(３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパノイル)ピペラジン－２－オン
Figure 2022510386000176
 化合物１４４を、化合物１４３から、方法Ｃにより、３６％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.35-2.46 (m, 15H), 2.90 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.51-3.65 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 12.11 (br s, 1H)
化合物１４５
(１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１５－(３－オキソ－３－(ピロリジン－１－イル)プロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000177
 化合物１４５を、酸ＳＭ－XXVIおよびピロリジンから、方法Ａ１で、２時間の反応時間で９３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.37-2.43 (m, 20H), 2.87 (m, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.27 (m, 1H)
化合物１４６
(１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１５－(３－オキソ－３－(ピロリジン－１－イル)プロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000178
 化合物１４６を、化合物１４５から、方法Ｂにより、５８％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.35-2.40 (m, 16H), 2.88 (m, 3H), 3.26-3.45 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 11.42 (br s, 1H)
化合物１４７
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－１－(ピロリジン－１－イル)プロパン－１－オン
Figure 2022510386000179
 化合物１４７を、化合物１４６から、方法Ｃにより、８６％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.39-2.43 (m, 17H), 2.81-2.97 (m, 3H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H)
化合物１４８
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(２－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000180
 化合物１４８を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび３－アミノ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－２－オンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、５９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 24H), 2.79-2.99 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 11.67 (s, 1H)
化合物１４９
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(２－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000181
 化合物１４９を、９００mol％のギ酸エチルおよび８００mol％のＮａＨを使用して、化合物１４８から、方法Ｂにより、２日間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 21H), 2.70-2.99 (m, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 11.66 (s, 1H)
化合物１５０
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(２－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000182
 化合物１５０を、化合物１４９から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、４７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 21H), 2.75-2.99 (m, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.68 (br s, 1H), 12.10 (br s, 1H)
化合物１５１
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000183
 化合物１５１を、ＴＨＦ中、室温で２時間撹拌して、酸ＳＭ－XXVIおよび４－アミノテトラヒドロピランから、方法Ａ１により、９９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3H), 1.33-2.40 (m, 20H), 2.87 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.70-3.83 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)
化合物１５２
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000184
 化合物１５２を、化合物１５１から、方法Ｂにより、８９％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.13-2.40 (m, 20H), 2.88 (m, 3H), 3.74-3.84 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.48 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 11.57 (br s, 1H)
化合物１５３
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000185
 化合物１５３を、化合物１５２から、方法Ｃにより、５９％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.30-2.39 (m, 17H), 2.77 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 7.09 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.85 (d, 1H), 12.10 (br s, 1H)
化合物１５４
Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000186
 化合物１５４を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび３－アミノ－６－メトキシピリダジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、９１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.55 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 10.93 (s, 1H)
化合物１５５
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000187
 化合物１５５を、化合物１５４から、方法Ｂにより、３時間の反応時間で、９６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 13H), 2.81-3.05 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.98 (s, 1H)
化合物１５６
Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000188
 化合物１５６を、化合物１５５から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、７４％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.40-2.60 (m, 13H), 2.80-3.02 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.96 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H)
化合物１５７
Ｎ－(５－フルオロピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000189
 化合物１５７を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび２－アミノ－５－フルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、６時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.55 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.62 (s, 1H)
化合物１５８
Ｎ－(５－フルオロピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000190
 化合物１５８を、化合物１５７から、方法Ｂにより、３時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 13H), 2.80-2.98 (m, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 8.10-8.17 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.96 (s, 1H)
化合物１５９
Ｎ－(５－フルオロピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000191
 化合物１５９を、化合物１５８から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、８４％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.35-2.55 (m, 13H), 2.78-2.99 (m, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.66 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H)
化合物１６０
Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000192
 化合物１６０を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび２９０mol％の２－アミノ－４－フルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、７８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.82 (s, 1H)
化合物１６１
Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000193
 化合物１６１を、１２００mol％のギ酸エチルおよび８００mol％のＮａＨを使用して、化合物１６０から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.70 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.74 (s, 1H), 10.95 (br s, 1H)
化合物１６２
Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000194
 化合物１６２を、化合物１６１から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、４７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.40-2.50 (m, 13H), 2.78-2.99 (m, 3H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.32-8.38 (m, 1H), 10.86 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物１６３
Ｎ－(４－メトキシピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000195
 化合物１６３を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび２－アミノ－４－メトキシピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、６時間の反応時間で、５３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.69 (dd, 1H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.46 (s, 1H)
化合物１６４
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000196
 化合物１６４を、化合物１６３から、方法Ｂにより、４時間の反応時間で、９４％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 13H), 2.81-3.00 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.68 (dd, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.97 (br s, 1H)
化合物１６５
Ｎ－(４－メトキシピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000197
 化合物１６５を、化合物１６４から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、７６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.35-2.49 (m, 13H), 2.79-3.00 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.68 (dd, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.49 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物１６６
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－メチルピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000198
 化合物１６６を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび２－アミノ－４－メチルピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、６時間の反応時間で、８２％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 19H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.02-7.19 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.41 (s, 1H)
化合物１６７
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－メチルピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000199
 化合物１６７を、化合物１６６から、方法Ｂにより、３時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 16H), 2.80-3.05 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.02-7.15 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.97 (br s, 1H)
化合物１６８
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(４－メチルピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000200
 化合物１６８を、化合物１６７から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、６３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 16H), 2.79-3.03 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H)
化合物１６９
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000201
 化合物１６９を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび２－アミノピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、７５％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 16H), 2.80-2.96 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 4H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.70-7.82 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.28-8.33 (m, 1H), 10.50 (s, 1H)
化合物１７０
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000202
 化合物１７０を、化合物１６９から、方法Ｂにより、４時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 13H), 2.80-3.05 (m, 3H), 7.00-7.15 (m, 4H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.98 (br s, 1H)
化合物１７１
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(ピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000203
 化合物１７１を、化合物１７０から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、８７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.35-2.60 (m, 13H), 2.78-3.02 (m, 3H), 7.03-7.15 (m, 4H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物１７２
Ｎ－(シクロプロピルメチル)－Ｎ－メチル－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000204
 化合物１７２を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび４００mol％の(シクロプロピルメチル)(メチル)アミン、６００mol％のピリジンおよび４００mol％のＴ３Ｐを使用して、、方法Ａ１により、一夜、ｒｔおよび４時間、４０℃の反応時間で、８０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0.21-0.27 (m, 2H), 0.45-0.55 (m, 1H), 0.55-0.65 (m, 1H), 0.87-1.02 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.35-2.65 (m, 16H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.01/3.07 (2 x s, 3H, 異性体), 3.13-3.36 (m, 2H), 7.00-7.20 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 1H)
化合物１７３
Ｎ－(シクロプロピルメチル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure 2022510386000205
 化合物１７３を、化合物１７２から、方法Ｂにより、５時間の反応時間で、９６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.17-0.27 (m, 2H), 0.39-0.55 (m, 2H), 0.72-0.90 (m, 1H), 0.97/0.98 (2 x s, 3H, 異性体), 1.30-2.70 (m, 13H), 2.80-3.03 (m, 3H), 2.88/3.04 (2 x s, 3H, 異性体), 3.05-3.25 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.49/7.50 (2 x s, 1H, 異性体), 11.44 (br s, 1H)
化合物１７４
Ｎ－(シクロプロピルメチル)－Ｎ－メチル－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000206
 化合物１７４を、化合物１７３から、方法Ｃにより、１.５時間の反応時間で、４６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.17-0.27 (m, 2H), 0.35-0.55 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.25-2.49 (m, 13H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.85/3.04 (2 x s, 3H, 異性体), 3.05-3.25 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.38/7.42 (2 x br s, 1H, 異性体), 12.11 (br s, 1H)
化合物１７５
(１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１５－(３－オキソ－３－(８－オキサ－２－アザスピロ[４.５]デカン－２－イル)プロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000207
 化合物１７５を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび８－オキサ－２－アザ－スピロ(４,５)デカン塩酸塩、８００mol％のピリジンおよび４００mol％のＴ３Ｐを使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、９８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 22H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 2H), 3.46-3.65 (m, 5H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 1H)
化合物１７６
(１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１５－(３－オキソ－３－(８－オキサ－２－アザスピロ[４.５]デカン－２－イル)プロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000208
 化合物１７６を、化合物１７５から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、９７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 19H), 2.80-2.99 (m, 3H), 3.17-3.29 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.41-3.69 (m, 5H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 11.46 (br s, 1H)
化合物１７７
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－１－(８－オキサ－２－アザスピロ[４.５]デカン－２－イル)プロパン－１－オン
Figure 2022510386000209
 化合物１７７を、化合物１７６から、方法Ｃにより、０.５時間の反応時間で、６８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 19H), 2.80-2.99 (m, 3H), 3.20 (s, 1H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.41-3.69 (m, 5H), 7.00-7.16 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.41/7.45 (2 x br s, 1H), 12.11/12.48 (2 x br s, 1H)
化合物１７８
(１３Ｓ,１５Ｒ)－１５－(３－(イソインドリン－２－イル)－３－オキソプロピル)－１３－メチル－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000210
 化合物１７８を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよびイソインドリンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、５６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.39-2.60 (m, 16H), 2.85-3.08 (m, 2H), 4.82 (s, 4H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.25-7.34 (m, 5H)
化合物１７９
(１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１５－(３－(イソインドリン－２－イル)－３－オキソプロピル)－１３－メチル－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000211
 化合物１７９を、化合物１７８から、１２００mol％のギ酸エチルおよび８００mol％のＮａＨを使用して、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、８１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.66 (m, 13H), 2.79-3.05 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.75-4.88 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.25-7.40 (m, 5H). 7.54 (s, 1H), 11.09 (br s, 1H)
化合物１８０
１－(イソインドリン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパン－１－オン
Figure 2022510386000212
 化合物１８０を、化合物１７９から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、９２％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.12 (s, 3H), 1.35-2.49 (m, 13H), 2.85-3.01 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.80-4.95 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.25-7.40 (m, 5H). 7.47 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物１８１
Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド)ニコチンアミド
Figure 2022510386000213
 化合物１８１を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび６－アミノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミドを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、７６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.56 (m, 16H), 2.79-2.96 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.71 (s, 1H)
化合物１８２
６－(３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド
Figure 2022510386000214
 化合物１８２を、化合物１８１から、１２００mol％のギ酸エチルおよび１０００mol％のＮａＨを使用して、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.66 (m, 13H), 2.79-3.03 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.97 (br s, 1H)
化合物１８３
Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド)ニコチンアミド
Figure 2022510386000215
 化合物１８３を、化合物１８２から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、８０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 13H), 2.79-3.03 (m, 3H), 2.98 (s, 6H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.76 (s, 1H), 12.14 (br s, 1H)
化合物１８４
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000216
 化合物１８４を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを出発物質としておよび４００mol％のＴ３Ｐを使用して、方法Ａ１により、２日間反応させ、４０℃で４時間加熱して、８５％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.79-2.96 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 10.36 (s, 1H)
化合物１８５
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000217
 化合物１８５を、化合物１８４から、方法Ｂにより、５時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 13H), 2.79-2.96 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.06 (br s, 1H)
化合物１８６
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000218
 化合物１８６を、化合物１８５から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、６２％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 13H), 2.75-2.96 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H)
化合物１８７
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピラジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000219
 化合物１８７を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよびアミノピラジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、６６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 16H), 2.79-2.97 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.81 (s, 1H)
化合物１８８
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピラジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000220
 化合物１８８を、化合物１８７から、方法Ｂにより、４時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.70 (m, 13H), 2.79-3.05 (m, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 10.95 (br s, 1H)
化合物１８９
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(ピラジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000221
 化合物１８９を、化合物１８８から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、４３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.12 (s, 3H), 1.39-2.60 (m, 13H), 2.79-3.05 (m, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H)
化合物１９０
Ｎ－シクロブチル－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000222
 化合物１９０を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよびシクロブチルアミンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、５時間の反応時間で、９１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.95 (s, 3H), 1.30-2.43 (m, 22H), 2.79-2.97 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 8.07 (d, 1H)
化合物１９１
Ｎ－シクロブチル－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000223
 化合物１９１を、化合物１９０から、方法Ｂにより、４時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.43 (m, 19H), 2.79-2.97 (m, 3H), 4.10-4.25 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.39 (d, 1H)
化合物１９２
Ｎ－シクロブチル－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000224
 化合物１９２を、化合物１９１から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、８０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.30-2.43 (m, 19H), 2.70-2.98 (m, 3H), 4.10-4.25 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物１９３
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－メチルピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000225
 化合物１９３を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび３－アミノ－６－メチルピリダジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、２日間の反応時間で、６２％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 16H), 2.55 (s, 3H), 2.79-2.97 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.04 (s, 1H)
化合物１９４
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－メチルピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000226
 化合物１９４を、１２００mol％のギ酸エチルおよび８００mol％のＮａＨを使用して、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、次いで３０℃で５時間加熱して、化合物１９３から、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.70 (m, 13H), 2.55 (s, 3H), 2.80-3.05 (m, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.93 (br s, 1H)
化合物１９５
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(６－メチルピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000227
 化合物１９５を、化合物１９４から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、５３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.30-2.61 (m, 13H), 2.55 (s, 3H), 2.78-3.05 (m, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.06 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物１９６
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000228
 化合物１９６を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび１－メチル－４－(６－アミノピリジン－３－イル)ピペラジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、５時間の反応時間で、３９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 16H), 2.21 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 4H), 2.79-2.98 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 4H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 10.26 (s, 1H)
化合物１９７
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000229
 化合物１９７を、化合物１９６から、方法Ｂにより、５時間の反応時間で、８４％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.24 (s, 3H), 2.43-2.55 (m, 4H), 2.79-3.05 (m, 3H), 3.05-3.15 (m, 4H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 10.31 (s, 1H)
化合物１９８
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000230
 化合物１９８を、化合物１９７から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、８１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.30-2.49 (m, 13H), 2.22 (s, 3H), 2.43-2.49 (m, 4H), 2.77-3.05 (m, 3H), 3.05-3.15 (m, 4H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 10.29 (s, 1H), 12.10 (br s, 1H)
化合物１９９
Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブチル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000231
 化合物１９９を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよびｔｅｒｔ－ブチルアミンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、２日間の反応時間で、６８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.30-2.46 (m, 16H), 2.82-2.97 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.44 (s, 1H)
化合物２００
Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブチル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000232
 化合物２００を、化合物１９９から、１２００mol％のギ酸エチルおよび８００mol％のＮａＨを使用して、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.30-2.47 (m, 13H), 2.82-2.97 (m, 3H), 7.01-7.15 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 11.88 (br s, 1H)
化合物２０１
Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブチル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000233
 化合物２０１を、化合物２００から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、３０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.13-2.47 (m, 13H), 2.70-2.97 (m, 3H), 7.01-7.16 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 12.10 (br s, 1H)
化合物２０２
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000234
 化合物２０２を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－IXおよび２－アミノ－６－フルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、２時間の反応時間で、８８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.35-1.46 (m, 3H), 1.57-1.77 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 2.16-2.47 (m, 8H), 2.68-2.90 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 10.69 (s, 1H)
化合物２０３
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000235
 化合物２０３を、化合物２０２から、方法Ｂにより、一夜、室温で撹拌して、９０％収率で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.18-2.37 (m, 13H), 2.45-2.96 (m, 4H), 6.81 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.92-8.02 (m, 2H), 10.64 (s, 1H)
化合物２０４
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(６－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000236
 化合物２０４を、化合物２０３から、方法Ｃにより１６％収率で製造して、アセトニトリルからの結晶化により精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.41-2.42 (m, 13H), 2.72-2.93 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 10.72 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物２０５
Ｎ－シクロヘキシル－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000237
 化合物２０５を、酸ＳＭ－IXおよびシクロヘキシルアミンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、２時間の反応時間で、６４％収率で合成した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.95 (s, 3H), 1.10-2.41 (m, 26H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.71 (br d, 1H)
化合物２０６
Ｎ－シクロヘキシル－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000238
 化合物２０６を、化合物２０５から、方法Ｂにより、２時間の反応時間で、６７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.09-1.90 (m, 18H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 3H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.50-3.65 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H) 11.84 (br s, 1H)
化合物２０７
Ｎ－シクロヘキシル－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000239
 化合物２０７を、化合物２０６から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、４９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.08 (s, 3H), 1.09-1.80 (m, 16H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.25 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.82-2.95 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.73 (d, 1H) 12.12 (br s, 1H)
化合物２０８
(１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１５－(３－オキソ－３－(ピロリジン－１－イル)プロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000240
 化合物２０８を、酸ＳＭ－IXおよびピロリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、４時間の反応時間で、９０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3 H), 1.43 - 2.45 (m, 20 H), 2.71-2.91 (m, 2 H), 3.39-3.47 (m, 4 H), 6.97 (dd, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H)
化合物２０９
(１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１５－(３－オキソ－３－(ピロリジン－１－イル)プロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000241
 化合物２０９を、化合物２０８から、方法Ｂにより、２時間、室温で撹拌して、９６％収率で合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.08 (s, 3H), 1.48-2.99 (m, 19H), 3.16 (m, 1H), 3.43-3.66 (m, 4H), 6.88 (dd, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 12.41 (d, 1H)
化合物２１０
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－１－(ピロリジン－１－イル)プロパン－１－オン
Figure 2022510386000242
 化合物２１０を、化合物２０９から、方法Ｃにより、９０％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.36-2.42 (m, 17H), 2.67-2.91 (m, 3H), 3.27-3.47 (m, 4H), 6.98 (dd, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 12.14 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 422 (M +1)
化合物２１１
Ｎ－(５－(ｔｅｒｔ－ブチル)イソキサゾール－３－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000243
 化合物２１１を、酸ＳＭ－IXおよび３－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブチルイソキサゾールを出発物質として使用して、方法Ａ１により、８３％収率で合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.44-1.95 (m, 8H), 2.09- 2.61 (m, 8H), 2.75-3.00 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.08 (m, 2H), 9.54 (s, 1H)
化合物２１２
Ｎ－(５－(ｔｅｒｔ－ブチル)イソキサゾール－３－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000244
 化合物２１２を、化合物２１１から、方法Ｂにより、２時間、０℃で撹拌して、９１％収率で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.38-2.30 (m, 14H), 2.68-2.95 (m, 3H), 6.59 (dd, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 10.92 (s, 1H)
化合物２１３
Ｎ－(５－(ｔｅｒｔ－ブチル)イソキサゾール－３－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000245
 化合物２１３を、化合物２１２から、方法Ｃにより、９０％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.40-2.44 (m, 13H), 2.67-2.93 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 491 (M +1)
化合物２１４
Ｎ,Ｎ－ジエチル－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000246
 化合物２１４を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－IXおよびジエチルアミンを出発物質としておよび２００mol％のＥＤＣＩおよびＨＯＢＴを使用して、方法Ａ２により、２時間の反応時間で、９７％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.01 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.60-2.99 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 4H), 6.90-7.06 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H)
化合物２１５
Ｎ,Ｎ－ジエチル－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000247
 化合物２１５を、化合物２１４から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.03 (t, 3H), 1.12 (t, 3H), 1.30-2.45 (m, 13H), 2.55-2.99 (m, 3H), 3.15-4.00 (m, 4H), 6.90-7.02 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 11.46 (br s, 1H)
化合物２１６
Ｎ,Ｎ－ジエチル－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000248
 化合物２１６を、化合物２１５から、方法Ｃにより、０.５時間の反応時間で、８６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (t, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.12 (t, 3H), 1.30-2.45 (m, 13H), 2.69-2.95 (m, 3H), 3.15-3.40 (m, 4H), 6.90-7.02 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 12.18 (br s, 1H)
化合物２１７
(１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１５－(３－オキソ－３－(８－オキサ－２－アザスピロ[４.５]デカン－２－イル)プロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000249
 化合物２１７を、酸ＳＭ－IXおよび８－オキサ－２－アザ－スピロ(４,５)デカン塩酸塩を出発物質として使用して、方法Ａ３により、４時間の反応時間で、９３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 22H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.46-3.65 (m, 5H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H)
化合物２１８
(１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１５－(３－オキソ－３－(８－オキサ－２－アザスピロ[４.５]デカン－２－イル)プロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000250
 化合物２１８を、１０００mol％のギ酸エチルおよび６００mol％のＮａＨを使用して、化合物２１７から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、９８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 19H), 2.65-2.99 (m, 3H), 3.18-3.66 (m, 8H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.52 (s, 1H)
化合物２１９
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－１－(８－オキサ－２－アザスピロ[４.５]デカン－２－イル)プロパン－１－オン
Figure 2022510386000251
 化合物２１９を、化合物２１８から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、２９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 19H), 2.65-2.99 (m, 3H), 3.19-3.65 (m, 8H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H, isom.), 12.12 (br s, 1H)
化合物２２０
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルプロパンアミド
Figure 2022510386000252
 化合物２２０を、ＤＣＭ中、酸ＳＭ－IXおよびジメチルアミン塩酸塩を出発物質として使用して、方法Ａ３により、２時間の反応時間で、８５％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.28-2.40 (m, 16H), 2.62-2.94 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H)
化合物２２１
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルプロパンアミド
Figure 2022510386000253
 化合物２２１を、化合物２２０から、４時間の反応時間で、５００mol％のギ酸エチルおよび２００mol％のＮａＨを使用して、方法Ｂにより、定量的収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.28-2.48 (m, 13H), 2.62-2.94 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.57 (br s, 1H)
化合物２２２
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルプロパンアミド
Figure 2022510386000254
 化合物２２２を、化合物２２１から、方法Ｃにより、１時間還流して、クロマトグラフィー精製後、３０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.28-2.48 (m, 13H), 2.62-2.94 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 6.92-7.03 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物２２３
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(テトラヒドロフラン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000255
 化合物２２３を、酸ＳＭ－IXおよび３－アミノテトラヒドロフランを出発物質として使用して、方法Ａ２により、２時間の反応時間で、７３％収率で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.95 (s, 3H), 1.34-2.41 (m, 18H), 2.70-2.90 (m, 2H), 344 (m, 1H), 3.64-3.79 (m, 3H), 4.22 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 8.09 (d, 1H)
化合物２２４
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(テトラヒドロフラン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000256
 化合物２２４を、化合物２２３から、方法Ｂにより、１.５時間、室温で撹拌して、９８％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.45-2.36 (m, 15H), 2.69-2.90 (m, 3H), 3.48 (m, 3H), 3.51-3.81 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H)
化合物２２５
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(テトラヒドロフラン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000257
 化合物２２５を、化合物２２４から、方法Ｃにより９６％収率で製造して、クロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.36-2.41 (m, 15H), 2.75-2.92 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.66-3.81 (m, 3H), 4.23 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物２２６
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－メチルピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000258
 化合物２２６を、ＴＨＦ中、２００mol％のＥＤＣＩおよびＨＯＢＴおよび酸ＳＭ－IXおよび３－アミノ－６－メチルピリダジンを出発物質として使用して、方法Ａ２により、４時間の反応時間で、８３％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.55 (s, 3H), 2.70-2.95 (m, 2H), 6.89-7.06 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 11.05 (s, 1H)
化合物２２７
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(６－メチルピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000259
 化合物２２７を、化合物２２６から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 13H), 2.55 (s, 3H), 2.60-3.05 (m, 3H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.00 (s, 1H), 11.01 (br s, 1H)
化合物２２８
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(６－メチルピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000260
 化合物２２８を、化合物２２７から、方法Ｃにより、０.５時間の反応時間で、４７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 13H), 2.55 (s, 3H), 2.69-2.95 (m, 3H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 11.07 (s, 1H), 12.16 (br s, 1H)
化合物２２９
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(３－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000261
 化合物２２９を、酸ＳＭ－IXおよび２－アミノ－３－フルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、９６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.98 (m, 8H), 2.18- 2.47 (m, 8H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.28 (s, 1H)
化合物２３０
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(３－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000262
 化合物２３０を、化合物２２９から、方法Ｂにより、８８％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.36-1.83 (m, 7H), 1.94 (m, 1H), 2.20-2.45 (m, 3H), 2.55-2.97 (m, 5H), 6.97 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.24 (s, 1H), 11.01 (br s, 1H)
化合物２３１
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(３－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000263
 化合物２３１を、化合物２３０から、方法Ｃにより、４３％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.41-2.39 (m, 13H), 2.67-2.92 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.32 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H)
化合物２３２
(１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１５－(３－モルホリノ－３－オキソプロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000264
 化合物２３２を、ＤＭＦ中、酸ＳＭ－IXおよびモルホリンを出発物質として使用して、方法Ａ２により、２時間の反応時間で、８３％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.35-2.37 (m, 15H), 2.76-2.92 (m, 3H), 3.45 (br s, 4H), 3.55 (br s 4H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H)
化合物２３３
(１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１５－(３－モルホリノ－３－オキソプロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000265
 化合物２３３を、化合物２３２から、方法Ｂにより、２.５時間、室温で撹拌して、定量的収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.38-2.40 (m, 14H), 2.73-3.00 (m, 5H), 3.55 (m, 6H), 6.97 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H)
化合物２３４
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－１－モルホリノプロパン－１－オン
Figure 2022510386000266
 化合物２３４を、化合物２３３から、方法Ｃにより、６２％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.34-2.43 (m, 14H), 2.74-2.94 (m, 3H), 3.45-3.56 (m, 7H), 6.98 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 438 (M +1)
化合物２３５
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000267
 化合物２３５を、ＤＭＦ中、酸ＳＭ－IXおよび３－アミノピリダジンを出発物質として使用して、方法Ａ２により、２時間の反応時間で、エタノールから結晶化して、４２％収率で合成した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.36-2.45 (m, 16H), 2.78-2.91 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 11.14 (s, 1H)
化合物２３６
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000268
 化合物２３６を、化合物２３５から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 13H), 2.57-2.95 (m, 3H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (br s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 11.04 (br s, 1H)
化合物２３７
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(ピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000269
 化合物２３７を、化合物２３６から、方法Ｃにより、０.５時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 13H), 2.60-2.95 (m, 3H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 11.17 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 446 (M+1)
化合物２３８
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－モルホリノピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000270
 化合物２３８を、酸ＳＭ－IXおよび４－モルホリノピリジン－２－アミンを出発物質として使用して、方法Ａ３により、ＤＭＦ中、一夜の反応時間で、４０％収率で合成した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.34-2.48 (m, 16H), 2.68-2.90 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.60 (dd, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 10.22 (s, 1H)
化合物２３９
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(４－モルホリノピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000271
 化合物２３９を、化合物２３８から、方法Ｂにより、３時間、室温で撹拌して、６８％収率で製造した。生成物を、後処理中の酸性相の中和により得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.18-2.37 (m, 13H), 2.68-2.94 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 10.18 (br s, 1H)
化合物２４０
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(４－モルホリノピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000272
 化合物２４０を、化合物２３９から、方法Ｃにより２７％収率で製造して、ヘプタン摩砕により精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.42-2.42 (m, 12H), 2.67 (m, 1H), 2.76-2.92 (m, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.60 (dd, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 10.25 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物２４１
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－４－フルオロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure 2022510386000273
 化合物２４１を、ＤＭＦ中、酸ＳＭ－IXおよび２－メチル－１－(メチルアミノ)－２－プロパノールを出発物質として使用して、方法Ａ２により、２時間の反応時間で、８３％収率で、６０：４０異性体混合物として合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.35-1.90 (m, 8H), 2.26-2.41 (m, 8H), 2.68-2.87 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.50 (s, 0.6H, 異性体), 4.57 (s, 0.4, 異性体), 6.97 (m, 1H), 7.15 (m, 2H)
化合物２４２
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－４－フルオロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure 2022510386000274
 化合物２４２を、化合物２４１から、方法Ｂにより、２時間、室温で撹拌して、８８％収率で製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.9 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.23-2.34 (m, 15H), 2.56-2.91 (m, 5H), 3.08 (s, 2H), 4.51 (br s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.55 (s, 1H)
化合物２４３
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure 2022510386000275
 化合物２４３を、化合物２４２から、方法Ｃにより、８９％収率で６０：４０異性体混合物として製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (d, 4H), 1.10 (s, 4H), 1.13 (s, 1H), 1.38-2.38 (m, 13H), 2.70-2.99 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.50 (s, 0.6H, 異性体), 4.59 (s, 0.4H, 異性体), 6.98 (dd, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物２４４
３－((１３Ｓ,１５Ｒ,Ｅ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－メチルイソキサゾール－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000276
 化合物２４４を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび３－アミノ－５－メチルイソキサゾールを出発物質として使用して、方法Ａ１により、５時間の反応時間で、９０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.29-2.49 (m, 16H), 2.36 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 1H), 10.88 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 407 (M+1), 429 (M +Na)
化合物２４５
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－メチルイソキサゾール－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000277
 化合物２４５を、化合物２４４から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、５９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.34-2.60 (m, 13H), 2.36 (s, 3H), 2.80-2.99 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.95 (br s, 1H)
化合物２４６
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－メチルイソキサゾール－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000278
 化合物２４６を、化合物２４５から、方法Ｃにより、１.５時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、４２％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.34-2.50 (m, 13H), 2.36 (s, 3H), 2.80-2.99 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H)
化合物２４７
(１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１５－(３－モルホリノ－３－オキソプロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000279
 化合物２４７を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび予め乾燥させたモルホリノを出発物質として使用して、方法Ａ１により、１.５時間の反応時間で、８９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.33-2.44 (m, 16H), 2.87 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.27 (m, 1H)
化合物２４８
(１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１５－(３－モルホリノ－３－オキソプロピル)－６,７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６－デカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１７－オン
Figure 2022510386000280
 化合物２４８を、化合物２４７から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.35-2.47 (m, 13H), 2.91 (m, 3H), 3.44 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 7.10 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 11.18 (br s, 1H)
化合物２４９
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－１－モルホリノプロパン－１－オン
Figure 2022510386000281
 化合物２４９を、化合物２４８から、方法Ｃにより、３０分間の反応時間で、６６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3H), 1.41-2.43 (m, 13H), 2.89 (s, 3H), 3.43-3.58 (m, 8H), 7.10 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H)
化合物２５０
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－モルホリノピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000282
 化合物２５０を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび５－モルホリノピリジン－２－アミンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、８９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 10.28 (s, 1H)
化合物２５１
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(５－モルホリノピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000283
 化合物２５１を、化合物２５０から、方法Ｂにより、一夜の反応時間で、８３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.34-2.60 (m, 13H), 2.80-2.95 (m, 3H), 3.06-3.11 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 10.24 (s, 1H), 11.02 (br s, 1H)
化合物２５２
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－モルホリノピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000284
 化合物２５２を、化合物２５１から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、７３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.34-2.50 (m, 13H), 2.78-2.95 (m, 3H), 3.06-3.11 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 10.30 (s, 1H), 12.09 (br s, 1H)
化合物２５３
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000285
 化合物２５３を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび３－アミノピリダジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、４３％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.62 (m, 16H), 2.80-2.96 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 11.13 (s, 1H)
化合物２５４
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(ピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000286
 化合物２５４を、化合物２５３から、方法Ｂにより、６時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.34-2.70 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 10.95 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H)
化合物２５５
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(ピリダジン－３－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000287
 化合物２５５を、化合物２５４から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、５７％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.12 (s, 3H), 1.38-2.63 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 11.16 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物２５６
Ｎ－(６－フルオロピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000288
 化合物２５６を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび２－アミノ－６－フルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、４時間の反応時間で、９２％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.69 (s, 1H)
化合物２５７
Ｎ－(６－フルオロピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000289
 化合物２５７を、化合物２５６から、方法Ｂにより、２時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、４６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.34-2.60 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 6.81 (dd, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.88-7.97 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 10.69 (s, 1H), 10.96 (br s, 1H)
化合物２５８
Ｎ－(６－フルオロピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000290
 化合物２５８を、化合物２５７から、方法Ｃにより、１.５時間の反応時間で、クロマトグラフィー精製後、２９％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.36-2.49 (m, 13H), 2.75-2.99 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 7.03-7.19 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.90-7.99 (m, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 10.72 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H)
化合物２５９
Ｎ－(３,５－ジフルオロピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000291
 化合物２５９を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび２－アミノ－３,５－ジフルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、９０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.31 (s, 1H)
化合物２６０
Ｎ－(３,５－ジフルオロピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000292
 化合物２６０を、化合物２５９から、方法Ｂにより、４時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.62 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.95-8.04 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.98 (br s, 1H)
化合物２６１
Ｎ－(３,５－ジフルオロピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000293
 化合物２６１を、化合物２６０から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、６６％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.36-2.50 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.95-8.05 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.35 (s, 1H), 12.14 (br s, 1H)
化合物２６２
Ｎ－(３－フルオロピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000294
 化合物２６２を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XXVIおよび２－アミノ－３－フルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、８８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 10.27 (s, 1H)
化合物２６３
Ｎ－(３－フルオロピリジン－２－イル)－３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000295
 化合物２６３を、化合物２６２から、方法Ｂにより、５時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.34-2.65 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.01 (br s, 1H)
化合物２６４
Ｎ－(３－フルオロピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000296
 化合物２６４を、化合物２６３から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、４０％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.39-2.50 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 10.32 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
化合物２６５
３－((１３Ｓ,１５Ｒ)－３－クロロ－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(３－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000297
 化合物２６５を、ＴＨＦ中、酸ＳＭ－XVIIおよび２－アミノ－３－フルオロピリジンを出発物質として使用して、方法Ａ１により、一夜の反応時間で、８１％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.94 (m, 2H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.23-8.25 (d, 1H), 10.27 (s, 1H)
化合物２６６
３－((１３Ｓ,１５Ｓ,Ｚ)－３－クロロ－１６－(ヒドロキシメチレン)－１３－メチル－１７－オキソ－７,８,９,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７－デカヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ[ａ]フェナントレン－１５－イル)－Ｎ－(３－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000298
 化合物２６６を、化合物２６５から、方法Ｂにより、４時間の反応時間で、定量的収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.34-2.60 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 7.10-7.23 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 10.34 (br s, 1H), 11.01 (br s, 1H)
化合物２６７
３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－クロロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(３－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド
Figure 2022510386000299
 化合物２６７を、化合物２６６から、方法Ｃにより、１時間の反応時間で、５８％収率で合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 (s, 3H), 1.34-2.50 (m, 13H), 2.80-2.99 (m, 3H), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 10.32 (s, 1H), 12.13 (br s, 1H)
薬理試験
次の試験を、本発明を説明的方法で証明するために提供し、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。さらに、アッセイにおける化合物濃度は例であり、限定として解釈されるべきではない。当業者は、当分野で知られる方法で、薬学的に適切な濃度を定義できる。
１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害
１７β－ＨＳＤ１産生および単離：組み換えバキュロウイルスを、「Bac to Bac Expression System」(Invitrogen)により産生した。組み換えバクミドを、「Cellfectin Reagent」(Invitrogen)を使用してＳｄ９昆虫細胞にトランスフェクトした。６０時間後、細胞を採取した；ミクロソーム分画を、Puranen, T.J., Poutanen, M.H., Peltoketo, H.E., Vihko, P.T. and Vihko, R.K. (1994) Site-directed mutagenesis of the putative active site of human 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Biochem. J. 304: 289-293に記載のとおり単離した。酵素活性の測定まで、一定量を凍結して保管した。
アッセイ － 組み換えヒト１７β－ＨＳＤ１の阻害：組み換えタンパク質(１μg／ml)を、２０mM ＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ７.４中、３０nM エストロン(８０００００cpm／mlの３Ｈ－エストロンを含む)および１mM ＮＡＤＰＨと、３０分間、ＲＴで、１μMまたは０.１μM濃度の潜在的阻害剤存在下インキュベートした。阻害剤原液をＤＭＳＯ中に調製した。全サンプルで、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調節した。酵素反応を、１０％トリクロロ酢酸(最終濃度)を加えて停止させた。サンプルを、マイクロタイタープレート中、４０００rpmで１０分間遠心分離した。上清を、Waters Sentry Guardカラムを備えたWaters Symmetry C18カラム上の逆相ＨＰＬＣに付した。定組成ＨＰＬＣランを、ＲＴで、ランニング緩衝液としてアセトニトリル：水４８：５２の１ml／分の流速で実施した。溶媒中の放射活性を、Scintillation Analyzerによりモニターした。エストロンおよびエストラジオールの総放射活性を各サンプルで測定し、エストロンからエストラジオールへの変換パーセントを、次の式に従い計算した。
Figure 2022510386000300
 続いて阻害パーセントを計算した。％阻害＝１００－％変換。
値％阻害を実施例化合物について測定し、結果を表２に要約する。
１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型酵素の阻害
１７β－ＨＳＤ２産生および単離：１７β－ＨＳＤ１と同様に、組み換えバキュロウイルスを「Bac to Bac Expression System」(Invitrogen)により産生した。組み換えバクミドを、「Cellfectin Reagent」(Invitrogen)を使用してＳｄ９昆虫細胞にトランスフェクトした。６０時間後、細胞を採取し、上清を次のプロトコールにより分画した。
－ 細胞を４０mlのＡ－緩衝液(４０mM ＴＲＩＳ、ｐＨ８.０、２０％グリセロール、２０μM ＮＡＤ、０.４mM ＰＭＳＦ、１５０mM ＮａＣｌ、０.５％ドデシル－β－マルトシド＋プロテアーゼ阻害剤カクテル)
－ 細胞を音波処理した
－ ライセートを氷上、１５分間インキュベートした
－ ライセートを５０００rpmで１５分間、＋４℃で遠心分離した
－ 上清を、１８００００ｇで３０分間、＋４℃で遠心分離した
－ ペレットを８mlのＡ－緩衝液に溶解した
－ 再懸濁しなかった物質を５０００rpm、１５分間、＋４℃の遠心分離により除去した
－ 透明上清を１００μlずつに分け、酵素活性を測定するまで凍結して保管した。
１７β－ＨＳＤ２の量を免疫ブロット法により分析し、各抽出物バッチの総タンパク質濃度を測定した。
アッセイ － 組み換えヒト１７β－ＨＳＤ２の阻害：組み換えタンパク質(４μg／ml)を、２０mM ＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ８.５中、５０nM エストラジオール(８０００００cpm／mlの３Ｈ－エストラジオールを含む)および１mM ＮＡＤＨと、３０分間、ＲＴでインキュベートし、１μMまたは０.１μM濃度の潜在的阻害剤存在下。阻害剤原液をＤＭＳＯ中に調製した。全サンプルで、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調節した。酵素反応を、１０％トリクロロ酢酸(最終濃度)を加えて停止させた。サンプルを、マイクロタイタープレート中、４０００rpmで１０分間遠心分離した。上清を、Waters Sentry Guardカラムを備えたWaters Symmetry C18カラム上の逆相ＨＰＬＣに付した。定組成ＨＰＬＣランを、ＲＴで、ランニング緩衝液としてアセトニトリル：水４８：５２の１ml／分の流速で実施した。溶媒中の放射活性を、Scintillation Analyzerによりモニターした。エストロンおよびエストラジオールの総放射活性を各サンプルで測定し、エストラジオールからエストロンへの変換パーセントを、次の式に従い計算した。
Figure 2022510386000301
 続いて阻害パーセントを計算した。％阻害＝１００－％変換。
値％阻害を実施例化合物について測定し、結果を表２に要約する。
ウサギ組織ホモジネートにおけるエストロンからエストラジオール変換の阻害
本アッセイは、補因子β－ＮＡＤＰＨ存在下、ウサギ胎盤組織で発現されるＨＳＤ１酵素が、その天然物質エストロン(Ｅ１)からエストラジオール(Ｅ２)に変換される酵素反応に基づく。
ウサギ胎盤組織の均質：凍結組織を、Precellys ck28ビーズチューブに測り入れる。緩衝液溶液(２０mM ＫＨ２ＰＯ４と１mM ＥＤＴＡ、ｐＨ７,４)を１：２比(例えば３００mgの組織：６００μl 反応緩衝液溶液)で加える。ビーズチューブをホモジナイザーに入れ、２×３０秒間、６０００rpmで均質化する。５分間、２６００rpmで、＋４℃で遠心分離し、上清を集める。ホモジネートの一定量を－８０℃で保管する。
アッセイ － ウサギ胎盤組織におけるＥ１からＥ２変換の阻害：適切な量のウサギ胎盤ホモジネート、補因子(１mM β－ＮＡＤＰＨ)、基質(３０nM エストロン)、トレーサーとしての標識基質(５nM [３Ｈ]－エストロン)および１μMまたは０.１μM濃度の潜在的阻害剤を含む緩衝液溶液(２０mM ＫＨ２ＰＯ４と１mM ＥＤＴＡ、ｐＨ７,４)中で反応させる。阻害剤原液をＤＭＳＯ中に調製した。全サンプルで、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調節した。３０分間インキュベーション中、エストロンの一部はエストラジオールに変換される。１０％トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)でｐＨを１に下げることにより反応を停止させる。基質および変換生成物をＨＰＬＣおよびScintillation counter analyzerにより分析しゅる。エストロンおよびエストラジオールの総放射活性を各サンプルで測定し、エストロンからエストラジオールへの変換パーセントを、次の式に従い計算した。
Figure 2022510386000302
 続いて阻害パーセントを計算した。％阻害＝１００－％変換。値％阻害を実施例化合物について測定し、結果を表２に要約する。
代謝安定性アッセイ
本発明の化合物原液をＤＭＳＯ中に調製した。全サンプルで、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調節した。本発明の化合物のインビトロ代謝安定性を、ヒト肝細胞インキュベーションを使用して、実施例化合物について測定した；１μM濃度の試験化合物を、０分間、１０分間、２０分間、４０分間および６０分間、３７℃でインキュベートした。サンプルを全時点で収集し、化合物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析により検出した。残存化合物パーセントを、各時点の親化合物のピーク面積を、０時と比較することにより計算する。インビトロ代謝安定性を、時間に対する親消失パーセント曲線の回帰分析により決定した半減期(Ｔ1/2)として決定した。結果を表２に要約する。
薬理試験結果
Figure 2022510386000303

Figure 2022510386000304

Figure 2022510386000305
発明の有用性
本発明の化合物は、１７β－ＨＳＤ１酵素の選択的阻害能を示し、１７β－ＨＳＤ２酵素の阻害性活性はほとんどまたは全くなく、それ故に、ステロイドホルモン依存的疾患または障害の処置、特に乳癌、前立腺癌腫、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、避妊、前立腺痛、良性前立腺肥大、尿路機能不全、下部尿路症状、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群(ＣＰ／ＣＰＰＳ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺癌、結腸癌、組織創傷、皮膚皺および白内障を含むが、これらに限定されない、いくつかの疾患および状態の処置および予防に有用であり得る。
さらに、本発明の化合物は、エストラジオールのレベルの増加に関係し、１７β－ＨＳＤ１酵素阻害剤により予防、処置および／または軽減され得る疾患および障害の処置に有用であり得る。
ここで使用する「処置または予防」は、個体が記載した障害または状態を伴う疾病を発症するのを防止または予防するおよびリスクを低減するまたは該障害が確立されたら改善、改善、消失または治癒させることを含む。
本発明の化合物を、約０.１μg／kg～約３００mg／kg、好ましくは１.０μg／kg～１０mg／kg体重の投与量範囲内の有効量で投与し得る。本発明の化合物を、１日１回量で投与できまたは総１日量を、１日２回、３回または４回に分けて投与できる。
「有効量」は、処置対象に治療効果を付与する化合物の量をいう。治療効果は客観的(すなわちある試験またはマーカーにより測定可能)または主観的(すなわち対象が効果を示すまたは感じる)であり得る。このような処置は、疾患の状態を必ずしも完全に軽減する必要はない。さらに、このような処置または予防は、当業者に知られる状態を軽減する間葉の処置とさらに組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物は、最も好ましくは単独で使用されまたは組み合わせて、すなわちさらなる活性成分と同時に、別々にまたは逐次的に投与される。本発明の化合物は、種々の経路、例えば、経口、非経腸、皮下、静脈内、関節内、髄腔内、筋肉内、腹腔内および皮内注射および経皮、直腸、バッカル、口腔粘膜、経鼻、眼経路および吸入およびインプラントにより投与され得る。
化合物は適当な組成物に製剤化され得るて、適当な投与形態は、例えば、溶液剤、分散剤、懸濁液剤、散剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、制御放出カプセル剤、制御放出錠剤および制御放出丸剤を含む。薬理学的活性化合物に加えて、本化合物の医薬組成物は、薬学的に使用され得る活性化合物の製剤への加工を容易にする添加物および助剤を含む、適当な薬学的に許容される担体を含み得る。
さらに、式(Ｉ)の化合物を、式(Ｉ)の化合物から、例えば、置換基の導入または官能基修飾により得られ得るさらなる化合物、特にさらなる薬学的に活性成分の製造のための合成中間体として使用できる。
当業者には、技術が進歩するにつれて、本願発明の概念が種々の方法で実行され得ることが明らかである。本発明およびその実施態様は、上記実施例に限定されず、特許請求の範囲の範囲内で変わり得る。

Claims (20)

  1. 式(Ｉ)の化合物
    Figure 2022510386000306
     〔式中、
    Ｒ１およびＲ２は各々独立してＨおよびハロゲンからなる群から選択され；
    (ｉ)Ｒ３はＨおよびＣ１－４アルキルからなる群から選択され、そして
    Ｒ４は
    － 場合によりＯＨで置換されているＣ１－６－アルキル；
    － －(ＣＨ２)ｎ－Ｒ５(式中、ｎは１～３であり、Ｒ５は３～７員脂環である)；
    － ４～７員の非置換飽和脂環または窒素、硫黄および酸素から選択される１個のヘテロ原子を含む非置換ヘテロ環；
    － 窒素および酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１－３－アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨおよびＣ１－３－アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員飽和ヘテロ環からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている５員一部不飽和ヘテロ環または芳香族ヘテロ環；
    － 窒素、硫黄および酸素からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員非置換不飽和または芳香族ヘテロ環；
    － 窒素および酸素からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１－３－アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２および窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨおよびＣ１－３－アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている６員飽和ヘテロ環からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている５員不飽和または芳香族ヘテロ環；
    － 場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ１－３－アルコキシ、モルホリノ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣ１－４－アルキルで置換されている６員飽和ヘテロ環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されているフェニル、６員不飽和または窒素、硫黄および酸素からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環；および
    － 窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、オキソおよびＣ１－３－アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されているかまたは２個の隣接置換基が５員もしくは６員飽和縮合環を形成し得る６員飽和ヘテロ環
    からなる群から選択されるか；
    または
    (ii)Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、該窒素原子および場合により窒素、酸素およびスルホニルを含む硫黄からなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＮ、メチル、Ｃ１－３－(ペル)ハロアルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ１－３－アルコキシならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣ１－４－アルキルで置換されている４～７員脂環または飽和ヘテロ環からなる群から選択される１個の置換基で置換されている４～７員飽和ヘテロ環を形成する；
    または
    (iii)Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、該窒素原子を含む４～７員飽和ヘテロ環から選択される基を形成し、該飽和ヘテロ環は４～７員の飽和または不飽和脂環または窒素、酸素および硫黄の群から選択される１～３個のヘテロ原子を有するヘテロ環との縮合またはスピロ環を形成する；
    但し、水素Ｈ１およびＨ２の一方のみが同時に存在し、かつ水素Ｈ１およびＨ２が結合するピラゾール環における二重結合位置は、水素Ｈ１およびＨ２の何れが存在するかに基づき決定される。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 化合物が式(Ｉａ)
    Figure 2022510386000307
     を有し、該式(Ｉａ)おいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１において定義したとおりである、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. － Ｒ１がＨ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
    － Ｒ２がＨ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、そして
    － Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に定義したとおりである、
    請求項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. － Ｒ１がＨ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
    － Ｒ２がＨまたはＦであり、そして
    － Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に定義したとおりである、
    請求項１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. － Ｒ１がＨであり、
    － Ｒ２がＦであり、そして
    － Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に定義したとおりである、
    請求項１～４の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. － Ｒ３がＨであり、
    － Ｒ４が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－アルコキシ、ハロゲンおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員不飽和または芳香族ヘテロ環であるかまたは
    － Ｒ４が
    Figure 2022510386000308
     である、
    請求項１～５の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. ５員非置換不飽和または芳香族ヘテロ環の１～３個のヘテロ原子が窒素および酸素から独立して選択され、
    ５員非置換不飽和または芳香族ヘテロ環の１～３個のヘテロ原子が２個の窒素および１個の硫黄から独立して選択され、または
    ５員非置換不飽和または芳香族ヘテロ環の１～３個のヘテロ原子が２個の窒素および１個の酸素から独立して選択される、
    請求項１～５の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. － Ｒ３がＨであり、
    － Ｒ４が窒素および酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－アルコキシ、ハロゲンおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている５員不飽和または芳香族ヘテロ環である、
    請求項１～５の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. － Ｒ１がＨ、ＣｌまたはＦであり、
    － Ｒ２がＨ、ＣｌまたはＦであり、
    － Ｒ３がＨであり、
    － Ｒ４が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－アルコキシ、ハロゲンおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員芳香族ヘテロ環であるかまたは
    － Ｒ４が
    Figure 2022510386000309
     である、
    請求項１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. － Ｒ１がＨまたはＦであり、
    － Ｒ２がＨまたはＦであり、
    － Ｒ３がＨであり、
    － Ｒ４が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－アルコキシ、ハロゲンおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員芳香族ヘテロ環であるか、または
    － Ｒ４が
    Figure 2022510386000310
     である、
    請求項１～４または９の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. － Ｒ１がＨであり、
    － Ｒ２がＨまたはＦであり、
    － Ｒ３がＨであり、
    － Ｒ４が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣＮ、Ｃ１－４－アルキル、Ｃ１－３－アルコキシ、ハロゲンおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－３－アルキル)２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員芳香族ヘテロ環である、
    請求項１～４または請求項９～１０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. － Ｒ１がＨであり、
    － Ｒ２がＦであり、
    － Ｒ３がＨであり、
    － Ｒ４が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＣＮ、メチル、メトキシ、ＦおよびＣ(Ｏ)Ｎ(メチル)２からなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている６員芳香族ヘテロ環であるか、または
    － Ｒ４が
    Figure 2022510386000311
     である、
    請求項１～６または請求項９～１０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 化合物が次のものからなる群から選択される、請求項１～１２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩：
    － ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)プロパンアミド、
    － Ｎ－(５－シアノピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド、
    － ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)プロパンアミド、
    － ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)プロパンアミド、
    － ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(４－メチルピリジン－２－イル)プロパンアミド、
    － ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(２－オキソ－１,２,５,６,７,８－ヘキサヒドロキノリン－３－イル)プロパンアミド、
    － ６－(３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド)－Ｎ,Ｎ－ジメチルニコチンアミド、
    － Ｎ－(６－メトキシピリダジン－３－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド、
    － Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－(３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド)ニコチンアミド、
    － ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)プロパンアミド、
    － ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－３－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)プロパンアミド、
    － Ｎ－(５－(ｔｅｒｔ－ブチル)イソキサゾール－３－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－４－フルオロ－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド、
    － Ｎ－(５－フルオロピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミド、
    － Ｎ－(４－フルオロピリジン－２－イル)－３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)プロパンアミドおよび
    － ３－((８ａＳ,１２Ｓ)－８ａ－メチル－１,２,６ｂ,７,８,８ａ,１０,１２,１２ａ,１２ｂ－デカヒドロナフト[２’,１’：４,５]インデノ[１,２－ｃ]ピラゾール－１２－イル)－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)プロパンアミド。
  14. 請求項１～１３の何れかの式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
    式(II)
    Figure 2022510386000312
     〔式(II)において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１に定義したとおりである。〕
    の化合物とヒドラジン水和物を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得て、場合により式(Ｉ)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することを含む、方法。
  15. 式(II)
    Figure 2022510386000313
     〔式(II)中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１に定義したとおりである。〕
    の化合物。
  16. 医薬として使用するための、請求項１～１３の何れかの化合物。
  17. 乳癌、前立腺癌腫、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、避妊、前立腺痛、良性前立腺肥大、尿路機能不全、下部尿路症状、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群(ＣＰ／ＣＰＰＳ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺癌、結腸癌、組織創傷、皮膚皺および白内障からなる群から選択される疾患の処置または予防において使用するための、請求項１～１３の何れかの化合物。
  18. 乳癌、前立腺癌腫、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、避妊、前立腺痛、良性前立腺肥大、尿路機能不全、下部尿路症状、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群(ＣＰ／ＣＰＰＳ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺癌、結腸癌、組織創傷、皮膚皺および白内障からなる群から選択される疾患の処置に使用するための、請求項１～１３の何れかの化合物。
  19. 有効量の１以上の請求項１～１３の何れかの化合物を、１以上の薬学的に許容される添加物と共に含む、医薬組成物。
  20. １以上のさらなる活性成分と組み合わせた、請求項１９の医薬組成物。
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