KR20210114390A - 17-hsd1의 억제제로서의 피라졸 고리와 위치 16(17)에서 축합된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 화합물 - Google Patents

17-hsd1의 억제제로서의 피라졸 고리와 위치 16(17)에서 축합된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 화합물 Download PDF

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마르요 하꼴라
떼로 린나넨
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Abstract

본 발명은 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00588

[식 중에서, R1 ~ R4 는 청구범위에서 정의된 바와 같음].
본 발명은 또한 17β-HSD1 의 억제제로서의, 그리고 스테로이드 호르몬 의존적 질환 또는 장애, 예컨대 17β-HSD1 효소의 억제를 필요로 하고/하거나 또는 내인성 에스트라디올 농도의 감소를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존적 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 언급된 화합물의 제조, 및 활성 성분(들) 으로서 하나 이상의 상기 언급된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

17-HSD1 의 억제제로서의 피라졸 고리와 위치 16(17)에서 축합된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 화합물
본 발명은 신규한 스테로이드 C-15 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료요법에서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분으로서 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
17-케토스테로이드 리덕타아제 (17-KSR) 로도 공지되는 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 (17β-HSD) 는 모든 에스트로겐 및 안드로겐의 형성에서 마지막 및 핵심 단계를 촉매하는 NAD(H)- 및/또는 NAPD(H)-의존적 알코올 옥시도리덕타아제 효소이다. 보다 구체적으로, 17β-HSD 는 17-히드록시스테로이드의 상응하는 17-케토스테로이드로의 탈수소화 (산화), 또는 불활성 17-케토스테로이드의 상응하는 활성 17-히드록시스테로이드로의 수소화 (환원) 를 촉매한다.
에스트로겐과 안드로겐 둘 모두가 17β-히드록시 형태의 그의 수용체에 대해 최고 친화도를 가지므로, 17β-HSD/KSR 은 성 호르몬의 생물학성 활성을 조절한다. 현재, 17β-HSD 의 15 명의 인간 구성원이 기술되었다 (유형 1 - 15). 상이한 유형의 17β-HSD/KSR 은 그의 기질 및 보조인자 특이성에 있어서 상이하다. 17KSR 활성은 저활성 전구체를 보다 강력한 형태로 전환시키는 한편, 17β-HSD 활성은 에스트로겐 및 안드로겐의 효능을 감소시키고 결과적으로 과도한 호르몬 작용으로부터 조직을 보호할 수 있다.
각각의 유형의 17β-HSD 는 선택적 기질 친화도 및 특유한, 그러나 일부 경우에는 중복되는, 조직 분포를 갖는다.
유형 1 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 (17β-HSD1) 는 인간 태반에서 및 난소에서 발달하는 난포의 난소 과립막 세포에서 가장 풍부하게 발현되며, 둘 모두 에스트로겐 생합성 조직이다. 또한, 17β-HSD1 은 유방, 자궁내막 및 뼈를 포함하는 에스트로겐 표적 조직에서 발현된다. 인간 17β-HSD1 은 에스트로겐 기질에 특이적이며, 생체내 에스트론의 에스트라디올로의 환원을 촉매한다.
한편, 유형 2 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 (17β-HSD2) 는 에스트라디올, 테스토스테론 및 5a-디히드로테스토스테론을 각각 그의 덜 활성인 형태 에스트론, 안드로스테네디온 및 5a-안드로스탄디온으로 전환시킨다. 다양한 에스트로겐 및 안드로겐 표적 조직, 예컨대 자궁, 태반, 간, 및 위장관 및 요로의 수에서의 광범위하고 풍부한 발현으로 인해, 유형 2 효소가 과도한 스테로이드 작용으로부터 조직을 보호하는 것으로 제안되었다.
에스트로겐 효과에 있어서, 에스트라디올 (E2) 은 에스트론 (E1) 보다 약 10 배 강력하고 에스트라트리올 (E3) 보다 약 80 배 강력하다. 특정 다른 에스트로겐과는 대조적으로, 에스트라디올은 에스트로겐 수용체 ERα 및 ERβ 둘 모두에 잘 결합하고, 따라서 다양한 유전자의 발현을 조절한다.
17β-HSD1 및 17β-HSD2 둘 모두가 건강한 폐경전 인간에서 존재하지만, 호르몬-의존적 유방암을 갖는 폐경후 환자의 종양에서 17β-HSD1 대 17-HSD2 의 증가된 비가 여러 연구에서 나타났다. 17HSD1 유전자 증폭 및 17HSD2 대립유전자의 이형접합성 상실은 유방 종양에서 증가한 환원성 에스트로겐 합성 경로에 관여하는 잠재적 메커니즘이다. 유형 1 효소 대 유형 2 효소의 증가한 비는 에스트라디올의 증가한 수준을 초래하고, 이는 에스트로겐 수용체 (ER) 를 통해 암성 조직의 증식을 촉진한다. 따라서, 높은 수준의 에스트로겐은 유방암 및 자궁 내벽의 암, 즉 자궁내막암 및 자궁암과 같은 특정 암을 지지한다.
유사하게, 17β-HSD2 는 자궁내막증에서 하향-조절되는 한편, 아로마타아제 및 17β-HSD1 둘 모두는 정상 자궁내막과 비교하여 발현 또는 상향-조절되는 것으로 제안되었다. 이는 다시금 조직의 증식을 유도하는 고농도의 에스트라디올 (E2) 의 존재를 초래한다. 유사한 메카니즘이 자궁 근종 (자궁 섬유증) 및 자궁내막 증식증에서 설명되었다.
영향을 받는 조직에서 내인성 에스트라디올 농도의 감소는 상기 조직에서 17β-에스트라디올 세포의 감소된 또는 손상된 증식을 초래할 것이며, 따라서 악성 및 양성 에스트라디올 의존적 병리의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 다수의 악성 및 양성 병리에서 17β-에스트라디올의 제안된 관련으로 인해, 에스트론으로부터 에스트라디올의 내인성 생산을 손상시키는데 사용될 수 있는 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제의 억제제는 수요가 큰 이러한 장애 또는 질환의 예방 또는 치료에 있어서 치료적 가치를 가질 수 있다.
17β-HSD1 효소의 일부 소분자 억제제는 [Poirier D. (2003) Curr Med Chem 10: 453-77] 및 [Poirier D. (2010) Expert Opin. Ther. Patents 20(9): 1123-1145] 에서 확인되고 검토되었다. 또한, 17β-HSD 의 소분자 억제제는 WO 2001/42181, WO 2003/022835, WO 2003/033487, WO 2004/046111, WO 2004/060488, WO 2004/110459, WO 2005/032527 및 WO 2005/084295 에 개시되어 있다.
WO2004/085457 은 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제를 억제할 수 있는 스테로이드 화합물을 개시하고 있다. WO2006/003012 는 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 유형 1 의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 에스트로겐-의존적 질환의 치료에 적합한 2-치환 D-호모-에스트리엔 유도체를 개시하고 있다. 유사하게, WO2006/003013 은 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 유형 1 을 억제함으로써 영향받은 에스트로겐-의존적 질환의 예방 및 치료에 사용가능한 2-치환 에스트라트리에논을 제시하고 있다.
국소적으로 활성인 에스트로겐으로서 작용하는 15-치환 에스트라디올 유사체가 WO2004/085345 에 제시되어 있다. WO2006/027347 은 에스트로겐 수용체-관련 질환 및 생리적 상태의 치료 또는 예방을 위한 선택적 에스트로겐 활성을 갖는 15 β-치환 에스트라디올 유도체를 개시하고 있다. 또한, WO2005/047303 은 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 유형 1 을 억제할 수 있는 3, 15 치환 에스트론 유도체를 개시하고 있다.
국제 출원 WO2008/034796 은 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제, 예컨대 17β-HSD 유형 1, 유형 2 또는 유형 3 효소의 억제를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존적 질환 또는 장애의 치료 및 예방에 사용하기에 적합한 에스트라트리엔 트리아졸에 관한 것이다. 17β-HSD 유형 3 효소의 억제제는 WO99/46279 에 개시되어 있다.
국제 출원 WO2014/207309, WO2014/207310 및 WO2014/207311 은 각각 에스트론 C-15 티아졸 유도체, 에스트론 C-17 케티민 C-15 티아졸 유도체 및 에스트라디올 C-15 티아졸 유도체, 뿐만 아니라 치료요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 증가한 수준의 에스트라디올과 관련된 및/또는 17β-HSD1 효소의 억제에 의해 치료가능한 장애 및 질환을 치료하는데 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 17β-HSD2 효소에 대한 억제 효과를 거의 또는 전혀 나타내지 않는 화합물을 제공하는 것이다.
공지된 17β-HSD1 억제제와 관련된 문제점 중 하나는 화합물의 배치, 특히 대사 안정성이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 개선된 대사 안정성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
공지된 17β-HSD1 억제제와 관련된 일부 추가적인 문제점은 화합물의 종 선택성 및 접합 대사물질의 형성이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 이들 매개변수에서 개선된 특성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
공지된 17β-HSD1 억제제와 관련된 하나의 추가적인 문제는, 일부 억제제가 17β-HSD1 억제를 나타낼 수 있으나 상기 억제제는 다른 종에서 낮은 17β-HSD2 억제, 대사 안정성 및/또는 억제의 특성을 나타내지 않을 수 있다는 것이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 17β-HSD1 의 억제를 포함하여, 상기 특성 (특성들) 중 하나 이상이 개선된 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 식 (I) 의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct00001
식 중에서,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
(i) R3 은 H 및 C1-4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
R4 는 하기로 이루어지는 군에서 선택되고:
- OH 로 임의 치환된 C1-6-알킬;
- -(CH2)n-R5 (여기서, n 은 1 내지 3 이고, R5 는 3 내지 7-원 알리사이클임);
- 4 내지 7-원 비치환 포화 알리사이클 또는 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 비치환 헤테로사이클;
- 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되는 5-원 부분 불포화 헤테로사이클 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH 및 C1-3-알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 포화 헤테로사이클;
- 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는 5-원 비치환 불포화 또는 방향족 헤테로사이클;
- 질소 및 산소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 함유하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH 및 C1-3-알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 포화 헤테로사이클;
- 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, 모르폴리노, C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 갖는, C1-4 알킬로 임의 치환되는 6-원 포화 헤테로사이클; 및
- 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소 및 C1-3-알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 포화 헤테로사이클, 또는 2 개의 인접한 치환기는 5 또는 6-원 포화 융합 고리를 형성할 수 있음;
또는
(ii) R3 및 R4 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 상기 질소 원자, 및 술포닐을 포함하여, 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, 메틸, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 임의 치환되는 4 내지 7-원 포화 헤테로사이클, 및 4 내지 7-원 알리사이클 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로사이클 (C1-4-알킬로 임의 치환됨) 에서 선택되는 기를 형성하고;
또는
(iii) R3 및 R4 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 상기 질소 원자를 포함하는 4 내지 7-원 포화 헤테로사이클에서 선택되는 기를 형성하고, 상기 포화 헤테로사이클은 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 알리사이클 또는 질소, 산소 및 황의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클과 융합 또는 스피로사이클 고리를 형성하고;
단, 수소 H1 및 H2 중 단 1 개가 동시에 존재하고, 수소 H1 및 H2 가 부착되는 피라졸 고리에서의 이중 결합의 위치는 수소 H1 및 H2 중 어느 것이 존재하는지를 기준으로 결정된다.
본 발명은 식 (I) 의 하나 이상의 화합물(들) 의 유효량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 에스트라디올 의존적 악성 또는 양성 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
최종적으로, 본 발명은 식 (I) 에 따른 화합물 및 식 (II) 에 따른 그의 중간체 화합물의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 개시물의 화합물은 에스트로겐의 천연 배위인 규정된 입체화학을 갖는 스테로이드 코어 구조를 함유한다.
본 개시물의 화합물은 C15 에서 측쇄를 가지며, 이는 A 고리 및 C16-C17 융합 피라졸 고리의 특이적 치환 패턴과 함께 본 개시물의 화합물의 발명적 특성을 제공한다. 자연적 스테로이드의 이러한 3 가지 변형은 본 개시물의 화합물의 대사 및/또는 억제 특성을 향상시킨다. 또한, 토끼에서와 같이 다른 종에서 대사 및/또는 억제 특성이 향상된다. 토끼는 소분자의 생식독성의 평가에 사용되는 가장 흔한 비-설치류 종이다. 따라서, 토끼에서의 표적 억제는 새로운 화합물에 대한 중요한 및/또는 바람직한 특징으로 간주될 수 있다.
본 개시물의 화합물은 17β-HSD1 과 17β-HSD2 사이에서 억제 선택성을 나타낸다. 본 개시물의 화합물은 17β-HSD2 보다 17β-HSD1 의 더 높은 억제를 나타낸다는 것이 이해되어야 한다.
본 개시물의 화합물은 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 더 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90% 의 17β-HSD1 억제를 나타낸다. 본원 및 이하에서 사용된 용어 "17β-HSD1 억제" 는 본 개시물의 챕터 "약리학적 시험" 에 개시된 방법으로 결정된 본 개시물의 화합물 (농도 100 nM) 에 의한 17β-HSD1 의 억제를 나타낸다.
추가로, 또는 대안적으로, 본 개시물의 화합물은 40% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하의 17β-HSD2 억제를 나타낸다. 본원 및 이하에서 사용된 용어 "17β-HSD2 억제" 는 본 개시물의 챕터 "약리학적 시험" 에 개시된 방법으로 결정된 본 개시물의 화합물 (농도 1 μM) 에 의한 17β-HSD2 의 억제를 나타낸다.
또한, 또는 대안적으로, 본 개시물의 화합물은 적어도 5 분, 바람직하게는 적어도 10 분, 보다 바람직하게는 적어도 20 분, 보다 더 바람직하게는 적어도 40 분, 보다 더욱 바람직하게는 적어도 80 분, 보다 더 바람직하게는 적어도 100 분, 가장 바람직하게는 적어도 140 분의 T1/2 에 상응하는 대사 안정성을 나타낸다. 본원 및 이하에서 사용되는 용어 "대사 안정성" 은 본 개시물의 화합물의 생물변환에 대한 민감성을 의미한다. 대사 안정성의 예는 본 개시물의 화합물 (1 μM 의 농도) 의 인간 간세포 인큐베이션을 사용하여 결정되고 반감기 (T1/2, 분) 로 표시되는 시험관내 대사 안정성을 비제한적으로 포함하며, 이는 본 개시물의 챕터 "약리학적 시험" 에 개시된 방법으로 결정된다.
또한, 또는 대안적으로, 본 개시물의 화합물은 다른 종에서 억제를 나타내며, 억제는 적어도 10%, 보다 바람직하게는 적어도 20%, 보다 더 바람직하게는 적어도 40%, 가장 바람직하게는 적어도 50% 이다. 본원 및 이하에서 사용되는 용어 "다른 종에서 억제" 는 본 개시물의 화합물에 의한 인간 이외의 다른 종에서의 17β-HSD1 억제를 의미한다. 다른 종의 예는 토끼, 랫트, 마우스, 돼지 및 개를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 종에서의 억제의 예는 비제한적으로, 본 개시물의 챕터 "약리학적 시험" 에 개시된 방법으로 결정되는 본 개시물의 화합물 (100 nM 농도) 에 의한 토끼 태반 조직에서 E1 에서 E2 의 전환의 억제를 포함한다.
17β-HSD1 억제, 17β-HSD2 억제, 대사 안정성 및/또는 다른 종에서의 억제의 특징의 조합이 바람직할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 개시물의 신규하고 발명적인 화합물은 이러한 특징들의 우수한 조합을 나타낼 수 있다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본원 및 이하에서 사용되는 용어 "할로겐" 은 VIIa 족 원소를 지칭하며 F, Cl, Br 및 I 기를 포함한다.
본원 및 이하에서 사용되는 용어 "알킬" 은 지방족 선형, 분지형 또는 시클릭, 특히 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 탄화수소 기이며, 예를 들어 C1-6-알킬은 알킬 모이어티에서 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 따라서 예를 들어, C1-4-알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸을 포함하고, C1-6-알킬은 분지쇄 및 직쇄 펜틸 및 헥실을 추가적으로 포함한다.
본원 및 이하에서 사용되는 용어 "알리사이클" 은 시클릭 지방족 탄화수소를 지칭하며, 이는 오직 1 개의 탄소 원자가 고리 구조를 형성하는 고리 구조를 갖는 탄화수소 기이다. 알리사이클은 포화, 부분 불포화 또는 불포화일 수 있다.
본원 및 이하에서 사용되는 용어 "(퍼)할로알킬" 은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(들): 특히 I, Br, F 또는 Cl 에 의해 대체되는 상기 알킬 기 중 임의의 것을 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 비제한적으로, 클로로메틸, 플루오로메틸 및 -CH2CF3 을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬" 은 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되는 알킬 기를 지칭하는 것으로 이해된다. 바람직한 예는 트리플루오로메틸 (-CF3) 및 트리클로로메틸 (-CCl3) 을 포함한다.
본원 및 이하에서 사용되는 용어 "C1-3-알콕시" 는 -O-(C1-3-알킬) 기를 지칭하며, "C1-3-알킬" 은 상기 정의된 의미를 갖는다. 바람직한 알콕시 기의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시 및 이소프로필옥시를 포함한다.
본원 및 이하에서 사용되는 용어 "술포닐" 은 일반 구조 -S(=O)2- 또는 -SO2- 를 갖는 술포닐 기를 지칭하며, 여기서 황 (S) 은 2 개의 개별 탄소 원자에 부착되고 황은 2 개의 옥소 기로 치환된다. 술포닐 기는 또한 이것이 부착되는 탄소 원자를 갖는 고리 구조의 일부일 수 있다. 고리 구조는 술포닐 기 또는 비제한적으로 질소, 산소 및 황과 같은 다른 헤테로원자에 추가로 오직 1 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 함유하는 6-원 포화 헤테로사이클" 은, 포화되고 4 내지 6 개의 고리 원자를 가지며, N, S 및 O 에서 선택되는 1 개의 헤테로원자를 포함하는 한편 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 고리를 지칭한다. 이는 N 을 포함하는 임의의 적합한 고리 원자에서, 나타낸 바와 같은 1 또는 2 개의 치환기(들), 특히 1 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 비제한적으로, 할로겐, 특히 플루오로, CN, 메톡시 및 메틸을 포함한다.
용어 "질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6-원 비치환 포화 헤테로사이클" 은, 포화되고 4 내지 6 개의 고리 원자를 가지며, N, S 및 O 에서 선택되는 1 개의 헤테로원자를 포함하는 한편 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 고리를 지칭한다. 대표적인 기는 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 테트라히드로피라닐, 특히 옥세타닐 및 테트라히드로피라닐을 포함한다.
용어 "황 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는 5-원 부분 불포화 헤테로사이클" 은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 5 개의 고리 원자를 가지며 N, S 및 O 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 함유하는 한편 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 부분 불포화되는 모노시클릭 고리를 지칭한다. 이는 N 을 포함하는 임의의 적합한 고리 원자에서, 나타낸 바와 같은 1 또는 2 개의 치환기, 특히 1 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 비제한적으로, 할로겐, 특히 플루오로, CN, 메톡시 및 메틸을 포함한다.
용어 "질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 함유하는 5-원 비치환 불포화 또는 방향족 헤테로사이클" 은, 5 개의 고리 원자를 가지며 방향족 또는 불포화일 수 있고 N, S 및 O 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 함유하는 한편 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 고리를 지칭한다.
용어 "5-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클" 은, 5 개의 고리 원자를 가지며 방향족 또는 불포화일 수 있고 N 및 O 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는 한편 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 고리를 지칭한다. 이는 N 을 포함하는 임의의 적합한 고리 원자에서, 나타낸 바와 같은 1 또는 2 개의 치환기, 특히 1 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 비제한적으로, 할로겐, 특히 플루오로, CN, 메톡시 및 메틸을 포함한다. 대표적인 기는 옥사졸릴 및 메틸옥사졸릴을 포함한다.
용어 "질소 및 산소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 추가 헤테로원자(들) 를 포함하는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클" 은, 6 개의 고리 원자를 가지며 방향족 또는 불포화일 수 있고 N, S 및 O 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 함유하는 한편 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 고리를 지칭한다. 이는 N 을 포함하는 임의의 적합한 고리 원자에서, 나타낸 바와 같은 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 비제한적으로, 할로겐, 특히 플루오로, CN, 메톡시 및 메틸을 포함한다. 유리하게는, 치환기는 고리의 파라- 및 메타 위치에 있다. 대표적인 기는 피리디닐, 플루오로피리디닐, 시아노피리디닐, 메틸피리디닐, 디메틸피리디닐, 이소프로필피리디닐, 히드록시피리디닐, 메톡시피리디닐, 모르폴리노피리디닐, 메틸피페라지닐피리디닐, 피라지닐, 메틸피리다지닐 및 메톡시피리다지닐; 특히 플루오로피리디닐, 메톡시피리디닐, 메틸피리다지닐 및 메톡시피리다지닐을 포함한다.
용어 "질소 원자를 포함하는 5 내지 6-원 포화 헤테로사이클" 은, 6 개의 고리 원자를 가지며 1 개의 질소 원자를 함유하는 한편 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 포화 모노시클릭 고리를 지칭한다. 이는 N 을 포함하는 임의의 적합한 고리 원자에서, 나타낸 바와 같은 1 또는 2 개의 치환기(들), 특히 1 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 비제한적으로, 할로겐, 특히 플루오로, CN, 메톡시 및 메틸을 포함한다. 대표적인 기는 피롤리디닐 및 메톡시메틸피롤리디닐을 포함한다.
용어 "상기 질소 원자 및 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 추가 헤테로원자(들) 를 포함하는 비치환 바이시클릭 스피로시클릭 또는 융합 헤테로사이클" 은, 고리가 스피로시클릭 시스템으로서 또는 융합 시스템으로서, 바람직하게는 스피로시클릭 시스템으로서 함께 연결될 수 있으며 나타낸 바와 같은 질소 원자 및 임의로는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 추가 헤테로원자(들) 를 함유하는 한편 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 바이시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 대표적인 기는 옥사아자스피로[4.5]데카닐을 포함한다.
용어 "5 또는 6-원 포화 융합 고리" 는, 포화 또는 부분 불포화이고 이에 따라 3 내지 4 개의 추가적인 고리 원자를 그에 융합되는 본래 고리에 부가하며 임의로는 N, S 및 O 에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 한편 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 융합 고리를 지칭한다.
페닐 기의 맥락에서 본원 및 이하에서 사용된 용어 "임의 치환된" 은 비치되거나 임의의 이용가능한 원자에 부착된 하나 이상, 특히 1, 2 또는 3 개의 치환기(들) 로 독립적으로 치환되어 안정한 화합물이 생성되는 페닐을 나타내며, 예를 들어 피리디닐은 피리디닐 고리의 임의의 적합한 위치에 부착된 표시된 치환기로 1 회 치환될 수 있다. 일반적으로 "치환된" 은 달리 나타내지 않는 한, 그 안에 포함된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 원자에 대한 결합에 의해 대체되는, 본원에서 정의된 바와 같은 치환기를 지칭한다. 특히 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 특히 F; C1-4-알킬, 특히 메틸; OH; C1-4-알콕시, 특히 메톡시; 및 CN 으로 이루어지는 군에서 선택된다.
"임의의" 또는 "임의로는" 은 차후에 설명된 사건 또는 환경이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요가 없으며 설명이 사건 또는 환경이 발생하는 경우들 및 그것이 발생하지 않는 경우들을 포함하는 것을 나타낸다. "포함한다" 또는 "포함하는" 은 차후에 설명된 세트가 다른 요소를 포함하지만 반드시 포함할 필요가 없다는 것을 나타낸다.
표현 "약학적으로 허용가능한" 은 일반적으로 안전하고, 비-독성이며 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물의 제조에 있어서 유용한 것을 나타내며, 수의학적 용도 및 인간 약학 용도 모두에 유용한 것을 포함한다.
표현 "산 부가염" 은 식 (I) 의 화합물이 형성할 수 있는 임의의 비-독성 유기 및 무기 산 부가염을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 비제한적으로, 히드로겐 클로라이드, 히드로겐 브로마이드, 황산 및 인산을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 비제한적으로, 아세트산, 락트산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 메탄 술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "산 부가염" 은 또한 화합물 및 이의 염이 예를 들어 히드레이트, 알코올레이트 등을 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이들 염은 또한 라세미체의 키랄 분할에 유용한 염을 포함한다.
표현 "염기 부가염" 은 식 (I) 의 화합물이 형성할 수 있는 임의의 비-독성 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염기 염은 비제한적으로, 무기 염기에서 유래한 것들 예컨대 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 포타슘, 소듐 및 아연 염, 특히 소듐 및 암모늄 염을 포함한다. 유기 염기 부가염의 추가예는 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸 아민 및 트리메틸 아민의 염, 및 콜린 염을 포함한다.
본 발명은 식 (I) 의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00002
식 중에서,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
(i) R3 은 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
R4 는 하기로 이루어지는 군에서 선택되고:
- OH 로 임의 치환된 C1-6-알킬;
- -(CH2)n-R5 (여기서, n 은 1 내지 3 이고, R5 는 3 내지 7-원 알리사이클임);
- 4 내지 7-원 비치환 포화 알리사이클 또는 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 비치환 헤테로사이클;
- 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되는 5-원 부분 불포화 헤테로사이클 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH 및 C1-3-알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 포화 헤테로사이클;
- 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는 5-원 비치환 불포화 또는 방향족 헤테로사이클;
- 질소 및 산소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 함유하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH 및 C1-3-알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 포화 헤테로사이클;
- 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, 모르폴리노, C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 갖는, C1-4 알킬로 임의 치환되는 6-원 포화 헤테로사이클; 및
- 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소 및 C1-3-알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 포화 헤테로사이클, 또는 2 개의 인접한 치환기는 5 또는 6-원 포화 융합 고리를 형성할 수 있음;
또는
(ii) R3 및 R4 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 상기 질소 원자, 및 SO2 를 포함하여, 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, 메틸, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 임의 치환되는 4 내지 7-원 포화 헤테로사이클, 및 4 내지 7-원 알리사이클 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로사이클 (C1-4-알킬로 임의 치환됨) 에서 선택되는 기를 형성하고;
또는
(iii) R3 및 R4 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 상기 질소 원자를 포함하는 4 내지 7-원 포화 헤테로사이클에서 선택되는 기를 형성하고, 상기 포화 헤테로사이클은 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 알리사이클 또는 질소, 산소 및 황의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클과 융합 또는 스피로사이클을 형성하고;
단, 수소 H1 및 H2 중 단 1 개가 동시에 존재하고, 수소 H1 및 H2 가 부착되는 피라졸 고리에서의 이중 결합의 위치는 수소 H1 및 H2 중 어느 것이 존재하는지를 기준으로 결정된다.
본 발명의 한 구현예에서 화합물의 피라졸 고리는 식 (Ia) 에서 나타낸 형태이며,
Figure pct00003
식 (Ia) 에서 R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 구현예에서 치환기 R1 은 H, F 및 Cl 로 이루어지는 군에서 선택되고, 치환기 R2 는 H, F 및 Cl 로 이루어지는 군에서 선택되고, 치환기 R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 구현예에서 치환기 R1 은 H, F 및 Cl 로 이루어지는 군에서 선택되고, 치환기 R2 는 H 또는 F 이고, 치환기 R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 구현예에서 치환기 R1 은 H 이고, 치환기 R2 는 F 이고, 치환기 R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 구현예에서 치환기 R3 은 H 이고, 치환기 R4 는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, CN, C1-4 알킬, C1-3-알콕시, 할로겐 및 C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 대안적으로 R4 는 하기 식을 갖는 치환기이다:
Figure pct00004
본 발명의 한 구현예에서 치환기 R3 은 H 이고, 치환기 R4 는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, CN, C1-4-알킬, C1-3-알콕시, 할로겐 및 C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이다.
본 발명의 한 구현예에서 치환기 R4 는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는 5-원 비치환 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 5-원 비치환 불포화 또는 방향족 헤테로사이클의 1 내지 3 개의 헤테로원자는 독립적으로 질소 및 산소에서 선택되고, 5-원 비치환 불포화 또는 방향족 헤테로사이클의 1 내지 3 개의 헤테로원자는 독립적으로 2 개의 질소 및 1 개의 황에서 선택되거나, 5-원 비치환 불포화 또는 방향족 헤테로사이클의 1 내지 3 개의 헤테로원자는 독립적으로 2 개의 질소 및 1 개의 산소에서 선택되고, 치환기 R1, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같다 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염).
본 발명의 한 구현예에서 치환기 R1 은 H, Cl 또는 F 로 이루어지는 군에서 선택되고, 치환기 R2 는 H, Cl 또는 F 로 이루어지는 군에서 선택되고, 치환기 R3 은 H 이고, 치환기 R4 는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, CN, C1-4 알킬, C1-3-알콕시, 할로겐 및 C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 방향족 헤테로사이클이거나, 대안적으로 치환기 R4 는 하기 식을 갖는 치환기이다:
Figure pct00005
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 한 구현예에서 치환기 R1 은 H 또는 F 이고, 치환기 R2 는 H 또는 F 이고, 치환기 R3 은 H 이고, 치환기 R4 는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, CN, C1-4 알킬, C1-3-알콕시, 할로겐 및 C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 방향족 헤테로사이클이거나, 대안적으로 치환기 R4 는 하기 식을 갖는 치환기이다:
Figure pct00006
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 한 구현예에서 치환기 R1 은 H 이고, 치환기 R2 는 H 또는 F 고, 치환기 R3 은 H 이고, 치환기 R4 는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, CN, C1-4-알킬, C1-3-알콕시, 할로겐 및 C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 방향족 헤테로사이클이다 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염).
본 발명의 한 구현예에서 치환기 R1 은 H 이고, 치환기 R2 는 F 이고, 치환기 R3 은 H 이고, 치환기 R4 는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, CN, 메틸, 메톡시, F 및 C(O)N(메틸)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 방향족 헤테로사이클이거나, 대안적으로 치환기 R4 는 하기 식을 갖는 치환기이다:
Figure pct00007
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 한 구현예에서 식 (I) 의 화합물은 하기 목록에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드,
-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드,
-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드,
-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드,
-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드,
-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)프로판아미드,
-6-(3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드,
-N-(6-메톡시피리다진-3-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드,
-N,N-디메틸-6-(3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미도)니코틴아미드,
-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드,
-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판아미드,
-N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드,
-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드,
-N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드 및
-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드.
본 발명은 또한 식 (II) 의 화합물이 히드라진 히드레이트와 반응하여 식 (I) 에 따른 화합물을 형성하는, 식 (I) 에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00008
식 (I) 을 갖는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법은 보다 구체적으로, 식 (II) 의 화합물을 메탄올 (1.5 mL) 에 용해시키는 방법을 포함한다. 히드라진 히드레이트 (200 몰%) 를 첨가하고, 질소 하에 30 분 동안 +50℃ 에서 교반한다. 용매를 증발시킨다. 증발 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N 염산으로 3 회 세척한다. 수성층을 조합한 후, 에틸 아세테이트로 세척하고, 마지막으로 수성층을 중화시키고 (pH ~ 8), 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성물을 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제한다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 다양한 제조 방법의 보다 세부사항은 실시예에서 확인될 수 있다.
본 발명은 또한 식 (II) 에 따른 중간체에 관한 것이다.
또한 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 약제는 유방암, 전립선 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막비대증, 자궁내막증, 자궁섬유종, 자궁선근증, 다낭성 난소 증후군, 월경통, 월경과다, 자궁출혈, 피임, 전립선통, 전립선 비대증, 비뇨기 기능장애, 하부 요로 증후군, 만성 전립선염/만성 골반통 증후군 (CP/CPPS), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐암, 결장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들) 와 함께 식 (I) 의 하나 이상의 화합물(들) 의 유효량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 또한 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.
식 (I) 의 화합물의 대표예를 표 1 에 나타낸다.
표 1
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
실시예
합성 출발 물질 및 전구체의 제조
출발 물질 산 IX 의 제조
화합물 SM- IX 를 에스트론으로부터 합성하였다 (모식도 1.). Horwitz et al 의 방법 (J. Med . Chem ., 1986, 29 (5), 692-698) 으로, Labrie et al. WO2008124922 의 조건을 사용하여 플루오르화된 아민 SM-III 을 수득하였다. Kobayashi et al. 의 실릴화/산화 방법 (Tetrahedron, 71(35), 5918-5924; 2015) 에 의해 플루오라이드 SM-IV 를 에논 SM-VI 로 전환시켰다. SM-VI 에서 SM-IX 로의 알릴화, 히드로붕소화 및 산화를 특허 WO2005/047303 및 WO2006/125800 에서와 같이 수행하였다.
Figure pct00015
화합물 SM-IV:
Figure pct00016
디클로로메탄 (430 mL) 중 화합물 SM-III (11.00 g, 40.8 mmol, 100 몰%) 의 용액을, 질소 하에 -15℃ 에서 교반하면서 순수 (neat) 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (7.9 mL, 64.20 mmol, 157 몰%) 에 첨가하였다 (대략 10-15 분 첨가 시간). 반응 혼합물을 15 분 동안 -15℃ 에서 교반한 후, 디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 니트라이트 (5.9 mL, 49.80 mmol, 122 몰%) 의 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 15 분 동안 -15℃ 에서 교반한 후, 0-5℃ 에서 30 분 동안 교반하였다.
용액을 n-펜탄 (2.25 L) 에 첨가하여, 베이지색 침전물을 수득하였다. 액 (liquor) 을 디켄팅하고, 잔류물을 더 많은 n-펜탄 (400 mL) 으로 세척하였다. 베이지색 고체 (12.00 g) 를 진공 하 실온에서 밤새 건조시켰다.
미정제 물질을 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (10-30%) 를 용매 시스템으로서 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 크림색 고체로서 화합물 SM-IV 의 수율은 70% (7.82 g) 였다.
Figure pct00017
화합물 SM-V:
Figure pct00018
tert-부틸디메틸실릴 트리플레이트 (7.1 mL, 31.10 mmol, 110 몰%) 를 20 분의 기간에 걸쳐, 디클로로메탄 (75 mL) 중 화합물 SM-IV (7.70 g, 28.27 mmol, 100 몰%) 및 트리에틸아민 (6.0 mL, 42.72 mmol, 151 몰%) 의 교반된 용액에 실온에서 질소 하에 적가하고, 2 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄 (95 mL) 으로 희석하고, 이를 소듐 바이카르보네이트의 포화 수용액 (2x70 mL) 및 염수 (70 mL) 로 세척하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 크림색 고체로서의 화합물 SM-V 의 수율은 정량적이었으며 (11.42 g), 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00019
화합물 SM-VI:
Figure pct00020
디메틸술폭시드 (75 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL) 중 화합물 SM-V (11.42 g, 28.27 mmol, 100 몰%) 및 팔라듐 아세테이트 (0.63 g, 2.83 mmol, 10 몰%) 의 혼합물을 35℃ 에서 산소 분위기 하에 (벌룬) 16 시간 동안 교반하고, 팔라듐 아세테이트 (126 mg, 0.56 mmol, 2 몰%) 를 혼합물에 첨가하고, 이를 추가 7 시간 동안 35℃ 에서 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 소듐 바이카르보네이트의 포화 수용액 (300 mL) 에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (300 mL) 및 염수 (200 mL) 로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 오렌지색/갈색 고체를 수득하였다.
미정제 물질을 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (0-30%) 를 용매 시스템으로서 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분홍색/백색 고체로서의 화합물 SM-VI 의 수율은 72% (5.50 g) 였다.
Figure pct00021
화합물 SM-VII:
Figure pct00022
건조 3 구 플라스크를 질소 분위기 하에 구리 요오디드 (7.90 g, 41.48 mmol, 350 몰%), 리튬 클로라이드 (1.76 g, 41.48 mmol, 350 몰%) 및 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 으로 충전하였다. 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하고, 이를 -70℃ 로 냉각시켰다. 이후, -70℃ 아래로 온도를 유지하면서 알릴 마그네슘 브로마이드 (41.5 mL, 41.48 mmol, 350 몰%) 를 적가하였다. -70℃ 에서 온도를 유지하면서 클로로트리메틸실란 (5.3 mL, 41.48 mmol, 350 몰%) 을 반응 혼합물에 적가한 후, 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 화합물 SM-VI (3.20 g, 11.85 mmol, 350 몰%) 의 용액을 첨가하였는데, -65℃ 아래로 온도를 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되게 하고, 밤새 교반하였다.
혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (75 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL) 로 추출하였다. 조합된 추출물을 1M HCl (2 x 50 mL), 물 (2 x 50 mL) 및 희석된 암모니아 수용액 (5 x 25 mL) 으로 세척하였다 (용액이 무색이 될 때까지). 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (10%) 를 용매 시스템을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 SM-VII 의 수율은 77% (2.85 g) 였다.
Figure pct00023
화합물 SM-VIII:
Figure pct00024
건조, 질소 플러싱된 플라스크를 화합물 SM-VII (2.85 g, 9.13 mmol, 100 몰%) 및 무수 테트라히드로푸란 (70 mL) 으로 충전하였다. 보란 THF 복합체의 1 M 용액 (18.3 mL, 18.30 mmol, 200 몰%) 을 이전 용액에 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 아이스 배쓰에서 -5℃ 로 냉각시키고, 소듐 히드록시드의 3 M 수용액 (28 mL) 을 매우 조심스럽게 이에 첨가하였다. 첨가가 완료되고 비등이 중단된 후, 히드로겐 퍼옥시드 30% (28 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 부드럽게 환류하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL) 로 추출하였다. 조합된 추출물을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 화합물 SM-VIII 의 수율은 정량적이었다 (3.09 g).
Figure pct00025
산 SM-IX: [3-((13 S ,15 R )-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6 H -시클로펜타[ a ]페난트렌-15-일)프로파논산]
Figure pct00026
과요오드산 (5.15 g, 22.60 mmol, 500 몰%) 및 크로뮴 트리옥시드 (23 mg, 0.23 mmol, 5.0 몰%) 를 아세토니트릴 (36 mL) 및 물 (12 mL) 의 혼합물에 용해하였다. 용액을 아이스/염 배쓰에서 0℃ 로 냉각시켰다. 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 SM-VIII (1.5 g, 4.52 mmol, 100 몰%) 의 슬러리를 40 분의 기간에 걸쳐 이전 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온되게 하고, 3.5 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 수성 이염기성 소듐 포스페이트 (100 mL 중 ~5 g) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 소듐 바이술파이트의 5% 수용액 (2 x 40 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 n-헥산, 에틸 아세테이트 (10-30%) 및 아세트산 (1%) 을 용매 시스템으로서 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 톨루엔 (50 mL) 에 용해하고, 15 분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하 제거하고, 고체를 진공 하 50℃ 에서 건조시켰다. 백색 고체로서의 산 SM-IX 의 미정제 수율은 71% (1.11 g) 였다.
Figure pct00027
출발 물질 산 SM- XV 의 제조
C-3 플루오로 SM-XV 를 화합물 SM-X 를 통해 에스트론 (모식도 2.) 으로부터 합성하였으며, 이는 Messinger et al. Mol Cell Endocrinol. 2009 (301) 216-224 에서 개시된 바와 같이 합성될 수 있다. 에스트론으로부터 출발하는 화합물 X 의 상세한 합성은 WO2008065100, WO2005/047303 및 WO2006/125800 에 기재되어 있다. 산 SM-X 를 황산의 존재 하에 메탄올 중 가열하여 메틸화한 후, 트리플화하였다. 비스트리부틸틴 유도체 SM-XIII 을 상응하는 트리플레이트 SM-XII 로부터 제조한 후, XIV 로 75% 수율로 플루오르화하였다 (WO 2010059943 및 Furuya et al., JACS 2009, 13 (15),1662 참조). 여러 에스트론 데옥시플루오르화 방법이 이용가능하다 (Labrie, Fernand et al. PCT Int. Appl., 9946279, 16 Sep 1999; Labrie, Fernand et al. PCT Int. Appl., 2004089971, 21 Oct 2004).
Figure pct00028
화합물 XIII:
Figure pct00029
스크류-캡 밀봉 튜브에 화합물 SM-XII (10.0 g, 20.47 mmol, 100 몰%) 및 1,4-디옥산 (120 mL) 을 첨가하였다. 비스트리부틸틴 (230.7 mL, 40.99 mmol, 200 몰%) 및 LiCl (4.2 g, 102.3 mmol, 500 몰%) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체로 10 분 동안 탈기한 후, Pd(PPh3)4 (1.41 g, 1.22 mmol, 6 몰%) 를 여기에 첨가하였다. 튜브를 질소 하에 밀봉하고, 혼합물을 4 시간 동안 예열된 오일 배쓰에서 100℃ 에서 교반 및 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL) 로 추출한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 용매를 갈색 점성 오일로 농축하였다. 미정제 생성물을 헥산 중 0% 에서 10% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 SM-XIII 을 수득하였다.
Figure pct00030
MS m/z (ES+): 불량한 이온화.
화합물 SM- XIV :
Figure pct00031
아세톤 (140 mL) 중 화합물 SM-XIII (14.0 g, 22.2 mmol, 1.0 eq) 의 교반된 용액에 AgOTf (11.41 g, 44.4 mmol, 2.0 eq) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(헥사플루오로포스페이트) (12.53 g, 26.6 mmol, 1.2 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 반응을 물 (100 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL) 로 추출하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 화합물을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 SM- XIV (6.0 g, 75.9%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00032
MS m/z (ES+): 불량한 이온화.
산 SM- XV :
Figure pct00033
THF (60 mL), 물 (10.5 mL) 중 화합물 SM- XIV (6.0 g, 16.7 mmol, 1.0 eq) 의 교반된 용액에 LiOH.H2O (1.41 g, 33.5, 2.0 eq) 를 첨가하고, 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃ 로 냉각시키고, 1 N HCl (pH = 6) 로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 화합물을 n-펜탄 (2 x 10 mL) 으로 분쇄한 후 prep HPLC 정제하여, 산 SM- XV (2.2 g, 38.19%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00034
산 SM- XVII
모식도 2 에서의 트리플레이트 SM-XII 을 Messinger et al, WO2008065100 의 방법에 따라 제조하였다. SM-XII 를, 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0) 의 존재 하에 t-BuBrettPhos 를 사용하여 클로로 유도체 SM- XVI 로 전환시킨 후 (Pan et al., Organic Letters, 13(18), 4974-4976; 2011), THF:물 중 LiOH 처리하여, 원하는 산 SM-XVII 을 수득하였다.
Figure pct00035
화합물 SM- XVI :
Figure pct00036
스크류-캡 밀봉 튜브에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.084 g, 0.092 mmol, 3 몰%) 및 t-BuBrettPhos (0.133 g, 0.27 mmol, 9 몰%) 및 1,4-디옥산 (10 mL) 을 첨가하고, 튜브를 질소 하 밀봉하였다. 혼합물을 3 시간 동안 예열된 오일 배쓰에서 130℃ 에서 교반 및 가열하였다. 촉매 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 혼합물을 1,4-디옥산 (11 mL), 포타슘 클로라이드 (0.908 g, 12.28 mmol, 400 몰%) 및 포타슘 플루오라이드 (0.178 g, 3.0 mmol, 100 몰%) 중 화합물 SM-XII (1.5 g, 3.04 mmol, 100 몰%) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 예열된 오일 배쓰에서 130℃ 에서 교반 및 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 농축하여 갈색 점성 오일이 남았다. 미정제 생성물을 0% 에서 20% 로의 구배로 용리하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, SM-화합물 XVI 을 수득하였다.
Figure pct00037
MS m/z (ES+): 불량한 이온화.
산 SM- XVII :
Figure pct00038
THF:MeOH:물 (12.5 mL, 2:2:1) 중 화합물 SM- XVI (1.7 g, 4.54 mmol, 1.0 eq) 의 교반된 용액에 LiOH.H2O (0.572 g, 13.6, 3.0 eq) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC 및 LC-MS 에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 10 mL 로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 3 mL 로 세척하였다. 수성층을 1 N HCl (pH= 6) 로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 n-펜탄 (2 x 10 mL) 으로 분쇄하여, 산 SM- XVII (1.3 g, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00039
출발 물질 산 SM- XXVI 의 제조:
Messinger et al, WO2008065100 의 방법에 의해 제조한 트리플레이트 SM-XVIII 을 통해 에스트론으로부터 화합물 SM- XXVI 을 합성하였다. C15-C16 SM-XXIII 을 WO2008065100 에 기재된 방법에 따라 제조하였다. SM - XXIII ~ SM-XXVI 의 알릴화, 히드로붕소화 및 산화를 특허 WO2005/047303 및 WO2006/125800 에서와 같이 수행하였다.
Figure pct00040
산 SM- XXVI :
Figure pct00041
아세톤 (875 mL) 중 (8R,9S,13S,14S,15R)-15-(3-히드록시프로필)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-17-올 (44.0 g, 0.140 mol) 의 교반된 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 또 다른 RBF 에서, 크롬산 (35 g, 0.350 mol) 을 물 (350 mL) 및 농축 황산 (41.14 g, 0.420 mol) 에 용해하여 존스 (Jones) 시약을 제조하였다. 제조된 존스 시약을, 2-3 시간 동안 0-2℃ 에서 온도를 유지시키면서 45 분 내에 출발 물질 용액에 첨가하였다. 빙냉수 (875 mL) 를 사용하여 반응 매스 (reaction mass) 를 켄칭하고, 점착성 물질을 여과하고 3N NaOH 용액 (200 mL) 에 용해하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL) 로 추출하였다. 수성층을 수성 2N HCl (pH=6) 로 중화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (200 mL) 로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켜 고체 산 SM- XXVI 3-((8R,9S,13S,14S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로파논산 (24 g, 52%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00042
일반 정보
시판 등급 시약 및 용매를 추가 정제 없이 사용하였다. 박막 크로마토그래피 (TLC) 를 Merck-플레이트; 사전-코팅된 알루미늄 시트에서 수행하였다. 하기 기법에 따라 플레이트의 가시화를 실행하였다: 1) 자외선 조명 (254 nm), 2) 플레이트를 아니스알데히드 또는 바닐린 용액에 침지 후 가열함. 1H-NMR 스펙트럼을 표시한 바와 같은 용매를 사용하여 Bruker DPX (200 MHz) 또는 Avance III 400 (400 MHz) 분광계로 측정하였다.
Figure pct00043
단계 A 에 대한 합성 방법:
방법 A1: T3P-방법에 의한 아미드 제조에 대한 일반 절차
산 (100 mg, 100 몰%) 을 건조 THF (3 mL) 에 용해하였다. 상응하는 아민 (200 몰%) 및 피리딘 (300 몰%) 을 첨가하였다. T3P (200 몰%) 를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 또는 +50℃ 에서 교반하였다. 증발 잔류물을 EtOAc 에 용해하고, 10% NaHCO3 을 조심스럽게 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 희석 HCl, 물 및 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시켰다. 미정제 생성물을 일반적으로 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
방법 A2: EDCI-방법에 의한 아미드 제조에 대한 일반 절차
산 (150 mg, 100 몰%) 을 건조 DMF 또는 DCM (4 mL) 에 용해하였다. HOBt (220 몰%) 및 EDCI (220 몰%) 및 아민 (200 몰%) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 +50℃ 에서 교반을 지속하였다. 생성물이 물 첨가에 의해 침전될 때, 물 (4 ml) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 수회 물로 세척하였다.
방법 A3: EDCI-방법에 의한 아미드 제조에 대한 변경된 절차
산 (200 mg, 100 몰%) 을 건조 디클로로메탄 (4 mL) 에 용해하였다. 아민 (150 몰%), N-메틸모르폴린 (300 몰%) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (220 몰%) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0-5℃ 로 냉각시켰다. EDCl (220 몰%) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (~ 5 ml) 으로 희석하고, 0.5 N HCl 용액 (2 x 10 ml), 물 (3 x 10 ml) 및 염수 (2 x 10 ml) 로 세척하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조시켰다. 필요시 미정제 생성물을 정제하였다.
단계 B 에 대한 합성 방법:
방법 B: 에틸포르메이트/NaH-방법에 의한 히드록시메틸렌의 제조에 대한 일반 절차
C-15 위치에서 적합한 아미드 단위를 함유하는 스테로이드 C-17 카르보닐 중간체 (95 mg, 100 몰%) 를 톨루엔 (3 x 10 mL) 과 함께 동시증발시킨 후, 건조 THF (400 μl) 에 용해하였다. 반응 혼합물에 질소 하에 건조 톨루엔 (1000 μl), 에틸 포르메이트 (600 몰%) 및 NaH (450 몰%) 를 첨가한 후, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 에 용해하고, 희석 염산, 물 및 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시켰다.
단계 C 에 대한 합성 방법:
방법 C: 히드라진 히드레이트-방법에 의한 피라졸 제조에 대한 일반 절차
히드록시메틸렌 유도체 (90 - 100 mg, 100 몰%) 를 메탄올 (1.5 mL) 에 용해하였다. 히드라진 히드레이트 (200 몰%) 를 첨가하고, 질소 하에 30 분 동안 +50℃ 에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 증발 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1N 염산으로 3 회 세척하였다. 수성층을 조합한 후, 에틸 아세테이트로 세척하고, 마지막으로 수성층을 중화시키고 (pH ~8), 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물을 크로마토그래피에 의해, 또는 결정화 또는 분쇄에 의해 정제하였다.
화합물 1
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00044
밤새 실온에서 교반하여, 방법 A1 에 의해 산 SM-IX 및 5-시아노-2-아미노피리딘으로부터 화합물 1 을 제조하였다. 수율은 83% 였다.
Figure pct00045
화합물 2
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00046
51% 수율로 밤새 실온에서 교반하여 방법 B 에 의해 화합물 1 로부터 화합물 2 를 제조하였다.
Figure pct00047
화합물 3
N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00048
방법 C 에 의해 화합물 2 로부터 80% 수율로 화합물 3 을 제조하고 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pct00049
화합물 4
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00050
4 시간 동안 실온에서 교반하여, 산 SM-IX 및 3-아미노-6-메톡시피리다진으로부터 방법 A2 에 의해 화합물 4 를 제조하였다. 수율은 95% 였다.
Figure pct00051
화합물 5
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00052
89% 수율로 방법 B 에 의해 화합물 4 로부터 화합물 5 를 제조하였다.
Figure pct00053
화합물 6
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00054
헵탄-에탄올 1:1 혼합물로 분쇄에 의해 미정제 생성물을 정제하여, 방법 C 에 의해 화합물 5 로부터 55% 수율로 화합물 6 을 제조하였다.
Figure pct00055
화합물 7
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00056
2 시간 동안 실온에서 교반하여, 아민으로서 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘을 사용하여 산 SM- IX 로부터 방법 A1 에 의해 화합물 7 을 제조하였다. 수율은 91% 였다.
Figure pct00057
화합물 8
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록실메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00058
96% 수율로 3 시간 동안 실온에서 교반하여, 방법 B 에 의해 화합물 7 로부터 화합물 8 을 제조하였다.
Figure pct00059
화합물 9
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00060
84% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 8 로부터 화합물 9 를 제조하였다.
Figure pct00061
화합물 10
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00062
3 시간 동안 실온에서 교반하여, 아민으로서 2-아미노-5-플루오로피리딘을 사용하여 산 SM- IX 로부터 방법 A1 에 의해 99% 수율로 화합물 10 을 제조하였다.
Figure pct00063
화합물 11
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00064
99% 수율로 방법 B 에 의해 화합물 10 으로부터 화합물 11 을 제조하였다.
Figure pct00065
화합물 12
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00066
90% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 11 로부터 화합물 12 를 제조하였다.
Figure pct00067
화합물 13
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00068
밤샘 반응 시간으로 산 SM-IX 및 2-아미노-4-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 83% 수율로 화합물 13 을 합성하였다.
Figure pct00069
화합물 14
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00070
44% 수율로 방법 B 에 의해 화합물 13 으로부터 화합물 14 를 제조하였다.
Figure pct00071
화합물 15
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00072
57% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 14 로부터 화합물 15 를 제조하였다.
Figure pct00073
화합물 16
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00074
밤샘 반응 시간으로 산 SM-IX 및 2-아미노피리딘을 출발 물질로서 사용하여 DMF 중에서 방법 A2 에 의해 51% 수율로 화합물 16 을 합성하였다.
Figure pct00075
화합물 17
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00076
97% 수율로 방법 B 에 의해 화합물 16 으로부터 화합물 17 을 제조하였다.
Figure pct00077
화합물 18
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00078
91% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 17 로부터 화합물 18 을 제조하였다.
Figure pct00079
화합물 19
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00080
밤샘 반응 시간으로 산 SM-IX 및 5-메톡시-2-아미노피리딘을 출발 물질로서 사용하여 + 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하여, DMF 중에서 방법 A2 에 의해 80% 수율로 화합물 19 를 합성하였다.
Figure pct00081
화합물 20
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00082
정량적 수율로 방법 B 에 의해 화합물 19 로부터 화합물 20 을 제조하였다.
Figure pct00083
화합물 21
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00084
57% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 20 으로부터 화합물 21 을 제조하였다.
Figure pct00085
화합물 22
4-(3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로파노일)피페라진-2-온
Figure pct00086
3 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 피페라진-2-온을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 81% 수율로 화합물 22 를 합성하였다.
Figure pct00087
화합물 23
4-(3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로파노일)피페라진-2-온
Figure pct00088
71% 수율로 방법 B 에 의해 화합물 22 로부터 화합물 23 을 제조하였다.
Figure pct00089
화합물 24
4-(3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로파노일)피페라진-2-온
Figure pct00090
36% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 23 으로부터 화합물 24 를 제조하였다.
Figure pct00091
화합물 25
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00092
4.5 시간 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-IX 및 2-아미노-4-메틸피리딘으로부터 200 몰% 의 EDCI 및 HOBT 를 사용하여 THF 중에서 방법 A2 에 의해 크로마토그래피 정제 후 37% 수율로 화합물 25 를 합성하였다.
Figure pct00093
화합물 26
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00094
500 몰% 의 에틸 포르메이트 및 300 몰% 의 NaH 를 사용하여 5 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 25 로부터 정량적 수율로 화합물 26 을 합성하였다.
Figure pct00095
화합물 27
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00096
0.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 26 으로부터 51% 수율로 화합물 27 을 합성하였다.
Figure pct00097
화합물 28
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00098
밤샘 반응 시간으로 산 SM-IX 및 3-아미노-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-2-온을 출발 물질로 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 86% 수율로 화합물 28 을 합성하였다.
Figure pct00099
화합물 29
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00100
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 28 로부터 73% 수율로 화합물 29 를 합성하였다.
Figure pct00101
화합물 30
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00102
2 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 29 로부터 72% 수율로 화합물 30 을 합성하였다.
Figure pct00103
화합물 31
6-(3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00104
밤샘 반응 시간으로 산 SM-IX 및 6-아미노-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 정량적 수율로 화합물 31 을 합성하였다.
Figure pct00105
화합물 32
6-(3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00106
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 31 로부터 33% 수율로 화합물 32 를 합성하였다.
Figure pct00107
화합물 33
6-(3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00108
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 32 로부터 59% 수율로 화합물 33 을 합성하였다.
Figure pct00109
화합물 34
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00110
4 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 2-아미노-5-이소프로필피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 크로마토그래피 정제 후 20% 수율로 화합물 34 를 합성하였다.
Figure pct00111
화합물 35
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00112
1000 몰% 의 에틸 포르메이트 및 600 몰% 의 NaH 를 사용하여 밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 34 로부터 크로마토그래피 정제 후 51% 수율로 화합물 35 를 합성하였다.
Figure pct00113
화합물 36
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00114
1 시간 반응 시간으로 60℃ 에서 방법 C 에 의해 화합물 35 로부터 88% 수율로 화합물 36 을 합성하였다.
Figure pct00115
화합물 37
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00116
2 시간 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-IX 및 5-모르폴리노피리딘-2-아민 및 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 DCM 중에서 방법 A1 에 의해 크로마토그래피 후에 82% 수율로 화합물 37 을 합성하였다.
Figure pct00117
화합물 38
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00118
1500 몰% 의 에틸 포르메이트 및 1050 몰% 의 NaH 를 사용하여 2 일 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 37 로부터 크로마토그래피 정제 후 57% 수율로 화합물 38 을 합성하였다.
Figure pct00119
화합물 39
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00120
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 38 로부터 크로마토그래피 정제 후 71% 수율로 화합물 39 를 합성하였다.
Figure pct00121
화합물 40
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00122
2 시간 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-IX 및 1-메틸-4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진 및 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 DCM 중에서 방법 A1 에 의해 크로마토그래피 정제 후 83% 수율로 화합물 40 을 합성하였다.
Figure pct00123
화합물 41
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00124
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 40 으로부터 57% 수율로 화합물 41 을 합성하였다.
Figure pct00125
화합물 42
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00126
2.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 41 로부터 53% 수율로 화합물 42 를 합성하였다.
Figure pct00127
화합물 43
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판아미드
Figure pct00128
5 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 4-아미노테트라히드로피란을 출발 물질로서 사용하여 DCM 중에서 방법 A3 에 의해 크로마토그래피 정제 후 56% 수율로 화합물 43 을 합성하였다.
Figure pct00129
화합물 44
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판아미드
Figure pct00130
1000 몰% 의 에틸 포르메이트 및 600 몰% 의 NaH 를 사용하여 6 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 43 으로부터 정량적 수율로 화합물 44 를 합성하였다.
Figure pct00131
화합물 45
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판아미드
Figure pct00132
1.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 44 로부터 76% 수율로 화합물 45 를 합성하였다.
Figure pct00133
화합물 46
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00134
실온에서 10 시간 및 밤새 산 SM-IX 및 2-아미노-4-메톡시피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A2 에 의해 크로마토그래피 정제 후 47% 수율로 화합물 46 을 합성하였다. 반응은 250 몰% 의 아민, EDCI 및 HOBT 를 필요로 하였다.
Figure pct00135
화합물 47
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00136
2.5 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 46 으로부터 86% 수율로 화합물 47 을 합성하였다.
Figure pct00137
화합물 48
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00138
3 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 47 로부터 47% 수율로 화합물 48 을 합성하였다.
Figure pct00139
화합물 49
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00140
5 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 아미노피라진을 출발 물질로서 사용하여 DCM 중에서 방법 A1 에 의해 크로마토그래피 정제 후 53% 수율로 화합물 49 를 합성하였다.
Figure pct00141
화합물 50
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00142
750 몰% 의 에틸 포르메이트 및 450 몰% 의 NaH 를 사용하여 밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 49 로부터 정량적 수율로 화합물 50 을 합성하였다.
Figure pct00143
화합물 51
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00144
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 50 으로부터 크로마토그래피 정제 후 30% 수율로 화합물 51 을 합성하였다.
Figure pct00145
화합물 52
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00146
밤샘 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM-IX 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 300 몰% 의 T3P 를 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 80% 수율로 화합물 52 를 합성하였다.
Figure pct00147
화합물 53
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00148
4 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 52 로부터 정량적 수율로 화합물 53 을 합성하였다.
Figure pct00149
화합물 54
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00150
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 53 으로부터 69% 수율로 화합물 54 를 합성하였다.
Figure pct00151
화합물 55
(13S,15R)-4-플루오로-15-(3-(이소인돌린-2-일)-3-옥소프로필)-13-메틸-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00152
밤샘 반응 시간으로 산 SM-IX 및 이소인돌린을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 정량적 수율로 화합물 55 를 합성하였다.
Figure pct00153
화합물 56
(13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-15-(3-(이소인돌린-2-일)-3-옥소프로필)-13-메틸-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00154
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 55 로부터 34% 수율로 화합물 56 을 합성하였다.
Figure pct00155
화합물 57
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-1-(이소인돌린-2-일)프로판-1-온
Figure pct00156
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 56 으로부터 93% 수율로 화합물 57 을 합성하였다.
Figure pct00157
화합물 58
N-(시클로프로필메틸)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸프로판아미드
Figure pct00158
밤샘 반응 시간으로 산 SM-IX 및 400 몰% 의 (시클로프로필메틸)(메틸)아민, 600 몰% 의 피리딘 및 400 몰% 의 T3P 를 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 34% 수율로 화합물 58 을 합성하였다.
Figure pct00159
화합물 59
N-(시클로프로필메틸)-3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸프로판아미드
Figure pct00160
1200 몰% 의 에틸 포르메이트 및 800 몰% 의 NaH 를 사용하여 밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 58 로부터 정량적 수율로 화합물 59 를 합성하였다.
Figure pct00161
화합물 60
N-(시클로프로필메틸)-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-메틸프로판아미드
Figure pct00162
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 59 로부터 크로마토그래피 정제 후 30% 수율로 화합물 60 을 합성하였다.
Figure pct00163
화합물 61
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판아미드
Figure pct00164
산 SM-IX 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 출발 물질로서 사용하여 DMF 중에서 방법 A2 에 의해 70% 수율로 화합물 61 을 합성하였다.
Figure pct00165
화합물 62
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판아미드
Figure pct00166
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 61 로부터 76% 수율로 화합물 62 를 합성하였다.
Figure pct00167
화합물 63
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판아미드
Figure pct00168
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 62 로부터 84% 수율로 화합물 63 을 합성하였다.
Figure pct00169
화합물 64
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00170
5 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아민을 출발 물질로서 사용하여 DMF 중에서 방법 A2 에 의해 45% 수율로 화합물 64 를 합성하였다.
Figure pct00171
화합물 65
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00172
900 몰% 의 에틸 포르메이트 및 600 몰% 의 NaH 를 사용하여 밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 64 로부터 97% 수율로 화합물 65 를 합성하였다.
Figure pct00173
화합물 66
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00174
2.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 65 로부터 3% 수율로 화합물 66 을 합성하였다.
Figure pct00175
화합물 67
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피페리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00176
4 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 피페리딘-1-아민을 출발 물질로서 사용하여 DCM 중에서 방법 A3 에 의해 크로마토그래피 정제 후 45% 수율로 화합물 67 을 합성하였다.
Figure pct00177
화합물 68
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피페리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00178
1200 몰% 의 에틸 포르메이트 및 800 몰% 의 NaH 를 사용하여 밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 67 로부터 77% 수율로 화합물 68 을 합성하였다.
Figure pct00179
화합물 69
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(피페리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00180
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 68 로부터 72% 수율로 화합물 69 를 합성하였다.
Figure pct00181
화합물 70
N-(tert-부틸)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00182
밤샘 반응 시간으로 산 SM-IX, 300 몰% 의 tert-부틸아민, 450 몰% 의 피리딘 및 300 몰% 의 T3P 를 사용한 다음 40℃ 에서 5 시간 가온하여, DCM 중에서 방법 A1 에 의해 81% 수율로 화합물 70 을 합성하였다.
Figure pct00183
화합물 71
N-(tert-부틸)-3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00184
2.5 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 70 에 의해 77% 수율로 화합물 71 을 합성하였다.
Figure pct00185
화합물 72
N-(tert-부틸)-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00186
30 분 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 71 로부터 89% 수율로 화합물 72 를 합성하였다.
Figure pct00187
화합물 73
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00188
5 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 1-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진을 출발 물질로서 사용하여 DCM 중에서 방법 A3 에 의해 크로마토그래피 정제 후 70% 수율로 화합물 73 을 합성하였다.
Figure pct00189
화합물 74
(13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-15-(3-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00190
6 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 73 으로부터 89% 수율로 화합물 74 를 합성하였다.
Figure pct00191
화합물 75
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure pct00192
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 74 로부터 85% 수율로 화합물 75 를 합성하였다.
Figure pct00193
화합물 76
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00194
4 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 3-아미노-5-메틸이속사졸을 출발 물질로서 사용하여 DCM 중에서 방법 A1 에 의해 95% 수율로 화합물 76 을 합성하였다.
Figure pct00195
화합물 77
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00196
1 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 76 으로부터 정량적 수율로 화합물 77 을 합성하였다.
Figure pct00197
화합물 78
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00198
0.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 77 로부터 59% 수율로 화합물 78 을 합성하였다.
Figure pct00199
화합물 79
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00200
5.5 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 2-아미노-1,3,4-티아디아졸을 출발 물질로서 사용하여 DCM 중에서 방법 A3 에 의해 크로마토그래피 정제 후 61% 수율로 화합물 79 를 합성하였다.
Figure pct00201
화합물 80
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00202
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 81 로부터 98% 수율로 화합물 80 을 합성하였다.
Figure pct00203
화합물 81
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드
Figure pct00204
30 분 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 80 으로부터 98% 수율로 화합물 81 을 합성하였다.
Figure pct00205
화합물 82
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00206
2 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 5-메톡시피리딘-2-아민을 출발 물질로서 사용하여 DMF 중에서 방법 A2 에 의해 62% 수율로 화합물 82 를 합성하였다.
Figure pct00207
화합물 83
3-((13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00208
정량적 수율로 방법 B 에 의해 화합물 82 로부터 화합물 83 을 제조하였다.
Figure pct00209
화합물 84
3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00210
71% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 83 으로부터 화합물 84 를 제조하였다.
Figure pct00211
화합물 85
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00212
밤샘 반응 시간으로 산 SM- XV 및 2-아미노-5-이소프로필피리딘을 출발 물질로서 사용하여 방법 A1 에 의해 60% 수율로 화합물 85 를 합성하였다.
Figure pct00213
화합물 86
3-((13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00214
98% 수율로 방법 B 에 의해 화합물 85 로부터 화합물 86 을 제조하였다.
Figure pct00215
화합물 87
3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00216
71% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 86 으로부터 화합물 87 을 제조하였다.
Figure pct00217
화합물 88
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00218
먼저 +50℃ 에서 5 시간 동안, 그런 다음 밤새 실온에서 교반하여, 산 SM- XV 및 4-메톡시-2-아미노피리딘으로부터 방법 A2 에 의해 84% 수율로 화합물 88 을 제조하였다.
Figure pct00219
화합물 89
3-((13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00220
정량적 수율로 방법 B 에 의해 화합물 88 로부터 화합물 89 를 제조하였다.
Figure pct00221
화합물 90
3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00222
71% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 89 로부터 화합물 90 을 제조하였다.
Figure pct00223
화합물 91
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00224
+50℃ 에서 7 시간 동안, 그런 다음 실온에서 밤새 교반하여, 산 SM- XV 및 4-메틸-2-아미노피리딘으로부터 방법 A2 에 의해 41% 수율로 화합물 91 을 제조하였다.
Figure pct00225
화합물 92
3-((13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00226
정량적 수율로 방법 B 에 의해 화합물 91 로부터 화합물 92 를 제조하였다.
Figure pct00227
화합물 93
3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00228
55% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 92 로부터 화합물 93 을 제조하였다.
Figure pct00229
화합물 94
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00230
2 시간 반응 시간으로 출발 물질로서 산 SM- XV 및 5-모르폴리노피리딘-2-아민 및 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 DCM 중에서 방법 A1 에 의해 크로마토그래피 정제 후 63% 수율로 화합물 94 를 합성하였다.
Figure pct00231
화합물 95
3-((13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00232
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 94 로부터 94% 수율로 화합물 95 를 합성하였다.
Figure pct00233
화합물 96
3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00234
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 95 로부터 73% 수율로 화합물 96 을 합성하였다.
Figure pct00235
화합물 97
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00236
2 시간 반응 시간으로 산 SM- XV 및 2-아미노-5-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 DCM 중에서 방법 A1 에 의해 93% 수율로 화합물 97 을 합성하였다.
Figure pct00237
화합물 98
3-((13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00238
500 몰% 의 에틸 포르메이트 및 300 몰% 의 NaH 를 사용하여 밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 97 로부터 81% 수율로 화합물 98 을 합성하였다.
Figure pct00239
화합물 99
3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00240
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 98 로부터 45% 수율로 화합물 99 를 합성하였다.
Figure pct00241
화합물 100
N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00242
5 시간 동안 실온에서 교반하여, 산 SM- XV 및 3-아미노-5-tert-부틸이속사졸으로부터 방법 A1 에 의해 39% 수율로 화합물 100 을 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 101
N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-((13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00243
정량적 수율로 방법 B 에 의해 화합물 100 으로부터 화합물 101 을 제조하였다.
Figure pct00244
화합물 102
N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00245
46% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 101 로부터 화합물 102 를 제조하였다.
Figure pct00246
화합물 103
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00247
3 시간 반응 시간으로 산 SM- XV 및 2-아미노-6-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 DCM 중에서 방법 A1 에 의해 82% 수율로 화합물 103 을 합성하였다.
Figure pct00248
화합물 104
3-((13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00249
2 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 103 으로부터 92% 수율로 화합물 104 를 합성하였다.
Figure pct00250
화합물 105
3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00251
30 분 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 104 로부터 50% 수율로 화합물 105 를 합성하였다.
Figure pct00252
화합물 106
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00253
3 시간 반응 시간으로 산 SM- XV 및 3-아미노-6-메톡시피리다진을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A2 에 의해 79% 수율로 화합물 106 을 합성하였다.
Figure pct00254
화합물 107
3-((13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00255
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 106 으로부터 정량적 수율로 화합물 107 을 합성하였다.
Figure pct00256
화합물 108
3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00257
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 107 로부터 92% 수율로 화합물 108 을 합성하였다.
Figure pct00258
화합물 109
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00259
3 시간 반응 시간으로 산 SM- XV 및 3-아미노-6-메틸피리다진을 출발 물질로서 THF 중에서 방법 A2 에 의해 79% 수율로 화합물 109 를 합성하였다.
Figure pct00260
화합물 110
3-((13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00261
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 109 로부터 정량적 수율로 화합물 110 을 합성하였다.
Figure pct00262
화합물 111
3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00263
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 110 으로부터 크로마토그래피 정제 후 24% 수율로 화합물 111 을 합성하였다.
Figure pct00264
화합물 112
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00265
3.5 시간 반응 시간으로 산 SM- XV 및 3-아미노피리다진을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A2 에 의해 79% 수율로 화합물 112 를 합성하였다.
Figure pct00266
화합물 113
3-((13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00267
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 112 로부터 정량적 수율로 화합물 113 을 합성하였다.
Figure pct00268
화합물 114
3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00269
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 113 으로부터 크로마토그래피 정제 후 45% 수율로 화합물 114 를 합성하였다.
Figure pct00270
화합물 115
(13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-15-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00271
4 시간 반응 시간으로 산 SM- XV 및 피롤리딘을 출발 물질로서 사용하여 DCM 중에서 방법 A1 에 의해 크로마토그래피 정제 후 46% 수율로 화합물 115 를 합성하였다.
Figure pct00272
화합물 116
(13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-15-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00273
2 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 115 로부터 98% 수율로 화합물 116 을 합성하였다.
Figure pct00274
화합물 117
3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
Figure pct00275
0.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 116 으로부터 88% 수율로 화합물 117 을 합성하였다.
Figure pct00276
화합물 118
3-((13S,15R)-3-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00277
3 시간 반응 시간으로 산 SM- XV 및 아미노피라진을 출발 물질로서 사용하여 DCM 중에서 방법 A1 에 의해 44% 수율로 화합물 118 을 합성하였다.
Figure pct00278
화합물 119
3-((13S,15S,Z)-3-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00279
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 118 로부터 99% 수율로 화합물 119 를 합성하였다.
Figure pct00280
화합물 120
3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00281
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 119 로부터 정량적 수율로 화합물 120 을 합성하였다.
Figure pct00282
화합물 121
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00283
밤샘 반응 시간으로 산 SM- XVII 및 3-아미노-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-2-온을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 79% 수율로 화합물 121 을 합성하였다.
Figure pct00284
화합물 122
3-((13S,15S,Z)-3-클로로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00285
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 121 로부터 76% 수율로 화합물 122 를 합성하였다.
Figure pct00286
화합물 123
3-((8aS,12S)-4-클로로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00287
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 122 로부터 46% 수율로 화합물 123 을 합성하였다.
Figure pct00288
화합물 124
6-(3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00289
밤샘 반응 시간으로 산 SM- XVII 및 6-아미노-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 출발 물질을 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 85% 수율로 화합물 124 를 합성하였다.
Figure pct00290
화합물 125
6-(3-((13S,15S,Z)-3-클로로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00291
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 124 로부터 정량적 수율로 화합물 125 을 합성하였다.
Figure pct00292
화합물 126
6-(3-((8aS,12S)-4-클로로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00293
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 125 로부터 63% 수율로 화합물 126 을 합성하였다.
Figure pct00294
화합물 127
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00295
4 시간 반응 시간으로 산 SM- XVII 및 2-아미노-4-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 90% 수율로 화합물 127 을 합성하였다.
Figure pct00296
화합물 128
3-((13S,15S,Z)-3-클로로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00297
4 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 127 로부터 정량적 수율로 화합물 128 을 합성하였다.
Figure pct00298
화합물 129
3-((8aS,12S)-4-클로로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00299
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 128 로부터 72% 수율로 화합물 129 를 합성하였다.
Figure pct00300
화합물 130
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00301
5 시간 반응 시간으로 산 SM- XVII 및 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 90% 수율로 화합물 130 을 합성하였다.
Figure pct00302
화합물 131
3-((13S,15S,Z)-3-클로로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00303
3 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 130 으로부터 정량적 수율로 화합물 131 을 합성하였다.
Figure pct00304
화합물 132
3-((8aS,12S)-4-클로로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00305
1.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 131 로부터 67% 수율로 화합물 132 를 합성하였다.
Figure pct00306
화합물 133
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00307
밤샘 반응 시간으로 산 SM- XVII 및 2-아미노-6-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 71% 수율로 화합물 133 을 합성하였다.
Figure pct00308
화합물 134
3-((13S,15S,Z)-3-클로로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00309
6 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 133 으로부터 69% 수율로 화합물 134 를 합성하였다.
Figure pct00310
화합물 135
3-((8aS,12S)-4-클로로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00311
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 134 로부터 49% 수율로 화합물 135 를 합성하였다.
Figure pct00312
화합물 136
N-(5-이소프로필피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00313
밤새 실온에서 교반하여, 산 SM- XXVI 및 5-(1-메틸-에틸)-2-피리딘아민으로부터 방법 A1 에 의해 화합물 136 을 제조하였다. 크로마토그래피 정제 후 수율은 75% 였다.
Figure pct00314
화합물 137
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-이소프로필피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00315
97% 수율로 방법 B 에 의해 화합물 화합물 136 으로부터 화합물 137 을 제조하였다.
Figure pct00316
화합물 138
N-(5-이소프로필피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00317
93% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 137 로부터 화합물 138 을 제조하였다.
Figure pct00318
화합물 139
N-(5-메톡시피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00319
2 시간 동안 환류하여, 방법 A1 에 의해 산 SM- XXVI 및 5-메톡시-2-아미노피리딘으로부터 99% 수율로 화합물 139 를 합성하였다.
Figure pct00320
화합물 140
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00321
정량적 수율로 방법 B 에 의해 화합물 139 로부터 화합물 140 을 제조하였다.
Figure pct00322
화합물 141
N-(5-메톡시피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00323
86% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 140 으로부터 화합물 141 을 제조하였다.
Figure pct00324
화합물 142
4-(3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로파노일)피페라진-2-온
Figure pct00325
실온에서 2 시간 동안 교반하여, 방법 A1 에 의해 산 SM- XXVI 및 피페라진-2-온으로부터 86% 수율로 화합물 142 를 합성하였다.
Figure pct00326
화합물 143
4-(3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로파노일)피페라진-2-온
Figure pct00327
밤새 실온에서 교반하여, 방법 B 에 의해 화합물 142 로부터 80% 수율로 화합물 143 을 제조하였다.
Figure pct00328
화합물 144
4-(3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로파노일)피페라진-2-온
Figure pct00329
36% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 143 으로부터 화합물 144 를 제조하였다.
Figure pct00330
화합물 145
(13S,15R)-13-메틸-15-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00331
2 시간 반응 시간으로 방법 A1 에 의해 산 SM- XXVI 및 피롤리딘으로부터 93% 수율로 화합물 145 를 합성하였다.
Figure pct00332
화합물 146
(13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-15-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00333
58% 수율로 방법 B 에 의해 화합물 145 로부터 화합물 146 을 제조하였다.
Figure pct00334
화합물 147
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
Figure pct00335
86% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 146 으로부터 화합물 147 을 제조하였다.
Figure pct00336
화합물 148
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00337
밤샘 반응 시간으로 산 SM-XXVI 및 3-아미노-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-2-온을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 59% 수율로 화합물 148 을 합성하였다.
Figure pct00338
화합물 149
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00339
900 몰% 의 에틸 포르메이트 및 800 몰% 의 NaH 를 사용하여 2 일 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 148 로부터 정량적 수율로 화합물 149 를 합성하였다.
Figure pct00340
화합물 150
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)프로판아미드
Figure pct00341
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 149 로부터 크로마토그래피 정제 후 47% 수율로 화합물 150 을 합성하였다.
Figure pct00342
화합물 151
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판아미드
Figure pct00343
실온에서 2 시간 동안 교반하여, THF 중에서 방법 A1 에 의해 산 SM- XXVI 및 4-아미노테트라히드로피란으로부터 99% 수율로 화합물 151 을 합성하였다.
Figure pct00344
화합물 152
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판아미드
Figure pct00345
89% 수율로 방법 B 에 의해 화합물 151 로부터 화합물 152 를 제조하였다.
Figure pct00346
화합물 153
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판아미드
Figure pct00347
59% 수율로 방법 C 에 의해 화합물 152 로부터 화합물 153 을 제조하였다.
Figure pct00348
화합물 154
N-(6-메톡시피리다진-3-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00349
밤샘 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 3-아미노-6-메톡시피리다진을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 91% 수율로 화합물 154 를 합성하였다.
Figure pct00350
화합물 155
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00351
3 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 154 로부터 96% 수율로 화합물 155 를 합성하였다.
Figure pct00352
화합물 156
N-(6-메톡시피리다진-3-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00353
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 155 로부터 74% 수율로 화합물 156 을 합성하였다.
Figure pct00354
화합물 157
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00355
6 시간 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 2-아미노-5-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 정량적 수율로 화합물 157 을 합성하였다.
Figure pct00356
화합물 158
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00357
3 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 157 로부터 정량적 수율로 화합물 158 을 합성하였다.
Figure pct00358
화합물 159
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00359
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 158 로부터 84% 수율로 화합물 159 를 합성하였다.
Figure pct00360
화합물 160
N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00361
밤샘 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 290 몰% 의 2-아미노-4-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 78% 수율로 화합물 160 을 합성하였다.
Figure pct00362
화합물 161
N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00363
1200 몰% 의 에틸 포르메이트 및 800 몰% 의 NaH 를 사용하여 밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 160 으로부터 정량적 수율로 화합물 161 을 합성하였다.
Figure pct00364
화합물 162
N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00365
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 161 로부터 47% 수율로 화합물 162 를 합성하였다.
Figure pct00366
화합물 163
N-(4-메톡시피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00367
6 시간 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 2-아미노-4-메톡시피리딘을 출발 물질로서 사용하여, THF 중에서 방법 A1 에 의해 53% 수율로 화합물 163 을 합성하였다.
Figure pct00368
화합물 164
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00369
4 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 163 으로부터 94% 수율로 화합물 164 를 합성하였다.
Figure pct00370
화합물 165
N-(4-메톡시피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00371
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 164 로부터 76% 수율로 화합물 165 를 합성하였다.
Figure pct00372
화합물 166
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00373
6 시간 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 2-아미노-4-메틸피리딘을 출발 물질로서 사용하여, THF 중에서 방법 A1 에 의해 82% 수율로 화합물 166 을 합성하였다.
Figure pct00374
화합물 167
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00375
3 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 166 으로부터 정량적 수율로 화합물 167 을 합성하였다.
Figure pct00376
화합물 168
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00377
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 167 로부터 63% 수율로 화합물 168 을 합성하였다.
Figure pct00378
화합물 169
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00379
밤샘 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 2-아미노피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 75% 수율로 화합물 169 를 합성하였다.
Figure pct00380
화합물 170
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00381
4 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 169 로부터 정량적 수율로 화합물 170 을 합성하였다.
Figure pct00382
화합물 171
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00383
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 170 으로부터 87% 수율로 화합물 171 을 합성하였다.
Figure pct00384
화합물 172
N-(시클로프로필메틸)-N-메틸-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00385
실온에서 밤샘 반응 시간으로, 및 40℃ 에서 4 시간 반응 시간으로 산 SM-XXVI 및 400 몰% 의 (시클로프로필메틸)(메틸)아민, 600 몰% 의 피리딘 및 400 몰% 의 T3P 를 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 80% 수율로 화합물 172 를 합성하였다.
Figure pct00386
화합물 173
N-(시클로프로필메틸)-3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-메틸프로판아미드
Figure pct00387
5 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 172 로부터 96% 수율로 화합물 173 을 합성하였다.
Figure pct00388
화합물 174
N-(시클로프로필메틸)-N-메틸-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00389
1.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 173 으로부터 46% 수율로 화합물 174 를 합성하였다.
Figure pct00390
화합물 175
(13S,15R)-13-메틸-15-(3-옥소-3-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00391
밤샘 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 8-옥사-2-아자-스피로(4,5)데칸 히드로클로라이드, 800 몰% 의 피리딘 및 400 몰% 의 T3P 를 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 98% 수율로 화합물 175 를 합성하였다.
Figure pct00392
화합물 176
(13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-15-(3-옥소-3-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00393
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 175 로부터 97% 수율로 화합물 176 을 합성하였다.
Figure pct00394
화합물 177
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-1-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-온
Figure pct00395
0.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 176 으로부터 68% 수율로 화합물 177 을 합성하였다.
Figure pct00396
화합물 178
(13S,15R)-15-(3-(이소인돌린-2-일)-3-옥소프로필)-13-메틸-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00397
밤샘 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 이소인돌린을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 56% 수율로 화합물 178 을 합성하였다.
Figure pct00398
화합물 179
(13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-15-(3-(이소인돌린-2-일)-3-옥소프로필)-13-메틸-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00399
1200 몰% 의 에틸 포르메이트 및 800 몰% 의 NaH 를 사용하여 밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 178 로부터 크로마토그래피 정제 후 81% 수율로 화합물 179 를 합성하였다.
Figure pct00400
화합물 180
1-(이소인돌린-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판-1-온
Figure pct00401
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 179 로부터 92% 수율로 화합물 180 을 합성하였다.
Figure pct00402
화합물 181
N,N-디메틸-6-(3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)니코틴아미드
Figure pct00403
밤샘 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 6-아미노-N,N-디메틸피리딘-3-카르복사미드를 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 76% 수율로 화합물 181 을 합성하였다.
Figure pct00404
화합물 182
6-(3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00405
1200 몰% 의 에틸 포르메이트 및 1000 몰% 의 NaH 를 사용하여 밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 181 로부터 정량적 수율로 화합물 182 를 합성하였다.
Figure pct00406
화합물 183
N,N-디메틸-6-(3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미도)니코틴아미드
Figure pct00407
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 182 로부터 80% 수율로 화합물 183 을 합성하였다.
Figure pct00408
화합물 184
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00409
2 일 반응 시간으로, 40℃ 에서 4 시간 동안 가온하여, 출발 물질로서 산 SM-XXVI 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 400 몰% 의 T3P 를 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 85% 수율로 화합물 184 를 합성하였다.
Figure pct00410
화합물 185
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00411
5 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 184 로부터 정량적 수율로 화합물 185 를 합성하였다.
Figure pct00412
화합물 186
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00413
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 185 로부터 62% 수율로 화합물 186 을 합성하였다.
Figure pct00414
화합물 187
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00415
밤샘 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 아미노피라진을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 66% 수율로 화합물 187 을 합성하였다.
Figure pct00416
화합물 188
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00417
4 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 187 로부터 정량적 수율로 화합물 188 을 합성하였다.
Figure pct00418
화합물 189
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드
Figure pct00419
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 188 로부터 크로마토그래피 정제 후 43% 수율로 화합물 189 를 합성하였다.
Figure pct00420
화합물 190
N-시클로부틸-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00421
5 시간 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 시클로부틸아민을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 91% 수율로 화합물 190 을 합성하였다.
Figure pct00422
화합물 191
N-시클로부틸-3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00423
4 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 190 으로부터 정량적 수율로 화합물 191 을 합성하였다.
Figure pct00424
화합물 192
N-시클로부틸-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00425
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 191 로부터 80% 수율로 화합물 192 를 합성하였다.
Figure pct00426
화합물 193
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00427
2 일 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 3-아미노-6-메틸피리다진을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 62% 수율로 화합물 193 을 합성하였다.
Figure pct00428
화합물 194
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00429
밤샘 반응 시간으로, 이후 30℃ 에서 5 시간 동안 가온하여, 1200 몰% 의 에틸 포르메이트 및 800 몰% 의 NaH 를 사용하여 방법 B 에 의해 화합물 193 으로부터 정량적 수율로 화합물 194 를 합성하였다.
Figure pct00430
화합물 195
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00431
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 194 로부터 53% 수율로 화합물 195 를 합성하였다.
Figure pct00432
화합물 196
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00433
5 시간 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 1-메틸-4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 39% 수율로 화합물 196 을 합성하였다.
Figure pct00434
화합물 197
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00435
5 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 196 으로부터 84% 수율로 화합물 197 을 합성하였다.
Figure pct00436
화합물 198
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00437
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 197 로부터 81% 수율로 화합물 198 을 합성하였다.
Figure pct00438
화합물 199
N-(tert-부틸)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00439
2 일 반응 시간으로 산 SM- XXVI 및 tert-부틸아민을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 68% 수율로 화합물 199 를 합성하였다.
Figure pct00440
화합물 200
N-(tert-부틸)-3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00441
1200 몰% 의 에틸 포르메이트 및 800 몰% 의 NaH 를 사용하여 밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 199 로부터 정량적 수율로 화합물 200 을 합성하였다.
Figure pct00442
화합물 201
N-(tert-부틸)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00443
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 200 으로부터 크로마토그래피 정제 후 30% 수율로 화합물 201 을 합성하였다.
Figure pct00444
화합물 202
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00445
2 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 2-아미노-6-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 88% 수율로 화합물 202 를 합성하였다.
Figure pct00446
화합물 203
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00447
밤새 실온에서 교반하여, 방법 B 에 의해 화합물 202 로부터 90% 수율로 화합물 203 을 제조하였다.
Figure pct00448
화합물 204
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00449
방법 C 에 의해 화합물 203 으로부터 16% 수율로 화합물 204 를 제조하고, 아세토니트릴로부터 결정화에 의해 정제하였다.
Figure pct00450
화합물 205
N-시클로헥실-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00451
2 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 시클로헥실아민을 출발 물질로서 사용하여 방법 A1 에 의해 64% 수율로 화합물 205 를 합성하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pct00452
화합물 206
N-시클로헥실-3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00453
2 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 205 로부터 67% 수율로 화합물 206 을 합성하였다.
Figure pct00454
화합물 207
N-시클로헥실-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00455
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 206 으로부터 49% 수율로 화합물 207 을 합성하였다.
Figure pct00456
화합물 208
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00457
4 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 피롤리딘을 출발 물질로서 사용하여 방법 A1 에 의해 90% 수율로 화합물 208 을 합성하였다.
Figure pct00458
화합물 209
(13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-15-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00459
2 시간 실온에서 교반하여, 방법 B 에 의해 화합물 208 로부터 96% 수율로 화합물 209 를 제조하였다.
Figure pct00460
화합물 210
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
Figure pct00461
방법 C 에 의해 화합물 209 로부터 90% 수율로 화합물 210 을 제조하였다.
Figure pct00462
화합물 211
N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00463
산 SM-IX 및 3-아미노-5-tert-부틸이속사졸을 출발 물질로서 사용하여 방법 A1 에 의해 83% 수율로 화합물 211 을 합성하였다.
Figure pct00464
화합물 212
N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00465
2 시간 0℃ 에서 교반하여, 방법 B 에 의해 화합물 211 로부터 91% 수율로 화합물 212 를 제조하였다.
Figure pct00466
화합물 213
N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00467
방법 C 에 의해 화합물 212 로부터 90% 수율로 화합물 213 을 제조하였다.
Figure pct00468
화합물 214
N,N-디에틸-3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00469
2 시간 반응 시간으로, 출발 물질로서 산 SM-IX 및 디에틸아민, 및 200 몰% 의 EDCI 및 HOBT 를 사용하여 THF 중에서 방법 A2 에 의해 97% 수율로 화합물 214 를 합성하였다.
Figure pct00470
화합물 215
N,N-디에틸-3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00471
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 214 로부터 정량적 수율로 화합물 215 를 합성하였다.
Figure pct00472
화합물 216
N,N-디에틸-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00473
0.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 215 로부터 86% 수율로 화합물 216 을 합성하였다.
Figure pct00474
화합물 217
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-옥소-3-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00475
4 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 8-옥사-2-아자-스피로(4,5)데칸 히드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 방법 A3 에 의해 93% 수율로 화합물 217 을 합성하였다.
Figure pct00476
화합물 218
(13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-15-(3-옥소-3-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00477
1000 몰% 의 에틸 포르메이트 및 600 몰% 의 NaH 를 사용하여 밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 217 로부터 98% 수율로 화합물 218 을 합성하였다.
Figure pct00478
화합물 219
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-1-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-온
Figure pct00479
크로마토그래피 정제 후 1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 218 로부터 29% 수율로 화합물 219 를 합성하였다.
Figure pct00480
화합물 220
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디메틸프로판아미드
Figure pct00481
2 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 디메틸아민 히드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 DCM 중에서 방법 A3 에 의해 85% 수율로 화합물 220 을 합성하였다.
Figure pct00482
화합물 221
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N,N-디메틸프로판아미드
Figure pct00483
500 몰% 의 에틸 포르메이트 및 200 몰% 의 NaH 를 사용하여 4 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 220 으로부터 정량적 수율로 화합물 221 을 합성하였다.
Figure pct00484
화합물 222
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N,N-디메틸프로판아미드
Figure pct00485
1 시간 동안 환류하여, 방법 C 에 의해 화합물 221 로부터 크로마토그래피 정제 후 30% 수율로 화합물 222 를 합성하였다.
Figure pct00486
화합물 223
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)프로판아미드
Figure pct00487
2 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 3-아미노테트라히드로푸란을 출발 물질로서 사용하여 방법 A2 에 의해 73% 수율로 화합물 223 을 합성하였다.
Figure pct00488
화합물 224
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)프로판아미드
Figure pct00489
1.5 시간 실온에서 교반하여, 방법 B 에 의해 화합물 223 으로부터 98% 수율로 화합물 224 를 제조하였다.
Figure pct00490
화합물 225
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)프로판아미드
Figure pct00491
방법 C 에 의해 화합물 224 로부터 96% 수율로 화합물 225 를 제조하고, 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pct00492
화합물 226
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00493
4 시간 반응 시간으로 200 몰% 의 EDCI 및 HOBT 및 산 SM-IX 및 3-아미노-6-메틸피리다진을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A2 에 의해 83% 수율로 화합물 226 을 합성하였다.
Figure pct00494
화합물 227
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00495
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 226 으로부터 정량적 수율로 화합물 227 을 합성하였다.
Figure pct00496
화합물 228
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00497
0.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 227 로부터 47% 수율로 화합물 228 을 합성하였다.
Figure pct00498
화합물 229:
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00499
밤샘 반응 시간으로 산 SM-IX 및 2-아미노-3-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 방법 A1 에 의해 96% 수율로 화합물 229 를 합성하였다.
Figure pct00500
화합물 230
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00501
방법 B 에 의해 화합물 229 로부터 88% 수율로 화합물 230 을 제조하였다.
Figure pct00502
화합물 231
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00503
방법 C 에 의해 화합물 230 으로부터 43% 수율로 화합물 231 을 제조하였다.
Figure pct00504
화합물 232
(13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-15-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00505
2 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 모르폴린을 출발 물질로서 사용하여 DMF 중에서 방법 A2 에 의해 83% 수율로 화합물 232 를 합성하였다.
Figure pct00506
화합물 233
(13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-15-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00507
2.5 시간 실온에서 교반하여, 방법 B 에 의해 화합물 232 로부터 정량적 수율로 화합물 233 을 제조하였다.
Figure pct00508
화합물 234
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-1-모르폴리노프로판-1-온
Figure pct00509
방법 C 에 의해 화합물 233 으로부터 62% 수율로 화합물 234 를 제조하였다.
Figure pct00510
화합물 235
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00511
2 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 3-아미노피리다진을 출발 물질로서 사용하여 DMF 중에서 방법 A2 에 의해 42% 수율로 화합물 235 를 합성하고, 에탄올로부터 결정화하였다.
Figure pct00512
화합물 236
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00513
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 235 로부터 정량적 수율로 화합물 236 을 합성하였다.
Figure pct00514
화합물 237
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00515
0.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 236 으로부터 정량적 수율로 화합물 237 을 합성하였다.
Figure pct00516
화합물 238
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00517
밤샘 반응 시간으로 산 SM-IX 및 4-모르폴리노피리딘-2-아민을 출발 물질로서 사용하여 DMF 중에서 방법 A3 에 의해 40% 수율로 화합물 238 을 합성하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pct00518
화합물 239
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(4-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00519
3 시간 실온에서 교반하여, 방법 B 에 의해 화합물 238 로부터 68% 수율로 화합물 239 를 제조하였다. 워크업 과정 동안 산성 상을 중화시켜 생성물을 수득하였다.
Figure pct00520
화합물 240
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(4-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00521
방법 C 에 의해 화합물 239 로부터 27% 수율로 화합물 240 을 제조하고, 헵탄 분쇄에 의해 정제하였다.
Figure pct00522
화합물 241
3-((13S,15R)-4-플루오로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸프로판아미드
Figure pct00523
2 시간 반응 시간으로 산 SM-IX 및 2-메틸-1-(메틸아미노)-2-프로판올을 출발 물질로서 사용하여 DMF 중에서 방법 A2 에 의해 이성질체 혼합물 60:40 으로서 83% 수율로 화합물 241 을 합성하였다.
Figure pct00524
화합물 242
3-((13S,15S,Z)-4-플루오로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸프로판아미드
Figure pct00525
2 시간 실온에서 교반하여, 방법 B 에 의해 화합물 241 로부터 88% 수율로 화합물 242 를 제조하였다.
Figure pct00526
화합물 243
3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸프로판아미드
Figure pct00527
이성질체 혼합물 60:40 으로서 방법 C 에 의해 화합물 242 로부터 89% 수율로 화합물 243 을 제조하였다.
Figure pct00528
화합물 244
3-((13S,15R,E)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00529
5 시간 반응 시간으로 산 SM-XXVI 및 3-아미노-5-메틸이속사졸을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 90% 수율로 화합물 244 를 합성하였다.
Figure pct00530
화합물 245
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00531
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 244 로부터 59% 수율로 화합물 245 를 합성하였다.
Figure pct00532
화합물 246
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로판아미드
Figure pct00533
1.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 245 로부터 크로마토그래피 정제 후 42% 수율로 화합물 246 을 합성하였다.
Figure pct00534
화합물 247
(13S,15R)-13-메틸-15-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00535
1.5 시간 반응 시간으로 산 SM-XXVI 및 사전건조된 모르폴리노를 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 89% 수율로 화합물 247 을 합성하였다.
Figure pct00536
화합물 248
(13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-15-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카히드로-17H-시클로펜타[a]페난트렌-17-온
Figure pct00537
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 247 로부터 정량적 수율로 화합물 248 을 합성하였다.
Figure pct00538
화합물 249
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-1-모르폴리노프로판-1-온
Figure pct00539
30 분 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 248 로부터 66% 수율로 화합물 249 를 합성하였다.
Figure pct00540
화합물 250
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00541
밤샘 반응 시간으로 산 SM-XXVI 및 5-모르폴리노피리딘-2-아민을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 89% 수율로 화합물 250 을 합성하였다.
Figure pct00542
화합물 251
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00543
밤샘 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 250 으로부터 83% 수율로 화합물 251 을 합성하였다.
Figure pct00544
화합물 252
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00545
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 251 로부터 73% 수율로 화합물 252 를 합성하였다.
Figure pct00546
화합물 253
3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00547
밤샘 반응 시간으로 산 SM-XXVI 및 3-아미노피리다진을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 43% 수율로 화합물 253 을 합성하였다.
Figure pct00548
화합물 254
3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00549
6 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 253 으로부터 정량적 수율로 화합물 254 를 합성하였다.
Figure pct00550
화합물 255
3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(피리다진-3-일)프로판아미드
Figure pct00551
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 254 로부터 57% 수율로 화합물 255 를 합성하였다.
Figure pct00552
화합물 256
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00553
4 시간 반응 시간으로 산 SM-XXVI 및 2-아미노-6-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 92% 수율로 화합물 256 을 합성하였다.
Figure pct00554
화합물 257
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00555
2 시간 반응 시간에 의해 방법 B 에 의해 화합물 256 으로부터 크로마토그래피 정제 후 46% 수율로 화합물 257 을 합성하였다.
Figure pct00556
화합물 258
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00557
1.5 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 257 로부터 크로마토그래피 정제 후 29% 수율로 화합물 258 을 합성하였다.
Figure pct00558
화합물 259
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00559
밤샘 반응 시간으로 산 SM-XXVI 및 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중 방법 A1 에 의해 90% 수율로 화합물 259 를 합성하였다.
Figure pct00560
화합물 260
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00561
4 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 259 로부터 정량적 수율로 화합물 260 을 합성하였다.
Figure pct00562
화합물 261
N-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00563
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 260 으로부터 66% 수율로 화합물 261 을 합성하였다.
Figure pct00564
화합물 262
N-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00565
밤샘 반응 시간으로 산 SM-XXVI 및 2-아미노-3-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 88% 수율로 화합물 262 를 합성하였다.
Figure pct00566
화합물 263
N-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-((13S,15S,Z)-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판아미드
Figure pct00567
5 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 262 로부터 정량적 수율로 화합물 263 을 합성하였다.
Figure pct00568
화합물 264
N-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드
Figure pct00569
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 263 으로부터 40% 수율로 화합물 264 를 합성하였다.
Figure pct00570
화합물 265
3-((13S,15R)-3-클로로-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00571
밤샘 반응 시간으로 산 SM-XVII 및 2-아미노-3-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 THF 중에서 방법 A1 에 의해 81% 수율로 화합물 265 를 합성하였다.
Figure pct00572
화합물 266
3-((13S,15S,Z)-3-클로로-16-(히드록시메틸렌)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카히드로-6H-시클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00573
4 시간 반응 시간으로 방법 B 에 의해 화합물 265 로부터 정량적 수율로 화합물 266 을 합성하였다.
Figure pct00574
화합물 267
3-((8aS,12S)-4-클로로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(3-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00575
1 시간 반응 시간으로 방법 C 에 의해 화합물 266 으로부터 58% 수율로 화합물 267 을 합성하였다.
Figure pct00576
약리학적 시험
하기의 시험은 본 발명을 예시적인 방식으로 설명하기 위해 제공되며, 본 발명의 범위에서 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 또한, 어세이에서 화합물의 농도는 예시적이며, 제한적인 것으로 간주되어서는 안 된다. 당업자는 당업계에 공지된 방법으로 약학적으로 관련된 농도를 정의할 수 있다.
17β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 유형 1 효소의 억제
17 β- HSD1 생성 및 단리: 재조합 바큘로바이러스는 "Bac to Bac Expression System" (Invitrogen) 에 의해 생성되었다. 재조합 바크미드 (bacmid) 를 "Cellfectin Reagent" (Invitrogen) 를 사용하여 Sd9 곤충 세포에 트랜스펙션하였다. 60 시간 후 세포를 수확하고; 마이크로솜 분획물을 [Puranen, T.J., Poutanen, M.H., Peltoketo, H.E., Vihko, P.T. and Vihko, R.K. (1994) Site-directed mutagenesis of the putative active site of human 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Biochem. J. 304: 289-293] 에 의해 기재된 바와 같이 단리하였다. 분취액을 효소 활성 결정 때까지 동결하여 보관하였다.
어세이 - 재조합 인간 17 β- HSD1 의 억제 : 재조합 단백질 (1 ㎍/ml) 을, 1 μM 또는 0.1 μM 농도로 잠재적 억제제의 존재 하에 30 분 동안 실온에서 30 nM 에스트론 (800 000 cpm/ml 의 3H-에스트론 포함) 및 1 mM NADPH 와 함께 20 mM KH2PO4 pH 7.4 에서 인큐베이션하였다. 억제제 저장 용액을 DMSO 중 제조하였다. DMSO 의 최종 농도를 모든 샘플에서 1% 로 조정하였다. 10% 트리클로로아세트산 (최종 농도) 을 첨가하여 효소 반응을 중단시켰다. 샘플을 4000 rpm 에서 10 분 동안 마이크로타이터 플레이트에서 원심분리하였다. 상청액을 Waters Sentry Guard 컬럼이 장착된 Waters Symmetry C18 컬럼 상에서 역상 HPLC 에 적용하였다. 이소크래틱 HPLC 실행 (run) 을 실행 용매로서 아세토니트릴:물 48:52 중에서 1 ml/분의 유속으로 실온에서 수행하였다. 섬광 분석기에 의해 용출액 중에서 방사능을 모니터링하였다. 에스트론 및 에스트라디올에 대한 총 방사능을 각각의 샘플에서 결정하고, 에스트론의 에스트라디올로의 전환 % 를 하기 식에 따라 계산하였다:
전환 % = 100 x
{(억제제를 갖는 샘플 중 에스트라디올 cpm) /
[(억제제를 갖는 샘플 중 에스트론 cpm) + (억제제를 갖는 샘플 중 에스트라디올 cpm)]}
/
{[(억제제를 갖지 않는 샘플 중 에스트라디올 cpm) /
[(억제제를 갖지 않는 샘플 중 에스트론 cpm) + (억제제를 갖지 않는 샘플 중 에스트라디올 cpm)]}.
억제 % 를 하기에 따라 계산하였다: 억제 % = 100 - 전환 %.
억제 % 값을 예시된 화합물에 대해 결정하고, 결과를 표 2 에 요약한다.
17 β- 히드록시스테로이드 데히드로게나아제 유형 2 효소의 억제
17 β- HSD2 생성 및 단리: 17β-HSD1 과 유사하게, 재조합 바큘로바이러스는 "Bac to Bac Expression System" (Invitrogen) 에 의해 생성되었다. 재조합 바크미드를 "Cellfectin Reagent" (Invitrogen) 를 사용하여 Sd9 곤충 세포에 트랜스펙션하였다. 60 시간 후 세포를 수확하고, 상청액을 하기 프로토콜에 의해 분획화하였다:
- 세포를 40 ml 의 A-완충제 (40 mM TRIS, pH 8.0, 20% 글리세롤, 20 μM NAD, 0.4 mM PMSF, 150 mM NaCl, 0.5% 도데실-β-말토시드 + 프로테아제 억제제 칵테일) 에 용해하였다.
- 세포를 초음파처리하였다.
- 용해물을 얼음 상에서 15 분 동안 인큐베이션하였다.
- 용해물을 5000 rpm 15 분, + 4℃ 에서 원심분리하였다.
- 상청액을 180 000 g 30 분, + 4℃ 에서 원심분리하였다.
- 펠렛을 8 ml 의 A-완충제에 용해하였다.
- 재현탁되지 않은 물질을 원심분리 5000 rpm 15 분, +4℃ 에 의해 제거하였다.
- 투명한 상청액을 100 ㎕ 분취액으로 나누고, 효소 활성 결정 때까지 동결 보관하였다.
17β-HSD2 의 양을 면역블롯팅에 의해 분석하고, 각 추출물 뱃치의 총 단백질 농도를 결정하였다.
어세이 - 재조합 인간 17 β- HSD2 의 억제 : 재조합 단백질 (4 ㎍/ml) 을, 1 μM 또는 0.1 μM 농도로 잠재적 억제제의 존재 하에 30 분 동안 실온에서 50 nM 에스트라디올 (800 000 cpm/ml 의 3H-에스트라디올 포함) 및 1 mM NADH 와 함께 20 mM KH2PO4 pH 8.5 에서 인큐베이션하였다. 억제제 저장 용액을 DMSO 중 제조하였다. DMSO 의 최종 농도를 모든 샘플에서 1% 로 조정하였다. 10% 트리클로로아세트산 (최종 농도) 을 첨가하여 효소 반응을 중단시켰다. 샘플을 4000 rpm 에서 10 분 동안 마이크로타이터 플레이트에서 원심분리하였다. 상청액을 Waters Sentry Guard 컬럼이 장착된 Waters Symmetry C18 컬럼 상에서 역상 HPLC 에 적용하였다. 이소크래틱 HPLC 실행을 실행 용매로서 아세토니트릴:물 48:52 중에서 1 ml/분의 유속으로 실온에서 수행하였다. 섬광 분석기에 의해 용출액 중에서 방사능을 모니터링하였다. 에스트론 및 에스트라디올에 대한 총 방사능을 각각의 샘플에서 결정하고, 에스트라디올의 에스트론으로의 전환 % 를 하기 식에 따라 계산하였다:
전환 % = 100 x
{(억제제를 갖는 샘플 중 에스트론 cpm) /
[(억제제를 갖는 샘플 중 에스트라디올 cpm) + (억제제를 갖는 샘플 중 에스트론 cpm)]}
/
{[(억제제를 갖지 않는 샘플 중 에스트론 cpm) /
[(억제제를 갖지 않는 샘플 중 에스트라디올 cpm) + (억제제를 갖지 않는 샘플 중 에스트론 cpm)]}.
억제 % 를 하기에 따라 계산하였다: 억제 % = 100 - 전환 %.
억제 % 값을 예시된 화합물에 대해 결정하고, 결과를 표 2 에 요약한다.
토끼 조직 균질물에서의 에스트론에서 에스트라디올 전환의 억제
어세이는 토끼 태반 조직에서 발현되는 HSD1 효소가 보조 인자 β-NADPH 의 존재 하에 그의 천연 물질 에스트론 (E1) 을 에스트라디올 (E2) 로 전환시키는 효소 반응을 기반으로 한다.
토끼 태반 조직의 균질화: 동결된 조직의 조각을 Precellys ck28 비드 튜브에 칭량한다. 완충제 용액 (1 mM EDTA, pH 7.4 와 함께 20 mM KH2PO4) 을 1:2 비 (예를 들어, 300 mg 의 조직 : 600 ㎕ 반응 완충제 용액) 로 첨가한다. 비드 튜브를 균질화기에 삽입하고, 2 x 30 s. 6000 rpm 으로 균질화한다. 5 분, 2600 rpm, +4℃ 에서 원심분리하고 상청액을 수집한다. 균질물의 분취액을 -80℃ 에서 보관한다.
어세이 - 토끼 태반 조직에서 E1 에서 E2 전환의 억제: 반응은 적절량의 토끼 태반 균질물, 보조인자 (1 mM β-NADPH), 기질 (30 nM 에스트론), 추적자로서 표지된 기질 (5 nM [3H]-에스트론) 및 잠재적 억제제를 1 μM 또는 0.1 μM 의 농도로 포함하는, 완충제 용액 (1 mM EDTA, pH 7.4 와 함께 20 mM KH2PO4) 에서 일어난다. 억제제 저장 용액을 DMSO 중 제조하였다. DMSO 의 최종 농도를 모든 샘플에서 1% 로 조정하였다. 30 분 인큐베이션 동안 에스트론의 일부는 에스트라디올로 전환된다. 10% 트리클로로 아세트산 (TCA) 을 사용하여 pH 를 1 로 낮추어 반응을 중단시킨다. 기질 및 전환 생성물을 HPLC 및 섬광 계수기 분석기에 의해 분석한다. 에스트론 및 에스트라디올에 대한 총 방사능을 각각의 샘플에서 결정하고, 에스트론의 에스트라디올로의 전환 % 를 하기 식에 따라 계산하였다:
전환 % = 100 x
{(억제제를 갖는 샘플 중 에스트라디올 cpm) /
[(억제제를 갖는 샘플 중 에스트론 cpm) + (억제제를 갖는 샘플 중 에스트라디올 cpm)]}
/
{(억제제를 갖지 않는 샘플 중 에스트라디올 cpm) /
[(억제제를 갖지 않는 샘플 중 에스트론 cpm) + (억제제를 갖지 않는 샘플 중 에스트라디올 cpm)]}.
억제 % 를 하기에 따라 계산하였다: 억제 % = 100 - 전환 %. 억제 % 값을 예시된 화합물에 대해 결정하고, 결과를 표 2 에 요약한다.
대사 안정성 어세이
본 발명의 화합물 저장 용액을 DMSO 중 제조하였다. DMSO 의 최종 농도를 모든 샘플에서 1% 로 조정하였다. 본 발명의 화합물의 시험관내 대사 안정성을 인간 간세포 인큐베이션을 사용하여 예시된 화합물에 대해 결정하였고; 1 μM 농도의 연구 화합물을 0, 10, 20, 40 및 60 분 동안 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 샘플을 모든 시점에서 수집하고, 화합물을 LC-MS/MS 분석에 의해 검출하였다. 남아 있는 화합물 % 를 시간 0 에 대한 각 시점에서 모체 화합물의 피크 면적을 비교함으로써 계산한다. 시험관내 대사 안정성을 반감기 (T1/2) 로서 결정하였으며, 이는 모체 소멸 % 대 시간 곡선의 회귀 곡선에 의해 결정되었다. 결과를 표 2 에 요약한다.
약리학적 시험 결과
표 2
Figure pct00577
Figure pct00578
Figure pct00579
본 발명의 유용성
본 발명의 화합물은 17β-HSD1 효소의 선택적 억제 가능성, 및 17β-HSD2 효소에 대해 적은 억제 활성을 나타내거나 억제 활성을 나타내지 않고, 따라서 스테로이드 호르몬 의존적 질환 또는 장애의 치료, 특히 비제한적으로 유방암, 전립선 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막비대증, 자궁내막증, 자궁섬유종, 자궁선근증, 다낭성 난소 증후군, 월경통, 월경과다, 자궁출혈, 피임, 전립선통, 전립선 비대증, 비뇨기 기능장애, 하부 요로 증후군, 만성 전립선염/만성 골반통 증후군 (CP/CPPS), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐암, 결장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장을 포함하는 중증 질환 및 병상의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 에스트라디올의 증가된 수준과 관련된 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있으며, 이는 17β-HSD1 효소의 억제제에 의해 예방, 치료 및/또는 개선될 수 있다.
본원에 사용된 "치료 또는 예방" 은 개체의 지정된 장애 또는 병상에 걸릴 위험을 감소시키거나, 장애가 확립된 후에 상기 장애의 완화, 개선, 제거 또는 치유 뿐만 아니라, 예방 또는 방지를 포함한다.
본 발명의 화합물은 약 0.1 ㎍/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 1.0 ㎍/kg 내지 10 mg/kg (체중) 의 투약 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 총 일일 투약량은 일일 2 회, 3 회 또는 4 회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
"유효량" 은 치료 대상체에게 치료 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 치료적 효과는 객관적 (즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능) 이거나 주관적 (즉, 대상체가 효과의 징후 또는 느낌을 제공함) 일 수 있다. 이러한 치료가 반드시 질환의 상태를 완전히 개선할 필요는 없다. 또한, 이러한 치료 또는 예방은 당업자에게 공지된 병상을 감소시키기 위한 다른 전통적인 치료와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 가장 바람직하게는 단독으로 또는 조합으로, 즉 다른 활성 성분과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 다양한 경로, 예를 들어, 경구, 비경구, 피하, 정맥내, 관절내, 경막내, 근육내, 복강내, 및 피내 주사에 의해, 및 경피, 직장, 구강, 구점막, 비강, 안구 경로를 통해, 및 흡입 및 임플란트를 통해 투여될 수 있다.
화합물은 적합한 조성물로 제형화될 수 있고; 적합한 투여 형태는 예를 들어, 용액, 분산액, 현탁액, 분말, 캡슐, 정제, 알약, 제어 방출 캡슐, 제어 방출 정제 및 제어 방출 알약을 포함한다. 약리학적 활성 화합물에 추가로, 화합물의 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다.
또한, 식 (I) 의 화합물은 예를 들어 치환기의 도입 또는 작용기의 변형에 의해 식 (I) 의 화합물로부터 수득가능한 다른 화합물, 특히 다른 약학적 활성 성분의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
기술 발전과 함께, 본 발명의 개념은 다양한 방식으로 실시될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명 및 그의 구현예는 상기 설명된 예들에 제한되지 않으며 청구항들의 범주 내에서 변경될 수 있다.

Claims (20)

  1. 식 (I) 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00580

    [식 중에서,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    (i) R3 은 H 및 C1-4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
    R4 는 하기로 이루어지는 군에서 선택되고:
    - OH 로 임의 치환된 C1-6-알킬;
    - -(CH2)n-R5 (여기서, n 은 1 내지 3 이고, R5 는 3 내지 7-원 알리사이클임);
    - 4 내지 7-원 비치환 포화 알리사이클 또는 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 비치환 헤테로사이클;
    - 질소 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되는 5-원 부분 불포화 헤테로사이클 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH 및 C1-3-알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 포화 헤테로사이클;
    - 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는 5-원 비치환 불포화 또는 방향족 헤테로사이클;
    - 질소 및 산소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 함유하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH 및 C1-3-알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 포화 헤테로사이클;
    - 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, 모르폴리노, C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 페닐, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 갖는, C1-4 알킬로 임의 치환되는 6-원 포화 헤테로사이클; 및
    - 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소 및 C1-3-알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 포화 헤테로사이클, 또는 2 개의 인접한 치환기는 5 또는 6-원 포화 융합 고리를 형성할 수 있음;
    또는
    (ii) R3 및 R4 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 상기 질소 원자, 및 술포닐을 포함하여, 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 포함하는, 그리고 할로겐, CN, 메틸, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 임의 치환되는 4 내지 7-원 포화 헤테로사이클, 및 4 내지 7-원 알리사이클 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로사이클 (C1-4-알킬로 임의 치환됨) 에서 선택되는 기를 형성하고;
    또는
    (iii) R3 및 R4 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 상기 질소 원자를 포함하는 4 내지 7-원 포화 헤테로사이클에서 선택되는 기를 형성하고, 상기 포화 헤테로사이클은 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 알리사이클 또는 질소, 산소 및 황의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클과 융합 또는 스피로사이클 고리를 형성하고;
    단, 수소 H1 및 H2 중 단 1 개가 동시에 존재하고, 수소 H1 및 H2 가 부착되는 피라졸 고리에서의 이중 결합의 위치는 수소 H1 및 H2 중 어느 것이 존재하는지를 기준으로 결정됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 식 (Ia) 을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00581

    [식 (Ia) 에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    - R1 이 H, F 및 Cl 로 이루어지는 군에서 선택되고,
    - R2 가 H, F 및 Cl 로 이루어지는 군에서 선택되고,
    - R3, R4 및 R5 가 제 1 항에서 정의된 바와 같음.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    - R1 이 H, F 및 Cl 로 이루어지는 군에서 선택되고,
    - R2 가 H 또는 F 이고,
    - R3, R4 및 R5 가 제 1 항에서 정의된 바와 같음.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    - R1 이 H 이고,
    - R2 가 F 이고,
    - R3, R4 및 R5 가 제 1 항에서 정의된 바와 같음.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    - R3 이 H 이고,
    - R4 가 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, CN, C1-4-알킬, C1-3-알콕시, 할로겐 및 C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이고,
    - R4 가 하기의 것임:
    Figure pct00582
    .
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-원 비치환 불포화 또는 방향족 헤테로사이클의 1 내지 3 개의 헤테로원자가 질소 및 산소에서 독립적으로 선택되고,
    5-원 비치환 불포화 또는 방향족 헤테로사이클의 1 내지 3 개의 헤테로원자가 2 개의 질소 및 1 개의 황에서 독립적으로 선택되거나,
    5-원 비치환 불포화 또는 방향족 헤테로사이클의 1 내지 3 개의 헤테로원자가 2 개의 질소 및 1 개의 산소에서 독립적으로 선택됨.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    - R3 이 H 이고,
    - R4 가 질소 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, CN, C1-4-알킬, C1-3-알콕시, 할로겐 및 C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로사이클임.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    - R1 이 H, Cl 또는 F 이고,
    - R2 가 H, Cl 또는 F 이고,
    - R3 이 H 이고,
    - R4 가 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, CN, C1-4-알킬, C1-3-알콕시, 할로겐 및 C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 또는
    - R4 가 하기의 것임:
    Figure pct00583
    .
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    - R1 이 H 또는 F 이고,
    - R2 가 H 또는 F 이고,
    - R3 이 H 이고,
    - R4 가 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, CN, C1-4-알킬, C1-3-알콕시, 할로겐 및 C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 또는
    - R4 가 하기의 것임:
    Figure pct00584
    .
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 9 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    - R1 이 H 이고,
    - R2 가 H 또는 F 이고,
    - R3 이 H 이고,
    - R4 가 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, CN, C1-4-알킬, C1-3-알콕시, 할로겐 및 C(O)N(C1-3-알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 방향족 헤테로사이클임.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항 또는 제 9 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    - R1 이 H 이고,
    - R2 가 F 이고,
    - R3 이 H 이고,
    - R4 가 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, CN, 메틸, 메톡시, F 및 C(O)N(메틸)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기(들) 로 임의 치환되는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 또는
    - R4 가 하기의 것임:
    Figure pct00585
    .
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    -3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)프로판아미드,
    -N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드,
    -3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드,
    -3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드,
    -3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)프로판아미드,
    -3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)프로판아미드,
    -6-(3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드,
    -N-(6-메톡시피리다진-3-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드,
    -N,N-디메틸-6-(3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미도)니코틴아미드,
    -3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드,
    -3-((8aS,12S)-3-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판아미드,
    -N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-((8aS,12S)-4-플루오로-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드,
    -N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드,
    -N-(4-플루오로피리딘-2-일)-3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)프로판아미드, 및
    -3-((8aS,12S)-8a-메틸-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-데카히드로나프토[2',1':4,5]인데노[1,2-c]피라졸-12-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드.
  14. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    식 (II) 의 화합물을
    Figure pct00586

    [식 (II) 에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항에서 정의된 바와 같음],
    히드라진 히드레이트와 반응시켜 식 (I) 의 화합물을 수득하는 단계; 및
    임의로는 식 (I) 의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
  15. 식 (II) 의 화합물:
    Figure pct00587

    [식 (II) 에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암, 전립선 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막비대증, 자궁내막증, 자궁섬유종, 자궁선근증, 다낭성 난소 증후군, 월경통, 월경과다, 자궁출혈, 피임, 전립선통, 전립선 비대증, 비뇨기 기능장애, 하부 요로 증후군, 만성 전립선염/만성 골반통 증후군 (CP/CPPS), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐암, 결장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암, 전립선 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막비대증, 자궁내막증, 자궁섬유종, 자궁선근증, 다낭성 난소 증후군, 월경통, 월경과다, 자궁출혈, 피임, 전립선통, 전립선 비대증, 비뇨기 기능장애, 하부 요로 증후군, 만성 전립선염/만성 골반통 증후군 (CP/CPPS), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐암, 결장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들) 와 함께, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물(들) 의 유효량을 포함하는 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 하나 이상의 다른 활성 성분(들) 과 조합된 약학 조성물.
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