JP4585320B2 - 男性ホルモン依存性疾患の処置のための17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型インヒビター - Google Patents
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Description
本発明は、3型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター、このインヒビターを含有する組成物、および男性ホルモン依存性疾患の処置または予防のためにこのインヒビターを使用する方法に関する。本特許出願は、2002年12月17日出願の米国仮特許出願第60/434,101号からの優先権を主張する。
男性ホルモン依存性疾患、例えば、その発病または進行が、男性ホルモンの活性により促進される疾患は周知である。これらの疾患としては、前立腺癌、良性前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられるが、こららに限定されない。エストロゲン依存性疾患、例えば、その発病または進行がエストロゲンの活性により促進される疾患もまた、周知である。これらの疾患としては、乳癌、子宮内膜症、平滑筋腫および性的早熟が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の多くの実施形態において、本発明は、3型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとしての新規な範疇の化合物、そのような化合物を調製する方法、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物を調製する方法、およびそのような化合物または薬学的組成物を用いる、3型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する一つ以上の疾患の処置、予防、阻害または改善の方法を提供する。
ここで:
Xは、CHまたはNであり;
Yは、C、CHまたはNからなる群から選択され、そしてYがCHまたはNの場合には、この任意の共有結合(IIと記された環とIVと記された環との間の破線により示される)は存在せず、そしてYがCであるときは、この任意の共有結合は存在し;
Gは、(CHR4)nまたはC(=O)であり;
Rは、アルキル、−OR4、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、−N(R4)2(ここで、この2つのR4部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい)、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)n−ヘテロシクリルおよび−(CH2)n−シクロアルキルからなる群から選択され、ここでこのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同一であってもよくまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−OR4、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、−N(R4)2(ここで、この2つのR4部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい)、−C(O)R4、および−C(O)N(R4)2(ここで、この2つのR4部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい)からなる群から選択され;
a、b、cおよびdのうちの一つは、NもしくはN+O−を表し、そしてこの残りのa基、b基、c基およびd基は、C(R1)もしくはC(R2)を表し;または
a、b、cおよびdの各々は、独立して、C(R1)またはC(R2)から選択され;
R1およびR2は、同一であってもよくまたは異なっていてもよく、各々が、独立して、以下:
H、ハロ、−CF3、−OR4、−C(O)R4、−OCF3、−SR4、−S(O)nR5、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ、テトラゾール−5−イルチオ、アルキニル、アルケニル(ここで、このアルケニルは、非置換であってもよく、またはハロ、−OR4もしくは−C(O)OR4で必要に応じて置換されていてもよい)、アルキル(ここで、このアルキルは、非置換であってもよく、またはハロ、−OR4もしくは−C(O)OR4で必要に応じて置換されていてもよい)、−N(R4)2(ここで、この2つのR4部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい)、−NO2、−OC(O)R5、−C(O)OR4、−CN、−N(R4)C(O)OR4、−SR5C(O)OR4、および−SR5N(R4)2(ただし、−SR5N(R4)2中のR5は−CH2−ではない)(ここで、各R4は独立して選択される)からなる群から選択され;
炭素原子5と炭素原子6との間の破線は、任意の結合を表し、従って、炭素原子5と炭素原子6との間に二重結合が存在する場合には、AおよびBは、同一であってもよくまたは異なっていてもよく、各々が、独立して、−R4、ハロ、−OR4、−C(O)OR4、−OC(O)OR4または−OC(O)R4からなる群から選択され、そして炭素原子5と炭素原子6との間に二重結合が存在しない場合には、AおよびBは、同一であってもよくまたは異なっていてもよく、各々が、独立して、(H2)、−(OR5)2、(Hおよびハロ)、(ジハロ)、(HおよびR5)、(R5)2、(Hおよび−OC(O)R4)、(Hおよび−OR4)、(=O)、および(H、(=NOR4)または(−O−(CH2)p−O−)(ここでpは2、3または4である))からなる群から選択され;
R3は、H、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され;
R4は、H、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され;
R5は、アルキルまたはアリールであり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
nは、1〜4の数字であり;そして
qは、1〜8の数字である。
一つの実施形態においては、本発明は、構造式Iにより表される化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで上記様々な部分は、上記のとおりである。
「同時に」とは、(1)時間において同時に、または(2)共通の処置計画の過程の間の異なる時期において、を意味し;そして
「逐次に」とは、(1)本方法の一つの成分((a)本発明の化合物、または(b)抗新生物形成剤および/もしくは放射線治療)の投与およびそれに続く他の成分の投与を意味し;一つの成分の投与後、上記第2の成分は、上記第1の成分の実質的に直後に投与され得、または上記第2の成分は、上記第1の成分の投与後有効な期間の後で投与され得;上記有効な期間は、上記第1の成分の投与からの最大の利益の実現のために与えられる時間の量である。
上記化学療法剤(抗新生物形成剤)として使用され得る化合物のクラスとしては、以下のものが挙げられる:アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド(合成アナログを含む)、ならびに合成物。これらのクラス内の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
本明細書中で用いられる場合には、微小管作用剤は、微小管形成および/または微小管作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する化合物、すなわち抗有糸分裂効果を有する化合物である。そのような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管形成を遮断する薬剤であり得る。
薄層クロマトグラフィー:TLC
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
トリフルオロアセテート:TFA
トリエチルアミン:TEA
ブトキシカルボニル:n−BocまたはBoc
核磁気共鳴分光法:NMR
液体クロマトグラフィー質量分析法:LCMS
高分解能質量分析法:HRMS
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
マイクロリットル:μl
グラム:g
ミリグラム:mg
室温またはrt(周囲):約25℃
調製例1に示された手順と本質的に同一の手順により、表1、2列目からのアミノ酸を置換するだけで、表1A、3列目の表題化合物を調製した:
調製例5に示された手順と本質的に同一の手順により、表2、2列目からのピペラジンジオンを置換するだけで、表2、3列目の表題化合物を調製した:
調製例14に示された手順と本質的に同一の手順により、表3、2列目中の調製例9からの表題化合物を置換するだけで、表3、3列目中の表題化合物を調製した:
調製例16に示された手順と本質的に同一の手順により、表4、2列目からの化合物を置換するだけで、表4、3列目中の表題化合物を調製した:
(工程A)
(工程A)
(工程A)
表5、2列目の所望の塩化物の合成は、対応する特許および対応する特許出願中に記載される(例えば、米国特許第5,719,148号を参照のこと)。
調製例38または調製例39に示された手順と本質的に同一の手順により、表6、2列目からの塩化物を置換するだけで、表6、3列目中の表題化合物を調製した:
調製例8に示された手順と本質的に同一の手順により、表7の2列目からのピペラジンを置換するだけで、表7、3列目中の表題化合物を調製した。
調製例53に示された手順と本質的に同一の手順により、表8、2列目からの化合物を置換するだけで、表8、3列目中の表題化合物を調製した。
調製例64[第1の溶出異性体(+)]:FABMS:MH+=474。
調製例65[第1の溶出異性体(−)]:FABMS:MH+=474。
調製例66に示された手順と本質的に同一の手順により、表9、2列目からの化合物を置換するだけで、表9、3列目中の表題化合物を調製した。
調製例82に示された手順と本質的に同一の手順により、表10、2列目からの化合物および表10、3列目からの化合物を置換するだけで、表10、4列目の表題化合物を調製した:
調製例83[第1の溶出異性体(+)]:FABMS:MH+=777。
調製例84[第2の溶出異性体(−)]:FABMS:MH+=777。
調製例85(第1の溶出異性体):LCMH+:MH+=742。
調製例86(第2の溶出異性体):LCMH+:MH+=742。
調製例87(第1の溶出異性体):LCMH+:MH+=756。
調製例88(第2の溶出異性体):LCMH+:MH+=756。
調製例90に示された手順と本質的に同一の手順により、表11、2列目からのBOC化合物を置換するだけで、表11、3列目の表題化合物を調製した。
実施例200に示された手順と本質的に同一の手順により、表12、2列目からの化合物を置換するだけで、表12、3列目の表題化合物を調製した:
実施例に示された手順と本質的に同一の手順により、表13からの化合物を置換するだけで、表13、3列目に示される表題化合物を調製した:
調製例3500(第1の溶出異性体):FABMS:MH+=684;mp=89〜111℃。
調製例3600(第2の溶出異性体):FABMS:MH+=684;mp=93〜105℃。
(17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害データの方法:)
ヒトの組換え体3型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素を調製するために、ヒトの17β−HSD3型で安定トランスフェクトされたHEK−293細胞を集密にまで培養し、そして酵素について収集した。その細胞を単離緩衝剤(20mMのKH2PO4、1mMのEDTA、0.25Mのスクロース、1mMのPMSF、5μg/mlのペプスタチンA、5μg/mlのアンチパインおよび5μg/mlのロイペプチン)中に、1mlあたり5.0×106個の細胞と1.0×107個の細胞との間の濃度まで懸濁させた。ミクロ超音波細胞破砕機を4回の10秒バーストに対して40番の出力設定で用いて、この細胞を氷上で超音波破砕した。その破砕された細胞を、次いで4℃で、100,000×gで60分間遠心分離し、その得られたペレットを再び懸濁させ、マイクロフュージ管に小分けし、そして−80℃で保存した。
Claims (22)
- 構造式:
ここで:
Xは、CHまたはNであり;
Yは、Nであり;
Gは、(CHR4)nまたはC(=O)であり;
Rは、アルキル、−OR4、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、−N(R4)2(ここで、該2つのR4部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい)、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)n−ヘテロシクリルおよび−(CH2)n−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同一であってもよくまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−OR4、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、−N(R4)2(ここで、該2つのR4基は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい)、−C(O)R4、および−C(O)N(R4)2(ここで、該2つのR4部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい)からなる群から選択され;
環I中のaは、Nを表し、そして残りのb位、c位およびd位は、C(R1)もしくはC(R2)を表し;
R1 はハロであり、R2は、以下:
H、ハロ、−CF3、−OR4、−C(O)R4、−OCF3、−SR4、−S(O)nR5、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ、テトラゾール−5−イルチオ、アルキニル、アルケニル(ここで、該アルケニルは、非置換であってもよく、またはハロ、−OR4もしくは−C(O)OR4で必要に応じて置換されていてもよい)、アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であってもよく、またはハロ、−OR4もしくは−C(O)OR4で必要に応じて置換されていてもよい)、−N(R4)2(ここで、該2つのR4部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい)、−NO2、−OC(O)R5、−C(O)OR4、−CN、−N(R4)C(O)OR4、−SR5C(O)OR4、および−SR5N(R4)2(ただし、−SR5N(R4)2中のR5は−CH2−ではない)(ここで、各R4は独立して選択される)からなる群から選択され;
炭素原子5と炭素原子6との間の破線は、任意の結合を表し、従って、二重結合が存在する場合には、Aは、−C(O)OHであり、Bは、Hであり、そして炭素原子5と炭素原子6との間に二重結合が存在しない場合には、AおよびBは、各々が、(H2)であり;
R3は、H、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され;
R4は、H、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され;
R5は、アルキルまたはアリールであり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
nは、1〜4の数字であり;そして
qは、1〜8の数字である、
化合物。 - 環II中のAおよびBが、ともにH2であり、そして前記炭素原子5および炭素原子6が非置換である、請求項1に記載の化合物。
- R 2が、Hまたはハロである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、CHである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、Nである、請求項1に記載の化合物。
- Rが、非置換のアルキル、ヘテロシクリルで置換されたアルキル、−NH2、およびt−ブトキシからなる群から選択され、ここで該ヘテロシクリルが、非置換であってもよくまたは−C(O)アルキル、および−C(O)N(アルキル)2からなる群から選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、ここで該二つのアルキル部分は同一であってもよくまたは異なっていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R3がHであり、qが8である、請求項1に記載の化合物。
- R3がアルキルであり、qが1である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、アルコキシアルキルまたはアルコキシであり、qが1である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、H、アルキルまたはアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R6がHである、請求項1に記載の化合物。
- 位置b、位置cおよび位置dがすべて同一であってC(R1)である、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、同一であるかまたは異なっており、各々が、独立して、H、Br、FおよびClから選択される、請求項13に記載の化合物。
- R3が、n−ブチル、tert−ブチル、2−(メトキシ)エチルおよびベンジルからなる群から選択され、そしてqが1である、請求項1に記載の化合物。
- R4がHである、請求項10に記載の化合物。
- R5が、メチルである、請求項11に記載の化合物。
- Rが、非置換のアルキル、ヘテロシクリルで置換されたアルキル、−NH2、およびt−ブトキシからなる群から選択され、ここで該ヘテロシクリルが、非置換であってもよくまたは−C(O)アルキル、および−C(O)N(アルキル)2からなる群から選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、ここで該二つのアルキル部分は同一であってもよくまたは異なっていてもよい、請求項6に記載の化合物。
- n、qおよびpが、すべて1に等しい、請求項1に記載の化合物。
- 前記環IおよびIIIが:(i)3−Br−8−Cl−10−Br置換;(ii)3−Br−7−Br−8−Cl置換;(iii)3−Br−8−Cl置換;(iv)3−Cl−8−Cl置換;(v)3−F−8−Cl置換;(vi)8−Cl置換;(vii)10−Cl置換;(viii)3−Cl置換;(ix)3−Br置換;または(x)3−F置換である、請求項1に記載の化合物。
- 式:
- 精製された形態における、請求項1に記載の化合物。
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