Pro některé propionanilidy, substituované na dusíkovém atomu zbytkem piperidinu, byly popsány výrazné analgetické účinky morflnového typu (Janssen P.A.J. a Van de Eycken C.A.M., Drugs Affecting the Central Nervous System (A.Burger, redaktor), Vol· 2, str. 25 (Dekker, New York 1968) a vztahy struktury a účinku v této skupině byly podrobně diskutovány (Tollenaere J.P. et al·, Prog.Drug.Res. (E.Jucker, redaktor) Vol. 30, 91 (Birkhaeuser, Basilej 1986)· Zatím však nebylo nic zveřejněno o thioamidech podobného typu.Thioamidem je právě látka podle tohoto vynálezu, která se rovněž vyznačuje vysokým stupněm analgetické účinnosti, ve které předstihuje morfin nejméně dvacetkrát. Látka vzorce I byla testována ve foímě maleinanu. Uváděné dávky jsou však přepočty na basi. Akutní jedovatost při nitrožilním podání LD^0 j® 20 mg/kg. V intraperitoneálním testu u myší (stimulace intraperitoneálním podáním zředěného roztoku kyseliny octové) je plná antinocicepční odpověcí dosažena subkutánním podáním 0,1 mg/kg látky I (při použití morf inu je téhož efektu dosaženo teprve dávkou 2,0 mg/kg). V Haffnerově testu u myší je analgeticky účinná dávka látky ID^q « 0,18 mg/kg subkutánně. Látka je tedy vhodná k praktickému použití k potla2 čování prudké bolesti různého původu včetně bolestí při různých formách rakoviny.Significant analgesic effects of the morphine type have been reported for some propionanilides substituted on the nitrogen atom by the piperidine moiety (Janssen PAJ and Van de Eycken CAM, Drugs Affecting the Central Nervous System (A.Burger, editor), Vol · 2, p. 25) , New York 1968) and the structure-effect relationships in this group have been discussed in detail (Tollenaere JP et al., Prog.Drug.Res. (E.Jucker, Editor) Vol. 30, 91 (Birkhaeuser, Basel 1986). Thioamide is a compound of the present invention which also has a high degree of analgesic efficacy in which morphine is at least twenty times higher than the compound of Formula I. Tested in the form of maleic acid, but the doses given are based on acute. acute intravenous toxicity LD ^ 0 J® 20 mg / kg. intraperitoneally in test in mice (intraperitoneal administration stimulation dilute solution of acetic acid ) Full response on antinociception achieved by subcutaneous administration of 0.1 mg / kg of compound I (using morphine same effect is achieved only 2.0 mg / kg). In the Haffner test in mice, the analgesically effective dose of ID? Q is 0.18 mg / kg subcutaneously. Thus, the substance is suitable for practical use in the control of severe pain of various origins, including pain in various forms of cancer.
Látka vzorce I je přístupná reakcí známého N-(1-(2-fenylethyl)-4-pipex*idinyl)propionanilidu (U.S. patenty 3 141 823 a 3 164 600, Pr.pat. 2 430 M) se sulfidem fosforečným (P^S^q) ve vroucím pyridinu. Látka I se získá jako krystalická base, která neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinan. Obě látky (base i maleinan) jsou nové a jejich identita byla zajištěna analysami a infračerveným spektrem. Podrobnosti právě uvedené synthesy přináší dále uvedený příklad, který je ovšem jen ilustrací možností přípravy látky I.The compound of formula I is accessible by the reaction of the known N- (1- (2-phenylethyl) -4-pipexidinyl) propionanilide (US Patents 3,141,823 and 3,164,600, Pr. Pat. 2,430 M) with phosphorus pentasulfide (P 4). S (q) in boiling pyridine. Compound I is obtained as a crystalline base which, by neutralization with maleic acid, gives a crystalline maleic acid. Both substances (base and maleic) are new and their identity was assured by analyzes and infrared spectrum. Details of the above-mentioned synthesis are given in the following example, which is, however, only an illustration of the possibilities of preparation of the substance I.
Směs 5,4 g N-(1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl)propionanilidu (citováno), 4,0 g sulfidu fosforečného a 20 ml pyridinu se míchá a vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí 200 ml vody, zalkalisuje se 10% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se směsí benzenu a chloroformu (1:1).A mixture of 5.4 g of N- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidinyl) propionanilide (cited), 4.0 g of phosphorus pentasulfide and 20 ml of pyridine is stirred and refluxed for 2 hours. After cooling, the mixture was diluted with 200 ml of water, basified with 10% sodium hydroxide solution and extracted with a 1: 1 mixture of benzene and chloroform.
Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,6 g sklovitého zbytku, jehož krystalisace z acetonu poskytne 2,0 g (35 %) žádané krystalické base tající při 126 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou v malém objemu ethanolu poskytuje hydrogenmaleinan, který krystalisuje ochlazením roztoku, t.t. 148 až 149 °C.The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. 5.6 g of a glassy residue are obtained, which crystallization from acetone gives 2.0 g (35%) of the desired crystalline base melting at 126 ° C. Neutralization with maleic acid in a small volume of ethanol affords hydrogen maleate, which crystallizes by cooling the solution, m.p. M.p. 148-149 ° C.