Vynález se týká N-(l-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl)thiopropionanilidu vzorce IThe invention relates to N- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidinyl) thiopropionanilide of the formula I
a, jeho maleinanu.and, its maleic acid.
Pro některé propionanilidy, substituované na dusíkovém atomu zbytkem piperidinu, byly popsány výrazné analgetické účinky morfinového typu (Janssen P.A.J. a Van de Eycken C.A.M., Drugs Affecting the Centrál Nervous Systém (A. Burger, redaktor), Vol. 2, str. 25 (Dekker, Ne'w York 1968) a vztahy struktury a účinku v této skupině byly podrobně diskutovány (Tollenaere J. P. et al., Prog. Drug. Res. (E. Jucker, redaktor) Vol. 30, 91 (Birkhaeuser, Basilej 1986). Zatím však nebylo nic zveřejněno o thioamidech podobného typu. Thioamidem je právě látka podle tohoto vynálezu, která se také vyznačuje vysokým stupněm analgetické účinnosti, ve které předstihuje morfin nejméně dvacetkrát. Látka vzorce I byla testována ve formě maleinanu. Uváděné dávky jsou však přepočty na basi. Akutní jedovatost při nitrožilním podání LD50 je 20 mg/kg. V intrapeirtoneálním testu u myší (stimulace intraperitoneálním podáním zředěného roztoku kyseliny octové) je plná antinocicepční odpověď dosažena subkutánním podáním 0,1 mg/kg látky I (při použití morfinu je téhož efektu dosaženo teprve dávkou 2,0 mg/kg). V Haffnerově testu u myší je analgeticky účinná dávka látky ID50 = 0,18 mg/kg subkutánně. Látka je tedy vhodná k praktickému použití k potlačování prudké bolesti různého původu včetně bolestí při různých formách rakoviny.Significant analgesic effects of the morphine type have been described for some propionanilides substituted on the nitrogen atom by the piperidine moiety (Janssen PAJ and Van de Eycken CAM, Drugs Affecting the Central Nervous System (A. Burger, editor), Vol. 2, p. 25) , Ne'w York 1968) and the structure-activity relationships in this group have been discussed in detail (Tollenaere JP et al., Prog. Drug. Res. (E. Jucker, Editor) Vol. 30, 91 (Birkhaeuser, Basel 1986). Thioamide is a compound of the present invention which is also characterized by a high degree of analgesic activity in which morphine is at least twenty times higher than the compound of Formula I. Tested in the form of maleic, however, the dosages given are recalculated based on . Acute toxicity acute intravenous LD 50 of 20 mg / kg. In intrapeirtoneálním test in mice (stimulation intraperitoneal administration of dilute acetic acid solution ) Is filled with an antinociceptive response achieved by subcutaneous administration of 0.1 mg / kg of compound I (using morphine same effect is achieved only 2.0 mg / kg). In the Haffner test in mice, the analgesically effective dose of ID 50 is 0.18 mg / kg subcutaneously. The substance is therefore suitable for practical use in controlling severe pain of various origins, including pain in various forms of cancer.
Látka vzorce I je přístupná reakcí známého N-(l-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl)propionanilidu (U.S. patenty 3 141 823 a 3 164 600, Fr. pat. 2 430 M) se sulfidem fosforečným (P4S10) ve vroucím pyridinu. Látka I se získá jako krystalická base, která neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinan. Obě látky (base i maleinan) jsou nové a jejich identita byla zajištěna analysami a infračerveným spektrem. Podrobnosti právě uvedené synthesy přináší dále uvedený příklad, který je ovšem jen ilustrací možností přípravy látky I.The compound of formula I is accessible by reacting the known N- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidinyl) propionanilide (US Patents 3,141,823 and 3,164,600, Fr. Pat. 2,430 M) with phosphorus pentasulfide (P 4 S 10 ) in boiling pyridine. Compound I is obtained as a crystalline base which, by neutralization with maleic acid, provides a crystalline maleic acid. Both substances (base and maleic) are new and their identity was assured by analyzes and infrared spectrum. Details of the above-mentioned synthesis are given in the following example, which is, however, only an illustration of the possibilities of preparation of the substance I.
Směs 5,4 g N-(l-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl)propionanilidu (citováno), 4,0 g sulfidu fosforečného a 20 ml pyridinu se míchá a vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí 200 ml vody, zalkalisuje se 10% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se směsí benzenu a chloroformu (1:1). Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,65 g sklovitého zbytku, jehož krystalizace z acetonu poskytne 2,0 g (35 %) žádané krystalické base tající při 126 ’C. Neutralisací kyselinou maleinovou v malém objemu ethanolu poskytuje hydrogenmaleinan, který krystalizuje ochlazením roztoku, t. t. 148 až 149 °C.A mixture of 5.4 g of N- (1- (2-phenylethyl) -4-piperidinyl) propionanilide (cited), 4.0 g of phosphorus pentasulfide and 20 ml of pyridine is stirred and refluxed for 2 hours. After cooling, the mixture was diluted with 200 ml of water, basified with 10% sodium hydroxide solution and extracted with a 1: 1 mixture of benzene and chloroform. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. 5.65 g of a glassy residue is obtained, which crystallization from acetone gives 2.0 g (35%) of the desired crystalline base melting at 126 ° C. Neutralization with maleic acid in a small volume of ethanol affords hydrogen maleate which crystallizes by cooling the solution, m.p. 148-149 ° C.
PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS