ES2312845T3 - Inhibidores de la deshidrogenasa de 17 beta-hidroxiesteroides de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos. - Google Patents

Inhibidores de la deshidrogenasa de 17 beta-hidroxiesteroides de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos. Download PDF

Info

Publication number
ES2312845T3
ES2312845T3 ES03790505T ES03790505T ES2312845T3 ES 2312845 T3 ES2312845 T3 ES 2312845T3 ES 03790505 T ES03790505 T ES 03790505T ES 03790505 T ES03790505 T ES 03790505T ES 2312845 T3 ES2312845 T3 ES 2312845T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
baselineskip
compound
alkyl
quad
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03790505T
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy J. Guzi
Yi-Tsung Liu
Ronald J. Doll
Anil Saksena
Viyyoor M. Girijavallabhan
Jonathan A. Pachter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2312845T3 publication Critical patent/ES2312845T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural: (Ver fórmula) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que: X es CH o N; Y es seleccionado del grupo que consta de C, CH o N, y cuando Y es CH o N, el enlace covalente opcional (representado por la línea de puntos entre los anillos II y IV) está ausente, y cuando Y es C, está presente ese enlace covalente opcional; G es (CHR 4 )n o C(=O); R es seleccionado del grupo que consta de alquilo no sustituido, alquilo sustituido con un heterociclilo, -N(R 4 )2 donde los dos restos R 4 pueden ser iguales o diferentes, y -OR 4 , donde dicho heterociclilo puede no estar sustituido o estar sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, -OR 4 , -N(R 4 )2 donde los dos restos R 4 pueden ser iguales o diferentes, -C(O)R 4 y -C(O)N(R 4 )2 donde los dos restos R 4 pueden ser iguales o diferentes; la posición a del anillo I es N o N+O-, y las posiciones b, c y d restantes representan C(R 1 ) o C(R 2 ); R 1 y R 2 pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de: H, halo, -CF3, -OR 4 , -C(O)R 4 , -OCF 3 , -SR 4 , -S(O)nR 5 , benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, alquinilo, alquenilo, donde dicho alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con halo, -OR 4 o -C (O)OR 4 , alquilo, donde dicho alquilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con halo, -OR 4 o -C(O)OR 4 , -N(R 4 )2, donde los dos restos R 4 pueden ser iguales o diferentes, -NO2, -OC(O)R 5 , -C(O)OR 4 , -CN, -N(R 4 )C(O)OR 4 , -SR 5 C(O)OR 4 y -SR 5 N(R 4 )2 (siempre que R 5 en -SR 5 N(R 4 )2 no sea -CH2-), donde cada R 4 es seleccionado independientemente; la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un enlace opcional, de tal manera que cuando está presente un doble enlace, A y B pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de -R 4 , halo, -OR 4 , -C(O)OR 4 , -OC(O)OR 4 o -OC(O)R 4 , y cuando no está presente un doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de (H2), -(OR 5 )2, (H y halo), (dihalo), (H y R 5 ), (R 5 )2, (H y -OC(O)R 4 ), (H y -OR 4 ), (=O) y (H, (=NOR 4 ) o (-O-(CH2)p-O-) donde p es 2, 3 ó 4); R 3 es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo, alcoxi y alcoxialquilo; R 4 es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo, arilo y aralquilo; R 5 es alquilo o arilo; R 6 es H o alquilo; n es un número de 1 a 4; q es un número de 1 a 8; y en la cual el alquilo contiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena; el arilo contiene de 6 a 14 átomos de carbono; el heteroarilo contiene de 5 a 14 átomos en el anillo; el cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono y el heterociclilo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo.

Description

Inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3, a composiciones que contienen los inhibidores y a métodos de utilización de los inhibidores para el tratamiento o la prevención de enfermedades dependientes de andrógenos.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades dependientes de andrógenos, por ejemplo enfermedades cuya aparición o progreso está favorecido por la actividad androgénica, son bien conocidas. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata, hiperplasia benigna de próstata, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal y síndrome de ovario poliquístico. Las enfermedades dependientes de estrógenos, por ejemplo enfermedades cuya aparición o progreso se ve favorecido por la actividad estrogénica, son también bien conocidas. Éstas incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma y pubertad precoz.
Las actividades androgénica y estrogénica pueden ser suprimidas por la administración de antagonistas de los receptores androgénicos y estrogénicos, respectivamente. Ver, por ejemplo, WO 94/26767 y WO 96/26201. Las actividades androgénica y estrogénica pueden ser también reducidas mediante la supresión de la biosíntesis de andrógenos y estrógenos utilizando inhibidores de enzimas que catalizan una o más etapas de tales biosíntesis. El 17\beta-HSD3 es el enzima principal que convierte la androstenodiona en testosterona en los testículos. Inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3 y de Tipo 5 están descritos en WO 99/46279. Inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 5 están también descritos en WO 97/11162. Las actividades androgénica y estrogénica pueden ser también reducidas mediante la supresión de las secreciones ováricas o testiculares por métodos conocidos. Ver, por ejemplo, WO 90/10462, WO 91/00731, WO 91/00733, WO 86/01105.
WO 2003/022835 y WO 2003/033487 describen ciertos tipos de inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3. WO 2004/046111 describe también ciertos tipos de inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3. US 6.362.188 B1 describe compuestos tricíclicos útiles para inhibir la proteína transferasa de farnesilo.
Existe una necesidad continua de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3. Es por tanto un objeto de esta invención proporcionar compuestos útiles para el tratamiento o la prevención o el alivio de tales enfermedades y trastornos.
Resumen de la invención
En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos como inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3, métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales compuestos, métodos para preparar composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales compuestos y métodos para el tratamiento, la prevención, la inhibición o el alivio de una o más enfermedades asociadas con la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3 que utilizan tales compuestos o composiciones farmacéuticas.
En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto, o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula I:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
\quad
X es CH o N;
\quad
Y es seleccionado del grupo que consta de C, CH o N, y cuando Y es CH o N, el enlace covalente opcional (representado por la línea de puntos entre los anillos marcados como II y IV) está ausente, y cuando Y es C, está presente ese enlace covalente opcional;
\quad
G es (CHR^{4})_{n} o C(=O).
\quad
R es seleccionado del grupo que consta de alquilo no sustituido, alquilo sustituido con un heterociclilo, -N(R^{4})_{2} donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes, y -OR^{4}, donde dicho heterociclilo puede no estar sustituido o estar sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, -OR^{4}, -N(R^{4})_{2} donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes, -C(O)R^{4} y -C(O)N(R^{4})_{2} donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes; la posición a del anillo I representa N o N^{+}O^{-}, y los grupos b, c y d restantes representan C(R^{1}) o C(R^{2});
\quad
R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de:
H, halo, -CF_{3}, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -OCF^{3}, -SR^{4}, -S(O)_{n}R^{5}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, alquinilo, alquenilo, donde dicho alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con halo, -OR^{4} o -C(O)OR^{4}, alquilo, donde dicho alquilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con halo, -OR^{4} o -C(O)OR^{4}, -N(R^{4})_{2}, donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes, -NO_{2}, -OC(O)R^{5}, -C(O)OR^{4}, -CN, -N(R^{4})C(O)OR^{4}, -SR^{5}C(O)OR^{4} y -SR^{5}N(R^{4})_{2} (siempre que R^{5} en -SR^{5}N(R^{4})_{2} no sea -CH_{2}-), donde cada R^{4} es seleccionado independientemente;
\quad
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un enlace opcional, de tal manera que cuando está presente un doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de -R^{4}, halo, -OR^{4}, -C(O)OR^{4}, -OC(O)OR^{4} o -OC(O)R^{4}, y cuando no está presente un doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de (H_{2}), -(OR^{5})_{2}, (H y halo), (dihalo), (H y R^{5}), (R^{5})_{2}, (H y -OC(O)R^{4}), (H y -OR^{4}), (=O) y (H, (=NOR^{4}) o (-O-(CH_{2})_{p}-O-) donde p es 2, 3 ó 4);
\quad
R^{3} es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo, alcoxi y alcoxialquilo;
\quad
R^{4} es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo, arilo y aralquilo;
\quad
R^{5} es alquilo o arilo;
\quad
R^{6} es H o alquilo;
\quad
n es un número de 1 a 4;
\quad
q es un número de 1 a 8;
\quad
y en la cual
\quad
el alquilo contiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena;
\quad
el arilo contiene de 6 a 14 átomos de carbono;
\quad
el heteroarilo contiene de 5 a 14 átomos en el anillo;
\quad
el cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono y
\quad
el heterociclilo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser útiles como inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3 y pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades asociadas con la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada
En una realización, la presente invención describe compuestos que están representados por la Fórmula estructural I, o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la que los diferentes restos son según se describieron anteriormente.
En una realización preferida, A y B del anillo II son H_{2}, esto es, el enlace opcional está ausente y el puente C5-C6 no está sustituido.
En otra realización preferida, R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos independientemente H o halo.
En otra realización preferida, X es CH.
En otra realización preferida, X es N.
En otra realización preferida, Y es N.
En otra realización preferida, Y es CH.
En otra realización preferida, R^{3} es H y q es 8.
En otra realización preferida, R^{3} es alquilo y q es 1.
En otra realización preferida, R^{3} es alcoxialquilo y q es 1.
En otra realización preferida, R^{3} es aralquilo.
En otra realización preferida, R^{4} es H, alquilo o arilo.
En otra realización preferida, R^{5} es alquilo.
En otra realización preferida, R^{6} es H.
En una realización preferida adicional, la posición a del anillo I es N.
En una realización preferida adicional, la posición a del anillo I es N y las posiciones b, c y d son todas iguales y son C(R^{1}).
En una realización preferida adicional, R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente de H, Br, F y Cl. Sustituciones ilustrativas no limitantes en los anillos I y III de la Fórmula I incluyen compuestos sustituidos con trihalo, dihalo y monohalo, tales como, por ejemplo: los compuestos sustituidos con (i) 3,8,10-trihalo; (ii) 3,7,8-trihalo; (iii) 3,8-dihalo; (iv) 8-halo; (v) 10-halo y (vi) 3-halo (esto es, sin sustituyentes en el anillo III); en los que cada halo es seleccionado independientemente. Compuestos preferidos de Fórmula I incluyen: (1) los compuestos 3-Br-8-Cl-10-Br-sustituidos; (2) los compuestos 3-Br-7-Br-8-Cl-sustituidos; (3) los compuestos 3-Br-8-Cl-sustituidos; (4) los compuestos 3-Cl-8-Cl-sustituidos; (5) los compuestos 3-F-8-Cl-sustituidos; (6) los compuestos 8-Cl-sustituidos; (7) los compuestos 10-Cl-sustituidos; (8) los compuestos 3-Cl-sustituidos; (9) los compuestos 3-Br-sustituidos y (10) los compuestos 3-F-sustituidos.
En una realización preferida adicional, R es seleccionado del grupo que consta de alquilo no sustituido, alquilo sustituido con un heterociclilo, -NH_{2} y t-butoxi, donde dicho heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de -C(O)alquilo y -C(O)N(alquilo)_{2}, donde los dos restos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
En una realización preferida adicional, R^{3} es ter-butilo y q es 1.
En una realización preferida adicional, R^{3} es 2-(metoxi)etilo y q es 1.
En una realización preferida adicional, R^{3} es n-butilo y q es 1.
En una realización preferida adicional, R^{4} es H.
En una realización preferida adicional, R^{4} es alquilo.
En una realización preferida adicional, R^{5} es metilo.
En una realización preferida adicional, n es 1.
En una realización preferida adicional, q es 1.
En una realización preferida adicional, p es 1.
Un grupo de compuestos particularmente preferidos están mostrados en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
2
3
4
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Según han sido utilizados anteriormente, y a lo largo de toda esta descripción, se entiende que los términos siguientes, a no ser que se indique de otro modo, tienen los significados siguientes:
"Paciente" incluye humanos y animales.
"Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que contiene de 1 aproximadamente a 20 átomos de carbono aproximadamente en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de 1 aproximadamente a 12 átomos de carbono aproximadamente en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de 1 aproximadamente a 6 átomos de carbono aproximadamente en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de 1 aproximadamente a 6 átomos de carbono aproximadamente en la cadena que puede ser lineal o ramificada.
"Arilo" indica un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico que contiene de 6 aproximadamente a 14 átomos de carbono aproximadamente, preferiblemente de 6 aproximadamente a 10 átomos de carbono aproximadamente. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico que contiene de 5 aproximadamente a 14 átomos en los anillos aproximadamente, preferiblemente de 5 aproximadamente a 10 átomos en los anillos aproximadamente, en el cual uno o más de los átomos de los anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de 5 aproximadamente a 6 átomos en los anillos aproximadamente. El prefijo aza, oxa o tia anterior al nombre raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, N-óxido de piridilo, piracinilo, furanilo (furilo), tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piracinilo, piridacinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triacinilo, benzotiazolilo, etcétera.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el alquilo son según se describieron previamente. Los aralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el resto parental es a través del alquilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromáticos mono o multicíclico que contiene de 3 aproximadamente a 10 átomos de carbono aproximadamente, preferiblemente de 5 aproximadamente a 10 átomos de carbono aproximadamente. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de 5 aproximadamente a 7 átomos en el anillo aproximadamente. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etcétera. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo, etcétera.
"Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillos no aromáticos saturados monocíclico o multicíclico que contiene de 3 aproximadamente a 10 átomos en los anillos aproximadamente, preferiblemente de 5 aproximadamente a 10 átomos en los anillos aproximadamente, en el cual uno o más de los átomos del sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen de 5 aproximadamente a 6 átomos en los anillos aproximadamente. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, respectivamente, como un átomo de los anillos. El heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definen en la presente. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido, S-oxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitantes de anillos de heterociclilos monocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, etcétera.
"Sustituyente del sistema de anillos" significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o no aromáticos que, por ejemplo, sustituye a un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillos" significa también un anillo cíclico de 3 a 7 átomos en el anillo de los cuales 1-2 pueden ser un heteroátomo, unido a un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo mediante sustitución simultánea de dos átomos de hidrógeno del anillo de dicho anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo. Ejemplos no limitantes incluyen:
6
etcétera.
El término "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y el alquilo son según se describió previamente. Los heteroarilalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilalquilo adecuados incluyen piridin-4-ilmetilo, tien-3-ilmetilo, etcétera. El enlace con el resto parental es a través del alquilo.
El término "heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquilo en el cual el heterociclilo y el alquilo son según se describió anteriormente. Los heterociclilalquilo preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclilalquilo adecuados incluyen piperidin-4-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, etcétera. El enlace con el resto parental es a través del alquilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo designado están sustituidos con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución tenga como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si tales combinaciones tienen como resultado compuestos estable. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se quiere indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación para dar lugar a un agente terapéutico eficaz.
El término "sustituido opcionalmente" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
Como nota general para todas las Tablas que están unidas a esta solicitud así como para la Descripción, los Ejemplos y los Esquemas de la misma, cualquier átomo de nitrógeno abierto con una valencia sin rellenar en las estructuras químicas de la presente se refiere a NH, o en el caso de un nitrógeno terminal, a -NH_{2}. De manera similar, cualquier átomo de oxígeno o cualquier átomo de carbono abierto con una valencia sin rellenar en las estructuras químicas de la presente se refiere a -OH y cualquier átomo de carbono abierto con una valencia sin rellenar es rellenado de forma apropiada con -H.
Cuando se dice que un grupo funcional de un compuesto está "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones colaterales no deseadas en el lugar protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por las personas con experiencia habitual en la técnica así como mediante referencia a libros de texto estándar tales como, por ejemplo, T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) está presente más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición.
Según se utiliza en la presente, el término "composición" tiene la intención de incluir un producto que contenga los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
En la presente están contemplados también solvatos de los compuestos de la invención.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el solvato podrá ser aislado, por ejemplo cuando se incorporen una o más moléculas de solvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos en fase de solución y solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, etcétera. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de solvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tiene la intención de describir una cantidad de un compuesto o de una composición de la presente invención eficaz para inhibir la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3 y producir así el efecto terapéutico, aliviador, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula I forman sales que están también dentro del ámbito de esta invención. Se entiende que en la presente la referencia a un compuesto de Fórmula I incluye una referencia a las sales del mismo, a no ser que se indique de otro modo. El término "sal(es)", según se emplea en la presente, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula I contiene un resto básico tal como, pero sin limitarse a, piridina o imidazol, y contiene además un resto ácido tal como, pero sin limitarse a, un ácido carboxílico, pueden formarse iones anfotéricos ("zwitteriones") y están incluidos dentro del término "sal(es)" según se utiliza en la presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (esto es, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son también útiles. Las sales de los compuestos de Fórmula I pueden ser formadas, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipite o en un medio acuoso seguido por liofilización. Los ácidos (y las bases) que son considerados en general adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, en S. Berge y col., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1), 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson y col., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web) y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan a la presente por referencia a las mismas.
Sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalénsulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente), tartratos, tiocianatos, toluénsulfonatos (conocidos también como tosilatos), undecanoatos, etcétera.
Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etiléndiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden hacerse cuaternarios con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros
de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales ácidas y sales básicas están destinadas a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del ámbito de la invención y todas estas sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de Fórmula I, y las sales y solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo como una amida o un imino éter). Se contempla en la presente que tales formas tautoméricas son todas ellas parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, etcétera) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y los solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros y las formas diastereoméricas, se consideran dentro del ámbito de esta invención, igual que los isómeros posicionales (tal como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados como, por ejemplo, racematos o con todos los demás estereoisómeros o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según está definida por las Recomendaciones de la IUPAC 1974. La utilización de los términos "sal", "solvato", "profármaco", etcétera, es aplicada igualmente a la sal, al solvato y al profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
La invención incluye también compuestos de Fórmula I en forma aislada y purificada.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula I pueden ser inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3. Se espera que los nuevos compuestos de Fórmula I sean útiles en la terapia de enfermedades proliferativas asociadas con la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3.
Más específicamente, los compuestos de Fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades dependientes de andrógenos o estrógenos en un paciente que lo necesite, lo cual comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer de próstata y de otras neoplasias dependientes de andrógenos, de la hiperplasia benigna de próstata, de la neoplasia intraepitelial prostática, de la alopecia androgénica (esto es, un patrón de calvicie en pacientes masculinos y femeninos), del hirsutismo, del síndrome del ovario poliquístico y del acné en un paciente que lo necesite, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades dependientes de andrógenos en un paciente que lo necesite, que comprende la administración (simultáneamente o secuencialmente) a dicho paciente de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I en combinación o asociación con al menos un agente anti-androgénico (esto es, agentes que disminuyen la síntesis o la actividad de los andrógenos).
Esta invención proporciona también un método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la hiperplasia benigna de próstata en un paciente que lo necesite, que comprende la administración (simultáneamente o secuencialmente) a dicho paciente de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I en combinación o asociación con al menos un agente útil en el tratamiento o la prevención de la hiperplasia benigna de próstata.
Esta invención proporciona también un método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida del cabello en un paciente que lo necesite, que comprende la administración (simultáneamente o secuencialmente) a dicho paciente de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I en combinación o asociación con al menos un agente útil para el tratamiento o la prevención de la alopecia, por ejemplo agonistas de los canales de potasio o inhibidores de la 5\alpha-reductasa.
Esta invención proporciona también un método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la caída del cabello que comprende la administración (simultáneamente o secuencialmente) a un paciente que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I en combinación con al menos un agonista de los canales de potasio, por ejemplo minoxidil y KC-516, o con un inhibidor de la 5\alpha-reductasa, por ejemplo finasterida.
Esta invención proporciona también un método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades proliferativas en un paciente que lo necesite, especialmente de cánceres (tumores), que comprende la administración (simultáneamente o secuencialmente) a dicho paciente de una cantidad eficaz de (1) al menos un compuesto de Fórmula I en combinación o asociación con (2) una cantidad eficaz de al menos un agente anticanceroso, esto es, de un agente quimioterapéutico, un agente biológico y/o cirugía, por ejemplo prostatectomía y/o terapia de radiación.
Ejemplos no limitantes de cánceres (esto es tumores) que pueden ser inhibidos o tratados incluyen, pero sin limitarse a, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, el carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como, por ejemplo, el adenocarcinoma de colon y el adenoma de colon), cánceres renales, leucemias mieloides (por ejemplo, la leucemia mielógena aguda (LMA)), cáncer folicular tiroideo, el síndrome mielodisplásico (SMD), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama y cáncer de próstata.
El método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas (cáncer), de acuerdo con esta invención, incluye un método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento (inhibición) del crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, en un paciente con necesidad de tal tratamiento, mediante la administración, simultánea o secuencial, de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de esta invención y de una cantidad eficaz de al menos un agente quimioterapéutico, un agente biológico, cirugía (por ejemplo, prostatectomía) y/o radiación. Un crecimiento anormal de células significa, por ejemplo, un crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, la inhibición por contacto o la apoptosis), incluyendo el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína ras está activada como resultado de una mutación oncogénica en otro gen y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas.
En sus realizaciones, la presente invención incluye métodos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la inhibición del crecimiento tumoral en un paciente con necesidad de tal tratamiento, mediante la administración, simultánea o secuencial, de (1) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de esta invención y (2) una cantidad eficaz de al menos un agente antineoplásico/agente que afecta a los microtúbulos, un agente biológico y/o cirugía (por ejemplo, prostatectomía) y/o terapia de radiación. Ejemplos de tumores que pueden ser tratados incluyen, pero no se limitan a, cánceres epiteliales, por ejemplo cáncer de próstata, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, el carcinoma pancreático exocrino), cánceres de mama, cánceres renales, cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de ovarios y carcinoma de vejiga. Otros cánceres que pueden ser tratados incluyen melanoma, leucemias mieloides (por ejemplo, la leucemia mielógena aguda), sarcomas, cáncer folicular tiroideo y el síndrome mielodisplásico.
Según se utilizan en la presente, los términos siguientes tienen los significados siguientes, a no ser que se indique de otro modo:
\quad
"Agente antineoplásico" significa un agente quimioterapéutico eficaz contra el cáncer;
\quad
"Simultáneamente" significa (1) simultáneamente en el tiempo o (2) a diferentes tiempos durante el curso de un programa de tratamiento común; y
\quad
"Secuencialmente" significa (1) la administración de un componente del método ((a) compuesto de la invención o (b) agente antineoplásico y/o terapia de radiación) seguida por la administración del otro componente; después de la administración de un componente, el segundo componente puede ser administrado sustancialmente inmediatamente después del primer componente, o el segundo componente puede ser administrado después de un periodo de tiempo eficaz tras la administración del primer componente; el periodo de tiempo eficaz es la cantidad de tiempo dada para la obtención de un beneficio máximo derivado de la administración del primer componente.
Una dosificación preferida es de 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/día aproximadamente del compuesto de Fórmula I. Una dosificación especialmente preferida es de 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día aproximadamente de un compuesto de Fórmula I o de una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.
A continuación se describen ciertos agentes útiles para combinación/asociación:
Agentes quimioterapéuticos
Clases de compuestos que pueden ser utilizados como el agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos) y productos sintéticos. Ejemplos no limitantes de compuestos dentro de estas clases son:
Agentes alquilantes (incluyendo mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureas y triazenos): Mostaza de uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo, Pipobromán, Trietilenmelamina, Trietiléntiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina y Temozolomida.
Antimetabolitos (incluyendo antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de la adenosina desaminasa): Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina y Gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, paclitaxel (el paclitaxel está disponible comercialmente como Taxol® y se describe con más detalle posteriormente en la subsección titulada "Agentes que Afectan a los Microtúbulos"), Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparraginasa, Interferones-\alpha y \beta (especialmente IFN-\alpha), Etopósido y Tenipósido.
Agentes hormonales y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17\alpha-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol, Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Goserelina y Zoladex.
Productos sintéticos (incluyendo complejos inorgánicos tales como complejos de coordinación con platino): Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Ralozifina, Droloxifina y Hexametilmelamina.
Ejemplos no limitantes de agentes biológicos útiles en los métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, interferón-\alpha, interferón-\beta y terapia génica.
Agentes que afectan a los microtúbulos
Según se utiliza en la presente, un agente que afecta a los microtúbulos es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, esto es, tiene un efecto antimitótico, afectando a la formación y/o a la acción de los microtúbulos. Tales agentes pueden ser, por ejemplo, agentes estabilizantes de los microtúbulos o agentes que alteran la formación de los microtúbulos.
Ejemplos no limitantes de agentes que afectan a los microtúbulos útiles en la invención incluyen alocolchicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, los derivados (por ejemplo, NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona, discodermolida, estramustina, nocodazol, MAP4, etcétera.
Agentes particularmente preferidos son compuestos con actividad similar a la del paclitaxel. Éstos incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel, derivados de paclitaxel (compuestos similares a paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados están disponibles comercialmente. Más específicamente, el término "paclitaxel", según se utiliza en la presente, se refiere al fármaco disponible comercialmente como Taxol®.
Ejemplos de tales agentes incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la 5\alpha-reductasa de Tipo 1 y/o de Tipo 2, por ejemplo, finasterida, SKF105.657, LY191.704, LY320.236, dutasterida, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de la LHRH, por ejemplo, leuprolida y zoladex, antagonistas de la LHRH, por ejemplo, abarelix y cetrorelix, inhibidores de la 17\alpha-hidroxilasa/liasa C17-20, por ejemplo, YM116, CB7630 y liarozol; inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 5 y/o de otros isoenzimas de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides/17\beta-oxidorreductasa, por ejemplo, EM-1404.
\newpage
Tipos de enfermedades dependientes de andrógenos o de estrógenos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata, hiperplasia benigna de próstata, neoplasia intraepitelial de próstata, acné, seborreas, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome de ovario poliquístico, cáncer de mama, endometriosis y leiomioma.
Ejemplos de agente útiles para el tratamiento o la prevención de la hiperplasia benigna de próstata incluyen, pero no se limitan a, antagonistas \alpha-1 adrenérgicos, por ejemplo tamsulosina y terazosina.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmadas mediante varios ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen más adelante han sido llevados a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales.
Esta invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden contener de un 5 aproximadamente a un 95 por ciento aproximadamente de ingrediente activo. En la técnica se conocen vehículos sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden ser utilizados como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y de métodos para producir las diferentes composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, pueden mencionarse soluciones en agua o en agua-propilén glicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificadores para las soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno.
Están también incluidas preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, justo antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden ser también susceptibles de ser administrados transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de tipo matriz o de tipo reservorio como es habitual en la técnica para este fin.
Los compuestos de esta invención pueden ser también administrados subcutáneamente.
Preferiblemente, el compuesto es administrado oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unidad. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad eficaz para conseguir el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede ser variada o ajustada desde 1 mg aproximadamente hasta 100 mg aproximadamente, preferiblemente de 1 mg aproximadamente a 50 mg aproximadamente, más preferiblemente de 1 mg aproximadamente hasta 25 mg aproximadamente, según la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la condición que esté siendo tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Por comodidad, la dosificación diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día, según se requiera.
La cantidad y la frecuencia de la administración de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán reguladas según el criterio del médico asistente considerando factores tales como la edad, la condición y el tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que estén siendo tratados. Un régimen de dosificación diaria recomendado típico para administración oral puede variar de 1 mg/día aproximadamente a 500 mg/día aproximadamente, preferiblemente de 1 mg/día a 200 mg/día en dos a cuatro dosis divididas.
El agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación pueden ser administrados en combinación o asociación con los compuestos de la presente invención según la dosificación y el programa de administración indicados en la hoja informativa del producto de los agentes aprobados, en Physicians Desk Reference (PDR) así como en los protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. La Tabla A posterior proporciona rangos de dosificación y regímenes de dosificación de algunos agentes quimioterapéuticos ejemplares útiles en los métodos de la presente invención. Será obvio para los expertos en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o de la terapia de radiación pueden variar dependiendo de la enfermedad que esté siendo tratada y de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o de la terapia de radiación sobre esa enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del médico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, las cantidades de dosificación y los tiempos de administración) pueden ser variados a la vista de los efectos observados de los agentes quimioterapéuticos administrados (esto es, del agente antineoplásico o de la radiación) sobre el paciente, y a la vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
TABLA A Dosificación y Regímenes de Dosificación de Agentes Quimioterapéuticos Ejemplares
7
Los agentes antiandrogénicos, los agentes anti-hiperplasia benigna de próstata, los agonistas de canales potasio y los agentes biológicos pueden ser administrados en asociación con los compuestos de la presente invención según la dosificación y el programa de administración reflejado en la hoja de información sobre el producto de los agentes aprobados, en la Physicians Desk Reference (PDR) así como en protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será obvio para los expertos en la técnica que la administración de estos agentes puede variar dependiendo de la enfermedad que esté siendo tratada y de los efectos conocidos de los agentes sobre esa enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del médico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, las cantidades de dosificación y los tiempos de administración) pueden variar a la vista de los efectos observados de los agentes administrados sobre el paciente, y a la vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
Otro aspecto de esta invención es un kit que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de esta invención es un kit que contiene una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula I, o de una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable, y una cantidad de al menos uno de los agentes adicionales enumerados anteriormente, donde las cantidades de los dos o más ingredientes tienen como resultado el efecto terapéutico deseado.
Los kits anteriormente descritos pueden contener dichos ingredientes en uno o más recipientes dentro de dicho kit.
La invención descrita en la presente está ejemplificada por las preparaciones y ejemplos siguientes:
Cuando se presentan datos de RMN, los espectros de ^{1}H fueron obtenidos en un Varian VXR-200 (200 MHz, ^{1}H), en un Varian Gemini-300 (300 MHz) o en un XL-400 (400 MHz) y se presentan como ppm a campo bajo en relación a Me_{4}Si, con el número de protones, las multiplicidades y las constantes de acoplamiento en Hertzios indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos de LC/MS, los análisis fueron realizados utilizando un espectrómetro de masas API-100 de Applied Biosystems y una columna para LC SCL-10A de Shimadzu: Altech platinum C18,3 micras, 33 mm x 7 mm de diámetro interno; flujo del gradiente: 0 minutos -CH_{3}CN 10%, 5 minutos -CH_{3}CN 95%, 7 minutos -CH_{3}CN 95%, 7,5 minutos -CH_{3}CN 10%, 9 minutos -parada. Se dan el tiempo de retención y el ión parental observado.
Los solventes y reactivos siguientes pueden ser referidos por sus abreviaturas entre paréntesis:
Cromatografía en capa fina: TLC
acetato de etilo: AcOEt o EtOAc
trifluoroacetato: TFA
trietilamina: TEA
butoxicarbonilo: n-Boc o Boc
espectroscopía de resonancia magnética nuclear: RMN
espectrometría de masas cromatografía líquida: LCMS
espectrometría de masas de alta resolución: HRMS
mililitros: ml
milimoles: mmoles
microlitros: \mul
gramos: g
miligramos: mg
temperatura ambiente o ta (ambiente): 25ºC aproximadamente.
Ejemplos
Los compuestos de Fórmula I pueden ser producidos mediante procesos conocidos por los expertos en la técnica. En los esquemas representativos, preparaciones y ejemplos siguientes se muestran procedimientos ilustrativos. Algunos de los compuestos producidos mediante estos procesos están enumerados en la Tabla 1. Según se manifestó anteriormente, se considera que todos los tipos de formas isoméricas de los compuestos están dentro del ámbito de esta invención.
A no ser que se indique de otro modo, los ejemplos preparativos describen compuestos que no están de acuerdo con la invención y los ejemplos describen compuestos que son parte de la invención.
El núcleo central de piperidina-piperazina es añadido a un cloruro apropiado. La desprotección y el acoplamiento con ácido acético piperidina N-BOC, seguido por desprotección y acilación, da lugar al producto deseado (Esquema 1).
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
8
Alternativamente, el producto intermedio de piperidina-piperazina deseado del Esquema 1 puede ser preparado a partir de una piperidona apropiada (Esquema 2).
Esquema 2
9
Alternativamente, el núcleo central de piperidina-piperazina-piperidina es añadido a un cloruro apropiado para dar lugar al producto deseado, seguido por desprotección y acilación (Esquema 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10
Alternativamente, el núcleo central de piperazina-piperidina es añadido a una piperidona apropiada para dar lugar al producto deseado (Esquema 4).
Esquema 4
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los cloruros deseados puede ser llevada a cabo mediante la reducción de una cetona apropiada (Esquema 5). El alcohol resultante es convertido posteriormente en el cloruro requerido bajo condiciones estándar (Patente de EE.UU. Nº 5.719.148).
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Las piperazinas sustituidas pueden ser preparadas mediante la reducción de dicetopiperazinas disponibles comercialmente o, alternativamente, a partir de los aminoácidos deseados (Esquema 6).
Esquema 6
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
El N-BOC o la N-acil piperidina ácido acético pueden ser preparados según se describió anteriormente mediante la reducción de 4-piridina ácido acético (Esquema 7).
Esquema 7
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo 1
140 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de DCC (43,2 ml, 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 0ºC se añadió N-t-BOC-L-leucina (10 g, 43,2 mmoles). A la suspensión resultante se añadió N-bencilglicinato de etilo (8,1 ml, 1,0 eq.) durante 15 minutos. La solución resultante fue agitada a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada y concentrada para dar lugar a un aceite incoloro (20,7 g, LCMS: MH^{+} = 407). El producto intermedio fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y a través de la solución se burbujeó HCl (g) durante 4 horas. La solución fue purgada con N_{2} y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue neutralizado con NaHCO_{3} saturado y extraído con EtOAc (3 x 200 ml). Los productos orgánicos combinados fueron lavados con agua, secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados para dar lugar a un sólido blanco que fue utilizado sin purificación adicional (11,3 g, rendimiento 100%). LCMS: MH^{+} = 261.
Ejemplos preparativos 2-4
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 1, sustituyendo únicamente por los aminoácidos de la Tabla 1A, Columna 2, se prepararon los compuestos del título de la Tabla 1A, Columna 3:
TABLA 1A
15
16 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo 5
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (S)-3-isopropil-2,5-piperazindiona (5,0 g, 32 mmoles) en THF (100 ml) a 0ºC se añadió LAH (137 ml, 1,0 M en THF, 4,3 eq.) gota a gota. Una vez que se completó la adición, la solución resultante fue calentada a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y amortiguada mediante la adición lenta, secuencial, de agua (5,23 ml), NaOH 1 N (5,23 ml) y agua (5,23 ml). La suspensión resultante fue diluida con EtOAc y filtrada a través de un tampón de Celita. El residuo fue lavado con EtOAc (4 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron concentradas bajo presión reducida. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de MeOH 5%, MeOH 10%, (NH_{4}OH 10%) al 5% en MeOH, (NH_{4}OH 10%) al 10% en MeOH y (NH_{4}OH 10%) al 20% en MeOH en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a un sólido de color amarillo pálido (3,03 g, rendimiento 74%). LCMS: MH^{+} = 129.
Ejemplos preparativos 6-11
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 5, sustituyendo únicamente por las piperazindionas de la Tabla 2, Columna 2, se prepararon los compuestos del título de la Tabla 2, Columna 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
18 
\newpage
Ejemplo preparativo 12
\vskip1.000000\baselineskip
19
A una solución de N-Boc-4-piperidina ácido acético (preparado según está descrito en la Patente de EE.UU. Nº 5.874.442; 35,0 g, 144 mmoles) y TEA (20,0 ml, 1,0 eq.) en tolueno (100 ml) a 0ºC, se añadió cloruro de trimetilacetilo (17,7 ml, 1,0 eq.). La suspensión resultante fue agitada a 0ºC durante 1,5 horas antes de añadir el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 8 (33,5 g, 151 mmoles, 1,05 eq.) en tolueno (100 ml) y la solución resultante fue templada hasta temperatura ambiente y agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue neutralizada por la adición de NaOH 1 N y extraída con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente una solución 50:50 de EtOAc:Hexano (34,4 g, rendimiento 51%). LCMS: MH^{+} = 458.
Ejemplo preparativo 13
\vskip1.000000\baselineskip
20
A una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 12 (34,0 g, 74,3 mmoles) en EtOH absoluto (600 ml) se añadió Pd/C 10% (35,0 g, húmedo, 50%) y NH_{4}HCO_{2} (94 g, 10 eq.). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 3 horas, enfriada hasta temperatura ambiente, filtrada a través de un tampón de Celita y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue diluido con EtOAc y lavado secuencialmente con H_{2}O, NaOH 1 N, H_{2}O y solución saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas in vacuo. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente desde un 5% de (NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} hasta un 10% de (NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} (20 g, rendimiento 74%). LCMS: MH^{+} = 368.
Ejemplo preparativo 14
\vskip1.000000\baselineskip
21
A una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 7 (8,2 g, 31,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se añadió (BOC)_{2}O (7,5 g, 1,02 eq.). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. La reacción fue amortiguada mediante la adición de NaHCO_{3} saturado y separada. La capa orgánica fue lavada con una solución saturada de cloruro de sodio, secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente EtOAc al 10% en una solución de hexanos (10,6 g, rendimiento 99%). LCMS: MH^{+} = 333.
Ejemplo preparativo 15
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 14, sustituyendo únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 9 de la Tabla 3, Columna 2, se preparó el compuesto del título de la Tabla 3, Columna 3:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo 16
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 14 (10,4 g, 31,3 mmoles) y Pd/C 10% (1,95 g) en EtOH (130 ml) fue hidrogenada en un aparato de Parr a 50 psi durante una noche. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celita y el filtrado fue concentrado in vacuo para dar el producto como un aceite incoloro (6,93 g, rendimiento 91%) que fue utilizado sin purificación adicional. LCMS: MH^{+} = 243.
Ejemplos preparativos 17-20
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 16, sustituyendo únicamente por los compuestos de la Tabla 4, Columna 2, se prepararon los compuestos del título de la Tabla 4,
Columna 3:
TABLA 4
24
Ejemplo preparativo 21
25
Se disolvió 4-4'-bipiperidina (17,5 g, 72,55 mmoles) en H_{2}O (70 ml), se trató con NaOH 5 N hasta un pH de 8-9 y se diluyó hasta 400 ml con EtOH. A la mezcla agitada a temperatura ambiente se añadió dicarbonato di-t-butilo (16,8 g, 76,96 mmoles) en 200 ml de EtOH en una porción. La mezcla de reacción fue tratada periódicamente con NaOH 5 N hasta un pH de 8-9. Después de 5 horas, la mezcla fue concentrada. El residuo fue disuelto en 500 ml de H_{2}O:Et_{2}O 1:1 y se ajustó el pH a 12 con NaOH 5 N. La fase acuosa fue extraída con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución saturada de cloruro de sodio, ácido cítrico acuoso al 5%. La solución de lavado de ácido cítrico fue ajustada a pH 12-13 con NaOH 5 N y extraída 3 veces con 250 ml de Et_{2}O. El Et_{2}O combinado fue lavado con solución saturada de cloruro de sodio, secado sobre MgSO_{4} y concentrado bajo vacío para dar el producto deseado (8,61 g, rendimiento 44,2%). FABMS: MH^{+} = 269.
\newpage
Ejemplo Preparativo 22
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
26
Se agitaron 1-bencil-4-piperidona (4,00 g, 21,13 mmoles), t-BOC-piperazina (3,94 g, 21,14 mmoles) y
Ti(OiPr)_{4} (7,5 g, 26,38 mmoles) a temperatura ambiente bajo N_{2} en CH_{2}Cl_{2} seco (8 ml) durante una noche. Se añadió a la reacción EtOH absoluto (60 ml), seguido por NaCNBH_{3} (1,32 g, 21 mmoles). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas, diluida con 10 ml de EtOAc; se añadieron 20 g de un filtro de Celita, 100 ml de H_{2}O enfriada en hielo y se agitó durante 1 hora. La mezcla fue filtrada posteriormente y la pasta resultante fue lavada con CH_{2}Cl_{2}. Los CH_{2}Cl_{2} combinados fueron lavados con solución saturada de cloruro de sodio, secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando un 3-5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a un sólido incoloro (2,45 g, rendimiento 32%). FABMS: MH^{+} = 360.
Etapa B
27
A una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 22, Etapa A (1,29 g, 3,59 mmoles) y Pd/C (0,4 g, 10%) en MeOH (25 ml) se añadió HCOOH al 96% (1 ml, 5,0 eq.). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante una noche y filtrada a través de una almohadilla de Celita y lavada con MeOH. El filtrado combinado fue concentrado hasta un jarabe, al mismo se añadieron 5 ml de agua y se ajustó a pH 12 con NaOH al 15%. La mezcla fue extraída con EtOAc (30 ml) dos veces y con EtOH:CH_{2}Cl_{2} 1:4 (50 ml) dos veces. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas para dar lugar a un sólido incoloro (0,91 g, rendimiento 94%). FABMS: MH^{+} = 270.
Ejemplo Preparativo 23
Etapa A
28
A una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 21 (2,66 g, 9,93 mmoles) en 40 ml de MeOH acuoso al 50% se añadió Na_{2}CO_{3} (2,1 g), seguido por la adición gota a gota de CbzCl (1,7 ml, 11,9 mmoles). La mezcla resultante fue agitada a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron a la reacción 100 ml de agua destilada y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc (100 ml). El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a un sólido blanco (2,97 g). FABMS: MH^{+} = 403.
Etapa B
29
A una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 23, Etapa A (1,3 g, 3,23 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC se añadió gota a gota TFA (31 ml) a lo largo de 10 minutos. La mezcla resultante fue agitada a 0-5ºC durante 2 horas y posteriormente fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O, ajustado a pH 12 mediante la adición de NaOH 5 N, separado, y la capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas para dar lugar a un sólido blanco (0,885 g) que fue utilizado sin purificación adicional. FABMS: MH^{+} = 303.
Etapa C
30
A una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 23, Etapa B, N-Boc-4-piperidina ácido acético (preparado según está descrito en la Patente de EE.UU. Nº 5.874.442; 0,124 g), DEC (0,86 g), HOBt (0,6 g) y NMM (0,75 ml) en DMF anhidra (20 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción fue amortiguada por la adición de NaOH 1 N y extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente acetona al 10% en una solución de hexanos para dar lugar al producto deseado (1,75 g, rendimiento 98%). FABMS: MH^{+} = 528.
Etapa D
31
Una suspensión del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 23, Etapa C (1,18 g, 2,24 mmoles) y un 10% de Pd/C (0,2 g) en MeOH (25 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente durante 2 horas. Los catalizadores fueron eliminados por filtración a través de Celita. El filtrado fue concentrado hasta dar un jarabe, que fue utilizado sin purificación adicional. FABMS: MH^{+} = 394.
Ejemplo Preparativo 24
Etapa A
32
A una solución de piperidina-4-ácido acético (10,0 g, 70,0 mmoles) en EtOH (100 ml) se añadió HCl concentrado (2,68 ml, 2,2 eq.). La solución resultante fue calentada a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y utilizada sin purificación adicional (10 g, rendimiento 84%).
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
33
A una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 24, Etapa A (2,0 g, 9,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC se añadió TMSNCO (6,3 ml, 5,0 eq.) seguido por TEA (2,0 ml, 1,5 eq.). La solución resultante fue agitada a 0ºC durante 3 horas y amortiguada por la adición de agua y diluida con NaHCO_{3} saturado. La mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente un 8% de(NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} (1,2 g, rendimiento 60%). FABMS: MH^{+} = 215.
Etapa C
34
Una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 24, Etapa B (1,23 g, 5,7 mmoles) y LiOH (0,33 g, 2,4 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (29 ml), EtOH (29 ml) y agua (14 ml) fue calentada a reflujo durante 3 horas. La solución resultante fue enfriada hasta temperatura ambiente, neutralizada mediante la adición de HCl 1 N (16,1 ml, 2,98 eq.) y concentrada bajo presión reducida. El producto de reacción fue posteriormente secado mediante la eliminación azeotrópica del agua con tolueno para dar lugar a una goma blanquecina (1,1 g, rendimiento cuantitativo). FABMS: MH^{+} = 187.
Ejemplo Preparativo 25
35
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 23, Etapa C, sustituyendo únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 24 y el compuesto de piperidina-piperidina (preparado según procedimientos conocidos), se obtuvo el compuesto del título.
Ejemplo Preparativo 26
36
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 23, Etapa B, sustituyendo únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 25, se produjo el compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 366.
Ejemplo Preparativo 27
37
Una solución del compuesto piperazina-anhídrido (preparado según procedimientos conocidos, 0,2 g, 0,78 mmoles) en EtOH (5 ml) fue calentada a reflujo hasta que desapareció el material de partida. La solución resultante fue enfriada hasta temperatura ambiente y concentrada bajo presión reducida para dar lugar al producto deseado.
Ejemplo Preparativo 28
38
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 23, Etapa C, sustituyendo únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 27, se produjo el compuesto del título. Punto de fusión = 70-76ºC. FABMS: MH^{+} = 427.
Ejemplo Preparativo 29
39
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 23, Etapa B, sustituyendo únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 28, se produjo el compuesto del título. LCMS: MH^{+} = 327.
Ejemplos Preparativos 30-37
La síntesis de los cloruros deseados de la Tabla 5, Columna 2, está descrita en las patentes y solicitudes de patentes correspondientes (ver, por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº 5.719.148).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
40
41 
\newpage
Ejemplo Preparativo 38
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del título del Ejemplo 21 (0,47 g, 1,75 mmoles, 1,135 eq.) y Et_{3}N (0,24 ml) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) se añadió el compuesto del Ejemplo Preparativo 32 recién preparado (1,54 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y el solvente fue evaporado bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente un 5%, un 10% y un 15% de EtOAc en Hexano para dar un sólido blanco hinchado (0,8 g, rendimiento 90%). FABMS: MH^{+} = 574.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 39
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 38, sustituyendo únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 22 (0,475 g, 1,76 mmoles), utilizando como eluyente MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}, se produjo el compuesto del título (0,65 g, rendimiento 73%). FABMS: MH^{+} = 575.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplos Preparativos 40-46
Mediante esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 38 o en el Ejemplo Preparativo 39, sustituyendo únicamente por los cloruros de la Tabla 6, Columna 2, se prepararon los compuestos del título de la Tabla 6, Columna 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
44
45
46
Ejemplo Preparativo 47
\vskip1.000000\baselineskip
47
A una solución de 4-piperidona (0,2 g, 1,3 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió Et_{3}N (0,95 ml, 6,5 mmoles, 5 eq.) y se agitó durante 0,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 30 (0,67 g, 1,95 mmoles, 1,5 eq.) y se agitó durante una noche. La reacción fue amortiguada por la adición de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente una solución de EtOAc al 3% en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar al producto deseado (0,4 g, rendimiento 73%). FABMS: MH^{+} = 405.
Ejemplo Preparativo 48
\vskip1.000000\baselineskip
48
A una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 19 (0,15 g, 0,617 mmoles) y el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 47 (0,254 g, 0,629 mmoles, 1,02 eq.) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3}, ácido acético (0,05 ml) y se agitó durante 3 días. La reacción se hizo básica por la adición de NaOH 50% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro de sodio, secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente MeOH 3%/CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a un sólido blanco (0,163 g, rendimiento 42%). Punto de fusión = 83-87ºC. FABMS: MH^{+} = 633.
Ejemplos Preparativos 49-52
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 8, sustituyendo únicamente por la piperazina de la Columna 2 de la Tabla 7, se prepararon los compuestos del título de la Columna 3 de la Tabla 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 7
49
50 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 38 (0,72 g, 1,25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC se añadió gota a gota TFA (11 ml). La mezcla resultante fue agitada a 0-5ºC durante 2 horas, posteriormente fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O, ajustado a pH 13 mediante la adición de NaOH 1 N, separado, y la capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas para dar un sólido blanco (0,59 g, rendimiento 99%) que fue utilizado sin purificación adicional. FABMS: MH^{+} = 474.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplos Preparativos 54-63
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 53, sustituyendo únicamente por los compuestos de la Tabla 8, Columna 2, se prepararon los compuestos del título de la Tabla 8,
Columna 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 8
52
53
54
Ejemplos Preparativos 64 y 65
55
Los compuestos del título fueron preparados mediante la separación de los diastereoméros del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 53 mediante HPLC preparativa con una columna CHIPALPAK AD utilizando como eluyente Hexano:IPA, 85:15, con un 0,2% de DEA:
Ejemplo Preparativo 64 [primer isómero en eluir (+)]: FABMS: MH^{+} = 474.
Ejemplo Preparativo 65 [primer isómero en eluir (-)]: FABMS: MH^{+} = 474.
Ejemplo Preparativo 66
56
Una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 53 (0,26 g, 0,55 mmoles), N-Boc-4-piperidina ácido acético (preparado según está descrito en la Patente de EE.UU. Nº 5.874.442; 0,2 g, 0,822 mmoles), DEC (0,14 g, 0,73 mmoles), HOBt (0,096 g, 0,71 mmoles) y NMM (0,1 ml, 0,91 mmoles) en DMF anhidra (8,0 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción fue amortiguada por la adición de NaOH 1 N y extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente una solución al 2% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a un sólido amarillo hinchado (1,38 g, rendimiento 99%). FABMS: MH^{+} = 699.
Ejemplos Preparativos 67-81
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 66, sustituyendo únicamente por los compuestos de la Tabla 9, Columna 2, se prepararon los compuestos del título de la Tabla 9,
Columna 3:
TABLA 9
57
58
59
60
61
62
Ejemplo Preparativo 82
63
Alternativamente, mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 38, sustituyendo únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 36 y por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 25, se produjo el compuesto del título de este Ejemplo (1,09 g, rendimiento 62%). FABMS: MH^{+} = 777.
Ejemplo 100
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 82, sustituyendo únicamente por los compuestos de la Tabla 10, Columna 2 y por los compuestos de la Tabla 10, Columna 3, se prepararon los compuestos del título de la Tabla 10, Columna 4:
TABLA 10
64
Ejemplos Preparativos 83 y 84
65
Los compuestos del título fueron preparados mediante la separación de los diastereoméros del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 82 mediante HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD, utilizando como eluyente Hexanos:IPA, 85:15, con un 0,2% de DEA:
Ejemplo Preparativo 83 [primer isómero en eluir (+)]: FABMS: MH^{+} = 777.
Ejemplo Preparativo 84 [segundo isómero en eluir (-)]: FABMS: MH^{+} = 777.
Ejemplos Preparativos 85 y 86
66
Los compuestos del título fueron preparados mediante la separación de los diastereoméros del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 79 mediante HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD, utilizando como eluyente Hexanos:IPA, 85:15, con un 0,2% de DEA:
Ejemplo Preparativo 85 (primer isómero en eluir): LCMH^{+}: MH^{+} = 742.
Ejemplo Preparativo 86 (segundo isómero en eluir): LCMH^{+}: MH^{+} = 742.
Ejemplos Preparativos 87 y 88
67
Los compuestos del título fueron preparados mediante la separación de los diastereoméros del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 80 mediante HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD, utilizando como eluyente Hexanos:IPA, 85:15, con un 0,2% de DEA:
Ejemplo Preparativo 87 (primer isómero en eluir): LCMH^{+}: MH^{+} = 756.
Ejemplo Preparativo 88 (segundo isómero en eluir): LCMH^{+}: MH^{+} = 756.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 89
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 76 (0,261 g, 0,36 mmoles) en tolueno (15 ml) y MeOH (5 ml) se añadieron PPh_{3} (0,037 g, 0,14 mmoles), DBU (0,061 g, 0,40 mmoles) y PdCl_{2} (0,005 g, 0,028 mmoles). La mezcla resultante fue transferida a un reactor de CO y calentada a 80ºC a 100 psi de CO durante 3,5 horas. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, agitada a temperatura ambiente durante 2 días y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 150 ml de EtOAc, lavado con H_{2}O, secado sobre Na_{2}SO_{4}, filtrado y concentrado. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente una solución al 30% de EtOAc en CH_{2}Cl_{2}, para dar lugar al producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 90
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 23, Etapa B, sustituyendo únicamente por el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 68 (0,46 g, 0,66 mmoles), se produjo el compuesto del título (0,39 g, rendimiento 99%). FABMS: MH^{+} = 599.
\newpage
Ejemplos Preparativos 91-112
Los Ejemplos Preparativos 91-111 son ejemplos de acuerdo con la invención.
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 90, sustituyendo únicamente por los BOC-compuestos de la Tabla 11, Columna 2, se prepararon los compuestos del título de la Tabla 11, Columna 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 11
70
71
72
73
74
75
76
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200 
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 90 (0,14 g, 0,233 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}, se añadió TMSNCO 85% (0,25 ml, 1,89 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. La reacción fue amortiguada por la adición de NaHCO_{3} saturado y extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando una solución al 5% de (NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar lugar a un polvo amorfo blanco (0,105 g, rendimiento 70%). FABMS: MH^{+}
= 642.
\newpage
Ejemplos 300-2400
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 200, sustituyendo únicamente por los compuestos de la Tabla 12, Columna 2, se prepararon los compuestos del título de la Tabla 12, Columna 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 12
79
80
81
82
83
84
85
86 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 2400 no es un ejemplo de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2500
(No de acuerdo con la invención)
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo Preparativo 48, sustituyendo únicamente por la piperazina del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 29, se produjo el producto deseado. Punto de fusión = 91-127ºC; LCMS: MH^{+} = 715.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2600 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del título del Ejemplo 1500 (0,05 g, 0,08 mmoles) en EtOH (1 ml) y H_{2}O (1 ml) se añadió LiOH\cdot2H_{2}O y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron a la reacción unas cuantas gotas de HCl 1 M hasta que fue ligeramente ácida. La reacción fue concentrada y purificada mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente MeOH 50%/HOAc 0,1%/H_{2}O para dar lugar a un sólido (0,042 g, rendimiento 83%). Punto de fusión = 131,9-134,8ºC. FABMS: MH^{+} = 640.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2700 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 100 (0,096 g, 0,153 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC se añadió TEA (0,039 ml, 5 eq.) y AcCl (0,016 ml, 1,2 eq.). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción fue amortiguada por la adición de NaHCO_{3} saturado y extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente una solución de MeOH al 7% en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar a un sólido blanco (0,061 g, rendimiento 66%). Punto de fusión = 94-101ºC; FABMS: MH^{+} = 597.
\newpage
Ejemplos 2800-3400
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo, sustituyendo únicamente por los compuestos de la Tabla 13, Columna 2, se prepararon los compuestos del título mostrados en la Tabla 13,
Columna 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 13
90
91
92 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 3400 no es un ejemplo de acuerdo con la invención.
Ejemplos 3500 y 3600
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del título fueron preparados mediante la separación de los diastereoméros del compuesto del título del Ejemplo 3000 mediante HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD, utilizando como eluyente Hexano:IPA, 85:15, con un 0,2% de DEA:
Ejemplo 3500 (primer isómero en eluir): FABMS: MH^{+} = 684; punto de fusión = 89-111ºC.
Ejemplo 3600 (segundo isómero en eluir): FABMS: MH^{+} = 684; punto de fusión = 93-105ºC.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden ser útiles como inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3. Esta utilidad fue demostrada mediante el ensayo siguiente.
Datos biológicos Datos sobre la inhibición de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides Métodos
Con el fin de preparar el enzima deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3 recombinante humano, células HEK-293 transfectadas de manera estable con la 17\beta-HSD de Tipo 3 humana fueron cultivadas hasta confluencia y recogidas para determinar el enzima. Las células fueron resuspendidas en un tampón de aislamiento (KH_{2}PO_{4} 20 mM, EDTA 1 mM, sacarosa 0,25 M, PMSF 1 mM, 5 \mug/ml de pepstatina A, 5 \mug/ml de antipaína y 5 \mug/ml de leupeptina) a una concentración entre 5,0 x 10^{6} y 1,0 x 10^{7} células/ml. Las células fueron sonicadas sobre hielo utilizando un disruptor celular microultrasónico, fijándose la salida en el Nº 40, durante cuatro estallidos de 10 segundos. Las células rotas fueron posteriormente centrifugadas a 100.000 x g durante 60 minutos a 4ºC, y la pella resultante fue resuspendida, alicuotada en tubos de microfuga y almacenada a -80ºC.
Con el fin de medir la conversión de ^{14}C-androstenodiona en ^{14}C-testosterona, se añadieron tampón de reacción (KH_{2}PO_{4} 12,5 mM, EDTA 1 mM), cofactor NADPH (1 mM final), compuesto de ensayo, el enzima 17\beta-HSD3 (30 \mug de proteína) y el sustrato ^{14}C-androstenodiona (100 nM; 2,7 nCi/tubo) a tubos de vidrio de borosilicato de 13 x 100 hasta un volumen total de 0,5 ml/tubo. Los tubos fueron colocados en un baño de agua precalentado a 37ºC durante 30 minutos. La reacción fue parada posteriormente por la adición de 1 ml de éter etílico. Los tubos fueron centrifugados durante 20 minutos a 3000 rpm a 4ºC en una centrífuga de sobremesa y posteriormente congelados instantáneamente en un baño de hielo seco-metanol. La capa de éter fue decantada en otro tubo de vidrio y posteriormente evaporada hasta sequedad utilizando gas nitrógeno comprimido. Las muestras fueron resuspendidas en cloroformo (20 ml) y depositadas en placas para cromatografía en capa fina de sílice G60. La ^{14}C-androstenodiona sustrato y el producto ^{14}C-testosterona fueron separados mediante la colocación de las placas en cloroformo:acetato de etilo (3:1). Las placas fueron secadas, expuestas durante una noche, escaneadas y cuantificadas en un "Phosphorimager" FUJI FLA2000.
Los compuestos de esta invención presentaban un rango de actividad de unión a la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3, desde 0,025 nM aproximadamente hasta > 100 nM aproximadamente. Varios compuestos de esta invención tienen una actividad de unión en el rango de 0,025 nM a 10 nM aproximadamente.

Claims (40)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:
94
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:
\quad
X es CH o N;
\quad
Y es seleccionado del grupo que consta de C, CH o N, y cuando Y es CH o N, el enlace covalente opcional (representado por la línea de puntos entre los anillos II y IV) está ausente, y cuando Y es C, está presente ese enlace covalente opcional;
\quad
G es (CHR^{4})_{n} o C(=O);
\quad
R es seleccionado del grupo que consta de alquilo no sustituido, alquilo sustituido con un heterociclilo, -N(R^{4})_{2} donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes, y -OR^{4}, donde dicho heterociclilo puede no estar sustituido o estar sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, -OR^{4}, -N(R^{4})_{2} donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes, -C(O)R^{4} y -C(O)N(R^{4})_{2} donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes; la posición a del anillo I es N o N^{+}O^{-}, y las posiciones b, c y d restantes representan C(R^{1}) o C(R^{2});
\quad
R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de:
H, halo, -CF_{3}, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -OCF^{3}, -SR^{4}, -S(O)_{n}R^{5}, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, alquinilo, alquenilo, donde dicho alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con halo, -OR^{4} o -C(O)OR^{4}, alquilo, donde dicho alquilo puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con halo, -OR^{4} o -C(O)OR^{4}, -N(R^{4})_{2}, donde los dos restos R^{4} pueden ser iguales o diferentes, -NO_{2}, -OC(O)R^{5}, -C(O)OR^{4}, -CN, -N(R^{4})C(O)OR^{4}, -SR^{5}C(O)OR^{4} y -SR^{5}N(R^{4})_{2} (siempre que R^{5} en -SR^{5}N(R^{4})_{2} no sea -CH_{2}-), donde cada R^{4} es seleccionado independientemente;
\quad
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un enlace opcional, de tal manera que cuando está presente un doble enlace, A y B pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de -R^{4}, halo, -OR^{4}, -C(O)OR^{4}, -OC(O)OR^{4} o -OC(O)R^{4}, y cuando no está presente un doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consta de (H_{2}), -(OR^{5})_{2}, (H y halo), (dihalo), (H y R^{5}), (R^{5})_{2}, (H y -OC(O)R^{4}), (H y -OR^{4}), (=O) y (H, (=NOR^{4}) o (-O-(CH_{2})_{p}-O-) donde p es 2, 3 ó 4);
\quad
R^{3} es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo, alcoxi y alcoxialquilo;
\quad
R^{4} es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo, arilo y aralquilo;
\global\parskip0.960000\baselineskip
\quad
R^{5} es alquilo o arilo;
\quad
R^{6} es H o alquilo;
\quad
n es un número de 1 a 4;
\quad
q es un número de 1 a 8;
\quad
y en la cual
\quad
el alquilo contiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena;
\quad
el arilo contiene de 6 a 14 átomos de carbono;
\quad
el heteroarilo contiene de 5 a 14 átomos en el anillo;
\quad
el cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono y
\quad
el heterociclilo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A y B del anillo II son ambos H_{2} y el puente C5-C6 no está sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} es cada uno de ellos independientemente H o halo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CH.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es N.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es N.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es CH.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es seleccionado del grupo que consta de alquilo no sustituido, alquilo sustituido con un heterociclilo, -NH_{2} y t-butoxi, donde dicho heterociclilo puede estar sin sustituir o puede estar sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de -C(O)alquilo y -C(O)N(alquilo)_{2}, donde los dos restos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es H y q es 8.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es alquilo y q es 1.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es alcoxialquilo o aralquilo y q es 1.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} es H, alquilo o arilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} es alquilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} es H.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la posición a es N.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la posición a es N y las posiciones b, c y d son todas iguales y son C(R^{1}).
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos seleccionado independientemente de H, Br, F y Cl.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es seleccionado del grupo que consta de n-butilo, ter-butilo y 2-(metoxi)etilo y q es 1.
19. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{4} es H.
20. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R^{5} es metilo.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n, q y p son todos ellos igual a 1.
22. El compuesto de la reivindicación 1, en el que los anillos I y III son: (i) 3-Br-8-Cl-10-Br-sustituidos; (ii) 3-Br-7-Br-8-Cl-sustituidos; (iii) 3-Br-8-Cl-sustituidos; (iv) 3-Cl-8-Cl-sustituidos; (v) 3-F-8-Cl-sustituidos; (vi) 8-Cl-sustituidos; (vii) 10-Cl-sustituidos; (viii) 3-Cl-sustituidos; (ix) 3-Br-sustituidos o (x) 3-F-sustituidos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto de la reivindicación 1 representado por las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
109
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
24. Utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de un medicamento para inhibir la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 3.
25. Utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad dependiente de andrógenos.
26. Utilización de la reivindicación 25, en la que dicha enfermedad dependiente de andrógenos es cáncer de próstata, hiperplasia benigna de próstata, neoplasia intraepitelial prostática, hirsutismo, acné, alopecia androgénica o síndrome de ovario poliquístico.
27. Utilización de la reivindicación 25 ó 26, que comprende la administración a un mamífero que tenga necesidad de ello de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con al menos un agente antiandrogénico.
28. Utilización de la reivindicación 27, en la que dicho agente antiandrogénico es seleccionado del grupo que consta de inhibidores de la 5\alpha-reductasa de Tipo 1 y/o de Tipo 2, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de la LHRH, antagonistas de la LHRH, inhibidores de la 17\alpha-hidroxilasa/liasa C17-20 e inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 5 e isoenzimas de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides/17\beta-oxidorreductasa.
29. Utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la hiperplasia benigna de próstata, que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que contiene al menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación o asociación con al menos un agente útil para el tratamiento o la prevención de la hiperplasia benigna de próstata.
30. Utilización de la reivindicación 29, en la que dicho agente útil para el tratamiento o la prevención de la hiperplasia benigna de próstata es un antagonista \alpha-1 adrenérgico seleccionado de tamsulosina o terazosina.
31. Utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida del cabello, que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación o asociación con al menos un agente anti-alopecia.
32. Utilización de la reivindicación 31, en la que el agente anti-alopecia es un agonista de los canales de potasio o un inhibidor de la 5\alpha-reductasa.
33. Utilización de la reivindicación 32, en la que el agonista de los canales de potasio es minoxidil o KC-516.
34. Utilización de la reivindicación 32, en la que el inhibidor de la 5\alpha-reductasa es finasterida o dutasterida.
35. Utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicación 1 a 23 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades proliferativas, que comprende la administración, simultáneamente o secuencialmente, a un paciente que necesite tal tratamiento de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación o asociación con una cantidad eficaz de al menos un método terapéutico seleccionado del grupo que consta de un agente quimioterapéutico, un agente biológico, cirugía y terapia de radiación.
36. Utilización de la reivindicación 35, en la que dicha enfermedad proliferativa es seleccionada del grupo que consta de cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer renal, leucemia mieloide, cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de próstata.
37. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 23 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
38. La composición farmacéutica de la reivindicación 37, que contiene adicionalmente uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de inhibidores de la 5\alpha-reductasa de Tipo 1, inhibidores de la 5\alpha-reductasa de Tipo 2, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de la LHRH, antagonistas de la LHRH, inhibidores de la 17\alpha-hidroxilasa/liasa C17-20, inhibidores de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides de Tipo 5, isoenzimas de la deshidrogenasa de 17\beta-hidroxiesteroides/17\beta-oxidorreductasa, tamsulosina, terazosina, un agonista de los canales de potasio, un inhibidor de la 5\alpha-reductasa, un agente quimioterapéutico y un agente biológico, opcionalmente en asociación con al menos un método seleccionado de cirugía y terapia de radiación.
39. Un kit que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o de una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en el que dichos ingredientes pueden estar en uno o más recipientes dentro de dicho kit.
40. El kit de la reivindicación 39, que contiene además una cantidad de al menos un agente adicional de acuerdo con la reivindicación 38.
ES03790505T 2002-12-17 2003-12-15 Inhibidores de la deshidrogenasa de 17 beta-hidroxiesteroides de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos. Expired - Lifetime ES2312845T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43410102P 2002-12-17 2002-12-17
US434101P 2002-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2312845T3 true ES2312845T3 (es) 2009-03-01

Family

ID=32713010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03790505T Expired - Lifetime ES2312845T3 (es) 2002-12-17 2003-12-15 Inhibidores de la deshidrogenasa de 17 beta-hidroxiesteroides de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos.

Country Status (12)

Country Link
US (3) US7053091B2 (es)
EP (1) EP1572299B1 (es)
JP (1) JP4585320B2 (es)
CN (1) CN1744930A (es)
AT (1) ATE409065T1 (es)
AU (1) AU2003293555A1 (es)
CA (1) CA2509758A1 (es)
DE (1) DE60323765D1 (es)
ES (1) ES2312845T3 (es)
HK (1) HK1074592A1 (es)
MX (1) MXPA05006485A (es)
WO (1) WO2004060488A1 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1744930A (zh) * 2002-12-17 2006-03-08 先灵公司 治疗雄激素依赖性疾病的3型17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂
HU229709B1 (en) * 2004-04-13 2014-05-28 Incyte Corp Wilmington Piperazinyilpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
US7598259B2 (en) * 2004-06-15 2009-10-06 Schering Corporation mGluR1 antagonists as therapeutic agents
EP1780984A4 (en) * 2004-08-06 2012-05-30 Sharp Kk TRANSMITTER, RECEIVER, COMMUNICATION SYSTEM, COMMUNICATION METHOD, AND COMMUNICATION PROGRAM
ES2931949T3 (es) 2005-03-29 2023-01-05 Univ Pennsylvania Minoxidilo para generar nuevos folículos pilosos y tratar la calvicie
GB0513702D0 (en) * 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
WO2007130712A1 (en) * 2006-01-31 2007-11-15 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted dipiperidine as ccr2 antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
US8080540B2 (en) 2006-09-19 2011-12-20 Abbott Products Gmbh Therapeutically active triazoles and their use
US8288367B2 (en) 2006-11-30 2012-10-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors
EA201101400A1 (ru) * 2009-04-02 2012-07-30 Мерк Патент Гмбх Производные пиперидина и пиразина в качестве ингибиторов аутотаксина
CA2819859A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Follica, Inc. Methods for treating baldness and promoting hair growth
AR096727A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Forendo Pharma Ltd Derivados terapéuticamente activos de estratrien-tiazol
TN2015000555A1 (en) 2013-06-25 2017-04-06 Forendo Pharma Ltd Therapeutically active 17-nitrogen substituted estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase
TW201512215A (zh) 2013-06-25 2015-04-01 Forendo Pharma Ltd 治療活性雌三烯噻唑衍生物
DE102014005129A1 (de) 2014-04-08 2014-11-06 Daimler Ag Verfahren und Fahrerassistenzvorrichtung zur Unterstützung eines Fahrers beim Führen eines Fahrzeugs
CN107207561B (zh) 2014-12-23 2020-03-31 佛恩多制药有限公司 17β-HSD1–抑制剂的前药
EP3237430B1 (en) 2014-12-23 2019-03-20 Forendo Pharma Ltd PRODRUGS OF 17ß -HSD1 -INHIBITORS
CN105461705B (zh) * 2015-11-30 2018-04-10 中国医科大学 二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物及其制备方法
PE20190403A1 (es) 2016-07-29 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv Metodos para tratar el cancer de prostata
MX2022000747A (es) 2017-06-08 2023-01-24 Forendo Pharma Ltd Compuestos de estra-1,3,5(10)-trien-17-ona sustituida con 15.beta.-[3-propanamido] y sus 17-oximas para usarse en la inhibicion de 17.beta.-hidroxiesteroides deshidrogenasas.
US20220041647A1 (en) 2018-12-05 2022-02-10 Forendo Pharma Ltd Estra-1,3,5(10)-triene compounds condensed in position 16(17) with a pyrazole ring as inhibitors of 17-hsd1
CN112321515A (zh) * 2020-10-21 2021-02-05 上海馨远医药科技有限公司 一种手性1-叔丁基-3-甲基-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸酯的制备方法
CN112321538A (zh) * 2020-10-28 2021-02-05 都创(上海)医药开发有限公司 一种合成单胺保护的哌嗪-（r/s）2-甲酸酯的方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3586053D1 (de) 1984-08-02 1992-06-17 Labrie Pharmazeutische zusammensetzung fuer die kombinationstherapie von hormonabhaengigem krebs.
DK0462189T3 (da) 1989-03-10 1995-11-20 Endorecherche Inc Kombinationsterapi til behandling af østrogenfølsomme sygdomme
HUT60139A (en) 1989-07-07 1992-08-28 Endorecherche Inc Process for producing pharmaceutical composition suitable for treating prostate cancer connected with androgen
EP0480950B1 (en) 1989-07-07 1999-03-24 Endorecherche Inc. Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
DE69329649D1 (de) 1993-05-17 2000-12-14 Endorech Inc Verbesserte antiandrogene
US6124115A (en) 1995-09-22 2000-09-26 Endorecherche Inc. Production and use of isolated type 5 17β-hydroxysteroid dehydrogenase
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
HUP0101809A3 (en) * 1998-03-11 2002-07-29 Endorech Inc Sainte Foy Inhibitors of type 5 and type 3 17betha-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use
AU754529B2 (en) * 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
US6362188B1 (en) * 1998-12-18 2002-03-26 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
ID29065A (id) * 1998-12-18 2001-07-26 Schering Corp Penghambat-penghambat farnesil protein transferase
ES2276950T3 (es) * 2001-09-06 2007-07-01 Schering Corporation Inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos.
ATE471315T1 (de) * 2001-10-17 2010-07-15 Schering Corp Piperidin- und piperazinacetamide als inhibitoren der 17beta-hydroxysteroiddehydrogenase des typs 3 zur behandlung androgenabhängiger krankheiten
WO2004046111A1 (en) 2002-11-18 2004-06-03 Schering Corporation 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
CN1744930A (zh) * 2002-12-17 2006-03-08 先灵公司 治疗雄激素依赖性疾病的3型17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004060488A1 (en) 2004-07-22
JP2006514054A (ja) 2006-04-27
AU2003293555A1 (en) 2004-07-29
ATE409065T1 (de) 2008-10-15
HK1074592A1 (en) 2005-11-18
US20040138226A1 (en) 2004-07-15
DE60323765D1 (de) 2008-11-06
US7053091B2 (en) 2006-05-30
US20080004248A1 (en) 2008-01-03
US7271175B2 (en) 2007-09-18
EP1572299B1 (en) 2008-09-24
CN1744930A (zh) 2006-03-08
EP1572299A1 (en) 2005-09-14
CA2509758A1 (en) 2004-07-22
MXPA05006485A (es) 2005-08-26
JP4585320B2 (ja) 2010-11-24
US7485645B2 (en) 2009-02-03
US20060142338A1 (en) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2312845T3 (es) Inhibidores de la deshidrogenasa de 17 beta-hidroxiesteroides de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos.
US7476681B2 (en) 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
ES2276950T3 (es) Inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos.
JP4643141B2 (ja) 肥満治療用のｍｃｈアンタゴニスト
ES2269774T3 (es) Compuestos de piperidina como antagonistas muscarinicos.
ES2315494T3 (es) Antagonistas muscarinicos.
ES2704738T3 (es) Nuevos derivados de tienopirimidina en calidad de inhibidores de nik
WO2004080966A1 (ja) 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2004052862A1 (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
ES2347643T3 (es) Piperin- y piperazinacetamidas como inhibidores de 17beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos.
ES2770978T3 (es) Análogos de morfanos y morfinanos y métodos de uso
JP6037489B2 (ja) 二環性基置換ピリミジン化合物
EP3795570B1 (en) Substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives having androgen receptor degradation activity and uses thereof
ES2305735T3 (es) Biariltetrahidroisoquinolin-piperidinas como antagonistas del receptor de mch selectivos, para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados.