ES2347643T3 - Piperin- y piperazinacetamidas como inhibidores de 17beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos. - Google Patents

Piperin- y piperazinacetamidas como inhibidores de 17beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos. Download PDF

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ES2347643T3 ES02773770T ES02773770T ES2347643T3 ES 2347643 T3 ES2347643 T3 ES 2347643T3 ES 02773770 T ES02773770 T ES 02773770T ES 02773770 T ES02773770 T ES 02773770T ES 2347643 T3 ES2347643 T3 ES 2347643T3
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Kamil Paruch
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): **(Fórmula)** 5 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto, en la que, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y difenilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre el grupo que consiste en: a) halógeno; 10 b)-OCF3 o -OCHF2; c) -CF3; d) -CN; e) alquilo o R18-alquilo; f) heteroalquilo o R18-heteroalquilo; 15 g) arilo o R18-arilo; h) heteroarilo o R18-heteroarilo; i) arilalquilo o R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo o R18-heteroarilalquilo; k) hidroxi; 20 I) alcoxi; m) ariloxi; n) -SO2-alquilo; o)-NR11R12; p)-N(R11)C(O)R13, q) metilendioxi; 5 r) difluorometilendioxi; s) trifluoroalcoxi; t) -SCH3 o -SCF3; y u) -SO2CF3 o -NHSO2CF3; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que 10 consiste en H, -OH, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluoroalquilo, heteroalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, -(CH2)n-NR11R12 y -(CH2)n-SR11, con la condición de que cuando X es N, entonces cada uno de R2 y R3 no sea -OH, alcoxi, arilalcoxi o heteroarilalcoxi; 15 cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OR14, -NR11R12, -N(R11)C(O) R13, alquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, con la condición de que cuando Z y/o X es N, entonces cada uno de R4, R5, R7 20 y R8 no sea -OR14, -NR11R12 o -N(R11)C(O)R13; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)R15 y -SO2R15; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, F, -CF3, -CHF2, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR11R12 y - 25 N(R11)C(O)R13, con la condición de que cuando Z es N, entonces cada uno de R9 y R10 no sea F, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR11R12 o -N(R11)C(O)R13; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R12 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi y ariloxi; R14 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R15 se selecciona entre el grupo que consiste en -NR16R17, -OR16, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con R18; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R18, y H, con la condición de que cuando R15 es - OR16, R16 no sea H; R18 es de uno a cuatro sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo y heteroarilo; cada uno de X y Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C y N; y n es 1-4.

Description

REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica la prioridad para la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/330.066, presentada el 17 de octubre de 2001. ANTECEDENTES
1.
Campo de la Invención
La invención se refiere a nuevos inhibidores de 17β-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Tipo 3, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos para el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógenos.
2.
Descripción de la Técnica Relacionada
Las enfermedades dependientes de andrógenos, por ejemplo, enfermedades cuyo comienzo o progreso está facilitado por la actividad androgénica, son bien conocidas. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal y síndrome de ovario poliquístico. Las enfermedades dependientes de estrógenos, es decir, enfermedades cuyo comienzo o progreso está facilitado por la actividad estrogénica, también son bien conocidas. Éstas incluyen, pero sin limitación, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma y pubertad precoz.
La actividad androgénica y estrogénica puede suprimirse mediante la administración de antagonistas del receptor de andrógenos o antagonistas del receptor de estrógenos, respectivamente. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 94/26767 y WO 96/26201. La actividad androgénica y estrogénica también pueden reducirse mediante la supresión de la biosíntesis de andrógenos o estrógenos usando inhibidores de enzimas que catalizan una
o más etapas de dicha biosíntesis. La 17β-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Tipo 3 (17β-HSD3) es la enzima principal que convierte la androstenodiona en testosterona en los ensayos. La actividad androgénica y estrogénica también pueden reducirse mediante la supresión de secreciones ováricas o testiculares por métodos conocidos. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 90/10462, WO 91/00731, WO 91/00733 y WO 86/01105. La 17β-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Tipo 5 se describe en el documento WO 97/11162. En el documento WO 99/46279 se describen nuevos inhibidores de 17β-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa tanto Tipo 3 como Tipo 5.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.665.735 desvela compuestos útiles en el tratamiento de asma, alergia e inflamación, que son de la fórmula:
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que: AR1 (o Ar1) representa
imagen1
AR2 (o Ar2) representa
imagen1
o un grupo aromático, heterocíclico, de cinco miembros, seleccionado entre el grupo que consiste en las Fórmulas I a XII:
imagen1
en las que X representa O o S.
El documento US 5.432.175 desvela compuestos que poseen actividad
antialérgica y antiinflamatoria y son de la fórmula:
imagen1
en la que: AR1 representa
imagen1
AR2 representa o un grupo aromático, heterocíclico, de cinco miembros, que contiene al menos un -O-, -S-, =N-o
imagen1
imagen1
5 en la estructura de anillo,
T representa CH, C o N,
Las terapias actuales para el tratamiento de enfermedades dependientes
de andrógenos y estrógenos incluyen el uso de glucocorticoides para bloquear
las secreciones adrenales, y agonistas de la hormona liberadora de la hormona 10 luteinizante (LHRH) que provocan la castración médica. Ambas terapias están
asociadas con efectos secundarios indeseables. Una terapia mejorada incluiría
compuestos que inhiben específicamente la 17β-Hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 3, evitando al mismo tiempo la inhibición de otras 17β-
Hidroxiesteroide deshidrogenasas. Dicha mejora se proporciona por esta 15 invención.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos compuestos representados
por la Fórmula (I):
imagen1
un profármaco de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto o del profármaco, donde, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, arilalquilo,
5 heteroarilalquilo y difenilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a
seis grupos seleccionados entre el grupo que consiste en: a) halógeno; b) -OCF3 o -OCHF2; c) -CF3;
10 d) -CN; e) alquilo o R18-alquilo; f) heteroalquilo o R18-heteroalquilo; g) arilo o R18-arilo; h) heteroarilo o R18-heteroarilo;
15 i) arilalquilo o R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo o R18-heteroarilalquilo; k) hidroxi; I) alcoxi; m) ariloxi;
20 n) -SO2-alquilo; o) -NR11R12;
p) -N(R11)C(O)R13, q) metilendioxi; r) difluorometilendioxi; s) trifluoroalcoxi;
5 t) -SCH3 o -SCF3; y
u) -SO2CF3 o -NHSO2CF3; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, -OH, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluoroalquilo, heteroalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
10 arilalcoxi, heteroarilalcoxi, -(CH2)n-NR11R12 y -(CH2)n-SR11, con la condición de que cuando X es N, entonces cada uno de R2 y R3 no sea -OH, alcoxi, arilalcoxi
o heteroarilalcoxi; cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, -OR14, -NR11R12, -N(R11)C(O)R13, alquilo, arilo, cicloalquilo,
15 arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo,
imagen1
y
imagen1
con la condición de que cuando Z y/o X es N, entonces cada uno de R4, R5, R7
20 y R8 no sea -OR14, -NR11R12 o -N(R11)C(O)R13; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)R15 y -SO2R15; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, -CF3, -CHF2, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR11R12 y
25 N(R11)C(O)R13, con la condición de que cuando Z es N, entonces cada uno de R9 y R10 no sea F, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR11R12 o -N(R11)C(O)R13; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R12 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi y ariloxi;
30 R14 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
R15
se selecciona entre el grupo que consiste en: -NR16R17, -OR16, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con R18; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R18, y H, con la condición de que cuando R15 es OR16, entonces R16 no sea H;
R18
es de uno a cuatro sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo y heteroarilo; cada uno de X y Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C y N; y n es 1-4.
Los compuestos representados por la fórmula (I) son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógenos, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna y neoplasia intraepitelial prostática.
Otro aspecto de la invención comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), solo o con otro agente activo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse solos o junto con otros agentes activos y/o métodos de tratamiento para el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógenos.
Se conseguirá un entendimiento adicional de la invención a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
A menos que se indique otra cosa, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la presente memoria descriptiva y de las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí solo
o junto con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones "alquilo" de "alcoxi", etc.
A menos que se conozca, indique o muestre de otra forma lo contrario, el punto de unión para un sustituyente de términos múltiples (múltiples términos que se combinan para identificar un solo resto) para una estructura objeto es a través del último término nombrado del término múltiple. Por ejemplo, un sustituyente cicloalquilalquilo se une a una diana a través de la última porción "alquilo" del sustituyente (por ejemplo, Estructura-alquil-cicloalquilo).
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, R2) está presente más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
A menos que se indique, muestre o conozca de otra forma lo contrario, todos los átomos ilustrados en las fórmulas químicas para compuestos covalentes poseen valencias normales. Por lo tanto, no es necesario que los átomos de hidrógeno, dobles enlaces, triples enlaces y estructuras de anillo se representen expresamente en una fórmula química general.
Los dobles enlaces, cuando sea apropiado, pueden representarse por la presencia de paréntesis alrededor de un átomo en una fórmula química. Por ejemplo, una funcionalidad carbonilo, -CO-, también puede representarse en una fórmula química por -C(O)-o -C(=O)-. De forma análoga, un doble enlace entre un átomo de azufre y un átomo de oxígeno puede representarse en una fórmula química por -SO-, -S(O)-o -S(=O)-. Un experto en la materia será capaz de determinar la presencia o ausencia de dobles (y triples enlaces) en una molécula unida covalentemente. Por ejemplo, se reconoce fácilmente que una funcionalidad carboxilo puede representarse por -COOH, -C(O)OH, C(=O)OH o -CO2H.
El término "sustituido", como se usa en este documento, se refiere al reemplazo de uno o más átomos o radicales, normalmente átomos de hidrógeno, en una estructura dada con un átomo o radical seleccionado entre un grupo especificado. En las situaciones en las que más de un átomo o radical puede reemplazarse por un sustituyente seleccionado entre el mismo grupo especificado, los sustituyentes pueden ser, a menos que se indique otra cosa, iguales o diferentes en cada posición. Los radicales de grupos especificados, tales como grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, independientemente de, o junto con, los demás, pueden ser sustituyentes en cualquiera de los grupos especificados, a menos que se indique otra cosa.
"Alquilo" representa una cadena hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que tiene el número designado de átomos de carbono. Preferiblemente, el número de átomos de carbono es de 1 a 20, más preferiblemente de 1 a 10, lo más preferiblemente el número de átomos de carbono es de 1 a 6. Cuando el número de átomos de carbono no se especifica, se entienden de 1 a 20 carbonos.
El término "alquilo inferior" representa una cadena hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 carbonos.
La expresión "químicamente factible" se aplica habitualmente a una estructura de anillo presente en un compuesto y significa que se espera por un experto en la materia que la estructura de anillo sea estable.
El término "cicloalquilo" o "cicloalcano", como se usa en este documento, se refiere a un anillo carbocíclico, sin sustituir o sustituido, saturado, estable, no aromático, químicamente factible, que tiene, preferiblemente, de tres a quince átomos de carbono, más preferiblemente, de tres a ocho átomos de carbono. El radical del anillo de carbonos cicloalquilo está saturad y puede estar condensado, por ejemplo, benzocondensado, con uno a dos anillos cicloalquilo, aromáticos, heterocíclicos o heteroaromáticos. El cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono endocíclico que dé como resultado una estructura estable. Los anillos carbocíclicos preferidos tienen de cinco a seis carbonos. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene al menos un heteroátomo.
El término "halógeno" o "Halo" (halógeno) pretende incluir flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un átomo de oxígeno unido a una cadena hidrocarburo, tal como un grupo alquilo (-O-alquilo). Los grupos alcoxi representativos incluyen grupos metoxi, etoxi e isopropoxi.
El término "ariloxi" como se usa en este documento, se refiere a un átomo de oxígeno unido a un grupo arilo (-O-arilo).
El término "fluoroalquilo" representa una cadena hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que tiene el número designado de átomos de carbono, sustituida con uno o más átomos de flúor. Cuando el número de átomos de carbono no se especifica, se entienden de 1 a 20 carbonos.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo mono-o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos incluyendo, pero sin limitación, fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo, fluorenilo y similares. El grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, sulfhidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo y heteroarilo.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a una estructura objeto a través de un grupo alquilo.
El término "heteroátomo", como se usa en este documento, se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los múltiples heteroátomos en el mismo grupo pueden ser iguales o diferentes. El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos un heteroátomo.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos un heteroátomo. Los ejemplos representativos incluyen alcoholes, alcoxialquilos y alquilaminoalquilos.
El término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" se define por anillos heterocíclicos, todos no aromáticos, de 3-7 átomos, que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, tales como oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, morfolina, hidantoína, valerolactama, pirrolidinona y similares.
La expresión "grupo funcional ácido heterocíclico" pretende incluir grupos tales como pirrol, imidazol, triazol, tetrazol y similares.
"Heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos, individuales o benzocondensados, de 5 ó 10 miembros, que consisten en 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -O-, -S-y N=, con la condición de que los anillos no posean átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. El grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, sulfhidrilo, amino, alquilamino y dialquilamino. Los grupos heteroarilo representativos incluyen tiazolilo, tienilo, piridilo, benzotienilo y quinolilo.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroarilo unido directamente a una estructura objeto a través de un grupo alquilo.
Pueden formarse N-óxidos sobre un nitrógeno terciario presente en un sustituyente R, o sobre =N-en un sustituyente del anillo heteroarilo, y se incluyen en los compuestos de fórmula I.
El término "profármaco", como se usa en este documento, representa compuestos que son precursores de fármacos que, después de la administración a un paciente, liberan el fármaco in vivo a través de un proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco que se lleva a un pH fisiológico o que a través de la acción de una enzima se convierte en una forma farmacológica deseada). Un análisis de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series (1987), y en Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), cada uno de los cuales se incorpora en este documento por referencia en su totalidad.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se produzca como resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La expresión "cantidad eficaz", como se usa en este documento, se refiere a una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar significativa y positivamente los síntomas y/o afecciones a tratar (por ejemplo, proporcionar una respuesta clínica positiva). La cantidad eficaz de un ingrediente activo para su uso en una composición farmacéutica variará con la afección particular que se trate, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el ingrediente o ingredientes activos particulares empleados, los excipientes/vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados, y factores similares que están dentro del conocimiento y experiencia del médico.
Como se usa en este documento, el término "enfermedad" pretende incluir cualquier afección física o mental anormal, incluyendo trastornos, así como cualquier síntoma que sea evidencia objeto de una enfermedad o trastorno.
La expresión "compuesto que tiene la fórmula I", y similares, como se usa en este documento, representa un compuesto que tiene una estructura química incluida por la fórmula I, e incluye todos y cada uno de los isómeros (por ejemplo, enantiómeros, estereoisómeros, diastereómeros, rotámeros, tautómeros) y profármacos del compuesto. Estos compuestos pueden ser neutros, ácidos o alcalinos, e incluyen adicionalmente sus sales farmacéuticamente aceptables correspondientes, solvatos, ésteres y similares.
Se incluyen todos los isómeros de los compuestos de la presente invención, en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de compuestos de acuerdo con la invención incluye todos los isómeros posibles y sus mezclas. Muy particularmente, incluye las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas pueden resolverse por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía en columna quiral. A menos que se indique otra cosa, los compuestos de la invención designados con un 1 ó 2 encima de la fórmula, corresponden al primer y segundo isómeros, respectivamente, en eluir de una columna de cromatografía quiral durante la separación de una mezcla diastereomérica.
A los siguientes disolventes y reactivos se hace referencia en este documento por las abreviaturas indicadas: tetrahidrofurano (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético (TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA); 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); ácido mcloroperbenzoico (MCPBA); trietilamina (Et3N); éter dietílico (Et2O); cloroformiato de etilo (ClCO2Et); y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (DEC); t-butoxicarbonilo (BOC); grupo fenilo (Ph); isocianato de trimetilsililo (TMSN-CO); trietilamina (TEA); dietilamina (DEA); dicarbonato de di-terc-butilo (BOC)2O; cloruro de acetilo (AcCl); N-metilmorfolina (NMM); N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC); e hidruro de litio y aluminio (LAH).
Como se usa en este documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:
"Al menos uno" significa "uno o más", preferiblemente de 1 a 12, más
preferiblemente de 1 a 6, lo más preferiblemente 1, 2 ó 3.
"Agente antineoplásico" -se refiere a un agente quimioterapéutico eficaz contra el cáncer; "Concurrentemente" -significa simultáneamente en el tiempo; y "Secuencialmente" -significa la administración de uno componente de un método de tratamiento que implica múltiples componentes, seguido de la administración del otro u otros componentes; después de la administración de un componente, el segundo componente puede administrarse sustancialmente de forma inmediata después del primer componente, o el segundo componente puede administrarse después de un periodo de tiempo eficaz tras la administración del primer componente; el periodo de tiempo eficaz es la cantidad de tiempo dada para conseguir un beneficio máximo de la administración del primer componente.
AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS
Las clases de compuestos que se pueden usar como el agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos) y sintéticos. A continuación serán ejemplos de compuestos dentro de estas clases.
Agentes alquilantes (incluyendo mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, alquilsulfonatos, nitrosureas y triacenos: mostaza de Uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida, (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalano, Clorambucilo, Pipobromano, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Nomustina, Estreptozocina, Dacarbacina y TErmozolomida.
Antimetabolitos (incluyendo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa): Metrotexato, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina y Gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epidofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, paclitaxel (el paclitaxel está disponible en el mercado como Taxol® y se describe con más detalla a continuación en la subsección titulada “Agentes que Afectan a Microtúbulos”), Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferón α y β (especialmente IFN-α), Etopósido y Tenipósido.
Agentes hormonales y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17α-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetinida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina y Zoladex.
Sintéticos (incluyendo complejos orgánicos tales como complejos de coordinación de platino): Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina,
Procarbacina,
Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11,
Anastrazol,
Letrazol, Capecitabina, Ralocifina, Droloxifina y
Hexametilmelamina.
Los expertos en la materia conocen método para la administración segura y eficaz de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos. Además, su administración se describe en la bibliografía convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en “Physicians’ Desk Reference” (PDR), por ejemplo., 1996 edición (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); cuya descripción se incorpora en este documento como referencia a la misma.
Los ejemplos de agentes biológicos útiles en los métodos de esta invención incluyen, pero sin limitación, interferón α, interferón β y terapia génica. AGENTES QUE AFECTAN A LOS MICROTÚBULOS
Como se usa en este documento, una gente que afecta a microtúbulos es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir que tiene un efecto antimitótico, afectando a la formación y/o la acción de microtúbulos. Tales agentes pueden ser, por ejemplo, agentes estabilizantes de microtúbulos
o agentes que alteran la formación de microtúbulos.
Los agentes que afectan a los microtúbulos útiles en la invención se conocen bien por los expertos en la materia e incluyen, pero sin limitación, alocolchicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol® , NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo., NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 832665), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona y discodermolida (véase Service, (1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4 y similares. Los ejemplos de tales agentes también se describen en la bibliografía científica y de patentes, véase, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natol. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Nuhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vazquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271: 29807-29812.
Los agentes que afectan a microtúbulos particularmente preferidos son compuestos con actividad similar a paclitaxel. Estos incluyen, pero sin limitación, paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos similares a paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados están disponibles en el mercado. Además, los expertos en la materia conocen bien métodos para preparar paclitaxel y derivados y análogos de paclitaxel (véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 5.569.729; 5.565.478; 5.530.020; 5.527.924; 5.508.447; 5.489.589; 5.488.116; 5.484.809; 5.478.854; 5.478.736; 5.475.120; 5.468.769; 5.461.169; 5.440.057; 5.422-364; 5.411.984; 5.405.972; y 5.296.506).
Más específicamente, el término “paclitaxel” como se usa en este documento se refiere al fármaco disponible en el mercado como Taxol® (número NSC: 125973). El Taxol® inhibe la replicación de células eucariotas mejorando la polimerización de restos de tubulina el haces de microtúbulos estabilizados que son incapaces de reorganizarse en las estructuras apropiadas para la mitosis. De los muchos fármacos quimioterapéuticos disponibles, el paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia en ensayos clínicos contra tumores resistentes a fármacos, incluyendo tumores ováricos y de glándula mamaria (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci: 13: 134-146, Rowinsky (1190) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259).
Los agentes que afectan a microtúbulos adicionales se pueden evaluar usando uno de muchos tales ensayos conocidos en la técnica, por ejemplo, un ensayo semiautomatizado que mide la actividad polimerizante de tubulina de análogos de paclitaxel en combinación con un ensayo celular para medir el potencial de esos compuestos de bloquear células en mitosis (véase Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41: 37-47).
Generalmente, la actividad de un compuesto de ensayo se determina poniendo en contacto una célula con ese compuesto y determinando si se altera el ciclo celular o no, en particular, mediante la inhibición de un acontecimiento mitótico. Tal inhibición puede ser mediada por la alteración del aparato mitótico, por ejemplo, alteración de la formación normal del huso. Las células en las que la mitosis está interrumpida se pueden caracterizar por morfología alterada (por ejemplo, compactación de microtúbulos, número aumentado de cromosomas, etc.).
En una realización preferida, los compuestos con posible actividad de polimerización de tubulina se exploran in vitro. Los compuestos se exploran frente a células WR21 cultivadas (obtenidas de ratones de línea 69-2 wap-ras) para la inhibición de la proliferación y/o para morfología celular alterada, en particular, para compactación de microtúbulos. Después se puede realizar la exploración in vivo de compuestos que han dado positivo en un ensayo usando ratones desnudos que llevan células de tumor WR21. Se describen protocolos detallados para este método de exploración por Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2): 145-150.
Los expertos en la materia conocen bien otros métodos para explorar compuestos para la actividad deseada. Típicamente, estos implican ensayos para la inhibición del ensamblaje y/o desensamblaje de microtúbulos. Los ensayos para el ensamblaje de microtúbulos se describen, por ejemplo, por Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. Patente de Estados Unidos Nº
5.569.720 también proporciona ensayos in vitro e in vivo para compuestos con actividad similar a paclitaxel.
Los expertos en la materia conocen métodos para la administración segura y eficaz de los agentes que afectan a los microtúbulos que se han mencionado anteriormente. Además, su administración se describe en la bibliografía convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapeúticos se describe en “Physicians’ Desk Reference” (PDR), por ejemplo 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-17, USA); cuya descripción se incorpora en este documento como referencia a la misma.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación o asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, para los compuestos de la Fórmula (I), R1 se selecciona de arilo, tal como, por ejemplo, fenilo y heteroarilo, tal como, por ejemplo, piridilo, napthilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo e indolilo, cada uno opcionalmente
5 sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre los siguientes: a) halógeno, por ejemplo Cl, F, Br, I; b) -OCF3; c) -CF3; d) -CN;
10 e) alquilo (C1-C20) o R18-alquilo (C1-C20); f) heteroalquilo, por ejemplo NHR11 o R18-heteroalquilo; g) arilo o R18-arilo; h) heteroarilo o R18-heteroarilo; i) arilalquilo, por ejemplo bencilo, o R18-arilalquilo;
15 j) heteroarilalquilo o R18-heteroarilalquilo; k) hidroxi; I) alcoxi; m) ariloxi; n) -SO2-alquilo;
20 o)-NR11R12; p) -N(R11)C(O)R13, q) metilendioxi; r) difluorometilendioxi; s) trifluoroalcoxi, por ejemplo -O-alquil (C1-C20)-CF3;
25 t) -SCH3; y
u) -SO2CF3; cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, OR14, NR11R12
con la condición de que cuando Z y/o X es N entonces R4, R5, R7 y R8 no sean OR14 o NR11R12 ;
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R11 se selecciona entre H y alquilo; Z es C; y n= 1-3
En una realización más preferida están los compuestos de la Fórmula (I)
5 en la que, R1 se selecciona entre arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre los siguientes:
a) halógeno; b) -OCF3;
10 c) -CF3; d) trifluoroalcoxi; e) alquilo (C1-C6) o R18-alquilo (C1-C6); f) heteroalquilo o R18-heteroalquilo; g) arilo o R18-arilo;
15 h) arilalquilo o R18-arilalquilo; i) heteroarilalquilo o R18-heteroarilalquilo; y j) alcoxi;
cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre los siguientes: H, OR14, NR11R12, alquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo,
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con la condición de que cuando Z y/o X es N, entonces R4, R5, R7 y R8 no sean OR14 o NR11R12; R11 se selecciona entre H y alquilo; Z es C; y
25 n=1-3
Se prefieren aún más compuestos de la Fórmula (I) en la que, R1 se selecciona entre arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre los siguientes:
a) halógeno;
30 b) -OCF3; c) -CF3; d) alcoxi; e) trifluoroalcoxi; y
f) alquilo (C1-C6) o R18-alquilo (C1-C6); cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre los siguientes: H, alquilo y heteroalquilo; cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre los siguientes: H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, OR14 NR11R12,
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con la condición de que cuando Z y/o X es N, entonces R4, R5, R7 y R8 no sean
10 OR14 o NR11R12 ; R11 se selecciona entre H y alquilo; Z es C.
Se prefieren todavía más compuestos de la Fórmula (I) en la que, R1 se selecciona entre arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido
15 con uno a seis grupos seleccionados entre los siguientes: a) halógeno; b) -OCF3; c) -CF3; d) alcoxi; y
20 e) trifluoroalcoxi; R2 es alquilo; R3es H; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre los siguientes: H, alquilo (C1-C6), heteroalquilo y
25
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R7 se selecciona entre los siguientes: H, NR11R12, OR14 y alquilo, con la condición de que cuando X es N, entonces R7 no sea OR14 o NR11,R12; R8 se selecciona entre los siguientes: H, alquilo, arilo y heteroarilo, pudiendo estar cada uno sustituido;
30 R11 se selecciona entre H y alquilo; y
Z es C.
Los más preferidos son compuestos de la Fórmula (1) en la que, R1 se selecciona entre fenilo y piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre los siguientes:
a) Br, Fo Cl; b) -OCF3; c) -CF3; d) metoxi; e) etoxi; f) ciclopropilmetoxi; y g) -OCH2CF3;
R2 se selecciona entre los siguientes: metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo y tbutilo; R3es H; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre los siguientes: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; R7 se selecciona entre los siguientes: H, OR14 y alquilo; cada uno de R8, R9, R10, R11, R12 y R14 se selecciona independientemente entre H y alquilo; R13 es alquilo; R15 se selecciona entre los siguientes: NR16R17, OR16 y alquilo; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente entre H y alquilo, con la condición de que cuando R15 es OR16, entonces R16 no sea H; y Z es C.
Los compuestos ilustrativos de Fórmula (I) se muestran a continuación en la Tabla A, en la que los números de compuesto S1, S2, etc. son independientes de la numeración usadas en la sección de Ejemplos.
TABLA A
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Se prefieren los compuestos representados por los siguientes números de la Tabla A anterior: S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, S9, S10, S11, S12, S13, S14, S15, S16 y S17.
Se prefieren más los compuestos representados por los siguientes números de la Tabla A anterior: S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7,S8, S9 y S10.
Se prefieren aún más los compuestos representados por los siguientes números de la Tabla A anterior: S1, S2, S3, S4, S5 y S6.
Para los compuestos de la invención que tienen al menos un átomo de carbono asimétrico, todos los isómeros, incluyendo diastereómeros, enantiómeros e isómeros rotacionales, se contemplan como parte de esta invención. La invención incluye isómeros d y l tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales, o por separación de isómeros de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención.
Un compuesto de fórmula I puede formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases orgánicas e inorgánicas.
Los ejemplos de bases adecuadas para la formación de sales incluyen, pero sin limitación, hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido potásico e hidróxido cálcico. También se contemplan sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Ciertos compuestos serán de naturaleza ácida, por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo
o hidroxilo fenólico. Pueden prepararse sales de fenoles por calentamiento de compuestos ácidos con cualquiera de las bases mencionadas anteriormente de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Para los propósitos de la invención, también se contemplan sales de aluminio, oro y plata de los compuestos.
Son ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la materia. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada, tal como hidróxido sódico acuoso diluido, hidróxido de litio, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, carbonato potásico, amoniaco o bicarbonato sódico.
En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la fabricación de una medicina para el uso que comprende la inhibición de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 en un mamífero, por ejemplo un ser humano.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de mismo, en la fabricación de una medicina para el uso que comprende el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógenos o estrógenos en un mamífero, por ejemplo un ser humano.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) en la fabricación de una medicina para el uso que comprende el tratamiento o prevención de cáncer de próstata, y otros neoplasmas dependientes de andrógenos, hiperplasia prostática benigna, neoplasia intraepitelial prostática, alopecia androgénica (es decir, alopecia tanto masculina como femenina), hirsutismo, síndrome del ovario poliquístico y
acné en un mamífero, por ejemplo un ser humano.
Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de una medicina, que junto con al menos un agente antiandrogénico (es decir, agentes que disminuyen la síntesis o la actividad de andrógenos), es para el uso que comprende el tratamiento o prevención de una enfermedad dependiente de andrógenos.
Los ejemplos de dichos agentes antiandrogénicos incluyen, pero sin limitación, los siguientes: inhibidores de 5α-reductasa tipo 1 y/o tipo 2, por ejemplo, finasteride, SKF105,657, LY191,704, LY320,236, dutasteride, Flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de LHRH, por ejemplo leuprolide y zoladex, antagonistas de LHRH, por ejemplo abarelix y cetrorelix, inhibidores de 17α-hidroxilasa/C17-20 liasa, por ejemplo YM116, CB7630 y liarozol; inhibidores de 17β-Hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5 y/ u otras isoenzimas 17β-Hidroxiesteroide deshidrogenasa/17β-oxidoreductasa, por ejemplo EM-1404.
Los tipos de enfermedades dependientes de andrógenos o estrógenos incluyen, pero sin limitación, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, neoplasia intraepitelial prostática, acné, seborreas, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal y síndrome de ovario poliquístico, cáncer de mama, endometriosis y leiomioma.
Esta invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula
(I)
en la fabricación de una medicina, que junto con al menos un agente útil en el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna, es para el uso que comprende el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, pero sin limitación, antagonistas alfa1 adrenérgicos, por ejemplo tamsulosina y terazosina.
Esta invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula
(I)
en la fabricación de una medicina, que junto con al menos un agente antialopecia, es para el uso que comprende el tratamiento o prevención de la pérdida de pelo. Los agentes anti-alopecia útiles, es decir, agentes que tratan o previenen la pérdida de pelo, incluyen agonistas del canal de potasio (por ejemplo, minoxidilo y KC-516) o inhibidores de 5α-reductasa (por ejemplo, finasteride y dutasteride).
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de una medicina, que en combinación de una cantidad eficaz de uno o más de un agente quimioterapéutico, agente biológico, cirugía (por ejemplo, prostatectomía) o terapia de radiación (preferiblemente, radiación γ), es para el uso que comprende el tratamiento o prevención de enfermedades proliferativas, especialmente cánceres (tumores) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
Los ejemplos de cánceres (es decir, tumores) que pueden inhibirse o tratarse con un compuesto de esta invención, solo o junto con un agente anticanceroso, incluyen, pero sin limitación, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colo), cánceres renales, leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama y cáncer de próstata.
El uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de una medicina para tratar enfermedades proliferativas (cáncer), de acuerdo con esta invención, incluye tratar (inhibir) el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, en un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano), mediante la administración, concurrente o secuencialmente, de una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención y una cantidad eficaz de un agente anticanceroso. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento de células independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, inhibición del contacto o apoptosis), incluyendo el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína ras está activada como resultado de mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas.
En realizaciones preferidas, los usos de la presente invención incluyen usos para el tratamiento o inhibición del crecimiento tumoral en un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano) mediante la administración, concurrente o secuencialmente, de (1) una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención y (2) una cantidad eficaz de un agente antineoplásico/de microtúbulos; agente biológico, y/o cirugía (por ejemplo, prostatectomía) y/o terapia de radiación. Los ejemplos de tumores que pueden tratarse incluyen, pero sin limitación, cánceres epiteliales, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de mama, cánceres renales, cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de ovario y carcinoma de vejiga. Otros cánceres que pueden tratarse incluyen melanoma, leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda), sarcomas, cáncer folicular de tiroides y síndrome mielodisplásico.
Para cada uno de los usos mencionados anteriormente de los compuestos de la invención, a un mamífero que necesita tratamiento o prevención de uno o más de las enfermedades/trastornos descritos anteriormente se le administraría una cantidad terapéuticamente eficaz de medicina que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, solo o junto con cantidades terapéuticamente eficaces de otros agentes o terapias descritas anteriormente. DATOS BIOLÓGICOS Datos de inhibición de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa Métodos:
Para preparar enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa humana recombinante de tipo 3 se cultivaron células HEK-293 transfectadas de forma estable con 17β-HSD tipo 3 humano hasta la confluencia y se recolectó la enzima. Las células se resuspendieron en tampón de aislamiento (KH2PO4 20 mM, EDTA 1 mM, Sacarosa 0,25 M, PMSF 1 mM, pepstatina A 5 μg/ml, antipaina 5 μg/ml y leupeptina 5 μg/ml) a una concentración entre 5,0 x 106 y 1,0 x 107 células/ml. Las células se sometieron a ultrasonidos en hielo usando un disruptor celular microultrasónico a un ajuste de salida de número 40 para cuatro pulsos de 10 segundos. Las células rotas se centrifugaron después a
100.000 g durante 60 minutos a 4ºC y se resuspendió el sedimento resultante, se distribuyeron alícuotas en tubos de microcentrífuga y se almacenó a -80ºC.
Para medir la conversión de 14C-androstenediona a 14C-testosterona, se añadió tampón de reacción (KH2PO4 12,5 mM, EDTA 1 mM), cofactor NADPH (1 mm final), compuesto de ensayo, enzima 17β-HSD3 (30 μg de proteína) y sustrato de 14C-androestenodiona (100 nM; 2,7 nCi/tubo) a 13 x 100 tubos de vidrio de borosilicato hasta un volumen total de 0,5 ml/tubo. Los tubos se colocaron en un baño de agua precalentado a 37ºC durante 30 minutos. La reacción se detuvo después mediante la adición de 1 ml de etil éter. Los tubos centrifugaron durante 20 minutos a 3000 rpm a 4ºC en una centrífuga de mesa y después se congelaron instantáneamente en un baño de hielo seco-metanol. La capa de éter se decantó en otro tubo de vidrio y después se evaporó hasta su secado usando un gas de nitrógeno comprimido. Las muestras se resuspendieron en cloroformo (20 ml) y se aplicaron en puntos en placas de cromatografía de capa fina G60 de sílice. El sustrato de 14C-Androstenediona y el producto de 14C-testosterona se separaron mediante la colocación de las placas en cloroformo etil acetato (3:1). Las placas se secaron, se expusieron durante una noche, se exploraron y se cuantificaron en un phosphorimager FUJI FLA2000.
La inhibición porcentual de la actividad de 17β-HSD3 es la diferencia entre el porcentaje de unión específica máxima (“MSB”) y 100%. El porcentaje de MSB se define por la siguiente ecuación, en la que “dpm” se representa “desintegraciones por minuto”:
imagen1
La concentración a la que un compuesto que tiene la fórmula I produce un 50% de inhibición de la unión se usa después para determinar una constante de inhibición (“Ki”) usando la ecuación Chang-Prussoff.
Se reconocerá que los compuestos que tienen la fórmula I pueden inhibir 17β-HSD3 en diversos grados. Las composiciones útiles para la práctica de la invención muestran afinidades potentes para unir 17β-HSD3 según se midió mediante valores Ki (en nM). Las actividades (potencias) de sus compuestos se determinan mediante la medición de sus valores Ki. Cuanto menor es el valor Ki más activo es un compuesto para inhibir una enzima particular.
Los compuestos de esta invención tienen un intervalo de actividad de unión de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 de aproximadamente 0,010 nM a aproximadamente > 100 nM. Preferiblemente los compuestos de esta invención tienen una actividad de unión en el intervalo de aproximadamente 0,010 nM a 100 nM, más preferiblemente de aproximadamente 0,010 a 50 nM y más preferiblemente aproximadamente 0,010 nM a 10 nM.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, comprimidos oblongos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar comprendidos de aproximadamente 5 a aproximadamente el 25% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, comprimidos oblongos y cápsulas pueden usarse como formas farmacéuticas sólidas para su administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de aguapropilen glicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y/o pacificadores para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones líquidas también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, selecciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden ser suministrables por vía transdérmica. La composición transdérmica puede tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y puede incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito como son convencionales en la técnica para este propósito.
Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de la preparación puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 750 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg y más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variarse dependiendo de los requisitos del paciente y la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro del conocimiento de la técnica. Por conveniencia, la dosificación total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de fórmula I se regulará de acuerdo con el juicio del clínico (médico) correspondiente considerando tales factores como edad, condición y tamaño del paciente así como la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Un régimen de dosificación del compuesto de fórmula I puede ser administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 10 a 1000 mg/día, más preferiblemente 50 a 600 mg/día, en de 2 a 4 (preferiblemente 2) dosis divididas. También puede usarse terapia intermitente (por ejemplo, una semana de tres semanas o tres semanas de cuatro semanas).
El agente quimioterapéutico y/o radioterapia puede administrarse en asociación con los compuestos de la presente invención de acuerdo con el programa de dosificación y administración listado en la hoja de información del producto de los agentes aprobados, en el Physicians Desk Reference (PDR) así como los protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. La Tabla 1.0 a continuación da intervalos de dosificación y regimenes de dosificación de algunos agentes quimioterapéuticos ejemplares útiles en los métodos de la presente invención. Resultará evidente para los expertos en la materia que la administración de los agentes quimioterapéuticos y/o radioterapia puede variarse dependiendo de la enfermedad que se está tratando y los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o radioterapia en esa enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del clínico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y tiempos de administración pueden variarse a la vista de los efectos observados de los agente quimioterapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) en el paciente, y a la vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
TABLA 1.0 Dosificación de agentes quimioterapéuticos ejemplares y regimenes de dosificación
Cisplatino: 50-100 mg/m2 cada 4 semanas (IV)* Carboplatino: 300-360 mg/m2 cada 4 semanas (IV) Taxotere: 60-100 mg/m2 cada 3 semanas (IV) Gemcitabina: 750-1350 mg/m2 cada 3 semanas (IV) Taxol: 65-175 mg/m2 cada 3 semanas (IV)
* (IV)-vía intravenosa
Pueden administrarse agentes antiandrogénicos, agentes antihiperplasia porostática benigna, agonistas de canal de potasio y agentes biológicos en asociación con los compuestos de la presente invención de
10 acuerdo con el programa de dosificación y administración listado en la hoja de información del producto de los agentes aprobados, en el Physicians Desk Reference (PDR) así como protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Resultará evidente para los expertos en la materia que la administración de los agentes puede variarse dependiendo de la enfermedad
15 que se está tratando y los efectos conocidos de los agentes en esa enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del clínico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo cantidades de dosificación y tiempos de administración) pueden variarse a la vista de los aspectos observados de los agentes administrados en el paciente y a la vista de las respuestas observadas
20 de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
Los compuestos de fórmula (I) pueden producirse mediante procesos conocidos para los expertos en la materia en los siguientes esquemas de reacción y en las preparaciones y ejemplos a continuación.
Esquema 1
imagen1
Como se muestra en el Esquema 1 anterior, el núcleo de piperazina
piperidina se añade a un cloruro apropiado. La desprotección y acilación dan el
producto deseado.
imagen4
Como alternativa, para las piperazinas más estéricamente impedidas, el acoplamiento directo es satisfactorio a la hora de dar el producto 10 regioquímicamente deseado (véase el Esquema 2 anterior).
Esquema 3
imagen1
Los análogos regioquímicos pueden prepararse a través de la
modificación secuencial de grupos protectores de acuerdo con el Esquema 3
anterior.
Esquema 4
La aminación reductora del núcleo de piperazina-piperidina, seguido de desprotección y acilación, da el producto deseado como se muestra en el 10 Esquema 4 anterior.
Esquema 5
imagen1
La síntesis de cloruros deseados puede realizarse mediante la adición de un compuesto organometálico apropiado a un aldehído o cetona apropiada (véase el Esquema 5 anterior). Después, el alcohol resultante se convierte en el cloruro requerido en condiciones convencionales.
imagen5
Como alternativa, la síntesis de cloruros deseados puede realizarse por
10 la reducción de una cetona apropiada, como se muestra en el Esquema 6 anterior. Después, el alcohol resultante se convierte en el cloruro requerido en condiciones convencionales. Esquema 7
imagen1
La síntesis de la cetona deseada puede realizarse mediante la adición de un compuesto organometálico apropiado a la N,O-dimetilamida, que se convierte en un ácido apropiado en condiciones convencionales (véase el Esquema 7 anterior).
Esquema 8
imagen1
Las piperazinas sustituidas pueden prepararse a través de la reducción de dicetopiperazinas disponibles en el mercado o, como alternativa, a partir de 5 los aminoácidos deseados, como se muestra en el Esquema 8 anterior.
Esquema 9
imagen1
El N-BOC o ácido N-acilpiperidinacético puede prepararse como se ha descrito previamente a través de la reducción de ácido 4-piridinacético (véase 10 el Esquema 9 anterior).
La invención desvelada en este documento se ejemplifica por las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben interpretarse como limitación del alcance de la divulgación. Las rutas mecánicas alternativas y estructuras análogas pueden ser evidentes para un experto en la materia.
15
EJEMPLO PREPARATIVO 1
imagen1
A una solución de DCC (43,2 ml, 1,0 M en CH2CI2, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (200 ml) a 0ºC se le añadió N-t-BOC-L-leucina (10 g, 43,2 mmol). A la 5 suspensión resultante se le añadió N-bencilglicinato de etilo (8,1 ml, 1,0 equiv.) durante 15 minutos. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y después se concentró para dar un aceite (20,7 g, LCMS: MH+ = 407). El intermedio se disolvió en CH2CI2 (150 ml) y se burbujeó a su través HCI (g) durante 4 horas. La solución se purgó con
10 N2 y se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido que se usó sin purificación adicional (11,3 g, rendimiento del 100%). LCMS: MH+ = 261.
15 EJEMPLO PREPARATIVO 2-4 Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 1 sustituyendo los aminoácidos de la Tabla 1, Columna 2, se prepararon los compuestos del título de la Tabla 1, Columna 3: TABLA 1
Ej. Prep.
Columna 2 Columna 3 Datos Físicos
2
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 261
�����
3
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 261
4
imagen1 imagen1
EJEMPLO PREPARATIVO 5
imagen1
A una solución de (S)-3-isopropil-2,5-piperazinadiona (5,0 g, 32 mmol)
5 en THF (100 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota LAH (137 ml, 1,0 M en THF, 4,3 equiv.). Después de que se completara la adición, la solución resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición lenta secuencial de agua (5,23 ml), NaOH 1 N (5,23 ml) y agua (5,23 ml). La suspensión resultante
10 se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. El residuo se lavó con EtOAc (4 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de MeOH al 5%, MeOH al 10%, 5% de (NH4OH al 10%) en MeOH, 10% de (NH4OH al 10%) en MeOH y 20% de
15 (NH4OH al 10%) en MeOH en CH2CI2 para dar un sólido (3,03 g, rendimiento del 74%). LCMS: MH+ = 129. EJEMPLOS PREPARATIVOS 6-9
Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 5 sustituyendo las piperazinadionas (columna 2) de los Ejemplos 20 Preparativos 1-4, se prepararon los compuestos de la columna 3:
TABLA 2
Ej. Prep.
Columna 2 Columna 3 Datos Físicos
6
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 233
7
LCMS: MH+ = 233
8
imagen1 LCMS: MH+ = 233
9
imagen1 FABMS: MH+ = 235
EJEMPLO PREPARATIVO 10
imagen1
A una solución de ácido N-Boc-4-piperidinacético (preparada como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.874.442; 35,0 g, 144 mmol) y TEA (20,0 ml, 1,0 equiv.) en tolueno (100 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de trimetilacetilo (17,7 ml, 1,0 equiv.). La suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 horas antes de que se añadiera el producto del Ejemplo Preparativo 9 (33,5 g, 151 mmol, 1,05 equiv.) en tolueno (100 ml) y la solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de NaOH 1 N y se extrajo
5 con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución 50:50 de EtOAc:Hexanos como eluyente (34,4 g, rendimiento del 51%). LCMS: MH+ = 458. EJEMPLO PREPARATIVO 11
10
imagen1
A una solución del producto del Ejemplo Preparativo 10 (34,0 g, 74,3 mmol) en EtOH absoluto (600 ml) se le añadieron Pd al 10%-C (35,0 g, húmedo, al 50%) y NH4HCO2 (94 g, 10 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a
15 través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O, NaOH 1 N, H2O y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando del 5% de (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2CI2 al 10% de (NH4OH al 10% en MeOH en
20 CH2CI2 como eluyente (20 g, rendimiento del 74%). LCMS: MH+ = 368. EJEMPLO PREPARATIVO 12
imagen1
A una solución del producto del Ejemplo Preparativo 7 (8,2 g, 31,5
mmol) en CH2CI2 (300 ml) se le añadió (BOC)2O (7,5 g, 1,02 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 saturado y se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se
5 concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución al 10% de EtOAc en hexanos como eluyente (10,6 g, rendimiento del 99%). LCMS: MH+ = 333. EJEMPLO PREPARATIVO 13
imagen1
Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 12, sustituyendo únicamente el producto del Ejemplo Preparativo 10, se preparó el compuesto anterior. LCMS: MH+ =335. EJEMPLO PREPARATIVO 14
imagen1
Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 11, sustituyendo únicamente el producto del Ejemplo Preparativo 13, se preparó el compuesto anterior. EJEMPLO PREPARATIVO 15
imagen1
Una solución de Mg (1,16 g, 1,6 equiv.) e I2 (cat.) en Et2O (48 ml) se trató con 3,3,3-trifluoro-1-yodopropano (8,0 g, 1,2 equiv. inicialmente 20% del total) y la solución resultante se calentó a reflujo para iniciar la formación de Grignard. Después de la iniciación, se añadió gota a gota el 3,3,3-triftuoro-1
5 yodopropano restante para mantener un suave reflujo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más y se transfirió mediante una cánula a una solución de 4-trifluorobenzaldehído (4,1 ml, 30 mmol) en Et2O (95 ml) a 0ºC. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió vertiéndola
10 en hielo (100 g) y NH4CI saturado. La solución resultante se extrajo con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se usaron sin purificación adicional. EJEMPLOS PREPARATIVOS 16-18 Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo
15 Preparativo 15, sustituyendo únicamente los haluros de alquilmagnesio disponibles en el mercado de la Tabla 3, columna 2 y los arilaldehídos de la columna 3, se prepararon los compuestos de la columna 4: TABLA 3
Ej. Prep.
Columna 2 Columna 3 Columna 4
16
imagen1 CH3MgCl imagen1
17
imagen1 (CH3)2CHMgCl imagen1
18
imagen1 BuMgCl imagen1
20 EJEMPLO PREPARATIVO 19
imagen1
A una solución de 1,2-dicloro-4-yodobenceno (1,0 g, 3,68 mmol) en éter (10 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota iPrMgCl (2,2 ml, 2 M en Et2O) y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió
5 ciclopropilacetonitrilo (0,34 ml, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC, a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se inactivó mediante la adición de HCI 1 N. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto
10 se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de solución de hexanos al 100% a EtOAc al 10% en hexanos como eluyente (0,10 g, rendimiento del 21%). LCMS: MH+ = 227. EJEMPLO PREPARATIVO 20
imagen1
15 El producto del Ejemplo Preparativo 19 (0,45 g, 1,97 mmol) en THF (5,0 ml) y MeOH (1,0 ml) se agitó a 0ºC con NaBH4 (0,075 g, 1,0 equiv.) durante 1 hora. La solución resultante se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se usaron sin
20 purificación adicional. EJEMPLO PREPARATIVO 21
imagen1
Al producto del Ejemplo Preparativo 16 (1,57 g, 10 mmol) en tolueno (5,0 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota SOCI2 (2,39 g, 2,0 equiv.). La solución 25 resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se concentró a presión reducida para dar el compuesto anterior que se usó sin purificación
adicional. EJEMPLOS PREPARATIVOS 22-23
Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 21, se prepararon los compuestos de la Tabla 4, Columna 3 a partir de los alcoholes correspondientes de la Columna 2.
TABLA 4
Ej. Prep.
Columna 2 Columna 3
22
imagen1 imagen1
23
imagen1 imagen1
EJEMPLO PREPARATIVO 24
imagen1
10 A una solución del producto del Ejemplo Preparativo 20 (0,48 g, 2,08 mmol) en CH2CI2 (5 ml) a 0ºC se le añadió Et3N (0,87 ml, 3 equiv.), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,306 ml, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se inactivó mediante la adición de NaHCO3 saturado. La solución resultante se extrajo con CH2CI2. Los extractos
15 orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución 40:60 de EtOAc:Hexanos como eluyente (0,47 g, rendimiento del 73%).
EJEMPLO PREPARATIVO 25
imagen1
Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 24, sustituyendo únicamente el producto del Ejemplo Preparativo 15, se preparó el compuesto anterior (0,36 g, rendimiento del 82%). EJEMPLO PREPARATIVO 26
imagen1
A una solución del producto del Ejemplo Preparativo 14 (0,25 g, 1,0 mmol) y 3,4-diclorobenzaldehído (0,23 g, 1,3 equiv.) en CH2CI2 (5 ml) se le 10 añadieron NaHB(OAc)3 (0,32 g, 1,5 equiv.) y AcOH (0,14 ml, 2,4 equiv.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto
15 se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución de EtOAc al 10% en CH2CI2 como eluyente (0,27 g, rendimiento del 66%). FABMS: MH+ = 403. EJEMPLO PREPARATIVO 27
imagen1
Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 26, sustituyendo únicamente el producto del Ejemplo Preparativo 11, se preparó el compuesto anterior (0,33 g, rendimiento del 92%). LCMS: MH+ = 526. EJEMPLOS PREPARATIVOS 28-30
Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 27, se prepararon los compuestos en la Tabla 5, Columna 3 a partir de los aldehídos correspondientes de la Columna 2:
TABLA 5
Ej. de Prep.
Columna 2 Columna 3 COMP
28
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 536
29
imagen1 imagen1
30
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 548
EJEMPLO PREPARATIVO 31
imagen1
A una solución del producto del Ejemplo Preparativo 28 (0,26 g, 0,485 mmol), ácido 3,4-diclorofenilborónico (0,19 g, 2,0 equiv.) y Na2CO3 (0,15 g, 2,0 5 equiv.) en THF:H2O (4:1, 10 ml) se le añadió PdCI2(PPh3)2 (0,034 g, 10% en moles). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó mediante la adición de H2O y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto
10 se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución 10:90 de EtOAc:CH2CI2 como eluyente para producir el producto (0,17 g, rendimiento del 58%). LCMS: MH+ = 602. EJEMPLO PREPARATIVO 32
imagen1
Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 31, sustituyendo únicamente el producto del Ejemplo Preparativo 29 (0,25 g, 0,465 mmol), se preparó el compuesto anterior (0,12 g, rendimiento del 43%). LCMS: MH+ = 603.
EJEMPLO PREPARATIVO 33
imagen1
El producto del Ejemplo Preparativo 26 (0,26 g, 0,48 mmol) se agitó a temperatura ambiente en TFA (5 ml) durante 1 hora. La solución resultante se concentró a presión reducida y se usó sin purificación adicional. EJEMPLO PREPARATIVO 34
imagen1
Una solución de benzhidrilo cloruro (5,40 g, 26,6 mmol), el producto del Ejemplo Preparativo 5 (3,4 g, 26,6 mmol) y Nal (0,75 g, 5 mmol) en CH3CN (40 10 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó mediante la adición de NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 5% (NH4OH al 10%) en CH2CI2 15 para producir un sólido (4,02 g, rendimiento del 51%). LCMS: MH+ = 295.
EJEMPLO PREPARATIVO 35
imagen1
El producto del Ejemplo Preparativo 34 (4,00 g, 13,6 mmol), ácido NBoc-4-piperadinacético (3,30 g, 13,6 mmol), DEC (3,39 g, 1,3 equiv.), HOBt (2,43 g, 1,3 equiv.) y NMM (3,54 g, 2,5 equiv.) se agitaron a temperatura ambiente con CH2CI2 durante 1,5 días. La mezcla de reacción se vertió en
5 NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 5% (NH4OH al 10%) en CH2CI2 para producir un sólido (6,7 g, rendimiento del 96%). LCMS: MH+ = 520.
10 EJEMPLO PREPARATIVO 36
imagen1
Se añadió TFA (4,0 ml) a una solución del producto del Ejemplo Preparativo 35 (2,00 g, 3,86 mmol) en CH2CI2 anhidro (40 ml) a 0ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min, después se
15 añadieron 16 ml de TFA y la agitación se continuó durante 30 min más a 0ºC. La mezcla se vertió en K2CO3 sólido (50 g), se añadió H2O (200 ml) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (4 x 30 ml). Los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El sólido se disolvió en CH2CI2 anhidro (30 ml) y Ac2O (0,79 g, 7,7 mmol) y se añadió TEA (1,95 g, 19,3 mmol). La mezcla
20 se agitó en una atmósfera de N2 durante 24 h, se vertió en NaHCO3 sat. (50 ml) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 7% (NH4OH al 10%) en CH2CI2 para dar un sólido (1,63 g; 92%) LCMS: MH+ = 462; p.f. = 65-71ºC.
25
EJEMPLO PREPARATIVO 37
imagen1
Se añadió TFA (4,0 ml) a una solución del producto del Ejemplo Preparativo 35 (2,00 g, 3,86 mmol) en CH2CI2 anhidro (40 ml) a 0ºC en una 5 atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min, después se añadieron 16 ml de TFA y la agitación se continuó durante 30 min más a 0ºC. La mezcla se vertió en K2CO3 sólido (50 g), se añadió H2O (200 ml) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (4 x 30 ml). Los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El sólido se disolvió en CH2CI2 anhidro (30 10 ml) y se añadieron TEA (1,95 g, 19,3 mmol) y TMSNCO (4,44 g, 38, 6 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de N2 durante 3 h, se vertió en NaHCO3 sat. (200 ml), y se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 11% (NH4OH al 10%)
15 en CH2CI2 para dar un sólido (1,51 g; 85%). LCMS: MH+ = 463; p.f. = 100107ºC. EJEMPLO PREPARATIVO 38
imagen1
Una solución del producto del Ejemplo 36 (1,00 g, 2,20 mmol) y
20 HCO2NH4 (2,77 g, 44,0 mmol) en MeOH anhidro (30 ml) se añadió en una atmósfera de N2 a una suspensión de Pd al 10%/C (1,17 g) en MeOH anhidro (20 ml). La mezcla se agitó durante 16 h en una atmósfera de N2, se vertió en CH2CI2 (250 ml) y se filtró a través de Celite. El disolvente se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 11% (NH4OH al 10%) en CH2CI2 para dar 555 mg (87%) de un sólido. EJEMPLO PREPARATIVO 39
imagen1
Esencialmente por el mismo procedimiento dado en el Ejemplo
Preparativo 38, 1,00 g (2,20 mmol) del producto del Ejemplo Preparativo 37 se
convirtió en 520 mg (81%) del compuesto anterior en forma de un sólido.
EJEMPLO PREPARATIVO 40
imagen1
Esencialmente por el mismo procedimiento dado en el Ejemplo Preparativo 38, el producto del Ejemplo Preparativo 35 se convirtió en 4,02 g (91%) del compuesto anterior en forma de una cera. EJEMPLO PREPARATIVO 41
imagen1
Una solución del producto del Ejemplo Preparativo 22 (0,071 g, 0,35
mmol), el producto del Ejemplo Preparativo 40 (0,1 g, 0,28 mmol), Nal (0,045 g,
0,3 mmol) y K2CO3 (0,15 g, 1,1 mmol) en CH3CN (3 ml) se calentó a reflujo
durante 2,5 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó mediante la adición de K2CO3 al 5% y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 3% (NH4OH al 10%) en CH2CI2 para dar un sólido (0,029 g, rendimiento del 20%). LCMS: MH+ = 521. EJEMPLO PREPARATIVO 42
imagen1
Una solución de los productos del Ejemplo Preparativo 11 (0,977 g, 1,75
10 equiv.) y el Ejemplo Preparativo 24 (0,47 g, 1,52 mmol), K2CO3 (0,525 g, 2,5 equiv.) y KI (0,228 g, 1,0 equiv.) en CH3CN (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por
15 cromatografía ultrarrápida usando una solución 50:50 de Hexanos:EtOAc como eluyente (0,45 g, rendimiento del 51%). LCMS: MH+ = 580. EJEMPLOS PREPARATIVOS 43 Y 44
imagen1
Los compuestos anteriores se prepararon por la separación de
20 diastereómeros del producto del Ejemplo Preparativo 42 por HPLC preparativa, usando una columna CHIRALPAK AD con 98:2 hexanos:IPA con DEA al 0,2% como eluyente:
Ejemplo Preparativo 43 (primer isómero en eluir): LCMS: MH+ = 580, Ejemplo Preparativo 44 (segundo isómero en eluir): LCMS: MH+ = 580. EJEMPLO PREPARATIVO 45
imagen1
Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 42 sustituyendo únicamente el producto del Ejemplo Preparativo 25, se preparó el compuesto anterior (0,3 g, rendimiento del 32%) LCMS: MH+ = 622.
imagen6
Una solución del producto del Ejemplo Preparativo 42 (0,15 g, 0,26 mmol) en HCI 4 M en dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2, se neutralizó mediante la adición de NaOH 1 N y se separó.
15 Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido (0,12 g, rendimiento del 96%) que se usó sin purificación adicional LCMS: MH+ = 480. EJEMPLOS PREPARATIVOS 47-54
Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 20 Preparativo 46, sustituyendo únicamente los compuestos en la Tabla 7, columna 2, se prepararon los compuestos de la columna 3 (COMP).
TABLA 7
Ej. Prep.
Columna 2 Columna 3 COMP
47
imagen1
48
imagen1 imagen1
49
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 502
50
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 503
51
imagen1
52
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 480
53
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 480
54
imagen1
EJEMPLO PREPARATIVO 55 Etapa A:
imagen1
A una solución de ácido piperidin-4-acético (10,0 g, 70,0 mmol) en EtOH
(100 ml) se le añadió HCl concentrado (2,68 ml, 2,2 equiv.). La solución
resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y se usó sin purificación adicional (10 g, rendimiento del 84%).
imagen7
5 A una solución del producto de la Etapa A anterior; (2,0 g, 9,6 mmol) en CH2CI2 (30 ml) a 0ºC se le añadió TMSNCO (6,3 ml, 5,0 equiv.) seguido de TEA (2,0 ml, 1,5 equiv.). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 3 horas, se inactivó con agua y se diluyó con NaHCO3 saturado. La mezcla se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se
10 filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 8% de (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2CI2 como eluyente (1,2 g, rendimiento del 60%) FABMS: MH+ = 215. ETAPA C:
imagen1
15 Una solución del producto de la Etapa B anterior, (1,23 g, 5,7 mmol) y LiOH (0,33 g, 2,4 equiv.) en CH2CI2 (29 ml), EtOH (29 ml) y agua (14 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó mediante la adición de HCI 1 N (16,1 ml, 2,98 equiv.) y se concentró a presión reducida. El producto de reacción se secó
20 adicionalmente por la retirada azeotrópica del agua con tolueno para producir una goma (1,1 g, rendimiento cuantitativo). FABMS: MH+= 187. EJEMPLOS EJEMPLOS 100-102 Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo
25 Preparativo 41, usando únicamente los cloruros de la columna 2 de la Tabla 6, y las piperazinas de la Columna 3, se prepararon los productos de la Columna 4,.
TABLA 6
Ej.
Columna 2 Columna 3 Columna 4 COMP
100
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 434.
101
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 435 p.f. = 7682ºC.
102
imagen1 imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 462.
EJEMPLO 103
imagen1
A una solución del producto del Ejemplo Preparativo 46 (0,027 g, 0,056
5 mmol) en CH2CI2 (5 ml) a 0ºC se le añadieron TEA (0,039 ml, 5 equiv.) y AcCl (0,006 ml, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que el análisis por TLC mostró el consumo del material de partida (20 minutos). La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos
10 combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución de 5% de (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2CI2 como eluyente para producir un sólido p.f. = 60-69ºC. LCMS: MH+ = 522. EJEMPLOS 104-111
Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 103, sustituyendo únicamente los productos de los Ejemplos Preparativos 47-54 mostrados en la Tabla 8, columna 2, se prepararon los compuestos mostrados en la columna 3:
TABLA 8
Ej.
Columna 2 Columna 3 Datos Físicos
104
imagen1 LCMS: MH+ = 468; p.f. = 49-53ºC.
105
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 490,
106
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 544; p.f. = 62,1-63,6ºC.
107
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 545; p.f. = 145,7147,0ºC.
108
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 462.
109
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 522; p.f. = 61-63ºC.
110
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 522; p.f. = 61-65ºC.
111
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 564; p.f. = 61-63ºC.
EJEMPLO 112
imagen1
A una solución del producto del Ejemplo Preparativo 52 (0,06 g, 0,125 mmol) en CH2CI2 (3 ml) a 0ºC se le añadieron TEA (0,087 ml, 5 equiv.) and 5 TMSNCO (0,084 ml, 5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó hasta que el análisis por TLC mostró el consumo del material de partida (30 minutos). La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía
10 ultrarrápida usando una solución de 5% de (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2CI2 como eluyente para producir un sólido; LCMS: MH+ = 523; p.f. = 9598ºC. EJEMPLOS 113-117
Esencialmente por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 112,
15 sustituyendo únicamente los productos de los Ejemplos Preparativos 47, 49-50 y 53-54 mostrados en la Tabla 9, columna 2, se prepararon los compuestos mostrados en la columna 3 (COMP):
TABLA 9
Ej.
Columna 2 Columna 3 COMP
113
imagen1 LCMS: MH+ = 469; p.f. = 8085ºC.
114
imagen1 LCMS: MH+ = 545; p.f. = 98,8102,4ºC.
115
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ =546; p.f. = 95,2-98,0ºC.
116
imagen1 imagen1 LCMS: MH+ = 523; p.f. = 9194ºC.
117
LCMS: MH+ =
565; p.f. = 76
80ºC.
EJEMPLO 118
imagen1
Una solución del producto del Ejemplo Preparativo 33 (0,64 mmol), ácido
5 carboxamidopiperadinacético (0,29 g, 1,3 equiv.), DEC (0,17 g, 1,3 equiv.), HOBt (0,12 g, 1,3 equiv.) y NMM (0,36 ml, 5,0 equiv.) en DMF (8,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaOH 1 N y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El
10 producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una solución de MeOH al 15% en CH2CI2 como eluyente (0,13 g, rendimiento del 42%); FABMS: MH+ = 471; p.f. = 63-68ºC.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    imagen1
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto, en la que, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y difenilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre el grupo que consiste en:
    a) halógeno;
    10 b)-OCF3 o -OCHF2; c) -CF3; d) -CN; e) alquilo o R18-alquilo; f) heteroalquilo o R18-heteroalquilo;
    15 g) arilo o R18-arilo; h) heteroarilo o R18-heteroarilo; i) arilalquilo o R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo o R18-heteroarilalquilo; k) hidroxi;
    20 I) alcoxi; m) ariloxi;
    n) -SO2-alquilo; o)-NR11R12; p)-N(R11)C(O)R13, q) metilendioxi;
    5 r) difluorometilendioxi; s) trifluoroalcoxi; t) -SCH3 o -SCF3; y u) -SO2CF3 o -NHSO2CF3;
    cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que
    10 consiste en H, -OH, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluoroalquilo, heteroalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, -(CH2)n-NR11R12 y -(CH2)n-SR11, con la condición de que cuando X es N, entonces cada uno de R2 y R3 no sea -OH, alcoxi, arilalcoxi
    o heteroarilalcoxi;
    15 cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OR14, -NR11R12, -N(R11)C(O) R13, alquilo, arilo, cicloalquilo,
    imagen2
    con la condición de que cuando Z y/o X es N, entonces cada uno de R4, R5, R7
    20 y R8 no sea -OR14, -NR11R12 o -N(R11)C(O)R13; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)R15 y -SO2R15; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, F, -CF3, -CHF2, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR11R12 y
    25 N(R11)C(O)R13, con la condición de que cuando Z es N, entonces cada uno de R9 y R10 no sea F, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR11R12 o -N(R11)C(O)R13; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
    R12 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi y ariloxi; R14 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
    R15
    se selecciona entre el grupo que consiste en -NR16R17, -OR16, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con R18; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R18, y H, con la condición de que cuando R15 es OR16, R16 no sea H;
    R18
    es de uno a cuatro sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo y heteroarilo; cada uno de X y Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C y N; y n es 1-4.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en el que, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos, cada uno seleccionado entre el grupo que consiste en:
    a) halógeno; b) -OCF3; c) -CF3; d) -CN; e) alquilo (C1-C20) o R18-alquilo (C1-C20); f) heteroalquilo o R18-heteroalquilo; g) arilo o R16-arilo; h) heteroarilo o R18-heteroarilo; i) arilalquilo o R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo o R18-heteroarilalquilo; k) hidroxi;
    I) alcoxi; m) ariloxi; n) -SO2-alquilo; o)-NR11R12;
    5 p)-N(R11)C(O)R13; q) metilendioxi; r) difluorometilendioxi; s) trifluoroalcoxi; t) -SCH3; y
    10 u) -SO2CF3; cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -OR14, -NR11R12,
    imagen1
    15 R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo; Z es C; y n es 1-3.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
    20 aceptable o solvato del mismo, en el que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre el grupo que consiste en:
    a) halógeno;
    25 b) -OCF3; c) -CF3; e) alquilo (C1-C6) o R18-alquilo (C1-C6); f) heteroalquilo o R18-heteroalquilo; g) arilo o R18-arilo;
    i) arilalquilo o R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo o R18-heteroarilalquilo; y I) alcoxi; y s) trifluoroalcoxi;
    cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OR14, NR11R12, alquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo,
    imagen1
    y
    10
    imagen1
    R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo; Z es C; y n es 1-3,
    15 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre el grupo que consiste en:
    20 a) halógeno; b) -OCF3; c) -CF3; e) alquilo (C1-C6) o R18-alquilo (C1-C6); I) alcoxi; y
    25 s) trifluoroalcoxi; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y heteroalquilo; cada uno de R4, R5, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo,
    heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -OR14, -NR11R12,
    imagen1
    R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo; y Z es C. 5
  4. 5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre el grupo
    10 que consiste en: a) halógeno; b) -OCF3; c) -CF3; I) alcoxi; y
    15 s) trifluoroalcoxi; R2 es alquilo; R3es H; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), heteroalquilo y imagen1
    20
    R7 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, -OR14 y -NR11R12; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo; y Z es C.
    25
  5. 6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
    aceptable o solvato del mismo, en el que, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y piridilo, opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados entre el grupo que consiste en:
    a) Br, Fo Cl;
    5 b) -OCF3; c) -CF3; I) metoxi, etoxi o ciclopropilmetoxi; y s) -OCH2CF3;
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo,
    10 ciclopropilmetilo y t-butilo; R3es H; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR14 y alquilo;
    15 cada uno de R8, R9, R10, R11, R12 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo; R13 es alquilo; R15 se selecciona entre el grupo que consiste en -NR16R17, -OR16 y alquilo; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente entre el grupo que
    20 consiste en H y alquilo; y Z es C.
  6. 7. El compuesto de la reivindicación 1 o la sal farmacéuticamente
    aceptable o solvato del compuesto seleccionado entre el grupo que consiste 25 en:
    imagen1
    imagen1
    imagen1
  7. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o la sal
  8. 9.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto que es:
  9. 10.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto que es:
    farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    5 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto que es: imagen1
  10. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la sal 10 farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto que es:
    imagen1
  11. 13.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto que es:
  12. 14.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto que es: imagen1
  13. 15.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable
    imagen1
    5
    10 para el mismo.
  14. 16. Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la fabricación de una medicina para el tratamiento o prevención de
    15 una enfermedad dependiente de andrógenos.
  15. 17. El uso de la reivindicación 16, en el que la enfermedad dependiente de andrógenos se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, neoplasia intraepitelial prostática, hirsutismo,
    20 acné, alopecia androgénica, síndrome del ovario poliquístico y combinaciones de las mismas.
  16. 18.
    El uso de la reivindicación 17, en el que la enfermedad dependiente de
    andrógenos se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna y neoplasia intraepitelial prostática.
  17. 19.
    Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la fabricación de una medicina para la inhibición de 17βhidroxiesteroide deshidrogenasa.
  18. 20.
    Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con al menos un agente antiandrogénico en la fabricación de una medicina para el tratamiento o prevención de una enfermedad dependiente de andrógenos.
  19. 21.
    El uso de la reivindicación 20, en el que el agente antiandrogénico se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores de 5α-reductasa tipo 1 y/o tipo 2, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, inhibidores de 17α-hidroxilasa/C17-20 liasa, inhibidores de isoenzimas 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa/17β-oxidoreductasa y combinaciones de los mismos.
  20. 22.
    Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con al menos otro agente en la fabricación de una medicina útil para el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna.
  21. 23.
    El uso de la reivindicación 22, en el que el otro agente útil en el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna es un antagonista alfa-1 adrenérgico.
  22. 24.
    El uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con al menos un agente anti-alopecia en la fabricación de una medicina para el tratamiento o prevención de la pérdida de pelo.
  23. 25.
    El uso de la reivindicación 24, en el que el agente anti-alopecia es un agonista del canal de potasio o un inhibidor de 5α-reductasa.
  24. 26.
    Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con una cantidad eficaz de al menos un agente o terapia seleccionada entre el grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un agente biológico, cirugía y terapia de radiación en la fabricación de una medicina para el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa.
  25. 27.
    El uso de la reivindicación 26, en el que el agente quimioterapéutico es:
    (a)
    un agente antineoplásico seleccionado entre el grupo que consiste en mostaza de uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalano, Clorambucilo, Pipobromano, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbacina, Temozolomida, Metrotexato, 5Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina, Gemcitabina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Paclitaxel (Taxol), Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones, Etopósido, Tenipósido, 17α-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetinida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbacina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Ralocifina, Droloxifina y Hexametilmelamina; o
    (b)
    un agente que afecta a microtúbulos seleccionado entre el grupo que consiste en alocolchicina, Halicondrina B, colchicina, derivados de colchicina, dolastatina 10, maitansina, rizoxina, paclitaxel, derivados de paclitaxel, tiocolchicina, tritil cisteína, sulfato de vinblastina; sulfato de
    vincristina, epotilona A, epotilona, discodermolide, estramustina, nocodazol y MAP4; y donde el agente biológico se selecciona entre el grupo que consiste en interferón-α, interferón-β y terapia génica; y donde la enfermedad proliferativa se selecciona entre el grupo que consiste en
    5 cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer renal, leucemia mieloide, cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata y combinaciones de los mismos.
    10
  26. 28. El uso de la reivindicación 27, en el que la enfermedad proliferativa se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de mama y cáncer de ovario; el agente quimioterapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en Ciclofosfamida, 5-Fluorouracilo,
    15 Temozolomide, Vincristina, Cisplatino, Carboplatino, Gemcitabina, Taxotere, paclitaxel y/o un derivado de paclitaxel; y el agente biológico es interferón-α.
  27. 29. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    14, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso 20 como un medicamento.
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