ES2242444T3 - Nuevos inhibidores de la farnesil-proteina-transferasa. - Google Patents

Nuevos inhibidores de la farnesil-proteina-transferasa.

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ES2242444T3
ES2242444T3 ES99965906T ES99965906T ES2242444T3 ES 2242444 T3 ES2242444 T3 ES 2242444T3 ES 99965906 T ES99965906 T ES 99965906T ES 99965906 T ES99965906 T ES 99965906T ES 2242444 T3 ES2242444 T3 ES 2242444T3
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Alan B. Cooper
Ronald J. Doll
Johan A. Ferreira
Ashit Ganguly
Viyyoor M. Girijavallabhan
Arthur G. Taveras
Jianping Chao
John J. Baldwin
Chia-Yu Huang
Ge Li
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Merck Sharp and Dohme Corp
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Pharmacopeia Drug Discovery Inc
Schering Corp
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Abstract

La inhibición de farnesil proteína transferasa por compuestos de esta invención no se ha indicado anteriormente. Así, esta invención proporciona compuestos adecuados para inhibir farnesil proteína transferasa que: (i) inhiben eficazmente farnesil proteína transferasa, pero no geranilgeranil proteína transferasa I, in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras transformante que es un aceptor de farnesilo pero no por una forma de Ras transformante diseñada para ser un aceptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el tratamiento intracelular de Ras que es un aceptor de farnesilo pero no de Ras diseñada para ser un aceptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento anormal de células en cultivo inducido por Ras transformante. Esta invención proporciona el uso de compuestos para fabricar un medicamento que inhibe el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento de células independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tomorales (tumores) que expresan un oncogen de Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras es activada como resultado de mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar activación de Ras aberrante.

Description

Nuevos inhibidores de la farnesil-proteína-transferasa.
Fundamento
La Solicitud de Patente WO 95/00497, publicada el 5 de Enero de 1995 bajo el Tratado de Cooperación de Patentes (PCT), describe compuestos que inhiben la enzima farnesil-proteína transferasa (Ftasa) y la farnesilación de la proteína de oncogen Ras. Los oncogenes codifican frecuentemente componentes de proteínas de vías de transducción de señal que conducen al estímulo de crecimiento y mitogénesis de células. La expresión de oncogenes en células cultivadas conduce a transformación celular, caracterizada por la capacidad de células para crecer en agar blando y el crecimiento de células como focos densos carentes de la inhibición de contacto presentada por células no transformadas. La mutación y/o sobreexpresión de ciertos oncogenes se asocia frecuentemente con el cáncer humano.
Para adquirir potencial transformante, el precursor de la oncoproteína Ras debe experimentar farnesilación del residuo de cisteína situado en un tetrapéptido carboxi-terminal. Se han sugerido por tanto los inhibidores de la enzima que cataliza esta modificación, farnesil proteína transferasa, como agentes anticáncer para tumores en los que Ras contribuye a la transformación. Se encuentran frecuentemente formas oncogénicas mutadas de Ras en muchos cánceres humanos, más notablemente en más del 50% de los carcinomas de colon y pancreáticos (Kohl et al., Science, Vol. 260, 1834 a 1837, 1993). La Solicitud de Patente WO 94/13646 se refiere a antagonistas de N,N-diacilpiperazina taquiquinina que son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, dolor o jaqueca, y asma. Además, tales diacilpiperazinas son bloqueadores de canales de calcio útiles en el tratamiento de estados cardiovasculares.
La Patente de los EE.UU. Nº 5.880.128 describe compuestos de carbonil piperazinilo y piperidinilo que inhiben la función de Ras e inhiben por tanto el crecimiento anormal de células.
Un método para preparar una biblioteca de piperazina-2-carboxamidas usando técnicas de síntesis en soporte sólido se describe en Breitenbucher, J.G., Johnsen, C.R., Haight, M., Phelan, J.C., Tetrahedron Letters, 39 (1998), 1295-1298.
A la vista del interés actual en inhibidores de farnesil proteína transferasa, una contribución bienvenida a la técnica sería compuestos adicionales útiles para la inhibición de farnesil proteína transferasa. Tal contribución es proporcionada por esta invención.
Sumario de la invención
La inhibición de farnesil proteína transferasa por compuestos de esta invención no se ha indicado anteriormente. Así, esta invención proporciona compuestos adecuados para inhibir farnesil proteína transferasa que: (i) inhiben eficazmente farnesil proteína transferasa, pero no geranilgeranil proteína transferasa I, in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras transformante que es un aceptor de farnesilo pero no por una forma de Ras transformante diseñada para ser un aceptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el tratamiento intracelular de Ras que es un aceptor de farnesilo pero no de Ras diseñada para ser un aceptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento anormal de células en cultivo inducido por Ras transformante.
Esta invención proporciona el uso de compuestos para fabricar un medicamento que inhibe el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento de células independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tomorales (tumores) que expresan un oncogen de Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras es activada como resultado de mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar activación de Ras aberrante.
Se seleccionan compuestos de la presente invención del grupo constituido por:
el compuesto
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1 
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en el que Z se selecciona entre:
2 
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3 
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4
5
el compuesto
6
en el que Z se selecciona entre:
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30
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32
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el compuesto
34
en el que Z se selecciona entre:
35
36
37
el compuesto
38
en el que Z se selecciona entre:
39
40
41
el compuesto
42
en el que Z se selecciona entre:
43
44
45
el compuesto
46
en el que Z se selecciona entre:
47 
\vskip1.000000\baselineskip
48
el compuesto
49
en el que Z se selecciona entre:
50
51
52
53
54
el compuesto
55
en la que Z se selecciona entre:
56
57 
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el compuesto
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58 
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en la que Z se selecciona entre:
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59 
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60 
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el compuesto
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61
en la que Z se selecciona entre:
62 
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el compuesto
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63 
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en la que Z se selecciona entre:
64 
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el compuesto
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65 
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en la que Z se selecciona entre:
66
67
Preferiblemente, los compuestos se seleccionan del grupo constituido por:
68 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
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71 
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72
73
En otra realización, la presente invención se dirige hacia una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la invención en combinación con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
En otra realización, la presente invención se dirige hacia el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según la invención a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesite tal tratamiento. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento de células independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen de Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras es activada como resultado de mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar activación de Ras aberrante y (4) células benignas y malignas que se activan por mecanismos distintos de la proteína Ras. Sin desear unirse a ninguna teoría, se cree que estos compuestos pueden funcionar mediante la inhibición de la función de proteína G, tal como ras p21, bloqueando la isoprenilación de proteína G, haciéndoles así útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como crecimiento de tumores y cáncer, o mediante la inhibición de farnesil proteína transferasa de ras, haciéndoles así útiles por su actividad antiproliferativa contra células transformadas con ras.
Las células a inhibir pueden ser células tumorales que expresan un oncogen de ras activado. Por ejemplo, los tipos de células que pueden inhibirse incluyen células tumorales pancreáticas, células de cáncer de pulmón, células tumorales de leucemia mieloide, células tumorales foliculares de tiroides, células tumorales mielodisplásticas, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga, células tumorales de próstata, células tumorales de mama o células tumorales de colon. También, la inhibición del crecimiento anormal de células por tratamiento con un compuesto según la invención puede ser inhibiendo farnesil proteína transferasa de ras. La inhibición puede ser de células tumorales en las que la proteína Ras es activada como resultado de mutación oncogénica en genes distintos del gen de Ras. Alternativamente, compuestos según la invención pueden inhibir células tumorales activadas por una proteína distinta de la proteína Ras.
Esta invención proporciona también el uso de un compuesto según la invencion para la fabricación de un medicamento para inhibir células tumorales pancreáticas, células de cáncer de pulmón, células tumorales de leucemia mieloide, células tumorales foliculares de tiroides, células tumorales mielodisplásticas, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga o células tumorales de próstata, células tumorales de mama o células tumorales de colon.
En otra realización, la presente invención se dirige hacia el uso de un compuesto según la invención para la fabricación de un medicamento para inhibir farnesil proteína transferasa de ras.
Descripción detallada de la invención
Según se usan aquí, los siguientes términos se usan como se define después salvo indicación en contrario:
BOC - representa ter-butoxicarbnilo;
BOC-ON - representa [2-(ter-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo];
C - representa carbono;
CBZ - representa benciloxicarbonilo;
ClCO_{2}Et - cloroformiato de etilo;
CPh_{3} - representa trifenilmetilo;
cicloalquilo - representa un anillo carbocíclico saturado, ramificado o no ramificado, de 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono;
DBU - representa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
DCC - representa diciclohexilcarbodiimida;
DCM - representa diclorometano;
DIC - representa diisopropilcarbodiimida;
DIPEA - diisopropiletilamina;
DMAP - representa 4-dimetilaminopiridina;
DMF - representa N,N-dimetilformamida;
EDC (también DEC) - representa hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiiimida o hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
EtOAc - acetato de etilo;
EtOH - etanol;
Et_{3}N - trietilamina;
FMOC - representa 9-fluorofenilmetoxicarbonilo;
FMOC-Cl - representa cloroformiato de 9-fluorenilmetilo;
HATU - representa [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio];
HOAc o AcOH - ácido acético;
HOBT - hidroxibenzotriazol;
Lutidina - 2,6-lutidina;
MCPBA - representa ácido m-cloroperbenzoico;
Me - metilo;
MeOH - metanol;
NaBH^{5}CN - cianoborohidruro sódico;
Ph - representa fenilo;
TBAF - representa fluoruro de tetrabutilamonio;
TFA - representa ácido trifluoroacético;
TFAA - anhídrido trifluoroacético;
THF - representa tetrahidrofurano;
M^{+} - representa el ion molecular de la molécula en el espectro de masas;
MH^{+} - representa el ion molecular más hidrógeno de la molécula en el espectro de masas;
Bu - representa butilo;
Et - representa etilo;
Me - representa metilo;
Ph - representa fenilo;
benzotriazol-1-iloxi representa
74
1-metiltetrazol-5-iltio representa
75
alquilo (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) - representa cadenas de carbono rectas y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a diez átomos de carbono, también preferiblemente de uno a seis átomos de carbono; por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo, isononilo y similares; en el que dicho grupo alquilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), ariloxi, -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o -COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} pueden representar independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
alquenilo - representa cadenas de carbono rectas o ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono a carbono y que contiene de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono; en el que dicho grupo alquenilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, alquilamino, ciano (-CN), -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi, fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10} -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10};
alcoxi - un resto alquilo de uno a 20 átomos de carbono enlazado covalentemente a un elemento estructural adyacente a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y similares; en el que dicho grupo alcoxi puede estar opcional e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), ariloxi, -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o -COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} son como se ha definido anteriormente;
arilo (incluyendo la porción arilo de arilalquilo) - representa un grupo carbocíclico de 6 a 15 átomos de carbono que contiene uno o dos anillos aromáticos (por ejemplo, arilo es fenilo); en el que, opcionalmente, dicho grupo arilo puede estar condensado con otro anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo con la condición de que cuando el resto "Z" en el compuesto (1.0) es arilo, el arilo condensado es un anillo bicíclico (por ejemplo, naftaleno) que no es un sistema de anillos condensados tricíclico o superior; y en el que cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles de dichos anillos aromáticos y/o dichos anillos condensados pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), ariloxi, -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o -COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} son como se ha definido anteriormente;
arilalquilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno del resto alquilo se han sustituido con uno o más grupos arilo, como se ha definido antes (por ejemplo, arilalquilo es bencilo o feniletilo); en el que, opcionalmente, dicho grupo arilalquilo puede estar condensado con otro anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo con la condición de que cuando el resto "Z" en el compuesto (1.0) es arilalquilo, el arilalquilo condensado es un anillo bicíclico (por ejemplo, naftalenilo) que no es un sistema de anillos condensados tricíclico o superior; en el que dicho grupo arilalquilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), ariloxi, -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o -COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} son como se ha definido anteriormente;
cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos saturados ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares); en el que dicho anillo cicloalquilo puede estar condensado opcionalmente con otro anillo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo para formar un anillo bicíclico que no es un sistema de anillos condensados tricíclico o superior; en el que cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles de dicho anillo cicloalquilo y/o dicho anillo condensado pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), ariloxi, -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o -COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} son como se ha definido anteriormente;
cicloalquilalquilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno del resto alquilo se han sustituido con uno o más anillos cicloalquilo, como se ha definido antes; en el que dicho grupo cicloalquilalquilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o -COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} son como se ha definido anteriormente;
cicloalquenilo - representa un anillo carbocíclico que tiene uno o dos enlaces insaturados (es decir, dobles enlaces carbono a carbono) y que contiene de 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono, en el que dichos uno o dos enlaces insaturados no imparten carácter aromático al anillo cicloalquenilo; en el que dico anillo cicloalquenilo puede estar condensado opcionalmente con otro anillo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo para formar un anillo bicíclico (por ejemplo, norbornenilo) que no es un sistema de anillos condensados tricíclico o superior; en el que cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles de dicho anillo cicloalquenilo y/o dicho anillo condensado pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o -COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} son como se ha definido anteriormente;
cicloalquenilalquilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno del resto alquilo se han sustituido con uno o más anillos cicloalquenilo, como se ha definido antes; en el que dicho grupo cicloalquenilalquilo puede estar condensado opcionalmente con otro anillo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo para formar un anillo bicíclico (por ejemplo, norbornilmetilo); en el que cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles de dicho grupo cicloalquenilalquilo y/o dicho anillo condensado pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o -COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} son como se ha definido anteriormente;
halo - representa fluoro, cloro, bromo e yodo;
heteroalquilo - representa cadenas de carbono rectas y ramificadas que contienen de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis átomos de carbono, interrumpidas por 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre -O-,
-S- y -N-; en el que cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles de dicha cadena heteroalquilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o -COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} son como se ha definido anteriormente;
heteroarilo - representa grupos cíclicos que tienen al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S y N, interrumpiendo dicho(s) heteroátomo(s) una estructura de anillo carbocíclico y que tienen un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo los grupos heterocíclicos aromáticos de 2 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, heteroarilo es imidazolilo); en el que dicho grupo heteroarilo puede estar condensado opcionalmente con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo para formar un anillo bicíclico que no es un sistema de anillos condensados tricíclico o superior; y en el que cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno sustituibles disponibles de dicho grupo heteroarilo y/o dicho anillo condensado pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o -COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} son como se ha definido anteriormente. Los grupos heteroarilo representativos pueden incluir, por ejemplo, furanilo, imidazoilo, pirimidinilo, triazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo o N-óxido de 2-, 3- o 4-piridilo, en el que el N-óxido de piridilo puede estar representado como:
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heteroarilalquilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido con uno o más grupos heteroarilo; en el que dicho grupo heteroarilo puede estar condensado opcionalmente con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo para formar un anillo bicíclico que no es un sistema de anillos condensados tricíclico o superior; y en el que cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno sustituibles disponibles de dicho grupo heteroarilo y/o dicho anillo condensado pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o -COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} son como se ha definido anteriormente;
heterocicloalquilo - representa un anillo carbocíclico saturado, ramificado o no ramificado, que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, cuyo anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -S- y -N-, en el que, opcionalmente, dicho anillo puede contener uno o dos enlaces insaturados que no imparten carácter aromático al anillo; en el que dicho grupo heterocicloalquilo puede estar condensado opcionalmente con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo para formar un anillo bicíclico que no es un sistema de anillos condensados tricíclico o superior; y en el que cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno sustituibles disponibles de dicho grupo heterociclolalquilo y/o dicho anillo condensado pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), ariloxi, -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o
-COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} son como se ha definido anteriormente. Los grupos heterocicloalquilo representativos pueden incluir 2- o 3-tetrahidrofuranilo, 2- o 3-tetrahidrotienilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 1-, 2- o 3-piperizinilo, 2- o 4-dioxanilo, morfolinilo,
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en los que R^{10} se ha definido anteriormente y t es 0, 1 o 2.
heterocicloalquilalquilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido con uno o más grupos heterocicloalquilo; en el que, opcionalmente, dicho anillo puede contener uno o dos enlaces insaturados que no imparten carácter aromático al anillo; y en el que dicho grupo heterocicloalquilalquilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano (-CN), -CF_{3}, oxi (=O), ariloxi, -OR^{10}, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR^{10}R^{12}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, -SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2}, -CONR^{10}R^{12}, -NR^{12}COR^{10}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10} o -COOR^{10}, en los que R^{10} y R^{12} son como se ha definido anteriormente.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas estereoisómeras (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención considera la totalidad de tales estereoisómeros, en forma pura y en mezcla, incluyendo mezclas racémicas.
Ciertos compuestos son de naturaleza ácida, por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos de tales sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se consideran sales formadas con aminas aceptables farmacéuticamente tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos básicos forman también sales aceptables farmacéuticamente, por ejemplo, sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino forman también sales con ácidos más débiles. Son ejemplos de ácidos adecuados para formación de sales clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos muy conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse tratando la sal con una solución acuosa diluida de base adecuada tal como NaOH, carbonato potásico, amoníaco y bicarbonato sódico acuosos diluidos. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero las sales de ácido y base son por lo demás equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los fines de la invención.
Se pretende que la totalidad de tales sales de ácido y base sean sales aceptables farmacéuticamente dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
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Pueden prepararse compuestos de la presente invención según los siguientes Esquemas.
Preparación de biblioteca
Se prepara una biblioteca de compuestos por síntesis paralela. Una estructura genérica de estos compuestos se muestra en la Figura 1. El grupo "A" en la histamina de cadena secundaria junto con el grupo "Z" en N-4 de la piperazina se varían en la biblioteca. Cada miembro de la biblioteca contiene sulfonato de metilo en posición N-1 del núcleo de piperazina (Figura 1).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema A
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Con referencia al Esquema A, las aminas de cadena secundaria 2 se prepararon tratando bis-Boc histamina 1 con el triflato correspondiente, y separación subsiguiente del grupo Boc. Se preparó la biblioteca en resina TentaGel® (marca comercial de Rapp Inc., Alemania) 3 funcionalizada con ácido 4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butírico 4 (mostrado en el Esquema 1) para dar resina funcionalizada 5. La resina TentaGel es un cuerpo compuesto de poliestirenoy polietilenglicol de baja reticulación, que se había amino-funcionalizado terminalmente. Se inició la síntesis en recipientes sacudidores de Merrifield con aminación reductiva de las aminas de cadena secundaria 2 usando el aldehído del enlazador divisible con ácido de la resina funcionalizada 5 para dar 6. A esto se siguió acoplando ácido N-4-Fmoc N-1-Boc piperazinacarboxílico 7 con 6 para dar 8. La separación del grupo Fmoc de 8 da 9. La resina 9 se secó y cargó en bloque Robbins FlexChem (96 pocillos) y se realizaron en el bloque las reacciones subsiguientes. La resina 9 se alquiló reductivamente con un cierto número de aldehídos correspondientes con NaBH_{3}CN en HOAc al 2% en DMF o se aciló con los cloruros de ácido correspondientes con lutidina en CH_{2}Cl_{2} o cloruros de sulfonilo con lutidina en CH_{2}Cl_{2}, o se trató con isocianatos y DIPEA en CH_{2}Cl_{2}. El tratamiento de la resina 10 con HCl al 10%/MeOH seguido por cloruro de metanosulfonilo da la resina 11. El producto 12 se divide de la resina 1 usando ácido trifluoroacético.
Esquema 1
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Esquema 2
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Procedimiento de preparación para PS 461400 (Esquema 2) 1. Preparación de compuesto 2
A una solución agitada de anhídrido tríflico (1,9 ml, 11,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) bajo Ar a -75ºC se añadió gota a gota una solución de alcohol 4-cianobencílico (1) (1,37 g, 10,3 mmoles) y diisopropiletilamina (1,97 ml, 11,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml). Se continuó la agitación a -78ºC durante 20 min y se añadió una solución de N-Bis-Boc-histamina (3,2 g, 10,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml). Se dejó calentarse lentamente la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se lavó la mezcla de reacción con solución saturada de Na_{2}CO_{3} (30 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} para dar 1,38 g de producto con 41% de rendimiento. MS: m/z 327 (MH^{+}). Este compuesto se trató con ácido trifluoroacético del 25% en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) durante 1 h. El disolvente se separó bajo vacío. El residuo se disolvió en HCl al 5% (15 ml) y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml x 2). La capa acuosa se basificó con NaOH a pH 9 y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 4). La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente bajo vacío para dar 600 mg de la amina deseada 2 con 66% de rendimiento. MS: m/z 227 (MH^{+}).
2. Preparación de compuesto 3
A una solución agitada de la amina (2) (600 mg, 2,65 mmoles) y ácido N-4-Fmoc-N-1-Boc-piperazinacarboxílico (1 g, 2,21 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió DCC (547 mg, 2,65 mmoles) y HOBt (358 mg, 2,65 mmoles). La reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se lavó con agua (20 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna rápida con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} para dar la amida. La amida se trató con piperidina al 20% en CHCl_{3} (10 ml) durante 2 h. Se separó el disolvente bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con MeOH al 5-10% en CH_{2}Cl_{2} para dar 713 mg de la amina deseada con 74% de rendimiento. MS: m/z 439 (MH^{+}).
3. Preparación de compuesto 4
La amina 3 (40 mg, 0,09 mmoles) se disolvió en MeOH (3 ml) y se añadieron ciclohexilacetaldehído (23 \mul, 0,18 mmoles) y cianoborohidruro sódico (182 \mul de solución 1,0 M en THF, 0,18 mmoles). La reacción se agitó durante la noche. El disolvente se separó bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna rápida con MeOH al 3-5% en CH_{2}Cl_{2} para dar 22 mg del producto deseado con 44% de rendimiento. MS: m/z 549 (MH^{+}).
4. Preparación de PS461400
A una solución agitada de compuesto 4 (22 mg, 0,04 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y el disolvente se separó bajo vacío. El residuo se bombeó en una tubería de alto vacío durante 2 h y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió a esta solución diisopropiletilamina (35 \mul, 0,2 mmoles) y el isocianato de ciclohexilo (28,5 \mul, 0,2 mmoles). La reacción se agitó durante la noche, se disolvió en agua (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (15 ml x 2). Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna rápida con MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} para dar 11 mg del producto deseado con 48% de rendimiento. MS: m/z 574 (MH^{+}).
5. Usando sustancialmente el mismo esquema de reacción del ejemplo anterior, con el alcohol 1 apropiado, se prepararon los siguientes compuestos:
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Esquema 3
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Procedimiento de preparación para PS 321542 (Esquema 3) 1. Preparación del compuesto 3
A una solución agitada del anhídrido 1 (100 mg, 0,39 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió una solución de la amina 1 (105 mg, 0,39 mmoles) en una mezcla de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml, 2 ml). Se agitó la reacción durante 1 h. Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió isocianato de ciclohexilo (111 \mul, 0,78 mmoles). Se agitó la reacción durante la noche. Se repartió la reacción entre CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y solución saturada de NaCl (20 ml). Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó bajo vacío para dar 220 mg del producto deseado con 85% de rendimiento. MS: m/z 607 (MH^{+}).
2. Preparación de compuesto PS321542
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución agitada de compuesto 3 (137 mg, 0,226 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y el disolvente se separó bajo vacío. Se repartió el residuo entre NaOH 1 N (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y EtOAc. Se secó la fase orgánica combinada (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó bajo vacío. La amina se disolvió en MeOH (3 ml). Se añadió a esta solución ciclohexilacetaldehído (57 mg, 0,45 mmoles) y cianoborohidruro sódico (solución 1,0 M en THF, 452 \mul, 0,45 mmoles). Se agitó la reacción durante la noche. Se separó el disolvente bajo vacío y el residuo se repartió entre NaOH 1 N (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna rápida con MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} para dar 52 mg de producto con 37% de rendimiento. MS: m/z 617 (M^{+}).
Usando sustancialmente el mismo esquema de reacción del ejemplo anterior, con el anhídrido racémico 2 cuando era apropiado, se prepararon los siguientes compuestos:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
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Procedimiento de preparación para 1-(2-aminoetil)-5-bencilimidazol (10) y 1-(2-aminoetil)-4-bencilimidazol (Esquema 4) 1. Preparación de compuesto 2
A una solución agitada de imidazol (5 g, 73,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC se añadió gota a gota trietilamina (15,4 ml, 110 mmoles) y cloruro de dimetilsulfamoilo (8,3 ml, 77,1 mmoles). Se dejó calentarse lentamente la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se apagó la reacción con agua (30 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (30 ml x 2). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente bajo vacío para dar el compuesto 2 con 89% de rendimiento. MS: m/z 176 (MH^{+}).
2. Preparación del compuesto 5
A una solución agitada de compuesto 2 (1,0 g, 5,72 mmoles) en THF (20 ml) a -78ºC bajo Ar se añadió n-BuLi en hexano (solución 2,5 M, 2,44 ml, 6,12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y se añadió clorotrietilsilano (1,92 ml, 11,44 mmoles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 5 h, se separaron después el disolvente y el clorosilano en exceso bajo presión reducida por calentamiento suave para dar el compuesto intermedio 3. Se añadió al compuesto intermedio 3 THF (20 ml) y se enfrió la solución a -78ºC. Se añadió sec-butillitio en ciclohexano (solución 1,3 M, 8,8 ml, 11,44 mmoles), se agitó la mezcla a -78ºC durante 30 min, y se añadió después bromuro de bencilo (2,04 ml, 17,16 mmoles). Se continó la agitación a -78ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante la noche. Se separó el disolvente bajo vacío para dar el compuesto intermedio 4. El compuesto intermedio 4 se agitó con HCl 2 N (50 ml) durante 3 h y se lavó la mezcla con éter (20 ml x 2). La fase acuosa se basificó con NaOH (40% p/p) a pH = 11 y se extrajo después con éter (50 ml x 3). Se secó la fase orgánica combinada (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna rápida con hexano al 35% en EtOAc para dar 560 mg de compuesto 5 con 37% de rendimiento. MS: m/z 266 (MH^{+}).
3. Preparación de compuesto 6
El compuesto 5 (560 mg, 2,11 mmoles) se tuvo a reflujo en NaOH del 4% (p/p, 100 ml) durante la noche. El disolvente se separó bajo vacío. El residuo se trituró con THF, se filtró y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se separó bajo presión reducida para dar 240 mg de 4(5)-bencilimidazol (6) con 72% de rendimiento. MS: m/z 159 (MH^{+}).
4. Preparación de 1-(2-aminoetil)-5-bencilimidazol (10)
A una solución agitada de compuesto 6 (230 mg, 1,45 mmoles) en H_{2}O/dioxano (1:1, 20 ml) se añadió carbonato sódico (31 mg, 0,29 mmoles) y bicarbonato de di-t-butilo (400 mg, 1,74 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche y se extrajo después con CH_{2}Cl_{2} (40 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente bajo vacío para dar 305 mg de compuesto 7 con 82% de rendimiento. MS: m/z 259 (MH^{+}). A una solución agitada de anhídrido tríflico (219 \mul, 1,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) bajo Ar a -78ºC se añadió una solución de compuesto 8 (249 mg, 1,3 mmoles) y DIEA en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se continuó la agitación a -78ºC durante 20 min, y se añadió gota a gota una solución de compuesto 7 en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se dejó calentarse gradualmente la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la reacción NaHCO_{3} saturado (10 ml). Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 2).La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con MeOH al 1-5% en CH_{2}Cl_{2} para dar 60 mg de compuesto 9. MS: m/z 332 (MH^{+}). El compuesto 9 se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió hidrazina (10 \mul). Se agitó la reacción durante la noche y el disolvente se separó bajo vacío. Se disolvió el residuo en HCl 0,1 N (10 ml) y se lavó con EtOAc (10 ml). La fase acuosa se basificó con NaOH hasta pH = 11 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente bajo vacío para dar el compuesto del título 10. MS: m/z 202 (MH^{+}).
5. Preparación de 1-(2-aminoetil)-4-bencilimidazol (12)
A una solución agitada de anhídrido tríflico (245 \mul, 1,46 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) bajo Ar a -78ºC se añadió una solución de compuesto 8 (278 mg, 1,46 mmoles) y DIEA en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se continuó la agitación a -78ºC durante 20 min, y se añadió gota a gota una solución de compuesto 6 en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se dejó calentarse gradualmente la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la reacción NaHCO_{3} saturado (10 ml). Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 2).La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna con MeOH al 1-5% en CH_{2}Cl_{2} para dar 112 mg de compuesto 11. MS: m/z 332 (MH^{+}). El compuesto 11 se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió hidrazina (10 \mul). Se agitó la reacción durante la noche y el disolvente se separó bajo vacío. Se disolvió el residuo en HCl 0,1 N (10 ml) y se lavó con EtOAc (10 ml). La fase acuosa se basificó con NaOH hasta pH = 11 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente bajo vacío para dar el compuesto del título 12. MS: m/z 202 (MH^{+}).
Se usó el compuesto 10 para preparar PS319448 usando el procedimiento descrito en el Esquema 2. Se usó el compuesto 12 para preparar PS204446 usando el procedimiento descrito en el Esquema 2.
Los reactivos y las condiciones de reacción para proteger y desproteger compuestos son muy conocidos, como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene y P. Wuts, Protective Groups in Organis Synthesis, 2ª Ed., Wiley Interscience, N.Y. 1991, 473 páginas.
Se ejemplifican mediante los siguientes ejemplos, que no deben considerarse limitativos del alcance de la descripción, compuestos de la presente invención y materiales de partida de ellos. Pueden ser evidentes para los expertos en la técnica vías mecanísticas alternativas y estructuras análogas dentro del alcance de la invención, tales como mediante los métodos descritos en el documento WO95/10516.
Los compuestos de fórmula (1.0) pueden aislarse de la mezcla de reacción usando procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, extracción de la mezcla de reacción en agua con disolventes orgánicos, evaporación de los disolventes orgánicos, seguidos por cromatografía en gel de sílice u otros medios cromatográficos adecuados. Alternativamente, pueden disolverse compuestos (1.0) en un disolvente miscible con agua, tal como metanol, se añade a agua la solución en metanol para precipitar el compuesto y se aísla el precipitado por filtración o centrifugación.
Los compuestos de la presente invención y los materiales de partida preparativos de ellos se ejemplifican mediante los siguientes ejemplos, que no deben considerarse limitativos del alcance de la descripción.
Ejemplo 1 
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85
Una solución de 10 (50 mg, 0,108 mmoles, 1,0 eq.), 1-cloro-1-feniletano (170 \mul, 1,29 mmoles, 12,0 eq.) y trietilamina (180 \mul, 1,29 mmoles, 12,0 eq.) en p-dioxano anhidro (10 ml) se tiene a reflujo suavemente a 105ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 h. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se separan los volátiles bajo vacío a 30ºC. El residuo se absorbe en agua destilada (10 ml) y se extrae con diclorometano (5 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (5 ml) se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran bajo vacío a 30ºC. Se obtiene N2-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-N1-ciclohexil-4-(1-feniletil)-1,2(R)-piperazinadicarboxamida (12 mg, 0,021 mmoles, 20%) como un semisólido amarillo claro después de cromatografía de capa fina a escala preparativa (CH_{3}CN: NH_{3} 2 N/MeOH = 90:10 v/v como eluyente) sobre gel de sílice.
HR-MS (FAB):
Calculado para C_{33}H_{42}N_{7}O_{2} ([M+H]^{+}): 568,3400. Encontrado: 568,3407.
Ejemplo 2 
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86
Una solución de 14 (500 mg, 2,28 mmoles, 1,0 eq.) en diclorometano anhidro (5 ml) se añdió gota a gota durante un período de 5 minutos a una solución agitada de anhídrido 8 (701 mg, 2,74 mmoles, 1,2 eq.) en diclorometano anhidro (10 ml) a temperatura ambiente. Se burbujeó una corriente de nitrógeno a través de la solución para expeler dióxido de carbono desprendido. La solución incolora se agitó durante una hora en medio de burbujeo de nitrógeno. Se terminó el burbujeo y se añadió gota a gota isocianato de ciclohexilo (594 ml, 4,56 mmoles, 2,0 eq.) durante un período de 5 minutos. La solución amarilla clara se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Los volátiles se separaron bajo vacío a 30ºC. El aceite viscoso resultante se repartió entre diclorometano (25 ml) y solución acuosa de NaOH 1 N (25 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron bajo vacío a 30ºC. La cromatografía de capa fina a escala preparativa (CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2 N/MeOH = 90:10 v/v) sobre gel de sílice proporcionó carboxilato de 1,1-dimetiletil-1-[(cicohexilamino)carbonil]-2(R)-[[[2-[1-(4-fluorofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]amino]carbonil]-4-piperazina (190 mg, 0,34 mmoles, 15%) como una espuma blanquecina.
Punto de fusión: 72ºC (descomposición).
MS (FAB+): m/e 557 ([M+H]^{+}).
HR-MS (FAB):
Calculado para C_{29}H_{42}N_{6}O_{4} ([M+H]^{+}): 557,3252. Encontrado: 557,3240.
Ejemplo 3
87
El compuesto del título del Ejemplo 2 (190 mg, 0,34 mmoles, 1,0 eq.) se disolvió en una mezcla de diclorometano anhidro (10 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante una hora. Los volátiles se evaporaron bajo vacío a 30ºC y el aceite viscoso restante se cromatografió rápidamente directamente (CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2 N/MeOH = 90:10 v/v) sobre gel de sílice para dar N2-[2-[1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-N1-ciclohexil-1,2(R)-piperazinacarboxamida (121 mg, 0,27 mmoles, 78%) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 4
88
Se añade por porciones (3 x 25 mg) triacetoxiborohidruro sódico (75 mg, 0,336 mmoles, 3,1 eq.) a una solución agitada de 10 (50 mg, 0,108 mmoles, 1,0 eq.) y aldehído benzoico (R = fenilo) (0,336 mmoles, 3,1 eq.) en una mezcla de ácido acético glacial (0,5 ml) y diclorometano anhidro (10 ml) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se calienta lentamente la mezcla (3 h) a temperatura ambiente y se agita durante otras 12 h. Los volátiles se separan bajo vacío a 30ºC. Se absorbe el residuo en solución acuosa de NaOH 1 N (10 ml) y se extrae con diclorometano (5 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (5 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran bajo vacío a 25ºC. Se obtiene el producto después de cromatografía de capa fina a escala preparativa (usando CH_{2}Cl_{2}: NH_{3} 2 N/MeOH = 90:10 v/v o CH_{3}CN: NH_{3} 2 N/MeOH = 90:10 v/v como eluyente) sobre gel de sílice.
En los Ejemplos 5-28, siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 4, excepto que se sustituye el aldehído benzoico por el aldehído correspondiente, se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo 5
89
Ejemplo 6
90
Ejemplo 7
91
Ejemplo 8
92
Ejemplo 9
93
Ejemplo 10
94
Ejemplo 11
95
Ejemplo 12
96
Ejemplo 13 
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97 
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Ejemplo 14 
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98 
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Ejemplo 15 
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99 
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Ejemplo 16 
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100
Ejemplo 17 
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101 
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Ejemplo 18 
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102 
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Ejemplo 19 
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103 
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Ejemplo 20 
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104
Ejemplo 21 
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105 
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Ejemplo 22 
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106 
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Ejemplo 23 
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107 
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Ejemplo 24 
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108
Ejemplo 25 
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109 
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Ejemplo 26 
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110 
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Ejemplo 27 
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111 
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Ejemplo 28 
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112 
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Usando los compuestos del título del Ejemplo 3 y siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 4, se preparan los siguientes compuestos.
Ejemplo 28A
113
Ejemplo 28B
114
Ejemplo 28C
N4-fenilmetil-N2-[2-[1-[(4-clorofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-N1-ciclohexil-1,2(R)-piperazinadicarboxamida
115
Se añade triacetoxiborohidruro sódico (102 mg, 0,5 mmoles) al compuesto del título del Ejemplo preparativo 12 (75 mg, 0,16 mmoles) y benzaldehído (0,05 ml, 0,5 mmoles) disuelto en ácido acético glacial (0,5 ml) y diclorometano anhidro (10 ml) a 0ºC, y la mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas más. La mezcla de reacción se concentra bajo vacío, se diluye con diclorometano y se lava con NaOH 1N (acuoso). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra, se concentra bajo vacío y se purifica por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice) usando MeOH al 7% (saturado con amoníaco 2 M)-CH_{3}CN como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, MH^{+}= 563, p.f. = 116,2ºC).
Ejemplo 28D
N4-fenilmetil-N2-[2-[1-(feniletil)-1H-imidazol-5-il]etil]-N1-ciclohexil-1,2(R)-piperazinadicarboxamida
116
Se añade triacetoxiborohidruro sódico (108 mg, 0,5 mmoles) al compuesto del título del Ejemplo preparativo 12A (75 mg, 0,17 mmoles) y benzaldehído (0,05 ml, 0,5 mmoles) disuelto en ácido acético glacial (0,5 ml) y diclorometano anhidro (10 ml) a 0ºC, y la mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas más. La mezcla de reacción se concentra bajo vacío, se diluye con diclorometano y se lava con NaOH 1N (acuoso). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra, se concentra bajo vacío y se purifica por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice) usando MeOH al 7% (saturado con amoníaco 2 M)-CH_{3}CN como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (61 mg, MH^{+}= 543, p.f. = 64,4ºC).
Ejemplo 28E
N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-1-(1-oxopropil)-4-fenil(metil)-2(R)-piperazinadicarboxamida
117
Se añade cloruro de propionilo (15,2 ml, 0,18 mmoles) a una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 11 (50 mg, 0,12 mmoles, 1,0 eq.) y trietilamina (33 ml, 0,24 mmoles) en diclorometano anhidro (2 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 48 horas y se apaga después con solución saturada de NaHCO_{3} (acuosa). Se extrae la mezcla con diclorometano y se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La fase orgánica se filtra, se concentra bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice) usando metanol al 6%-diclorometano saturado con hidróxido amónico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (38,1 mg, p.f. = 88,2-168,6ºC, MH^{+} = 485).
Ejemplo 28F
N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-1-(1-oxobutil)-4-fenil(metil)-2(R)-piperazinadicarboxamida
118
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28E, pero usando cloruro de butirilo en lugar de cloruro de propionilo, se prepara el compuesto del título como un sólido blanquecino (34,3 mg, p.f. = 82,32-142,5ºC, MH^{+} = 499).
Ejemplo 28G
1-Benzoil-N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-4-fenilmetil-2(R)-piperazinadicarboxamida
119
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28E, pero usando cloruro de benzoilo en lugar de cloruro de propionilo, se prepara el compuesto del título como un sólido blanquecino (33,2 mg, p.f. = 115,3-170,3ºC, MH^{+} = 533).
Ejemplo 28H
1-Acetil-N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-4-fenilmetil-2(R)-piperazinadicarboxamida 
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120 
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De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28E, pero usando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de propionilo, se prepara el compuesto del título como un sólido blanquecino (44,0 mg, p.f. = 93,0-174,9ºC, MH^{+} = 471).
Ejemplo 28I
N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-1-fenilacetil-4-(fenilmetil)-2(R)-piperazinadicarboxamida 
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121 
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De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, pero usando cloruro de fenilacetilo en lugar de cloruro de propionilo, se prepara el compuesto del título como un sólido blanquecino (57,7 mg, 45%, p.f. = 85,6-96,7ºC, MH^{+} = 547).
Ejemplo 28J
N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-1-(metilsulfonil)-4-(fenilmetil)-2(R)-piperazinacarboxamida 
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122 
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De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28E, pero usando cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de propionilo, se prepara el compuesto del título como un sólido blanquecino (52,4 mg, p.f. = 96,5-161,7ºC, MH^{+} = 507).
\newpage
Ejemplo 28K
N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-1-(etilsulfonil)-4-(fenilmetil)-2(R)-piperazinacarboxamida 
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123 
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De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28E, pero usando cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloruro de propionilo, se prepara el compuesto del título como un sólido blanquecino (40,4 mg, p.f. = 97,3-150,2ºC, MH^{+} = 521).
Ejemplo 28L
N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-1-(fenilsulfonil)-4-(fenilmetil)-2(R)-piperazinacarboxamida 
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124 
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De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28E, pero usando cloruro de bencenosulfonilo en lugar de cloruro de propionilo, se prepara el compuesto del título como un sólido blanquecino (50 mg, 75%, p.f. = 105,7-166,5ºC, MH^{+} = 569).
Ejemplo 28M
N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-1-[(fenilmetil)sulfonil)]-4-(fenilmetil)-2(R)-piperazinacarboxa- mida 
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125 
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De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28E, pero usando cloruro de bencilsulfonilo en lugar de cloruro de propionilo, se prepara el compuesto del título como un sólido blanquecino (26,8 mg, p.f. = 118,1-180,5ºC, MH^{+} = 583).
\newpage
Ejemplo 28N
N2-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-N1-fenil-4-(fenilmetil)-1,2(R)-piperazinacarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
126
De manera similar a la descrita en el Ejemplo preparativo 12, pero usando el compuesto del título del Ejemplo preparativo 11 e isocianato de fenilo en lugar de isocianato de ciclohexilo, se prepara el compuesto del título como un sólido blanquecino (28,8 mg, p.f. = 128,0-139,2ºC, MH^{+} = 548).
Ejemplo 28O
N2-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-N1-(1,1-dimetiletil)-4-(fenilmetil)-1,2(R)-piperazinadicarboxamida
127
De manera similar a la descrita en el Ejemplo preparativo 12, pero usando el compuesto del título del Ejemplo preparativo 11 e isocianato de t-butilo en lugar de isocianato de ciclohexilo, se prepara el compuesto del título como un sólido blanquecino (66,8 mg, p.f. = 97,8ºC, MH^{+} = 528).
Ejemplo 28P
N1-óxido de N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-4-(fenilmetil)-1-(4-piridinilacetil)-2(R)-piperazinacarboxamida
128
Al compuesto del título del Ejemplo preparativo 11 (100 mg, 0,23 mmoles) se añadieron HOBt (47 mg, 0,35 mmoles), DEC (67 mg, 0,35 mmoles), N-óxido de ácido piridilacético (53 mg, 0,35 mmoles), NMM (39 ml, 0,35 mmoles) y DMF anhidra (10 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo N_{2} durante la noche. Se concentra la mezcla bajo vacío, se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice) usando MeOH al 6%-CH_{2}Cl_{2} al 98% saturado con hidróxido amónico acuoso para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (54 mg, MH^{+} = 564).
Ejemplo 28Q
1-[[1-(aminocarbonil)-4-piperidinil]acetil]-N-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-4-(fenilmetil)-2(R)- piperazinacarboxamida
129
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28P, pero usando el compuesto del título del Ejemplo preparativo 11 y el ácido piperidilacético del Ejemplo preparativo en lugar del N-óxido de ácido piridilacético, se prepara el compuesto del título como un sólido blanquecino (76 mg, 55%, p.f. = 118,5ºC, MH^{+} = 597).
Ejemplo 28R
N2-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-N1-ciclohexil-4-(fenilsulfonil)-1,2(R)-piperazinadicarboxamida
130
Se añade cloruro de bencenosulfonilo (0,02 ml, 0,12 mmoles) a una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 8 y 9 (50 mg, 0,12 mmoles, 1,0 eq.) y trietilamina (0,05 ml, 0,36 mmoles) en diclorometano anhidro (3 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 72 horas, se diluye después con diclorometano adicional, se lava con hidróxido sódico acuoso (1 M) y se seca sobre MgSO_{4} anhidro. La fase orgánica se filtra, se concentra bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice) usando 10% de metanol (saturado con amoníaco)-90% de acetonitrilo, y se repurifica usando metanol al 5%-diclorometano saturado con hidróxido amónico acuoso para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (5 mg, p.f. = 143,6ºC, MH^{+} = 604).
Ejemplo 28S
N1-ciclohexil-N2-[3-(1H-imidazol-1-il]propil]-N2,4-bis(fenilmetil)-1,2(R)-piperazinadicarboxamida 
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131 
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A una solución del compuesto del título del Ejemplo 28Y (0,13 g, 0,3 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (3 ml) se añade isocianato de ciclohexilo (0,054 ml, 0,43 mmoles) y la solución resulante se agita a temperatura ambiente durante la noche y se concentra después bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice) usando MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico acuoso para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (164 mg, p.f. = 89,1ºC, MH^{+} = 543).
Ejemplo 28T
N1-(1,1-dimetiletil)-N2-[3-(1H-imidazol-1-il]propil]-N2,4-bis(fenilmetil)-1,2(R)-piperazinadicarboxamida
132
A una solución del compuesto del título del Ejemplo 28Y (0,13 g, 0,3 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (3 ml) se añade isocianato de t-butilo (0,05 ml, 0,43 mmoles) y la solución resulante se agita a temperatura ambiente durante la noche y se concentra después bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice) usando MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico acuoso para dar el compuesto del título como un sólido blanco (131 mg, p.f. = 57,8ºC, MH^{+} = 517).
Ejemplo 28U
1-[(ciclohexilamino)carbonil]-2(R)-[[[2-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)etil]amino]carbonil]-4-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetilo
133
Una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 14 (0,9 g, 5,14 mmoles) y el anhídrido del Ejemplo preparativo (1,38 g, 1,05 eq.) disueltos en diclorometano anhidro (10 ml) se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añade anhídrido adicional (0,105 g) y, después de 1 h, se añade a la mezcla de reacción isocianato de ciclohexilo (0,98 ml, 7,71 mmoles) que se agita durante 1,5 h adicionales. La concentración bajo vacío y purificación por cromatografía de columna rápida (gel de sílice) usando como eluyente MeOH al 1-3%-CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico proporcionan el compuesto del título como un sólido blanco (1,82 g, p.f. = 126,9-128,9ºC, MH^{+} = 513).
Ejemplo 28V
1-(fenilmetil)-2(R)-[[[2-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)etil]amino]carbonil]-1,4-piperazinadicarboxilato de 4-(1,1-dimetiletilo) y 1-(fenilmetil)-2(R)-[[[2-(2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)etil]amino]carbonil]-1,4-piperazinadicarboxilato de 4-(1,1-dimetiletilo)
134
Una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 15 (2,12 g, 15,2 mmoles), trietilamina (30,4 mmoles) y el anhídrido del Ejemplo preparativo (3,89 g, 15,2 mmoles) disueltos en diclorometano anhidro (30 ml) se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se añade benciloxicarbonilsuccinamida (4,17 g, 16,7 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La concentración bajo vacío y purificación por cromatografía de columna rápida (gel de sílice) usando como eluyente MeOH al 2%-CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico proporcionan el compuesto del título (2,57 g). Los regioisómeros se separan por HPLC (columna Chiracel AD) usando 5% de isopropanol-95% de hexano-0,2% de dietilamina para dar el isómero de 2,4-dimetilo (p.f. = 64,2ºC, MH^{+} = 486) y el isómero de 2,5-dimetilo (p.f. = 71,5ºC, MH^{+} = 486).
Ejemplo 28W
N2-[2-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)etil]-4-(fenilmetil)-1,2(R)-piperazinadicarboxilato de N1-ciclohexilo
135
Una solución del compuesto del título del Ejemplo 28U (101) (0,49 g, 0,89 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (10 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) se agitan a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución resultante se concentra bajo vacío, se combina después el residuo con diclorometano anhidro (10 ml), benzaldehído (0,28 ml, 2,68 mmoles), ácido acético glacial (1 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (0,76 g, 3,6 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentra bajo vacío, se diluye con diclorometano y se lava con NaOH (acuoso) 1 N. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra, se concentra bajo vacío y se purifica por cromatografía de columna rápida (gel de sílice) usando MeOH al 1-3%-CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,40 g, p.f. = 192,9-194,9ºC, MH^{+} = 503).
Ejemplo 28X
2(R)-[[[2-(fenilmetoxi)etil]amino]carbonil]-1,4-piperazinadicarboxilato de bis(1,1-dimetiletilo)
136
Una solución de hidrocloruro de 2-aminoacetato de bencilo (1,3 g, 7,8 mmoles), trietilamima (3,26 ml, 23,4 mmoles) y el anhídrido del Ejemplo preparativo (2 g, 7,8 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (40 ml) se agitan a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con NaOH (acuoso) 1 N y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,03 g, MH^{+} = 478 (35%), 322 (100%)).
Ejemplo 28Y
N2-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]N2,4-bis(fenilmetil)-1,2(R)-piperazinacarboxamida y N2-[3-(1H-imidazol-1-il)pro- pil]N1,2,4-tris(fenilmetil)-1,2(R)-piperazinacarboxamida
137
Al compuesto del título del Ejemplo preparativo 17 (381 mg, 1,16 mmoles) y benzaldehído (0,12 ml, 1,16 mmoles) disueltos en ácido acético glacial (1 ml) y diclorometano anhidro (15 ml) a 0ºC se añade triacetoxiborohidruro sódico (740 mg, 3,5 mmoles) y la mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 12 h más. La mezcla de reacción se lava con NaOH (acuoso) 1 N y la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice) usando MeOH al 2-5%-CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico acuoso para dar el compueso de dibencilo del título (256 mg, MH^{+} = 418) y el compueso de tribencilo del título (78,4 mg, MH^{+} = 508).
Ejemplo 28Y1
N1-ciclohexil-N2-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-N2,4-bis(fenilmetil)-1,2(R)-piperazinadicarboxamida
138
A una solución del compuesto del título del Ejemplo 28Y (0,13 g, 0,3 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (3 ml) se añadió isocianato de ciclohexilo (0,054 ml, 0,43 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró después bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice) usando MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico acuoso para dar el compuesto del título como un sólido blanco (164 mg, 99%, p.f. = 89,1ºC, MH^{+} = 543).
Ejemplo 28Y2
N1-(1,1-dimetiletil)-N2-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-N2,4-bis(fenilmetil)-1,2(R)-piperazinadicarboxamida
139
A una solución del compuesto del título del Ejemplo 28Y (0,13 g, 0,3 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (3 ml) se añadió isocianato de t-butilo (0,05 ml, 0,43 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró después bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice) usando MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico acuoso para dar el compuesto del título como un sólido blanco (131 mg, 83%, p.f. = 57,8ºC, MH^{+} = 517).
Ejemplo 28Z
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140
Una solución del compuesto del título de la Etapa B del Ejemplo preparativo 23 (0,23 g, 0,86 mmoles) se agita en HCl 4 M en dioxano (4 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentra y agita con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), DMF (10 ml) y TEA (0,47 ml, 5 eq.) antes de añadir por porciones anhídrido de piperazina (0,26 g, 1,2 eq.). La solución resultante se agita a temperatura ambiente 1,5 horas y se añade anhídrido adicional (0,043 g, 0,2 eq.). La mezcla de reacción se agita 0,5 horas antes de añadir CBZ-OSuc (0,28 g, 1,2 eq.). La solución resultante se agita 3 horas y se apaga por adición de NaHCO_{3} (10 ml), se diluye con H_{2}O (20 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Los orgánicos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran bajo vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía rápida usando como eluyente una solución de MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} para dar un sólido blanco (0,32 g): p.f. = 71-75ºC; LCMS: MH^{+} = 515.
Ejemplo 28Z1
141
Por esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 28Z, excepto que se usa el compuesto del título de la Etapa B del Ejemplo preparativo 24, se prepara el compuesto del título (1,66 g): p.f. = 77-79ºC; LCMS: MH^{+} = 461.
Ejemplo 28Z2
142
Por esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 28Z, excepto que se usa el compuesto del título de la Etapa C del Ejemplo preparativo 25 (0,17 g, 0,950 mmoles), se prepara el compuesto del título (0,37 g): p.f. =58-60ºC; LCMS: MH^{+} = 489.
143
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193 
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Ejemplo 130-165
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194 
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Ejemplos 165-193
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195 
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Ejemplo 193-235
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196 
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Ejemplo 236-237
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197 
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Preparación de materiales de partida
Se ejemplifican materiales de partida útiles para preparar los compuestos de la presente invención mediante los siguientes ejemplos preparativos, que no debe considerarse que limitan el alcance de la descripción. También pueden encontrarse métodos para preparar diversos materiales de partida en referencias tales como, por ejemplo, Emmett, J.C., Holloway, F.H., Turner, J.L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1979, 1341-1344 y Abdel-Magid, A.F., Maryanoff, C.A., Carson, K.G. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595.
Ejemplo preparativo 1
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198 
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Se añade por porciones N-carbetoxiftalimida 1 (62,8 g, 0,275 moles, 1,1 eq.) durante un período de 30 minutos a una solución agitada de dihidrocloruro de histamina 2 (46,7 g, 0,250 moles, 1,0 eq.) y carbonato sódico (54,3 g, 0,513 moles, 2,05 eq.) en agua destilada (1.250 ml) a temperatura ambiente. La solución blanco nieve resultante se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 90 minutos. El sólido se separa por filtración y se lava a fondo con agua destilada enfriada con hielo (4 x 50 ml). Se recoge el sólido y se seca bajo vacío sobre P_{2}O_{5} a 60ºC durante 12 h para dar la N^{a}-ftaloilhistamina 3 (59,2 g, 0,245 moles, 98%) con alta pureza (>95% por ^{1}H NMR). El sólido blanco nieve se usa directamente sin purificación adicional.
Ejemplo preparativo 2
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199 
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Una solución de pivalato de clorometilo (18,5 ml, 0,125 moles, 1,2 eq.) en N,N-dimetilformamida anhidra (DMF, 100 ml) se añade gota a gota durante un período de una hora a una mezcla agitada de 3 (25,0 g, 0,104 moles, 1,0 eq.) y carbonato potásico (17,2 g, 0,125 moles, 1,2 eq.) en DMF anhidra (500 ml) a 90ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita a 90ºC durante 12 h. Los volátiles se separan bajo vacío a 50ºC. El residuo se absorbe en salmuera (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran bajo vacío a 30ºC. El sólido blanquecino residual se somete a cromatografía rápida (hexanos : acetona = 6 : 4 v/v) sobre gel de sílice para dar N-pivaloiloximetil-N^{a}-ftaloilhistamina 4 (20 g, 0,056 moles) como un sólido blanco cristalino de alta pureza.
Ejemplo preparativo 3
200
Una solución de 4 (10,2 g, 28,7 mmoles, 1,0 eq.) y a-bromo-p-tolunitrilo (11,4 g, 57,4 mmoles, 2,0 eq.) se agita en acetonitrilo anhidro (150 ml) a 50ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La solución blanco nieve resultante se enfría a temperatura ambiente y se enfría en un refrigerador a -20ºC durante una hora. El precipitado se separa por filtración y se lava a fondo con acetato de etilo enfriado con hielo (4 x 50 ml). Se recoge el sólido y se seca bajo vacío sobre P_{2}O_{5} a 50ºC durante 12 h para dar bromuro de 1-pivaloiloximetil-3-(4-cianobencil)-4-(2-ftalimidoetil)imidazolio 5 (14,4 g, 26,2 mmoles).
Ejemplo preparativo 3A
Cloruro de 1-pivaloiloximetil-3-(4-clorobencil)-4-(2-ftalimidoetil)imidazolio
201
Una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 2 (5 g, 14,1 mmoles) y cloruro de 4-clorobencilo (2,5 g, 15,5 mmoles) se agitó en acetonitrilo anhidro (60 ml) a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 48 h. La mezcla se concentró bajo vacío y se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título como un sólido (3,2 g, MH^{+} = 480), y el filtrado, que se concentró para dar producto adicional (3,6 g).
Ejemplo preparativo 3B
Bromuro de 1-pivaloiloximetil-3-(4-feniletil)-4-(2-ftalimidoetil)imidazolio
202
Una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 2 (5 g, 14,1 mmoles) y 2-bromoetilbenceno (15,5 mmoles, 1,1 eq.) se agita en acetonitrilo anhidro (50 ml) a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 72 h. La mezcla se concentra bajo vacío para dar el compuesto del título como un aceite pegajoso (100%, MH^{+} = 460).
Ejemplo preparativo 3C
203
Una solución de 4 (3,0 g, 8,4 mmoles, 1,0 eq.) y bromuro de 4-fluorobencilo (2,2 ml, 16,9 mmoles, 2,0 eq.) se agita en acetonitrilo anhidro (50 ml) a 50ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La suespensión blanco nieve resultante se enfría a temperatura ambiente y se enfría en un refrigerador a -20ºC durante una hora. El precipitado se separa por filtración y se lava a fondo con acetato de etilo enfriado con hielo (4 x 25 ml). Se recoge el sólido y se seca bajo vacío sobre P_{2}O_{5} a 50ºC durante 12 h para dar bromuro de 1-pivaloiloximetil-3-(4-fluorobencil)-4-(2-ftalimidoetil)imidazolio 12 (4,32 g, 7,93 mmoles) con un rendimiento del 94%.
Ejemplo preparativo 4
204
Una solución 7 N de amoníaco en metanol (75ml, 0,525 moles, 7,25 eq.) se añade gota a gota durante un período de 75 minutos a una solución agitada de 5 (40 g, 0,073 moles, 1,00 eq.) en metanol anhidro (1.000 ml) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta lentamente (3 h) a temperatura ambiente y se agita durante otras 12 h. Los volátiles se evaporan bajo vacío a 30ºC y el sólido blanco residual se somete a cromatografía rápida (CH_{2}Cl_{2} :
NH_{3} 2 N/MeOH = 90 : 10 v/v) sobre gel de sílice para dar N^{p}-(4-cianobencil)-N^{a}-ftaloilhistamina 6 (21 g, 0,059 moles).
Ejemplo preparativo 4A
N-[(4-clorofenil)metil]-N-ftaloilhistamina
205
Una solución 7 N de amoníaco en metanol (10 ml, 0,07 moles) se añade lentamente a una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo preparativo 3A (3,2 g, 6,6 mmoles) diluido con MeOH (10 ml) a -20ºC. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante otras 12 h, se concentra después bajo vacío y se purifica por cromatografía de columna rápida (gel de sílice), usando como eluyente MeOH al 3%-CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico para proporcionar el compuesto del título como un sólido pegajoso (1,2 g, 51%, MH^{+} = 366).
Ejemplo preparativo 4B
N-(4-feniletil)-N-ftaloilhistamina
206
Una solución 7 N de amoníaco en metanol (23 ml, 0,16 moles) se añade lentamente a una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo preparativo 3B (15,8 mmoles) diluido con MeOH (60 ml) a -20ºC. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante otras 96 h, se concentra después bajo vacío y se purifica por cromatografía de columna rápida (gel de sílice), usando como eluyente MeOH al 3%-CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico para proporcionar el compuesto del título (1,6 g, MH^{+} = 346).
Ejemplo preparativo 4C
207
Una solución 7 N de amoníaco en metanol (8,0ml, 55,10 mmoles, 7,25 eq.) se añade gota a gota durante un período de 10 minutos a una solución agitada de 12 (4,0 g, 7,35 mmoles, 1,00 eq.) en metanol anhidro (50 ml) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta lentamente (3 h) a temperatura ambiente y se agita durante otras 12 h. Los volátiles se evaporan bajo vacío a 30ºC y el sólido blanco residual se somete a cromatografía rápida (CH_{2}Cl_{2} :
NH_{3} 2 N/MeOH = 97 : 3 v/v) sobre gel de sílice para dar N^{p}-(4-fluorobencil)-N^{a}-ftaloilhistamina 13 (1,62 g, 4,63 moles, 63%) como un sólido blanco nieve.
Ejemplo preparativo 5
208
Una solución de 6 (21 g, 0,059 moles, 1,0 eq.) y monohidrato de hidrazina (15 ml, 0,884 moles, 15,0 eq.) en etanol absoluto (250 ml) se agita a 50ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La suspensión blanco nieve se enfría a temperatura ambiente y se enfría en un refrigerador a -20ºC durante una hora. El precipitado (ftalil hidtrazida) se separa por filtración y se lava a fondo con etanol enfriado con hielo (graduación 190, 500 ml). Los filtrados se combinan y concentran bajo vacío a 30ºC. El residuo se somete a cromatografía de columna rápida (CH_{2}Cl_{2} : NH_{3} 2 N/MeOH = 90 : 10 v/v) sobre gel de sílice para dar N^{p}-(4-cianobencil)histamina 7 (11,4 g, 0,050 moles, 85%) como un aceite pegajoso marrón claro.
Ejemplo preparativo 5A
N-[(4-clorofenil)metil]-histamina 
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209 
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Una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 4A (1,21 g, 3,3 mmoles) y monohidrato de hidrazina (1,7 ml, 0,033 moles, 10 eq.) en etanol absoluto (20 ml) se agita a 50ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 min. La suspensión resultante se diluye con etanol y diclorometano y se filtra. El filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido aceitoso amarillo (0,7 g, MH^{+} = 236).
Ejemplo preparativo 5B
N-(feniletil)histamina 
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210 
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Una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 4B (1,54 g, 4,4 mmoles) y monohidrato de hidrazina (2,2 ml, 0,044 moles, 10 eq.) en etanol absoluto (25 ml) se agita a 50ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 min y después a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se diluye con etanol y diclorometano y se filtra. El filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido aceitoso (0,88 g, MH^{+} = 216).
Ejemplo preparativo 5C
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211 
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Una solución de 13 (1,6 g, 4,6 mmoles, 1,0 eq.) y monohidrato de hidrazina (1,1 ml, 22,9 mmoles, 5,0 eq.) en etanol absoluto (25 ml) se agitó a 50ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La suspensión blanco nieve se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió en un refrigerador a -20ºC durante una hora. El precipitado (ftalil hidtrazida) se separó por filtración y se lavó a fondo con etanol enfriado con hielo (graduación 190, 50 ml). Los filtrados se combinaron y concentraron bajo vacío a 30ºC. El residuo se sometió a cromatografía de columna rápida (CH_{2}Cl_{2} : NH_{3} 2 N/MeOH = 90 : 10 v/v) sobre gel de sílice para dar N^{p}-(4-fluorobencil)histamina 14 (870 mg, 3,97 mmoles, 87%) como un aceite marrón.
\newpage
Ejemplos preparativos 8 y 9
212
Una solución de 7 (1,50 g, 6,63 mmoles, 1,0 eq.) en diclorometano anhidro (30 ml) se añade gota a gota durante un período de 30 minutos a una solución agitada de anhídrido 8 (2,04 g, 7,95 mmoles, 1,2 eq.) en diclorometano anhidro (30 ml) a temperatura ambiente. Se burbujea una corriente de nitrógeno a través de la solución para expeler dióxido de carbono desprendido. La solución incolora se agita durante una hora en medio de burbujeo de nitrógeno. Se termina el burbujeo y se añade gota a gota isocianato de ciclohexilo (1,75 ml, 13,26 mmoles, 2,0 eq.) durante un período de 5 minutos. La solución marrón se agita a temperatura ambiente durante una hora para dar 9 (confirmado por ^{1}H NMR). Los volátiles se separan bajo vacío a 30ºC. El residuo se absorbe en una mezcla de ácido trifluoroacético (TFA, 30 ml) y diclorometano anhidro (30 ml) y se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La mezcla se concentra bajo vacío a 30ºC. El aceite marrón claro residual se absorbe en solución acuosa de NaOH 1 N (100 ml) y se extrae con diclorometano (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (25 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concntran bajo vacío a 30ºC. El aceite resultante se somete a cromatografía rápida (CH_{2}Cl_{2} : NH_{3} 2 N/MeOH = 90 : 10 v/v) sobre gel de sílice para dar N2-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-N1-ciclohexil-1,2(R)-piperazinadicarboxamida 10 (1,34 g, 2,95 mmoles) como una espuma amarilla clara.
Ejemplo preparativo 10A
N4-(1,1-dimetiletiloxicarbonil)-N2-[2-[1-[(4-clorofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-1,2(R)-piperazinacarboxa- mida
213
Una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 5A (0,695 g, 2,94 mmoles) y el anhídrido del Ejemplo preparativo (0,75 g, 2,94 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (10 ml) se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añade anhídrido adicional (0,1 g) y, después de 1 h, se diluye la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} y se extrae con HCl (acuoso) 1 M. La fase acuosa se basifica con NaOH (acuoso) 1 N, se extrae con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro. Después de filtrar, la fase orgánica se concentra bajo vacío para proporcionar una espuma blanca (0,744 g, MH^{+} = 448).
Ejemplo preparativo 10B
N4-(1,1-dimetiletiloxicarbonil)-N2-[2-[1-(feniletil)-1H-imidazol-5-il]etil]-1,2(R)-piperazinacarboxamida 
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214 
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Una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 5B (0,874 g, 4,04 mmoles) y el anhídrido del Ejemplo preparativo (1,04 g, 4,04 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (10 ml) se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añade anhídrido adicional (0,23 g) y, después de 1 h, se diluye la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} y se extrae con HCl (acuoso) 1 M. La fase acuosa se basifica con NaOH (acuoso) 1 N, se extrae con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro. Después de filtrar, la fase orgánica se concentra bajo vacío para proporcionar una espuma blanca (1,22 g, MH^{+} = 428).
Ejemplo preparativo 10
N4-(1,1-dimetiletiloxicarbonil)-N2-[2-[1-(4-cianofeniletil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-1,2(R)-piperazinacarboxamida
215 
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Una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 5 (7,8 g, 34,5 mmoles), trietilamina (10 ml) y el anhídrido del Ejemplo preparativo (10 g, 39,0 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (300 ml) se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción bajo vacío, se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se extrae con HCl (acuoso) 1 M. La fase acuosa se basifica con NaOH (acuoso) 1 N, se extrae con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro. Después de filtrar, la fase orgánica se concentra bajo vacío para proporcionar una espuma blanca (10,0 g, MH^{+} = 448).
Ejemplo preparativo 11
N2-[2-[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-N4-fenil-1,2(R)-piperazinacarboxamida 
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216
Una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 10 (5 g, 11,4 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (50 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra después bajo vacío. El residuo se combina con benzaldehído (1,4 mmoles) y se diluye con ácido acético glacial (25 ml) y diclorometano anhidro (100 ml) y se enfría después a 0ºC. Se añade triacetoxiborohidruro sódico (4,83 g, 22,8 mmoles) y la mezcla resultante se agita a 0ºC durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo vacío, se diluye con diclorometano y se extrae con HCl (acuoso) 1 N. La fase acuosa se basifica con NaOH (acuoso) 1 N y se extrae con diclorometano, se seca después sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío. La cromatografía de columna rápida (gel de sílice) usando como eluyente MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico proporciona el compuesto del título (1,5 g, MH^{+} = 428).
Ejemplo preparativo 12
N2-[2-[1-[(4-clorofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]etil]-N1-ciclohexil-1,2(R)-piperazinacarboxamida 
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217 
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A una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 10A (0,30 g, 0,67 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (3 ml) se añade isocianato de ciclohexilo (0,09 ml, 0,7 mmoles) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 min y se concentra después bajo vacío. El residuo resultante se diluye con diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante la noche, se concentra después bajo vacío, se diluye con diclorometano y se lava con NaOH (acuoso) 1 N. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío para proporcionar una espuma amarilla (0,319 g, MH^{+} = 473).
Ejemplo preparativo 12A
N2-[2-[1-(feniletil)-1H-imidazol-5-il]etil]-N1-ciclohexil-1,2(R)-piperazinadicarboxamida 
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218 
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A una solución del compuesto del título del Ejemplo preparativo 10B (0,33 g, 0,77 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (3 ml) se añade isocianato de ciclohexilo (0,11 ml, 0,9 mmoles) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 min y se concentra después bajo vacío. El residuo resultante se diluye con diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante la noche, se concentra después bajo vacío, se diluye con diclorometano y se lava con NaOH (acuoso) 1 N. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío para proporcionar una espuma amarilla (0,338 g, MH^{+} = 453).
Ejemplo preparativo 13
219
Etapa a
2-R-carboxilpiperazina-di-(R)-(-)-canforsulfónico
220
A 2,5 kg de ácido (R)-(-)-canforsulfónico agitando a 60ºC en 1.250 ml de agua destilada se añade una solución de la sal potásica de 2-carboxilpiperazina (565 g, 3,35 moles). Se deja agitar la mezcla a 95ºC hasta disolverse completamente. Se permite mantenerse la solución a temperatura ambiente durante 48 horas. Se filtra el precipitado resultante para obtener 1.444 g de sólido húmedo. Se disuelven después los sólidos en 1.200 ml de agua destilada y se calientan en un baño de vapor de agua hasta disolverse todos los sólidos. Se aparta después la solución caliente para enfriarse lentamente durante 72 horas. Se filtran los sólidos cristalinos para dar 362 g de producto puro como un sólido cristalino blanco. [a]_{D} = -14,9º.
Etapa b
N,N-diter-butoxicarbonil-2-R-carboxilpiperazina
221
Se disuelve 2-R-carboxilpiperazina-di-(R)-(-)-canforsulfónico (362 g, 0,608 moles) de la Etapa a en 1,4 l de agua destilada y 1,4 l de metanol. Se hacen gotear 75 ml de NaOH del 50% en la mezcla de reacción agitada para obtener una solución de pH = 9,5 aproximadamente. Se añade a esta solución bicarbonato de di-ter-butilo (336 g, 1,54 moles) como un sólido. El pH cae hasta aproximadamente 7,0. Se mantiene en 9,5 el pH de la mezcla de reacción con NaOH del 50% (total 175 ml), y se agita la mezcla de reacción durante 2,5 horas para obtener un precipitado blanco. Se diluye la mezcla de reacción hasta 9 l con hielo/agua seguido por lavado con 2 l de éter. Se desecha el éter y se ajusta el pH de la capa acuosa en pH 3,0 mediante adición por porciones de ácido cítrico sólido. Se extrae después la capa acuosa acidificada con diclorometano 3 x con 2 l. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se evaporan para obtener 201,6 g del compuesto del título como un sólido vítreo blanco. FABMS (M+1) = 331.
Etapa c
N-Boc-piperazina-2-amidoanhídrido
222 
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A una solución enfriada con hielo de N,N-dimetilformamida (49,6 ml) se añade, gota a gota, cloruro de tionilo (46,7 ml) durante un período de 5 minutos en un matraz de fondo redondo de 5 l bajo atmósfera de nitrógeno. Se permite agitarse la mezcla de reacción durante 5 min, se separa el baño de hielo y se permite agitarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se enfría de nuevo la mezcla de reacción en un baño de hielo y se canulan en la mezcla de reacción una solución de N,N-di-butoxicarbonil-2-R-carboxilpiperazina (201,6 g, 0,61 mmoles) de la Etapa b en 51,7 ml de piridina y 1,9 l de acetonitrilo. Se permite calentarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente para obtener una solución turbia amarillenta. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtra la mezcla de reacción y se vierte el filtrado en agua helada (7 l) y se extrae después con 4 x 2 l de acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora a sequedad bajo vacío para obtener 115,6 g del producto del título como un sólido blanco. FABMS (M+1) = 257.
Ejemplo preparativo 14
[2-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)etil]amina
223
Se agita a reflujo durante 48 horas una mezcla de 2-metilbencimidazol (4,93 g, 37,3 mmoles), hidrocloruro de 2-cloroetilamina (4,67 g, 40,3 mmoles), sulfato de tetrabutilamonio (0,51 g, 1,5 mmoles), hidróxido sódico (5,37 g, 134,2 mmoles) y acetonitrilo (80 ml). La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna rápida (gel de sílice) usando como eluyente MeOH al 1-3%-CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico para proporcionar el compuesto del título (3,56 g, MH^{+} = 176).
Ejemplo preparativo 15
[2-(2,4-dimetilimidazol-1-il)etil]amina y [2-(2,5-dimetilimidazol-1-il)etil]amina
224
Siguiendo un procedimiento similar al usado en el Ejemplo preparativo 14, pero usando 2,4-dimetilimidazol en lugar de 2-metilbencimidazol, se prepararon los compuestos del título como una mezcla de regioisómeros (10,7 g, MH^{+} = ).
Ejemplo preparativo 16
3-(1H-midazol-1-il)propil-fenilmetilamina
225
Se agita a temperatura ambiente bajo N_{2} durante la noche una mezcla de 1-(3-aminopropil)imidazol (Aldrich, 37,1 g, 297 mmoles), benzaldehído (30 g, 283 mmoles), tamices moleculares de 3 \ring{A} (50 g), acetato sódico (24,1 g, 283 mmoles) y metanol anhidro (700 ml). Se enfría la mezcla a 0ºC y se añade por porciones borohidruro sódico (10,9 g, 288 mmoles) durante 1 hora. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtra la mezcla a través de celite, se lava con metanol y se concentra bajo vacío para dar un residuo que se diluye con diclorometano y se lava con hidróxido sódico acuoso del 10%. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato magnésico anhidro, se filtran y se concentran bajo vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (56,3 g, MH^{+} = 216).
Ejemplo preparativo 17
2(R)-[[[3-(1H-imidazol-1-il)propil](fenilmetil)amino]carbonil]piperazina 
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226
Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas una mezcla del compuesto del título de Ejemplo preparativo 16 (1,34 g, 6,2 mmoles), el compuesto del título de Ejemplo preparativo 13 (1,6 g, 6,2 mmoles), trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml). Se añade ácido trifluoroacético (10 ml) y la mezcla resultante se agita durante 1,5 horas más. Se añade gota a gota NaOH acuoso (1 N) para neutralizar la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío para dar un residuo que se purifica por cromatografía de columna rápida (gel de sílice) usando 1% de MeOH-99% de CH_{2}Cl_{2} saturado con hidróxido amónico para dar el compuesto del título como un aceite (520 mg, MH^{+} = 328).
Ejemplo preparativo 18
4-Piperidinilacetato de etilo 
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227 
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Se pone 4-piridilacetato de etilo (4,5 g, 27,24 mmoles) en una botella Parr de 500 ml y se disuelve en EtOH anhidro (70 ml). Se añade a la botella paladio al 10% sobre carbón vegetal (1,0 g). Se pone la botella en un hidrogenador y se sacude el contenido bajo una presión de hidrógeno de 3,87 kg/cm^{2} a 25ºC durante 94 h. Se filtra la mezcla a través de Celite® y se lava con 4 x 40 ml de EtOH anhidro. El filtrado se somete a evaporador rotativo y el residuo se cromatografía en gel de sílice usando como eluyente 3% de (NH_{4}OH concentrado al 10% en metanol)diclorometano para dar 2,944 g del compuesto del título.
Ejemplo preparativo 19
1-Aminocarbonil-4-piperidinilacetato de etilo 
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228 
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Se disuelve 4-piperidinilacetato de etilo (500 mg, 2,92 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (25 ml). Se añade a la solución en agitación isocianato de trimetilsililo (5,9 ml, 43,8 mmoles) y se agita la solución a 25ºC durante 17 h. Se elabora la solución en CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3} saturado y se cromatografía el producto en gel de sílice usando como eluyente 2\rightarrow3% de (NH_{4}OH concentrado en metanol)diclorometano para dar 622 mg del compuesto del título.
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Ejemplo preparativo 20
Ácido 1-aminocarbonil-4-piperidinilacético 
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229 
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Se disuelve 1-aminocarbonil-4-piperidinilacetato de etilo (153,6 mg, 0,717 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3,58 ml) y EtOH (3,58 ml). Se añade a la solución LiOH 1,0 M (1,73 ml, 1,73 mmoles) y se agita la mezcla a 50ºC durante 5,5 h. Se enfría rápidamente la mezcla a 25ºC, se añade HCl 1,0 N (2,02 ml, 2,02 mmoles), se agita la mezcla durante 5 minutos y se somete después a evaporación rotativa a sequedad para dar el compuesto del título que se usa sin purificación adicional.
Ejemplo preparativo 21
Etapa A
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230 
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Se agita 2,2-dimetilacrilato de etilo (50,0 g, 2,0 eq.) con imidazol (13,28 g, 200 mmoles) a 90ºC durante 48 horas. La solución resultante se enfría, se diluye con agua (150 ml) y CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se separa. La capa acuosa se lava con CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 ml) y los orgánicos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran bajo vacío. La mezcla cruda se purifica por cromatografía rápida usando como eluyente una solución de MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} para dar producto puro como un aceite claro (11,27 g).
Etapa B
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231 
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Una solución del compuesto del título de la Etapa A (10,0 g, 50,96 mmoles) se trata con LiAlH_{4} (51 ml, solución 1 M en éter, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agita una hora a temperatura ambiente antes de apagar por adición gota a gota de Na_{2}SO_{4} (\sim3,0 ml). La suspensión resultante se seca con Na_{2}SO_{4} (sólido), se diluye con EtOAc (100 ml) y se filtra a través de un tapón de Celite. Se concentra el filtrado para dar un aceite amarillo (6,87 g, rendimiento 87%) que se usa sin purificación adicional.
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Etapa C
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232 
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A una solución del compuesto del título de la Etapa B (6,85 g, 44,42 mmoles), ftalimida (7,19 g, 1,1 eq.) y trifenilfósforo (Ph_{3}P) (12,82 g, 1,1 eq.) en THF (200 ml) a 0ºC se añade DEAD (7,69 ml, 1,1 eq.) durante 10 minutos. La solución resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita 48 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el producto se aísla por cristalización en CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O para dar un sólido blanco (10,03 g).
Etapa D
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233 
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Una solución del compuesto del título de la Etapa C (9,50 g, 33,53 mmoles) y (N_{2}H_{4}) (1,25 ml, 1,2 eq.) en EtOH (100 ml) se calienta a reflujo 4 horas. La suspensión resultante se enfría y filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía rápida usando como eluyente una solución al 15% de (10% de NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} para dar un aceite amarillo pálido (2,80 g).
Ejemplo preparativo 22
234
Se añade por porciones anhídrido de piperazina (0,28 g, 1,0 eq.) a una solución del compuesto del título de la Etapa D del Ejemplo preparativo 21 (0,17 g, 1,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) y la solución resultante se agita 10 minutos a temperatura ambiente antes de añadir isocianato de ciclohexilo (0,21 ml, 1,5 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente 15 minutos, se apaga la mezcla de reacción por adición de MeOH (1 ml), se concentra bajo vacío y se purifica por cromatografía rápida usando como eluyente una solución de MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} para producir un sólido blanco (0,46 g). P.f. = 71-74ºC.
Ejemplo preparativo 23
Etapa A
235
Se añade gota a gota n-BuLi (2,79 ml; 1,75 M en hexanos; 2,2 eq.) a una solución de N-BOC aminopropilimidazol (0,50 g, 2,22 mmoles) en THF (15 ml) a -78ºC. La solución resultante se calienta a -20ºC y se agita dos horas antes de añadir TMSCl (0,65 ml, 2,3 eq.). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita una hora, se reenfría a -78ºC y se trata con ClCO_{2}Et (0,25 g, 1,2 eq.) La solución resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita 60 horas. Se apaga la reacción por adición de agua (10 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran bajo vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía rápida usando una solución de 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,35 g, rendimiento 53%).
Etapa B
236
Una solución del compuesto del título de la Etapa A (0,35 g, 1,18 mmoles) se agita en EtOH (10 ml) y NH_{4}OH al 30% (2 ml) durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía rápida usando como eluyente EtOAc puro (0,23 g).
Ejemplo preparativo 24
Etapa A
237
Usando esencialmente el mismo procedimiento indicado en la Etapa C del Ejemplo preparativo 21, excepto utilizando S-(+)-5-hidroximetil-2-pirrolidinona (1,0 g, 8,69 mmoles), se prepara el compuesto del título (1,50 g).
Etapa B
238
Usando esencialmente el mismo procedimiento indicado en la Etapa D del Ejemplo preparativo 21, excepto utilizando el compuesto del título de la Etapa A del Ejemplo preparativo 24 (1,50 g, 6,14 mmoles), se prepara el compuesto del título (0,59 g).
Ejemplo preparativo 25
Etapa A
239
Usando esencialmente el mismo procedimiento indicado en la Etapa C del Ejemplo preparativo 21, excepto utilizando N-BOC-S-prolinol (0,50 g, 2,48 mmoles), se prepara el compuesto del título (0,59 g).
Etapa B
240
Usando esencialmente el mismo procedimiento indicado en la Etapa D del Ejemplo preparativo 21, excepto utilizando el compuesto del título de la Etapa A del Ejemplo preparativo 25 (0,59 g, 1,79 mmoles), se prepara el compuesto del título (0,36 g).
Etapa C
241
Se añade Ac_{2}O (0,20 ml, 1,2 eq.) al compuesto del título de la Etapa B del Ejemplo preparativo 25 (0,36 g, 1,80 mmoles) y TEA (0,30 ml, 1,2 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (8,0 ml). La solución resultante se agita 2 hras y se apaga por adición de NaHCO_{3} saturado (10 ml). La solución resultante se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra bajo vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía rápida eluyendo primero con EtOAc puro seguido por MeOH al 5% en EtOAc (0,23 g).
Ensayos 1. Ensayos de enzimas in vitro
Se determinan las FPT IC_{50} (inhibición de farnesil proteína transferasa, ensayo de enzimas in vitro) por los métodos descritos en los documentos WO/10515 y WO 95/10516. Los datos demuestran que los compuestos de la invención son inhibidores de las farnesilación de Ras-CLVS por farnesil proteína transferasa (FPT) de cerebro de rata parcialmente purificada. Los datos muestran también que hay compuestos de la invención que pueden considerarse inhibidores eficaces (IC_{50} < 10 \muM) de la farnesilación de Ras-CLVS por FPT de cerebro de rata parcialmente purificada.
Los compuestos de los Ejemplos 1-3, 5-28, 28A-28X, 28Y1, 28Y2, 28Z, 28Z1, 28Z2, 29-57, 57A, 58-62 y 64-67 tenían una FPT IC_{50} en el intervalo de 0,18 nM a 4.000 nm (nM representa nanomolar).
Los compuestos de los ejemplos 1, 5, 6, 8-17, 20-28, 28C, 28E, 28F, 28G, 28I, 28M, 28O, 28P, 28Q, 28R, 28S, 28T, 28V, 28Y1, 28Y2, 29, 31, 32, 34, 36-38, 42, 43, 47, 53-56, 58, 61 y 64 tenían una FPT IC_{50} en el intervalo de 0,18 nM a 21 nM.
Los compuestos 20, 25, 26, 27, 28, 28O, 54 y 55 tenían una FPT IC_{50} en el intervalo de 0,18 nM a 1,5 nM.
Pueden realizarse ensayos adicionales siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito antes, pero con sustitución por linajes celulares de tumores indicadores alternativos en lugar de las células T24-BAG. Los ensayos pueden realizarse usando células de carcinoma de colon humano DLD-1-BAG que expresan un gen de K-ras activado o células de carcinoma de colon humano SW620-BAG que expresan un gen de K-ras activado. Usando otros linajes celulares de tumores conocidos en la técnica, podría demostrarse la actividad de los compuestos de esta invención contra otros tipos de células cancerosas.
Ensayo en agar blando
El crecimiento independiente de anclaje es una característica de linajes celulares tumorígenos. Las células de tumores humanos pueden suspenderse en un medio de crecimiento que contiene 0,3% de agarosa y una concentración indicada de un inhibidor de farnesil transferasa. La solución puede recubrirse sobre medio de crecimiento solidificado con 0,6% de agarosa que contiene la misma concentración de inhibidor de farnesil transferasa que la capa superior. Después de solidificarse la capa superior, pueden incubarse placas durante 10-16 días a 37ºC bajo 5% de CO_{2} para permitir el mayor crecimiento de colonias. Después de incubar, pueden colorearse las colonias recubriendo el agar con una solución de MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio, azul de tiazolilo) (1 mg/ml en PBS). Pueden contarse las colonias y pueden determinarse las IC_{50}.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos aceptables farmacéuticamente, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, pastillas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y pastillas pueden estar constituidos por de alrededor del 5 a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar o lactosa. Pueden usarse pastillas, polvos, sellos y cápsulas como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Pueden encontrarse ejemplos de vehículos aceptables farmacéuticamente y métodos de fabricación para diversas composiciones en A. Gennaro (red.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Pueden mencionarse como ejemplo soluciones en agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo aceptable farmacéuticamente, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.
Se incluyen también preparaciones en forma sólida que se pretenden convertir, poco antes de usar, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden entregarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden estar incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito como es convencional en la técnica para este fin.
Preferiblemente, los compuestos se administran oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica es una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias dimensionadas adecuadamente que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde alrededor de 0,01 mg hasta aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente desde alrededor de 0,01 mg hasta aproximadamente 750 mg, más preferiblemente desde alrededor de 0,01 mg hasta aproximadamente 500 mg y aún más preferiblemente desde alrededor de 0,01 mg hasta aproximadamente 250 mg, según la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad del estado a tratar. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día como se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales aceptables farmacéuticamente se regulará según el juicio del médico que lo atienda considerando factores tales como edad, estado y estatura del paciente, así como gravedad de los síntomas a tratar. Un régimen de dosificación diaria recomendada típica para administración oral puede variar de alrededor de 0,04 mg/día a aproximadamente 4.000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Aunque se ha descrito la presente invención conjuntamente con las realizaciones específicas indicadas antes, serán evidentes para los de experiencia ordinaria en la técnica muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma. Todas las alternativas, modificaciones y variaciones tales se pretende que estén dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (10)

1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
el compuesto
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en el que Z se selecciona entre:
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el compuesto
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en el que Z se selecciona entre:
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el compuesto
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el compuesto
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el compuesto
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el compuesto
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en la que Z se selecciona entre:
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el compuesto
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en la que Z se selecciona entre:
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el compuesto
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en la que Z se selecciona entre:
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el compuesto
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en la que Z se selecciona entre:
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el compuesto
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en la que Z se selecciona entre:
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el compuesto
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en la que Z se selecciona entre:
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2. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
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311
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313
y
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3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de alguna de las reivindicaciones 1ª a 2ª en combinación con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
4. El uso de un compuesto de alguna de las reivindicaciones 1ª a 2ª para la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento anormal de células.
5. El uso de la reivindicación 4ª, en el que las células inhibidas son células de tumores.
6. El uso de la reivindicación 4ª, en el que las células inhibidas son células de tumor pancreático, células de cáncer de pulmón, células de tumor de leucemia mieloide, células de tumor folicular de tiroides, células de tumor mielodiplástico, células de tumor de carcinoma epidérmico, células de tumor de carcinoma de vejiga o células de tumor de próstata, células de tumor de melanoma, células de tumor de mama o células de tumor de colon.
7. El uso de la reivindicación 4ª, en el que la inhibición del crecimiento anormal de células tiene lugar por inhibición de farnesil proteína transferasa de ras.
8. El uso de la reivindicación 4ª, en el que la inhibición es de células de tumores en las que la proteína Ras es activada como resultado de mutación oncogénica en genes distintos del gen de Ras.
9. El uso de un compuesto de alguna de las reivindicaciones 1ª a 2ª para la fabricación de un medicamento para inhibir células de tumor pancreático, células de cáncer de pulmón, células de tumor de leucemia mieloide, células de tumor folicular de tiroides, células de tumor mielodiplástico, células de tumor de carcinoma epidérmico, células de tumor de carcinoma de vejiga o células de tumor de próstata, células de tumor de melanoma, células de tumor de mama o células de tumor de colon.
10. El uso de un compuesto de alguna de las reivindicaciones 1ª a 2ª para la fabricación de un medicamento para inhibir farnesil proteína transferasa de ras.
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