MXPA99012069A - Novedosos inhibidores de urea n-sustituida de transferasa de proteina farnesilo - Google Patents

Novedosos inhibidores de urea n-sustituida de transferasa de proteina farnesilo

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MXPA99012069A
MXPA99012069A MXPA/A/1999/012069A MX9912069A MXPA99012069A MX PA99012069 A MXPA99012069 A MX PA99012069A MX 9912069 A MX9912069 A MX 9912069A MX PA99012069 A MXPA99012069 A MX PA99012069A
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Remiszewski Stacy
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Se describen novedosos compuestos de urea halo-N-sustituida y composiciones farmacéuticas que son inhibidores de la enzima, transferasa de proteína farnesilo, también se describe un método para inhibir la función de Ras y por lo tanto inhibir el crecimiento anormal de células, el método comprende administrar el compuesto de urea halo-N-sustituida novedoso a un sistema biológico, en particular, el método inhibe el crecimiento anormal de células en un mamífero como ser un ser humano.

Description

NOVEDOSOS INHIBIDORES DE UREA N-SUBSTITUIDA DE TRANSFERASA DE PROTEINA FARNESILO. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La solicitud de patente WO 95/00497 publicada el 5 de enero de 1995 de acuerdo con el Tratado de Cooperación de Patentes (PCT) describe compuestos que inhiben la enzima, transferasa de proteína de farnesilo (Ftasa) y la farnesilación de la proteína oncogénica Ras. Los oncogenes a menudo codifican componentes de proteína de rutas de transducción de señales que llevan a la estimulación del crecimiento celular y a mitogénesis. La expresión oncogénica en células cultivadas conduce a la transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células a crecer en agar blando y el crecimiento de las células como focos densos que carecen de la inhibición por contacto exhibida por las células no transformadas. La mutación y/o la sobreexpresión de ciertos oncogenes se asocian a menudo con el cáncer humano. Para adquirir potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína Ras debe sufrir farnesilación del residuo cisteína ubicado en un tetrapéptido de terminal carboxilo. Los inhibidores de la enzima que cataliza esta modificación, la transferasa de proteína farnesilo, por lo tanto, han sido sugeridos como agentes anticancerígenos para tumores en los que Ras contribuye a la transformación. A menudo se encuentran formas oncogénicas, mutadas de Ras en muchos cánceres humanos, más notablemente en más del 50%) de canrcinomas de colon y pancreáticos (Kohl y otros, Science [Ciencia], Vol. 260, 1834 a 1837, 1993). En vista dei interés actual en los inhibidores de la transferasa de proteína de farnesilo, una contribución bienvenida a la técnica serían compuestos adicionales útiles para la inhibición de la transferasa de proteína farnesilo. Dicha contribución es provista por la presente invención.
SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN La inhibición de la transferasa de proteína farnesilo por los compuestos tricíclicos de esta invención no ha sido informada previamente. Por lo tanto, la presente invención provee un método para la inhibición de la transferasa de proteína famesilo utilizando compuestos tricíclicos de la presente invención los cuales: (i) inhiben potentemente a la transferasa de proteína farnesilo, aunque no a la transferasa I de proteína geranilgeranilo, in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras de transformación que es un aceptor de farnesilo aunque no por una forma de Ras de transformación construida para ser un aceptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el procesamiento intracelular de Ras que es un aceptor de farnesilo aunque no de Ras construida para ser un aceptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento celular anormal en cultivo inducido por Ras de transformación.
La presente invención provee un método para inhibir el crecimiento anormal de células, incluyendo células de transformación, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumoraies en las que la proteína Ras es activada como resultado de la mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en donde se produce la activación de Ras aberrante. Los compuestos útiles en los métodos reivindicados son representados mediante la fórmula 1.0: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en donde: A representa N o N-óxido; X representa N, CH o C, de manera que cuando X es N o CH, hay un único enlace al átomo de carbono 11 según se representa por la línea sólida; o cuando X es C, hay un doble enlace al átomo de carbono 11 , según se representa por las líneas punteada y sólida; X1 y X2 son independientemente seleccionados entre bromo o cloro, y X3 y X4 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, bromo o cloro siempre que por lo menos uno de X3 y X4 sea hidrógeno; Y1 e Y2 son independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo; Z es =O o =S; R5, R6, R7 y R8 cada uno representa independientemente hidrógeno, -CF3, -COR10, alquilo o arilo, y adicionalmente en donde R5 puede combinarse con R6 para representar =O o =S y/o R7 puede combinarse con R8 para representar =O o =S; R10, R19 y R20 representan independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, aralquiio, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo con la condición de que R19 y R20 no sean ambos hidrógeno; V es cero, 1, 2 o 3; y W es cero o 1.
Preferentemente en el compuesto (1.0), hay un enlace simple en el átomo de carbono 11 ; X es CH; R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno; X1, X2 y X3 son bromo o cloro y X4 es hidrógeno; Z es =O; v es 1 ; w es 1 ; Y1 e Y2 son hidrógeno; y R19 y R20 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, arilo y heterocicloalquilo con la condición de que R19 y R20 no sean ambos hidrógeno. Cuando R 9 y R20 es alquilo, los substituyentes optativos en el grupo alquilo pueden incluir -OR10, alcoxi, -OCOR10, -CONR10R12 o -COOR10, en donde R10 y R12 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo o alcoxi. Cuando R19 o R20 es arilo, un substituyente optativo en el grupo arilo puede incluir alcoxi. Cuando R19 o R20 es heterocicloalquilo, un substituyente optativo en el grupo heterocicloalquilo puede incluir -COOR10 en donde R10 es hidrógeno o alquilo. Los compuestos del título preferidos incluyen aquellos de los ejemplos 3, 4, 6, 7, 11 , 12 y 13, descritos más adelante. En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células que comprende una cantidad efectiva del compuesto (1.0) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la presente invención se refiere a un método para inhibir el crecimiento anormal de células, incluyendo a las células transformadas, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto (1.0) a un mamífero (por ejemplo, un humano) que necesita de dicho tratamiento. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento celular independiente de los mecanismos reguiadores normales (por ejemplo la pérdida de la inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de : (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras es activada como resultado de la mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en donde se produce la activación de Ras aberrante y (4) células benignas y malignas que son activadas mediante mecanismos diferentes a la proteína Ras. Sin desear estar limitados por la teoría, se cree que estos compuestos pueden funcionar ya sea a través de la inhibición de la función de proteína G, como ser ras p21 , bloqueando la isoprenilación de la proteína G, haciéndolos útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas como ser el crecimiento tumoral y el cáncer, o a través de la inhibición de la transferasa de proteína farnesilo ras, haciéndolos útiles para su actividad antiproliferativa contra células transformadas con ras. Las células a ser inhibidas pueden ser células tumorales que expresan un oncogen ras activado. Por ejemplo, los tipos de células que pueden ser inhibidas incluyen células de tumores pancreácticos, células de cáncer de pulmón, células tumorales de leucemia mieloide, células tumorales foliculares de tiroide, células tumorales mielodisplásticas, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga, células tumorales de próstata, células tumorales de mama o células de tumor de colon. Asimismo, la inhibición del crecimiento anormal de células mediante el tratamiento con el compuesto (1.0) puede ser inhibiendo a la transferasa de proteína farnesilo ras. La inhibición puede ser de células tumorales en ias que la proteína Ras es activada como resultado de la mutación oncogénica en genes diferentes al gen de Ras. Alternativamente, los compuestos (1.0) pueden inhibir a las células tumorales activadas por una proteína diferente a la proteína Ras. La presente invención también provee un método para inhibir el crecimiento tumoral administrando una cantidad efectiva del compuesto (1.0) a un mamífero (por ejemplo, a un humano) que necesite de dicho tratamiento. En particular, la presente invención provee un método para inhibir el crecimiento de tumores que expresan un oncogen Ras activado mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos antes descritos. Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos incluyen, aunque no se limitan a, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo carcinoma pancreático como ser, por ejemplo, carcinoma pancreático exócrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorectales, como ser por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), cáncer folicular de tiroide, síndrome mielodisplástico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma de próstata y carcinoma de mama y carcinoma epidérmico. Se cree que esta invención también provee un método para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en donde las proteínas Ras son aberrantemente activadas como resultado de la mutación oncogénica en otros genes, es decir, el gen Ras mismo no es activado por la mutación a una forma oncogénica, siendo lograda dicha inhibición mediante la administración de una cantidad efectiva de compuestos de urea N-substituida (1.0) descritos en la presente, a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesite de dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los que Ras es activada debido a la mutación o sobreexpresión de los oncogenes de tirosina quinasa (por ejemplo, neu, sre, abl, Ick y fyn), puede ser inhibida mediante los compuestos de urea N-substituida (1.0). En otra realización, la presente invención se refiere a un método para inhibir la transferasa de proteína farnesilo ras y la farnesilación de la proteína oncogénica Ras administrando una cantidad efectiva del compuesto (1.0) a mamíferos, especialmente a seres humanos. La administración de los compuestos de la presente invención a pacientes, para inhibir a la transferasa de proteína farnesilo, es útil en el tratamiento de los cánceres antes descritos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utilizan en la presente, los siguientes términos se utilizan como se definen a continuación a menos que se indique lo contrario: M+ -representa el ion molecular de la molécula en el espectro de masa; MH+ -representa el ion molecular más hidrógeno de la molécula en el espectro de masa; Bu -representa butilo; Et -representa etilo: Me -representa metilo; Ph -representa fenilo; Benzotriazol-1-iloxi representa 1 -metil-tetrazol-5-iltio representa alquil-(incluyendo las porciones alquilo de alcoxi, alquilamino y dialquilamino)- representa cadenas de carbono rectas o ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente de uno a seis átomos de carbono; por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo y similares: en donde dicho grupo alquilo puede ser optativamente e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3, oxi (=O), ariloxi, - OR10 -OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2l -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 pueden representar independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; alcoxi- una porción alquilo de 1 a 20 átomos de carbono covalentemente unida a un elemento estructural adyacente a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y similares; en donde dicho grupo alcoxi puede ser optativamente e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3, oxi (=O), ariloxi, -OR10, -OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12 -NR12COR10, -COR10, -OCOR10 -OCO2R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se define en lo que antecede; aril (incluyendo la porción arilo de aralquilo)- representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es fenilo), en donde dicho grupo arilo puede ser optativamente fusionado con anillos de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y en donde cualquiera de los átomos de nitrógeno y de carbono disponibles substituibles en dicho grupo arilo y/o dicho o dichos anillos fusionados puede ser optativa e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3, oxi (=O), ariloxi, -OR10 -OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se define en lo que antecede; aralquilo, -representa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno de la porción alquilo han sido substituidos con uno o más grupos arilo; en donde dicho grupo aralquilo puede ser optativamente e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3, oxi (=O), ariioxi, -OR10 -OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12, -NHSO2R10 -SO2NH2, -SO2NHR10 -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10 -OCO2R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se define en lo que antecede; ariloxi- representa un grupo arilo, como se definió anteriormente, en donde dicho grupo arilo es covalentemente unido a un elemento estructural adyacente a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, fenoxi, en donde dicho grupo arilo puede ser optativamente fusionado con anillos de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y en donde cualquiera de los átomos de nitrógeno y de carbono disponibles substituibles en dicho grupo ariloxi y/o dicho o dichos anillos fusionados puede ser optativa e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3, oxi (=O), ariloxi, -OR10, -OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, OCOR10, -OCO2R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se define en lo que antecede; cicloalquilo- representa anillos carbocíclicos saturados ramificados o no ramificados de entre 3 y 20 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 7 átomos de carbono; en donde dicho grupo cicloalquilo puede ser optativamente e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3: oxi (=0), arilo, -OR10, OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12: -SO2NH2, -SO2NRH10, - SO2R10, -SOR10, -NHSO2, -CONR10COR10, -COR10, -OCOR10' " OCO2R10 ó -COOR10, en donde R10 y R12 son como se define en lo que antecede; cicloalquilo - representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno de la porción alquilo han sido sustituidos con uno o más grupos cicloalquilo; en donde dicho grupo cicloalquilaquilo puede ser optativa e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes, halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3: oxi (=0), ariloxi, -OR10, OCF3, heterocicloalquiio, heteroarilo, -NR10R12: -NHSO2R10, -SO2NH2, - SO2NHR10 -SOR10, -SR10, -NHSO2, - NR2, -CONR10R12, NR12COR10, -COR10, -OCOR10' OCO2R10 Ó -COOR10: en donde son como se define en lo que antecede; halo- representa fluoro, cloro, bromo y yodo; heteroalquilo - representa cadenas de carbono rectas o ramificadas que contienen entre uno y veinte átomos de carbono, preferentemente uno a seis átomos de carbono interrumpidas por 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -S- y -N-; en donde cualquiera de los átomos de nitrógeno y de carbono disponibles sustituibles en dicha cadena heterolaquilo puede ser optativa e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cícloalquilo, ciano, -CF3: oxi (=0), arilo, -OR10, OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12: -NHSO2R10, -SO2NH2, - SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12' "NR12COR10, -COR10, OCOR10, -OCOR2R10 ó -COOR10 en donde R10 y R12 son como se define en lo que antecede; heteroarilo - representa grupos cíclicos que tienen por lo menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, y N, interrumpiendo dicho o dichos heteroátomos una estructura de anillo carbocíclicos aromáticos entre 2 y 14 átomos de carbono, en donde dicho grupo heteroarilo o heterocicloalquilo; y en donde cualquiera de los átomos de nitrógeno y de carbono disponibles donde cualquiera de los átomos de nitrógeno y de carbono disponibles sustituibles en dicho grupo heteroarílo y/o dicho o dichos anillos fusionados puede ser optativa e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3: oxi (=0), arilo, -OR10 OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12: -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10 -NHSO2, -NO2, -CONR10R12' NR1 COR10, -COR10, OCOR10, -OCOR2R10 ó -COOR10, en donde R10 y R12 son como se define en lo que antecede.
Grupos heteroarilo representativos pueden incluir, por ejemplo, furaniio, imidazoilo, pirimidinilo, triazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo ó N-óxido de 2-, 3- ó 4-piridilo en donde el N-óxido de piridilo pueden representarse como: heteroarilalquilo- representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, en donde uno más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por uno o más grupos heteroarilo: en donde dicho grupo heteroarilalquilo puede ser optativa e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3-. oxi (=0), ariloxi, -OR10, OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12: -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12' -NR12COR10, -COR10, OCOR10, -OCOR2R10 ó -COOR10, en donde R10 y R12 son como se define en los que antecede; heterocícloalquilo - representa un anillo carbociclico ramificado o no ramificado, saturado que contienen entre 3 y 15 átomos de carbono, preferentemente entre 4 y 6 átomos de carbono, cuyo anillo carbociclico está interrumpido por 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -S-, y -N-, en donde optativamente, dicho anillo puede contener uno o dos enlaces ¡nsaturados que no imparten carácter aromático al anillo; y en donde cualquiera de los átomos de nitrógeno y de carbono disponibles sustituibles en el anillo puede ser optativa e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3: oxi (=0), ariloxi, -OR10, -OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12: -NHSO2R10, -SO2NH2, - SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10 -NHSO2, -NO2, -CONR10R12' -NR12COR10, -COR10, OCOR10, -OCO2R10 ó -COOR10, en donde R10 y R12 son como se define en lo que antecede. Grupos heterocicloalquilo representativos pueden incluir 2- ó 3- tetrahidrofuranilo, 2- ó 3-tetrahidrotienilo, 1-, 2-, 3- ó 4-piperidinilo, 2- ó 3-pirrolidinilo, 1-, 2- ó 3-piperazinilo, 2- ó 4-dioxanilo, morfolinilo, en donde R10 se define en lo que antecede y t es 0, 1 ó 2; heterocicloalquilo -representa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un grupo o más grupos heterocicloalquilo; en donde optativamente, dicho anillo aromático al anillo; y en donde dicho grupo heterocicloalquilalquilo puede ser optativa e independientemente sustituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3. oxi (=0), ariloxi, -OR10, OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12: -NHSO2R10, -SO2NH2, - SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12' NR12COR10, -COR10, OCOR10 -OCOR2R10 ó -COOR10 en donde R10 y R12 son como se define en lo que antecede.
Los siguientes solventes y reactivos son denominados en la presente por las abreviaturas indicadas: tetrahidrofurano (THT); etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc ó AcOH); acetato de etilo (EtOAc); N, N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroac'rtico (TFA); anhidro trifluoroacético (TFAA); 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA); trietilamina (EÍ3N); éter dietílico (ETO2O); cloroformato de etilo (CIC02Et); y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (DEC). La referencia a la posición de los sustituyentes X1, X2, y X3 se basa en la estructura de añilo numerada: Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros). La invención contempla a todos esos estereoisómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Por ejemplo, el átomo de carbono en la posición C-11 puede estar en la estereoconfiguración S o R. Ciertos compuestos tricíclicos serán acídicos por naturaleza, por ejemplo aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o oxhidrilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. Se contemplan también las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como ser amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Ciertos compuestos tricíclicos básicos también forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos como ser grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son los ácidos clorhídricos, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónixo, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxilicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan contactando la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre pueden ser generadas tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada como ser NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato sodio. Las formas de base libre se diferencian de sus respectivas formas de sales en cierto modo en algunas propiedades físicas, como sé la solubilidad en disolventes polares, aunque las sales de base y ácido con de otro modo equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la invención. Todas esas sales de bases y ácidos se pretende que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y toda sal de ácido y base se considera equivalente a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los compuestos de ia presente invención pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes Esquemas I, II, ó lll en los que A, X, X1, X2, X3,. X4, Y1, Y2, Z, R5, R6, R7, y R8, R19 R20, v, w, las líneas punteadas y sólidas son como se definieron en lo que antecede.
Esquema I Haciendo referencia al Esquema I, los compuestos de fórmula (1.0) pueden ser preparados haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (2.0) con amina (NHR19R20) de fórmula (2.6) con una base optativa y/o un disolvente aprótico optativo como ser THF, dioxano, acetonitrilo, CH2CI2 ó DMF. En un primer procedimiento, el compuesto (2.0) se hace reaccionar con amina (2.6) pura, a temperatura que oscila desde aproximadamente 0o hasta 80°C. En un segundo procedimiento, el compuesto (2.0) se hace reaccionar con aproximadamente cantidades equimolares de amina (2.6) en presencia de una base como ser hidruro de sodio y un disolvente aprótico como ser CH2CI2 o THF. En un tercer procedimiento, el compuesto (2.0) se hace reaccionar con amina (82.6) pura, utilizando cantidades catalíticas de base, como ser hidruro de sodio. En un cuarto procedimiento, el compuesto (2.0) se hace reaccionar con más de dos equivalentes de amina (2.6) en un disolvente aprótico a una temperatura de aproximadamente 75 °C. Excepto que se señale de otro modo, las temperaturas pueden variar de 0 a 100 °C, o reflujo de la mezcla de reacción y cantidades de amina (2.6) pueden variar de 1 a aproximadamente 10 mmoles por mol del compuesto (2.0).
Esquema H Haciendo referencia al Esquema II, los compuestos de fórmula (1.0) puede preparase haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (3.0) con cloruro de cabonilo de fórmula (2.9) con una base optativa y/o disolvente aprótico optativo. En un primer procedimiento, el compuesto (3.0) se hace reaccionar con cloruro de carbonilo (2.9) puro, a temperatura que oscilan desde aproximadamente 0o hasta 80°C. En un segundo procedimiento, el compuesto (3.0) se hace reaccionar con aproximadamente cantidades equimolares de cloruro de cabonilo (2.9) en presencia de una base como ser hidruro de sodio y un disolvente aprótico. En un tercer procedimiento, el compuesto (3.0) se hace reaccionar con cloruro de cabonilo (2.0) puro, utilizando cantidades catalíticas de base, como ser hidruro de sodio. En un cuarto procedimiento, el compuesto (3.0) se hace reaccionar con más de dos equivalentes de cloruro de cabonilo (2.9) en un disolvente aprótico a una temperatura de aproximadamente 75 °C. Excepto que se señale de otro modo. las temperaturas pueden variar de O a 100 °C, o reflujo de la mezcla de reacción y cantidades de cloruro de cabonilo (2.9) pueden variar de 1 a aproximadamente 10 mmoles por mol del compuesto (3.0).
Esquema lll Haciendo referencia al esquema lll, los compuestos de fórmula (1.0), en donde R20 es hidrógeno (es decir, el compuesto (1.o) es una urea mono sustituida) pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (3.0) con isocianato R19NCO de fórmula (3.6) con una base optativa y/o disolvente aprótico optativo como ser los descritos en lo que antecede, En un primer procedimiento, el compuesto (3.0) se hace reaccionar con isocianato (3.6) puro a temperatura que oscilan desde aproximadamente 0o hasta 80 °C. En un segundo procedimiento, el compuesto (3.0) se hace reaccionar con aproximadamente cantidades equimolares de ¡socianato (3.6) en presencia de una base como ser trietilamina y un disolvente aprótico como ser CH2CI2 ó THF. En un un tercer procedimiento, el compuesto (3.0) se hace reaccionar con cantidades equimolares aproximadamente de isocianato (3.6) en presencia de una base, como ser hidruro de sodio y un disolvente aprótico como ser DMF o THF. En un cuarto procedimiento, ei compuesto (3.0) se hace reaccionar con más de dos equivalentes de isocianato (3.6) en un disolvente aprótico como ser DMF a una temperatura de aproximadamente 75 °C. En un quinto procedimiento, el compuesto (3.0) se hace reaccionar con un exceso de ¡socianato (3.6) utilizando cantidades catalíticas de una basé tal como hidruro de sodio y un disolvente aprótico como ser DMF o THF. Excepto que se señale de otro modo, las temperaturas pueden variar de 0 a 100 °C, o reflujo de la mezcla de reacción y cantidades de ¡socianato (3.6) puede variar de 1 a aproximadamente 10 mmoles por mol del compuesto (3.0). Los compuestos de fórmula (1.0) pueden ser aislados de la mezcla de reacción utilizando procedimientos convencionales, como ser, por ejemplo, extracción de la mezcla de reacción de agua con disolventes orgánicos, evaporación de los disolventes orgánicos, seguido por cromatografía sobre gel de sílice u otros medio cromatográficos adecuados. Alternativamente, los compuestos (1.0) pueden ser disueltos en un disolvente miscible en agua, como ser metanol, la solución de metanol es agregada al agua para precipitar el compuesto, y el precipitado es aislado mediante filtración o centrifugación. Los isómeros (+) de los compuestos de fórmula (5.6, 6.0 y 10.9) en donde X es CH pueden ser preparados con enantioselectividad elevada utilizando un proceso que comprende la transesterificación catalizada con enzimas. Preferentemente, un compuesto racémico de fórmula (5.0, 6.0 y 10.9), en donde X es C, el doble enlace está presente y X3 no es H, se hace reaccionar con una enzima como ser Toyobo LIP-300 y un agente acilador como ser isobutirato de trifluoroetilo; la amida (+) resultante es luego hidrolizada, por ejemplo sometiendo a reflujo con un ácido como ser H2SO4, para obtener el correspondiente isómero (+) ópticamente enriquecido en donde X es CH y R3 no es H. Alternativamente, un compuesto racémico de fórmula (5.0, 6.0 y 10.9), en donde X es C, el doble enlace está presente y R3 no es H, es reducido en primer lugar al correspondiente compuesto racémico de fórmula (5.0, 6.0 y 10.9) en donde X es CH y luego se trata con la enzima (Toyobvo LIP-300) y el agente acilador como se describió anteriormente para obtener la amida (+), que es hidrolizada para obtener el isómero (+) ópticamente enriquecido. Los compuestos de la presente invención y los materiales de partida preparativos de los mismos, son ejemplificados mediante los siguientes ejemplos, que no deberían ser interpretados como una limitación del alcance de la descripción.
EJEMPLO 1 (+)-4-[2-[4-[(3, 10-Dibromo-8-cloro-6, .11 -d ihidro-5H-benzo{5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 (R)-il)-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-N-(2-metoxifenil)-1 -piperidincarboxamida El compuesto del título del Ejemplo Preparativo 5 (90 mg, 0.15 mmol) se disolvió en 1.5 ml de CH2CL2 anhidro y se agregó 0.02 ml (0.2 mmoi) de isocianato de 2-metoxifenilo. Después de 1 h la reacción fue diluida con solución de NaHC?3 saturada (acuosa) y se extrajo con CH2CL2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y agua, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante TLC preparativa utilizando 5% (MeOH saturado con NH3) / CH2CI2 como eluyente para producir 62 mg (52 %) del compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (pr 135.2-137.0°C).
EJEMPLO 2 (+)-4-[2-[4-[(3, 10-D¡bromo-8-cloro-6, 11 -dihidro-5H-benzo{5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 (R)-il)-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-N-fenil-1 -piperidincarboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando 90 mg (0.15 mmol) del compuesto del título del ejemplo Preparativo 5 y 0.02 ml (0.2 mmol) de isocianato de feniio se obtuvieron 58 mg (54 %) del compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (pf 154.7 - 157.2 °C).
EJEMPLO 3 (+)-4-[2-[4-[(3, 10-D¡bromo-8-cloro-6, .1 -dihidro-5H-benzo{5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 (R)-il)-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-N-metil-1 -piperidincarboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 90 mg (0.15 mmol) del compuesto del título del ejemplo Preparativo 5 y 0.01 ml (0.2 mmol) de isocianato de metilo y agitando la mezcla durante la noche se otuvieron 53 mg (54%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco (pf 108,5 - 110.3°C).
EJEMPLO 4 (+)-Etil [[[4-[2-[4-[(3,10-Dibromo-8-cloro-6,.1-dihidro-5H-benzo{5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11(R)-il)-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-p¡peridin]carbonil]amino]acetato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 90 mg (0.15 mmol) del compuesto del título del ejemplo Preparativo 5 y 0.02 ml (0.2 mmol) de acetato de isocianato de etilo y agitación de la mezcla durante 2 h. dio un material que fue purificado mediante cromatografía instantánea (silice, 2%- 4% (MeOH saturado con NH3)/CH2CL2 como eluyente). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (45 mg, 40%, pf 126.4 -128.2aC).
EJEMPLO 5 (+)-Metil alfa(s)-[[[4-[2-[4-[(3,10-Dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo{5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11(R)-il)-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidin]carbonil]amino]-beta-metilbutanoato.
Siguiendo ei procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 90 mg (0.15 mmol) del compuesto del título del ejemplo Preparativo 5 y 49 mg (0.31 mmol) de éster metílico del ácido (S)-(-)-2-isocianato-3-metilbutírico y agitación de la mezcla durante 3 h. se obtuvieron 102 mg (90%) el compuesto del título en forma de un sólido blanco sin purificación (pf 98.1 - 100aC).
EJEMPLO 6 (+)-Etil 4-[[[4-[2-[4-[(3, 10-dibromo-8-cloro-6, 11 -dihidro-5H-benzo{5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 (R)-il)-1 -piperidinil]-2-oxoetiI]-1 -piperidin]carbonil]amino]-1 -piperidincarboxilato.
CH2CH3 Se disolvió 4-aminopiperidincarboxilato de etilo (1.00 ml. 5.83 mmol) en THF anhidro (5 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C. Una solución de 1.93 M de fosgeno en tolueno (4.50 ml 8.69 mmol) se agregó seguido por trietilamina (3.30 ml, 23.7 mmol). La suspensión resultante fue agitada a 0°C durante 3 h. y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue diluida con éter (20 ml), filtrada y la torta de filtro fue lavada con éter. El fíltrado combinado fue evaporado para dar un aceite amarillo 149 mg del cual se disolvió en 1 ml de CH2CI2 anhidros y se agregó a una solución del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 5 en 2 mi de CH2CI2 anhidro. Después de 3 h la mezcla fue diluida con NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, agua, se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (sílice, 2.5% - 5% (MeOH saturado con NH3VCH2CI2 como eluyente) para dar el compuesto del título (50 mg, 50%) en forma de un sólido blanco (pf 139.7 - 142.0°C).
EJEMPLO 7 (+)-4[2-[4-[(3,10-dibromo-8-cloro-6.11-dihidro-5H-benzo[5.67]ciclohepta[1.2-b]piridin-11(R)-il)-1-piperidinl]2-oxoetil]-N,N-bis(2-hidroxietil)-1 -piperidincarboxamida.
Se disolvió el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 5 (200 mg, 0.34 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 ml) y 0.23 ml de trietilamina (1.7 mmol). Esta solución se agregó a una solución de 1.93 M de fosgeno en tolueno (0.88 ml, 1.7 mmol) a 0°C y la mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 1 hora.
La mezcla fue evaporada y el residuo fue almacenado bajo vacío (10 mm Hg) durante la noche. Esto fue disuelto en CH2CI2 anhidro (2 ml) y se agregó trietilamina (0.23 ml, 1.7 mmol). A esto se agregó una mezcla de 0.04 ml de clorhidrato de dietanolamina (0.37 mmol) y trietilamina (0.1 ml, 0.74 mmol) en CH2CI2 anhidro 81 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horask se diluyó con NaOH 1 M y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, secados (MgSO ) y evaporados. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (sílice, 2.5% 5% 10% (MeOH saturado con NH3)/CH2Cl2 como eluyente) par dar el producto (79 mg, 32 % ) en forma de un sólido bancio (pf 105.3 - 107.4 °C).
EJEMPLO 8 (+)-Metil 2(S)-[[[4-[2-[4-[(3.10-dibromo-8-cloro-6.11-dihidro-5H-benzo[5.6]ciciohepta[1.2-b]piridin-11 (R)-il)-1 -piperidiniiJ-2-oxoetil]-1 -piperidinil]carbonil]amino]-3-(1 ,1-dimetiletoxi)propanoato.
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando 450 mg (0.76 mmol) del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 5 y 369 mg (0.1.54 mmol) de (S)-2-isocianato-3-(1 ,1-dimetiletoxi)propanoato de metilo (J.S. Nowick y otros J. Org. Chem 1992, 57, 7364) y agitación de la mezcla durante 3 h. dio 459 mg (76 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco después de cromatografía instantánea (sílice 5% (MeOH saturada con NH3)/ CH2CI2 como eluyente) pf 98.4-100.5°C.
EJEMPLO 9 (+)-Metil 2(S)-[[[4-[2-[4-[(3, 10-dibromo-8-cloro-6, 11 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 (R)-il)-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-1 -piperidinil]carbonil]amino]-3-hidroxipropanoato.
El compuesto del título del Ejemplo 8 (330 mg, 0.41 mmol) se disolvió en MeOH anhidro (2.5 ml) y se agregaron 6 ml de H2SO4 al 10% / dioxano (v/v). La mezcla fue agitada durante la noche luego se agregaron 0.2 ml de H2SO4 conc. Después de 4 h se agregó NaOH 1 M, se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados fueron lavados (salmuera), secados (MgSO ), filtrados y evaporados par dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (291.1 mg, 96%, pf 122.4 - 125°C).
EJEMPLO 10 (+)-N-2[2-Amino-1 (S)-(hidroximetil)-2-oxoetil]-4-[2-[4-[(3, 10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11(R)-il)-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1 -piperidincarboxamida En forma similar al procedimiento en Hogberg, T. y otros J. Org. Chem. 1986, 52, 2033, en un recipiente sellable, se disolvió el compuesto del título del Ejemplo 9 (99 mg, 0.13 mmol) en MH4OH 9 M/ MeOH y se agregaron 0.64 mg (0.013 mmol) de NaCN. El recipiente de reacción sellado fue calentado a 50°C (temperatura del baño) durante 5 h. se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposando durante la noche. La mezcla fue evaporada, el residuo fue disueito en CH2CI2 y lavado con H2O. El lavado acuoso fue extraído con CH2CI2, los extractos combinados fueron secados (MgSO4), filtrados y evaporados para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30.4 mg, 32%, pf 150.5 - 153.3°C).
EJEMPLO 11 (+)-[4-[2-[4-[(3, 10-dibromo-8-cloro-6, 1 1 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1 (R)-il)-1-piperidinil]-2-oxoetii]-N-(2-hidroxietil)-1 -piperidincarboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 utilizando 200 mg (0.34 mmol) del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 5, 8.88 ml de fosgeno 1.93 M en tolueno (1.7 mmol) dos porciones de 0.23 ml de trietilamina (1.7 mmol cada una) y 0.04 ml (0.66 mmol) de etanolamina, se obtuvo el compuesto del título después de la precipitación de agua en forma de un sólido marrón (138.1 mg, 56%, pf 142.3 - 145.9°C).
EJEMPLO 12 Acido (+)-[[[4-[2-[4-[(3, 10-dibromo-8-cloro-6, 11 -dihidro-5H-benzo{5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11(R)-il)-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidin]carbonil]amino]-acético.
Se disolvió el compuesto del título del Ejemplo 4 en HCl 6 M y la mezcla se agitó durante 72 h. La reacción fue diluida con H2O y salmuera y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgS04), filtrados y evaporados y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (sílice de fase inversa de (Aldrich), elución de gradiente, 1 L 50% MeOH/0.1% HOAc depósito A, 1 L 90% MeOH/ 0.1% HOAc depósito B) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (162.2 mg, 31%, pf 123.4 - 125.8°C).
EJEMPLO 13 (+)-N-(2-Amino-2-ocoetil)-4-[2-[4-[(3, 10-dibromo-8-cloro-6, 11 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 (R)-il)-1 -piperidinii]-2-oxoetil]-1 -piperidincarboxiamida.
Se disolvió ei compuesto del título del Ejemplo 12 (60 mg, 0.086 mmol) en DMF y NH4CI (7 mg. 0.13 mmol). N-metilmorfolina (0.015 ml, 0.13 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (25 mg, 0.13 mmol) y se agregó hidrato de 1 -hidroxi benzotriazol (17 mg, 0.13 mmol). Después de 3.6 h se agregó 21 mg adicionales de NH4CI (0.39 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se agregó agua para dar el compuesto del títullo en forma de un sólido blanco (33.4 mg, 55%, pf 144,8-149 8 °C).
Ejemplo 14 4-[2-4-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11- il)-1-piperazinil]-2-oxoetil]-N-metil-1 -piperidincarboxamida.
Se disolvió 1(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2- b]piridin-11-il)-4-[4(piperidinil)acetil]piperazina (Ejemplo Preparativo 10) (500 mg, 0,9 moles) en diclorometano anhidor (5 ml) y se agregó ¡socianato de metilo (220,3 mg, 3,6 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón a 25 °C durante 47 h. Se agregó ¡socianato de metilo adicional (110,15 mg, 1 ,8 mmoles) y la reacción se agitó durante un total de 144 h. La solución fue calentada a 74°C durante 5h y luego se agitó a 25°C durante otras 24h. La solución fue cromatografiada sobre gel de sílice utilizando 2% (NH4OH conc. al 10% en metanol) diclorometano como eluyente para dar 438.9 mg del compuesto del título (Rendimiento: 79%).
Ejemplo 15 4-[2-4-(3-Bromo-8-cloro-6,11-didhidro-5H-benzo[5.6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11- il)-1 -piperazinil]-N-propil-1 -piperidincarboxamida.
Se disolvió 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5.6]ciclohepta[1 ,2- b]piridin-11-il)-4-[4(piperidinil)acetil]piperazina (Ejemplo Preparativo 10)(490 mg, 0.8 mmoles) en diclorometano anhidro (5ml) y se agregó isocianato de n- propilo (322.1 mg. 3.2 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón a 25°C durante 44h. La solución fue cromatografiada sobre gel de sílice utilizando 2% (NH4OH conc. al 10% en metanol) diclorometano como eluyente para dar 544.8 mg dei compuesto del título (rendimiento 95%).
Eiemplo 16 4-[2-4-(3-Bromo-8-cloro-6,1 1-didhidro-5H-benzo[5.6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin- 1 1-¡l)-1-piperazinil]-N-propil-1 -piperidincarboxamida.
Se disolvió 1-(3-bromo-8-cloro-6,1 1-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2- b]pirid¡n-11-il)-4-[(4-piperidinil)acetil]piperazina (Ejemplo Preparativo 10) (500 mg, 0,8 mmoles) en diclorometano anhidro (5ml) y se agregó ¡socianato de terbutilo (383.8 mg. 3,2 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón a 25°C durante 47 h. Se agregó ¡socianato de ter-butilo adicional (191 ,4 mg, 1 ,6 mmoles) y la reacción se agitó durante un total de 144 h. La solución fue calentada a 74°C durante 5 h y luego se agitó a 25°C durante otras 24 h. La solución fue cromatografiada sobre gel de sílice utilizando 2% (NH4OH conc. al 10%o en metanol) diclorometano como eluyente para dar 421 ,8 mg del compuesto del título (Rendimiento 71%).
PREPARACIÓN DE LOS MATERIALES DE PARTIDA Los materiales de partida útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención se ejemplifican mediante los siguientes ejemplos preparativos, los cuales no deben ser interpretados como limitativos del alcance de la descripción. Los compuestos triciclicos utilizados como materiales iniciales como ser el compuesto (11 ,0), bases orgánicas e inorgánicas, y alcoholes pueden prepararse utilizando métodos conocidos en la técnica como ser los descritos en J.K. Wong y otros, Biorganic & Medicinal Chemistry Letters [Cartas de Química Bioorgánica & Medicinal], Vol. 3, No. 6, pp. 1073-1078, (1993); en las Patentes de los Estados Unidos 5.089.496; 5.151.423; 4.454.143; 4.355.036; PCT /US94/11390 (WO95/10514); PCT/US94/11391 (WO95/10515); PCT/US94/11390 (WO95/10516); Stanley R. Sandler y Wolf Karo, Organic Functional Group Preparations [Preparaciones de Grupos Funcionales Orgánicos], 2da. Edición, Academic press, Inc., San Diego, California, Vol. 1-3, (1983) y en J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions & Mechanisms, and Structure [B. Marzo, Química Orgánica Avanzada, Reacciones & Mecanismos y Estructura], 3ra. Edición, John Wiley & sons, Nueva York, 1346 pp. (1985). Las rutas mecanísticas alternativas y las estructuras análogas dentro del alcance de la invención pueden ser evidentes para aquellos expertos en la técnica. Los materiales de partida utilizados para preparar los compuestos de la presente invención se ilustran en el Esquema IV.
ESQUEMA IV ESQUEMA IVa En donde para los Esquemas IV y IVa. X, X1, X2, X3 Y1, Y2, Z, R5, R6, R7 y R8, R19, R20, v, w, las líneas punteadas y sólidas son como se definieron en lo que antecede; y R15 puede representar cualquiera de los valores para R10 como se define en lo que antecede; y T es OH,-OCOR10 En el Paso A (Esquema IV), los compuestos de fórmula (10,0) pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (11 ,0) con un agente nitrante y/o disolvente aprótico o prótico optativo como ser los descritos anteriormente. En un primer procedimiento, el compuesto (11.0) se hace reaccionar con aproximadamente una cantidad equimolar de una sal nitrato, como ser nitrato de potasio, y ácido como ser ácido sulfúrico a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -20° a +5° C. En un segundo procedimiento el compuesto )11.0) se hace reaccionar con aproximadamente una cantidad equimolar de ácido nítrico y ácido, como ser ácido sulfúrico a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -20° y +5° C. En un tercer procedimiento, el compuesto (11.0) se trata con una mezcla compuesta por aproximadamente dos equivalentes de ácido trifluorometansulfónico y aproximadamente un equivalente de ácido nítrico en un disolvente como ser ácido trifluorometansulfónico. En un cuarto procedimiento, el compuesto (11.0) es tratado con una mezcla compuesta por aproximadamente un equivalente de ácido n trico humeante y aproximadamente diez equivalentes de anhidrido trifluorometansulfónico en un disolvente como ser nitrometano. En un quinto procedimiento, el compuesto (11.0) se trata con una sal de nitronio, como ser tetrafluoroborato de nitronio, en un disolvente, como ser sulfolano. En un sexto procedimiento, el compuesto (11.0) se hace reaccionar con ácido nítrico humeante a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -20 y+50 °C. En el Paso B (Esquema IV), los compuestos de fórmula )9.0) pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (10.0) con un agente reductor. En un primer procedimiento, el compuesto (10.0) puede hacerse reaccionar con aproximadamente diez equivalentes de un metal, como ser el hierro, en un disolvente, como ser etanol, en presencia de una sal, como ser cloruro de calcio, a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 0 y+80 °C. En un segundo procedimiento, el compuesto (10.0) puede hacerse reaccionar con aproximadamente diez equivalentes de un metal, tal como zinc, en un disolvente, como ser etanol, en presencia de un ácido, tal como ácido acético a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 0 y +80 °C. En un tercer procedimiento, el compuesto (10.0) puede hacerse reaccionar con aproximadamente cinco equivalentes de hidrato de cloruro estañoso en un disolvente, tal como acetato de etilo. En un cuarto procedimiento el compuesto (10.0) puede hacerse reaccionar con aproximadamente diez equivalentes de un metal, como ser estaño, en un disolvente, tal como etanol, en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico. En el Paso C (Esquema IV), los compuestos de fórmula (8.0) pueden prepararse haciendo reaccionar a los compuestos de la fórmula (9.0) con un agente halogenante. En un primer procedimeinto el compuesto )9.0) puede hacerse reaccionar con un exceso de un halógeno elemental, como ser bromo, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 0 y +80°C. En un segundo procedimiento, el compuesto (9.0) puede hacerse reaccionar con un exceso de un ácido mineral, como ser bromuro de hidrógeno, en un disolvente adecuado, tal como sulfóxido de dimetilo a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 135 °C. En un tercer procedimiento, el compuesto (9.0) puede hacerse reaccionar con una sal, como ser perbromuro de bromuro de piridinio, en un disolvente, como ser THF, a temperaturas entre aproximadamente 0o y +40 °C. En un cuarto procedimiento, el compuesto (9.0) puede hacerse reaccionar con un halógeno, tal como cloro en presencia de un ácido de Lewis, como ser cloruro de hierro (lll), en un disolvente adecuado, tal como diclorometano. En el Paso D (Esquema IV), los compuestos de fórmula (7.0) pueden prepararse haciendo reaccionar a los compuestos de la fórmula (8.0) con un agente oxidante seguido por un agente reductor o haciendo reaccionar a los compuestos de la fórmula (8.0) con un agente oxidante en presencia de una fuente de átomos de hidrógeno. En un primer procedimiento, el compuesto (8.0) puede hacerse reaccionar con un agente diazotizante como ser nitrito de t-butilo en un disolvente y fuente de átomos de hidrógeno, como ser DMF a temperaturas entre aproximdamente 0o y +100 °C. En un segundo procedimiento, el compuesto (8.0) puede hacerse reaccionar con un agente diazotizante, como ser nitrito de sodio, y un ácido tal como ácido clorhídrico y un agente reductor, como ser ácido hipofosforoso a temperaturas entre aproximadamente -15 y +50 °C. En un tercer procedimiento, el compuesto (8.0) puede hacerse reaccionar con un agente diazotizante, como ser nitrito de sodio, y un ácido tal como ácido sulfúrico acuoso, seguido por tratamiento con un metal, como ser cobre. En un cuarto procedimiento, el compuesto (8.0) puede hacerse reaccionar con un agente diazotizante, como ser nitrito de sodio, y un ácido, tal como ácido fluobórico, seguido por tratamiento con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio. En el paso E (Esquema IV), los compuestos de fórmula (6.0) pueden prepararse haciendo reaccionar a los compuestos de la fórmula (7.0) bajo condiciones de hidrólisis. En un primer procedimiento, el compuesto (7.0) puede hacerse reaccionar con un ácido, como ser ácido clorhídrico, a temperaturas entre aproximadamente 20 y +90 °C. En un segundo procedimiento, el compuesto (7.0) puede hacerse reaccionar con una base, como ser hidróxido de sodio acuoso, en un disolvente adecuado, como ser etanol, a temperaturas entre aproximadamente 20 y +90 °C. En un tercer procedimiento, el compuesto (7.0) puede hacerse reaccionar con un nucleófilo, como ser hidrato de hidrazina, en un disolvente, como ser etanol como una base optativa, como ser hidróxido de sodio, a temperaturas entre aproximadamente 20 y +90 °C. En un cuarto procedimiento, el compuesto (7.0) puede hacerse reaccionar con cloruro de sililo, como ser cloruro de trimetilsililo en un disolvente, como ser THF ó CH2CI2 a temperaturas que oscilan entre 0 °C a reflujo. En un quinto procedimiento, el compuesto (7.0) puede hacerse reaccionar con un ácido, como ser ácido trifluoroacético en un disolvente aprótico, como ser CH2CI2. En el Paso F (Esquema IV), los compuestos de fórmula (5.0) en donde X=CH pueden prepararse reaccionando compuestos de la fórmula (6.0) bajo condiciones de reducción. El compuesto (6.0) puede hacerse reaccionar con un hidruro de metal alquílico, como ser hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente, como ser tolueno a temperaturas entre aproximadamente 0 y +90 °C. En el Paso G (Esquema IV), los compuestos de fórmula (4.0) puden prepararse haciendo reaccionar a los compuestos de la fórmula (5.0) con un ácido carboxílico bajo condiciones deshidratantes. En un primer ejemplo, ei compuesto (5.0) ó (6.0 pueden hacerse reaccionar con ácido carboxílico (5,5 en donde T = -OH) en presencia de una carbodiimida, como ser DEC, con una base optativa, como ser 1 -metilmorfolina, con un catalizador optativo, como ser HOBT, en un disolvente como ser DMF. En un segundo ejemplo, el compuesto (5.0) ó (6.0) puede hacerse reaccionar con un anhídrido carboxílico en un disolvente prótico o aprótico como ser THF. En un tercer ejemplo, el compuesto (5.0) ó (6.0) puede hacerse reaccionar con un cloruro de ácido carboxílico (5.5 en donte T = Cl) en un disolvente aprótico como ser THF ó CH2. En un cuarto ejemplo el compuesto (5.0) ó (6.0) puede hacerse reaccionar con un éster de ácido carboxílico (5.5 en donde T = -OH10) como ser éster de pentafluorofenilo, en un disolvente aprótico como ser THF ó En el Paso H (Esquema IV), los compuestos de fórmula (3.0) pueden prepararse haciendo reaccionar a los compuestos de la fórmula (4.0) bajo condiciones de hidrólisis. En un primer procedimiento, el compuesto (4.0) puede hacerse reaccionar con un ácido, como ser ácido clorhídrico, a temperaturas entre aproximadamente 20 y +90 °C. En un segundo procedimiento, el compuesto (4.0) puede hacerse reaccionar con una base, como ser hidróxído de sodio acuoso, en un disolvente adecuado, como ser etanol, a temperaturas entre aproximadamente 20 y +90 °C. En tercer procedimiento, el compuesto (4.0) puede hacerse reaccionar con un nucleótilo, como ser hidrato de hidrazina, en un disolvente, como ser etanol, con base optativa, como ser hidróxido de sodio, a temperaturas entre aproximadamente 20 y +90°C. En un cuarto procedimiento, el compuesto (4.0) puede hacerse reaccionar con un cloruro de sililo, como ser cloruro de trimetilsililo, en un disolvente, como ser THF ó CH2CI2. En un quinto procedimiento, el compuesto (4.0) puede hacerse reaccionar con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente aprótico, como ser CH2CI2 . En el Paso I (Esquema IV), los compuestos de fórmula (2.0) pueden prepararse haciendo reaccionar a los compuestos de la fórmula (3.0) y (3.1) con una cantidad en exceso de fosgeno o un compuesto capaz de liberar fosgeno, en presencia de una base optativa, como ser Et,3N, ya sea pura, o en un disolvente aprótico optativo. En el Paso J, los compuestos que contienen azufre de fórmula (3.0) en donde Z = S, pueden prepararse mediante la amida (3.0) pueden hacerse reaccionar con un agente sulfurante como ser Reactivo de Lawesson en un disolvente aprótico adecuado como ser tolueno a aproximadamente 100 °C para dar la tioamida (3.1). Los reactivos sulfurantes alternativos incluyen bis-(1 ,5-cciclooctandiarilboril9sulfuro en hexano a -78 °C; o pentasulfuro de fósforo (P2S5, también de la fórmula P4S10) en tolueno a temperaturas de reflujo. En el Paso K (Esquema IVa), los compuestos de fórmula (6.1) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (5.9) con un agente nitrato y/o disolvente prótico o aprótico optativo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Paso A (Esquema IV).
En el Paso L (Esquema IVa), los compuestos de fórmula (6.2) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (6.1) con un agente reductor de acuerdo con los procedimientos descritos en el Paso B (Esquema IV). En el Paso M (Esquema IVa), los compuestos de fórmula (6.31) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (6.2) con un agente halogenante de acuerdo con los procedimientos descritos en el Paso C (Esquema IV). En el Paso N (Esquema IVa), los compuestos de fórmula (6.31) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (6.31) con un agente oxidante seguido por un agente reductor, o haciendo reaccionar a los compuestos de la fórmula (6.31) con un agente oxidante en presencia de una fuente de átomos de hidrógeno de acuerdo con los procedimientos descritos en el Paso D (Esquema IV). En el Paso O (Esquema (IVa), los compuestos de la fórmula (6.5) pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (6.3) con borohidruro de sodio (NaBH4) en un disolvente tal como etanol / tolueno bajo condiciones de reflujo durante 10 minutos o a 25 °C durante dos horas o más. En el Paso P (Esquema IVa), los compuestos de fórmula (6.7) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (6.5) con SOCI2 en un disolvente como ser a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 4 horas o más.
En el Paso Q (Esquema IVa), los compuestos de fórmula (5.0) en donde X = N pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos (6.7) con una cantidad en exceso del compuesto de piperazina de fórmula (6.9) en un disolvente como ser THF a 25 °C o reflujo durante una hora o más. Materiales de partida adicionales que pueden ser utilizados para preparar los compuestos de la presente invención se ¡lustran en el Esquema V.
ESQUEMA V (10.8) En el Paso A (Esquema V), los compuestos de fórmula (10.0) pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (11.0) utilizando los procedimientos descritos en el Esquema IV, Paso A. En el Paso AA (Esquema V), los compuestos de fórmula (10.3) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (10.0) con 1 ,3-dibromo-5,5-d¡metilhidantoína en un ácido, como ser ácido trifluorometansulfónico o ácido sulfúrico durante aproximadamente 24 h o más a 25 °C. En el Paso BB (Esquema V), los compuestos de fórmula (10.5) pueden prepararse tratando los compuestos de fórmula (10.3) con un agente reductor, utilizando los procedimientos descritos en el Esquema IV, Paso B. En el Paso CC (Esquema V), los compuestos de fórmula (10.7) pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (10.5) con nitrito e sodio (NaNÜ2) en HCl acuoso concentrado a temperaturas que oscilan entre aproximadamente -10 °C y 0 °C durante aproximadamente 2 h o más, luego tratando la mezcla de reacción con ácido fosforoso (H3PO2) a 0 °C durante 4 h o más. En el Paso DD (Esquema V), los compuestos de fórmula (10.9) pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (10.7) con HCl acuoso concentrado a aproximadamente 85 °C durante aproximadamente 18 h o más. El compuesto (10.9) puede hacerse reaccionar utilizando los mismos procedimientos descritos en el Esquema IV para tratar el compuesto (5.0) y (6.0) y subsiguientes intermediarios del mismo, a fin de obtener los compuestos deseados de fórmula (1.0). En el Paso EE (Esquema V), los compuestos de fórmula (10.8) pueden prepararse haciendo reaccionar lo compuesto de fórmula (10.7) con Nal?4 y Ru?2 en acetonitrilo y agua durante aproximadamente 18 a 24 h o más a 25 °C. El compuesto (10.8) puede hacerse reaccionar utilizando los mismos procedimientos descritos en el Esquema IVa para tratar el compuesto (6.3) y subsiguientes intermediarios del mismo, como ser el compuesto (5.0) ó (6.0), a fin de obtener los compuestos deseados de fórmula (1.0). Haciendo referencia a los Esquemas IV, IVa y V, excepto indicación en contrario, ias temperaturas pueden oscilar entre 0o y 100 °C, o reflujo de la mezcla de reacción y cantidades de los reactivos (por ejemplo, compuesto 5.5) puede oscilar entre 1 y aproximadamente 10 moles por mol de reactivo (por ejemplo el compuesto 5.0 ó 6.0). Los siguientes ejemplos preparativos tienen el objetivo de ejemplificar los materiales de partida seleccionados para preparar los compuestos de la presente invención.
Ejemplo Preparativo 1 Paso A: Se combina 15 g (38.5 mmol) del éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5.6-dihicro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2b]piridin-11 -iliden)-1 -piperidin-1 -carboxilico (como se describe en el Ejemplo Preparativo 47 de PCT/US 94/11392) y 150 ml de H2SO4 concentrado a -5 °C, luego se agrega 3,89 g (38.5 mmol) de KNO3 y se agita durante 4 horas. Se vuelca la mezcla en 3 L de hielo y se basifica con NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con CH2CI2, se seca sobre MgSO4 y se concentra in vacuo hasta un residuo. Se recristaliza el residuo a partir de acetona para dar 6.69 g del producto.
Paso B: Se combinan 6.69 g (13.1 mmol) del producto del Paso A y 100 ml de EtOH ai 85% / agua, luego se agregan 0.66 g (5.9 mmol) de CaC y 6.56 g (117.9 mmol) de Fe y se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. Se filtra la mezcla de reacción caliente a través de Celite y se rocía la torta de filtro con EtOH caliente. Se concentra el filtrado in vacuo para dar 7.72 g del producto.
Paso C: Se combinan 7.70 g del producto del Paso B y 35 ml de HOAc, luego se agregan 45 ml de una solución de Br2 en HOAc y la mezcla se agita a temperatura ambiental durante la noche. Se agregan 300 ml de NaOH 1 N (acuoso), luego 75 ml de NaOH al 50% (acuoso) y se extrae con EtOAc. Se seca el extracto sobre MgS04 y se concentra ¡n vacuo hasta obtener un residuo. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 20% - 30% EtOAc/ hexano) para dar 3,47 g del producto (junto con otros 1.28 g de producto parcialmente purificado)..
Paso D: Se combina 0.557 g (5.4 mmol) de t-butilnítrito y 3 ml de DMF, y se calienta la mezcla hasta 60 - 70 °C. Se agrega lentamente (por goteo) una mezcla de 2.oo g (3.6 mmol) del producto del Paso C y 4 ml de DMF, luego se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se agrega 0.64 ml de t-butilnitrito a 40 °C y se recalienta la mezcla hasta 60 - 70 °C durante 0.5 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente y se vuelca la mezcla en 150 ml de agua. Se extrae con CH2CI2, se seca el extracto sobre MgS04 y se concentra in vacuo hasta obtener un residuo. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 10%-20% EtOAc/hexano) ara dar 0.74 g del producto.
Paso E: Se combinan 0.70 g (1.4 mmol) del producto del Paso D y 8 ml de HCl concentrado (acuoso) y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche.
Se agregan 30 ml de NaOH 1 N (acuoso) luego 5 ml de NaOH ai 50% (acuoso) y se extrae con CH2CI2.Se seca el extracto sobre MgSO y se concentra in vacuo para dar 0.59 g del compuesto del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 2 [isómeros racémicos como así también (+) y (-)] Se prepara una solución de 8.1 g del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 7 en tolueno y se agregan 17.3 ml de una solución 1 M de DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio) en tolueno. Se calienta la mezcla a reflujo se agrega lentamente(por goteo) otros 21 ml de solución de DIBAL 1 M/toiueno durante un período de 40 min. Se enfría la mezcla de reacción hasta aproximadamente 0°C y se agregan 700 ml de HCl 1 M (acuoso). Se separa y se descarta la fase orgánica. Se lava la fase acuosa con CH2CI2, se descarta el extracto, luego se seca el extracto sobre MgSO4 y se concentra in vacuo para dar 7.30 g del compuesto del título que es una mezcla racémica de enantiómeros.
Eiemplo Preparativo 3 — Separación de Enantiómeros: El compuesto del título racémico del Ejemplo Preparativo 1 se separa mediante cromatografía quiral preparativa (Chiralpack AD, columna de 5 cm X 50 cm, utilizando iPrOH al 20%/hexano + 0.2% dietilamina), para dar el isómero (+) y el isómero (-) del compuesto del título. Alternativamente, los enantiómeros también pueden ser separados mediante cristalización con un aminoácido como ser N-acetilfenilalanina.
Eiemplo Preparativo 4: (+)-1 , 1 -Dimetiletil-4-[2-[4-(3.10-dibromo-8-cloro-6, 11 -dihidro-5H-benzo[5,6]cicloheptil[1-2-b]piridin-11®-il)-1-piperidinii]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxilato SCH 72379 Se combinan 2.56 g (5.44 mmol) del isómero (+) del Ejemplo Preparativo 3 con 1.71 g (7.03 mmol) de ácido N-BOC-4-piperidilacético 1.01 g (7.47 mmol) hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 1.40 ml (12.7 mmoi) de N-metilmorfolina en 15 ml de DMF anhidro y se agregan 1.29 g (6.73 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla fue diluida con 15 mi de agua y 15 ml de solución de NaHCO3 saturada (acuosa) y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron lavados con solución de NaHC03 saturada, salmuera y se secaron (MgS04) para dar ei producto.
Ejemplo Preparativo 5 (+)-4-(8-Cloro-3.10-bromo-6.11 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 -il)-1 -(4-piperidinilacetil)piperidina SCH 72379 El compuesto del título del Ejemplo Preparativo 4 (4.10 mmol) se suspendió en H2SO4 al 10%/dioxano (v/v) y se agregaron pequeñas proporciones de metanol hasta que se obtuvo una solución transparente. Después de 2 h a temperatura ambiente, se agregó una solución de NaOH al 10% (acuosa) hasta que la mezcla se volvió turbia y esto fue diluido con acetato de etilo. La capa acuosa fue ajustada a pH 8-9 con solución de NaOH al 10%, las capas fueron separadas y la mezcla acuosa fue extraída con acetato de etilo. La mezcla orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada (MgSÜ4) y evaporada para dar el producto (2.77 g, 85%).
Ejemplo Preparativo 6 [enantiómero racémico como así también (+) y (-) Paso A: Se combinan 40.0 g (0.124 mmoles) de la cetona de partida (como se describe en el Ejemplo de Preparativo de PCT/US94/11392) y 200 ml de H2SO y se enfrió a 0°C. Se agregaron lentamente 13.78 g (0.136 mmoles) de KNO3 durante un período de 1.5 hrs; luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se elaboró la reacción utilizando sustancialmente el mismo procedimiento al descrito para el Ejemplo Preparativo 4, Paso A. Se somete a cromatografía (gel de sílice, 20%, 30%, 40%), 50%> de EtOAc/hexano, luego 100% de EtOAc) para dar 28 g del producto 9-nitro, junto con una cantidad más pequeña del producto 7-nitro y 19 g de una mezcla de los compuestos 7-nitro y 9-nitro, MH* (9-nitro)=367.
Paso B: Se hacen reaccionar 28 g (76.2 mmoi) del producto 9-nitro del Paso A, 400 ml de 85% EtOH/agua 3.8 g (34.3 mmol) de CaCI2 y 38.28 g (0.685 mmoles) de Fe a 50°C. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, se filtró a través de Celite y se lavó la torta de filtro con 2 x 200 ml de EtOH caliente. Se combinan el filtrado y los lavados y se concentra in vacuo hasta obtener un residuo. SE extrae el residuo con 600 ml de CH2CI2, se lavó con 300 ml de agua y se secó sobre MgS?4- Se filtró y concentró in vacuo hasta un residuo, luego se sometió a cromatografía (gel de sílice, 30% EtOAc/CH2CI2) para dar 24 g del producto.
Paso C: Se combinan 13 g (38.5 mmol) del producto dei Paso B, 140 ml de HOAc y se agrega lentamente una solución de 2.95 ml (57.8 mmoles) de Br2 en 10 ml de HOAc durante un período de 20 min. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente, luego se concentra in vacuo hasta obtener un residuo. Se agrega CH2CI2 y agua, luego se ajusta a pH = 8-9 con 50% NAOH (acuoso). Se lava la fase orgánica con agua. Luego salmuera y se seca sobre Na2S04. Se concentra in vacuo para dar 11.3 g del producto.
Paso D: Se enfría 100 ml de HCl concentrado (acuoso) hasta 0°C, luego se agregan 5.61 g (81.4 mmoles) de NaN?2 y se agita durante 10 min. Se agrega lentamente (en porciones) 11.3 g (27.1 mmoies) del producto del Paso C y la mezcla se agita a 0-3°C durante 2.25 hrs. Se agrega lentamente (por goteo) 180 ml de 50% H3PO2 (acuoso) y la mezcla se deja reposando a 0°C durante la noche. Se agrega lentamente (gota a gota) 150 ml de 50%> de NaOH durante 30 min, luego salmuera y se seca sobre Na2SO . Se concentra in vacuo hasta obtener un residuo y se somete a cromatografía (gel de sílice, 2% EtOAc/CH2CI2) para dar 8.6 g del producto.
Paso E: Se combinan 8.6 g (21.4 mmoles) del producto del Paso D y 300 ml de MeOH y se enfría a 0-2°C. Se agregan 1.21 g (32.1 mmoles) de NaBH4 y se agita la mezcla a aproximadamente 0°C durante 1 h. Se agregan otros 0.121 g (3.21 mmoles) de 0°C. Se concentra in vacuo hasta obtener un residuo, luego se reparte el residuo entre CH2CI2 y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra in vacuo (50°C) para dar 8.2 g del producto.
Paso F: Se combinan 8.2 g (20.3 mmoles) del producto del Paso E y 160 ml de CH2CI2, se enfría hasta 0°C, luego se agregan lentamente (por goteo) 14.8 ml (203 mmoles) de SOCI2 durante un período de 30 min. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 4.5 h, luego se concentra in vacuo hasta obtener un residuo, se agrega CH2CI2 y se lava con NaOH 1 N (acuoso) luego salmuera y se seca sobre Na2SO . Se concentra in vacuo hasta obtener un residuo, luego se agrega THF seco y 8.7 g (101 mmoles) de piperazina y se agita a temperatura ambiente durante ia noche. Se concentra in vacuo hasta obtener un residuo, se agrega CH2CI2 y se lava con NaOH 0.25 N (acuoso), agua, luego salmuera. Se seca sobre Na2SO y se concentra in vacuo para dar 9.46 g del producto crudo. Se somete a cromatografía (del de sílice, 5% MeOH/CH2CI2+NH3) para dar 3.59 g del compuesto del título, en forma de racemato.
Paso G - Separación de Enantiómeros El compuesto del título racémico del Paso F (5.7 g) es cromatografiado mediante cromatografía quiral preparativa (Chiralpack AD, columna 5 cm x 50 cm, índice de flujo 100 ml/min) utilizando 30% iPrOH/hexano+0.2% del dietilamina para dar 2.88 g del enantiómero R-(+) y 2.77 g dei enantiómero (S)-(-) del compuesto del título.
Ejemplo Preparativo 7 Paso A: Se combinan 25.86 g (55.9 mmoles) del éster etílico del ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidr0-11-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1 -carboxílico y 250 ml de H2SO4 concentrado a -5°C, luego se agregaron 4.8 g (56.4 mmoles) de NaN?3 y se agitó durante 2 horas. Se vuelca la mezcla en 600 g de hielo y se basifica con NH OH concentrado (acuoso). La mezcla se filtra, se lava con 300 ml de agua, luego se extrae con 500 ml de CH2CI2. El extracto se lava con 200 ml de agua, se seca sobre MgS?4, luego se filtra y concentra in vacuo hasta obtener un residuo. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 10% EtOAc/CH2Cl2) para dar 24.4 g (86% de rendimiento) del producto, Pf = 165-167°C.
Paso B: Se combinan 20 g (40.5 mmoles) del producto del Paso A y 200 ml de H2SO concentrado a 20°C, luego se enfría la mezcla a 0°C. Se agregan 7.12 g (24.89 mmoles) de 1 ,3-dibromo-5.5-dimetil-hidatoína a la mezcla y se agita durante 3 horas a 20°C. Se enfría a 0°C, se agrega un adicional de 1 g (3.5 mmoles) de dibromonidantoina y se agita a 20°C durante 2 horas. La mezcla se vuelca en 400 g de hielo, se basifica con NH OH concentrado (acuoso) a 0°C y se recoge el sólido resultante mediante filtración. Se lava el sólido con 300 ml de agua, se suspende en 200 ml de acetona y se filtra para proveer 19.79 g (85.6%» de rendimiento) del producto.
Paso C: Se combinan 25 g (447 mmoles) de limaduras de Fe, 10 g (90 mmoles) de Cl^C y una suspensión de 20 g (34.19 mmoles) del producto del Paso B en 700 ml de 90:10 EtOH/agua a 50°C. Se calentó ia mezcla a reflujo durante la noche, se filtró a través de Celite y se lavó la torta de filtro con 2 x 200 ml de EtOH caliente. Se combinó el filtrado y los lavados, y se concentró in vacuo hasta obtener un residuo. El residuo fue extraído con 600 ml de CH2CI2, se lavó con 300 ml de agua y se secó sobre MgSO . Se filtró y concentró in vacuo hasta obtener un residuo, luego se cromatografío (gel de sílice, 30% EtOAc/CH2CI2) para dar 11.4 g (60% de rendimiento) del producto.
Paso D: Se agregó lentamente (en porciones) 20 g (35.9 mmoles) del producto del Paso C a una solución de 8 g (116 mmoles) de BaNO2 en 120 ml de HCl concentrado (acuoso) a -10°C. Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 2 horas, luego se agregó lentamente (gota a gota) 150 ml (1.44 mmoles) de 50% H3PO2 a 0°C durante un período de 1 hora. Se agitó a 0°C durante 3 horas, luego se vertió en 600 g de hielo y se basificó con NH OH concentrado (acuoso). Se extrajo con 2 x 300 ml de CH2CI2, se secaron los extractos sobre MgSO , luego se filtró y concentró in vacuo hasta obtener un residuo. Se cromatografió el residuo (gel de sílice, 25% de EtOAc/hexanos) para dar 13.67 g (70% de rendimiento) del producto.
Paso E: Se combinaron 6.8 g (12.59 mmoles) del producto del Paso D y 100 ml de HCl concentrado (acuoso) y se agitó a 85°C durante la noche. Se enfrió la mezcla, se vertió en 300 g de hielo y se basificó con NH4OH concentrado (acuos?). Se extrajo con 2 x 300 ml de CH2CI2, luego se secaron los extractos sobre MgS04. Se filtró, concentró in vacuo hasta un residuo luego se cromatografió (gel de sílice, 10% MeOH/EtOAc + 2%> NH4OH (acuoso) para dar 5.4 g (92% de rendimiento) del compuesto del título.
EJEMPLO COMPARATIVO 8 [enantiómeros racémicos como así también (+) y (-)] Paso A: Se combinaron 16.6 g (0.03 moles) del producto del Ejemplo Comparativo 7, Paso D, con una solución 3:1 de CH3CN y agua (212.65 ml CH3CN y 70.8 ml de agua) y se agita la suspensión resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 32.833 g (0.153 moles) de Nal?4 y luego 0.31 g (2.30 mmoies) de RuO2 y se agita a temperatura ambiente (la adición RuÜ2 es acompañada por una reacción exotérmica y la temperatura asciende de 20° a 30 °C. La mezcla se agita durante 1.3 horas (la temperatura regresó a 25°C después de aproximadamente 30 min.), luego se filtró el filtrado in vacuo hasta un residuo y se disolvió el residuo en CH2CI2. Se lavó el filtrado con agua, se concentró hasta un volumen de aproximadamente 200 ml y se lavó con blanqueador, luego con agua. Se extrajo con 6 N HCl (acuoso). Se enfrió el extracto acuoso a 0°C y se agregó lentamente 50% NaOH (acuoso) para ajustar a pH = 4 mientras se mantiene la temperatura <30°C. Se extrajo dos veces con CH2CI2, se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo hasta obtener un residuo. Se suspendió el residuo en 20 ml de EtOH y se enfrió a 0°C. Se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración y se secaron los sólidos in vacuo para dar 7.95 g del producto.
Paso B.
Se combinan 21.58 g (53.75 mmoles) del producto del Paso A y 500 mi de una mezcla anhidra 1:1 de EtOH y tolueno, se agregan 1.43 g (37.8 mmoles) de NaBH4 y se calienta la mezcla a reflujo durante 10 min. La mezcla se enfría a 0°C, se agregan 100 ml de agua, luego se ajusta a pH « 4-5 con HCl 1 M (acuoso) mientras se mantiene la temperatura < 10°C. Se agregan 250 ml de EtOAc y se separan las capas. Se lavó la capa orgánica con salmuera (3 x 50 ml) luego se secó sobre Na S04. Se concentró in vacuo hasta obtener un residuo (24.01 g) y se cromatografió el residuo (gel de sílice, 30% hexano/CH2Cl2) para dar el producto. Las fracciones impuras fueron purificadas mediante cromatografía. Se obtuvo un total de 18.57 g del producto.
Paso C: Se combinaron 18.57 g (46.02 mmoles) del producto del Paso B y 500 ml de CHCI3, luego se agregan 6.70* ml (91.2 mmoles) de SOCI2, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 hrs. Se agrega una solución de 35.6 g (0.413 moles) de piperazina en 800 mi de THF durante un periodo de 5 min. y la mezcla se agita durante 1 h. a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo durante la noche, luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye la mezcla con 1 I de CH2CI2. Se lava con agua (5 x 200 ml) y se extrae el lavado acuoso con CHCI3 ( 3 x 100 ml). Se combinan todas las soluciones orgánicas, se lava con salmuera (3 x 200 ml) y se seca sobre MgSO . Se concentra in vacuo hasta obtener un residuo y se cromatografía (gel de sílice, gradiente de 5%, 7.5%, 10% MeOH/CH2CI2 +NH4OH) para dar 18.49 g del compuesto del título en forma de una mezcla racémica.
Paso D - Separación de enantiómeros: El compuesto del título racémico del Paso C es separado mediante cromatografía quiral (Chiralpack AD, columna de 5 cm x 50 cm, índice de flujo 100 ml/min., 20% ¡PrOH/hexano + 0.2% de dietilamina), para dar 9.14 g de enantiómero (+) y 9.30 g de enantiómero (-). EJEMPLO PREPARATIVO 9 [enantiómero racémico como así también (+) y (-)] Paso A: Se combinan 13 g (33.3 mmoles) del compuesto del título del ejemplo preparativo 7, y 300 ml de tolueno a 20°C, luego se agregan 32.5 ml (32.5 mmoles) de una solución 1 M de DIBAL en tolueno. La mezcla se calienta a reflujo durante 1 h., se enfría a 20°C, se agregan otros 32.5 ml de un solución de DIBAL 1 m Y 1 h., se enfría a 20°C, se agregan otros 32.5 ml de una solución de DIBAL 1 M y se calienta a reflujo durante 1 h. Se enfría la mezcla a 20°C y se vierte en una mezcla de 400 g de hielo, 500 ml de EtOAc y 300 ml de 10% de NaOH (acuoso). La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 200 ml), se secan las capas orgánicas sobre MgS04, luego se concentra in vacuo hasta obtener un residuo. La cromatografía (gel de sílice, 12% MeOH/CH2CI2 + 4% NH4OH) para dar 10.4 g del compuesto del título en forma de racemato.
Paso B - Separación de enantiómeros: El compuesto del título racémico dei paso A es separado mediante cromatografía quiral preparativa (Chiralpack AD, columna de 5 cm x 50 cm, utilizando 5% ¡PrOH/hexano + 0.2% de dietilamina), para dar el enantiómero (+) y el enantiómero (-) dei compuesto del título.
EJEMPLO PREPARTIVO 10 1-(3-Bromo-8-cloro-6.11-dihidro-5H-benzo[5.6]ciclohepta[1.2-b]piridín-11-il)-4-[(4-piperidinii)acetii)]piperazina Paso A: 1.1-Dimetiletil-4-[[[4-(3-bromo-8-cloro-6.11-dihidro-5H-benzo[5.6]cicloheptal[1.2-b]piridin-11-il)-1-piperazinil]carbonil]metil]-1-piperidincarboxilato 3-Bromo-8-cloro-6.11-dihidro-11-(1-piperazinil)-5H-benzo[5,6]cicloheptal[1.2-b]piridina (3 g, 7.6 mmoles), ácido 1-N-ter-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético (2.42 g, 9.9 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.9 g, 9.9 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (1.34 g, 9.9 mmoles) y 4-metilmorfolina (1.092 ml, 9.9 mmoies) se disolvieron en DMF anhidro (100 ml) y la mezcla se agitó a 25°C bajo argón durante 24 h. La solución fue evaporada hasta sequedad y el residuo fue captado en diclorometanoy lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y luego se secó sobre MgSO . La mezcla fue filtrada y evaporada hasta sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando 2%> (NH4OH conc. ai 10%> en metano!) diclorometano como eluyente dio el compuesto del título (Rendimiento: 4.72 g; 100%).
Paso B: 1-(3-bromo-8-cloro-6.11-dihidro-5H-benzo[5,6]cicloheptal[1 ,2-b]piridin-11 -il)-4-[(4-piperidinil)acetil]piperazina Pág. 61 El compuesto del título del paso A anterior (4.61 g) (7.5 mmoles) se disolvió en metanol (40 ml) y se agregó una solución de H2SO4 conc. al % (v/v) en dioxano (10 ml). La mezcla fue agitada a 25°C durante 2 h y luego se basificó con NaOH acuoso conc. La mezcla fue extraída con diclorometano y éste último fue lavado con agua secado sobre MgSO4, filtrado y evaporado hasta sequedad. Ei producto fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando 10%» (NH4OH conc. al 10%> en metanol) diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (Rendimiento: 2.86 g; 74%).
Ensayos 1. Ensayos en enzimas in vitro: FPT CI50 (inhibición de la transferasa de proteína farnesilo, ensayo de enzimas in vitro) se determinan mediante los métodos descritos en WO/10515 ó WO 95/10516. Los datos demuestran que los compuestos de la invención son inhibidores de la farnesiiación de Ras-CVLS mediante transferasa de proteína farnesilo de cerebro de rata parcialmente purificada (FPT). Los datos también muestran que hay compuestos de la invención que pueden ser considerados como inhibidores potentes (IC50 < 10µM) de la farnesilación de Ras-CVLS mediante FPT de cerebro de rata parcialmente purificada. 2. Ensayo a base de células: Los valores IC50 de COS se refieren a la inhibición de la actividad de las células COS de procesamiento de Ras, se determinan mediante los métodos descritos en WO/10515 ó WO 95/10516.
Ejemplo IC50 (µM) de FPT IC50 de Células COS (µM) 1 0.0051 0.0500 2 0.0054 0.0330 3 0.0019 0.0085 4 0.0020 0.0220 5 0.0050 0.1500 6 0.007 0.0200 7 0.0038 0.0180 8 0.0033 0.1100 9 0.0033 0.1100 10 0.0046 0.0300 1 1 0.0031 0.0180 12 0.0008 0.3600 13 0.009 0.0250 14 0.0500 0.7500 15 0.1000 1.5000 16 0.1080 — Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por la presente invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en formas sólidas incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos por entre aproximadamente 5 y aproximadamente 70 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Las tabletas, polvos y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión como ser una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao se funde primero, y ei ingrediente activo es dispersado en forma homogénea en ia misma como ser por agitación. Luego, la mezcla homogénea fundida es vertida en moldes con tamaños convenientes, se dejó enfriar y así solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, se puede mencionar las soluciones acuosas o de agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasai. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable como ser un gas comprimido inerte. También se incluyen las preparaciones en forma sólida que tienen como objeto ser convertidas, en corto tiempo antes del uso, a preparaciones en forma líquida ya sea para la administración parenteral u oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar ia forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o depósito como son convencionales en la técnica para este propósito. Preferentemente, el compuesto es administrado oralmente. Preferentemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En ese tipo de forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse entre aproximadamente 0.1 mg y 1000 mg, más preferentemente entre aproximadamente 1 mg, y 300 mg de acuerdo con la aplicación en particular. La dosificación real empleada puede ser variada dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición que se está tratando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación en particular está dentro del conocimiento de la técnica. En general, el tratamiento es iniciado con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. De allí en adelante, la dosis es incrementada en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por razones de conveniencia, la dosis total diaria puede ser dividida y administrada en porciones durante el día si se desea.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán reguladas de acuerdo con el criterio del clínico interviniente considerando factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente como así también la severidad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación recomendado típico es la administración oral de entre 10 mg y 2000 mg/ día preferentemente de 10 a 1000 mg/ día, en dos a cuatro dosis divididas para bloquear el crecimiento tumoral. Los compuestos son no tóxicos cuando se administran dentro de este rango de dosificación. Lo que sigue son ejemplos de formas de dosificación farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención. El alcance de la invención en su aspecto de la composición farmacéutica no debe ser limitado por los ejemplos provistos.
EJEMPLOS DE FORMAS DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICAS EJEMPLO A - - Tabletas No. Ingredientes ma/tableta mu/tableta 1. Compuesto activo 100 500 2. Lactosa USP 122 113 3. Almidón de maíz, 30 40 Calidad de comestible, como una pasta 10% en agua purificada 4. Almidón de maíz, 45 40 Calidad de comestible 5. Estearato de 3 7 magnesio TOTAL 300 700 MÉTODO DE FABRICACIÓN Se mezclan los items Nos. 1 y 2 en una mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. La mezcla se granula con el item No. 3. Se trituran los granulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo 1/4", 0,63 cm) si es necesario. Se secan los granulos húmedos. Se tamizan los granulos secados, en caso de ser necesario, y se mezclan con el item No. 4 y se mezcla durante 10-15 minutos. Se agrega el item No. 5 y se mezcla durante 1-3 minutos. La mezcla es comprimida hasta un tamaño adecuado y se pesa en una máquina de tabletas adecuada.
EJEMPLO B - Cápsulas No. Ina redientes mq/cápsuia mq/cápsula 1. Compuesto activo 100 500 2. Lactosa USP 106 123 3. Almidón de maíz, 40 70 Calidad de comestible 4. Estearato de 7 7 magnesio NF TOTAL 253 700 MÉTODO DE FABRICACIÓN Se mezclan los items Nos. 1 , 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Se agrega el item No. 4 y se mezcla durante 1-3 minutos. Se carga la mezcla en cápsulas de gelatina dura de dos piezas adecuadas en una máquina encapsuladora adecuada. Si bien la presente invención ha sido descrita conjuntamente con las realizaciones específicas expuestas anteriormente, serán evidentes para los expertos en la técnica muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas. Todas esas alternativas modificaciones y variaciones tienen el propósito de caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención. Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma debe ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A representa N ó N-óxido; X representa N CH ó C de manera que cuando X es N ó CH, hay un único enlace al átomo de carbono 1 1 según se representa por la línea sólida; o cuando X es C, hay un doble enlace al átomo de carbono 11 , según se representa por las líneas punteada y sólida; X1 y X2 son independientemente seleccionados entre bromo o cloro, y X3 Y X4 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, bromo o cloro siempre que por lo menos uno de X3 y X4 sea hidrógeno; Y1 e Y2 son independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo; Z es = O ó = S,
R5, R6, R7 y R8 cada uno representa independientemente hidrógeno -CF3; -COR10, alquilo o arilo y adicionalmente en donde R5 puede combinarse con R6 para representar = O ó = S y/o R7 puede combinarse con R8 para representar = O ó = S; R10, R19 y R20 representan independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo con la condición de que R19 y R20 no sean ambos hidrógeno, v es cero 1 , 2 ó 3; y w es cero ó 1. 2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde hay un enlace simple en el átomo de carbono 11 , X es CH, Z es = O y R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno.
3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde X1 es bromo, X2 es cloro, X3 es bromo y X4 es hidrógeno.
4.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde Z es = O; v es 1 w es 1 e Y1 e Y2 son hidrógeno.
5.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde R19 y R20 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, arilo y heterocicloaiquilo con la condición de que R19 y R20 no sean ambos hidrógeno.
6.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde el grupo alquilo es sustituido con -OR10, alcoxi, -OCOR10, -CONR10R12 ó -COOR10, en donde R10 y R12 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo o alcoxi; el grupo arilo es sustituido con alcoxi; y el grupo heterocicloalquilo es sustituido con -COOR10 en donde R10 es hidrógeno o alquilo.
7.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde hay un enlace simple en el átomo de carbono 11 , X es CH, Z es = O, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, X1 es bromo, X2 es cloro, X3 es bromo y X4 es hidrógeno, v es 1 ; w es 1 e Y1 e Y2 son hidrógeno, R19 y R20 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, arilo y heterocicloalquilo, en donde el grupo alquilo es sustituido con -OR10, alcoxi, -OCOR10, -CONR10R12 ó -COOR10, en donde R10 y R2 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo o alcoxi; el grupo arilo es sustituido con alcoxi; el grupo heterocicloalquilo es sustituido con -COOR10 en donde R10 es hidrógeno o alquilo, con la condición de que R19 y R20 no sean ambos hidrógeno.
8.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre cualquiera de los compuestos titulares de los ejemplos 1-16.
9.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre cualquiera de los compuestos titulares de los ejemplos 3, 4, 6, 7, 1 1 , 12 y 13.
10.- Una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
11.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento anormal de células.
12.- El uso de acuerdo con la reivindicación 1 1 en el cual las células inhibidas son células tumorales que expresan un oncogen ras activado.
13.- El uso de acuerdo con la reivindicación 1 1 en el cual las células inhibidas son células tumorales pancreáticas, células de cáncer de pulmón, células tumorales de leucemia mieloide, células tumorales foliculares de tiroide, células tumorales mielodisplásticas, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga, células tumorales de próstata, células tumorales de mama o células de tumor de colón.
14.- El uso de acuerdo con la reivindicación 1 1 en el cual la inhibición del crecimiento anormal de células se produce inhibiendo a la transferasa de proteína farnesilo ras.
15.- El uso de acuerdo con la reivindicación 1 1 en el cual la inhibición es de células tumorales en las que la proteína Ras es activada como resultado de la mutación oncogénica en genes que no son el gen Ras.
MXPA/A/1999/012069A 1997-06-17 1999-12-17 Novedosos inhibidores de urea n-sustituida de transferasa de proteina farnesilo MXPA99012069A (es)

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