MXPA99012079A

MXPA99012079A - Inhibidores triciclicos sustituidos con fenilo defarmesil-proteina transferasa novedosos

Info

Publication number: MXPA99012079A
Application number: MXPA/A/1999/012079A
Authority: MX
Inventors: B Rosenblum Stuart; Afonso Adriano; L Wolin Ronald; M Kelly Joseph; Weinstein Jay
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1997-06-17
Filing date: 1999-12-17
Publication date: 2000-09-04

Abstract

Los compuestos tricíclicos sustituidos con fenilo novedosos de la fórmula 1.0 y las composiciones farmacéuticas se describen como inhibidores de la enzima, farnesil-proteína transferasa;también se describe un método para inhibir la función Ras y por lo tanto inhibir el crecimiento anormal de las células;el método comprende la administración del compuesto de urea sustituido con halógeno N-novedoso a un sistema biológico;en particular, el método inhibe el crecimiento anormal de las células en un mamífero tal como un humano.

Description

INHIBIDORES TRICICLICOS SUSTITUIDOS CON FENiLO DE FARNESIL- PROTEINA TRANSFERASA NOVEDOSOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La solicitud de Patente WO 95/00497 publicada el 5 de enero de 1995 bajo el Tratado de Cooperación de Patentes (PCT) describe compuestos que inhiben a la enzima famesil-proteína transferasa (FTasa) y la farnesilación de la proteína Ras de oncogen. Los oncogenes con frecuencia codifican a los componentes de la proteína de las rutas de transducción de señal que conducen a la estimulación de crecimiento celular y mitogénesis. La expresión del oncogen en las células cultivadas conduce a la transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células de crecer en agar suave y el crecimiento de las células como focos densos que carecen de la inhibición por contacto mostrada por las células no transformadas. La mutación y/o sobreexpresión de ciertos oncogenes se asocian frecuentemente con el cáncer humano. Para adquirir potencial de transformación, el precursor de la oncoproteípa Ras debe sufrir la farnesilación del residuo cisteína localizado en un tetrapéptido de terminal carboxílo. Los inhibidores de la enzima que cataliza dicha modificación, famesil-proteína transferasa, se han por lo tanto sugerido como agentes anticancerígenos para tumores en los que el Ras contribuye a la transformación. Las formas mutadas, oncogénicas de Ras con frecuencia se encuentran en varios cánceres humanos, más notablemente en más del 50% de los carcinomas de colon y pancreáticos (Kohl et al., Science, Vol. 260, 1834 a 1837, 1993). En vista del interés actual por lo inhibidores de la farnesil-proteína transferasa, una buena contribución para la técnica serian los compuestos adicionales útiles para la inhibición de la farnesii-proteína transferasa. Dicha contribución se provee por la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La inhibición de la farnesii-proteína transferasa por los compuestos tricíclicos de la presente invención no se ha reportado con anterioridad. De esta forma, la presente invención provee un método para inhibir la farnesii-proteína transferasa utilizando compuestos tricíclicos de la presente invención que: (i) potencialmente inhiben a la farnesii-proteína transferasa, pero no a la geranilgeranilo-proteína transferasa I, in vitro; (¡i) bloquean el cambio genotípico inducido por una forma de Ras de transformación que es un aceptor de farnesilo, aunque no por una forma de Ras de transformación manipulada genéticamente para hacer un aceptor de geraniigeranilo; (iii) bloquean el procesamiento intraceluiar de Ras que es un aceptor de famesiio pero no Ras modificada genéticamente para ser un aceptor de geranilgeraniio; y (iv) bloquean al crecimiento celular anormal en el cultivo inducido por Ras de transformación.

La presente invención provee un método para inhibir el crecimiento normal de las células, incluyendo las células transformadas, mediante la administración de una cantidad segura de un compuesto de la presente invención. El crecimiento anormal de las células se refiere al crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Lo anterior incluye el crecimiento normal de: (1 ) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras se activa como un resultado de la mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que ocurre la activación de la Ras aberrante. Los compuestos útiles en los métodos reivindicados se representan mediante la fórmula 1.0: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en donde: A representa N o N-óxido; X representa N, CH o C, de manera que cuando X es N o CH, hay un enlace sencillo al átomo de carbono 1 1 como se representa por la línea sólida; o cuando X es C, hay un enlace doble al átomo de carbono 11 , como representa por la línea sóiida y punteada; R1 es hidrógeno, bromo, cloro, trifluorometilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, amino, acílamino o alcoxi; R2 es hidrógeno, halogenuro, trifluorometilo, alquilo, alcoxi, - OCF3, hidroxi, amino o acílamino; R3 es hidrógeno, bromo, cloro, alcoxi, -OCF o hidroxi; R4 es hidrógeno, halogenuro, trifluorometilo, aiquilo o alcoxi; con la condición de que al menos uno de R2 o R3 o R4 es alquilo o alcoxi y con la condición de que al menos dos de R1, R2, R3, o R4 sean sustituyentes diferentes al hidrógeno; Q es hidrógeno cuando hay un enlace sencillo al átomo de carbono 1 1 , o Q es hidrógeno o hidroxi cuando hay un enlace sencillo ai carbono 11 y X es CH, o Q no es un sustituyente cuando hay un enlace doble al carbono 1 1 ; R5, R6, R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo o -CONHR50, en donde R50 puede ser cualquiera de los valores representados para R, más adelante; fl Y es -C-R o -SO2-R, en donde; Z es =0 o =S; y R es ariio, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilaquiio, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo. De preferencia en ei compuesto (1 .0), hay un enlace sencillo o un enlace doble en el átomo de carbono 1 1 ; X es N, CH o C; R1 es H, halogenuro, aiquilo, cicioalquilo o alqueniio; R2 es H, halogenuro, alcoxi, o alquilo, R3 es H, halogenuro, aicoxi, hidroxi o alquilo; y R4 es H, halogenuro o alquilo; R5, R6 R7 y R 8 son hidrógeno; Y es -SO2CH3 o -COR en donde R es heteroarilalquilo, de preferencia N-óxido pirivinil-metilo o heterocicloalquilalquilo, de preferencia piperidinil-metilo. Cuando R1 es diferente al hidrógeno, de preferencia la porción halogenuro es bromo, el alquilo es metilo o etilo, el cicloalquilo es ciclopropilo o el alquenilo es vinilo. Cuando R2 es diferente al hidrógeno, de preferencia la porción aicoxi es metoxi, la porción halogenuro es bromo o el alquilo es metilo. Cuando R3 es diferente al hidrógeno, de preferencia la porción alcoxi es metoxi, la porción haiogenuro es bromo o el alquilo es metilo. Cuando R4 es diferente al hidrógeno, de preferencia ia porción halogenuro es cloro o el alquilo es metilo. Los compuestos del título preferidos incluyen a aquellos de los ejemplos 1-10 y 14-37, de preferencia a aquellos de los ejemplos 1 , 2, 3, 6, 7, 8, 10, 16, 18, 19, 21 , 22, 24, 26, 27, 29, 33, 34, 35, 36 y 37, más preferiblemente a aquellos de los ejemplos 3, 21 , 22, 24 y 33, descritos más adelante. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de las células que comprende una cantidad efectiva del compuesto (1 .0) en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para inhibir el crecimiento anormal de las células, incluyendo las células transformadas, comprendiendo la administración de una cantidad efectiva del compuesto (1 .0) a un mamífero (por ejemplo, un humano) que necesite dicho tratamiento. El crecimiento anormal de las células se refiere ai crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, perdida de inhibición por contacto). Lo anterior incluye el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras se activa como resultado de la mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que ocurre la activación del Ras aberrante, y (4) células benignas o malignas que se activan mediante mecanismos diferentes a la proteína Ras. Sin limitarse por la teoría, se cree que dichos compuestos pueden funcionar a través de la inhibición de la función de proteína G, tal como Ras p21 , mediante el bloqueo de la isoprenilación de la proteína G, haciéndolas de esta forma útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como crecimiento tumoral y cáncer, o a través de la inhibición de la farnesii-proteína transferasa ras, haciéndolas de esta forma útiles para su actividad antiproliferativa contra las células ras transformadas.

Las células que se van inhibir pueden ser células tumorales que expresan un oncogen ras activado. Por ejemplo, los tipos de células que pueden inhibirse incluyen células tumorales pancreáticas, células cancerosas de pulmón, células tumorales de leucemia mieloide, células tumorales foliculares de la tiroides, células tumorales mielodiplásticas, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga, células tumorales de próstata, células tumorales de mama, o células tumorales de colon. De igual manera, la inhibición del crecimiento anormal de las células por el tratamiento con el compuesto (1.0) puede ser mediante la inhibición de la farnesii-proteína transferasa ras. La inhibición puede ser de células tumorales en donde la proteína Ras se activa como resultado de la mutación oncogénica en genes diferentes ai gen Ras. Alternativamente, los compuestos (1.0) pueden inhibir a las células tumoraies activadas por una proteína diferente a la proteína Ras. La presente invención también provee un método para inhibir el crecimiento tumoral mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto (1.0) a un mamífero (por ejempio, un humano) que necesita dicho tratamiento. En particular, la presente invención provee un método para inhibir el crecimiento de tumores que expresan un oncogen Ras activado mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos antes descritos. Ejemplos de tumores que pueden inhibirse incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorectales, tales como por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias mieioides (por ejemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML)), cáncer folicular de la tiroides, síndrome mielodiplástico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma de próstata y carcinoma de mama y carcinoma epidérmico. Se cree que la presente invención también provee un método para inhibir las enfermedades proliferativas, benignas y malignas, en donde las proteínas Ras se activan aberrantemente como resultado de la mutación oncogénica en otros genes, es decir, el gen Ras mismo no se activa por la mutación a una forma oncogénica; con dicha inhibición lográndose mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos de urea N- sustituidos (1.0) descritos en la presente, un mamífero (por ejemplo, un humano) que necesita dicho tratamiento. Por ejemplo, la neurof ibromatosis de trastorno proliferativo, o tumores en los que la Ras se activa debido a la mutación o subreexpresión de los oncogenes de tirosina cinasa (por ejemplo., neu, sre, abl, Ick, y fyn), se pueden inhibir por los compuestos de urea N- sustituida (1.0). En otra modalidad, la presente invención se dirige hacia un método para inhibir a la farnesii-proteína transferasa ras y la famesiiación de la proteína de oncogen Ras mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto (1.0) a mamíferos, especialmente humanos. La administración de los compuestos de la presente invención a pacientes, para inhibir a la farnesii-proteína transferasa, es útil en el tratamiento de los cánceres descritos anteriormente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usan en la presente, los siguientes términos se utilizan como se define más adelante a menos de que se indique de otra forma: M+ representa al ion molecular de la molécula en el espectro de masa; MH+ representa al ion molecular más el hidrógeno de la molécula en el espectro de masa; Bu representa butilo; Et representa etilo; Me representa metilo; Ph representa fenilo; benzotriazol-1 -iloxi representa 1 -metil-tetrazoi-5-iitio representa CH3 alquilo (incluyendo a las porciones aiquilo de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono rectas o ramificadas que contienen de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo isopentilo, hexilo y similares; en donde dicho grupo alquilo puede opcional e independientemente sustituirse con uno, dos, tres o más de los siguientes: halogenuro (por ejemplo, trifluorometilo), alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3, oxi (=O), ariloxi, -OR10 (por ejempio, hidroximetilo, hidroxietiio), -OCF3, heterocicloalquilo, heteroariio, -NR >p.0?DR1l2¿, -NHSO2R 10 , -SO2NH2, -SO2NHR1 SO2R ,1l0u, -SOR , 1'0?, -SR , 110U, -NHS02, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, - OCOR10, -OC02R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 pueden independientemente representar hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquiialquilo; acilamino se refiere a la porción -CONR10R12 en donde R10 y R12 se definen como con anterioridad; alcoxi es una porción alquilo de 1 a 20 átomos de carbono enlazados covalentemente a un elemento estructural adyacente a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y similares; en donde dicho grupo alcoxi puede opcional e independientemente sustituirse con alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3, oxi (=O), ariloxi, -OR10, -OCF3, heterocicloaiquilo, heteroarilo, -NR10R12, -NHS02R1°, -SO2NH2. -SO2NHR10, -S02R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OC02R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se definieron anteriormente; arilo (incluyendo la porción arilo de aralquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es fenilo), en donde dicho grupo arilo opcionalmente se puede fusionar con anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y en donde cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles en dicho grupo ariio y/o dichos anillos fusionados se pueden opcional e independientemente sustituir con uno, dos, tres o más de lo siguientes: haiogenuro, alquilo, arilo, cicioalquilo, ciano, -CF , oxi (=O), ariloxi, -OR10, -OCF3, heterocicloalquiio, heteroarilo, -NR10R12, - NHS02R10, -S02NH2, -S02NHR10, -S02R10, -SOR10, -SR10, -NHS02, -N02, - CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OC02R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se definieron anteriormente; aralquilo representa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno de la porción alquilo se han sustituido con uno o más grupos arilo; en donde dicho grupo aralquilo puede opcional e independientemente sustituirse con uno, dos, tres, o más de los siguientes: halogenuro, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3, oxi (=0), ariloxi, -OR10, -OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12, -NHS02R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -S02R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -N02, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OC02R1° o -COOR10, en donde R 0 y R12 son como se definieron anteriormente; ariloxi representa un grupo arilo, como se definió anteriormente, en donde dicho grupo arilo se enlaza covalentemente a un elemento estructural adyacente a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, fenoxi, en donde dicho grupo arilo opcionalmente se puede fusionar con anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y en donde cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles en dicho grupo ariloxi y/o dichos anillos fusionados se pueden opcional e independiente sustituir con uno, dos, tres o más de los siguientes: halogenuro, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3, oxi (=0), ariloxi, -OR10, -OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, - NR10R12, -NHSO2R10, -S02NH2, -S02NHR10, -S02R10, -SOR10, -SR10, -NHS02, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OC02R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se definieron anteriormente; cicloalquilo representa anillos carbocíclicos saturados ramificados o inramificados de 3 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 7 átomos de carbono; en donde dicho grupo cicloalquilo puede opcional e independientemente sustituirse con uno, dos, tres o más de los siguientes: halogenuro, alquilo, arilo, cicloaiquilo, ciano, -CF3, oxi (=0), ariioxi, -OR10, - OCF3, heterocicloalquilo, heteroariio, -NR10R12, -NHS02R10, -S02NH2, - S02NHR10, -S02R10, -SOR10, -SR10, -NHS02l -N02, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OC02R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se definieron anteriormente; cicloalquilo representa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno de la porción alquilo se han sustituido con uno o más grupos cicloalquilo; en donde dicho grupo cicloalquilalquilo puede opcional e independientemente sustituirse con uno, dos, tres o más de los siguientes: halogenuro, alquilo, arilo, cicloalquiio, ciano, -CF3, oxi (=O), ariloxi, -OR10, -OCF3, heterocicloalquilo, heteroariio, -NR10R12, - NHS02R1°, -S02NH2, -S02NHR10, -S02R10, -SOR10, -SR10, -NHS02, -N02, - CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OC02R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se definieron como con anterioridad; halogenuro representa fluoro, cloro, bromo y yodo; heteroalquilo representa cadenas de carbono rectas y ramificadas que contienen de uno a veinte átomos de carbono, de preferencia de uno a seis átomos de carbono interrumpidos por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -S- y -N-; en donde cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles en dicha cadena heteroalquilo se pueden opcional e independientemente sustituir con uno, dos, tres o más de los siguientes: halogenuro, alquilo, arilo, cicioalquilo, ciano, -CF3, oxi (=0), ariloxi, -OR10, -OCF3, heterocicloalquilo, heteroariio, -NR10R12, -NHSO2R10, - S02NH2, -S02NHR ,1'0u, -S02R ,1'0u, -SOR ,1,0?, -SR 110U, -NHS02, -N02, -CONR ,1'0?DR1'2 NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OC02R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se definieron como con anterioridad; heteroariio representa grupos cíclicos que tienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, y N, dichos heteroátomos interrumpen una estructura de anillo carbocíclico y tienen un número suficiente de electrones pi delocalizados para proveer carácter aromático, con los grupos heterocíclicos aromáticos conteniendo de 2 a 14 átomos de carbono, en donde dicho grupo heteroariio opcionalmente se puede fusionar con uno o más anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y en donde cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno sustifuibles disponibles en dicho grupo heteroarilo y/o dichos anillos fusionados pueden opcional e independientemente sustituirse con uno, dos, tres o más de los siguientes: halogenuro, alquilo, ariio, cicloalquilo, ciano, -CF3, oxi (=0), ariioxi, -OR10, - OCF3, heterocicioalquilo, heteroarilo, -NR10R12, -NHS02R10, -S02NH2, - S02NHR10, -S02R10, -SOR10, -SR10, -NHS02, -N02, -CONR10R12, - NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OC02R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se definieron como con anterioridad. Los grupos heteroariio representativos pueden incluir, por ejemplo, furaniio, imidazoilo, pirimidinilo, triazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo o N-óxido de 2-, 3- o 4-piridilo en donde el N-óxido de piridilo se puede representar como: heteroarilalquilo representa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más grupos heteroarilo; en donde dicho grupo heteroarilalquilo puede opcional e independientemente sustituirse con uno, dos, tres, o más de los siguientes: halogenuro, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3, oxi (=0), ariloxi, -OR10, -OCF3, heterocicioalquilo, heteroarilo, -NR10R12, -NHS02R1°, -S02NH2, -S02NHR10, -S02R10, -SOR10, -SR10, -NHS02l -N02, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OC02R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se definieron como con anterioridad; heterocicioalquilo representa un anillo carbocíclico saturado, ramificado o inramificado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, de preferencia de 4 a 6 átomos de carbono, cuyo anillo carbocíclico se interrumpe por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -S- y -N-, en donde opcionalmente, dicho anillo puede contener uno o dos enlaces insaturados que no imparten carácter aromático al anillo; y en donde cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles en el anillo se pueden opcional e independientemente sustituir con uno, dos, tres o más de los siguientes: halogenuro, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, -CF3, oxi (=0), ariloxi, -OR10, -OCF3l heterocicloalquilo, heteroarilo, -NR10R12, -NHS02R10, -S02NH2, -S02NHR10, -S02R10, -SOR10, -SR10, -NHS02> -N02, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OC02R10 o -COOR10 en donde R10 y R12 son como se definieron anteriormente. Los grupos heterocicloalquilo representativos pueden incluir 2- ó 3-tetrahidrofuranilo, 2- ó 3-tetrahidrotienilo, 1-, 2-, 3- ó 4- piperidinilo, 2- ó 3-pirrolidinilo, 1 -, 2- ó 3-piperizinilo, 2- ó 4-dioxanilo, morfolinilo, en donde R10 se define como con anterioridad y t es 0, 1 ó 2. heterocicloalquilalquilo representa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más grupos heterocicloalquilo; en donde opcionalmente, dicho anillo puede contener uno o dos enlaces insaturados que no imparten carácter aromático al anillo; y en donde dicho grupo heterocicloalquilalquiio puede opcional e independientemente sustituirse con uno, dos, tres o más de los siguientes: halogenuro, alquilo, arilo, cicioalquilo, ciano, -CF3, oxi (=0), ariloxi, -OR10, -OCF3, heterocicloalquilo, heteroarilo, - NR10R12, -NHS02R10, -S02NH2, -S02NHR10, -S02R10, -SOR10, -SR10, -NHS02, -N02, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OC02R10 o -COOR10, en donde R10 y R12 son como se definieron anteriormente.

Se hace referencia los siguientes solventes y reactivos en la presente mediante ias abreviaciones indicadas: tetrahidrofurano (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato de etilo (EtÓAc); N, N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético (TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA); 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT); ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA); trietilamina (Et3N); éter dietílico (Et20); cloroformato de etilo (CIC02Et); diisopropilamida de litio (LDA) y clorhidrato de carbodiimida de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilo (EDCl o DEC). La referencia a ia posición de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 se basa en la estructura de anillo numerada: Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención contempla a todos los esteroisómeros en forma pura y en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Por ejempio, el átomo de carbono en la posición C-11 puede ser en la estereoconfigu ración S o R.

Ciertos compuestos tricíclicos serán acídicos en naturaleza, por ejemplo aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxiio fenóiico. Dichos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglutamina y similares. Ciertos compuestos tricíclicos básicos también forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales acidas de adición. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sal son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maléico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Las sales se preparan mediante el contacto de la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en la forma convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse mediante el trato de la sal con una solución de base acuosa de dilución adecuada tales como el NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, aunque las sales acidas y de base son equivalentes en de otra manera a sus formas de base libre respectivas para propósitos de la invención. Todas la sales acidas de base se pretenden para ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas ias sales acidas y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes paras propósitos de la invención. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas I, II o lll en donde ESQUEMA 1 ( 1 1 , 1 1.3, 13d, 13.3d, 19, 19.3, 20. 20.3) 1 .0a 1.0b A, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y Y, las líneas sólida y punteada son como se definieron anteriormente.

En el esquema I, el compuesto 1.0 en donde Y—C-R y Z=0, en donde R se define como con anterioridad, se puede preparar mediante compuesto acilante (1 1 , 11 .3), (19, 19.3) o (20, 20.3) con un ácido carboxílico de la fórmula RCOOH (30.0) en donde R se define como con anterioridad, en un solvente aprótico, a temperaturas que varían de alrededor de 0o a 20°C, utilizando de alrededor de 1 a 2 moles de ácido carboxílico (30.0) por mol de compuesto (1 1 , 11.3), (19, 19.3) o (20, 20.3). Alternativamente, el compuesto 1 .0 en donde Y=S02R, se puede preparar mediante el compuesto de reacción (1 1 , 1 1 .3), (19, 19.3) o (20, 20.3) con un cloruro de sulfonilo de la fórmula RS02CI (20.7), en donde R es como se definió anteriormente, en un solvente tal como piridina y una base tal como 4-dimetilaminopiridina o trietilamina, utilizado de 1 a 3 moles de cloruro de sulfonilo (20.7) por mol de compuesto (1 1 , 1 1.3), (19, 19.3) o (20, 20.3). La cantidad de base puede variar de catalítica a alrededor de 1.5 moles por mol de compuesto (1 1 , 11 .3), (19, 19_3) o (20, 20.3). Los compuestos de la fórmula (1.0) en donde A es N-O (por ejemplo, el N-óxido), se pueden prepara ai tratar el compuesto (1.0) en donde A es N con ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) en un solvente aprótico tal como cloruro de metileno a temperaturas que varían de alrededor de 0o a 25°C, utilizando de 1 a 2 equivalentes de MCPBA por mol de compuesto (1.0). Los compuestos que contienen azufre de la fórmula (1.0) en donde Z=S, pueden ser compuestos de tratamiento (1.0) en donde Z=0 con un agente sulfurante tal como el reactivo del Lawesson en un solvente aprótico adecuado tal como tolueno a alrededor de 100°C para dar la tiomida (1.0). Los reactivos sulforantes alternativos incluyen bis-(1 ,5- ciclooctanediarilbolril) sulfuro en hexano a -78°C; o pentasulfuro de fósforo (P2Sd, también de la fórmula P S?o) en tolueno a temperaturas de reflujo, o en THF utilizado ultrasonido a 40°C; o bis-(9-borabicicio[3.3.1]nonanal)sulfuro ((9-BBN)2S) en heptano a temperaturas de reflujo. Los compuestos de la fórmula (1 .0) se pueden aislar en la mezcla de reacción utilizando procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, extracción de la mezcla de reacción de agua con solventes orgánicos, evaporación de los solventes orgánicos, seguidos por cromatografía en gel de sílice u otros medios cromatográficos adecuados. Alternativamente, los compuestos (1.0) se puede disolvente en solventes solubles en agua, tal como metanol, la solución de metanol se agrega al agua para precipitar el compuesto, y el precipitado se aisla mediante filtración o centrifugación. Los compuestos de la fórmula 1.0, 1.0a y 1.0b en el esquema I, en donde X es CH o N pueden ser racematos. Dichos racematos se pueden resolver en sus enantiómeros (+) y (-) mediante procedimientos en columnas de CLAR Chiraipak (Daicel Chemical Ind). Alternativamente, los isómeros (+) de compuestos en la fórmula (19, 19.3, 20, 20.3) en donde X es CH se pueden preparar con enantioselectividad alta utilizado un procedimiento que comprende transesterificación catalizada de enzima. De preferencia, un compuesto racémico de la fórmula (19, 19.3, 20, 20.3), en donde X es C, se presenta en enlace doble y X3 no es H, se reacciona con un enzima tal como Toyobo LIP-300 y un agente acilante tal como isobutirato de trifluoretiio; la amida (+) resultante entonces se hidroliza, por ejemplo mediante reflujo con un ácido tal como H2S04, para obtener el isómero (+) ópticamente enriquecido correspondiente en donde X es CH y R3 no es H. Alternativamente, un compuesto racémico de las fórmulas (5.0, 6.0 y 10.9), en donde X es C, ei enlace doble está presente y R3 no es H, primero se reduce al compuesto racémico correspondiente de las fórmulas (19, 19.3, 20, 20.3) en donde X es CH y entonces de trata con la enzima (Toyobo LIP-300) y el agente acilante como se describió anteriormente para obtener la amida (+), la cual se hidroiiza para obtener al isómero (+) ópticamente enriquecido. Los compuestos de la presente invención y materiales de partida preparativos de los mismos, se ejemplifican mediante los siguientes ejemplos, los cuales no se deben considerar como limitantes del alcance de la descripción.

EJEMPLO 1 N4-óxido de 1 -(3-bromo-6,11 -dihidro-8,10-dimetoxi-5H- benzof5,6,cicioheptaf1 ,2-b1piridin-11 -il)-4-(4-piridinilacetil)piperazina Ejemplo 1 Paso 1 A una solución de isopropiloamina (2.28 mi) en THF (10 ml) a - 78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron mediante goteo 2.5 M de butílitio en hexanos (6.5 ml). Después de agitar la mezcla durante 10 minutos, se añadió una solución del compuesto A (2.0 g) en THF (10 ml). La mezcla de reacción púrpura resultante se agitó durante 10 minutos antes de agregar una solución de cloruro de 3-5-dimetoxibencilo (2.07 g) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agito a -78°C durante 15 minutos, 1 hora a 0°C y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción de color borgoña pálido se diluyó con hielo/agua y se extrajo con diciorometano. El producto crudo obtenido en la evaporación del extracto orgánico se evaporó y cromatografíó instantáneamente en gel de sílice (200 ml). La elución con 10% dio acetato de etilo-hexano y el compuesto del título B como un aceite (2.3 g, 75% de rendimiento): EM m/e 421 , 423 (MH).

Ejemplo 1 Paso 2 El oxicloruro de fósforo (12 ml) se añadió mediante goteo a una solución de B (2.3 g) en tolueno (20 ml). La mezcla se calentó en un baño de aceite (115°C). Después de 1 hora se añadió una gota de DMF, la solución se calentó durante 4 horas adicionales y entonces se enfrió a temperatura ambiente antes de la evaporación bajo presión reducida. El aceite residual se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y hielo/agua (20 ml) y se agitó mientras se añadió 10% de hidróxido de sodio hasta que la fase acuosa fue básica. La solución básica se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con brina, se secaron y evaporaron. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado incoloro se concentró bajo presión reducida y se diluyó lentamente con hexano para dar el compuesto C del título como un sólido cristalino (1.62 g, 85%): p.f. 106-107°C; EM m/e 347, 349 (MH).

Ejemplo 1 Paso 3 Se añadió cloruro de aluminio (1 .0 g) en pequeñas cargas durante 10 minutos a una solución bien agitada de C (1 .16 g) en dicloroetano (100 ml). La solución amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se trató mediante la adición de hielo/agua y 10% de hidróxido de sodio a un pH 10. La mezcla se extrajo varias veces con diclorometano, y el producto crudo obtenido en al evaporación de los extractos combinados se cromatografió instantáneamente en gel de sílice (100 ml). La elución con 10% de metanol- 2% de hidróxido de amonio-acetato de etilo dio la imina D intermedia (0.89 g).

Ejemplo 1 Paso 3a El producto D del paso 3 se disolvió en 2N de ácido clorhídrico. La solución se calentó en un baño de aceite (120°C) durante 1 .5 horas, se enfrió, se hizo básica con 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (porciones de 4 x 50 ml). El producto crudo se obtuvo mediante concentración del extracto combinado filtrado a través de un tapón de gel de sílice; la evaporación del filtrado dio ia cetona E del título como un sólido amorfo (0.81 g, 91 %). EM m/e 348, 350 (MH)+.

Ejemplo 1 Paso 4.

Se añadió borohidruro de sodio (0.09 g) en porciones, con agitación, a una solución cetona E (0.8 g) en metanol (20 ml) a 0°C. La reacción entonces se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se acidificó con ácido acético-agua y la mayor parte del solvente se removió mediante evaporación a presión reducida. La mezcla residual se hizo básica con 10% de hidróxido de sodio a pH 10, seguida por la extracción con acetato de etilo (4 x 50 ml). El extracto combinado se filtró a través de un tapón de gel de síiice y el filtrado se evaporó para dar el producto F como una pelusa de resina (0.79 g). EM m/e 350, 352 (MH).

Ejemplo 1 Pasos 5 y 6.

Se añadió mediante goteo oxicloruro de fósforo (2.0 ml) a una solución de producto F (0.45 g) en diclorometano (5 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y entonces se evaporó bajo presión reducida a 45CC. La goma residual oscura se azeotropó con tolueno (2x10 ml) y entonces se disolvió en acetonitrilo (15 ml) conteniendo piperazina (0.5 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se trató mediante evaporación bajo presión reducida y se diluyó con agua seguida por la adición de 10% de hidróxido de sodio (5 ml). El producto se extrajo con diclorometano (5 x 20 ml) y se cromatografió instantáneamente en gel de sílice. La elución con 10% de metanol -2% de hidróxido de amonio-diclorometano y/o el producto de G como una pelusa color canela (0.22 g). EM m/e 418, 420 (MH).

Ejemplo 1 Paso 7 Una solución de producto G (0.2 g), 1 -hidroxibenzotriazol (0.13 g) y N-óxido de ácido 4-piridilacético (0.15 g) en dimetiiformamida (3.0 ml) se enfrió en hielo y se trató con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (0.18 g) seguido por N-metilmorfolina (0.3 ml). La mezcla se pudo calentar a temperatura ambiente durante la noche y entonces se evaporó bajo presión reducida. La goma residual se agitó con 10% de carbonato de sodio y se extrajo con dicloroetano. El producto crudo obtenido bajo evaporación del extracto se cromatografió instantáneamente en gel de sílice (30 ml). La elución con 5% de metanol-2% de hidróxido de amonio- diclorometano dio el producto H como una espuma coior canela pálido (0.25 g). EM m/e 553, 555 (MH).

EJEMPLO 2 N1 -óxido de 4-(6.11 -dihidro-10-metox¡-3.8-dimetil-5H-benzo.5.61- cicioheptafl ,2-b1piridin-11 -il)-1 -(4-piridinilacetil)piperidina Ejemplo 2 Paso 1.

Utilizando condiciones de reacción similares como se describió en el paso 1 , ejemplo 1 , el reactivo A (5-metil-t-butilamida) se trató primero con diisopropilamina y butillitio, entonces se reaccionó con benzilbromuro 2 para dar el compuesto B.

Ejemplo 2 Paso 2.

Utilizando condiciones de reacción similares como se describió en el paso 2, ejemplo 1 , el producto crudo B se reaccionó con oxicloruro de fósforo para dar el compuesto C: p.f. 188-190°C, EM: m/e 301 (MH).

Ejemplo 2 El compuesto C de nitrilo (1 .65 g) se añadió con agitación al ácido triflico (30 ml) frió (0°C). La solución se almacenó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con hielo/agua (50 ml) y se calentó en un baño de aceite (120°C) durante 4 horas. La mezcla de reacción entonces se enfrió, se neutralizó con 50% de hidróxido de sodio y el producto se extrajo con diclorometano (6 x 50 ml) y se cromatografió instantáneamente en gel de sílice (300 ml). La elución con 1 :1 de acetato de etilo-hexano seguida por la cristalización del acetato de etilo-hexano dio el compuesto D (1 .54 g): EM m/e (MH).

Ejemplo 2 Una solución de E (0.8 M, 13.2 ml) en THF se añadió con agitación bajo nitrógeno a una solución fría (baño de hielo) de D (1.6 g) en THF (30 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos y entonces se diluyó con hielo/agua seguida por extracción con diclorometano (3 x 50 mi). Ei producto crudo obtenido mediante evaporación del extracto se cromatografió instantáneamente en gel de sílice (100 ml). La columna primero se eluyó con % de metanol-diclorometano para remover impurezas; elución con 10% de metanol-3% de hidróxido de amonio-diclorometano dio el compuesto de F como un sólido amorfo (1.6 g): EM m/e 401 (MH).

Ejemplo 2 Una solución de etilcloroformato (1 .5 ml) en tolueno (20 ml) se añadió mediante goteo durante 10 minutos con agitación a una solución de F (1.5 g) y trietilamina (0.9 ml) en tolueno (30 ml) calentada en un baño de aceite a 85°C. La reacción se calentó durante 45 minutos adicionales y entonces se enfrió y agito con hielo-agua, seguida por el lavado con 10% de carbonato de sodio. El producto crudo se aisló mediante extracción con acetato de etilo y se cromatografió instantáneamente con gel de sílice para dar el compuesto G. EM m/e 459 (MH).

Ejemplo 2 Paso 6.

Una solución del compuesto G (1.2 g) en etanol (40 ml) y 10% de paladio-carbono se hidrogenó en frasco Parr a 3.515 kg./cm2 durante 6 horas.

El catalizador se removió mediante filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con 10% de carbonato de sodio. La capa orgánica se evaporó para dar el compuesto H.

Ejemplo 2 Paso 7.

Una pasta obtenida mediante la combinación del compuesto H (0.58 g) con ácido polifósforico (PPA) (1.5 ml) se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 30 minutos. El líquido café oscuro se enfrió y agitó con hielo- agua (10 ml), la solución resultante se hizo básica con 50% de hidróxido de sodio y entonces se extrajo con clorometano (5 x 30 ml). El extracto se filtró a través de un tapón de gel de sílice y entonces se diluyó con 10% de metanol- diclormetano. Los filtrados combinados se evaporaron y cromatografiaron en gel de sílice (50 ml). La elución con 5% de metanoi-diciorometano dio el compuesto I como un sólido color canela. EM m/e 407 (MH).

Ejemplo 2 Paso 8.

Una solución del compuesto I (0.5 g) en 4 N de ácido clorhídrico (20 ml) se calentó en un baño de aceite (130°C) durante 14 horas. La reacción se enfrió e hizo básica con 50% de hidróxido de sodio a pH 8 y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó con sulfato de sodio y se evaporó hasta secarse para dar el compuesto J.

Ejemplo 2 Paso 9.

El hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL H) (1 M de solución en tolueno, 4.8 ml) se añadió mediante goteó con agitación a una solución del compuesto J. (0.45 g) en tolueno seco (10 ml) a 15CC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces se trituró mediante adición de agua (10 ml) y 10% de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano y el producto crudo se cromatografió en gel de síiice (30 ml). La elución con 10% de metanol-2% de hidróxido de amonio-diclorometano dio el compuesto J: EM m/e 337 (MH).

Ejemplo 2 Paso 10.

Una solución de producto J (0.2 g), 1 -hidroxibenzotriazol (0.13 g) y N-óxido de ácido 4-piridiiacético (0.15 g) en dimetilformamida (3.0 ml) se enfrió en hielo y se trató con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (0.18 g) seguida por N-metiimorfolina (0.3 ml). La mezcla se pudo calentar a temperatura ambiente durante la noche y entonces se evaporó bajo presión reducida. La goma residual se agitó con 10% de carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. El producto crudo obtenido mediante evaporación del extracto se cromatografió instantáneamente en gel de sílice (30 ml). La elución con 5% de metanol-2% de hidróxido de amonio- diclorometano dio el producto K como una espuma color canela pálido. EM 471 (Cl) 472.

EJEMPLO 3 N1 -óxido de (+,-)-4-(3-bromo-10-metox¡-8-metil-6.11 -dihidro-5H- benzof5,61cicloheptaf1 ,2-b .piridin-11 -il)-1 -(4-piridinilacetil)piperidina racemato H Ejemplo 3 Pasos 1 & 2 Ei seguimiento de los procedimientos como se describió en el ejemplo 1 , pasos 1 y 2, excepto que el reactivo se sustituyó por ei reactivo 2 del ejemplo 1 , dio los compuestos intermedios B y C.

Ejemplo 3 Paso 3.

Una solución de 0.5M de cloruro de 1 -metii-4-piperidil magnesio de THF (28 ml) se añadió mediante goteó del compuesto C (4.8 g) en THF (60 ml) bajo argón. La reacción de coior oscuro se calentó a 55°C durante 15 minutos; se enfrió en un baño de hielo, se trituró con agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). El extracto combinado se secó en sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El intermediario resultante se disolvió en 4N HCl (40 ml) y metanol (20 ml) y la solución se calentó en un baño de vapor durante 1 hora, se enfrió bajo un baño de hielo y se hizo básica con 10% de NaOH seguida por extracción con acetato de etilo. El extracto se evaporó y cromatografió instantáneamente en gel de sílice. La elución con 10% de acetato de etilo-hexano dio el compuesto D (2.7 g): EM m/e 431 (MH).

Ejemplo 3 Paso 4 Se añadió ácido tríflico (55 ml) con agitación al compuesto D (2.9 g) y la solución de jarabe oscura se almacenó durante la noche a 4°C. La mezcla de reacción se trató vertiéndola en hielo, haciéndola básica con 55% de NaOH, seguida por la extracción con diclorometano (3 x 50 ml). El extracto se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se cromatografió instantáneamente en gel de sílice. La elución con 5% de metanol- diclorometano dio ei compuesto E (1 .37 g); EM m/e 413 (MH).

Ejemplo 3 Paso 5 El seguimiento del procedimiento como se describió en el ejemplo 2, paso 5 dio el compuesto F intermedio.

Ejemplo 3 Pasos 6 & 7 El seguimiento de los procedimientos como se describió en el ejemplo 2, pasos 8 y 9, dio los compuestos G y H intermedios. El compuesto H se redisolvió en sus enantiómeros (+) y (-) mediante la disolución de 0.580 g en i-propanol/hexano (0.2% de dea) conteniendo EtOH con calentamiento en un baño de vapor. La solución se aplicó a una columna de CLAR preparativa Chiralpak AD, de 5 por 50 cm (Daicel Chemical Ind.), y se eluyó con i- propanol/hexano (0.2% de DEA) con una velocidad de flujo de 20 ml/min y recolectando fracciones de 500 ml. Después de que se eluyó el primer pico, el solvente se cambió a 25/75 i-propanol/hexano (0.2% de DEA) a una velocidad de flujo de 40 ml /min. El enantiómero (+) (0265 g) se obtuvo en la fracción 2. La rotación óptica =+2.69 en la concentración de (5.2 mg/2 ml EtOH) a 20.5°C. El enantiómero (-) (0.2280 g) se obtuvo de las fracciones 7 a 8. Los enantiómeros (+) y (-) se determinaron sólo mediante una columna de CLAR analítico en Chiralpak AD de 0.46 cm por 25 cm.

Ejemplo 3 Paso 8 racemato El seguimiento de los procedimientos como se describió en el ejemplo 1 , paso 7, dio el compuesto I dei título deseado, un racemato.

EJEMPLO 4 N-1 óxido de (+,-)-4-(6,11 -dihidro-10-metoxi-8-metil-5H-benzof516;|ciciohepta|'1 ,2-b piridin-l 1 -il)-1 -(4-piridinilacetil)piperidina racemato H racemato El seguimiento de los procedimientos como se describió en el ejempio 2, pasos 1 -9, excepto que el reactivo 2 se sustituyó por ei reactivo 2 en el ejemplo2, dio los compuestos intermedios A-K, y el compuesto L del título deseado, un racemato.

EJEMPLO 5 N1 -óxido de ,+,-)-4-(7-cloro-5,6-dihidro-8-metil-10-metoxi-11 H- benzor5,61ciclohepta 1 .2-b.pirid¡n-11 -iliden)-1 -,4-piridinilacetil)piperidina Mediante la sustitución del reactivo 2 con cloruro de 3-metil-2- cloro-5-metoxibenciio y al compuesto A con 3-metil-2-t-butil carboximidopiridina en el ejemplo 3, paso 1 , y siguiendo el ejemplo 3, pasos 1- 8 pero no omitiendo el ejemplo 3, paso 7 con DIBALH, se obtuvo el compuesto del título.

EJEMPLO 6 N1 -óxido de (+,-)-4-(3-bromo-10-hidroxi-8-metil-5,6-dihidro-11 H-benzof5,6]cicloheptaí1 ,2-blpiridin-l 1 -ilidenH -(4-piridinilacetil)piperidina.

El inicio con 5-bromo-3-metil-2-t-butil carboxamido piridina y siguiendo el ejemplo 3, paso 1-6 dio compuesto A, siguiente.

El compuesto A (500 mg, 1.34 mmoles) se agitó en ácido tríflico (3 ml) a 80°C, durante 2 horas, entonces se enfrío a temperatura ambien'te. La mezcla de reacción se diluyó con hielo (20 g), se basificó con 10% de carbonato de sodio, entonces se extrajo con CH2CI2 (2 x 60 ml). La capa orgánica se separó, se secó con MgS0 , se filtró, y se evaporó el solvente, para dar un aceite, cuyas cromatografías en gel de sílice se eluyeron con 7% (v/v) de metapoi-cloruro de metileno que contienen 2% de hidróxido de aluminio, dio el compuesto B, como un sólido blanco. El uso del procedimiento del ejemplo 1 , paso 7, sustituyendo una cantidad equivalente del compuesto G con el compuesto B, dio el compuesto del título. FABS 519 MH.

EJEMPLO 7 N1 -óxido de 4-(5,6-dihidro-10-metoxi-3,8-dimetiM 1 H- benzor5,6.cicloheptaf1 ,2-b1piridin-11 -iliden)-1 -(4-piridinilacetiOpipe?ridina.

Mediante la sustitución del reactivo 2 con cloruro de 3-metil-5-metoxibencilo y el compuesto A con 3,5-dimetil-2-t-butil carboxamidopiridina en el ejemplo 1 paso 1 , y siguiendo el ejempio 1 , pasos 1-7, se obtuvo el compuesto del título.

EJEMPLO 8 N1 -óxido de (+,-)-4-(3-bromo-10-me_oxi-8-metil-5,6-dihidro-11 H-benzof5,61cicloheptari ,2-blpiridin-11 -iliden)-1 -(4-piridinilacetil)piper¡dina.

Iniciando con el intermediario G del ejemplo 3, paso 6 y siguiendo el ejemplo 1 , pasos 1 -7, se obtuvo el compuesto del título.

EJEMPLO 9 N1 -óxido de (+,-)-4-(3-bromo-10-hidroxi-8-metil--5,6-dihidro-11 H- benzof5,61cicloheptaf1 ,2-b]piridin-11 -il)-1 -(4-piridinilacetil)piperidina.

Mediante el seguimiento del procedimiento del ejempio 6, excepto el procedimiento del ejemplo 2, el paso 9 se llevó a cabo antes del procedimiento del ejemplo 1 , paso 7, para dar el compuesto del título.

EJEMPLO 10 N4-óxido de (+,-)-1 -(3-bromo-10-metoxi-8-metil-ß,11 -dihidro-5H- benzof5,61cicloheptaf1 ,2-b1piridin-11 -il)-4-(4-piridinilacetil)piperazina.

Mediante la substitución del reactivo 2 con cloruro de 3-metil-5- metoxibenciio en el ejemplo 1 , paso 1 , y siguiendo el ejemplol , pasos 1-7, se obtuvo el compuesto del título.

EJEMPLO 14 N4-óxido de (+,-)-1 -(3-bromo-7-metil-6,11 -dihidro-5H- benzor5,61cicloheptari .2-b1piridin-11 -il)-4-(4-piridinilacetil)piperazina.

Mediante la substitución del reactivo 2 con cloruro de 2-metilbencilo en el ejemplol , paso 1 , siguiendo el ejemplo 1 , pasos 1-7 (excepto por los pasos 3 y 3a), y mediante la substitución del procedimiento del ejemplo 2, paso 3 en lugar del ejemplol , paso 3 y 3a, dio el compuesto del título. EJEMPLO 15 N4-óxido de (+,-)-1 -(3-bromo-7,10-dimetil-6,11 -dihidro-5H- benzorS .ßlcicIoheptaH .2-b1piridin-11 -il)-4-(4-piridinilacetil)piperazina.

La sustitución del reactivo 2 con cloruro de 2,5-dimetilbencilo en el ejemplo 1 , paso 1 , y siguiendo el ejemplo 1 , pasos 1 -7 (excepto por los pasos 3 y 3a), y la sustitución el procedimiento del ejemplo 2, paso 3 en lugar del ejemplo 1 , paso 3 y 3a, dio el compuesto del título.

EJEMPLO 16 N4-óxido de (+,-)-1 -(3-bromo-8-metil-6,11 -dihidro-5H- benzof5,6lcicloheptaf1 ,2-b,piridin-11 -il)-4-(4-piridinilacetil)piperazina.

La sustitución dei reactivo 2 con cloruro de 3-metilbencilo en el ejemplol , paso 1 y siguiendo el ejemplo 1 , pasos 1 -7 (excepto por los pasos 3 y 3a), y la sustitución del procedimiento del ejemplo 2, paso 3 en lugar del ejemplo 1 , paso 3 y 3a dio el compuesto del título.

EJEMPLO 17 N4-óxido de (+,-)-1 -(3-bromo-6111 -dihidro-8-metoxi-5H- benzof5,61ciclohepta, 1 .2-b1piridin-11 -ii)-4-(4-piridinilacetil)piperazina.

La sustitución del reactivo 2 con cloruro de 3-metoxibencilo en el ejemplo 1 , paso 1 y siguiendo el ejemplo 1 , pasos 1-7 (excepto por los pasos 3 y 3a) y la sustitución del procedimiento del ejemplo 2, paso 3 en lugar del ejemplo 1 , paso 3 y 3a, dio el compuesto del título.

EJEMPLO 18 N4-óxido de (+,-)-1 -(3-bromo-6,11 -dihidro-8,10-dimetil-5H- benzof5,6 Icicloheptafl ,2-b1piridin-11 -il)-4-(4-piridinilacetil)piperazina La sustitución del reactivo 2 con 3,5-dimetilbencilbromuro en el ejemplo 1 , paso 1 , y siguiendo ei ejemplo 1 , pasos 1 -7 (excepto por los pasos 3 y 3a), y la sustitución del procedimiento del ejemplo 2, paso 3, del ejemplo 1 , paso 3 y 3a, dio el compuesto del título.

EJEMPLO 19 N4-óxido de (-)-1 -(3-bromo-10-metoxi-8-me.il-6,11 -dihidro-5H- benzor5,61cicloheptari ,2-blpiridin-l 1 -il)-4-(4-piridinilacetil)piperazina, enantiómero (-) (-) enantiómero El compuesto racémico del título del ejemplo 10 (67 mg) se disolvió en 50/50 de i-propanol/hexano conteniendo 0.2% de dietilamina y la solución se inyectó en un preparativo de columna de cromatografía líquida de alto rendimiento, columna de Chiralpak AD de 5 por 50 cm (Daicel Chemical Ind.). La elución con etanol (EtOH)/hexano (conteniendo 0.2% dietilamina o DEA) a 20 ml/min durante dos horas, entonces cambiando la fase de elución a 7% de EtOH/hexano (0.2% DEA) e incrementando la velocidad de flujo a 40 ml/min (se recolectaron fracciones de 500 ml) dio: fracciones 10-12, 30.9 mg del compuesto del título del ejemplo 19: [a]D23-18.8°(c. 0.32, etanol), p.f=11 1-1 16°C.

EJEMPLO 20 N4-óxido de (+)-1 -(3-bromo-10-metoxi-8-metil-6,11 -dihidro-5H- benzof5,61ciclohepta i ,2-b1piridin-11 -i0-4-(4-piridinilacetil)piperazina, enantiómero (+) (+) enantiómero Siguiendo el preparativo del procedimiento de cromatografía líquida de alto rendimiento descrita en el ejemplo 19, se obtuvo el compuesto del título: fracciones 14-16, el compuesto del título del ejempio 20: [a]D23- 19.6°(c. 0.28, etanol), p.f=110-117°C.

EJEMPLO 21 N4-óxido de (+,-)-1-(3.10-dibromo-6.11-d¡hidro-8-metil-5H- benzof5,61cicioheptaf1 ,2-b1piridin-11 -ii)-4-(4-piridinilacetil)piperazina La sustitución del reactivo 2 con bromuro de 3-metil-5-bromobencilo en el ejemplo 1 , paso 1 , y siguiendo el ejemplo 1 , pasos 1-7 (excepto por los pasos 3 y 3a), y la sustitución del procedimiento del ejemplo 2, paso 3 en lugar del paso 1 , paso 3 y 3a, dio el compuesto del título.

EJEMPLO 22 N4-óxido de (+,-)-1 -(3,8-dibromo-6,11 -dihidro-10-metil-5H- benzof5,6,cicloheptaf1 ,2-blpiridin-l 1 -il)-4-(4-piridinilacetil)piperazina La sustitución del reactivo 2 con bromuro de 3-bromo-5-metil-bencilo en el ejemplo 1 , paso 1 , y siguiendo el ejemplo 1 , pasos 1-7 (excepto por los pasos 3 y 3a), y la sustitución del procedimiento del ejemplo 2, paso 3 con calentamiento a 60°C durante 4 horas con ácido trifiico, en lugar del ejemplo 1 , paso 3 y 3a, dio el compuesto del título.

EJEMPLO 23 N1 -óxido de (+,-)-4-rß,11 -dihidro-3-(-1 -hidroxi-1 -metiletil)-10-metoxi-8- metil-5H-benzof5,61cicloheptari ,2-b1piridin-11 -il)-1 -(4- piridiniiacetiQpiperazina Paso l : Una solución con manto de nitrógeno del compuesto A del ejemplo 27, paso 1 (0.4 g) en tetrahidrofurano (8 ml) se enfrió a -78°C y entonces se trató con 2.5 M de solución de litio en hexanos (0.4 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió acetona (0.4 ml) y después de 5 minutos la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite que se cromatografió instantáneamente en gel de sílice (50 ml). La elución con 3% de metanol-diclorometano dio B como polvo blanco (0.13 g). EM (CI) 479.

Paso 2: El producto B del paso 1 se convirtió al intermediario C siguiendo los procedimientos descritos en los pasos 3 y 4, ejemplo 27. Polvo color canela, EM (Cl) 381 . Paso 3: El producto C del paso 2 se convirtió al compuesto D del título siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 1 , paso 7. Polvo color blanco, EM (Cl) 516.

EJEMPLO 24 N1 -óxido de (+,-)-4-(3-bromo-10-metoxi-8-metil-6 11 -dihidro-5H- benzof5,61cicloheptan ,2-b.piridin-l 1 -ii)-4-(4-piridinilacetil)piperazina. enantiómero (+) (+) enantiomero La sustitución del reactivo 2 con bromuro de 3-met?l-5-metoxi-bencilo en el ejemplo 3, paso 1 , siguiendo el ejemplo 3, pasos 1 -8 utilizando el enantiómero H (+) resuelto del paso 7, se obtuvo el compuesto del título. Rotación óptica: +31.9° a concentración de 5.7 mg/2 ml de etanol a 22°C (línea de sodio D).

EJEMPLO 25 N1 -óxido de (-)-4-(3-bromo-10-metoxi-8-metil-6,11 -dihidro-5H- benzor5,61ciclohepta, 1 ,2-b,piridin-11 -ii)-4-.4-piridinilacetil)piperazina, enantiómero (-) (-) enantiómero La sustitución del reactivo 2 con bromuro de 3-metil-5-metoxi-bencilo en ei ejempio 3, paso 1 , y siguiendo el ejemplo 3, pasos 1 -8 utilizando el enantiómero H (-) resuelto del paso 7, se obtuvo el compuesto del título.

Rotación óptica: -31 .6° a concentración de 6.2 mg/2 ml de etanol a 22.4°C (línea de sodio D).

EJEMPLO 26 N4-óxido de (+.-)-1 -(3-bromo-8-metoxi-10-metii-ß.11 -dihidro-5H- benzof5,61cicloheptaf1 ,2-b1piridin-11 -il)-4-(4-piridinilacetil)piperazina La sustitución del reactivo 2 con bromuro de 3-metoxi-5-metíl-bencilo en ei ejemplo 3, paso 1 , y siguiendo ei ejemplo 1 , pasos 1-7 (excepto por los pasos 3 y 3a) y la sustitución del procedimiento dei ejemplo 2, paso 3 en lugar del ejemplo 1 , paso 3 y 3a, dio el compuesto del título.

EJEMPLO 27 N1 -óxido de 4-(3-etenil-6,11 -dihidro-10-metoxi-8-metil-5H- benzof5,61cicloheptaf1 ,2-b lpiridin-11 -il)-1 -(4-piridinilacetil)piperidina Paso 1. 1 ,1 -dimetiletil-4-(3-bromo-5.6-dihidro-10-metoxi-8-metil-1 1 H-benzo,5,61cicloheptaM .2-b]piridin-11 -iliden)-1 -piperidinecarboxilato Se añadió di-ter-butildicarbonato (2.0 g, 9.16 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) a una solución de compuesto G intermediario del ejemplo 3, paso 6 (1 .0 g, 2.51 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) a 20°C, entonces se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el aceite residual se cromatografió en gel de sílice eluyendo 15% (v/v) de acetato de etilo-hexanos dando el producto como un sólido blanco (1.1 g, 92% de rendimiento). EM (Cl) 499, MH.

Paso 2 1 .1-dimetiletil-4-(3-etenil-5,6-dihidro-10-metoxi-8-met¡i-11 H- benzof5,61cicloheptap ,2-b1piridin-11 -iliden )-1 -piperidincarboxilato.

Se añadió tributilviniltina (3 mi, 10.26 mmoles) a una solución dei compuesto del título del paso 1 (950 mg, 1 .90 mmoles), cloruro de litio (1.0 g, 23.6 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (180 mg), y tri-2-furoilfosfina (90 mg, 0.38 mmoles) en tolueno (6 ml) a temperatura ambiente, entonces se agitó a 100°C durante la noche. La reacción entonces se enfrió, se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente, rindiendo un aceite, cuyas cromatografías en gel de sílice eluyendose con 40% (v/v) de acetato de etilo- hexano dieron el producto como un sólido blanco (800 mg, 95% de rendimiento). EM (Cl) 447, MH.

Paso 3. 4-(3-etenil-5.6-dihidro-10-metoxi-8-metil-1 1 H-benzof5,6,ciclohepta.1 ,2-blpiridin-1 1 -iliden)-1 -piperidina Se agregó 20% de una solución de ácido trifuoroacético en cloruro de metiieno (10 ml) al compuesto del título del paso 2 (400 mg, 0.89 mmoles) a temperatura ambiente, entonces se agitó durante 1/2 hora a 20°C. Se agregaron agua (20 mi), cloruro de metileno (20 ml), y 1 N de NaOH (3 mi), y se separó la capa orgánica, se secó con MgS0 , se filtró y se evaporó el solvente, dando un sólido (305 mg, 98% de rendimiento) EM(CI)347, MH.

Paso 4: 3-etenil-6,1 1 -dihidro-10-metoxi-8-metil-1 1 -(4-piperidin¡l)-5H-benzo,5,6,cicloheptaí1 ,2,b1piperidina Se agregó mediante goteo 1 M de solución de DIBAL en tolueno (3 ml, 3 mmoles) a una solución del compuesto del título del paso 3 (310 mg, 0.89 mmoles) en tolueno (2 ml) a 20°C, entonces se agitó durante 45 minutos. Se agregaron agua (15 ml), (30 ml) y 1 N de NaOH (5 ml). La capa orgánica se separó, se secó con MgS0 , se filtró, y ei solvente se evaporó para dar un aceite, cuyas cromatografías en gel de síiice se eiuyeron con 10% de metanol- cloruro de metileno contiene 2% de NH4OH, dando el producto como un sólido blanco. (200 mg, 65% de rendimiento), EM (FABS) 349, MH.

Paso 5 Ni-óxido de 4-(3-etenil-6,1 1-dihidro-10-metoxi-8-me.i.-5H-benzof5,6,ciclohepta.1 ,2-b1piridin-11 ii)-1 -(4-piridinilacetil)piperidina Se agregaron EDCl (50 mg, 0.26 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol, monohidrato (40 mg, 0.29 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.5 ml, 4.5 mmoles) a una solución del compuesto del título del paso 4 (50 mg, 0.14 mmoles) y N- óxido de ácido 4-piridilacético (50 mg, 0.326 mmoles) en dimetilformamida (anhidro, 2 ml) a 0°C, entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó, y el residuo se extrajo con cloruro de metileno (60 ml), y agua (25 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con carbonato de sodio saturado (2 x 15 mi), se secó con MgS04, se filtró y el solvente se evaporó para dar un aceite que se cromatografió en gel de sílice eluyéndose con 10% de MeOH-MeCI2 conteniendo 2% de NH OH dando el producto como un sólido blanco (55 mg, 79% de rendimiento), EM (FABS) 484, MH.

EJEMPLO 28 4-(3-etenil-6,11 -dihidro-10-metoxi-8-metil-5H-benzor5 ,61cicloheptaf1 ,2- blpiridin-11 ii)-1 -(metilsulfonil)piperidina Se agregó cloruro de metansulfoniio (0.5 mi, 0.46 mmoles) a una solución del compuesto del título del ejemplo 27, paso 4 (30 mg, 0.086 mmoles) en piridina anhidra (2 ml) a 0°C, entonces se agregó 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0.08 mmoles), y la solución se agitó durante la noche a 20°C. El solvente se evaporó, se agregaron agua (30 ml) y CH2CI2 (60 ml). La capa orgánica se separó, se secó con MgS04, se futró y se evaporó el solvente para dar un aceite, cuyas cromatografías en gel de sílice se eluyeron con 70% de v/v EtOAC-hexanos eluyendo el producto como un sólido blanco (30 mg, 69% de rendimiento), MS(CI) 427, MH.

EJEMPLO 29 4-(3-Etenil-6,11 -dihidro-10-metoxi-8-metil-5H-benzof5,61cicloheptari ,2- blpiridin-11 il)-1 -(4-piridinilacetil)piperidina Paso 1 Ni-óxido de 3-Etil-6.1 1 -dihidro10-metoxi-8-metil-1 1-(4-piperidiniQ-5H-benzof5,6,ciclohepta, 1 .2-b1piridina Se añadieron formato de amonio (200 mg, 0.08 mmoles) y 10% de Pd/C(20 mg) a una solución del compuesto del título dei ejemplo 27, paso 4 (90 mg, 0.258 mmoles) en metanol (5 mi) a 20°C, entonces se sometió a reflujo durante 4 horas. Se agregó metanol (20 ml), y la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, entonces se lavó con metanol (10 mi) y CH2CI2 (3 x 20 ml). El filtrado y lavado se combinaron, concentraron, y el residuo se extrajo con CH2CI2 (50 ml) y agua (25 ml). La capa orgánica se separó, se secó con MgS04, se filtró y el solvente se removió dando un sólido blanco (75 mg, 84% de rendimiento).

Paso 2 N-róxido de 4-.3-etil-6,1 1-dihidro-10-metoxi-8-met_l-5H- benzof5,61cicloheptari ,2-blpiridin-1 1 -il)-1 -(4-piridinilacetil)piperidina Se añadieron EDCl (75 mg, 0.39 mmoles), HOBT (70 mg, 0.51 mmoles) y NMM (0.5 ml, 4.5 mmoles) a una solución del compuesto del título del paso 1 (75 mg, 0.214 mmoles) y N-óxido de ácido 4-piridilacético (75 mg, 0.48 mmoles) en DMF (anhidro, 3 ml) a 0°C, entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó, y el residuo se extrajo con CH2CI2 (60 ml) y agua (25 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con 10% de Na2C03 (2 x 20 ml), se secó con MgS0 , se filtró y el solvente se evaporó para dar un aceite, cuyas cromatografías de gel de sílice se eluyeron con 7% de v/v MeOH: cloruro de metileno (MeCI2) conteniendo 2% de NH OH dando el producto como sólido blanco (75 mg, 76% de rendimiento), EM (FABS) 486 (MH). EJEMPLO 30 (+. -)-4-(3-bromo-6,11 -dihidro-8,10-dimetil-5H-benzor5,61cicloheptari ,2- blpiridin-11 -ii)-1 -(4-piperidinilacetil)piperazina Mediante la sustitución del reactivo 2 con bromuro de 3,5- dimetilbencilo y mediante ia sustitución el reactivo A con 5-bromo-t-butilamida en el ejemplo 1 , paso 1 , y siguiendo el ejemplo 1 , pasos 1-6 (excepto por los pasos 3, 3a y 7), y mediante la sustitución del procedimiento del ejemplo 2, paso 3 con calentamiento a 60°C utilizando ácido tríflico, en lugar del ejemplo 1 , pasos 3 y 3a, da el 8,10-dimetiIo análogo del ejemplo 1 , paso 6, compuesto G. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , paso 7, sustituyendo ei N-óxido de ácido 4-piridil acético con una cantidad equivalente de ácido N-BOC-4- piperidilacético, entonces removiendo el grupo BOC con ácido trifluoroacético, se obtuvo el compuesto dei título.

EJEMPLO 31 (+, -)-4-(3-bromo-6.11 -dihidro-8,10-dimetil-5H-benzor5,61cicloheptap ,2- blpiridin-11 -il)-1 -(4-piperidinilacetil-N-carboxamido)piperazina Iniciando con el compuesto del título del ejemplo 30, y tratando con 3 equivalentes de trimetilsililsocianato en cloruro de metileno a 25°C, entonces removiendo el grupo sililo con exceso de bicarbonato de sodio, se obtuvo ei compuesto del título.

EJEMPLO 32 (+, -)-4-(3-bromo-6.11 -dihidro-8,10-dimetil-5H-benzof5,61cicloheptari,2- b.piridin-11 -il)-1 -(4-piperidinilacetil)piperazina Paso 1 El diazometano etéreo generado a partir de Diazald (15 g) se añadió mediante goteo con agitación a una solución del compuesto A (0.11 g) del ejemplo 27 (paso 2), y acetato de paladio (7 mg) en benceno (1 ml) hasta que la muestra de TLC mostró el término de la reacción. La evaporación bajo presión reducida y el compuesto B como un polvo blanco. EM(CI) 461.

Paso 2 El producto B del paso 1 se convirtió al intermediario C siguiendo los procedimientos descritos en los pasos 3 y 4, ejemplo 27. Polvo color canela, MS(CI) 362.

Paso 3 racemato El producto C del paso 2 se convirtió al compuesto D del título siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 7. Polvo blanco, MS(CI) 498.

EJEMPLO 33 Ni-óxido de (+) 4-(3-bromo-6,11 -dihidro-10-bromo-8-metil-5H- benzof5,61cicloheptaf1 ,2-b1piridin-11 -il)-1 -(4-piridinilacetiQpiperidina Mediante la sustitución del reactivo A con 5-bromo-t-butilamida y el reactivo 2 con bromuro de 3-metil-5-bromobenzilo en el ejemplo 2, paso 1 y siguiendo el ejemplo 2, pasos 1 -10, excepto en el paso 3, la reacción con ácido tríflico se llevó a cabo a 70°C durante 4 horas, y mediante la omisión del paso 6, del compuesto dei título se obtuvo como un racemato. MS(FABS) m/e 584(MH). El racemato se redisolvió en su enantiómeros utilizando una columna de CLAR preparativa Chiralpak AD (Daicel Chemical Industries) y eluyéndose con 30% de isopropanol-hexanos (0.2% DEA). El enantiómero (+) deseado se eluyó al final. EM(FABS) m/e 584(MH) Rotación = +51.7°@ 20°C, c=0.211.

EJEMPLO 34 Ni-óxido de (-) 4-(3-bromo-ß,11 -dihidro-10-bromo-8-metil-5H- benzof5,61cicloheptaf1 ,2-blpiridin-11 -il)-1 -(4-piridinilacetil)piperidina Esencialmente se siguió ei mismo procedimiento que en el ejemplo 33 excepto que también se recolectó el enantiómero (-) EM(FABS) m/e 584(MH) Rotación = -47.5°@ 20°C, c=0.2125.

EJEMPLO 35 N .-óxido de (+) 4-(3-bromo-6,11 -dihidro-11-hidroxi-10-bromo-8-metH-5H- benzof5,61cicloheptaf1 ,2-blpiridin-11 -il)-1 -(4-piridinilacetil)piperid8na Siguiendo los procedimientos utilizados para preparar el compuesto del título del ejemplo 33, se omitieron los pasos 6, 7 y 9 del ejemplo 2, se obtuvo el compuesto dei título, como un racemato (+, -), FABS EM m/e 599.9(MH). El racemato se redisolvió utilizando el mismo procedimiento que en el ejemplo 33. Se eluyó primero el enantiómero (+) EM(FABS) m/e 599.9(MH), Rotación = -10.4°@ 20°C, c=0.1 155.

EJEMPLO 36 Ni-óxido de (-) 4-(3-bromo-6,11 -dihidro-11 -hidroxi-10-bromo-8-metil-5H- benzof5,61cicloheptap ,2-blpiridin-11 -il)-1 -(4-piridinilacetiQpiperidina Se siguió esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 35, excepto que el enantiómero (-) se eluyó en segundo lugar EM(FABS) m/e 599.9(MH) Rotación = -7.3°@ 20°C, c=0.1375.

EJEMPLO 37 Ni-óxido de -(3-bromo-5,6-dihidro-10-bromo-8-metil-11 H- benzof5,61cicloheptaf1 ,2-b1piridin-11 -iliden)-1 -(4-piridinilacetil)piperídina Siguiendo los procedimientos utilizados para preparar el compuesto del título del ejemplo 33, se omitieron los pasos 6, y 9 del ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del título. EM(FABS) m/e 582(MH).

PREPARACIÓN DE MATERIALES DE PARTIDA Los materiales de partida útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención se ejemplifican mediante los siguientes ejemplos comparativos, los cuales no se deben considerar como limitantes del . alcance de la descripción. Los compuestos de piridilo y fenilo utilizados como materiales de partida, tales como los compuestos (1 , 1.3, 3, 3.5), bases inorgánicas y orgánicas, y alcoholes se pueden preparar utilizando métodos conocidos en la técnica, tales como los enseñados en J. K. Wong et al; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 3, No. 6, pp. 1073-1078, (1993); Patentes de E.U.A. 5,089,496; 5,151 ,423; 4,454,143; 4,355,036; PCT. US94/11390 (WO95/10514); PCT/US94/11391 (WO95/10515); PCT/US94/11392 (WO95/10516); Stanley R. Sandler y Wolf Karo, Organic Functional Group Preparations, 2da Edición, Academic Press, Inc., San Diego, California, Vol. 1- 3, (1983), y en J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions & Mechanisms, and Structure, 3ra Edición, John Wiley & Sons, New York, 1346 pp. (1985). Las trayectorias mecanicistas alternativas y estructuras análogas dentro del alcance de la invención pueden ser aparentes para aquellos expertos en la técnica. ESQUEMA ill en donde para los esquemas II y lll, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8, las líneas sólidas y punteadas son como se definieron anteriormente. En los esquemas i I y lll, respectivamente, para el paso A, los compuestos 5 y 5.3 se prepararon mediante la alquilatación de los compuestos 1 y 1 .3 con compuestos electrof ílicos 3 y 3.3 empleando una base tal como diisopropilamida de litio (LDA) en un solvente aprótico tal como THF, tolueno, benceno, éter y similares, a temperaturas que variaron de alrededor de -78° a 20°C, utilizando de alrededor de 1 a 1.5 moles de compuesto electrofílico 3 por mol de los compuestos 1 y 1 .3. En el paso B, los compuestos 7 y 7.3 se prepararon mediante el tratamiento del compuesto 5 y 5.3 con un agente de deshidratación tales como oxicloruro de fósforo (POCI3) o cloruro de tionilo en un solvente aprótico, a temperaturas que variaron de alrededor de 80° a 120°C, utilizando de alrededor de 3 a 10 moles de agente de deshidratación por mol de los compuestos 5 y 5.3. En el paso C, los compuestos 7.5 y 7.53 se prepararon mediante el tratamiento de los compuestos 7 y 7.3 con un ácido de Lewis tales como ácido tríflico (CF3S03H) o cloruro de aluminio (AICI3). La reacción pudo ser pura (es decir, sin solventes adicionales). Opcionaimente, cuando se utilizó el AICI3, se pudo emplear un solvente tal como dicloroetano. La reacción se pudo conducir a temperaturas que variaron de alrededor de 20° a alrededor de 175°C, utilizando de alrededor de 3 a 10 moles del ácido de Lewis por mol de los compuestos 7 y 7.3. En el paso D, los compuestos 8 y 8.3 se prepararon mediante el tratamiento de los compuestos 7.5 y 7.53 con un ácido diluido tales como ácido clorhídrico acuoso o ácido sulfúrico acuoso, a temperaturas que variaron de alrededor de 20°C hasta reflujo de la mezcla de reacción, utilizando de alrededor de 20 a 100 volúmenes del ácido acuoso por mol de los compuestos 7.5 y 7.53. En el paso E, los compuestos 13a y 13.3a se prepararon mediante ei tratamiento de los compuestos 8 y 8.3 con un reactivo de Grignard 12 derivado de la N-metil-4-cloropiperidina en un solvente aprótico, a temperaturas que variaron de alrededor de 0° a 50°C, utilizando de alrededor de 1 a 1.5 moles dei reactivo de Grignard 12 por mol de los compuestos 8 y 8.3. En el paso F, los compuestos 13b y 13.3b se prepararon mediante ei tratamiento de los compuestos 13a y 13.3a con cloroformato de etilo en un solvente aprótico, a temperaturas que variaron de alrededor de 60° a 90°C, utilizando de 5 a 10 moles de cloroformato de etilo por mol de los compuestos 13a y 13.3a. En el paso G, los compuestos 13c y 13.3c se prepararon mediante el tratamiento del compuesto 13b hasta hidrogenación catalítica a presiones que variaron de la presión atmosférica (ambiente) a 3.515 kilogramos por centímetro cuadrado (kg/cm2) utilizando hidrógeno (H2) y 10% de paladio (Pd)/Carbono (C) como un catalizador. Alternativamente, el compuesto 13c se pudo preparar mediante el tratamiento del compuesto 13b con una fuente de hidrógeno tal como formato de amonio, utilizando 10% de Pd/C como un catalizador a presión atmosférica, a temperaturas que variaron de 50° a 70°C, opcionalmente utilizando un solvente prótico tales como metanol o etanol. En el paso H, los compuestos 15 y 15.3 se prepararon mediante el tratamiento de los compuestos 13c y 13.3c con un ácido tal como ácido poiifosfórico (PPA). La reacción pudo ser pura. La reacción se pudo llevar a cabo a temperaturas que variaron de alrededor de 60° a 100°C, utilizando de alrededor de 5 a 10 volúmenes de ácido polifosfórico por mol de los compuestos 13c y 13.3c. Alternativamente, en el paso H, los compuestos 13d y 13.3d se pudieron preparar mediante de los compuestos 13c 13.3b con ácido clorhídrico acuoso (Hcl) o ácido sulfúrico acuoso (H2S0 ) tal como 2 N a ácido clorhídrico concentrado a temperaturas que variaron de alrededor de 80° a 100°C, utilizando de 5 a 10 volúmenes del ácido acuoso por mol de los compuestos 13c y 13.3b. En el paso I, los compuestos 19 y 19.3 se prepararon mediante el tratamiento de los compuestos 15 y 15.3 con un ácido acuoso tales como 3 N a ácido clorhídrico concentrado (HCl), a temperaturas que variaron de alrededor de 80° a 100°C, utilizando de 5 a 10 volúmenes del ácido acuoso por mol de los compuestos 15 y 15.3.

En el paso J, los compuestos 20 y 20.3 se prepararon mediante el tratamiento de los compuestos 19 y 19.3 con un agente de reducción tal como el hidruro de diisobutilaluminio (DBAHAI) en un solvente aprótico, a temperaturas que variaron de alrededor de 0° a 20°C, utilizando de 1 a 4 moles de agente de reducción por mol de los compuestos 19 y 19.3. En el paso EE, los compuestos 9 y 9.3 se prepararon mediante la reducción de los compuestos 8 y 8.3 con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio (NaBH4) en un solvente aprótico tales como metanol, etanol y ácido acético, a temperaturas que variaron de 0° a 20°C, utilizando de 1 a 3 moles del agente de reducción por mol de los compuestos 8 y 8.3. En el paso FF, los compuestos 10 y 10.3 se prepararon mediante el tratamiento de los compuestos 9 y 9.3 de alcohol con un agente de clorinación tales como cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo (POCI3) en un solvente aprótico tales como 1 ,2-dicloroetano o cloruro de metileno a temperaturas que variaron de 0° a 25°C, utilizando de 1 a 2 moles del agente de clorinación por mol de los compuestos 9 y 9.3. En el paso GG, los compuestos 11 y 1 1.3 se prepararon mediante la reacción de los compuestos 10 y 10.3 con compuestos de piperazina 12 y 12.3 en un solvente tales como acetonitrilo, tolueno o cloruro de metileno a temperaturas que variaron de 0° a 60°C, utilizando de 1 a 10 moles de los compuestos de piperazina 12 y 12.3 por mol de los compuestos 10 y 10.3 En el paso K, el compuesto deseado de la fórmula 1.0 se pudo preparara partir de los compuestos (11, 11.3), (13d, 13.3d), (19, 19.3) o (20, 20.3) como se describió en el esquema 1 descrito anteriormente.

ESQUEMA IV en donde para el esquema IV, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8, las líneas sólidas y punteadas son como se definieron anteriormente. En el esquema IV, los pasos A y B, los compuestos 5.3 y 7.3 se prepararon como se describió en el esquema lll anteriormente. En el paso L, el compuesto 25 se preparó mediante la reacción del compuesto 7.3 con un reactivo de Grignard 12 derivado de la N-metil-4- cloropiperidina en un solvente aprótico, a temperaturas que variaron de alrededor de 0° a 50°C, utilizando de alrededor de 1 a 1 .5 moles del reactivo de Grignard 12 por mol del compuesto 7.3. En el paso M, el compuesto 26 se preparó mediante el tratamiento del compuesto 25 con un ácido diluido tales como ácido clorhídrico acuoso o ácido sulfúrico acuoso, a temperaturas que variaron de alrededor de 20°C hasta reflujo de la mezcla de reacción, utilizando de alrededor de 20 a 100 volúmenes del ácido acuoso por mol del compuesto 25. En el paso N, el compuesto 27 se preparó mediante el tratamiento del compuesto 25 con un ácido de Lewis tales como ácido tríflico o cloruro de aluminio (AICI3). La reacción se pudo hacer pura (por ejemplo, sin solventes adicionales). Cuando se utilizo el ácido tríflico, la reacción se pudo llevar a cabo a temperaturas que variaron de 0° a 70°C, utilizando de 5 a 100 moles de ácido tríflico por mol del compuesto 25. Opcionalmente, cuando se utilizó el AICI3, se pudo emplear un solvente tal como dicloroetano. La reacción se pudo llevar a cabo a temperaturas que variaron de alrededor de 20° a alrededor de 175°C, utilizando de alrededor de 3 a 10 moles del ácido de Lewis por mol del compuesto 25. En el paso O, el compuesto 28 se preparó mediante el tratamiento del compuesto 27 con cloroformato de etilo en un solvente aprótico, a temperaturas que variaron de alrededor de 60° a 90°C, utilizando de 5 a 10 moles de cloroformato de etilo por mol del compuesto 27. En el paso P, el compuesto 29 se preparó mediante el tratamiento del compuesto 28 con un ácido acuoso tal como 3 N a ácido clorhídrico concentrado (HCl), a temperaturas que variaron de alrededor de 80° a 100°C, utilizando de 5 a 10 volúmenes del ácido acuoso por mol del compuesto 28. En el paso Q, el compuesto 30 se preparó mediante el tratamiento del compuesto 29 con un agente de reducción tal como hidruro de diisobutilaluminio (DIBALH) en un solvente aprótico, a temperaturas que variaron de alrededor de 0° a 20°C, utilizando de 1 a 4 moles de agente de reducción por moles del compuesto 29. En el paso K, el compuesto 30 se convirtió al compuesto deseado (1 .0) como se describió en el esquema I, descrito anteriormente.

PRUEBAS 1.- Pruebas de enzima in vitro: La FPT IC50 (inhibición de la farnesii-proteína transferasa, prueba de enzima in vitro) se determinó mediante los métodos descritos en WO/10515 o WO 95/10516. Los datos demostraron que los compuestos de la invención son inhibidores de farnesilación de Ras-CVLS mediante la farnesii-proteína transferasa (FPT) de cerebro de rata parcialmente purificada. Los datos también mostraron que existen compuestos de la invención que se pueden considerar como inhibidores potentes (1C50 <10 µM) de famesílación de Ras-CVLS mediante FPT de cerebro de rata parcialmente purificada 2. Prueba basada en células. Los valores de COS IC50 que se refieren a la inhibición de la actividad de células COS del proceso Ras, se determinaron mediante los métodos descritos en WO/10515 WO 95/10516.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por la presente invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender de alrededor de 5 a alrededor de 70 porciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Las tabletas, polvos y cápsulas se pueden utilizar como formas de dosis sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar los supositorios, primero se fusiona una cera de fusión baja tales como una mezcla de glicéridos de ácido graso o mantequilla de cacao, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en la misma mediante agitación. La mezcla homogénea fusionada entonces se vierte en los moldes dimensionados convenientes, los cuales se pueden enfriar y por lo tanto solidificar. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones de forma líquida pueden también incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas" para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden ser en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tales como un gas comprimido inerte. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretenden convertir, previo a su uso, a preparaciones de forma líquida para la administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden suministrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o tipo de depósito, ya que son convencionales en la técnica para dicho propósito. De preferencia el compuesto se administra oralmente.

De preferencia, la preparación farmacéutica se encuentra en forma de dosis de unidad. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis de unidad que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis de unidad de preparación puede variar o ajustarse de alrededor de 0.1 mg a 1000 mg, más preferiblemente de alrededor de 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la severidad de la condición que se está tratando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular se encuentra dentro de la experiencia de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores a la dosis óptima del compuesto. Por lo tanto, la dosis se incrementa en pequeñas cantidades hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo diversas circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea. La cantidad y frecuencia de administración de ios compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas se regularán de acuerdo con el juicio del médico asistente considerando dichos factores como edad, condición y tamaño del paciente así como la severidad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosis recomendado típico es la administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, de preferencia de 10 a 1000 mg/día, en dos o cuatro dosis divididas para bloquear el crecimiento del tumor. Los compuestos no son tóxicos cuando se administran dentro de dicha escala de dosis. Los siguientes son ejemplos de formas de dosis farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición farmacéutica no se limita por los ejemplos provistos.

EJEMPLOS DE FORMA DE DOSIS FARMACÉUTICA EJEMPLO A TABLETAS Métodos de fabricación Mezclar los artículos Nos. 1 y 2 en un mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Granular la mezcla con el artículo no. 3. Moler los granulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo 0.63 cm) si es necesario. Secar los granulos húmedos. Tamizar los granulos secos si es necesario y mezclarlos con el artículo no. 4 y mezclar durante 10-15 minutos. Añadir el artículo no. 5 y mezclar durante 1 -3 minutos. Comprimir la mezcla al tamaño y peso adecuados en una máquina de tabletación adecuada.

EJEMPLO B CAPSULAS Método de fabricación Mezclar los artículos Nos. 1 , 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Añadir el artículo no. 4 y mezclar durante 1 -3 minutos. Llenar la mezcla en cápsulas de gelatina dura de 2 piezas adecuadas en una máquina de encapsulación adecuada. Aunque la presente invención se ha descrito junto con las modalidades específicas descritas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma serán aparentes para aquéllos expertos en la técnica. Dichas alternativas, modificaciones y variaciones se pretenden abarcar dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 .- Un compuesto de la fórmula: ) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en donde; A representa N o N-óxido; X representa N, CH o C, de manera que cuando X es N o CH, hay un enlace sencillo al átomo de carbono 1 1 como se representa por la línea sólida; o cuando X es C, hay un enlace doble al átomo de carbono1 1 , como se representa por las líneas sólidas y punteadas; R1 es hidrógeno, bromo, cloro, trifulorometilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, amino, aciiamino o alcoxi; R2 es hidrógeno, halogenuro, trifulorometilo, alquilo, alcoxi, -OCF3, hidroxi, amino o acilamino; R3 es hidrógeno, bromo, cloro, alcoxi, - OCF3, o hidroxi; R4 es hidrógeno, halogenuro, trifluorometilo, alquilo o alcoxi; con la condición de que al menos uno de R2 o R3 o R4 sea alquilo o alcoxi y con la condición de que al menos dos de R2 o R3 o R4 sean sustituyentes diferentes al hidrógeno. R5, R6, R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, aiquilo o -CONHR50 en donde R50 puede ser cualquiera de los valores representados para R, más adelante; Q es hidrógeno cuando existe un enlace sencillo al átomo de carbono 1 1 , o Q es hidrógeno o hidroxi cuando hay un enlace sencillo al carbono 1 1 y X es CH, o Q no es un sustituyente cuando hay un enlace doble al carbono 1 1 ; Y es

-C-R o -S02-R , en donde; Z es = O o =S; y R es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquiialquilo, heteroalquilo, heteroarilo, hetearilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H, halogenuro, alquilo, cicloalquilo o alquenilo; R2 es H, halogenuro, alcoxi, o alquilo; R3 es H, halogenuro, alcoxi, - hidroxi o alquilo; y R4 es H, halogenuro o aiquiio; y R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Y es -S02CH3.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Y es -COR, en donde R es heteroarilalquilo, o heterocicloalquilalquilo.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es bromo, metilo, etilo, ciclopropilo o vinilo.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es metoxi, bromo o metilo.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es metoxi, bromo o metilo.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R4 es cloro o metilo.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado de cualquiera de los compuestos de los títulos de los ejemplos 1-10 y 14-37.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado de cualquiera de los compuestos de los títulos de los ejemplos 1 , 2, 3, 6, 7, 8, 10, 16, 18, 19, 21 , 22, 24, 26, 27, 29, 33, 34, 34, 36 y 37.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado de cualquiera de los compuestos de los títulos de los ejemplos 3, 21 , 22, 24 y 33.

12.- Una composición farmacéuticamente para inhibir el crecimiento anormal de las células que comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

13.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación del medicamento para inhibir el crecimiento anormal de las células.

14.- El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde las células inhibidas son células tumorales que expresan un oncogen ras activado.

15.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde las células inhibidas son células tumorales pancreáticas, células cancerosas de pulmón, células tumorales de leucemia miloide, células tumorales foliculares de la tiroide, células tumorales mielodipiásticas, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga o células tumorales de próstata, células tumorales de mama o células tumorales de colon.

16.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la inhibición del crecimiento anormal de las células ocurre mediante la inhibición de la farnesii-proteína transferasa ras.

17.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la inhibición es de las células tumorales en donde la proteína Ras se activa como resultado de la mutación oncogénica en genes diferentes al gen Ras.