MXPA99012088A - Derivados de cetoamida triciclicos, utiles como inhibidores de farnesil-proteina transferasa - Google Patents
Derivados de cetoamida triciclicos, utiles como inhibidores de farnesil-proteina transferasaInfo
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Abstract
Se describen compuestos de la fórmula (1) (Ver Fórmula)útiles para inhibir la función de Ras y por lo tanto para inhibir o tratar el crecimiento anormal de células y como inhibidores de farnesil-proteína transferasa, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:R1 y R2 son halógeno;R1 y R3 son H y halógeno, siempre y cuando por lo menos uno de R1 y R3 sea H;X es N, CH o C cuando el enlace doble estápresente en la posición C11;R4 es=O, -NHOH, -N=NHR6, -N=NHSO2R6, -N=NHCIR6, -N=NHCONH2, -N=NHCOCONH2, (H, OH), (H, -OR6), (H,-OCOR6), (HOS02R6) o -E-(CH2)nl-G-, en donde N1 es 1 a 5, y E y G son 0, S y N, y están unidos al mismo carbono para formar una estructura cíclica;R5 es H, alquilo inferior o arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterocicloalquilo-alquilo sustituido opcionalmente;R6 es alquilo inferior o arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo-alquilo sustituido opcionalmente;R7, R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste H, arilo y aralquilo y n es 0 -5.
Description
DERIVADOS DE CETOAMIDA TRICICLICOS, ÚTILES COMO INHIBIDORES DE FARNESIL-PROTEINA TRANSFERASA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La publicación internacional número WO95/10516, publicada el 20 de abril de 1995, describe compuestos de la fórmula:
en donde R puede ser ungrupo carbonilo sustituido. Se menciona que los compuestos son útiles para inhibir la famesil-proteína transferasa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula I:
o un N-óxido de los mismos, o una sal o soivato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de halógeno; R1 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y halógeno, siempre y cuando por lo menos R1 y R3 sea H; X es N, CH o C cuando el enlace doble está presente en la posición C1 1 ; R4 es =O, -NHOH, -N=NHR6, -N=NHSO2R6, -N=NHCOR6, - N=NHCONH2, -N=NHCOCONH2) (H, OH), (H, -OR6), (H, -OCOR6), (HOSO2R6) o -E-(CH2)ni-G-, en donde m es 1 a 5, y E y G se seleccionan independientemente del grupos que consiste de O, S y N, y están unidos al mismo carbono para formar una estructura cíclica;
R5 es H, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo-alquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, aralquilo sustituido, heteroaralquilo sustituido o heterocicloalquil-alquilo sustituido, en donde los sustituyentes son 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, halógeno, -NR7R8, -COOH, -CONH2, -COR9 y -SOR9; R6 es alquilo inferior, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo-alquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, aralquilo sustituido, heteroaralquilo sustituido o heterocicloalquil-alquilo sustituido, en donde la sustitución es como se definió arriba para R5; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo inferior, arilo y aralquilo; y n es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5. En los comuestos de la invención, preferiblemente R es Br, R2 es halógeno y R1 es halógeno; o R es Br; R2 es halógeno y R3 es halógeno; o R es Br, R2 es halógeno y R1 y R3 son cada uno H. R2 es preferiblemente Br o
Cl. Cuando R1 o R3 es halógeno, es preferiblemente Br o Cl. X es preferiblemente CH. R5 es preferiblemente alquilo inferior. Los compuestos de esta invención: (i) inhiben de manera potente la farnesil-proteína transferasa, pero no geranilgeranil transferasa I, in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de transformar Ras que es un receptor de farnesilo pero no por una forma de transformar Ras diseñado para ser un receptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el procesamiento intracelular de Ras que es un receptor de farnesilo pero no Ras diseñado para ser un receptor de geranilgeranilo; y (¡v) bloquean el crecimiento anormal de células en cultivo inducido transformando Ras. Los compuestos de esta invención inhiben la farnesil-proteína transferasa y la farnesilación de la proteína oncogénica Ras. Esta invención provee además un método para inhibir la farnesil-proteína transferasa de ras en mamíferos, especialmente humanos, mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos descritos arriba. La administración de los compuestos de esta invención a pacientes para inhibir la farnesil-proteína transferasa, es útil en el tratamiento de los cánceres descritos abajo. Esta invención provee un método para inhibir o tratar el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento de células independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína Ras es activada como resultado de la mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre la activación aberrante de Ras.
Esta invención provee también un método para inhibir o tratar el crecimiento de tumores administrando una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos descritos aquí a un mamífero (por ejemplo, un humano) que requiera de dicho tratamiento. En particular, esta invención provee un método para inhibir o tratar el crecimiento de tumores que expresan un oncogen Ras activado mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos descritos arriba. Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos o tratados incluyen, pero no están limitados a, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exócrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplástico (MDS), carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico. Se cree que esta invención provee también un método para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en donde las proteínas Ras son activadas en forma aberrante como resultado de la mutación oncogénica en otros genes -es decir, el propio gen Ras no es activado por la mutación a una forma oncogénica- dicha inhibición o tratamiento lográndose mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos descritos en la presente, a un mamífero (por ejemplo, un humano) que requiera de dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los cuales Ras es activado debido a la mutación o sobreesprexión de oncogenes de tirosina cinasa (por ejemplo, neu, src, abl, Ick y fyn), puede ser inhibido por los compuestos tricíclicos descritos en la presente. Los compuestos tricíclicos útiles en los métodos de esta invención inhiben o tratan el crecimiento anormal de células. Sin desear ser limitados por teoría, se cree que estos compuestos podrían funcionar mediante la inhibición de la función de la proteína G, tal como ras p21 , bloqueando la isoprenilación de la proteína G, haciéndolos de esta manera útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como crecimiento tumoral y cáncer. Sin desear ser limitados por teoría, se cree que estos compuestos inhiben la farnesil-proteína transferasa de ras, y de esta forma muestran actividad antiproliferativa contra células transformadas por ras.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Según se usan en la presente, los siguientes términos se usan como se define abajo, a menos que se indique lo contrario: MH+ representa el ion molecular más hidrógeno de la molécula en el espectro de masas; Bu representa butilo; Et representa etilo; Me representa metilo; Ph representa fenilo;
Alquilo (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono rectas y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente uno a seis átomos de carbono; Arilo (incluyendo la porción arilo de ariloxi y aralquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es un anillo de fenilo), con todos los átomos de carbono sustituibles y disponibles del grupo carbocíclico estando diseñados como puntos de unión posibles, dicho grupo carbocíclico siendo sustituido opcionalmente (por ejemplo, 1 a 3) con uno o más de hidroxi, alquilo inferior, halógeno, -NR7R8, -COOH, -CONH2, -COR9 y -SOR9, en donde R7, R8 y R9 son como se definió arriba. Heterocicloalquil-alquilo representa un anillo carbocíclico saturado, ramificado o no ramificado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, anillo carbocíclico que es interrumpido por 1 a 3 grupos heterogéneos seleccionados de -O-, -S- o -NR10, en donde R10 es H, alquilo, arilo o aralquilo, y en donde el anillo heterocicloalquilo está unido al carbono al cual está unido R4 por una cadena alquilo, y en donde el anillo heterociloalquilo puede ser sustituido como se definió arriba para arilo; los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen 2- o 3-tetrahidrofuranilo, 2- o 3-tetrahidrotienilo, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 3-piperizinilo, 2- o 4-dioxanilo, etc.;
Heteroarilo representa grupos cíclicos, sustituidos opcionalmente como se definió arriba para arilo, que tienen por lo menos un átomo heterogéneo seleccionado de O, S o N, dicho átomo heterogéneo interrumpiendo una estructura de anillo carbocíclico y tiene un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proveer carácter aromático, conteniendo preferiblemente ios grupos heterocíclícos aromáticos de 2 a 14 átomos de carbono, por ejemplo triazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo o N-óxido de piridilo; y Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Los siguientes solventes y reactivos pueden mencionarse en la presente por medio de las abreviaturas indicadas: tetrahidrofurano (THF); etanol (EtOH); metano! (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida (DMF), ácido trifluoroacético (TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA); 1 -hidroxi benzotriazol (HOBT); ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA); trietilamina (Et3N); éter dietílico (Et2O); cloroformiato de etilo (CICO2Et) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida (DEC). Las estructuras representativas de la fórmula I con respecto a X y al enlace doble opcional son como sigue:
Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo indican que el enlace indicado puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles. Los compuestos de la fórmula I pueden formar un N-óxido en el anillo de piridinilo designado anillo I en la porción tricíclica de la estructura, o en R4 y/o R5 cuando dichos sustituyentes contienen un heteroarilo que contiene nitrógeno, y también pueden formar di- o tri-óxidos, en donde el anillo de piridilo en la porción tricíclica y los anillos colgantes son N-óxidos. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros). La invención contempla todos esos isómeros tanto en forma pura como mezclados, incluyendo mezclas racémicas. También se incluyen las formas enol. Ciertos compuestos tricíclicos serán de naturaleza acida, por ejemplo, aquéllos compuestos que posean un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Ciertos compuestos tricíclicos básicos forman también sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales acidas de adición. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con un ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino forman también sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sal son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse tratando la sal con una solución de base acuosa diluida de manera adecuada, tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre son diferentes de sus formas de sal respectivas un poco en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales acidas y básicas son de otra manera equivalentes a sus formas de base libres respectivas para los propósitos de la invención.
Todas esas sales acidas y básicas están diseñadas para ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los compuestos de la invención pueden hacerse por medio de métodos descritos en los ejemplos abajo, y usando los métodos descritos en WO 95/10516 -véanse, por ejemplo, los métodos para preparar compuestos de la fórmula 400.00. Los compuestos de la invención pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II
en donde todos los demás sustituyentes son como se definió para la fórmula I, con un ácido ceto, ácido cetal, ácido de oxima o ácido de hidrazona de la fórmula lll OH R4
lll
La reacción se lleva a cabo usando condiciones de copulación de amida normales, por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, en un solvente inerte tal como DMF, en presencia de un agente de condensación tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, una base tal como N-metilmorfolina y un agente de activación tal como 1 -hidroxibenxotriazol. Como alternativa, los halogenuros o anhídridos de acilo representados por la fórmula IV Z Ff IV
en donde Z es halógeno o R5 , pueden hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula II en un solvente tal como piridina. Los compuestos de la fórmula I que comprenden un N-óxido de piridilo en el anillo I de la porción tricíclica pueden prepararse por medio de procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula II puede hacerse reaccionar con MCPBA en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, CH2CI2 (normalmente anhidro) a una temperatura adecuada, para obtener un N-óxido de la fórmula lia
lia Generalmente, la solución de solvente orgánico de la fórmula II se enfría a aproximadamente 0°C antes de añadir MCPBA. La reacción se deja después calentar a la temperatura ambiente durante el periodo de reacción. El producto deseado puede recuperarse mediante medios de separación normales, por ejemplo, la mezcla de reacción se puede lavar con una solución acuosa de una base adecuada, por ejemplo, NaHC03 o NaOH saturado (por ejemplo, NaOH 1 N), y después secarse sobre MgSO4 anhidro.
La solución que contiene el producto puede concentrarse al vacío, y el producto puede purificarse mediante medios normales, por ejemplo, mediante cromatografía usando gel de sílice (por ejemplo, cromatografía en columna por vaporización). Si un compuesto de la fórmula I que comprende grupos piridilo en el anillo I y en los sutituyentes R4 y/o R5 se trata con MCPBA como se describió arriba, se prepararán di- o tri-Nóxidos. Los compuestos de la fórmula II se preparan mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante métodos descritos en WO 95/10516 en E.U.A. 5,151 ,423 y aquellos descritos abajo. Los compuestos de la fórmula II en donde la posición C-3 del anillo de piridina en la estructura tricíclica se sustituye por bromo también pueden prepararse mediante un procedimiento que comprenda los siguientes pasos: (a) hacer reaccionar una amida de la fórmula
n donde R11a es Br, R5a es hidrógeno y R6a es alquilo, arilo o heteroarilo de C-r C6; R5a es alquilo, ariio o heteroarilo de C C6 y R6a es hidrógeno; R5a y R6a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo y arilo de C?-C6; o R5a y R6a, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que comprende 4 a 6 átomos de carbono o comprende 3 a 5 átomos de carbono y una porción heterogénea seleccionada del grupo que consiste de -O- y -NR9a-, en donde R9a es H, alquilo de C?-C6 o fenilo; con un compuesto de la fórmula
en donde R1a, R2a, R3a y R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno, y R7a es Cl o Br, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula
(b) hacer reaccionar un compuesto del paso (a) con (i) POCI3 para obtener un compuesto ciano de la fórmula
(ii) o DIBALH para obtener un aldehido de la fórmula
(c) hacer reaccionar el compuesto ciano o el aldehido con un derivado de piperidina de la fórmula
en donde L es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste de Cl y Br, para obtener un aldehido o un alcohol de la siguiente fórmula, respectivamente:
(d)(i) ciclizar el aldehido con CF3SO3H para obtener un compuesto de la fórmula II en donde la línea punteada represente un enlace doble; o (d)(ü) ciclizar el alcohol con ácido polifosfórico para obtener un compuesto de la fórmula II en donde la línea punteada represente un enlace individual. Los métodos para preparar los compuestos de la fórmula II descritos en WO 95/10516, E.U.A. 5,151 ,423 y descritos abajo emplean un intermediario de cetona cíclico. Dichos intermediarios de la fórmula
en donde R11b, R1a, R2a, R3a y R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno, pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(i) con una amina de la fórmula NHR5aR6a, en donde R5a y R 36a son como se definió en el procedimiento anterior; en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de la fórmula:
(ii) con un alcohol de la fórmula R10aOH, en donde R10a es alquilo inferior de C-i-Cß o cicloalquilo de C3-C6, en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de la fórmula
seguido por la reacción del éster con una amina de la fórmula NHR5aR6a para obtener la amida; (b) hacer reaccionar la amida con un compuesto de benciio yodo-sustituido de la fórmula
en donde R1a, R2a, R3a, R4a y R7a son como se definió arriba, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula
(c) ciclizar un compuesto del paso (b) con un reactivo de la fórmula R8aMgL, en donde R8a es alquilo, arilo o heteroarilo de C-pCs, y L es Br o Cl, siempre y cuando antes de la ciclización, los compuestos en los que R5a o R6a sea hidrógeno se hagan reaccionar con un grupo N-protector adecuado. Los isómeros (+) de los compuestos de la fórmula II en donde X es CH pueden prepararse con alta enantioselectividad usando un procedimiento que comprenda transesterificación catalizada por enzima. De manera preferible, un compuesto racémico de la fórmula II, en donde X es C, el enlace doble está presente y R3 no es H, se hace reaccionar con una enzima tal como Toyobo LIP-300 y un agente acilante tal como isobutirato de trifluoroetilo; la amida (+) resultante se hidroliza después, por ejemplo mediante reflujo con un ácido tal como H2SO4, para obtener el isómero (+) ópticamente enriquecido correspondiente, en donde X es CH y R3 no es H. De manera alternativa, un compuesto racémico de la fórmula II, en donde X es C, el enlace doble está presente y R3 no es H, se reduce primero al compuesto racémico correspondiente de la fórmula II en donde X es CH y después se trata con la enzima (Toyobo LIP-300) y agente acilante como se describió arriba para obtener la amida (+), la cual se hidroliza para obtener el isómero (+) ópticamente enriquecido. Los compuestos de la fórmula lll están disponibles comercialmente, se conocen en la técnica o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica. En muchos casos, los cetoésteres, esteres de cetal, esteres de oxima o esteres de hidrazona, los cuales pueden ser hidrolizados a los ácidos corespondientes, están disponibles comercialmente, se conocen en la técnica o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Los grupos ceto, cetal, oxima e hidrazona en los compuestos de la fórmula lll o en el producto de la fórmula I pueden interconvertirse mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos útiles en esta invención se ejemplifican por los siguientes ejemplos de preparación, los cuales no deben considerarse limitantes del alcance de la descripción. Las rutas mecánicas y estructuras análogas alternativas dentro del alcance de la invención pueden ser aparentes para aquellos expertos en la técnica.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1
Se combinan 25.86 g (55. 9 mmoles) de éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-1 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1 -iliden)-1-piper¡dino-1 -carboxílico y 250 mL de H2SO4 concentrado a -5°C, después se añade 4.8 g (56.4 mmoles) de NaN?3 y se agita durante 2 horas. La mezcla se vierte en 600 g de hielo y se hace básica con NH4OH (acuoso) concentrado. La mezcla se filtra, se lava con 300 mL de agua y después se extrae con 500 mL de CH2Cl2. Se lava el extracto con 200 mL de agua, se seca sobre MgSO , después se filtra y se concentra al vacío hasta dar un residuo. Se cromatografía el residuo (gel de sílice 10% de EtOAc/CH2CI2) para dar 24.4 g (86% de rendimiento) del producto. P.f. = 165-167°C, Espectro de masas: MH+ = 506, 508 (Cl).
Análisis elemental: Calculado C, 52.13; H, 4.17; N, 8.29 Encontrado C, 52,18; H, 4.51 ; N, 8.16
Paso B
Se combinan 20 g (40.5 mmoles) del producto del paso A y 200 mL de H2SO4 concentrado a 20°C, después se enfría la mezcla a 0°C. Se añaden 7.12 g (24.89 mmoles) de 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina a la mezcla y se agita durante 3 horas a 20°C. Se enfría a 0°C, se añade 1.0 g (3.5 mmoles) adicionales de la dibromohidantoina y se agita a 20°C durante 2 horas. La mezcla se vierte en 400 g de hielo, se hace básica con NH4OH (acuoso) concentrado a 0°C, y se recoge el sólido resultante mediante filtración. El sólido se lava con 300 mL de agua, se hace suspensión en 200 mL de acetona y se filtra para proveer 19.79 g (85.6% de rendimiento) del producto, p.f. = 236.237°C, Espectro de masas: MH+ = 586 (Cl). Análisis elemental: Calculado- C, 45.11 ; H, 3.44; N, 7.17 Encontrado- C, 44.95; H, 3.57; N, 7.16 Paso C
Se combinan 25 g (447 mmoles) de rellenos de Fe, 10 g (90 mmoies) de CaCI2 y una suspensión de 20 g (34.19 mmoles) del producto del paso B en 700 mL de 90:10 de EtOH/agua a 50°C. La mezcla se calienta a reflujo durante la noche, se filtra a través de Celite® y se lava la torta del filtro con 2 x 200 mL de EtOH caliente. El material filtrado se combina y se lava, y se concentra al vacío hasta dar un residuo. El residuo se extrae con 600 mL de CH2CI2, se lava con 300 mL de agua y se seca sobre MgSO4. Se filtra y se concentra al vacío hasta dar un residuo, después se somete a cromatografía (gel de sílice, 30% de EtOAc/CH2CI2) para dar 1 1 .4 g (60% de rendimiento) del producto. P.f. = 21 1 -212°C, Espectro de masas: MH+ = 556 (Cl). Análisis elemental: Calculado- C, 47.55; H, 3.99; N, 7.56 Encontrado- C, 47.45; H, 4.31 ; N, 7.49 Paso D
Se añade lentamente (en porciones) 20 g (35.9 mmoles) del producto del paso C a una solución de 8 g (1 16 mmoles) de NaNO2 en 120 mL de HCl concentrado (acuoso) a -10°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 2 horas, después se añaden lentamente (por goteo) 150 mL (1.44 moles) de H3PO2 ai 50% a 0°C durante un periodo de 1 hora. Se agita a 0°C durante 3 horas, después se vierte en 600 g de hielo y se hace básico con NH4OH concentrado (acuoso). Se extrae con 2 x 300 mL de CH2CI2, y los extractos se secan sobre MgSO4, después se filtran y se concentran al vacío hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 25% de
EtOAc/hexanos) para dar 13.67 g (70% de rendimiento) del producto. P.f. =
163-165°C, Espectro de masas: MH+ = 541 (Cl). Análisis elemental: Calculado - C, 48.97; H, 4.05; N, 5.22 Encontrado - C, 48.86; H, 3.91 ; N, 5.18 Paso E
Se combinan 6.8 g (12.59 mmoles) del producto del paso D y 100 mL de HCl (acuoso) concentrado y se agita a 85°C durante la noche. La mezcla se enfría, se vierte en 300 g de hielo y se hace básica con NH4OH (acuoso) concentrado. Se extrae con 2 x 300 mL de CH2CI2, y después se secan los extractos sobre MgS0 . Se filtra, se concentra al vacío hasta dar un residuo y después se somete a cromatografía (gel de sílice, 10% de MeOH /EtOAc + 2% de NH4OH (ac.)) para dar 5.4 g (92% de rendimiento) del compuesto del título. P.f. = 172-174°C, Espectro de masas: MH+ = 469 (FAB). Análisis elemental: Calculado - C, 48.69; H, 3.65; N, 5.97 Encontrado - C, 48.83; H, 3.80; N, 5.97
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2
Se hidrolizan 2.42 g de éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-1 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1 -iliden)-1 -piperidino-1 -carboxílico disolviendo en HCl concentrado y calentando a aproximadamente 100°C durante @ 16 horas. La mezcla se enfría y después se neutraliza con NaOH 1 M (acuoso). Se extrae con CH2CI2, se secan los extractos sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío para dar 1.39 g (69% de rendimiento) del producto.
Se combinan 1 g (2.48 mmoles) del producto del paso A y 25 mL de tolueno seco, se añaden 2.5 mL de DIBAL a 1 M en tolueno y se calienta la mezcla a reflujo. Después de 0.5 horas se añaden otros 2.5 mL de DIBAL a 1 M en tolueno y se calienta a reflujo durante 1 hora. (La reacción se monitorea mediante CCD usando MeOH al 50%/CH2CI2+NH4OH (acuoso)). La mezcla se enfría a la temperatura ambiente, se añaden 50 mL de HCL 1 N (acuoso) y se agita durante 5 minutos. Se añaden 100 mL de NaOH 1 N (acuoso), después se extrae con EtOAc (3 x 150 mL). Los extractos se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran al vacío para dar 1.1 g del compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3
[racémico así como isómeros (+) y (-)]
Paso A
Se combinan 16.6 g (0.03 moles) del producto del ejemplo de preparación 1 , paso D, con una solución 3:1 de CH3CN y agua (212.65 mL de
CH3CN y 70.8 mL de agua) y se agita la suspensión resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden 32.833 g (0.153 moles) de NalO4 y después 0.31 g (2.30 mmoles) de RuO y se agita a temperatura ambiente para dar 1 .39 g (69% de rendimiento) del producto. (La adición de RuO es acompañada por una reacción exotérmica y la temperatura sube de 20° a 30°C). La mezcla se agita durante 1.3 horas (la temperatura regresa a 25°C después de aproximadamente 30 minutos), después se filtra para remover los sólidos y se lavan los sólidos con CH2CI2. El material filtrado se concentra al vacío hasta dar un residuo y se disuelve el residuo en CH2CI2. Se filtra para remover los sólidos insolubles y se lavan los sólidos con CH2CI2. El material filtrado se lava con agua, se concentra hasta un volumen de aproximadamente 200 mL y se lava con blanqueador, después con agua. Se extrae con HCl a 6N (acuoso). El extracto acuoso se enfría a 0°C y se añade lentamente NaOH al 50% (acuoso) para ajustar a pH = 4, manteniendo la temperatura <30°C. Se extrae dos veces con CH2CI2, se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío hasta dar un residuo. El residuo se hace suspensión en 20 mL de EtOH y se enfría a 0°C. Se recogen los sólidos resultantes mediante filtración y se secan los sólidos al vacío para dar 7.95 g del producto. 1H RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.7 (s, 1 H); 7.85 (m, 6H); 7.5 (d, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.15 (m, 2H).
Paso B
Se combinan 21.58 g (53.75 mmoles) del producto del paso A y 500 mL de una mezcla 1 :1 anhidra de EtOH y tolueno, se añade 1.43 g (37.8 mmoles) de NaBH4 y se calienta la mezcla a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se enfría a 0°C, se añaden 100 mL de agua, y después se ajusta a pH=4.5 con HCl a 1 M (acuoso) manteniendo la temperatura <10°C. Se añaden 250 mL de EtOAc y se separan las capas. La capa orgánica se lava con salmuera (3 x 50 mL) y después se seca sobre Na2SO4. Se concentra al vacío para dar un residuo (24.01 g) y el residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 30% de hexano/CH2CI2) para dar el producto. Las fracciones impuras se purifican mediante recromatografía. Se obtiene un total de 18.57 g del producto. 1H RMN(DMSO-d6) 400 MHz): 8.5 (s, 1 H); 7.9 (s, 1 H); 7.5 (d de d, 2H); 6.2 (s, 1 H); 6.1 (s, 1 H); 3.5 (m, 1 H); 3.4 (m, 1 H); 3.2 (m, 2H).
Paso C
Se combinan 18.57 g (46.02 mmoles) del producto del paso B y 500 mL de CHCI3, después se añaden 6.70 mL (91.2 mmoles) de SOCI2, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade una solución de 35.6 g (0.413 moles) de piperazina en 800 mL de THF durante un periodo de 5 minutos y se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo durante la noche, después se enfría a la temperatura ambiente y se diluye la mezcla con 1 L de CH2CI2. Se lava con agua (5 x 200 mL) y se extrae el lavado acuoso con CHCI3 (3 x 100 mL). Todas las soluciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (3 x 200 mL) y se secan sobre MgSO . Se concentra al vacío hasta dar un residuo y después se somete a cromatografía (gel de sílice, gradiente de 5%, 7.5%, 10% de MeOH/CH2CI2 + NH OH) para dar 18.49 g del compuesto del título como una mezcla racémica.
Paso D - Separación de enantiómeros
El compuesto del título racémico del paso C se separa mediante cromatografía quiral preparativa (columna Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, velocidad de flujo 100 mL/m?n., 20% de ¡PrOH/hexano + 0.2% de dietilamina), para dar 9.14 g del isómero (+) y 9.30 g del isómero (-). Datos fisicoquímicos para el isómero (+): p.f. = 74.5° -77.5°C; Espectro de masas: MH+ = 471 .9; [a]= +97.4° (8.48 mg/2 mL de MeOH). Datos fisicoquímicos para el isómero (-): p.f. = 82.9° - 84.5°C; Espectro de masas: MH+ = 471 .8; [a]= -97.4° (8.32 mg/2mL de MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4
Se combinan 15 g (38.5 mmoles) de éster etílico de ácido de 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclopehta[1 ,2-b]piridin-11 -iliden)-1 -piperidino-1 -carboxílico y 150 mL de H2SO concentrado a -5°C, después se añade 3.89 g (38.5 mmoles) de KNO3 y se agita durante 4 horas. La mezcla se vierte en 3 L de hielo y se hace básica con NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con CH2CI2, se seca sobre MgSO , después se filtra y se concentra al vacío hasta dar un residuo. La recristalización del residuo a partir de acetona da 6.69 g del producto. 1 H RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.5 (s, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.6 (s, 1 H); 7.35 (sJ 1 H); 4.15 (q, 2H); 3.8 (m, 2H); 3.5-3.1 (m, 4H); 3.0-2.8 (m, 2H); 2.6-2.2 (m, 4H); 1 .25 (t, 3H).
Paso B
Se combina 6.69 g (13.1 mmoles) del producto del paso A y 100 mL de EtOH al 85%/agua, se añade 0.66 g (5.9 mmoles) de CaCI2 y 6.56 g
(1 17.9 mmoles) de Fe y se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción caliente se filtra a través de celite® y se enjuaga la torta del filtro con EtOH caliente. El material filtrado se concentra ai vacío para dar 7.72 g del producto. Espectro de masas: MH+ =478.0
Paso C
Se combinan 7.70 g del producto del paso B y 35 mL de HOAc, después se añaden 45 mL de una solución de Br2 en HOAc y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 300 mL de NaOH 1 N (acuoso), después 75 mL de NaOH al 50% (acuoso) y se extrae con EtOAc. El extracto se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío hasta dar un residuo. La cromatografía del residuo (gei de sílice, 20% de EtOAc/hexano) dio 3.47 g del producto (junto con otros 1 .28 g de un producto parcialmente purificado). Espectro de masas: MH+ = 555.9. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.5 (s, 1 H); 7.5 (s, 1 H); 7.15 (s, 1 H); 4.5 (s, 2H); 4.15 (m, 3H); 3.8 (br s, 2H); 3.4-3.1 (m, 4H); 9-2.75 (m, 1 H); 2.7-2.5 (m, 2H); 2.4-2.2 (m, 2H); 1.25 (m, 3H).
Paso D:
Se combinan 0.557 g (5.4 mmoles) de t-butilnitrito y 3 mL de DMF, y se calienta la mezcla a 60°-70°C. Se añade lentamente (por goteo) una mezcla de 2.00 g (3.6 mmoles) del producto del paso C y 4 mL de DMF, después se enfría la mezcla a la temperatura ambiente. Se añaden otros 0.64 mL de t-butilnitrito a 40°C y la mezcla se vuelve a calentar a 60°-70°C durante
0.5 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se vierte la mezcla en 150 mL de agua. Se extrae con CH2CI2, se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío hasta dar un residuo. La cromatografía del residuo (gel de sílice, 10%-20% de
EtOAc/hexano) dio 0.74 g del producto. Espectro de Masas: MH+ = 541.0 1 H
RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.52 (s, 1 H); 7.5 (d, 2H); 7.2 (s, 1 H); 4.15 (q, 2H); 3.9- 3.7 (m, 2H); 3.5-3.1 (m, 4H); 3.0-2.5 (m, 2H); 2.4-2.2 (m, 2H); 2.1-1 .9 (m, 2H); 1.26 (t, 3H).
Paso E
Se combinan 0.70 g (1.4 mmoles) del producto del paso D y 8 mL de HCl concentrado (acuoso) y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. Se añaden 30 mL de NaOH 1 N (acuoso), después 5 mL de NaOH al 50% (acuoso) y se extrae con CH2CI2. El extracto se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío para dar 0.59 g del compuesto del título. Espectro de masas: M+ = 468.7, p.f. = 123.9°-124.2°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5
racémico, así como isómeros (+) y (-)] Paso A
Se prepara una solución de 8.1 g del compuesto del título a partir del ejemplo de preparación 4 en tolueno, y se añaden 17.3 mL de una solución a 1 M de DIBAL en tolueno. Se calienta la mezcla a reflujo y lentamente se añaden (por goteo) otros 21 mL de solución de DIBAL a 1 M/tolueno durante un periodo de 40 minutos. La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 0°C y se añaden 700 mL de HCl a 1 M (acuoso). La fase orgánica se separa y se descarta. La fase acuosa se lava con CH2CI2, se descarta el extracto y se hace básica añadiendo NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con CH2CI2, se seca el extracto sobre MgSO y se concentra al vacío para dar 7.30 g del compuesto del título, el cual es una mezcla racémica de enantiómeros.
Paso B - Separación de enantiómeros
El compuesto del título racémico del paso A se separa mediante cromatografía quiral preparativa (columna Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, usando 20% de iPrOH/hexano + 0.2% de dietilamina), para dar el isómero (+) y el isómero (-) del compuesto del título. Datos fisicoquímicos para el isómero (+): p.f. = 148.8°C; Espectro de masas: MH+ = 469; [a]= +65.6° (mg/2mL de MeOH). Datos fisicoquímicos para el isómero (-): p.f. = 1 12°C; Espectro de masas: MH+ = 469; [a]=-65.2° (mg/2mL de MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 6
[racémico, así como isómeros (+) y (-)]
Paso A
Se combinan 40.0 g (0.124 moles) de la cetona de partida y 200 mL de H2SO4 y se enfrían a 0°C. Se añade lentamente 13.78 g (0.136 moles) de KNO3 durante un período de 1.5 horas, después se calienta a la temperatura ambiente y se agita durante la noche. El tratamiento de la reacción usando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo de preparación 1 , paso A. La cromatografía (gel de sílice, 20%, 30%, 40%, 50% de EtOAc/hexano, después 100% de EtOAc) dio 28 g del producto 9-nitro, junto con una cantidad más pequeña del producto 7-nitro y 19 g de los compuestos 7-nitro y 9-nitro.
Paso B
Se hacen reaccionar 28 g (76.2 mmoles) del producto 9-nitro del paso A, 400 mL de EtOH al 85%/agua, 3.8 g (34.3 mmoles) de CaCI2 y 38.28 g (0.685 mol) de Fe usando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo de preparación 1 , paso C, para dar 24 g del producto.
Paso C
Se combinan 13 g (38.5 mmoles) del producto del paso B, 140 mL de HOAc y lentamente se añade una solución de 2.95 mL (57.8 mmoles) de Br2 en 10 mL de HOAc durante un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, después se concentra al vacío hasta dar un residuo. Se añade CH2CL2 y agua, después se ajusta a pH = 8.9 con NaOH al 50% (acuoso). La fase orgánica se lava con agua, después salmuera y se seca sobre Na2SO4. Se concentra al vacío para dar 11.3 g del producto.
Paso D
Se enfrían 100 mL de HCl concentrado (acuoso) a 0°C, después se añaden 5.61 g (81.4 mmoles) de NaNO2 y se agita durante 10 minutos. Se añaden lentamente (en porciones) 11.3 g (27.1 mmoles) del producto del paso C y se agita la mezcla a 0-3°C durante 2.25 horas. Se añaden lentamente (por goteo) 180 mL de H3PO2 al 50% (acuoso) y se deja que la mezcla repose a 0°C durante la noche. Se añade lentamente (por goteo) 150 mL de NaOH al 50% durante 30 minutos, para ajustar a pH = 9, después se extrae con CH2CI2. El extracto se lava con agua, después salmuera y se seca sobre Na2SO4. Se concentra al vacío hasta dar un residuo y se somete a cromatografía (gel de sílice, 2% de EtOAc/CH2CI2) para dar 8.6 g del producto.
Paso E
Se combinan 8.6 g (21 .4 mmoles) del producto del paso D y 300 mL de MeOH, y se enfrían a 0-2°C. Se añade 1 .21 g (32.1 mmoles) de NaBH4 y se agita a ~0°C durante 1 hora. Se añaden otros 0.121 g (3.21 mmoles) de NaBH4, se agita durante 2 horas a 0°C, y después se deja reposar durante la noche a 0°C. Se concentra al vacío hasta dar un residuo y después se separa el residuo entre CH2CI2 y agua. La fase orgánica se separa y se concentra al vacío (50°C) para dar 8.2 g del producto.
Paso F
Se combinan 8.2 g (20.3 mmoles) del producto del paso E y 160 mL de CH2CI2, se enfría a 0°C, después se añaden lentamente (por goteo) 14.8 mL (203 mmoles) de SOCI2 durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se calienta a la temperatura ambiente y se agita durante 4.5 horas, después se concentra al vacío hasta dar un residuo, se añade CH2CI2 y se lava con NaOH 1 N (acuoso) después salmuera y se seca sobre Na2SO4. Se concentra al vacío hasta dar un residuo, después se añade THF seco y 8.7 g (101 mmoles) de piperazina y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra al vacío hasta dar un residuo, se añade CH2CI2 y se lava con NaOH a 0.25 N (acuoso), agua y después salmuera. Se seca sobre Na2SO y se concentra al vacío para dar 9.46 g del producto crudo. La cromatografía (gel de sílice, 5% de MeOH/CH2CI2 + NH3) dio 3.59 g del compuesto del título como un racemato. 1H RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.43 (d, 1 H); 7.55 (d, 1 H); 7.45 (d, 1 H); 7.1 1 (d, 1H); 5.31 (s, 1 H); 4.86-4.65 (m, 1 H); 3.57-32.40 (m, 1 H); 2.98-2.55 (m, 6H); 2.45-2.20 (m, 5H).
Paso G - Separación de enantiómeros
El compuesto del título racémico del paso F (5.7 g) se somete a cromatografía como se describió para el ejemplo de preparación 3, paso D, usando 30% de iPrOH/hexano + 0.2% de dietilamina, para dar 2.88 g del isómero R-(+) y 2.77 g del isómero S-(-) del compuesto del título. Datos fisicoquímicos para el isómero R-(+): Espectro de masas: MH+ = 470; [a]= +12.1° (10.9 mg/2 mL de MeOH). Datos fisicoquímicos para el isómero S-(-): Espectro de masas: MH+ = 470; [a]= -13.2° (11.51 mg/2 mL de MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 7
[racémico, así como isómeros (+) y (-)]
Paso A
Se combinan 13 g (33.3 mmoles) del compuesto del título del ejemplo de preparación 1 , paso D, y 300 mL de tolueno a 20°C, después se añade 32.5 mL (32.5 mmoles) de una solución a 1 M de DIBAL en tolueno. La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a 20°C, se añaden otros 32.5 mL de solución de DIBAL a 1 M y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfría a 20°C y se vierte en una mezcla de 400 g de hielo, 500 mL de EtOAc y 300 mL de NaOH al 10% (acuoso). La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 200 mL), se secan las capas orgánicas sobre MgSO4, después se concentran al vacío hasta dar un residuo. La cromatografía (gel de sílice, 12% de MeOH/CH2CI2 + 4% de NH4OH) dio 10.4 g del compuesto del título como un racemato. Espectro de masas: MH+ = 469 (FAB). 1H RMN parcial (CDCI3, 400 MHz): 8.38 (s, 1 H); 7.57 8s, 1 H); 7.27 (d, 1 H); 7.06 (d, 1 H); 3.95 (d, 1 H).
Paso B - Separación de enantiómeros
El compuesto del título racémico del paso A se separa mediante cromatografía quiral preparativa (columna Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, usando 5% de iPrOH/hexano + 0.2% de dietilamina), para dar el isómero (+) y el isómero (-) del compuesto del título. Datos fisicoquímicos para el isómero (+): Espectro de masas: MH+ = 470.9 (FAB); [a]0 +43.5° (C=0.402, EtOH); 1H RMN parcial (CDCI3> 400 MHz): 8.38 (s, 1 H); 7.57 (s, 1 H); 7.27 (d, 1 H); 7.05 (d, 1 H); 3.95 (d, 1 H). Datos fisicoquímicos para el isómero (-): Espectro de masas: MH+ = 470.9 (FAB); [a]= -41.8° (c=0.328 EtOH); 1H RMN parcial (CDCI3, 400 MHz): 8.38 (s, 1 H); 7.57 (s, 1 H); 7.27 (d, 1 H); 7.05 (d, 1 H); 3.95 (d, 1 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 8
[racémico, así como isómeros R-(+) y S-(-)] Se trata éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-1 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1 -iliden)-1 -piperidino-1 -carboxílico sustancialmente por medio del mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo de preparación 3, los pasos A-D, para dar como el producto del paso C, el compuesto del título rácemico, y como los productos del paso D el isómero R-(+) y ei isómero S-(-) del compuesto del título. Datos fisicoquímicos para el isómero R-(+): 13C RMN (CDCI3):155.8 (C); 146.4 (CH); 140.5 (CH); 140.2 (C); 136.2 (C); 135.3 (C); 133.4 (C); 132.0 (CH); 129.9 (CH); 125.6 (CH); 1 19.3 (C); 79.1 (CH); 52.3 (CH2); 52.3 (CH); 45.6 (CH2); 45.6 (CH2); 30.0 (CH2); 29.8 (CH2). [a]= +25.8° (8.46 mg/2 mL de MeOH). Datos fisicoquímicos para el isómero S-(-): 13C RMN (CDCI3):155.9 (C); 146.4 (CH); 140.5 (CH); 140.2 (C); 136.2 (C); 135.3 (C); 133.3 (C); 132.0 (CH); 129.9 (CH); 125.5 (CH); 1 19.2 (C); 79.1 (CH); 52.5 (CH2); 52.5 (CH); 45.7 (CH2); 45.7 (CH2); 30.0 (CH2); 29.8 (CH2). [a]= -27.9° (8.90 mg/2mL de MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 9
Se disuelven 9.90 g (18.9 mmoles) del producto del ejemplo de preparación 4, paso B, en 150 mL de CH2CI2 y 200 mL de CH3CN y se calienta a 60°C. Se añaden 2.77 g (20.8 mmoles) de N-clorosuccinimida y se calienta a reflujo durante 3 horas, monitoreando la reacción mediante CCD (EtOAc al 30%/H2O). Se añaden 2.35 g (10.4 mmoles) adicionales de N-clorosuccinimida y se lleva a reflujo durante 45 minutos adicionales. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y se extrae con NaOH 1 N y CH2CI2. La capa de CH2CI2 se seca sobre MgSO4, se filtra y se purifica mediante cromatografía por vaporización (1200 mL de gel de sílice de fase normal, eluyendo con 30% de EtOAc/H2O) para obtener 6.24 g del producto deseado. P.f. 193-195.4°C.
Paso B
A 160 mL de HCl concentrado a -10°C se le añaden 2.07 g (30.1 mmoles) de NaNO2 y se agita durante 10 minutos. Se añaden 5.18 g (10.1 mmoles) del producto del paso A y se calienta la mezcla de reacción de -10°C a 0°C durante 2 horas. La reacción se enfría a -10°C, se añaden 100 mL de H3PO2 y se deja reposar durante la noche. Para extraer la mezcla de reacción, se vierte sobre hielo triturado y se hace básica con NaOH al 50%/CH2Cl2. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra hasta la sequedad. La purificación se hace mediante cromatografía por vaporización (600 mL de gel de sílice de fase normal, eluyendo con 20% de EtOAc/hexano) para obtener 3.98 g del producto. Espectro de masas: MH+ = 497.2.
Paso C
Se disuelven 3.9 g del producto del paso B en 100 mL de HCl concentrado y se llevan a reflujo durante la noche. La mezcla se enfría, se hace básica con 50% p/p de NaOH y se extrae la mezcla resultante con CH2CI2. La capa de CH2CI2 se seca sobre MgSO4, se evapora ei solvente y se seca al vacío para obtener 3.09 g del producto deseado. Espectro de masas: MH+ = 424.9.
Paso D
Usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de preparación 5, se obtiene 1 .73 g del producto deseado, p.f. 169.6-170.1°C; [a]= +48.2° (c=1 , MeOH).
EJEMPLOS 1 A 8
Procedimiento general Se disuelve el producto (+) del ejemplo de preparación 5 (2.0 g,
4.25 mmoles) en 100 mL de DMF, se agita a temperatura ambiente y se añaden 0.86 g (8.5 mmoles) de 4-metilmorfolina, 1.1 g (5.53 mmoles) de DEC, 0.75 g (5.53 mmoles) de HOBT y 5.52 mmoles del ácido de la fórmula lll adecuado. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se concentra al vacío hasta un residuo y se separa entre EtOAc y agua. Se lava la fase orgánica con solución acuosa de NaHCO3 y después salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra al vacío hasta dar un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc - hexano (75% - 25%) para dar el producto deseado. Usando este procedimiento se obtienen los compuestos de la siguiente fórmula
en donde la porción del compuesto se define en el siguiente cuadro:
EJEMPLOS 9 A 13
Procedimiento general Se disuelve la cetona adecuada en piridina y después se añade el reactivo mostrado en el siguiente cuadro y se agita a 25°C bajo nitrógeno durante 18 horas. La reacción se vierte en 40 mL de agua y se extrae con tres porciones de 50 mL de CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía sobre gei de sílice usando EtOAc-hexano (80%-20%) para dar el producto. Usando este procedimiento se obtienen los compuestos de la siguiente fórmula
en donde la porción R3 del compuesto se define en el siguiente cuadro:
Se determinan FPT IC50 (prueba de enzima, in vitro de inhibición de farnesil-proteína transferasa) IC50 de Células COS (prueba a base de células), GGPT IC50 (prueba de enzima in vitro de inhibición de geranilgeranil- proteína transferasa) prueba de Estera de Células y actividad antitumoral (estudios antitumorales in vivo) mediante los procedimientos de prueba descritos en WO 95/10516. Los resultados se dan en los cuadros 1 y 2. En los cuadros, "Ej.
No." Indica "Número de Ejemplo" y "nM" indica "nanomolar".
CUADRO 1
CUADRO 2
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes y farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, pastillas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender alrededor de 5 a aproximadamente 70% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Las tabletas, polvos, pastillas y cápsulas pueden usarse como formas de dosis sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, se derrite primero una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa de manera homogénea en la misma mediante agitación. La mezcla homogénea fundida es después vertida en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y después solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, los cuales pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido. También se incluyen las formas de preparación sólidas las cuales están diseñadas para ser convertidas, justo antes de usarse, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden suministrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico tipo matriz o receptáculo, que son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente, el compuesto se administra oralmente. En forma preferible, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede ser variada o ajustada de aproximadamente 0.1 mg a 1000 mg, muy preferiblemente alrededor de 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis actual empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la severidad de la condición que esté siendo tratada. La determinación de la dosificación adecuada para una situación particular está dentro de las habilidades de un experto en la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se aumenta en incrementos pequeños hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por motivos de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán reguladas de acuerdo con el juicio del médico que atienda, considerando factores tales como edad, condición y talla del paciente, así como la severidad de los síntomas que se estén tratando. Un régimen de dosificación típico que se recomienda es la administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 10 a 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas para bloquear el crecimiento de tumores. Los compuestos no son tóxicos cuando se administran en este régimen de dosificación. Los siguientes son ejemplos de formas de dosis farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención. El alcance de la invención en este aspecto de composición farmacéutica no deberá ser limitado por los ejemplos provistos.
EJEMPLO A Ejemplos de forma de dosis farmacéutica
Tabletas
Método de fabricación Se mezclan los ingredientes 1 y 2 en un mezclador adecuado durante 10-15 minutos. La mezcla se granula con el ingrediente 3. Los granulos húmedos se muelen a través de un tamiz grueso (por ejemplo, 0.63 cm) si es necesario. Los granulos húmedos se secan. Se tamizan los granulos secos si es necesario y se mezclan con el ingrediente 4 y se mezcla durante 10-15 minutos. Se añade el ingrediente 5 y se mezcla durante 1-3 minutos. La mezcla se comprime a un tamaño adecuado y se pesa sobre una máquina para tabletas adecuada.
EJEMPLO B
Cápsulas
Método de fabricación Se mezclan los ingredientes 1 , 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Se añade el ingrediente 4 y se mezcla durante 1-3 minutos. La mezcla se rellena en cápsulas de gelatina dura de dos piezas adecuadas en una máquina encapsuladora adecuada. Aunque la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas descritas arriba, serán aparentes muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma para los expertos en la técnica. Se intenta que todas esas alternativas, modificaciones y variaciones caigan dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
Claims (10)
1 .- Un compuesto representado por ia fórmula estructural: o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de halógeno; R1 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y halógeno, siempre y cuando por lo menos R1 y R3 sea H; X es N, CH o C cuando el enlace doble está presente en la posición C1 1 ; R4 es =O, -NHOH, -N=NHR6, -N=NHSO2R6, -N=NHCOR6, -N=NHCONH2, -N=NHCOCONH2, (H, OH), (H, -OR6), (H, -OCOR6), (HOSO2R6) o -E-(CH2)n -G-, en donde „? es 1 a 5, y E y G se seleccionan independientemente del grupos que consiste de O, S y N, y están unidos al mismo carbono para formar una estructura cíclica; R5 es H, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo-alquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, aralquilo sustituido, heteroaraiquilo sustituido o heterocicioalquil-alquilo sustituido, en donde los sustituyentes son 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, halógeno, -NR7R8, -COOH, -CONH2, -COR9 y -SOR9; R6 es alquilo inferior, arilo, heteroarilo, araiquilo, heteroaralquilo, heterocicloaiquilo-alquiio, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, aralquilo sustituido, heteroaralquilo sustituido o heterocicloalquil-alquilo sustituido, en donde la sustitución es como se definió arriba para R5; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo inferior, arilo y aralquilo; y n es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5.
2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es CH.
3.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque R5 es alquilo inferior.
4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque R es bromo y R2 es cloro o bromo.
5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es H y R3 es cloro o bromo, o en donde R3 es H y R1 es cloro o bromo.
6.- Un compuesto de la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste de
7.- Una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de células tumorales que expresan un oncogen ras activado.
9.- El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde las células tratadas son células tumorales pancreáticas, células de cáncer de mama, células de cáncer de próstata, células de cáncer de pulmón, células tumorales de leucemia mieloide, células de tumor folicular tiroideo, células de tumor mielodisplástico, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga o células tumorales de colon.
10.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde la inhibición es de células tumorales en las que la proteína Ras es activada como resultado de la mutación oncogénica en genes que no son el gen Ras. 1 1.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, en la preparación de un medicamento para inhibir farnesil-proteína transferasa, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08877677 | 1997-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99012088A true MXPA99012088A (es) | 2000-09-04 |
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