MXPA99012077A - Derivados de benzo (5,6)ciclohepta (1,2-b)piridina como inhibidores de farnesil-proteina transferasa - Google Patents
Derivados de benzo (5,6)ciclohepta (1,2-b)piridina como inhibidores de farnesil-proteina transferasaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de la fórmula (1.0), en donde a representa N o NO, R1 y R2 son halógeno, R3 y R4 son independientemente H o halógeno con la condición de que por lo menos uno sea H, X es C, CHóN y T representa (i) en donde R5 es alquilo de Cl-C6 0 un enlace;b y c son independientemente 0 a 3 y Y es un anillo de cicloalquilo de tres, cuatro, cinco o seis miembros, piridilo, pirazinilo o fenilo;se describen también composiciones farmacéuticas que contienen a dichos compuestos, métodos para inhibir la farnesil-proteína transferasa y métodos para tratar células tumorales utilizando tales compuestos o composiciones. (Ver Fórmula).
Description
DERIVADOS DE BENZO(5,6)ClCLOHEPTA(1 ,2-B)PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE FARNESIL-PROTEINA TRANSFERASA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La publicación internacional número WO95/10516, publicada el 20 de abril de 1995, descpbe compuestos tricíclicos útiles para inhibir la farnesii-proteína transferasa. En vista del interés actual hacia inhibidores de la farnesil-proteína transferasa, los compuestos útiles para inhibir la farnesii-proteína transferasa serían una contribución bienvenida a la técnica. Esta invención provee tal contribución.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención provee compuestos útiles para inhibir la famesil- proteína transferasa (FPT). Los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula :
o una sai o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: a representa N ó NO"; R1 y R3 son átomos de halógeno iguales o diferentes; R2 y R4 se seleccionan de H y halógeno, con la condición de que por lo menos uno de R2 y R4 sea H; la línea punteada ( — ) representa un enlace opcional; X es N, C cuando está presente el enlace opcional, o CH cuando el enlace
en donde R5 representa H, alquilo de C?-C6 o un enlace; b y c son independientemente 0 a 3 y Y representa
Re representa alquilo de C-I-CT Ó H; Z representa OR7, R7 ó NR8R ; R7 representa H, alquilo de C-i-Cß o alquilo de C Cß sustituido con OR5, COR5, fenilo o heteroarilo;
Rg y R9 representan independientemente H, OH, alquilo de C?-C6 ó alquilo de d-C6 sustituido con OR5, COR5, fenilo o heteroarilo o R8 y R9 tomadas juntas con el átomo de nitrógeno en NR8R9 forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene carbono y uno a cuatro átomos heterogéneos que se seleccionan de N, O, S, SO ó SO2, siendo dichos sustituyentes heterocíclicos alcanoilo de C-i-Cs, alquilo de C-?-C6 o penthaloalquilo de CrC6. La invención provee también compuestos representados por la fórmula:
en donde T es como se define anteriormente. Los compuestos de esta invención: (i) inhiben de manera potente la farnesii-proteína transferasa, pero no geranilgeranil-proteína transferasa I, in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras transformante que es un receptor de farnesilo pero no por una forma de Ras transformante manipulada genéticamente para ser un receptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el procesamiento intracelular de Ras que es un receptor de farnesilo pero no Ras manipulada genéticamente para ser un receptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento anormal de células en cultivo inducido por Ras transformante. Los compuestos de esta invención inhiben la farnesii-proteína transferasa y la farnesilación de la proteína Ras oncogénica. Por lo tanto, esta invención provee además un método para inhibir la farnesii-proteína transferasa, (p.ej. la farnesii-proteína transferasa de ras) en mamíferos, especialmente humanos, mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos descritos anteriormente. La administración de los compuestos de esta invención a pacientes para inhibir la farnesii-proteína transferasa, es útil en el tratamiento de los cánceres descritos posteriormente. Esta invención provee un método para inhibir o tratar el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención. Crecimiento anormal de las células se refiere al crecimiento celular independiente de los mecanismos reguiadores normales ( p. ej. pérdida de inhibición por contacto). Este incluye el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína Ras es activada como resultado de la mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre la activación aberrante de Ras. Esta invención provee también un método para inhibir o tratar el crecimiento de tumores administrando una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos, descritos en la presente, a un mamífero (por ejemplo, un humano) que requiera de dicho tratamiento. En particular, esta invención provee un método para inhibir o tratar el crecimiento de tumores que expresan un oncogen Ras activado mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos descritos anteriormente. Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos o tratados incluyen, pero no están limitados a, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exócrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, cáncer de mama y cáncer de próstata,. Se cree que esta invención provee también un método para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en donde las proteínas Ras son activadas en forma aberrante como resultado de la mutación oncogénica en otros genes -es decir, el propio gen Ras no es activado por mutación a una forma oncogénica- lográndose dicha inhibición o tratamiento mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos descritos en la presente, a un mamífero (por ejemplo, un humano) que requiera de dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los cuales Ras es activado debido a la mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina cinasa (por ejemplo, neu, sre, abl, Ick y fyn), puede ser inhibido o tratado con los compuestos tricíclicos descritos en la presente. Los compuestos tricíclicos útiles en los métodos de esta invención inhiben o tratan el crecimiento anormal de células. Sin estar limitados por la teoría, se cree que estos compuestos podrían funcionar mediante la inhibición de la función de la proteína G, tal como ras p21 , bloqueando la isoprenilación de la proteína G, haciéndolos de esta manera útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como crecimiento tumoral y cáncer. Sin desear ser limitados por teoría, se cree que estos compuestos inhiben la farnesii-proteína transferasa de ras, y por lo tanto muestran actividad antiproliferativa contra células transformadas por ras.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Según se usan en la presente, los siguientes términos se usan como se define posteriormente, a menos que se indique lo contrario: MH+ representa el ion molecular más hidrógeno de la molécula en el espectro de masas; Et (o ET)- representa etilo (C2H5) Alquilo representa cadenas de carbono rectas y ramificadas y contiene desde uno a veinte átomos de carbono, de preferencia de uno a seis átomos de carbono; Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.
Los siguientes solventes y reactivos pueden mencionarse en la presente por medio de las abreviaturas indicadas: etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida (DMF), ácido trifluoroacético (TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA); 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida (DEC); hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); y 4-metilmorfolina (NMM). Las posiciones en el sistema anular tricíclico son:
Los átomos de halógeno preferidos para R1, R2, R3 y R4 en la fórmula 1.0 se seleccionan de: Br, C! o I, siendo Br y Cl los más preferidos. Los compuestos de la fórmula 1.0 incluyen compuestos de la fórmula:
en donde R1 y R3 son átomos de halógeno iguales o diferentes. De preferencia, para estos compuestos dihalogenados, R1 y R3 se seleccionan independientemente de Br o Cl, y más preferido R1 es Br y R3 es Cl. De preferencia X es CH ó N, siendo CH ei más preferido Los compuestos de la fórmula 1.0 incluyen compuestos de las fórmulas 1.1 y 1 .2
en donde R1 , R3 y R4 en la fórmula 1.1 son halógeno, y R1, R2 y R3 en la fórmula 1.2 son halógeno. Se prefieren los compuestos de la fórmula 1.1. De preferencia, en la fórmula 1.1 , R1 es Br, R3 es Cl y R4 es halógeno. Más preferido, en la fórmula 1.1 , R1 es Br, R3 es Cl y R4 es Br. De preferencia, en la fórmula 1.2, R1 es Br, R2 es halógeno y R3 es Cl. Más preferido, en la fórmula 1 .2, R1 es Br, R2 es Br y R3 es Cl. De preferencia, para los compuestos de las fórmulas 1.1 y 1 .2, X es CH ó N. Para los compuestos de la fórmula 1.1 , X es de preferencia CH. De preferencia, para los compuestos de esta invención, el enlace opcional entre las posiciones 5 y 6 (es decir C5-C6) en el sistema tricíclico está ausente. Además, de preferencia, para los compuestos de esta invención, el sustituyente a en el anillo I representa N.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la fórmula 1 .0 incluyen compuestos de las fórmulas 1 .3 y 1 .4:
en donde X es Ch o N, siendo los compuestos de la fórmula 1 .3 los preferidos para los compuestos de la fórmula 1.1 , y siendo los compuestos de la fórmula 1.4 los preferidos para los compuestos de la fórmula 1.2. Por lo tanto, los compuestos de la invención incluyen compuestos de las fórmulas:
Se prefieren los compuestos de la fórmula 1.9. T puede representar
en donde c es 0 ó 1 , Y es ciclopropilo, ciciohexilo o fenilo y Z es OH, ó OR5,
NH2, NR8Rg, NHOR5, ó NH-alquilo de C C6-CO-alcoxi de C?-C6, en donde R5)
R8 y Rg representan cada una alquilo de C-?-C6. De preferencia el sustituyente T es
en donde R5 representa H y b es 1 ; c es 0 ó 1 ; Y es ciciohexilo o fenilo; y Z es OH, ó OR5, NH2, NR8R9, NHO-alquilo de C^Ce, ó NH-alquilo de d-Ce-CO- alcoxi de CrC6. Más preferido, T representa:
T también puede ser representada por la fórmula en donde R5 representa H, y b=0, y c es 1 , es decir, O II — Y— CH2— C— Z 0 y Y es fenilo o ciciohexilo y Z es, por ejemplo, NR8Rg, ó OR7, ó b y c son cada uno 0; y Y es fenilo o ciclopropilo y Z es OR ó NR8Rg. Típicamente T representa:
T también puede ser representada por la fórmula en donde R5 representa un enlace y b y c son cada uno 1 , es decir, O
II — CH=Y=CH— C-Z y Y es
en donde R5 es un enlace, es decir Y es:
y Z es OH ó OR7 Típicamente T representa:
Los compuestos representativos de la invención incluyen compuestos de la fórmula:
en donde R12 se selecciona de:
Los expertos en la técnica apreciarán que el sustituyente R12 es el mismo que el sustituyente
en la fórmula 1.0.} ° ' Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo indican que el enlace indicado puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo. Los enlaces dibujados con una línea ondulada ( ) indican que el enlace puede estar unido al carbono en cualquier posición. Por ejemplo en T igual a
se contemplan ambos isómeros E y Z, es decir,
Cuando T es igual a:
O2H están contemplados ambos isómeros, es decir,
El término alquilo de C-i-Cß tal y como se utiliza en la presente significa grupos alquilo de uno a seis átomos de carbono de cadena recta y ramificada incluyendo los grupos metilo, etilo, propilo, /so-propilo, butilo, sec- butilo, /so-butilo, ferf-butilo, pentilo, /so-pentilo, neo-pentilo y hexilo. El término alquilo de Ci-Ce sustituido con OR5, COR5, fenilo o heteroarilo tal y como se utiliza en la presente significa grupos alquilo de cadena recta y ramificada y típicamente incluye -CH2OR5, -CH2C6H5, - CH2COR5, o
en donde R5 es alquilo de C?-C6 tal como ter-butilo. El término alcanoilo de C Cß tal y como se utiliza en la presente significa grupos alcanoilo de uno a seis átomos de carbono de cadena recta y ramificada incluyendo formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 3-metilbutanoilo, hexanoilo y 4-metilpentanoilo. El término perhalógenoalquilo de C C6 tal y como se utiliza en la presente significa grupos alquilo de uno a seis átomos de carbono de cadena recta y ramificada en donde los átomos de H están remplazados por halógeno el cual de preferencia es F o Cl. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros). La invención contempla a todos de tales isómeros tanto en forma pura como mezclados, incluyendo mezclas racémicas. También se incluyen las formas enol. Ciertos compuestos tricíclicos serán de naturaleza acida, por ejemplo, aquéllos compuestos que posean un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Ciertos compuestos tricíciicos básicos forman también sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales acidas de adición. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno de piridina pueden formar sales con un ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino forman también sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sal son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en la manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse tratando la sal con una solución de base acuosa diluida de manera adecuada, tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre son diferentes de sus formas de sal respectivas un poco en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales acidas y básicas son de otra manera equivalentes a sus formas de base libres respectivas para los propósitos de la invención. Todas de tales sales acidas y básicas están diseñadas para ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo a los procedimientos descritos en los documentos WO 95/10516 publicado ei 20 de abril de 1995, Patente E.U.A. No. 5,719,148 expedida el 17 de febrero de 1998 y la Solicitud co-pendiente No. de Serie 08/766,601 presentada el 12 de diciembre de 1996; incorporando la descripción de cada uno de ellos en la presente para referencia a los mismos; y de acuerdo a los procedimientos descritos posteriormente Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo a la reacción:
En la reacción, el éter de ácido carboxílico cíclico (14.0) se copula a la amina tricíclica (14.0) utilizando condiciones formadoras de enlace amida bien conocidas por los expertos en la técnica. Los sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. Por ejemplo se pueden utilizar métodos de copulación de carbodiimidas (p.ej. DEC). Por ejemplo, el ácido carboxílico (14.0) se puede hacer reaccionar con la amina tricíclica (13.0) utilizando DEC/HOBT/NMM en DMF aproximadamente a 25°C por un periodo suficiente, p.ej. cerca de 18 horas, para producir un compuesto de la fórmula 1.0. Por ejemplo, utilizando los métodos de copulación de carbodiimida, se pueden producir los compuestos de la invención de acuerdo a la reacción:
Los compuestos de la fórmula 13.0a:
se preparan mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante los métodos descritos en el documento WO 95/10516, en la Patente E.U.A. 5,151 ,423 y aquellos que se describen posteriormente. Los compuestos de la fórmula 13.0a en donde X es C (cuando está presente el doble enlace) o CH y la posición C-3 del anillo de piridina en la estructura tricíclica está sustituida con bromo (es decir R1 es Br) también se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar una amida de la fórmula
en donde R11a es Br, R5a es hidrógeno y R6a es alquilo de d-Cß, arilo o heteroarilo; R5a es alquilo de C C6, arilo o heteroarilo y R6a es hidrógeno; R5a y R6a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de C-t-Cß y arilo; o R5a y R6a, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que comprende 4 a 6 átomos de carbono o comprende 3 a 5 átomos de carbono y una porción heterogénea seleccionada del grupo que consiste de -O- y -NR9a-, en donde R9a es H, alquilo de C?-C6 o fenilo; con un compuesto de la fórmula
en donde R1a, R2a, R3a y R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno, y R7a es Cl o Br, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula
(b) hacer reaccionar un compuesto del paso (a) con (i) POCI3 para obtener un compuesto ciano de la fórmula
(ii) o DIBALH para obtener un aldehido de la fórmula
(c) hacer reaccionar el compuesto ciano o el aldehido con un derivado de piperidina de la fórmula
en donde L es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste de Cl y Br, para obtener un aldehido o un alcohol de la siguiente fórmula, respectivamente:
(d)(i) ciclizar la cetona con CF3SO3H para obtener un compuesto de la fórmula 13.0a en donde la línea punteada represente un enlace doble; o (d)(ii) ciclizar el alcohol con ácido polifosfórico para obtener un compuesto de la fórmula 13.0a en donde la línea punteada represente un enlace individual. Los métodos para preparar ios compuestos de la fórmula 13.0a descritos en WO 95/10516, E.U.A. 5,151 ,423 y descritos abajo emplean un intermediario de cetona tricíclico. Dichos intermediarios de la fórmula:
en donde R1 , R , R , R3a y R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno, pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(i) con una amina de la fórmula NHR5aR6a, en donde R5a y
R 36a son como se definió en el procedimiento anterior; en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de la fórmula: R 11
ó (ii) con un alcohol de la fórmula R10aOH, en donde R10a es alquilo inferior de C-?-C6 o cicioalquilo de C3-C6, en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de la fórmula
seguido por la reacción del éster con una amina de la fórmula NHR5aR6a para obtener la amida; (b) hacer reaccionar la amida con un compuesto de bencilo yodo-sustituido de la fórmula
en donde R1a, R2a, R3a, R4a y R7a son como se definen anteriormente, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula
y (c) ciclizar un compuesto del paso (b) con un reactivo de la fórmula R8aMgL, en donde R8a es alquilo de d-C8, arilo o heteroarilo, y L es Br o Cl, siempre y cuando antes de la ciclización, los compuestos en los que R5a o R6a sea hidrógeno se hagan reaccionar con un grupo N-protector adecuado. Los compuestos de la fórmula 1 .0, en donde el sustituyente a es NO (anillo I) y X es CH, pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula 13.0a por medio de procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula 13.0a se puede hacer reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, diclorometano (normalmente anhidro) o cloruro de metilieno, a una temperatura adecuada, para producir un compuesto de la fórmula 13.0b
Generalmente, la solución de solvente orgánico de la fórmula 13.0a se enfría a aproximadamente 0°C antes de añadir ácido m- cloroperoxibenzoico. La reacción se deja después calentar hasta temperatura ambiente durante el periodo de reacción. El producto deseado puede recuperarse mediante medios de separación normales, por ejemplo, la mezcla de reacción se puede lavar con una solución acuosa de una base adecuada, por ejemplo, bicarbonato de sodio o NaOH saturado (por ejemplo, NaOH 1 N), y después secarse sobre MgSO anhidro. La solución que contiene el producto puede concentrarse al vacío. El producto puede purificarse mediante medios normales, por ejemplo, mediante cromatografía usando gel de sílice (por ejemplo, cromatografía en columna por vaporización). Alternativamente, los compuestos de la fórmula 1 .0, en donde el sustituyente a es NO y X es C o CH, se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula 1.0, en donde el sustituyente a es N, mediante el procedimiento de oxidación con ácido m-cloroperoxibenzoico descrito anteriormente. Además, alternativamente, los compuestos de la fórmula 1.0, en donde el sustituyente a es NO y X es C o CH, se pueden preparar a partir de compuestos de cetona tricíclica
utilizando el procedimiento de oxidación con ácido m-cloroperoxibenzoico. Los compuestos intermediarios oxidados
(II)
se hacen después reaccionar mediante métodos conocidos en la técnica para producir los compuestos de la invención. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la reacción de oxidación puede realizarse en mezclas racémicas y que los isómeros pueden ser separados mediante técnicas conocidas, o los isómeros pueden ser separados primero y después oxidados hasta el N-óxido correspondiente. Los expertos en la técnica apreciarán que es preferible evitar un exceso de ácido m-cloroperoxibenzoico cuando se lleva a cabo la reacción de oxidación en compuestos que tengan un doble enlace en la posición C-1 1 al anillo IV de piperidina. En estas reacciones un exceso de ácido m- cloroperoxibenzoico podría causar la epoxidación del doble enlace en la posición C-1 1. Los (+)-isómeros de los compuestos de la fórmula 13.0 en donde X es CH pueden prepararse con alta enantioselectividad usando un procedimiento que comprenda transesterificación catalizada por enzima. De manera preferible, un compuesto racémico de la fórmula 13.0, en donde X es C, el enlace doble está presente y R4 no es H, se hace reaccionar con una enzima tal como Toyobo LIP-300 y un agente acilante tal como isobutirato de trifluoroetilo; la (+)-amida resultante se hidroliza después, por ejemplo mediante reflujo con un ácido tal como H2SO4, para obtener el (+)-isómero ópticamente enriquecido correspondiente, en donde X es CH y R3 no es H. De manera alternativa, un compuesto racémico de la fórmula II, en donde X es C, el enlace doble está presente y R4 no es H, se reduce primero al compuesto racémico correspondiente de la fórmula II en donde X es CH y después se trata con la enzima (Toyobo LlP-300) y agente acilante como se describió arriba para obtener la (+)-amida, la cual se hidroliza para obtener el (+)-isómero ópticamente enriquecido. Los compuestos de la invención, en donde a es NO y X es N, pueden prepararse a partir de la cetona tricíclica (II) descrita anteriormente. La cetona tricíclica (II) se puede convertir al compuesto hidroxi en C-1 1 correspondiente el cual a su vez se puede convertir al compuesto cloro en C- 1 1 correspondiente
y (IV) se puede hacer reaccionar después con piperazina para producir el intermediario
El intermediario (V) se puede hacer reaccionar después con los reactivos, utilizando ias técnicas conocidas en la técnica, que producirán el compuesto deseado. En general, los compuestos de esta invención se preparan tal y como se muestra en el ejemplo en el esquema 1 utilizando condiciones de copulación estándar (DEC, HOBT, N-metilmorfolina). En todos los casos se utilizan la amina tal y como se prepara en el ejemplo de preparación 6 y los ácidos carboxílicos disponibles comercialmente o descritos posteriormente de la fórmula 14.0 ESQUEMA 1
Los derivados de ácido cicloalquildiacético (fórmula 14.0 en donde T es como se describe anteriormente en la presente y a y b son 1 y R5 es H) se pueden preparar partiendo de la dicetona o monocetal del derivado de cicloalquilo deseado disponibles comercialmente tal y como se muestra en el esquema 2 en donde n=1 ó 2. En todos los casos los compuestos fueron probados como una mezcla de isómeros cis/trans a menos que se indique lo contrario.
ESQUEMA 2
La síntesis de los ácidos 4-carboxicicloalquilacéticos (X en donde b es 1 , c es 0 y R5 es H) se puede llevar a cabo en una manera similar a partir del 4-oxociclohexancarboxilato de etilo disponible comercialmente tal y como se muestra en el esquema 3 y el monocetal de 1 ,3-ciclopentandiona tal y como se muestra en el esquema 4.
ESQUEMA 3
COoEt COotBu
ESQUEMA 4
T En ambos casos, se puede llevar a cabo la hidrólisis selectiva para copulación de cualquiera de los esteres t-butílico o aiquílico tal y como se muestra en el esquema 1 para dar los compuestos con o sin espaciador de metileno entre la amida y la porción cicloalquilo de la molécula. Los derivados en donde X, b y/o c=3 se pueden construir partiendo de precursores similares tal y como en los ejemplos anteriores (esquema 5). A partir de la cetona, se puede utilizar metodología de síntesis similar conocida por los expertos en la técnica para unir el resto del compuesto, dependiendo de que se desee el derivado de ácido acético (b=2) o el derivado carboxi (b=0).
ESQUEMA 5
Los ácidos 4-carboxiacéticos de pirazina y los ácidos 1 ,4- diacéticos se pueden preparar tal y como se muestra en el esquema 6 y el esquema 7, respectivamente a partir de ácido 5-metiIpirazin-2-carboxílico y 2,5-dimetilpirazina respectivamente, disponibles comercialmente.
ESQUEMA 6
tBuOH; DBU
ESQUEMA 7
Los compuestos útiles en esta invención son ejemplificados por los siguientes ejemplos, los cuales no deben ser considerados como limitaciones al campo de esta descripción
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1
Paso A
Se combinan 14.95 g (39 mmoles) de 8-cloro-1 1-(1 -etoxicarbonil- 4-piperidinil)-1 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]-piridina y 150 ml de CH2CI2, después se añaden 13.07 g (42.9 mmoles) de (nBu) NNO3 y la mezcla se enfría a 0°C. Se añade lentamente (por goteo) una solución de 6.09 ml (42.9 mmoles) de TFAA en 20 ml de CH2CI2 durante 1 .5 horas. La mezcla se mantiene a 0°C durante la noche, después se lava sucesivamente con NaHCO3 (acuoso) saturado, agua y salmuera. La solución orgánica se seca sobre Na2SO4, se concentra al vacío hasta un residuo y se cromatografía el residuo (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 4.32 y 1.90 g de los dos compuestos del producto 1A(i) y 1A(i¡), respectivamente.
Espectro de masas para el compuesto 1A(i): MH+ = 428.2. Espectro de masas para el compuesto 1 A(ii): MH+ = 428.3.
Paso B
Se combinan 22.0 g (51.4 mmoles) del producto 1A(i) del paso A, 150 ml de EtOH al 85% (acuoso), 25.85 g (0.463 moles) de Fe en polvo y 2.42 g (21 .8 mmoles) de CaCI2) y se calienta a reflujo durante la noche. Se añaden 12.4 g (0.222 moles) de Fe en polvo y 1 .2 g (10.8 mmoles) de CaCI2 y se calienta a reflujo durante 2 horas. Se añaden otros 12.4 g (0.222 moles) de Fe en polvo y 1 .2 g (10.8 mmoles) de CaCI2 y se calienta a reflujo durante 2 horas más. La mezcla caliente se filtra a través de Celite®, se lava la Celite® con 50 ml de EtOH caliente y se concentra el material filtrado al vacío hasta dar un residuo. Se añaden 100 ml de EtOH anhidro, se concentra hasta un residuo y el residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, gradiente de MeOH/CH2CI2) para dar 16.47 g del compuesto del producto.
Paso C
Se combinan 16.47 g (41.4 mmoles) del producto del paso B y 150 ml de HBr al 48% (acuoso) y se enfría a -3°C. Se añade lentamente (por goteo) 18 ml de bromo, después se añade lentamente (por goteo) una solución de 8.55 g (0.124 moles) de NaNO2 en 85 ml de agua. Se agita durante 45 minutos a -3°-0°C, después se ajusta a pH = 10 añadiendo NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con EtOAc, se lavan los extractos con salmuera y se secan los extractos sobre Na2SO . Se concentra hasta un residuo y se somete a cromatografía (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 10.6 g y 3.28 g de los dos compuestos del producto 1 C(i) y 1C(ii), respectivamente. Espectro de masas para el compuesto 1 C(i): MH+ = 461.2.
Espectro de masas para el compuesto 1 C(ii): MH+ = 539.
Paso D
Se hidroiiza el producto 3C(¡) del paso C disolviendo en HCl concentrado y calentando a aproximadamente 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfría, después se neutraliza con NaOH 1 M (acuoso). Se extrae con CH2CI2) se secan los extractos sobre MgSO4, se filtran y se concentran al vacío para dar ei compuesto del título. Espectro de masas: MH+ = 466.9.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2
Se combinan 25.86 g (55.9 mmoles) de éster etílico de ácido 4- (8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-1 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1 -iiiden)- 1-piperidin-1 -carboxílico y 250 mi de H2SO4 concentrado a -5°C, después se añaden 4.8 g (56.4 mmoles) de NaNO3 y se agita durante 2 horas. La mezcla se vierte en 600 g de hielo y se hace básica con NH4OH (acuoso) concentrado. La mezcla se filtra, se lava con 300 ml de agua y después se extrae con 500 ml de CH2CI2. El extracto se lava con 200 ml de agua, se seca sobre MgSO4, después se filtra y se concentra al vacío hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 10%/CH2CI2) para dar 24.4 g (86% de rendimiento) del producto. P.f. = 165-167°C, espectro de masas: MH+ = 506 (Cl). Análisis elemental: calculado - C, 52.13; H, 4.17; N, 8.29; encontrado - C, 52.18; H. 4.51 ; N, 8.16.
Paso B
Se combinan 20 g (40.5 mmoles) del producto del paso A y 200 ml de H2SO4 concentrado a 20°C, después se enfría la mezcla a 0°C. Se añaden 7.12 g (24.89 mmoles) de 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina a la mezcla y se agita durante 3 horas a 20°C. Se enfría a 0°C, se añade 1.0 g (3.5 mmoles) adicionales de la dibromohidantoina y se agita a 20°C durante 2 horas. La mezcla se vierte en 400 g de hielo, se hace básica con NH4OH
(acuoso) concentrado a 0°C, y se recoge el sólido resultante mediante filtración. El sólido se lava con 300 ml de agua, se hace suspensión en 200 ml de acetona y se filtra para proveer 19.79 g (85.6% de rendimiento) del producto, p.f. = 236.237°C, Espectro de masas: MH+ = 584 (Cl). Análisis elemental: Calculado- C, 45.11 ; H, 3.44; N, 7.17 Encontrado- C, 44.95; H, 3.57; N, 7.16 Paso C
Se combinan 25 g (447 mmoles) de limaduras de Fe, 10 g (90 mmoles) de CaCI2 y una suspensión de 20 g (34.19 mmoles) del producto del paso B en 700 ml de 90:10 de EtOH/agua a 50°C. La mezcla se calienta a reflujo durante la noche, se filtra a través de Celite® y se lava la torta del filtro con 2 x 200 ml de EtOH caliente. El material filtrado se combina y se lava, y se concentra al vacío hasta dar un residuo. El residuo se extrae con 600 ml de CH2CI2, se lava con 300 ml de agua y se seca sobre MgSO4. Se filtra y se concentra al vacío hasta dar un residuo, después se somete a cromatografía (gel de sílice, 30% de EtOAc/CH2CI2) para dar 11 .4 g (60% de rendimiento) del producto. P.f. = 211-212°C, Espectro de masas: MH+ = 554 (Cl). Análisis elemental: Calculado- C, 47.55; H, 3.99; N, 7.56 Encontrado- C, 47.45; H, 4.31 ; N, 7.49 Paso D
Se añade lentamente (en porciones) 20 g (35.9 mmoles) del producto del paso C a una solución de 8 g (1 16 mmoles) de NaNO2 en 120 ml de HCl concentrado (acuoso) a -10°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 2 horas, después se añaden lentamente (por goteo) 150 ml (1.44 moles) de H3PO2 al 50% a 0°C durante un periodo de 1 hora. Se agita a 0°C durante 3 horas, después se vierte en 600 g de hielo y se hace básico con NH OH concentrado (acuoso). Se extrae con 2 x 300 ml de CH2CI2, y los extractos se secan sobre MgSO , después se filtran y se concentran al vacío hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 25% de EtOAc/hexanos) para dar 13.67 g (70% de rendimiento) del producto. P.f. = 163-165°C, Espectro de masas: MH+ = 5391 (Cl). Análisis elemental: Calculado - C, 48.97; H, 4.05; N, 5.22 Encontrado - C, 48.86; H, 3.91 ; N, 5.18 Paso E
Se combinan 6.8 g (12.59 mmoles) del producto del paso D y
100 ml de HCl (acuoso) concentrado y se agita a 85°C durante la noche. La mezcla se enfría, se vierte en 300 g de hielo y se hace básica con NH4OH (acuoso) concentrado. Se extrae con 2 x 300 ml de CH2CI2, y después se secan los extractos sobre MgSO4. Se filtra, se concentra al vacío hasta dar un residuo y después se somete a cromatografía (gel de sílice, 10% de MeOH /EtOAc + NH4OH al 2% (ac.)) para dar 5.4 g (92% de rendimiento) del compuesto del título. P.f. = 172-174°C, Espectro de masas: MH+ = 467. Análisis elemental: Calculado - C, 48.69; H, 3.65; N, 5.97 Encontrado - C, 48.83; H, 3.80; N, 5.97
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3
Se hidrolizan 2.42 g de éster etílico de ácido 4-(8-cioro-3-bromo- 5,6-dihidro-1 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1 -iliden)-1 -piperidin-1 - carboxílico sustancialmente por medio del mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo de preparación 1 , paso D, para dar 1 .39 g (69% de rendimiento) del producto.
Paso B
Se combinan 1 g (2.48 mmoles) del producto del paso A y 25 ml de tolueno seco, se añaden 2.5 ml de DIBAL 1 M en tolueno y se calienta la mezcla a reflujo. Después de 0.5 horas se añaden otros 2.5 ml de DIBAL 1 M en tolueno y se calienta a reflujo durante 1 hora. (La reacción se monitorea mediante CCF usando 50% de MeOH/CH2CI2+NH4OH (acuoso)). La mezcla se enfría a la temperatura ambiente, se añaden 50 ml de HCL 1 N (acuoso) y se agita durante 5 minutos. Se añaden 100 ml de NaOH 1 N (acuoso), después se extrae con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran al vacío para dar 1 .1 g del compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4
[racémico así como los (+)- y (-)-isómeros]
Paso A
Se combinan 16.6 g (0.03 moles) del producto del ejemplo de preparación 2, paso D, con una solución 3:1 de CH3CN y agua (212.65 ml de
CH3CN y 70.8 ml de agua) y se agita la suspensión resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden 32.833 g (0.153 moles) de NalO4 y después 0.31 g (2.30 mmoles) de RuO2 y se agita a temperatura ambiente para obtener 1 .39 g (69% de rendimiento) de producto. (La adición de RuO2 es acompañada por una reacción exotérmica y la temperatura sube de 20° a 30°C). La mezcla se agita durante 1 .3 horas (la temperatura regresa a 25°C después de aproximadamente 30 minutos), después se filtra para remover los sólidos y se lavan los sólidos con CH2CI2. El material filtrado se concentra al vacío hasta dar un residuo y se disuelve el residuo en CH2CI2. Se filtra para remover los sólidos ¡nsolubles y se lavan los sólidos con CH2CI2. El material filtrado se lava con agua, se concentra hasta un volumen de aproximadamente 200 ml y se lava con blanqueador, después con agua. Se extrae con HCl 6N (acuoso). El extracto acuoso se enfría a 0°C y se añade lentamente NaOH al 50% (acuoso) para ajustar a pH = 4, manteniendo la temperatura <30°C. Se extrae dos veces con CH2CI2, se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío hasta dar un residuo. El residuo se suspende en 20 ml de EtOH y se enfría a 0°C. Se recogen los sólidos resultantes mediante filtración y se secan los sólidos al vacío para dar 7.95 g dei producto. 1H RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.7 (s, 1 H); 7.85 (m, 6H); 7.5 (d, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.15 (m, 2H).
Paso B
Se combinan 21.58 g (53.75 mmoles) del producto del paso A y 500 mL de una mezcla 1 :1 anhidra de EtOH y tolueno, se añade 1 .43 g (37.8 mmoles) de NaBH4 y se calienta la mezcla a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se enfria a 0°C, se añaden 100 mL de agua, y después se ajusta a pH=4.5 con HCl 1 M (acuoso) manteniendo la temperatura <10°C. Se añaden 250 mL de EtOAc y se separan las capas. La capa orgánica se lava con salmuera (3 x 50 mL) y después se seca sobre Na2SO4. Se concentra al vacío para dar un residuo (24.01 g) y el residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 30% de hexano/CH2CI2) para dar el producto. Las fracciones impuras se purifican mediante recromatografía. Se obtiene un total de 18.57 g del producto. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 8.5 (s, 1 H); 7.9 (s, 1 H); 7.5 (d de d, 2H); 6.2 (s, 1 H); 6.1 (s, 1 H); 3.5 (m, 1 H); 3.4 (m, 1 H); 3.2 (m, 2H).
Paso C
Se combinan 18.57 g (46.02 mmoles) del producto del paso B y 500 mL de CHCI3, después se añaden 6.70 mL (91.2 mmoles) de SOCI2) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade una solución de 35.6 g (0.413 moles) de piperazina en 800 mL de THF durante un periodo de 5 minutos y se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo durante la noche, después se enfría a la temperatura ambiente y se diluye la mezcla con 1 L de CH2CI2. Se lava con agua (5 x 200 mL) y se extrae el lavado acuoso con CHCI3 (3 x 100 mL). Todas las soluciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (3 x 200 mL) y se secan sobre MgSO4. Se concentra al vacío hasta dar un residuo y después se somete a cromatografía (gel de sílice, gradiente de 5%, 7.5%, 10% MeOH/CH2CI2 + NH4OH) para dar 18.49 g del compuesto del título como una mezcla racémica.
Paso D - Separación de enantiómeros
El compuesto racémico del título del paso C se separa mediante cromatografía quiral preparativa (columna Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, velocidad de flujo 100 mL/min., 20% de iPrOH/hexano + 0.2% de dietilamina), para dar 9.14 g del (+)-isómero y 9.30 g del (-)-isómero. Datos físico-químicos para el (+)-isómero: p.f. = 74.5° -77.5°C; Espectro de masas: MH+ = 471.9; [a]= +97.4° (8.48 mg/2 mL de MeOH). Datos fisico-químicos para el (-)-isómero: p.f. = 82.9° - 84.5°C; Espectro de masas: MH+ = 471.8; [a]= -97.4° (8.32 mg/2mL de MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5
Paso A
Se combinan 15 g (38.5 mmoles) de éster etílico de ácido de 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-1 1 H-benzo[5,6]ciclopehta[1 ,2-b]piridin-1 1-iliden)-1-piperidin-1 -carboxílico y 150 mL de H2SO4 concentrado a -5°C, después se añade 3.89 g (38.5 mmoles) de KNO3 y se agita durante 4 horas. La mezcla se vierte en 3 L de hielo y se hace básica con NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con CH2CI2, se seca sobre MgSO4, después se filtra y se concentra al vacío hasta dar un residuo. La recristalización del residuo a partir de acetona da 6.69 g del producto. 1 H RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.5 (s, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.6 (s, 1 H); 7.35 (s, 1 H); 4.15 (q, 2H); 3.8 (m, 2H); 3.5-3.1 (m, 4H); 3.0-2.8 (m, 2H); 2.6-2.2 (m, 4H); 1.25 (t, 3H).
Paso B
Se combina 6.69 g (13.1 mmoles) del producto del paso A y 100 mL de 85% de EtOH/agua, se añade 0.66 g (5.9 mmoles) de CaCI2 y 6.56 g (117.9 mmoles) de Fe y se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción caliente se filtra a través de celite® y se enjuaga la torta del filtro con EtOH caliente. El material fíltrado se concentra al vacío para dar 7.72 g del producto. Espectro de masas: MH+ =478.0
Paso C
Se combinan 7.70 g del producto del paso B y 35 mL de HOAc, después se añaden 45 mL de una solución de Br2 en HOAc y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 300 mL de NaOH 1 N (acuoso), después 75 mL de NaOH al 50% (acuoso) y se extrae con
EtOAc. El extracto se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío hasta dar un residuo. La cromatografía del residuo (gel de sílice, 20%-30% de
EtOAc/hexano) dio 3.47 g del producto (junto con otros 1.28 g de un producto parcialmente purificado). Espectro de masas: MH+ = 555.9. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.5 (s, 1 H); 7.5 (s, 1 H); 7.15 (s, 1 H); 4.5 (s, 2H); 4.15 (m, 3H); 3.8 (br s, 2H); 3.4-3.1 (m, 4H); 9-2.75 (m, 1 H); 2.7- 2.5 (m, 2H); 2.4-2.2 (m, 2H); 1.25 (m, 3H).
Paso D
Se combinan 0.557 g (5.4 mmoles) de t-butil nitrito y 3 mL de DMF, y se calienta la mezcla a 60°-70°C. Se añade lentamente (por goteo) una mezcla de 2.00 g (3.6 mmoles) del producto del paso C y 4 mL de DMF, después se enfría la mezcla a la temperatura ambiente. Se añaden otros 0.64 mL de nitrito de t-butilo a 40°C y la mezcla se vuelve a calentar a 60°-70°C durante 0.5 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se vierte la mezcla en 150 mL de agua. Se extrae con CH2CI2, se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío hasta dar un residuo. La cromatografía del residuo (gel de sílice, 10%- 20% de EtOAc/hexano) dio 0.74 g del producto. Espectro de Masas: MH+ = 541.0 1 H RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.52 (s, 1 H); 7.5 (d, 2H); 7.2 (s, 1 H); 4.15 (q, 2H); 3.9-3.7 (m, 2H); 3.5-3.1 (m, 4H); 3.0-2.5 (m, 2H); 2.4-2.2 (m, 2H); 2.1- 1.9 (m, 2H); 1.26 (t, 3H).
Paso E
Se combinan 0.70 g (1.4 mmoles) del producto del paso D y 8 mL de HCl concentrado (acuoso) y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. Se añaden 30 mL de NaOH 1 N (acuoso), después 5 mL de NaOH al 50% (acuoso) y se extrae con CH2CI2. El extracto se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío para dar 0.59 g del compuesto del título. Espectro de masas: M+ = 468.7, p.f. = 123.9°-124.2°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 6
racémico, así como (+)- y (-)-isómeros] Paso A:
Se prepara una solución de 8.1 g del compuesto del título a partir del ejemplo de preparación 7 en tolueno, y se añaden 17.3 ml de una solución 1 M de DIBAL en tolueno. Se calienta ia mezcla a reflujo y lentamente se añaden (por goteo) otros 21 ml de solución de DIBAL a 1 M/tolueno durante un periodo de 40 minutos. La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 0°C y se añaden 700 ml de HCl a 1 M (acuoso). La fase orgánica se separa y se descarta. La fase acuosa se lava con CH2CI2, se descarta el extracto y se hace básica añadiendo NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con CH2CI2, se seca el extracto sobre MgSO y se concentra al vacío para dar 7.30 g del compuesto del título, el cual es una mezcla racémica de enantiómeros.
Paso B - Separación de enantiómeros
El compuesto racémico del título del paso A se separa mediante cromatografía quiral preparativa (columna Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, usando 20% de iPrOH/hexano + 0.2% de dietilamina), para dar el (+)-isómero y el (-)-isómero del compuesto del título. Datos físico-químicos para el (+)-isómero: p.f. = 148.8°C; Espectro de masas: MH+ = 469; [a]= +65.6° (mg/2ml de MeOH). Datos fisico-químicos para el (-)-isómero: p.f. = 112°C; Espectro de masas: MH+ = 469; [a]=-65.2° (mg/2ml de MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 7
[racémico así como los (+)- y (-)-isómeros]
Paso A
Se combinan 40.0 g (0.124 moles) de la cetona de partida y 200 ml de H2SO y se enfrían a 0°C. Se añade lentamente 13.78 g (0.136 moles) de KNO3 durante un período de 1.5 horas, después se calienta a la temperatura ambiente y se agita durante la noche. El tratamiento de la reacción usando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo de preparación 4, paso A. La cromatografía (gel de sílice, 20%, 30%, 40%, 50% de EtOAc/hexano, después 100% de EtOAc) dio 28 g del producto 9-nitro, junto con una cantidad más pequeña del producto 7-nitro y 19 g de una mezcla de los compuestos 7-nitro y 9-nitro.
Paso B
Se hacen reaccionar 28 g (76.2 mmoles) del producto 9-nitro del paso A, 400 ml de 85%de EtOH/agua, 3.8 g (34.3 mmoles) de CaCI2 y 38.28 g (0.685 mol) de Fe usando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo de preparación 2, paso C, para dar 24 g del producto.
Paso C
Se combinan 13 g (38.5 mmoles) del producto del paso B, 140 ml de HOAc y lentamente se añade una solución de 2.95 ml (57.8 mmoles) de Br2 en 10 ml de HOAc durante un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y después se concentra al vacío hasta dar un residuo. Se añade CH2CL2 y agua, después se ajusta a pH = 8.9 con NaOH al 50% (acuoso). La fase orgánica se lava con agua, después salmuera y se seca sobre Na2SO . Se concentra al vacío para dar 11.3 g del producto.
Paso D
Se enfrían 100 ml de HCl concentrado (acuoso) a 0°C, después se añaden 5.61 g (81.4 mmoles) de NaNO2 y se agita durante 10 minutos. Se añaden lentamente (en porciones) 11.3 g (27.1 mmoles) del producto del paso C y se agita la mezcla a 0-3°C durante 2.25 horas. Se añaden lentamente (por goteo) 180 ml de H3P02 al 50% (acuoso) y se deja que la mezcla repose a 0°C durante la noche. Se añade lentamente (por goteo) 150 ml de NaOH al 50% durante 30 minutos, para ajustar a pH = 9, después se extrae con CH2CI2. El extracto se lava con agua, después salmuera y se seca sobre a2S?4. Se concentra al vacío hasta dar un residuo y se somete a cromatografía (gel de sílice, 2% de EtOAc/CH2CI2) para dar 8.6 g del producto.
Paso E
Se combinan 8.6 g (21.4 mmoles) del producto del paso D y 300 mL de MeOH, y se enfrian a 0-2°C. Se añade 1.21 g (32.1 mmoles) de NaBH4 y se agita a ~0°C durante 1 hora. Se añaden otros 0.121 g (3.21 mmoles) de NaBH , se agita durante 2 horas a 0°C, y después se deja reposar durante la noche a 0°C. Se concentra al vacío hasta dar un residuo y después se separa el residuo entre CH2CI2 y agua. La fase orgánica se separa y se concentra al vacío (50°C) para dar 8.2 g del producto.
Paso F
Se combinan 8.2 g (20.3 mmoles) del producto del paso E y 160 mL de CH2CI2, se enfria a 0°C, después se añaden lentamente (por goteo) 14.8 mL (203 mmoles) de SOCI2 durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se calienta a la temperatura ambiente y se agita durante 4.5 horas, después se concentra al vacío hasta dar un residuo, se añade CH2CI2 y se lava con NaOH 1 N (acuoso) después salmuera y se seca sobre Na SO . Se concentra al vacío hasta dar un residuo, después se añade THF seco y 8.7 g (101 mmoles) de piperazina y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra al vacío hasta dar un residuo, se añade CH2CI2 y se lava con NaOH 0.25 N (acuoso), agua y después salmuera. Se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío para dar 9.46 g del producto crudo. La cromatografía (gel de sílice, 5% de MeOH/CH2CI2 + NH3) dio 3.59 g del compuesto del título como un racemato. 1H RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.43 (d, 1 H); 7.55 (d, 1H); 7.45 (d, 1 H); 7.1 1 (d, 1H); 5.31 (s, 1 H); 4.86-4.65 (m, 1 H); 3.57-32.40 (m, 1 H); 2.98-2.55 (m, 6H); 2.45-2.20 (m, 5H).
Paso G - Separación de enantiómeros
El compuesto racémico del título del paso F (5.7 g) se somete a cromatografía como se describió para el ejemplo de preparación 4, paso D, usando 30% de iPrOH/hexano + 0.2% de dietilamina, para dar 2.88 g del isómero R-(+) y 2.77 g del isómero S-(-) dei compuesto del título. Datos físico-químicos para el isómero R-(+): Espectro de masas: MH+ = 470; [a]= +12.1 ° (10.9 mg/2 mL de MeOH). Datos físico-químicos para el isómero S-(-): Espectro de masas: MH+ = 470; [a]= -13.2° (1 1.51 mg/2 mL de MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 8
[racémico, así como (+) y (-)-isómerosj
Paso A
Se combinan 13 g (33.3 mmoles) del compuesto del título del ejemplo de preparación 2, paso E, y 300 mL de tolueno a 20°C, después se añade 32.5 mL (32.5 mmoies) de una solución 1 M de DIBAL en tolueno. La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a 20°C, se añaden otros 32.5 mL de solución de DIBAL 1 M y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfría a 20°C y se vierte en una mezcla de 400 g de hielo, 500 mL de EtOAc y 300 mL de NaOH al 10% (acuoso). La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 200 mL), se secan las capas orgánicas sobre MgSO4, después se concentran al vacío hasta dar un residuo. La cromatografía (gel de sílice, 12% de MeOH/CH2CI2 + 4% de NH4OH) dio 10.4 g del compuesto del título como un racemato. Espectro de masas: MH+ = 469 (FAB). 1H RMN parcial (CDCI3, 400 MHz): 8.38 (s, 1 H); 7.57 8s, 1 H); 7.27 (d, 1 H); 7.06 (d, 1 H); 3.95 (d, 1 H).
Paso B - Separación de enantiómeros
El compuesto racémico del título dei paso A se separa mediante cromatografía quiral preparativa (columna Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, usando 5% de iPrOH/hexano + 0.2% de dietilamina), para dar el (+)-¡sómero y ei (-)-isómero del compuesto del título. Datos físico-químicos para el (+)-¡sómero: Espectro de masas:
MH+ = 469 (FAB); [a]0 +43.5° (C=0.402, EtOH); 1H RMN parcial (CDCI3, 400 MHz): 8.38 (s, 1 H); 7.57 (s, 1 H); 7.27 (d, 1 H); 7.05 (d, 1 H); 3.95 (d, 1 H). Datos físico-químicos para el (-)-isómero: Espectro de masas: MH+ = 469 (FAB); [a]= -41.8° (c=0.328 EtOH); 1H RMN parcial (CDCI3> 400 MHz): 8.38 (s, 1 H); 7.57 (s, 1 H); 7.27 (d, 1 H); 7.05 (d, 1 H); 3.95 (d, 1 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 9
[racémico, así como isómeros R-(+)- y S-(-)] El compuesto
se preparó de acuerdo con los procedimientos del ejemplo de preparación 40 del documento WO 95/10516 (publicado el 20 de abril de 1995), siguiendo los procedimientos descritpos en el ejemplo 193 del documento WO 95/10516. Los (+)- y (-)-isómeros se pueden separar siguiendo esencialmente el mismo procedimiento del paso D del ejemplo de preparación 4. Datos físico-químicos para el isómero R-(+): 13C RMN (CDCI3):
155.8 ( C); 146.4 (CH);140.5 (CH); 140 2 (C); 136.2 (C); 135.3 (C); 133.4 (C); 132.0 (CH); 129.9 (CH); 125.6 (CH); 1 19.3 (C); 79.1 (CH); 52.3 (CH2); 52.3 (CH); 45.6 (CH2); 45.6 (CH2); 30.0 (CH2); 29.8 (CH2). [a]= +25.8° (8.46 mg/2 ml de MeOH). Datos físico-químicos para el isómero S-(-): 13C RMN (CDCI3):
155.9 ( C); 146.4 (CH);140.5 (CH); 140 2 (C); 136.2 (C); 135.3 (C); 133.3 (C); 132.0 (CH); 129.9 (CH); 125.5 (CH); 1 19.2 (C); 79.1 (CH); 52.5 (CH2); 52.5 (CH); 45.7 (CH2); 45.7 (CH2); 30.0 (CH2); 29.8 (CH2). [a]= -27.9° (8.90 mg/2 ml de MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 10
Paso A
.0
Se calentó una solución de monocetal de 1 ,4-ciclohexandiona (3.00 g, 19.21 mmoles) y Ph3P=CH2CO2Et (7.36 g, 21.13 mmoles) en tolueno (60 ml) a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con Et2O. La suspensión resultante se filtró y el Et2O se retiró in vacuo y el producto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (30% de EtOAc en hexano) para dar el compuesto 15.0 como un aceite transparente (79% de rendimiento).
Paso B
.0 16.0 Una solución del compuesto 15.0 del ejemplo de preparación 10 A (3.33 g, 16.16 mmoles) y H2SO4 1 N (3 ml) en acetona (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en solución de NaHCO3 saturada (150 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 50 ml), se secaron con Na2SO4, y se concentraron al vacío para dar el compuesto 16.0 como un aceite de color amarillo pálido (2.90 g, 100% de rendimiento crudo).
Paso C
16.0 17.0
Mediante esencialmente el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo de preparación 10 A, el compuesto 16.0 del ejemplo de preparación 10 B (2.00 g, 10.98 mmoles) y Ph3P=CHCO2tBu (4.55 g, 12.08 mmoles) se calentó a reflujo en tolueno (50 ml). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (10% de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto 17.0 como un aceite transparente (2.12 g, 69% de rendimiento).
Paso D
Una solución del compuesto 17.0 del ejemplo de preparación 10 C (0.75 g, 2.68 mmoles) y Pd al 10% sobre carbón (0.72 g) en acetato de etilo (8 ml) se hidrogenó (presión de balón) durante 14 horas. La solución resultante se flitró a través de un tapón de Celite y se concentró al vacío para dar el compuesto 18.0 como un aceite transparente (0.70 g, 92% de rendimiento crudo).
Paso E
C O2tBu 18.0 19.0
Una solución del compuesto 18.0 del ejemplo de preparación 10D (0.29 g, 1.02 mmoles) y K2CO3 (0.35 g, 2.55 moles) en 2:1 MeOH: H2O se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución resultante se enfrió, se concentró, se diluyó con H2O (25 ml) y se lavó con Et2O. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, y se concentraron al vacío para dar el compuesto 19.0 como un sólido de color blanco (0.25 g, 97% de rendimiento).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 11
Paso A:
.0
Una solución de 4-oxociclohexan carboxilato de etilo (5.00 g, 29.38 mmoles) y Ph3P=CHCO2tBu (12.16 g, 35.26 mmoles) en tolueno (150 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas, la solución resultante se enfrió, se concentró y se diluyó con una solución 70:30 de Et2O:hexano. La suspensión resultante se filtró y el material filtrado se concentró al vacío, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización (5% de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto 20.0 como un aceite transparente (3.90 g, 49% de rendimiento).
Paso B:
Mediante esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo de preparación 10D, se hidrogenó una solución del compuesto 20.0 del ejemplo de preparación 1 1A (3.90 g, 14.53 mmoles) y Pd al 10%/C (1.95 g) para dar el compuesto 21 .0 comb un aceite transparente (3.85 g, 98% de rendimiento)
Paso C:
Una solución del compuesto 21 .0 del ejemplo de preparación 11 B (0.25 g, 0.93 mmoles) en CH2CI2 (0.5 ml) se trato con ácido trifluoroacético (0.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, la solución resultante se concentró, se llevó a Et2O y se extrajo con NaOH 1 N (2 x 15 ml). Las capas acuosas se combinaron, se extrajeron con Et2O (1 x 10 ml), se neutralizaron con HCl 1 N y se extrajeron con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se secaron con Na2S04 y se concentraron al vacío para dar el compuesto 22.0 como un sólido de color blanco (0.19 g, 96% de rendimiento).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 12
Paso A:
Esencialmente mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo de preparación 10E, se trató una solución del compuesto 22.0 del ejemplo de preparación 11 B (3.80 g, 14.05 mmoles) con K2CO3 (4.85 g, 35.12 mmoles) para dar el compuesto 23.0 como un sólido de color blanco (3.30 g,
97% de rendimiento).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 13
EtO C 17.0 24.0
Se calentó el compuesto 17.0 del ejemplo de preparación 10C
(0.25 g, 0.89 mmoles) y K2CO3 (0.31 g, 2.23 mmoles) a reflujo en MeOH:H2O para dar el compuesto 24.0 (0.15 g, 68% de rendimiento).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 14
Se preparó el compuesto 27.0 utilizando básicamente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 sustituyendo morfolina (0.065 g) y anhídrido homoftálico (0.10 g, 0.617 mmoles) en THF (2 mi) (0.1 1 g, 73% de rendimiento).
EJEMPLO 1
Paso A
Una solución de amina del ejemplo de preparación 6 (0.35 g, 0.744 mmoles) y anhídrido homoftálico (0.15 g, 0.89 mmoles) en THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La solución resultante se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con NaOH al 50% (10 ml) y H2O2. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró para rendir el compuesto 25.0 (0.3 g, 65% de rendimiento, p.f. = 229°C (se descompuso). Esencialmente, mediante el mismo procedimiento del ejemplo 1 , pero utilizando el anhídrido de ácido carboxílico en la columna 1 , se pueden obtener los compuestos de la fórmula mostrada posteriormente en donde R es como se enlista en la columna 2 del cuadro 1.
CUADRO 1
EJEMPLO 3
Una solución de amina del ejemplo de preparación 1 (0.75 g, 1.59 mmoles), ácido 4-fenilendiacético (0.93 g, 4.77 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0.54 g, 3.98 mmoles), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (0.76 g, 3.98 mmoles) y N-metilmorfolina (0.87 ml, 7.95 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con HCl 1 N (50 ml) y CH2CI2, se separó, y la capa orgánica se concentró ai vacío. El residuo se llevo a solución saturada de NaHCO3 (50 ml), se lavó con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización (92:5:3 CH2CI2:MeOH:AcOH) para dar el compuesto 28.0 (0.5 g, 49% de rendimiento, p.f. = 186-189°C). Esencialmente, mediante el mismo procedimiento del ejemplo 3, pero utilizando el ácido carboxílico en la columna 1 , se pueden obtener los compuestos de la fórmula mostrada posteriormente en donde R es como se enlista en la columna 2 del cuadro 2.
CUADRO 2 EJEMPLO 6 Una solución de amina del ejemplo de preparación 6 (0.38 g, 0.81 mmoles), el compuesto 19.0 del ejemplo de preparación 10E (0.25 g, 0.97 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (0.14 g, 0.97 mmoles), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (0.20 g, 0.97 mmoles) y N-metilmorfolina (0.27 ml, 2.43 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) se agitó durante 36 horas. La solución se diluyó con H2O (25 ml), se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 15 ml). Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4t se concentraron al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización (10% de hexanos en EtOAc) para dar el compuesto 31.0 (0.49 g, 87% de rendimiento), p.f. = 86-90°C. Esencialmente, mediante el mismo procedimiento, pero utilizando el ácido carboxílico dado en la columna 1 , se pueden obtener los compuestos de la fórmula mostrada posteriormente en donde R es como se enlista en la columna 2 del cuadro 3.
CUADRO 3
EJEMPLO 12
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento indicado en el ejemplo de preparación 10E, se preparó el compuesto del título a partir del compuesto 33.0 del ejemplo 8 (85% de rendimiento) p.f. = 146-150°C.
EJEMPLO 13
Esencialmente, mediante el mismo procedimiento indicado en el ejemplo de preparación 11 C, se preparó el compuesto 38.0 a partir del compuesto 31.0 del ejemplo 6 (50% de rendimiento) p.f. = 178-183°C.
EJEMPLO 14
Esencialmente, mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 14, pero utilizando el compuesto mostrado en la columna 1 , se pueden obtener los compuestos de la fórmula mostrada posteriormente en donde R es como se enlista en la columna 2 del cuadro 4.
CUADRO 4
EJEMPLO 15
Esencialmente, mediante el mismo procedimiento indicado en el ejemplo 6, pero utilizando el compuesto 28.0 del ejemplo 3 (0.063 g, 0.097 mmoles) y NH CI, se preparó el compuesto 40.0 (52% de rendimiento) p.f. = 135-138°C.
EJEMPLO 16
Esencialmente, mediante ei mismo procedimiento, pero utilizando la amina dada en la columna 1 con el ácido carboxílico en la columna 1 , se pueden obtener los compuestos de la fórmula mostrada posteriormente en donde R es como se enlista en la columna 2 del cuadro 5.
CUADRO 5
CUADRO 5 (CONTINUACIÓN)
EJEMPLO 29 Trans-2(R)-lT4-(3.10-dibromo-8-cloro-6.11 -dihidro-5H- benzof5,61cicloheptari ,2-b1piridin-11 (R)-il)-1 -piperidiniflcarbonip-(R)- ciclopropancarboxamida
Paso 1 frans-2(R)-ír4-(3, 1 Q-dibromo-8-cloro-6, 1 1 -dihidro-5H-benzof5,6lcicloheptap ,2-b1piridin-11 (R)-il)-1 -piperidinillcarbonin-(R)-ciclopropancarboxilato de metilo
Disuelva 1.0 g (2.34 mmoles) de la amina (del ejemplo de preparación 6) en 20 ml de DMF, agite a temperatura ambiente y agregue 0.77 g (7.5 mmoles) de 4-metilmorfolina, 0.44 g (2.29 mmoles) de DEC, 0.031 g (2.29 mmoles) de HOBT, y 0.33 g (2.28 mmoles) de ácido (R)-(-) trans-2( R)metoxicarboniiciclopropii-1 -( R)-carboxílico (preparado de acuerdo a la literatura Organic Synthesis 67,76, 1988). Agite la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días, después concentre al vacío hasta un residuo, después divida el residuo entre CH2CI2 y agua, lave la fase orgánica sucesivamente con solución de NaHC?3 saturada (acuosa), y salmuera. Seque la fase orgánica con MgS04 y concéntrela al vacío hasta un residuo. Aplique cromatografía al residuo (gel de sílice, hexano-25% de acetato de etilo) para dar 1 .05 g del compuesto del título (54.1 ) . Espectro de masas:MH+ 596 1H RMN parcial (CDCI3, 200 MHZ): 8.42 (d, 1 H); 7.54 (bs, 1 H); .50 (bs, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 4.90 (d, 1 H); 4.55 (d, 1 H); 3.7 (s, 3H).
Paso 2
Disuelva 0.91 g (1.52 mmoles) del compuesto del paso 1 en metanol (10 ml) y agregue NaOH 1 N (2.27 ml, 2.27 mmoles) y agite durante la noche a 80°C. Evapore a sequedad. Disuelva el residuo en DMF y agregue 0.77 g (7.5 mmoles) de 4-metilmorfolina, 0.44 g (2.29 mmoles) de DEC, 0.031 g (2.29 mmoles) de HOBT y 0.16 g (2.99 mmoles) de cloruro de amonio. Agite la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, después concentre al vacío hasta un residuo, después divida el residuo entre CH2CI2 y agua. Lave la fase orgánica sucesivamente con salmuera. Seque la fase orgánica con MgSO y concéntrela al vacío hasta un residuo. Aplique cromatografía al residuo (gel de sílice, CH2CI2/5% de (CH3OH-10% de NH4OH) para dar el compuesto del título (54.0). Espectro de masas:MH+ 581 .
1H RMN parcial (CDCI3, 400 MHZ): 8.42 (s, 1 H); 7.54 (d, 1 H); .52 (d, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 6.05 (d, 1 H); 5.5 (d, 1 H).
EJEMPLO 30 7ra/7S-2(SHr4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11 -dihidro-5H- benzof5,61cicloheptaf1 ,2-b1piridin-11 (R)-il)-1 -piperidinilIcarboniiHS)- ciclopropancarboxamida
Paso 1 Trans-2(S)-ír4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzor5,6lcicloheptaf1 ,2-b1piridin-11 (R)-il)-1 -piperidinipcarbonilHS)-ciclopropancarboxilato de metilo
Disuelva 0.5 g (0.52 mmoles) de la amina (del ejemplo de preparación 6) en 10 ml de DMF, agite a temperatura ambiente y agregue 0.156 g (1 .53 mmoles) de 4-metilmorfolina, 0.148 g (0.77 mmoles) de DEC, 0.0104 g (0.77 mmoles) de HOBT, y 0.12 g (0.77 mmoles) de ácido (R)-(-) rrans-2(S)metoxicarbonilciclopropil-1 -(S)-carboxílico (preparado de acuerdo a la literatura Organic Synthesis 67,76, 1988). Agite la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días, después concentre al vacío hasta un residuo, después divida el residuo entre CH2CI2 y agua. Lave la fase orgánica sucesivamente con solución de NaHCO3 saturada (acuosa), y salmuera. Seque la fase orgánica con MgSO y concéntrela al vacío hasta un residuo. Aplique cromatografía al residuo (gel de sílice, hexano-25% de acetato de etilo) para dar 0.582 g del compuesto del título (55.1 ). Espectro de masas:MH+ 596 1H RMN parcial (CDCI3, 400 MHz): 8.45 (s, 1 H); 7.54 (bs, 1 H); 7.50 (bs, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 4.82 (m, 1 H); 4.55 (d, 1 H); 3.65 (s, 3H).
Paso 2
Disuelva 0.472 g (0.77 mmoles) del compuesto (55.1 ) en metanol (10 ml) y agregue NaOH 1 N (0.93 ml, 0.92 mmoles) y agite durante la noche a 80°C. Evapore a sequedad. Disuelva el residuo en DMF y agregue 0.392 g (3.96 mmoies) de 4-metilmorfoiina, 0.22 g (1 .14 mmoles) de DEC, 0.156 g (1.15 mmoles) de HOBT y 0.062 g (1 .15 mmoles) de cloruro de amonio. Agite la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, después concentre al vacío hasta un residuo, después divida el residuo entre CH2CI2 y agua. Lave la fase orgánica sucesivamente con salmuera. Seque la fase orgánica con MgSO y concéntrela al vacío hasta un residuo. Aplique cromatografía al residuo (gel de sílice, CH2CI2/5% de (CH3OH-10% de NH4OH) para dar 0.114 g del compuesto (55.0). Espectro de masas:MH+ 581 . 1H RMN parcial (CDCI3, 400 MHz): 8.50 (s, 1 H); 7.6 (bs, 1 H); 7.52 (bs, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 6.10 (d, 1 H); 5.52 (d, 1 H).
EJEMPLO 31 C/s-[T4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11 -dihidro-5H-benzor5,61cicloheptari .2- blpiridin-11 (R)-il)-1 -piperidin¡pcarbon¡p-cic!obutancarboxamida
56.0 Paso 1 C/s-fr4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,1 1 -dihidro-5H-benzo[5,61cicloheptaf 1 ,2-b]p¡ridin-1 1 (RV-iQ-1 -piperidinipcarbonip-ciclobutancarboxilato de metilo
56.1 Utilice el procedimiento del ejemplo 29, paso 1 , sustituyendo el éster monometílico del ácido c/s-cilclobutan-1 ,3-dicarboxílico (preparado como se describe en Heterocycles 34,4, 739,1 192) para dar el compuesto del título (56.1).
Paso 2
56.1 56.0 Utilice el procedimiento descrito en ei ejemplo 29, paso 2 para preparar el compuesto del título (56.0).
EJEMPLO 32 c/s-rr4-(3,10-d¡bromo-8-cloro-6,11 -d¡hidro-5H-benzor5,61cicloheptap .2- blpiridin-11 (R)-iQ-1 -piperidinip-2-oxoetip-1 -ciclopropancarboxamida
Paso 1 C/s-r[4-(3,10-dibromo-8-cloro-6.11 -dihidro-5H- benzo[5,61cicloheptari ,2-b1piridin-1 1 (R)-il)-1 -piperidiniil-2- oxoetinciclopropancarboxilato de metilo
57.1 Utilice el procedimiento del ejemplo 29, paso 1 , sustituyendo el éster etílico del ácido c s-2-carboximetil-ciclopropancarboxíüco (preparado como se describe en J. Org. Chem.; 2681 ,1988) para dar el compuesto del título.
Paso 2
57.1 57.0 Utilice el procedimiento del ejemplo 29, paso 2, para preparar el compuesto del título (57.0).
EJEMPLO 33 frans-rf4-(3,1 Q-dibromo-8-cloro-ß,11 -dihidro-5H-benzof5,61cicloheptap .2- blpiridin-11 (R)-il)-1 -piperidinin-2-oxoetin-1 -ciclopropancarboxamida
58.0
Paso 1 Trans-rr4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzof5,61cicloheptap ,2-b1piridin-11 (R)-il)-1 -piperidinill-2- oxoetiriciclopropancarboxilato de metilo
58.1 Utilice el procedimiento del ejemplo 29, paso 1 , sustituyendo el éster etílico del ácido c/s-2-carboximetil-ciclopropancarboxílico (preparado como se describe en J. Org. Chem.; 2681 ,1988) para dar el compuesto del título (58.1 ).
Paso 2
Utilice el procedimiento descrito en el ejemplo 29, paso 2, para preparar el compuesto del título (58).
EJEMPLO 34
Se agrego H2SO4 concentrado catalítico (3 gotas) a una solución del compuesto 28.0 del ejemplo 3 (0.10 g, 0.16 mmoles) en MeOH (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se diluyó con H2O(10 ml) y EtOAc (15 mi), se separó y la capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 saturada (10 mi), H2O (10 ml), se secó con Na2S?4 y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización (EtOAc) para dar ei compuesto 59.0 (0.089 g, 88% de rendimiento) p.f. 81-86°C.
EJEMPLO 35
El éster c/s-t-butílico, compuesto 34.0 del ejemplo 9 se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo de preparación 11 C para dar el ácido cis-, compuesto 60.0.
EJEMPLO 36
El éster írans-t-butílico, compuesto 35.0 del ejemplo 10 se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo de preparación 11 C para dar el ácido trans-, compuesto 61 .0.
PRUEBAS
Se determinan la IC50 de FPT (prueba de enzima in vitro de inhibición de farnesii-proteína transferasa) y la IC50 de Células COS (prueba a base de células), mediante los procedimientos de prueba descritos en WO 95/10516 publicado el 20 de abril de 1995. GGPT IC5o (prueba de enzima in vitro de inhibición de geranilgeranil-proteína transferasa) prueba de Estera de Células y actividad antitumoral (estudios antitumorales in vivo) se pueden determinar mediante los protocolos de prueba descritos en WO 95/10516. La descripción de WO 95/10516 se incorpora para referencia en la presente.
Se pueden realizar pruebas adicionales siguiendo esencialmente el mismo protocolo señalado anteriormente, pero con la sustitución de líneas celulares de tumor indicadoras alternativas en lugar de las células T24-BAG. Las pruebas pueden realizarse utilizando ya sea células DLD-1-BAG de carcinoma de colon de humano que expresen un gen K-ras activado o células SW620-BAG de carcinoma de colon de humano que expresen un gen K-ras activado. Se puede demostrar la actividad de los compuestos de esta invención en contra de otros tipos de células cancerosas utilizando otras líneas de células tumoraies conocidas en la técnica.
Prueba en aqar suave El crecimiento independiente de anclaje es una característica de las líneas de células tumorígenas. Células tumorales humanas se suspenden en medio de crecimiento que contiene agarosa al 0.3% y una concentración indicada de un inhibidor de farnesii transferasa. La solución se coloca sobre el medio de crecimiento solidificado con agarosa al 0.6% que contiene ia misma concentración de inhibidor de farnesil transferasa que la capa superior. Después de que la capa superior se solidifica, las placas se incuban durante 10-16 días a 37°C bajo CO2 al 5% para permitir el crecimiento de colonias. Después de la incubación, las colonias se tiñen colocando sobre el agar una solución de MTT (bromuro de (3-[4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio, azul de tiazolilo) (1 mg/mL en PBS). Se cuentan las colonias y se determinan los IC5o- Los compuestos de los ejemplos 1 -28, 29 (compuestos 54.0 y 54.1 ), 30 (compuestos 55.0 y 55.1 ) y 34-36 tenían una IC50 de FPT en el intervalo de 0.0015 µM hasta > de 1 .0 µM. Los compuestos de los ejemplos 3, 4, 8, 12-19, 22, 23, 30 (compuesto 50.0) y 34-36 tenían una IC50 en células COS dentro del intervalo de 0.010 µM hasta 0.50 µM. Los compuestos de los ejemplos 8 y 12-15 tenían una IC50 en agar suave > de 0.50 µM. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes y farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, pastillas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender alrededor de 5 a aproximadamente 70% de ingrediente activo.
Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Las tabletas, polvos, pastillas y cápsulas pueden usarse como formas de dosis sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, se derrite primero una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa de manera homogénea en la misma mediante agitación. La mezcla homogénea fundida es después vertida en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y después solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, los cuales pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido. También se incluyen las formas de preparación sólidas las cuales están diseñadas para ser convertidas, justo antes de usarse, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden suministrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico tipo matriz o receptáculo, que son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente, el compuesto se administra oralmente. En forma preferible, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede ser variada o ajustada de aproximadamente 0.1 mg a 1000 mg, muy preferiblemente alrededor de 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis actual empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la severidad de la condición que esté siendo tratada. La determinación de la dosificación adecuada para una situación particular está dentro de las habilidades de un experto en la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se aumenta en incrementos pequeños hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por motivos de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán reguladas de acuerdo con el juicio del médico que atienda, considerando factores tales como edad, condición y talla del paciente, así como la severidad de los síntomas que se estén tratando. Un régimen de dosificación típico que se recomienda es la administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 10 a 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas para bloquear el crecimiento de tumores. Los compuestos no son tóxicos cuando se administran en este régimen de dosificación.
Los siguientes son ejemplos de formas de dosis farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención. El alcance de la invención en este aspecto de composición farmacéutica no deberá ser limitado por los ejemplos provistos.
EJEMPLOS DE FORMA DE DOSIS FARMACÉUTICA
EJEMPLO A
Tabletas
No. Ingredientes Mg/tableta Mg/tableta Compuesto activo 100 500 Lactosa USP 122 1 13 Almidón de maíz, grado 30 40 alimenticio, como una pasta al 10% en agua purificada Almidón de maíz, grado 45 40 alimenticio 5 Estearato de magnesio T o t a l 300 700 Método de fabricación Se mezclan los ingredientes 1 y 2 en un mezclador adecuado durante 10-15 minutos. La mezcla se granula con el ingrediente 3. Los granulos húmedos se muelen a través de un tamiz grueso (por ejemplo, 0.63 cm) si es necesario. Los granulos húmedos se secan. Se tamizan los granulos secos si es necesario y se mezclan con el ingrediente 4 y se mezcla durante 10-15 minutos. Se añade el ingrediente 5 y se mezcla durante 1 -3 minutos. La mezcla se comprime a un tamaño adecuado y se pesa sobre una máquina para tabletas adecuada.
EJEMPLO B
Cápsulas
Método de fabricación Se mezclan los ingredientes 1 , 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Se añade el ingrediente 4 y se mezcla durante 1-3 minutos. La mezcla se rellena en cápsulas de gelatina dura de dos piezas adecuadas en una máquina encapsuladora adecuada. Aunque la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas descritas arriba, serán aparentes muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma para los expertos en la técnica. Se intenta que todas esas alternativas, modificaciones y variaciones caigan dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
Claims (16)
1 .- Un compuesto de la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: a representa N ó NO"; R1 y R3 son átomos de halógeno iguales o diferentes; R2 y R4 se seleccionan de H y halógeno, con la condición de que por lo menos uno de R2 y R4 sea H; la línea punteada ( — ) representa un enlace opcional; X es N, C cuando está presente el enlace opcional, o CH cuando el enlace O opcional está ausente; T representa — (CHR^— Y — (CHF^)^— C— Z en donde R5 representa H, alquilo de d-C6 o un enlace; b y c son independientemente 0 a 3 y Y representa
R6 representa alquilo de C C6 o H; Z representa OR7, R7 ó NR8R9; R7 representa H, alquilo de d-C6 o alquilo de d-C6 sustituido con OR5l COR5, fenilo o heteroarilo; R8 y R9 representan independientemente H, OH, alquilo de Ci-Cß ó alquilo de d-C6 sustituido con OR5, COR5, fenilo o heteroarilo o R8 y R9 tomadas juntas con el átomo de nitrógeno en NR8Rg forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene carbono y uno a cuatro átomos heterogéneos que se seleccionan de N, O, S, SO ó SO2, siendo dichos sustituyentes heterocíclicos alcanoilo de C?-C8, alquilo de d-Cß o penthaloalquilo de C?-C6. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es halógeno, R2 es H, R3 es halógeno, y R4 es H.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es Br y R3 es Cl.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es halógeno, R2 es halógeno, R3 es halógeno y R4 es H; o R1 s halógeno, R2 es H, R3 es halógeno y R4 es halógeno.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es CH o N.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque a es N, el doble enlace en C5-C6 está ausente, R1 es Br, R3 es Cl y R4 es H, o R1 es Br, R2 es H, R3 es Cl y R4 es Br.
7.- El compuesto representado por la fórmula: en donde T representa O -(CHR5)b— Y— (CHRgJg-C-Z en donde R5 representa H, alquilo de d-C6 o un enlace; b y c son independientemente 0 a 3 y Y representa R6 representa alquilo de d-C6 o H; Z representa OR , R7 ó NR8Rg; R7 representa H, alquilo de d-C6 o alquilo de d-Cß sustituido con OR5, COR5, fenilo o heteroarilo; R8 y Rg representan independientemente H, OH, alquilo de C1-C6 ó alquilo de d-Cß sustituido con OR5, COR5, fenilo o heteroarilo o R8 y Rg tomadas juntas con el átomo de nitrógeno en NR8Rg forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene carbono y uno a cuatro átomos heterogéneos que se seleccionan de N, O, S, SO ó SO2, siendo dichos sustituyentes heterocíclicos alcanoilo de CrC8, alquilo de d-C6 o penthaloalquilo de C?-C6.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque T es O II -(CHR5)b— Y-(CHR5)^C-Z caracterizado además porque c es 0 ó 1 , Y es ciclopropiio, ciciohexilo o fenilo y Z es OH, o OR5, NH2, NR8R9, NHOR5 o NH-alquilo de Ci-Ce-CO-aicoxi de d-C6, en donde R5, R8 y Rg representan cada una alquilo de d-C6.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque c es 0.
10.- El compuesto representado por la fórmula: en donde R 2 se selecciona de
1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R12 es
12.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento de células tumorales que expresan un oncogén Ras activado.
13.- El uso de la conformidad con al reivindicación 12, en donde las células tumorales que se tratan son células de tumor pancreático, células de cáncer pulmonar, células tumorales de leucemia mieloide, células de tumor folicular tiroideo, células tumorales mielodisplásicas, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga, células de tumores de colon, células de tumor de mama y células de tumor de próstata.
14.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar células tumorales en donde la proteína Ras es activada como un resultado de la mutación oncogénica en genes diferentes la gen de Ras.
15.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para inhibir farnesii-proteína transfer&sa.
16.- Una composición farmacéutica para inhibir la farnesil- proteina transferasa que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/876,507 | 1997-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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