MXPA99012090A - Compuestos utiles para inhibicion de farnesil proteina transferasa - Google Patents
Compuestos utiles para inhibicion de farnesil proteina transferasaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (1.0):(Ver Fórmula) en la fórmula (1.0), a representa N o NO, R1 y R3 son halógeno, R2 y R4 son independientemente H o halógeno, con la condición de que por lo menos uno sea H, X es C, CH o N, y R representa un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo que estásubstituido;también se describen métodos de inhibición de farnesil proteína transferasa y métodos para tratar células de tumor.
Description
COMPUESTOS ÚTILES PARA INHIBICIÓN DE FARNESIL PROTEINA TRANSFERASA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
WO 95/10516, publicada el 20 de abril de 1995, describe compuestos tricíclicos útiles para inhibir farnesil proteína transferasa. En vista del interés actual en los inhibidores de farnesil proteína transferasa, los compuestos útiles para la inhibición de farnesil proteína transferasa serían una buena contribución a la técnica. Esta invención provee dicha contribución.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención provee compuestos útiles para la inhibición de farnesil proteína transferasa (FPT). Los compuestos de esta invención están representados por la fórmula:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: (A) a representa N o NO"; (B) R1 y R3 son los mismos o diferentes átomos de halógeno; (C) R2 y R4 se seleccionan de H y halógeno, con la condición de que por lo menos uno de R2 y R4 sea H; (D) la línea punteada ( — ) representa un enlace opcional; (E) X es N, C cuando está presente el enlace opcional a X, o CH cuando está ausente el enlace opcional a X; (F) m es 0, 1 o 2; (G) R representa:
1 . un anillo de cicloalquilo seleccionado de:
2. un anillo de heterocicloalquilo seleccionado de:
(H) p es 0, 1 o 2; (I) cuando n o p es 1 , entonces R5 se selecciona de: (1) =O, con la condición de que cuando R es el anillo heterocicloalquilo 10.0 y m es 0, 1 , o 2, entonces el grupo =0 no está enlazado a un carbono que está adyacente al nitrógeno del anillo, y con la condición de que cuando R sea el anillo heterocicloalquilo 1 1 .0 y m sea 1 o 2, entonces el grupo =O no está enlazado a un carbono que esté adyacente al nitrógeno del anillo; (2) =N-OH; (3) =N-OR7, en donde R7 representa un grupo alquilo de Ci a CQ;
(4) =N-N(H)-C(0)-R8, en donde R8 representa -NH2 o alquilo de C-| a CQ;
(5) =N-0-(CH2)r-C(0)-R1 1 , en donde r es 1 , 2 o 3, y R1 1 se selecciona de: -OH, -O-alquilo o -NH2;
(6) =N-0-(CH2)s-0-R1 2, en donde s es 2, 3, o 4 y R12 se selecciona de: H, alquilo o trialquilsililo (por ejemplo Si(CH3)2-C(CH3)3);
(7) -NR 3R14 en donde R 3 y R 4 se seleccionan independientemente de: (a) H; (b) acilo; (c) alquilo; (d) aralquilo; (e) cicloalquilo; (f) heterocicloalquilo; (g) heteroaralquilo; (h) -S(0)2R1 5, en donde R1 5 es alquilo de C-) a Cg o arilo; o (i) un aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados de: =O, halógeno, -OH o -O-alquilo, en donde dichos substituyentes están unidos a carbonos substituibles del anillo; o (8) OR^ en donde R16 se selecciona de: (a) H; (b) alquilo de C-| a CQ;
(c) -C(0)R17, en donde R17 se selecciona de: alquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; o (d) -C(0)NHR1 8, en donde R1 8 se selecciona de:
H, -C(0)R1 9 en donde R1 9 se selecciona de: -C(Cl)3, alquilo o -(CH2)2?H;
(J) cuando n o p es 2, entonces cada R5 es el mismo o diferente y cada R5 se selecciona de: (1) -NR13R14 en donde R13 y R 4 se seleccionan independientemente de: (a) H; (b) acilo; (c) alquilo; (d) aralquilo; (e) cicloalquilo; (f) heterocicloalquilo; (g) heteroaralquilo; (h) -S(0)2R1 5, en donde R 5 es alquilo de C-| a CQ o arilo; o (i) un aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados de: =0, halógeno, -OH o -O-alquilo, en donde dichos substituyentes están unidos a carbonos substituibles del anillo; o (2) OR16, en donde R16 se selecciona de: (a) H; (b) alquilo de C^ a Cg;
(c) -C(0)R17, en donde R17 se selecciona de: alquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; o (d) -C(0)NHR1 8, en donde R1 8 se selecciona de: H, -C(0)R1 9 en donde R1 9 se selecciona de: -C(CI)3, alquilo o -(CH2)2?H; o
(K) siempre que R1 no esté unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno en los anillos 9.0, 10.0, 1 1.0 o 12.0; (L) Y se selecciona de O o S, con la condición de que cada Y sea el mismo; (M) Z representa el resto de los anillos de cicloalquilo 2.0, 3.0 o 4.0, de tal manera que el anillo espiro T esté unido a uno de los átomos de carbono en dicho anillo de cicloalquilo; (N) W representa el resto del anillo de cicloalquilo 5.0 de tal manera que el anillo espiro T esté unido a uno de los átomos de carbono en dicho anillo de cicloalquilo; (O) Q representa el resto de los anillos de heterocicloalquilo 9.0, 10.0 o 1 1.0 de tal manera que el anillo espiro T esté unido a uno de los átomos de carbono en dicho anillo de heterocicloalquilo, con la condición de que el anillo espiro T no esté unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno; y (P) R6 se selecciona de: alcoxi, alquilo o -OH.
Los compuestos de esta invención: (i) inhiben potentemente farnesil proteína transferasa, pero no geranilgeranil proteína transferasa I, in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras transformante que es un aceptor de farnesilo, pero no por una forma de Ras transformante diseñada por ingeniería genética para ser un aceptor de geranilogeranilo; (iii) bloquean el procesamiento intracelular de Ras que es aceptor de farnesilo, pero no de Ras diseñado por ingeniería genética para ser un aceptor de geranilogeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento celular anormal en cultivo inducido por Ras transformante. Los compuestos de esta invención inhiben farnesil proteína transferasa y la famesilación de la proteína Ras de oncogen. De esta manera; esta invención provee además un método de inhibición de farnesil proteína transferasa (por ejemplo, farnesil proteína transferasa de ras) en mamíferos, especialmente seres humanos, mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos arriba descritos. La administración de los compuestos de esta invención a pacientes, para inhibir farnesil proteína transferasa, es útil en el tratamiento de los cánceres descritos más adelante. Esta invención provee un método para inhibir o tratar el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de. (1) células de tumor (tumores) que expresan un oncogen de Ras activado; (2) células de tumor en las cuales la proteína Ras es activada como resultado de mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre activación de Ras aberrante. Esta invención también provee un método para inhibir o tratar crecimiento de tumor administrando una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos descritos en la presente, a un mamífero (por ejemplo, un humano) en necesidad de dicho tratamiento. En particular, esta invención provee un método para inhibir o tratar el crecimiento de tumores que expresan un oncogen de Ras activado mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos anteriormente descritos. Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos o tratados incluyen, pero no están limitados a, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como por ejemplo carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como por ejemplo adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, carcinoma de seno y cáncer de próstata. Se considera que esta invención también provee un método para inhibir o tratar enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en donde las proteínas Ras están activadas de manera aberrante como resultado de mutación oncogénica en otros genes -es decir, el gen de Ras por sí solo no es activado por mutación a una forma oncogénica- realizándose dicha inhibición o tratamiento mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos descritos en la presente, a un mamífero (por ejemplo, un humano) en necesidad de dicho tratamiento. Por ejemplo, se puede inhibir o tratar el trastorno proliferativo benigno de neurofibromatosis o tumores en los cuales la Ras está activada debido a la mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina cinasa (por ejemplo, neu, src, abl, Ick y fyn), por medio de los compuestos tricíclicos que aquí se describen. Los compuestos tricíclicos útiles en los métodos de esta invención inhiben o tratan el crecimiento anormal de células. Sin desear limitarse por la teoría, se considera que estos compuestos pueden funcionar mediante la inhibición de la función de proteína G, tal como ras p21 , bloqueando la isoprenilación de la proteína G, haciéndolos así útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como crecimiento de tumor y cáncer. Sin desear limitarse por teoría, se considera que estos compuestos inhiben farnesil proteína transferasa de ras y por lo tanto muestran actividad antiproliferativa contra células transformadas por ras.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se usan aquí, los siguientes términos tienen los significados que se indican a continuación, a menos que se indique de otra manera: BOC representa ter-butiloxicarbonilo; CBZ representa benciloxicarbonilo; Et (o ET) representa etilo (C2H5);
MH+ representa el ion molecular mas hidrógeno de la molécula en el espectro de masas; acilo representa un grupo G-C(O)- en donde G representa alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -O-alquilo, -O-arilo o NR100R200, en donde R1 °0 y R200 se seleccionan independientemente de alquilo o arilo; alquilo representa cadenas rectas o ramificadas de carbono y contiene de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente uno a seis átomos de carbono; aralquilo representa un grupo alquilo como el definido anteriormente, substituido con un arilo como el definido más adelante, de tal manera que en enlace de otro substituyente es hacia la porción alquilo; arilo (incluyendo la porción arilo de ariloxi y aralquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es un anillo de fenilo) con todos los átomos de carbono substituibles disponibles del grupo carbocíclico como posibles puntos de unión; dicho grupo carbocíclico está substituido opcionalmente (por ejemplo, 1 a 3) con uno o más de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF3, amino, alquilamino, dialquilamino, -COOR3u0 o
NO2, en donde R300 representa alquilo o arilo; y cicloalquilo representa anillos carbocíclicos saturados ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 7 átomos de carbono;
halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo; heteroaralquilo representa un grupo alquilo como se define anteriormente, substituido con un grupo heteroarilo como se define más adelante, de tal manera que el enlace desde otro substituyente es a la porción alquilo; heteroarilo representa grupos cíclicos, substituidos opcionalmente con R3 y R4, que tienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N, dicho heteroátomo interrumpe una estructura de anillo carbocíclica y tiene un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proveer carácter aromático, los grupos heterocíclicos aromáticos contienen preferiblemente de 2 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, triazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo o N-óxido de piridilo (substituido opcionalmente con
R3 y R4), en donde el N-óxido de piridilo puede ser representado como:
heterocicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado, ramificado o no ramificado, que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, de preferencia de 4 a 6 átomos de carbono, cuyo anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 heterogrupos seleccionados de -O-, -S- o NR4?0, en donde R400 representa alquilo, arilo o acilo (los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen 2- o 3-tetrahidrofuranilo, 2- o 3-tetrahidrotienilo, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 3-piperizinilo, 2- o 4-dioxanilo, etc.). Lps siguientes solventes y reactivos son referidos en la presente por las abreviaciones indicadas: etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético (TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA); 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (DEC); hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); y 4-metilmorfolina (NMM). Las posiciones en el sistema de anillo tricíclico son:
Los átomos de halógeno preferidos para R"1 , R2, R3 y R4 en la fórmula 1.0 se seleccionan de Br, Cl o I, siendo preferidos Br y Cl. Los compuestos de fórmula 1.0 incluyen compuestos de fórmulas 1.1 y 1.2:
en donde R1 , R3 y R4 en la fórmula 1.1 son halógenos, y R1 , R2 y R3 en la fórmula 1.2 son halógeno. Se prefieren los compuestos de fórmula 1.1. Preferiblemente, en la fórmula 1.1 , R1 es Br, R3 es Cl y R4 es halógeno. Muy preferiblemente, en la fórmula 1.1 , R1 es Br, R3 es Cl y R4 es Br. Preferiblemente, en la fórmula 1.2, R"1 es Br, R2 es halógeno y R3 es CI. Muy preferiblemente, en la fórmula 1.2, R"! es Br, R2 es Br y R3 es CI. Preferiblemente, para los compuestos de las fórmulas 1.1 y 1.2, X es CH o N. Para los compuestos de fórmula 1.1 , X es de preferencia CH. Preferiblemente, para los compuestos de esta invención, el enlace opcional entre las posiciones 5 y 6 (es decir, C5-C6) en el sistema tricíclico, está ausente. También, de preferencia para los compuestos de esta invención, el substituyente a en el anillo 1 representa N. El experto en la materia apreciará que los compuestos de fórmula 1.0 incluyen los compuestos de fórmulas 1.3 y 1.4:
en donde X es CH o N, siendo los compuestos de 1.3 los compuestos preferidos de fórmula 1.1 , y los compuestos de fórmula 1.4 los compuestos preferidos de fórmula 1.2. De esta manera, los compuestos de la invención ¡ncluyen compuestos de las fórmulas:
Se prefieren los compuestos de fórmula 1.9. Los anillos de cicloalquilo preferidos para el substituyente R son: 7.0 Los anillos de cicloalquilo muy preferidos para el substituyente R son:
El anillo de cicloalquilo más preferido para el substituyente R es:
4.0
Preferiblemente, el enlace opcional está ausente en las fórmulas
2.0, 3.0, 4.0, 6.0 y 7.0. También, preferiblemente para el anillo 6.0, R6 es -OCH3.
Preferiblemente, el anillo espiro 7.0 es:
7. 1
Muy preferiblemente, el anillo espiro 7.0 es:
.2
Los anillos heterocicloalquilo preferidos para el substituyente R son:
1 1.0 12.0
Preferiblemente p es 0. Preferiblemente, R es un anillo de cicloalquilo y muy preferiblemente R es el anillo de cicloalquilo 4.0. De preferencia, cuando n es
1 , R5 está en la posición 4, es decir, R es preferiblemente:
4.1 Cuando R es un anillo de heterocicloalquilo, y cuando n es 1 , entonces R^ está preferiblemente en la posición 4, es decir, R es
1 1.1
Preferiblemente, cuando n es 1 , R5 se selecciona de =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH-C(0)-NH2, =N-NH-C(0)-CH3, =N-0-CH2-C(0)-OH, =N-0-(CH2)2-0-S¡(CH3)2-C(CH3)3, -NHS02CH3, -NH2, NHC(0)C(0)0C2H5, -NHC(0)NH2) -NHC(0)OC(CH3)3, -NHC(0)C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -OH.
Más preferiblemente, cuando n es 1 , R5 se selecciona de =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH-C(0)-NH2, =N-NH-C(0)-CH3, =N-0-CH2-C(0)- OH, o -OC(0)CH3. Los expertos en la materia reconocerán que los compuestos representativos listados más adelante sirven también para ilustrar substituyentes representativos para R y por tanto R5 en la fórmula 1.0. Los compuestos representativos de la invención incluyen:
p.f. =208.1 -209.9°C p.f. = 240.4-145.3°C p.f. = 135.1-139.4°C p.f. 118.5-122.4°C p.f. = 110.5-114.8°C p.f. = 113.5-116.8°C
p.f. - 140.3-143.5°C p.f. = 128.4-133.9°C p.f. « 102.1-105.4X p.f. = 147.2-152.2X
p.f. = 167.2-169.4X p.f. = 152.5-155.5X p.f. = 95.7-97.3X p.f. = 87.2-90.3X
Los compuestos de fórmula 1 .0 ¡ncluyen compuestos de la fórmula:
en donde R20 se selecciona de los substituyentes listados en el cuadro 1 :
CUADRO 1
Los compuestos de fórmula 1.0 también ¡ncluyen compuestos de la fórmula:
en donde R2^ se selecciona de los substituyentes listados en el cuadro 2: CUADRO 2
Los compuestos de fórmula 1.0 también incluyen los compuestos de la fórmula:
.4-cis en donde R22 se selecciona de los substituyentes del cuadro 3: CUADRO 3
CUADRO 3 (continuación)
Los compuestos de fórmula 1.0 también ¡ncluyen compuestos de la fórmula:
Los compuestos de fórmula 1.0 también incluyen compuestos de la fórmula:
en donde R23 se selecciona de los substituyentes del cuadro 4:
CUADRO 4
CUADRO 4 (continuación)
CUADRO 4 (continuación)
CUADRO 4 (continuación)
Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono del anillo substituibles. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (por ejemplo, enantiómeros, diasteroisómeros, atropisómeros). La invención contempla todos estos isómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. También están incluidas las formas enólicas.
Ciertos compuestos tricíclicos serán de naturaleza acida, por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos tricíclicos básicos también forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno de pirido pueden formar sales con ácidos fuertes, mientras que los compuestos que tienen substituyentes básicos tales como grupos amino, también forman sales con ácidos más débiles. Los ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sal son los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico, y otros ácido minerales y carboxílicos bien conocidos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la forma convencional. Las formas de base libre pueden ser regeneradas tratando la sal con una solución acuosa diluida de base adecuada como soluciones acuosas diluidas de NaOH, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren un poco de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero por lo demás, las sales de ácido y base son equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la invención. Todas estas sales de ácido y base se consideran sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en WO 95/10516, publicada de 20 de abril de 1995, ia Patente de E.U.A. 5,719,148 expedida el 17 de febrero de 1998, y la solicitud copendiente No. de Serie 08/766,601 presentada el 12 de diciembre de 1996; las descripciones de cada una de ellas se incorpora en la presente por referencia a la misma; y de acuerdo con los procedimientos que se describen a continuación. Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con la reacción:
En la reacción, el ceto-ácido, cetal-ácido, oxima-ácido o ácido hidrazona-carboxílico (1 18.0) se acopla a la amina tricíclica (1 17.0) usando condiciones formadoras de enlace amida bien conocidas para el experto en la materia. Los substituyentes son como se define para la fórmula 1.0. Por ejemplo, se pueden usar métodos de acoplamiento de carbodiimida (por ejemplo, DEC). Por ejemplo, el ácido carboxílico (118.0) se puede hacer reaccionar con la amina tricíclica (117.0) usando DEC/HOBT/NMM en DMF, aproximadamente a 25X durante un tiempo suficiente, por ejemplo, aproximadamente 18 horas, para producir un compuesto de fórmula 1.0. Por ejemplo, usando los métodos de acoplamiento de carbodiimida, se pueden producir los compuestos de la invención de acuerdo con la reacción:
Los ceto-ácidos, cetal-ácidos, oxima-ácidos o hidrazona-ácidos (118.0) están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica. En muchos casos los correspondientes ceto-ésteres, cetal-ésteres, oxima-ésteres o hidrazona-ésteres, que pueden ser hidrolizados para formar los ácidos correspondientes, están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica. Los grupos ceto, cetal, oxima e hidrazona en el intermediario (118.0) o en el producto (1.2) pueden ser interconvertidos mediante métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden preparar compuestos de fórmula 1.0 en donde m es 0 y R es
mediante la reacción del ácido carboxílico correspondiente:
con una amina tricíclica de fórmula 117.0. Los ácidos carboxílicos 122.0 y 123.0 se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1993, 36, 1100. El átomo N de 122.0 y 123.0 puede ser protegido con un grupo protector adecuado, p. ej., ter-butoxicarbonilo (BOC), mediante técnicas bien conocidas para el experto en la materia, para proveer los ácidos intermediarios 124.0 o 125.0.
(124-0) H (125.0) H
La amina tricíclica de fórmula 117.0 (por ejemplo, la fórmula 119.0) se hace reaccionar con el ácido 4-aminociclohexanocarboxílico N- protegido (124.0 o 125.0), un agente deshidratante (por ejemplo, clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropiI)-3-etilcarbodiimida (DEC-HCI)), un catalizador (por ejemplo, 1-hidroxi-benzotriazol hidratado (HOBT-H20)) y una base (por ejemplo, N-metil-morfolina (NMM)) en un solvente adecuado (por ejemplo, DMF), para dar un compuesto de fórmula 1.0. Por ejemplo,
El grupo BOC (-C(O)O-t-Bu) puede ser removido mediante técnicas conocidas en la materia para obtener otro compuesto de la invención.
Por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula 36.0 con ácido trifluoroacético (TFA) en un solvente adecuado, por ejemplo, CH Cl2, provee un compuesto de fórmula 37.0:
Se pueden formar derivados del compuesto de la fórmula 37.0 mediante su reacción con diferentes reactivos usando técnicas bien conocidas en la materia, para dar compuestos adicionales de la invención, es decir, compuestos de fórmula 1.17a. Dichos reactivos y condiciones, y el compuesto producido, se resumen en el cuadro 5. R2? en el cuadro 5 se refiere al substituyente en la fórmula 1 .17a.
y los números de compuesto en paréntesis en la columna para R20 se refieren a los compuestos arriba descritos.
CUADRO 5
Los correspondientes compuestos trans se pueden preparar siguiendo el procedimiento anterior con la fórmula 125.0. Los compuestos de fórmula 1.0, en donde m es 0 y R es:
por ejemplo,
se pueden preparar mediante reacción de 117.0 (por ejemplo, 119.0) con el ácido carboxílico correspondiente.
El ácido carboxílico 130.0 se puede preparar de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica (por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1938, 60, 2341). El átomo de nitrógeno de ácido c/s-(+/-)-3-aminociclohexanocarboxílico 130.0 puede ser protegido con un grupo protector adecuado (por ejemplo, BOC) mediante técnicas conocidas en la materia, para proveer el ácido intermediario 131.0:
Siguiendo los procedimientos descritos antes para los derivados 1 ,4-ciclohexilo, se pueden preparar derivados 1 ,3-ciclohexilo de 131.0 y 117.0. De esta manera, por ejemplo, la reacción de 126.0 con 131.0 provee el compuesto 43.0. La reacción de 43.0 con TFA produce el compuesto 44.0. Se producen compuestos adicionales de la invención partiendo del compuesto 1.18.
y los reactivos listados en el cuadro 6: CUADRO 6
De manera similar a los procedimientos descritos anteriormente, se puede usar ácido c/s-3-aminociclohexanocarboxílico (Aust. J. Chem. 1981 , 34, 2231) que tiene configuración absoluta 1 R,3S (132.0) o 1S,3R (133.0)
para preparar compuestos de fórmula 1.0 que son similares a los compuestos de fórmulas 43.0 y 44.0 y sus derivados descritos anteriormente. Se pueden preparar compuestos similares a 43.0 y 44.0 y sus derivados anteriormente descritos partiendo de ácido (+/-)-trans-3-aminociclohexanocarboxílico {(+/-)-134.0}
(J. Org. Chem. 1949, 14, 1013) con la metodología anteriormente descrita. El experto en la materia reconocerá que {(+/-)-134.0} puede ser resuelto en enantiómeros individuales 135.0 y 136.0
usando cualquiera de varias técnicas estándar, por ejemplo, cromatografía del ácido o un derivado adecuado sobre una columna "quiral"; cristalización fraccionada de una sal diastereoméricamente enriquecida, por ejemplo, brucina, estricnina, ornitina; preparación de un derivado usando un reactivo enantioméricamente puro, por ejemplo, (- )-mentil-cloroformato; o resolución enzimática de un derivado apropiado, por ejemplo, hidrólisis de lipasa pancreática porcina de un éster, por ejemplo, el éster etílico. Compuestos similares a 43.0 y 44.0 y sus derivados anteriormente descritos pueden ser preparados de los enantiómeros 135.0 y 136.0 con la metodología anteriormente descrita. Se pueden preparar compuestos de fórmula 1.0 en donde m es 1 y R es
mediante la reacción del ácido carboxílico correspondiente N-protegido (por ejemplo, con BOC):
oí H
con la amina tricíclica 117.0. Se pueden preparar los compuestos 139.0 y 140.0 N-protegidos (Chem. Ber. 1934, 67, 245) usando técnicas conocidas en la materia. De estos compuestos y una amina tricíclica 117.0, por ejemplo, 119.0, se pueden obtener los compuestos 50.0, 51.0 y 53.0 (descritos anteriormente). Se pueden preparar derivados de los compuestos 51.0 y 53.0 mediante procedimientos similares a los descritos anteriormente. En el cuadro 7 se dan reactivos y condiciones para la preparación de compuestos de las fórmulas 1.19 y 1.20
1.4-c?s 1,4- trans
es decir, los compuestos 54.0 y 57.0.
CUADRO 7
Se pueden preparar compuestos de fórmula 1.0 en donde m es 1
(141.0)
tal como por ejemplo
mediante la reacción del ácido carboxílico correspondiente
con una amina tricíclica 117.0. Se pueden preparar los ácidos carboxílicos (+/-)-cis 144.0 y (+/-)-trans 145.0 de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1949, 14, 1013. Cada uno de estos ácidos puede ser protegido sobre el nitrógeno con, por ejemplo, BOC, para dar (+/-)-146.0 y (+/-)-147.0.
( 146.0) ( 147.0)
Los ácidos N-protegidos (146.0 o 147.0) se hacen reaccionar con una amina tricíclica 117.0, por ejemplo, 119.0 (por ejemplo, 126.0), de acuerdo con los procedimientos mencionados anteriormente (véase por ejemplo la preparación del compuesto 37.0). De esta manera, se pueden preparar los compuestos 64.0 y 65.0 descritos anteriormente. Se pueden formar derivados de 64.0 y 65.0 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de los compuestos 58.0 a 63.0.
Los expertos en la materia reconocerán que (+/-)-146.0 y (+/-)-147.0 se pueden resolver en enantiómeros individuales usando cualquiera de varias técnicas estándar, por ejemplo, cromatografía del ácido o un derivado adecuado sobre una columna "quiral"; cristalización fraccionada de una sal diastereoméricamente enriquecida, por ejemplo, brucina, estricnina, ornitina; preparación de un derivado usando un reactivo enantioméricamente puro, por ejemplo, (- )-mentil-cloroformato; o resolución enzimática de un derivado apropiado, por ejemplo, hidrólisis con lipasa pancreática porcina de un éster, por ejemplo, el éster etílico. Además, se pueden preparar derivados protegidos de nitrógeno, por ejemplo, BOC, de los enantiómeros individuales de ácido cis- y fraA7s-3-aminociclohexilacético, usando las técnicas estándar conocidas del experto en la materia para proveer los intermediarios 148.0, 149.0, 150.0 y 151.0 que tienen las estereoquímicas absolutas dibujadas:
Se pueden hacer reaccionar los compuestos 148.0 -151.0 con una amina tricíclica de fórmula 1 17.0, por ejemplo, 126.0, de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente, para producir los compuestos 64.0, 65.0, 66.0 y 67.0. De los compuestos 64.0-67.0 se pueden derivar otros compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de los compuestos 58.0 a 63.0. Los compuestos de fórmula 1.0 en donde m es 0 y R es
se pueden preparar haciendo reaccionar el ácido carboxílico correspondiente con una amina tricíclica de fórmula 117.0, por ejemplo, 126.0. El ácido íraps-4-hidroxiciclohexanocarboxílico (153.0)
se puede tratar por ejemplo con 126.0, un agente deshidratante (por ejemplo,
DEC?CI); un catalizador (por ejemplo, HOBT?2O); y una base (por ejemplo,
NMM) en un solvente adecuado (por ejemplo, DMF) para dar el compuesto 68.0. El ácido c/s-4-hidroxiciclohexanocarboxílico (154.0)
se puede tratar con un anhídrido de ácido (por ejemplo, anhídrido acético) y una base (por ejemplo, piridina) para producir ácido c/s-4-acetoxiciclohexanocarboxílico (155.0).
El compuesto 155.0 puede ser acoplado con una amina tricíclica de fórmula 117.0, por ejemplo, 126.0, usando los procedimientos anteriormente descritos para la preparación de 68.0, para producir el compuesto 69.0. El compuesto 69.0 se puede tratar con un ácido (por ejemplo, HCl 6 M) para producir el compuesto 70.0 De manera similar al procedimiento descrito anteriormente para los derivados 4-hidroxiciclohexilo, se pueden preparar compuestos de fórmula 1.0 en donde m es 0 y R es
De esta manera, haciendo reaccionar 126.0 con los ácidos
161.0 .y 162.0
se pueden obtener los compuestos 71.0, 72.0, 73.0, 74.0, 75.0 y 76.0, respectivamente.
Los compuestos de fórmula 1.0 en donde m es 0 y R es
se pueden preparar haciendo reaccionar una amina tricíclica de fórmula 117.0, por ejemplo, 126.0, con el ácido carboxílico correspondiente de 163.0 o 164.0 usando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos 68.0 y 70.0. Los compuestos 77.0 o 78.0 se preparan de esta manera. Los compuestos de fórmula 1.0 en donde m es 0 y R es un anillo de ciclohexilo que tiene un substituyente alcoxi (por ejemplo, metoxi) -véase los compuestos 79.0 a 86.0- se pueden preparar del ácido carboxílico correspondiente del anillo ciclohexilo substituido con alcoxi mediante los procedimientos anteriormente descritos. Los compuestos de fórmula 1.0 en donde m es 0 y R es un anillo de ciclohexilo que tiene un substituyente éster (por ejemplo, el compuesto 87.0), se pueden preparar mediante técnicas conocidas en la materia partiendo de compuestos que tienen un anillo de ciclohexilo substituido con hidroxi. Por ejemplo, el compuesto 87.0 se puede preparar tratando el compuesto 68.0 con cloruro de benzoílo, un cloruro de ácido y piridina (una base) en diclorometano (solvente). Los compuestos de fórmula I en donde m es 1 y R es un anillo de ciclohexilo substituido con un carbamato, se pueden preparar de un compuesto correspondiente que es un monoalcohol (es decir, R es un anillo de ciclohexilo substituido con hidroxi). Los carbamatos se pueden preparar mediante técnicas bien conocidas en la materia, tal como la reacción con un isocianato en una base adecuada y un solvente adecuado. Por ejemplo, el compuesto 68.0 se puede hacer reaccionar con isocianato de tricloroacetilo y piridina (base) en diclorometano (solvente) para producir el compuesto 88.0. El grupo tricloroacetilo puede hidrolizarse para dar el compuesto 89.0. La hidrólisis se puede hacer con K2C?3 en metanol. Adicionalmente, cualquiera de los alcoholes mencionados anteriormente puede hacerse reaccionar con un cloroformato, por ejemplo, cloroformato de 4-nitrofenilo, y una base, por ejemplo, Et^N, para dar el carbonato 90.0. El tratamiento de 90.0 con cualquier amina primaria o secundaria, por ejemplo, etanolamina, produciría un carbamato, por ejemplo, 91 .0. El ácido (+/-)-4-etoxi-3-hidroxiciclohexanocarboxílico (J. Org. Chem. 1961 , 26, 1405) se puede acoplar con una amina tricíclica de fórmula 117.0, por ejemplo, 126.0, usando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 68.0 y 70.0 para producir el compuesto 92.0 como una mezcla de diastereómeros. De manera similar, se puede acoplar a una amina tricíclica tal como 126.0, con ácido (+/-)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexanocarboxílico (J. Org. Chem. 1992, 57, 1405) para producir el compuesto 93.0 como una mezcla de diasterómeros. Una de las aminas tricíclicas, tal como 126.0, se puede acoplar con ácido (+/-)-4,3-dimetoxiciclohexanocarboxílico para dar el compuesto 94.0 como una mezcla de diastereómeros. El tratamiento de uno de los monoalcoholes, por ejemplo, 92.0, con un halogenuro de alquilo, por ejemplo, bromuro de bencilo, una base, por ejemplo, NaH, en un solvente, por ejemplo, DMF, produciría diéter 3-bencil-4-etílico 95.0 como una mezcla de diastereómeros. Se puede tratar el éster epóxico 165.0 (Tetrahedron, 1992, 48, 539) con un alcohol, por ejemplo, alcohol bencílico, y una base, por ejemplo, NaH, en un solvente adecuado, por ejemplo, THF, para dar una mezcla de esteres 166.0 y 167.0:
La hidrólisis de los esteres y acoplamiento de los ácidos resultantes con una amina tricíclica de fórmula 1 17.0, por ejemplo, 126.0, usando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 68.0 y 70.0, produce los compuestos de la invención ilustrados por el compuesto 96.0. El compuesto 77.0 puede ser tratado con un cloruro de ácido, por ejemplo, cloruro de acetilo, o un reactivo químicamente equivalente, y una base, por ejemplo, piridina, en un solvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, para obtener compuestos esterificados ejemplificados por el compuesto 97.0 diacetato. El ácido 168.0 derivado del éster 166.0 (descrito anteriormente) puede ser tratado con dos equivalentes de una base, por ejemplo, NaH, y un equivalente de un cloruro de sililo, por ejemplo, t-butildifenilclorosilano, en un solvente adecuado, por ejemplo, DMF, para dar el ácido 169.0.
El grupo bencilo puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica, y el hidroxiácido resultante 170.0 puede ser acoplado con una amina tricíclica, por ejemplo, 126.0, usando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 68.0 y 70.0, para producir el compuesto 171.0.
El alcohol 171.0 se puede tratar con un cloruro de ácido, por ejemplo, cloruro de acetilo o un reactivo equivalente, y una base, por ejemplo, piridina, en un solvente, por ejemplo, diclorometano, para dar el acetato 172.0.
f-Bu(Ph)2Si La remoción del grupo sililo mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, daría el hidroxiacetato 98. OA. Siguiendo un procedimiento similar y partiendo con el ácido derivado de 167.0, se produciría 98. OB.
Los hidroxiacetatos 98. OA y 98.0B se pueden tratar con un cloruro de ácido, por ejemplo, cloruro de benzoílo o un reactivo equivalente, y una base tal como piridina, en un solvente tal como diclorometano, para producir los diésteres 99. OA y 99. OB, respectivamente.
Cualquiera de los monoéteres descritos anteriormente, por ejemplo, 92.0, puede tratarse con un cloruro de ácido tal como cloruro de acetilo, o un reactivo químicamente equivalente, y una base tal como piridina, en un solvente adecuado tal como diclorometano, para obtener compuestos esterificados ejemplificados por el compuesto 100.0 acetato. Partiendo de cualquiera de los monoalcoholes o dioles descritos anteriormente, y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 88.0, 89.0 y 91 .0, se pueden preparar carbamatos, ejemplificados por los compuestos 101 .0. 102.0 y 103.0. Se puede acoplar ácido (+/-)-3,5-dimetoxiciclohexanocarboxílico
(Patente Alemana DE 81443) con una amina tricíclica de fórmula 1 17.0, por ejemplo, 126.0, usando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 68.0 y 70.0 para producir el compuesto 104.0 como una mezcla de distereómeros. Se puede hidrolizar el éster 173.0 (J. Am. Chem. Soc. 1994, 1 16, 3296) para formar el ácido 174.0 173.0 R = Me 174.0 R = H
y 174.0 se puede acoplar con, por ejemplo, 126.0 (una amina tricíclica de 1 17.0) usando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 68.0 y 70.0 para dar el compuesto 105.0 como una mezcla de diastereómeros. La remoción del grupo sililo mediante los métodos conocidos en la técnica, daría el hidroxiéter 106.0. El tratamiento de 106.0 con un halogenuro de alquilo, por ejemplo, bromuro de bencilo, una base como NaH, en un solvente como DMF, daría el éter 3-bencil-5-metílico 107.0 como una mezcla de diastereómeros. El compuesto hidroxi 78.0 se puede tratar con un cloruro de ácido, por ejemplo, cloruro de acetilo, o un reactivo químicamente equivalente, y una base como piridina, en un solvente adecuado como diclorometano, para obtener un objetivo esterificado ejemplificado por el diacetato 108.0. Se puede hidrolizar el hidroxiéster racémico 175.0 (J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3296) para formar el ácido 176.0
175.0 R = Me 176.0 R = H y 176.0 se puede acoplar con una amina tricíclica (1 17.0), por ejemplo, 126.0 usando el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 68.0 y 70.0 para dar el compuesto 109.0. El alcohol 109.0 se puede tratar con un cloruro de ácido, por ejemplo, cloruro de acetilo o un reactivo equivalente, y una base como piridina, en un solvente como diclorometano, para dar el acetato 1 10.0. La remoción del grupo sililo mediante los métodos conocidos en la técnica, daría el hidroxiacetato 1 1 1.0. El hidroxiacetato 1 1 1 .0 se puede hacer reaccionar con un cloruro de ácido como cloruro de benzoílo, y una base como piridina, en un solvente adecuado como diclorometano, para dar el diéster 112.0.
Se puede hacer reaccionar un monoéter, por ejemplo, 106.0, con un cloruro de ácido como cloruro de acetilo, o un reactivo químicamente equivalente, una base como piridina, en un solvente adecuado como diclorometano, para obtener los compuestos ejemplificados por el compuesto
1 13.0. Partiendo de cualquiera de los monoalcoholes o dioles descritos anteriormente, y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 88.0, 89.0 y 91 .0, se pueden obtener los carbamatos ejemplificados por los compuestos 1 14.0. 1 15.0 y 1 16.0. Las cetonas cíclicas (177.0) se pueden alquilar después del carbonilo con un bromoéster (178.0) bajo condiciones básicas como se describe en J. Am. Chem. Soc. (1957), 79, 3503. Los cetoésteres correspondientes (179.0) se hidrolizan fácilmente con base acuosa para dar los cetoácidos (189.0).
en donde el anillo V representa un anillo de cicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros definido anteriormente, y en donde m es como se define para la fórmula 1.0 anterior. Las cetoaminas cíclicas se pueden alquilar en el nitrógeno con un bromoéster y después se pueden hidrolizar como se describe en J. Med. Chem. (1994), 37, 3883.
183.0 en donde el anillo D representa un anillo de heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros, como se define anteriormente (inclusivo del heteroátomo N), en donde el substituyente =0 no está sobre un carbono adyacente al átomo de N, y en donde m es como se define anteriormente para la fórmula 1.0. Las dicetonas monoprotegidas se pueden hacer reaccionar en una reacción de Wittig seguida por hidrólisis para formar el ceto-ácido insaturado, o reduciendo primero el doble enlace, seguido por hidrólisis al ceto-ácido saturado. Ejemplos de esto se pueden encontrar en Tetrahedron (1995), 51 , 10259, Synthetic Comm. (1990), 20, 2019, Chemical Abstracts (1958), 6370a y Chemical Abstracts (1957) 6371b.
en donde el anillo E representa un anillo de cicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros definido anteriormente. El éster en los cetal-ésteres anteriores también se puede hidrolizar selectivamente al correspondiente cetal-ácido que puede acoplarse con la amina tricíclica 119.0 para producir compuestos de la fórmula 1.22 que contienen un grupo cetal.
Los compuestos de fórmula 117.0A
se preparan por medio de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo con los métodos descritos en WO 95/10516, en la patente de E.U.A. 5,151 ,423 y los que se describen más adelante. Los compuestos de fórmula 13.0a en donde X es C (cuando está presente el doble enlace) o CH y la posición C-3 del anillo de piridina en la estructura tricíclica está substituida con bromo (es decir, R1 es Br) también se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende los siguientes pasos: (a) hacer reaccionar una amida de la fórmula
en donde R^ ^a es Br, F&a es hidrógeno y R^a es alquilo de C^ -CQ, arilo o heteroarilo; R5a es alquilo de C-\ -CQ, arilo o heteroarilo y R6a es hidrógeno; R5a y R6a Se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de C-i-Cg y arilo; o R5 y 6aj junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que comprende de 4 a 6 átomos de carbono o comprende de 3 a 5 átomos de carbono y una porción heterogénea seleccionada del grupo que consiste de -O- y -NR9a-, en donde R9a es H, alquilo de C-|-C6 o fenilo; con un compuesto de la fórmula
en donde R1 a, R2a, R3a y R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno y R7a es Cl o Br, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula
(b) hacer reaccionar un compuesto del paso (a) con (i) POCI3 para obtener un compuesto ciano de la fórmula
(ii) DIBALH para obtener un aldehido de la fórmula
(c) hacer reaccionar el compuesto ciano o el aldehido con un derivado de piperidina de la fórmula
en donde L es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste de Cl y Br, para obtener una cetona o un alcohol de las fórmulas siguientes, respectivamente:
(d) (i) ciclizar la cetona con CF3SO3H para obtener un compuesto de la fórmula
en donde la línea punteada representa un doble enlace; o (d) (ii) ciclizar el alcohol con ácido polifosfórico para obtener un compuesto en donde la línea punteada representa un enlace sencillo. Los métodos para preparar compuestos intermediarios descritos en WO 95/10516, en la patente de E.U.A. 5,151 ,423 y descritos más adelante, emplean un intermediario de cetona tricíclico. Dichos intermediarios de la fórmula
en donde R1 1 D, R1 a, R2a, R3a y R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno, se pueden preparar mediante el siguiente procedimiento, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(i) con una amina de la fórmula NHR5aR6a, en donde R y R^a son como se define en el procedimiento anterior; en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de la fórmula:
o (ii) con un alcohol de la fórmula R"OaOH, en donde
R1 0a es alquilo inferior de C1 -C5 o cicloalquilo de C3-C6, en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de la fórmula
seguido por la reacción del éster con una amina de la fórmula NHR^aR6a para obtener la amida; (b) hacer reaccionar la amida con un compuesto de bencilo substituido con yodo de la fórmula
en donde R~Ia R a, R3a, R4a y R?a son como se define anteriormente, en presencia de una base fuerte, para obtener un compuesto de la fórmula
(c) ciclizar un compuesto del paso (b) con un reactivo de la fórmula R8aMgL, en donde R8a es alquilo de C-j-Cs, arilo o heteroarilo y L es Br o Cl, siempre que antes de la cristalización, los compuestos en donde R5a o R6a es hidrógeno, se hacen reaccionar con un grupo N-protector adecuado. Los compuestos de fórmula 1.0 en donde el substituyente a es
NO (anillo I) y X es C o CH, se pueden preparar partiendo de los compuestos de fórmula 117.0A usando procedimientos bien conocidos para el experto en la materia. Por ejemplo, el compuesto 117.0A se puede hacer reaccionar con ácido m-cloro-peroxibenzoico en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, diclorometano (usualmente anhidro) o cloruro de metileno, a una temperatura adecuada, para producir un compuesto de fórmula 117.0B.
Generalmente, la solución en solvente orgánico de fórmula 1 17.0A se enfría aproximadamente a OX antes de agregar el ácido m-cloro-peroxibenzoico. Después se deja que la reacción llegue a la temperatura ambiente durante el período de la reacción. El producto deseado se puede recuperar mediante los métodos de separación normales. Por ejemplo, la mezcla de reacción se puede lavar con una solución acuosa de una base adecuada, por ejemplo, solución saturada de bicarbonato de sodio o NaOH (por ejemplo, NaOH 1 N), y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución que contiene el producto se puede concentrar al vacío. El producto se puede purificar por medios normales, por ejemplo, por cromatografía usando gel de sílice (por ejemplo, cromatografía instantánea en columna). Alternativamente, los compuestos de fórmula 1.0, en donde el substituyente a es NO y X es C o CH, se pueden preparar partiendo de compuestos de fórmula 1.0 en donde el substituyente a es N, por medio del procedimiento de' oxidación con ácido m-cloro-peroxibenzoico anteriormente descrito. También, alternativamente, los compuestos de fórmula 1.0 en donde el substituyente a es NO y X es C o CH, se pueden preparar de compuestos de cetona tricíclicos
usando el procedimiento de oxidación con ácido m-cloro-peroxibenzoico. Los compuestos intermediarios oxidados
se hacen reaccionar entonces mediante los métodos conocidos en la técnica para producir los compuestos de la invención. Los expertos en la materia apreciarán que la reacción de oxidación se puede realizar sobre mezclas racémicas y se puede separar después a los isómeros mediante técnicas conocidas, o bien primero se separa a los isómeros y después se oxidan al correspondiente N-óxido. Los expertos en la materia apreciarán que es preferible evitar un exceso de ácido m-cloroperoxibenzoico cuando la reacción de oxidación se lleva a cabo sobre los compuestos que tienen un doble enlace en C-11 hacia el anillo IV de la piperidina. Eñ estas reacciones un exceso de ácido m-cloroperoxibenzoico puede ocasionar epoxidación del doble enlace de C-1 1. Los (+)-isómeros de los compuestos de fórmula 1 17.0A en donde X es CH, se pueden preparar con alta enantioselectividad usando un procedimiento que comprende transesterificación catalizada por enzima.
Preferiblemente, un compuesto racémico de fórmula 1 17.0A, en donde X es
C, está presente el doble enlace y R4 no es H, se hace reaccionar con una enzima tal como Toyobo LIP-300 y un agente acilante tal como isobutirato de trifluoroetilo; se hidroliza entonces la (+)-amida resultante, por ejemplo, poniendo a reflujo con un ácido tal como H2SO4, para obtener el (+)-isómero correspondiente ópticamente enriquecido en donde X es CH y R4 no es H. Alternativamente, se reduce primero un compuesto racémico de fórmula
1 17.0A en donde X es C, está presente el doble enlace y R4 no es H, al compuesto racémico correspondiente de fórmula 1 17.0A en donde X es CH, y entonces se trata con la enzima (Toyobo LIP-300) y agente acilante como se describió anteriormente para obtener la (+)-amida, que se hidroliza para obtener el (+)-¡sómero ópticamente enriquecido. Los compuestos de la invención en donde a es NO y X es N, se pueden preparar de la cetona tricíclica (II) descrita anteriormente. La cetona (II) se puede convertir en el correspondiente compuesto C-11 hidroxi que a su vez se puede convertir al compuesto C-11 cloro correspondiente
y se puede hacer reaccionar entonces (IV) con piperazina para producir el intermediario
El intermediario (V) se puede hacer reaccionar después con los reactivos usando técnicas bien conocidas en la materia, las cuales darán el compuesto deseado. Los compuestos útiles en esta invención están ejemplificados por los siguientes ejemplos, que no deben considerarse como limitantes del alcance de la descripción.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1
Combinar 14.95 g (39 mmoles) de 8-cloro-11-(1-etoxi-carbonil-4-piperidinil)-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridina y 150 mi de CH CI , después agregar 13.07 g (42.9 mmoles) de (nBu)4NN03 y enfriar la mezcla a
OX. Agregar lentamente (gota a gota) una solución de 6.09 mi (42.9 mmoles) de TFAA en 20 mi de CH2CI durante 1.5 horas. Mantener la mezcla a 0X durante la noche, después lavar sucesivamente con solución (acuosa) saturada de NaHC?3, agua y salmuera. Secar la solución orgánica sobre Na2S04, concentrar al vacío hasta dejar un residuo y someter el residuo a cromatografía (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 4.32 g y 1.90 g de los dos compuestos producto 1A(i) y 1A(ii), respectivamente.
Espectro de masas para el compuesto 1A(i): MH+ = 428.2. Espectro de masas para el compuesto 1 A(ii): MH+ = 428.3. Paso B
Combinar 22.0 g (51.4 mmoies) del producto 1A(¡) del paso A,
150 mi de EtOH al 85% (acuoso), 25.85 g (0.463 moles) de polvo de Fe y 2.42 g (21.8 mmoles) de CaCI2, y calentar a reflujo durante la noche. Agregar 12.4 g (0.222 moles) de polvo de Fe y 1.2 g (10.8 mmoles) de CaCI2 y calentar a reflujo durante 2 horas. Agregar otros 12.4 g (0.222 moles) de polvo de Fe y 1.2 g (10.8 mmoles) de CaCI2 y calentar a reflujo durante 2 horas. Filtrar la mezcla caliente a través de celite^, lavar el celite^ con 50 mi de EtOH caliente y concentrar el filtrado al vacío hasta dejar un residuo. Agregar 100 mi de EtOH anhidro, concentrar hasta obtener un residuo y someter el residuo a cromatografía (gel de sílice, gradiente MeOH/CH2Cl2) para dar 16.47 g del compuesto producto.
C02Et
Combinar 16.47 g (41.4 mmoles) del producto del paso B y 150 mi de HBr al 48% (acuoso) y enfriar a -3X. Agregar lentamente (gota a gota) 18 mi de bromo, después agregar lentamente (gota a gota) una solución de
8.55 g (0.124 mmoles) de NaN?2 en 85 mi de agua. Agitar durante 45 minutos de -3X- a OX, después ajustar a pH 10 agregando NaOH al 50% (acuoso). Extraer con EtOAc, lavar los extractos con salmuera y secar los extractos sobre Na2SÜ4. Concentrar hasta obtener un residuo y someterlo a cromatografía (gel de sílice, gradiente EtOAc/hexano) para dar 10.6 g y 3.28 g de los dos compuestos producto 1C(i) y 1 C(i¡), respectivamente. E.M. para el compuesto 1 C(¡): MH+ = 461.2. E.M. para el compuesto 1C(ii) MH+ = 539.
Hidrolizar el producto 3C(i) del paso C disolviendo en HCl concentrado y calentando a aproximadamente 100X- durante alrededor de 16 horas. Enfriar la mezcla, neutralizar con NaOH 1 M (acuoso). Extraer con
CH2CI2, secar los extractos sobre MgS04, filtrar y concentrar al vacío hasta obtener el compuesto del título. E.M.: MH+ = 466.9.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2
Paso A
Combinar 25.86 g (55.9 mmoles) del éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 -ilideno)-1 -piperidin-1 -carboxílico y 250 mi de H2SO4 concentrado a -5X, después agregar 4.8 g (56.4 mmoles) de NaN?3 y agitar durante 2 horas. Vaciar la mezcla en 600 g de hielo y basificar con'NH4?H concentrado (acuoso). Filtrar la mezcla, lavar con 300 mi de agua, después extraer con 500 mi de CH2CI2. Lavar el extracto con 200 mi de agua, secar sobre MgS?4, después filtrar y concentrar al vacío hasta dejar un residuo. Someter el residuo a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/CH2Cl2 10%) para dar 24.4 g (86% de rendimiento) del producto. P. de f. 165-167X. E.M. MH+ = 506 (Cl). Análisis elemental: calculado C, 52.13; H, 4.17; N, 8.29; encontrado C, 52.1 (; H, 4.51 ; N, 8.16.
Paso B
Combinar 20 g (40.5 mmoles) del producto del paso A y 200 mi de H S?4 concentrado a 20X; después enfriar la mezcla a 0X. Agregar 7.12 g (24.89 mmoles) de 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína a la mezcla y agitar durante 3 horas a 20X. Enfriar a 0X-, agregar 1.0 g más (3.5 mmoles) de la dibromo hidantoína y agitar a 20X durante 2 horas. Vaciar la mezcla en 400 g de hielo, basificar con NH4OH concentrado (acuoso) a 0X- y recolectar el sólido resultante por filtración. Lavar el sólido con 300 mi de agua, suspender en 200 mi de acetona y filtrar, para dar 19.79 g (85.6% de rendimiento) del producto. P. de f. 236-237X. E.M. MH+ = 584 (Cl). Análisis elemental: calculado C, 45.11 ; H 3.44; N, 7.17; encontrado C, 44.95; H, 3.57; N, 7.16.
Paso C
Combinar 25 g (447 mmoles) de limaduras de fierro, 10 g (90 mmoles) de CaCI2 y una suspensión de 20 g (34.19 mmoles) del producto del paso B en 700 mi de EtOH/H 0 90:10 a 50X. Calentar la mezcla a reflujo durante la noche, filtrar a través de celiteR y lavar la torta del filtro con 2 x 200 mi de EtOH caliente. Combinar el filtrado y los lavados y concentrar al vacío hasta un residuo. Extraer el residuo con 600 mi de CH CI , lavar con 300 mi de agua y secar sobre MgS?4- Filtrar y concentrar al vacío hasta un residuo, después someter a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/CH2CI2 30%) para dar
11.4 g (60% de rendimiento). P. de f. 211-212X. E.M.: MH+ = 554 (Cl). Análisis elemental: calculado- C, 47.55, H, 3.99, N, 7.56; encontrado- C, 47.45, H, 4.31 , N, 7.49.
Paso D
Agregar lentamente (en porciones) 20 g (35.9 mmoles) del producto del paso C a una solución de 8 g (1 16 mmoles) de NaN02 en 120 mi de HCl concentrado (acuoso) a 10X. Agitar la mezcla resultante a OX durante 2 horas, después agregar lentamente (gota a gota) 150 mi (1 .44 moles) de H3PO2 al 50% a 0X durante 1 hora. Agitar a 0X durante 3 horas, después vaciar en 600 g de hielo y basificar con NH4OH (acuoso). Extraer con 2 x 300 mi de CH2CI2, secar los extractos sobre MgS?4, después filtrar y concentrar al vacío hasta un residuo. Someter el residuo a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano 25%) para dar 13.67 g (rendimiento 70%) del producto. P. de f. = 163-165X. E.M.: MH+ = 539 (Cl). Análisis elemental: calculado- C, 48.97, H, 4.05, N, 5.22; encontrado- C, 48.86, H, 3.91 , N, 5.18.
Paso E
Combinar 6.8 g (12.59 inmoles) del producto del paso D y 100 mi de HCl concentrado (acuoso) y agitar a 85X durante la noche. Enfriar la mezcla, vaciarla en 300 g de hielo y basificar con NH4OH concentrado acuoso. Extraer con 2 x 300 mi de CH2CI2, después secar los extractos sobre MgS?4. Filtrar, concentrar al vacío hasta un residuo, después someter a cromatografía (gel de sílice, MeOH/EtOAc + NH4OH al 2% (acuoso)) para dar 5.4 g (92% de rendimiento) del compuesto del título. P. de f. 172-174X. E.M.: MH+ = 467 (FAB). Análisis elemental: calculado- C, 48.69, H, 3.65, N, 5.97; encontrado- C, 48.83, H, 3.80, N, 5.97.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3
Paso A
Hidrolizar 2.42 g del éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]pirid¡n-11 -ilideno)-1 -piperidin-1 -carboxílico mediante substancialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de preparación 1 , Paso D, para dar 1.39 g (69% de rendimiento) del producto.
Paso B
Combinar 1 g (2.48 mmoles) del producto del paso A y 25 mi de tolueno seco, agregar 2.5 mi de DIBAL 1 M en tolueno y calentar la mezcla a reflujo. Después de 0.5 horas, agregar otros 2.5 mi de DIBAL 1 M en tolueno y calentar a reflujo durante 1 hora. (La reacción se monitorea mediante CCD usando MeOH/CH2CI2 50% + NH4OH (acuoso)). Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, agregar 50 mi de HCl 1 N (acuoso) y agitar durante 5 min. Agregar 100 mi de NaOH 1 N (acuoso), después extraer con EtOAc (3 x 150 mi). Secar los extractos sobre MgS?4, filtrar y concentrar al vacío para dar 1.1 g del compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4
[racémico y también los isómeros (+) y (-)]
Combinar 16.6 g (0.03 moles) del producto del Ejemplo de preparación 2, paso D, con una solución 3:1 de CH3CN y agua (212.65 mi de CH3CN y 70.8 mi de agua) y agitar la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente. Agregar 32.833 g (0.153 moles) de Nal?3 y después 0.31 g (2.3 mmoles) de Ru02 y agitar a temperatura ambiente para dar 1.39 g (69% de rendimiento) para dar el producto. (La adición de RuO es acompañada de una reacción exotérmica y la temperatura sube de 20° a 30X). Agitar la mezcla durante 1 .3 horas (la temperatura retorna a 25X después de aproximadamente 30 minutos), después filtrar para remover los sólidos y lavar los sólidos con CH2CI2. Concentrar el filtrado al vacío hasta un residuo y disolver el residuo en CH2CI2. Filtrar para remover sólidos insolubles y lavar los sólidos con CH2CI2. Lavar el filtrado con agua, concentrar hasta un volumen de aproximadamente 200 mi y lavar con blanqueador, después con agua. Extraer con HCl 6 N (acuoso). Enfriar el extracto acuoso a 0X y agregar lentamente NaOH al 50% (acuoso) para ajustar a pH 4 manteniendo la temperatura < 30X. Extraer dos veces con CH2CI , secar sobre MgS?4 y concentrar al vacío hasta un residuo.
Suspender el residuo en 20 mi de EtOH y enfriar a 0X. Recolectar los sólidos resultantes por filtración y secar los sólidos al vacío para dar 7.95 g del producto. 1 H RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.7 (s, 1 H); 7.85 (m, 6H); 7.5 (d, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.15 (m, 2H).
Combinar 21 .58 g (53.75 mmoles) del producto del paso A y 500 mi de una mezcla anhidra 1 :1 de EtOH y tolueno, agregar 1.43 g (37.8 mmoles) de NaBH4 y calentar la mezcla a reflujo durante 10 minutos. Enfriar la mezcla a OX, agregar 100 mi de agua, después ajustar a pH 4-5 con HCl 1 M (acuoso) manteniendo la temperatura < 10X. Agregar 250 mi de EtOAc y separar las capas. Lavar la capa orgánica con salmuera (3 x 50 mi), después secar sobre Na2S04. Concentrar al vacío hasta un residuo (24.01 g) y someter a cromatografía el residuo (gel de sílice, hexano/CH2CI 30%) para dar el producto. Las fracciones impuras se volvieron a purificar por cromatografía. Se obtuvieron un total de 18.57 g del producto. 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8.5 (a, 1 H); 7.9 (s, 1 H); 7.5 (d de d, 2H); 6.2 (s, 1 H); 6.1
(s, 1 H); 3.5 (m, 1 H); 3.4 (m, 1 H); 3.2 (m, 2H).
Paso C
Combinar 18.57 g (46.02 mmoles) del producto del paso B y 500 mi de CHCI3, después agregar 6.70 mi (91 .2 mmoles) de SOCI2, y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Agregar una solución de 35.6 g (0.413 moles) de piperazina en 800 mi de THF durante un período de 5 min. y agitar la mezcla durante 1 hr a temperatura ambiente. Calentar la mezcla a reflujo durante la noche, después enfriar hasta temperatura ambiente y diluir la mezcla con 1 I de CH2CI2. Lavar con agua (5 x 200 mi) y extraer el lavado acuoso con CHCI3 (3 x 100 mi). Combinar todas las soluciones orgánicas, lavar con salmuera (3 x 200 mi) y secar sobre MgS?4.
Concentrar al vacío hasta un residuo y someter a cromatografía (gel de sílice, gradiente de MeOH/CH2Cl2 + NH4OH 5%, 7.5%, 10%) para dar 18.49 g del compuesto del título como una mezcla racémica.
Paso D- Separación de enantiómeros
El compuesto del título racémico del paso C se separa mediante cromatografía quiral preparativa (columna Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, vel.
de flujo 100 ml/min., iPrOH/hexano 20% + dietilamina 0.2%), para dar 9.14 g del (+)-isómero y 9.30 g del (-)-isómero. Datos fisicoquímicos para el (+)-isómero: p.f. 74.5°-77.5X; E.M.
MH+ = 471.9; [alfa]D25 = +97.4° (8.48 mg/ 2 mi MeOH). Datos fisicoquímicos para el (-)-isómero: p.f. 82.9°-84.5X; E.M.
MH+ = 471.8; [alfajo25 = +97.4° (8.32 mg/ 2 mi MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5
Paso A
Combinar 15 g (38.5 mmoles) de éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 -ilideno)-1 -piperidin-1 -carboxílico y 150 mi de H S?4 concentrado a -5X, después agregar 3.89 g (38.5 mmoles) de KNO3 y agitar durante 4 horas. Vaciar la mezcla en 3 I de hielo y basificar con NaOH 50% (acuoso). Extraer con CH2CI2, secar sobre MgS04, después filtrar y concentrar al vacío hasta un
residuo. Recristalizar el residuo de acetona para dar 6.69 g del producto. 1 H RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.5 (s, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.6 (s, 1 H); 7.35 (s, 1 H);
4.15 (q, 2H); 3.8 (m, 2H); 3.5-3.1 (m, 4H); 3.0-2.8 (m, 2H); 2.6-2.2 (m, 4H); 1 .25 (t, 3H).
Combinar 6.69 g (13.1 mmoles) del producto del paso A y 100 mi de EtOH/agua 85%, después agregar 0.66 g (5.9 mmoles) de CaCI2 y 6.56 g
(1 17.9 inmoles) de Fe y calentar la mezcla a reflujo durante la noche. Filtrar la mezcla de reacción caliente a través de ceüte^ y enjuagar la torta del filtro con EtOH caliente. Concentrar el filtrado al vacío para dar 7.72 g del producto. E.M. MH+ = 478.0.
Paso C
Combinar 7.70 g del producto del paso B y 35 mi de HOAc, después agregar 45 mi de una solución de Br2 en HOAc y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Agregar 300 mi de NaOH 1 N (acuoso), después 75 mi de NaOH al 50% (acuoso) y extraer con EtOAc. Secar el extracto sobre MgS?4 y concentrar al vacío hasta un residuo. Someter a cromatografía el residuo (gel de sílice, EtOAc/hexano 20%-30%) para dar 3.47 g del producto (junto con otros 1 .28 g de producto parcialmente purificado). E.M. MH+ = 555.9. 1 H RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.5 (s, 1 H); 7.5 (s, 1 H); 7.15 /s, 1 H); 4.5 (s, 2H); 4.15 (m, 3H); 3.8 (br s, 2H); 3.4-3.1 (m, 4H); 9-2.75 (m, 1 H); 2.7-2.5 (m, 2H); 2.4-2.2 (m, 2H); 1.25 (m, 3H).
Paso D
Combinar 0.557 g (5.4 mmoles) de t-butilnitrito y 3 mi de DMF, y calentar la mezcla a 60°-70X. Agregar lentamente (gota a gota) una mezcla de 2.00 g (3.6 mmoles) del producto del paso C y 4 mi de DMF; después enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Agregar otros 0.64 mi de t-butilnitrito a 40X y recalentar la mezcla a 60°-70°C durante 0.5 horas. Enfriar a temperatura ambiente y vaciar la mezcla en 150 mi de agua. Extraer con CH Cl2, secar el extracto sobre MgS?4 y concentrar al vacío hasta un residuo. Someter el residuo a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano 10%-20%) para dar 0.74 g del producto. E.M. MH+ = 541.0. H RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.52 (s, 1 H); 7.5 (d, 2H); 7.2 (s, 1 H); 4.15 (q, 2H); 3.9-3.7
(m, 2H); 3.5-3.1 (m, 4H); 3.0-2.5 (m, 2H); 2.4-2.2 (m, 2H); 2.1-1.9 (m, 2H); 1.26 (t, 3H).
Paso E
Combinar 0.70 g (1.4 mmoles) del producto del paso D y 8 ml de HCl concentrado (acuoso) y calentar la mezcla a reflujo durante la noche.
Agregar 30 mi de NaOH 1 N (acuoso), después 5 mi de NaOH (acuoso) al 50% y extraer con CH2CI2. Secar el extracto sobre MgS?4 y concentrar al vacío para dar 0.59 g del compuesto del título. E.M.: M+ = 468.7. P. de f. = 123.9X-124.2X.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 6
[racémico y también isómeros (+) y (-)]
Paso A
Preparar una solución de 8.1 g del compuesto del título del ejemplo de preparación 5, paso E, en tolueno y añadir 17.3 mi de solución 1 M de DIBAL en tolueno. Calentar la mezcla a reflujo y lentamente añadir (gota a gota) 21 mi más de solución de DIBAIJtolueno 1 M durante un período de 40 minutos. Enfriar la mezcla de reacción aproximadamente a OX y añadir 700 mi de HCl 1 M (acuoso). Separar y desechar la fase orgánica. Lavar la fase acuosa con CH2CI2, desechar el extracto, después basificar la fase acuosa añadiendo NaOH (acuoso) al 50%. Extraer con CH2CI2, secar el extracto sobre MgS04 y concentrar al vacío para dar 7.30g del compuesto del título, que es una mezcla racémica de enantiómeros.
Paso B- Separación de Enantiómeros
El compuesto racémico del título del paso A se separa por cromatografía quiral preparativa (Chiralpack AD, columna de 5 cm x 50 cm, utilizando iPrOH/hexano 20% + dietilamina 0.2%), para dar el (+)- isómero y el (-)-isómero del compuesto del título. Datos físicoquímicos para el (+)-¡sómero: p.f. = 148.8X; E. M. MH+ = 469; [ce] D 25 = +65.6° (12.93 mg/ 2ml MeOH).
Datos fisicoquímicos para el (-)- isómero: p. f = 1 12X; E. M. MH+ = 469; [a] D25 = -65.2° (3.65 mg/ 2ml MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 7
[compuesto racémico así como los isómeros (+) y (-)] Paso A
Combinar 40.0 g (0.124 moles) de la cetona de partida y 200 mi de H2S04 y enfriar a 0X. Lentamente añadir 13.78 g (0.136 moles) de KNO3 durante un período de 1.5 hrs, posteriormente calentar a temperatura ambiente y agitar durante toda la noche. Tratar la reacción utilizando sustancialmente el mismo procedimiento como se describió para el ejemplo de preparación 2, paso A. Someter a cromatografía (gel de sílice, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc/hexano, después EtOAc 100% ) para dar 28 g del producto 9-nitro, junto con una cantidad más pequeña del producto 7-nitro y 19 g de una mezcla de los compuestos 7-nitro y 9-nitro.
Paso B
Hacer reaccionar 28 g (76.2 mmoles) del producto 9-nitro del paso A, 400 mi de EtOH/agua 85%, 3.8 g (34.3 mmoles) de CaCI2 y 38.28 g (0.685 moles) de Fe utilizando sustancialmente el mismo procedimiento como se describió para el ejemplo de preparación 2, paso C, para dar 24 g del producto.
Paso C:
Combinar 13 g (38.5 mmoles) del producto del paso B, 140 mi de HOAc y lentamente añadir una solución de 2.95 mi (57.8 mmoles) de Br2 en 10 mi de HOAc durante un período de 20 minutos. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, después concentrar al vacío para obtener un residuo. Añadir CH2CI2 y agua, después ajustar a pH = 8-9 con NaOH (acuoso) al 50%. Lavar la fase orgánica con agua, después en salmuera y secar sobre Na S04. Concentrar al vacío para dar 11.3 g del producto.
Paso D
Enfriar 100 mi de HCl (acuoso) concentrado a OX, después añadir 5.61 g (81.4 mmoles) de NaN02 y agitar durante 10 minutos. Lentamente añadir (en porciones) 11.3 g (27.1 mmoles) del producto del paso C y agitar la mezcla de 0° - 3°C durante 2.25 horas. Lentamente añadir (gota a gota) 180 mi de H3P02 (acuoso) al 50% y permitir que la mezcla repose a 0X toda la noche. Lentamente añadir (gota a gota) 150 mi de NaOH al 50% durante 30 minutos para ajustar a un pH 9; después extraer con CH2CI2. Lavar el extracto con agua, después en salmuera y secar sobre Na2S04. Concentrar al vacío para obtener un residuo y someter a cromatografía (gel de sílice, 2% EtOAc/CH2CI2) para dar 8.6 g del producto.
Paso E
Combinar 8.6 g (21.4 mmoles) del producto del paso D y 300 mi de MeOH y enfriar a 0°- 2X. Añadir 1.21 g (32.1 mmoles) de NaBH4 y agitar la mezcla a ~0X durante 1 hora. Añadir 0.121 g más (3.21 mmoles) de NaBH4, agitar durante 2 horas a OX, después dejar reposar toda la noche a OX. Concentrar al vacío hasta obtener un residuo, posteriormente dividir el residuo entre CH2CI2 y agua. Separar la fase orgánica y concentrar al vacío (50X) para dar 8.2 g del producto.
Paso F
Combinar 8.2 g (20.3mmoles) del producto del paso E y 160 mi de CH2CI2 y enfriar a OX, posteriormente añadir lentamente (gota a gota) 14.8 mi (203 mmoles) de SOCI2 durante un período de 30 minutos. Calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 4.5 horas, posteriormente concentrar al vacío para obtener el residuo, añadir CH2CI2 y lavar con NaOH 1 N (acuoso) después en salmuera y secar sobre Na2S04. Concentrar al vacío para obtener un residuo, después añadir THF seco y 8.7 g (101 mmoles) de piperazina y agitar a temperatura ambiente toda la noche. Concentrar al vacío hasta obtener un residuo, añadir CH2CI2, y lavar con NaOH 0.25 N (acuoso), agua, después en salmuera. Secar sobre Na2S04 y concentrar al vacío para dar 9.46 g de producto crudo. Someter a cromatografía (gel de sílice 5% MeOH/CH2CI2 + NH3) para dar 3.59 g del compuesto del título como un racemato. 1H RMN CDCI3, 200 MHz): 8.43 (d. 1 H); 7.55 (d. 1 H); 7.45 (d. 1 H); 7.1 1 (d 1 H); 5.31 (s. 1 H); 4.86-4.65 (m. 1 H); 3.57-3.40 (m 1 H); 2.98-2.55 (m 6H); 2.45-2.20 (m 5H).
Paso G — Separación de Enantiómeros
[compuesto racémico así como los isómeros (+) y (-)] El compuesto del título racémico del paso F (5.7 g) se somete a cromatografía como se describió en el ejemplo de preparación 4, Paso D, utilizando iPrOH/hexano 30% + dietilamina 0.2%, para dar 2.88 g de R-(+)-isómero y 2.77 g de S-(-)-isómero del compuesto del título. Datos fisicoquímicos para el R-(+)-isómero: E. M. MH+= 470.0: [a]D25 = + 12.1° (10.9mg/ 2 mi MeOH).
Datos fisicoquímicos para el S-(-)-isómero: E. M. MH+ = 470.0:
[CC]D = - 13.2° (11.51 mg/ 2 mi MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 8
[racémico así como los isómeros (+) y (-)] Paso A:
Combinar 13 g (33.3 mmoles) del compuesto del título del ejemplo de preparación 2, paso E y 300 mi de tolueno a 20X, posteriormente añadir 32.5 mi (32.5 mmoles) de una solución 1 M de DIBAL en tolueno. Calentar la mezcla a reflujo durante 1 hora. Enfriar la mezcla a 20X, añadir 32.5 mi más de solución 1 M de DIBAL y calentar a reflujo durante 1 hora. Enfriar la mezcla a 20X y verter en una mezcla de 400 g de hielo, 500 mi de EtOAc y 300 mi de NaOH (acuoso) al 10%. Extraer la capa acuosa con CH2CI2 (3 x 200 mi), secar las capas orgánicas sobre MgS04, posteriormente concentrar al vacío hasta obtener un residuo. Someter a cromatografía (gel de sílice MeOH/CH2CI2,12% + NH4OH 4%) para obtener 10.4 g del compuesto del título como un racemato. E. M. MH+ = 469 (FAB). Parcial 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 8.38 (s. 1 H); 7.57 (s 1 H); 7.27 (d 1 H); 7.06 (d 1 H); 3.95 (d. 1 H).
Paso B- Separación de Enantiómeros
El compuesto del título racémico del paso A se separa por cromatografía quiral preparativa (Chiralpack AD, columna 5 cm x 50 cm, utilizando iPrOH/ 5%/hexano + dietilamina 0.2%), para dar el (+)-isómero y el (-)-isómero del compuesto del título. Datos fisicoquímicos para el (-t-)-isómero: E. M. MH+ = 469 (FAB); [a]D25 = + 43.5° (c=0.402. EtOH); 1H RMN parcial (CDC13, 400 MHz): 8.38 (s.1 H); 7.57 (s. IH); 7.27 (d. 1 H); 7.05 (d. 1 H); 3.95 (d. 1 H). Datos fisicoquímicos para el (-)-isómero: E. M. MH+ = 469 (FAB); [ ]D25 = -41.8° (c=0.328 EtOH); parcial 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.38 (s.1 H); 7.57 (s.1 H); 7.27 (d. 1 H); 7.05 (d. 1 H); 3.95 (d. 1 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 9
[Compuesto racémico así como los isómeros R-(+) y S-(-)]
El compuesto
se prepara de acuerdo a los procedimientos del ejemplo de preparación 40 de WO 95/10516 (publicada el 20 de abril de 1995), siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 193 de WO 95/10516. Los isómeros (+) y (-) se pueden separar siguiendo esencialmente el mismo procedimiento como el paso D del ejemplo de preparación 4. Datos fisicoquímicos para el R-(+)-isómero: 13C RMN (CDCI3):
155.8 (C): 146.4 (CH); 140 .5 (CH); 140.2 (C); 136.2 (C); 135.3 (C); 133.4 (C); 132.0 (CH); 129.9 (CH); 125.6 (CH); 1 19.3 (C); 79.1 (CH); 52.3 (CH2); 52.3
(CH); 45.6 (CH2) 45.6 (CH2) 30.0 (CH2) 29.8 (CH2) [ ]D25 = +25.8° (8.46 mg/2 mi MeOH). Datos fisicoquímicos para el S-(-)isómero: 13C RMN (CDCI3):
155.9 (C): 146.4 (CH); 140 .5 (CH); 140.2 (C); 136.2 (C); 135.3 (C); 133.3 (C); 132.0 (CH); 129.9 (CH); 125.5 (CH); 1 19.2 (C); 79.1 (CH); 52.5 (CH2); 52.5
(CH); 45.7 (CH2) 45.7 (CH2) 30.0 (CH2) 29.8 (CH2) [ ]D25 = +27.9° (8.90 mg/2 mi MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 10
Disolver 0.1g (0.449) mmoles de 2-[4,4-etilendioxi-ciclohexilidenjacetato de etilo (Tetrahedron (1995) 5J 10259) en 2 mi de etanol que contenga 0.074g (1.32 mmoles) de hidróxido de potasio. Agitar durante 2 horas a 60X, concentrar bajo vacío, y disolver el residuo en 20 mi de agua. Ajustar a pH 4 con HCl 1 N y extraer con acetato etílico. Secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo vacío para dar 0.56 g del producto" como un sólido blanco.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 11
Seguir el procedimiento del ejemplo de preparación 1 , pero utilizando 2-[4,4-(etilendiox¡)ciclohexil]acetato de etilo (Tetrahedron (1995) 51.. 10259) en lugar de 2-[4,4-etilendioxi)ciclohexil¡den)acetato para obtener el producto como un sólido blanco.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 12
Disolver 10 g (5.1 mmoles) de 4-piperidona en 150 mi de acetonitrilo que contenga 8.99 g (65.1 mmoles) de K2C03. Agitar bajo nitrógeno y añadir 7.22 mi de bromoacetato de etilo. Someter a reflujo durante 2 horas, enfriar a temperatura ambiente y filtrar. Concentrar el filtrado bajo vacío y dividir del residuo entre agua y acetato de etilo. Secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo vacío para dar el producto como un aceite café.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 13
Seguir el procedimiento del ejemplo de preparación 10, pero
• utilizando el producto del ejemplo de preparación 12 en lugar de 2-[4,4- (etilendioxi)ciclohexiliden)acetato de etilo, para obtener el producto como un sólido café.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 14
Disolver 0.48g (2.12 mmoles) de 2-[4,4-(etilendioxi)-ciclohexilidenjacetato de etilo (Tetrahedron (1995) 51 10259) en 10 mi de etanol que contenga 0.4 mi de ácido sulfúrico acuoso al 20%. Agitar durante 18 horas a 25°C y 2 horas a 60X. Concentrar bajo vacío, y disolver el residuo en 20 mi de agua. Ajustar a pH 7 con NaHC03 y extraer con éter etílico. Secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo vacío para producir 0.306 g del producto como un aceite.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 15
Seguir el procedimiento del ejemplo de preparación 10, pero utilizando el producto del ejemplo de preparación 14 en lugar de 2-[4,4-etilendioxi)ciclohexileden]acetato de etilo para obtener el producto como un sólido amarillo.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 16
Seguir el procedimiento del Ejemplo de preparación 10, pero utilizando 4-oxociclohexilcarboxilato de etilo en lugar de 2-[4,4-(etilendioxi)ciclohex¡liden]acetato de etilo, comercialmente disponible, para obtener el producto como un aceite (J.Chem. Soc. (1950) 1379).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 17
Seguir el procedimiento del ejemplo de preparación 10, pero utilizando 2-ciclohexanona-acetato de etilo comercialmente disponible en lugar de 2-[4,4(etiledendioxi)ciclohexiliden]acetato de etilo para obtener el producto como un aceite.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 18
Seguir el procedimiento como el ejemplo de preparación 10, pero utilizando 3-(2-oxociclohexil)propionato de etilo comercialmente disponible en lugar de 2[4,4-(etilendioxi)ciclohexiliden]acetato de etilo para obtener el producto como un sólido blanco.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 19
Seguir el procedimiento del ejemplo de preparación 10, pero utilizando (R)-(+)-1 -metil-2-oxo-cicIo-hexanpropionato de metilo comercialmente disponible en lugar de 2-[4,4- (etilendioxi)ciclohexiledTn]acetato de etilo para obtener el producto como un aceite.
EJEMPLO 1 (+)-4-(3,10-Dibromo-8-cloro-6, 1 -dihidro-5H-benzor5.61cicloheptap .2- blpiridin-11 (R)-iH -r(4-oxocicloexil)acet¡n piperidina
Disolver el producto (+) del ejemplo de preparación 6, paso B
(2.0 g 4.25 mmoles) en 100 mi de DMF, agitar a temperatura ambiente y añadir 0.86 g (8.5 mmoles) de 4-metilmorfolina, 1.1 g (5.53 mmoles) de DEC. 0.75g (5.53 mmoles) de HOBT y 0.86 g (5.52 mmoles) de ácido 4-oxociclohexilacético (Tetrahedron (1995) 51_. 10259 y Helv.Chim. Acta, (1957) 40, 1999). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, después concentrar al vacío para obtener un residuo y dividir entre acetato etílico y agua. Lavar la fase orgánica con solución acuosa de bicarbonato de sodio, después en salmuera. Secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar al vacío hasta obtener un residuo. Someter el residuo a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato etílico — hexano (75% - 25%) para producir el producto (1.74g) como un sólido blanco, p.f. = 123.8o- 125.1 X, E. M.: MH+ = 609 [a] D 246°c = +61.3°, c=0.166, cloruro de metileno.
EJEMPLO 2
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 pero utilizando el producto del ejemplo de preparación 10 en lugar de ácido 4-oxociclohexil-acético, obtener el producto como un sólido blanco p.f. = 136.8- 138.7X.
EJEMPLO 3
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 pero utilizando el producto del ejemplo de preparación 11 en lugar de ácido 4-oxociclohexilacético, obtener el producto como un sólido blanco p.f = 128.4-133X.
EJEMPLO 4
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 pero utilizando el producto del ejemplo de preparación 13 en lugar de ácido 4-oxociclohexilacético, obtener el producto como un sólido blanco p.f = 121.3-125.8X.
EJEMPLO 5
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 pero utilizando el producto del ejemplo de preparación 15 en lugar de ácido 4-oxociclohexilacético, obtener el producto como un sólido blanco p.f = 208.1-209.9X.
EJEMPLO 6
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 pero utilizando el producto del ejemplo de preparación 16 en lugar de ácido 4-oxociclohexilacético, obtener el producto como un sólido blanco p.f = 125.4-127.7X.
EJEMPLO 7
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 pero utilizando el producto del ejemplo de preparación 17 en lugar de ácido 4-oxociclohexilacético, obtener el producto como un sólido blanco p.f = 118.5-122.4X.
EJEMPLO 8
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 pero utilizando el producto del ejemplo de preparación 9 en lugar de ácido 4-oxociclohexilacético, obtener el producto como un sólido blanco p.f = 110.5-114.8X.
guen o e proce mento e eempo pero ut zan o el producto del ejemplo de preparación 19 en lugar de ácido 4-oxociclohexilacético, obtener el producto como un sólido blanco p.f = 113.5-116.8X.
EJEMPLOS 10 Y 11
Isómero A y B
Seguir el procedimiento del ejemplo 1 pero utilizando ácido 5-metoxi-1-indanon-3-acético comercialmente disponible en lugar de ácido 4-oxo-ciclohexilacético, para obtener los productos: Isómero A (ejemplo 10) como un sólido blanco pf = 140.4 - 145.3X, e Isómero B (ejemplo 11) como un sólido blanco pf = 135.1 - 139.4X.
EJEMPLO 12
Disolver 0.5 g (0.821 mmoles) del producto del ejemplo 1 en 5 mi de piridina, posteriormente añadir 0.285 g (4.11 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina y agitar a 25X bajo nitrógeno durante 18 horas. Vaciar la reacción en 40 mi de agua y extraer con tres porciones de 50 mi de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo vacío. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en gel de sílice utilizando acetato-hexano de etilo (80%-20%) para dar el producto como un sólido blanco pf = 140.3 - 143.5X.
EJEMPLO 13
Seguir el procedimiento del ejemplo 12, pero utilizando clorhidrato de metoxiamina en lugar de clorhidrato de hidroxilamina, y someter a cromatografía en gel de sílice utilizando acetato-hexano de etilo (90%-10%) para obtener el producto como un sólido blanco pf = 102.1 - 105.4X.
EJEMPLO 14
Seguir el procedimiento el ejemplo 12, pero utilizando el producto del ejemplo 4 en lugar del producto del ejemplo 1 , y someter a cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano (saturado con amoníaco)-metanol (97% - 3%) para obtener el producto como un sólido blanco pf = 147.2 -152.2X. EJEMPLO 15
Seguir el procedimiento del ejemplo 12, pero utilizando el producto del ejemplo 4 en lugar del producto del ejemplo 1 , y utilizando clorhidrato de metoxiamina en lugar de clorhidrato de hidroxilamina, y someter a cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (98%-2%), para obtener el producto como un sólido blanco pf = 105.5-108.8X.
EJEMPLO 16
Seguir el procedimiento del ejemplo 12, pero utilizando clorhidrato de semicarbazida en lugar de clorhidrato de hidroxilamina, y etanol en lugar de piridina, y someter a cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano - metanol (96% - 4%), para obtener el producto como un sólido blanco pf = 167.2 - 169.4X.
EJEMPLO 17
Seguir el procedimiento del ejemplo 12, pero utilizando hidrazida acética en lugar de clorhidrato de hidroxilamina, y etanol en lugar de piridina, y someter a cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol . (95%-5%), para obtener el producto como un sólido blanco pf = 152.5 -155.5X.
EJEMPLO 18
Seguir el procedimiento del ejemplo 12, pero utilizando hemiclorhidrato de carboxi-metoxilamina en lugar de clorhidrato de hidroxilamina, y etanol en lugar de piridina, y someter a cromatografía en gel de sílice, utilizando diclorometan-metanol (que contiene un rastro de ácido acético) (95%-5%), para obtener el producto como un sólido blanco pf = 95.7 -97.3X.
EJEMPLO 19
Disolver 0.1 g (0.16 mmoles) del producto del ejemplo 12 en 5 mi de DMF seco. Enfriar a OX bajo nitrógeno y agregar 9.7 mg (0.242 mmoles) de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) y agitar durante 0.5 horas. Agregar gota a gota 0.045 g (0.189 mmoles) de 2-ter-butildimetil- silioxibromoetano (recién pasado a través de alúmina) y agitar la reacción a OX durante 0.5 horas. Agregar 20 mi de agua, después 25 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Extraer con tres porciones de 25 mi de diclorometano. Secar las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo vacío. Someter a cromatografía el material crudo mediante CCD preparativa en gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (90%-10%) para dar el producto como un sólido blanco. P. de f. = 87.2o-90.3X.
EJEMPLO 20
Seguir el procedimiento del ejemplo 12, pero usando el producto del ejemplo 6 en lugar del producto del ejemplo 1 y clorhidrato de metoxilamina en lugar de clorhidrato de hidroxilamina, y etanol en lugar de piridina, y someter a cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano (saturado con amoniaco)-metanol (95%-5%) para obtener el producto como un sólido blanco. P. de f. = 120.4-123.8X.
EJEMPLO 21
Disolver 0.05 g (0.0819 mmoles) del producto del ejemplo 4 y 0.15 mi de etilenglicol en 1 .5 mi de ácido acético a 60X, después enfriar a 35X y agregar 0.1 mi de dietileterato-trifluoruro de boro y agitar a 25X durante 2.5 horas. Agregar 15 mi de agua y extraer con dos porciones de 30 mi de éter. Secar las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo vacío. Someter el residuo a cromatografía usando diclorometano 100% seguido por diclorometano-metanol 97%-3% para obtener 0.036 g del producto como un sólido blanco. P. de f. = 130.2-134.9X.
EJEMPLO 22
Seguir el procedimiento del ejemplo 21 , pero usar 1 ,2-etanoditiol en lugar de etilenglicol, para obtener el producto como un sólido blanco. P. de f. = 135.8-138.5X. EJEMPLO 23
Disolver 120 mg (0.2 mmoles) del producto del ejemplo 6 en 10 mi de tolueno con 14 mg (0.07 mmoles) de ácido 4-toluensulfónico y poner a reflujo durante 1 hora. Agregar 1 mi de tolueno y 2 mi de etilenglicol. Poner a reflujo durante 3 horas usando un separador de agua Dean Stark. Agregar 10 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y extraer con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Secar las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo vacío. Someter el residuo a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-diclorometano (70%-30%) para dar 80 mg del producto como un sólido blanco. P. de f. =119.3-121.6X.
EJEMPLO 24-27
La reacción de la amina tricíclica
con los reactivos y ácidos carboxílicos listados en el cuadro 8, provee los compuestos de la fórmula
en donde R25 se define en el cuadro 8. El número de fórmula de los ácidos carboxílicos usados se refiere a los ácidos:
193.0 194.0 Los números de fórmula para el substituyente R2^ se refieren a ubstituyentes:
194.OA CUADRO 8
CUADRO 8 (continuación)
EJEMPLO 28
El producto del ejemplo 24 se hace reaccionar con TFA en CH2CI a una temperatura de aproximadamente 20-30X para producir el compuesto como una mezcla racémica 1 ,3-trans. El producto se obtuvo como un sólido blanquecino que tiene un p.f. de 134.5-137.7X.
EJEMPLO 29
Seguir el procedimiento del ejemplo 28, pero usar el producto del ejemplo 25 para obtener el compuesto 1 ,4-cis como un sólido blanco que tiene un p.f. de 125.8-129.4X.
EJEMPLO 30
Hacer reaccionar el producto del ejemplo 27 con H2S04 al 10% (v/v) en dioxano para obtener el compuesto 1 ,4-trans como un sólido blanco que tiene un p.f. de 188.3-190.7X (calentando 2-3X/min.).
EJEMPLOS 31-41
Usar el compuesto, reactivos y condiciones indicadas en el cuadro 9 para obtener el compuesto de la fórmula:
en donde R2^ está definido en el cuadro 9. Los números de fórmula en el cuadro 9 se refieren a: 195.0 196.0 . CUADRO 9 CUADRO 9 -Continuación-
PRUEBAS
Se determinó FPT IC50 (prueba de enzima de inhibición de farnesil proteína transferasa in vitro) y COS Cell IC50 (Prueba basada en células) siguiendo los procedimientos de prueba descritos en WO 95/10516, publicado el 20 de abril dé 1995. Se pudo determinar GGPT IC50 (prueba de enzima de inhibición de geranilgeranil proteína transferasa in vitro), prueba Cell Mat y la actividad antitumor (estudios antitumor in vivo) por medio de los procedimientos de prueba descritos en WO 95/10516. La descripción de WO 95/10516 se incorpora en la presente como referencia. Se pueden llevar a cabo pruebas adicionales siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito arriba, pero con substitución de las líneas celulares de tumor indicadoras alternativas en lugar de las células T24-BAG. Las pruebas pueden realizarse usando células de carcinoma de colon humano DLD-1 -BAG que expresan un gen K-ras activado, o células de carcinoma de colon humano SW620-BAG que expresan un gen K-ras activado. La actividad de los compuestos de esta invención puede ser demostrada usando otras líneas celulares de tumor conocidas en la técnica.
Prueba de aqar blando El crecimiento independiente de anclaje es una característica de líneas celulares tumorigénicas. Las células de tumor humanas se pueden suspender en medio de crecimiento conteniendo agarosa al 0.3% y .una concentración indicada de un inhibidor de farnesil transferasa. La solución se puede extender sobre medio de crecimiento solidificado con agarosa al 0.6% conteniendo la misma concentración de inhibidor de farnesil transferasa que la capa superior. Después que la capa superior solidifica, se pueden incubar placas durante 10-16 días a 37X bajo 5% de C02 para permitir el sobrecrecimiento de la colonia. Después de la incubación, las colonias se pueden teñir extendiendo sobre el agar una solución de MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetil-t¡azol-2-il]-2,5-difen¡ltetrazolio, azul de Tiazolilo) (1 mg/ml en PBS). Se pueden contar las colonias y se pueden determinar ICSQ'S. Los compuestos 13.0, 14.0, 16.0, 17.0A, 17.0B, 18.0, 19.0, 20.0,
21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0,
.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 42.1 , 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 49.1 , 68.0, 69.0 y 70.0 tuvieron un FPT IC50 en la escala de 1.9 nM a > 160 nM (en donde "nM" representa nanomolar). El compuesto 69 tuvo una COS IC50 de 30 nM. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes y farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, pastillas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender alrededor de 5 a aproximadamente 70% de ingrediente activo. Se conocen en la técnica vehículos sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Las tabletas, polvos, pastillas y cápsulas pueden usarse como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, se derrite primero una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa de manera homogénea en la misma mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vacía después en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y después solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo puede mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, los cuales pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido. También se incluyen formas de preparación sólidas las cuales están diseñadas para ser convertidas, justo antes de usarse, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden suministrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico tipo matriz o receptáculo, que son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente, el compuesto se administra oralmente. En forma preferible, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede ser variada o ajustada de aproximadamente 0.1 mg a 1000 mg, muy preferiblemente alrededor de 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis actual empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la severidad de la condición que esté siendo tratada. La determinación de la dosificación adecuada para una situación particular está dentro de las habilidades de un experto en la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se aumenta en incrementos pequeños hasta que se alcance el efecto óptimo bajo esas circunstancias. Por motivos de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán reguladas de acuerdo con el juicio del médico tratante, considerando factores tales como edad, condición y talla del paciente, así como la severidad de los síntomas que se estén tratando. Un régimen de dosificación típico que se recomienda es la administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 10 a 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas para bloquear el crecimiento de tumores. Los compuestos no son tóxicos cuando se administran en este régimen de dosificación. Los siguientes son ejemplos de formas de dosis farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención. El alcance de la invención en este aspecto de composición farmacéutica no deberá ser limitado por los ejemplos provistos.
EJEMPLOS DE FORMA DE DOSIS FARMACÉUTICAS
EJEMPLO A Tabletas
Método de fabricación Mezclar los ingredientes 1 y 2 en un mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Granular la mezcla con el ingrediente 3. Moler los granulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo, 0.63 cm) si es necesario. Secar los granulos húmedos. Tamizar los granulos secos si es necesario y combinar con el ingrediente 4 y mezclar durante 10-15 minutos. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante 1 -3 minutos. Comprimir la mezcla a un tamaño y peso apropiados en una máquina tableteadora adecuada.
EJEMPLO B Cápsulas
Método ae Taopcacion Mezclar los ingredientes 1 , 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Agregar el ingrediente 4 y mezclar durante 1-3 minutos. Vaciar la mezcla en cápsulas duras de gelatina de dos piezas apropiadas en una máquina encapsuladora adecuada.
Aunque ia presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas descritas arriba, serán evidentes muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma para los expertos en la técnica. Se pretende que todas esas alternativas, modificaciones y variaciones estén dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
Claims (16)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: (A) a representa N o NO"; (B) R"! y R3 son los mismos o diferentes átomos de halógeno; (C) R2 y R4 se seleccionan de H y halógeno, con la condición de que por lo menos uno de R2 y R4 sea H; (D) la línea punteada ( — ) representa un enlace opcional; (E) X es N, C cuando está presente el enlace opcional a X, o CH cuando está ausente el enlace opcional a X; (F) m es 0, 1 o 2; (G) R representa: 1. un anillo de cicloalquilo seleccionado de:
- 2. un anillo de heterocicloalquilo seleccionado de: (H) p es 0, 1 o 2; (I) cuando n o p es 1 , entonces R5 se selecciona de: (1 ) =0, con la condición de que cuando R es el anillo heterocicloalquilo 10.0 y m es 0, 1 o 2, entonces el grupo =0 no está enlazado a un carbono que está adyacente al nitrógeno del anillo, y con la condición de que cuando R sea el anillo heterocicloalquilo 1 1 .0 y m sea 1 o 2, entonces el grupo =0 no está enlazado a un carbono que esté adyacente al nitrógeno del anillo; (2) =N-OH; (3) =N-OR7, en donde R7 representa un grupo alquilo de C-| a Cg; (4) =N-N(H)-C(0)-R8, en donde R8 representa -NH2 o alquilo de C-j a CQ; (5) =N-0-(CH2)rC(0)-R 1 , en donde r es 1 , 2 o 3, y R1 1 se selecciona de: -OH, -O-alquilo o -NH2; (6) =N-0-(CH2)s- 0-Rl 2, en donde s es 2, 3 o 4 y R^ 2 se selecciona de: H, alquilo o trialquilsililo (por ejemplo Si(CH3)2-C(CH3)3); (7) -NR1 3R14 en donde R 3 y R14 se seleccionan independientemente de: (a) H; (b) acilo; (c) alquilo; (d) aralquilo; (e) cicloalquilo; (f) heterocicloalquilo; (g) heteroaralquilo; (h) - (0)2R15, ?n donde R^ 5 es alquilo de C-| a CQ o arilo; o (i) un aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados de: =0, halógeno, -OH o -O-alquilo, en donde dichos substituyentes están unidos a carbonos substituibles del anillo; o (8) OR1 8, en donde R1 8 se selecciona de: (a) H; (b) alquilo de C-| a CQ; (C) - C(0)R"! 7, en donde R17 se selecciona de: alquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; o (d) -C(0)NHR1 8, en donde R1 8 se selecciona de: H, -C(0)R1 9 en donde R1 se selecciona de: -C(CI)3, alquilo o -(CH2)2OH; (J) cuando n o p es 2, entonces cada R5 es el mismo o diferente y cada R5 se selecciona de: (1) -NR13R14, en donde R1 3 y R14 se seleccionan independientemente de: (a) H; (b) acilo; (c) alquilo; (d) aralquilo; (e) cicloalquilo; (f) heterocicloalquilo; (g) heteroaralquilo; (h) -S(0)2R1 5, en donde R1 5 es alquilo de C-| a CQ O arilo; o (i) un aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo que tiene de 1 a 3 substituyentes seleccionados de: =0, halógeno, -OH o -O-alquilo, en donde dichos substituyentes están unidos a carbonos substituibles del anillo; o (2) OR1 6, en donde R1 6 se selecciona de: (a) H; (b) alquilo de C-| a CQ; (C) - C(0)R1 7, en donde R1 7 se selecciona de: alquilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; o (d) -C(0)NHR1 8, en donde R1 8 se selecciona de: H, -C(0)R1 9 en donde 1 9 se selecciona de: -C(CI)3, alquilo o -(CH2)2?H; o (K) siempre que R1 no esté unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno en los anillos 9.0, 10.0, 1 1 .0 o 12.0; (L) Y se selecciona de O o S, con la condición de que cada Y sea el mismo; (M) Z representa el resto de los anillos de cicloalquilo 2.0, 3.0 o 4.0, de tal manera que el anillo espiro T esté unido a uno de los átomos de carbono en dicho anillo de cicloalquilo; (N) W representa el resto del anillo de cicloalquilo 5.0, de tal manera que el anillo espiro T esté unido a uno de los átomos de carbono en dicho anillo de cicloalquilo; (O) Q representa el resto de los anillos de heterocicloalquilo 9.0, 10.0 o 11.0, de tal manera que el anillo espiro T esté unido a uno de los átomos de carbono en dicho anillo de heterocicloalquilo, con la condición de que el anillo espiro T no esté unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno; y (P) R8 se selecciona de: alcoxi, alquilo o -OH. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho anillo de cicloalquilo se selecciona de: 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque dicho anillo de cicloalquilo es: 4.0 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho anillo de heterocicloalquilo se selecciona de: 1 1.0 12.0 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1 , R5 se selecciona de: =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH-C(0)-NH2, =N-NH-C(0)-CH3, =N-0-CH2-C(0)-OH, =N-0- (CH2)2-0-Si(CH3)2-C(CH3)3, -NHS02CH3, -NH2, -NHC(0)C(0)OC2H5, - NHC(0)NH2, -NHC(0)OC(CH3)3, -NHC(0)C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -OH. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R5 se selecciona de =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH-C(0)-NH2, =N-NH-C(0)-CH3, =N-0-CH2-C(0)-OH, o -OC(0)CH3. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R se selecciona de: F 4.0 y cuando n es 1 , R5 se selecciona de: =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH-C(0)-NH2, =N-NH-C(0)-CH3, =N-0-CH2-C(0)-OH, =N-0-(CH2)2-0-Si(CH3)2-C(CH3)3, -NHS02CH3, -NH2, -NHC(0)C(0)0C2H5, -NHC(0)NH2, -NHC(0)OC(CH3)3, -NHC(0)C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -OH. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque se selecciona de: (33 (4) 19) (23! (24) un compuesto de la fórmula: en donde R2 se selecciona de los substituyentes listados en el cuadro 1 ; CUADRO 1 (25) un compuesto de la fórmula: R2~l se selecc 3n el cuadro 2: CUADRO 2 (26) un compuesto de la fórmula: 1.4-c?s 1.4-trans en donde R22 se selecciona de los substituyentes listados en el cuadro 3: CUADRO 3 CUADRO 3 (continuación) (27) un compuesto de la fórmula: en donde R23 se selecciona de los substituyentes listados en el cuadro 4: CUADRO 4 CUADRO 4 (continuación) CUADRO 4 (continuación) CUADRO 4 (continuación) 11.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de células de tumor que expresan un oncogen de ras activado. 12.- El uso de conformidad con la reivindicación 11 , en donde las células de tumor tratadas son células de tumor pancreático, células de cáncer de pulmón, células de tumor de leucemia mieloide, células de tumor folicular de tiroides, células de tumor mielodisplásico, células de tumor de carcinoma epidérmico, células de tumor de carcinoma de vejiga, células de tumor de colon, células de tumor de seno y células de tumor de próstata. 13.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de células de tumor en donde la proteína Ras es activada como resultado de mutación oncogénica en genes diferentes del gen de Ras. 14.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para inhibir farnesil proteína transferasa. 15.- Una composición farmacéutica para inhibir farnesil proteína transferasa que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 16.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento de células anormales.
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