MXPA99012093A - Derivados de benzo (5,6)ciclohepta(1,2b)piridina utilespara inhibicion de farnesil proteina transferasa - Google Patents
Derivados de benzo (5,6)ciclohepta(1,2b)piridina utilespara inhibicion de farnesil proteina transferasaInfo
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Abstract
Se describen nuevos compuestos de fórmula 1.0;en la fórmula 1.0 a representa N o NO-;R1 y R3 son halo;R 2y R 4 son independientemente H o halo, con la condición de que al menos una es H;X es C, CH o N, y T es un sustituyente seleccionado de (A) o (B);Z representa 0 o S;R representa - C(O)N(Rl0)2, -CH2C(0)N(R10)2, -S02R10, -SO2N(Rl0)2, -C(O)R11, -C(O)-O-R11, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;R5 representa alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, OR12, NR12H, SH, SR12, SOR12 (en donde R12 no es H), o S02R12 (en donde R12 no es H);y cada R10 representa independientemente H, alquilo, arilo, o aralquilo;R11 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo;R12 se selecciona de H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilo;también se describen métodos para inhibir farnesil-proteína transferasa y métodos para tratar células tumorales.
Description
DERIVADOS DE BENZO (5,6)C1CLQHEPTA(1 ,2B)P1RIDINA ÚTILES PARA INHIBICIÓN DE FARNESIL PROTEINA TRANSFERASA
ANTECEDENTES
WO 95/10516, publicada el 20 de abril de 1995, describe compuestos tricíclicos útiles para inhibir farnesil-proteína transferasa. En vista del actual interés en inhibidores de farnesil-proteína transferasa, una contribución bienvenida a la técnica serían compuestos útiles para la inhibición de farnesil-proteína transferasa. Tal contribución se provee mediante esta invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención proporciona compuestos útiles para la inhibición de farnesil-proteína transferasa (FPT). Los compuestos de esta invención están representados por la fórmula:
O una sal o solvato aceptable farmacéuticamente de los mismos, en la cual: a representa N o NO-; R1 y R3 son el mismo o diferente átomo halo; R2 y R4 son seleccionados a partir de H y halo, con la condición de que ai menos uno de R2 y R4 es H; la línea punteada ( — ) representa un enlace opcional; X es N, C cuando el enlace opcional está presente, o CH cuando el enlace opcional está ausente; T es un sustituyente seleccionado a partir de: (1 )
En la cual: A representa -(CH2)b-; B representa -(CH2)d-; B y d se seleccionan independientemente de: 0, 1 , 2, 3, o 4 de tal manera que la suma de b y d es 3 o 4; y Y se selecciona de: O, S, SO, o SO2;
En la cual: D representa -(CH2)e-; B representa -(CH2)f-; E y f se seleccionan independientemente de: 0, 1 , 2, o 3 de tal manera que la suma de e y f es 2 o 3; y Z es O; (3)
En la cual: F representa -~(CH2)g-; G representa -(CH2)h-; H representa -(CH2)i-; h representa 1 , 2, o 3 g y. i se seleccionan independientemente de: 0, 1 , o 2 de tal manera que la suma de h, g y i es 2 o 3; y V y W se seleccionan independientemente de: O, S, SO, o SO2; (4)
En la cual: La línea punteada ( — ) representa un enlace opcional; k es 1 o 2 de tal manera que cuando el enlace opcional está presente, k representa 1 , y cuando el enlace opcional está ausente, entonces k representa 2; R5, R6, R7 y R8 son el mismo alquilo (prefepblemente metilo); o R5 y R7 son el mismo alquilo (preferiblemente metilo), y R6 y R8 son H; (5)
En la cual: Las líneas punteadas ( — ) representan enlaces opcionales 1 y 2 de tal manera que los opcionales 1 y 2 están ambos presentes o los enlaces opcionales 1 y 2 están ambos ausentes; Y representa O, S, SO, o SO2; (6)
En la cual: Y representa O, S, SO, o SO2;
(7)
En la cual Ra se selecciona de -CN, CO2H, o -C(O)N(R10)2; Cada R10 es el mismo o diferente grupo alquilo (preferiblemente metilo);
(10)
Isómero 1 Isómero 2 (11 )
En las cuales: I representa -(CH2)m-; m representa 2 o 3; Y representa O, S, SO, o SO2; y R11 representa alquilo (preferiblemente etilo);
( 12 )
( 13 )
Los compuestos de esta invención: (i) inhiben potencialmente farnesil-proteína transferasa, pero no geranilgeranilo-proteína transferasa I jn vitro; (¡i) bloquean el cambio fenotípico inducido mediante una forma de Ras transformante el cual es un aceptor farnesilo pero no mediante una forma de Ras transformante diseñado genéticamente para ser un aceptor geranilgeranilo; (iii) bloquean el procesamiento intracelular de Ras el cual es un aceptor farnesilo pero no de Ras diseñado genéticamente para ser un aceptor geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento anormal de células en cultivo inducido por Ras transformante. Los compuestos de esta invención inhiben farnesil-proteína transferasa y la farnesilación de oncogen de proteína Ras. De esta manera, esta invención proporciona adicionalmente un método para inhibir farnesii-proteína transferasa, (por ejemplo, farnesil proteína transferasa ras) en mamíferos, especialmente humanos, mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos descritos anteriormente. La administración de los compuestos de esta invención a pacientes, para inhibir farnesil-proteína transferasa, es útil en el tratamiento de los cánceres descritos enseguida. Esta invención provee un método para inhibir o tratar el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto de esta invención. El crecimiento anormal de células se refiere a crecimiento de células independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Este incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína Ras está activada como resultado de mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre activación de Ras aberrante. Esta invención también provee un método para inhibir o tratar el crecimiento de tumores mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos descritos en la presente, a un mamífero (por ejemplo, un humano) en necesidad de dicho tratamiento. En particular, esta invención provee un método para inhibir o tratar el crecimiento de tumores que expresan un oncogen Ras activado mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos descritos anteriormente. Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos o tratados incluyen, pero no están limitados a, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático como, por ejemplo, carcinoma pancreático exócrino) cánceres de colon (por ejemplo carcinomas colorectales, como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, cáncer de pecho y cáncer de próstata. Se cree que esta invención también provee un método para inhibir o tratar enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en las cuales las proteínas Ras son activadas de manera aberrante como resultado de mutación oncogénica en otros genes -es decir, el gen Ras en sí no es activado mediante mutación a una forma oncogénica-- con dicha inhibición o tratamiento siendo logrado mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos tricíclicos descritos en la presente, a un mamífero (por ejemplo, un humano) en necesidad de dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los cuales Ras es activado debido a mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina quinasa (por ejemplo, neu, src, abl, Ick, y fyn), puede ser inhibido o tratado mediante los compuestos tricíclicos descritos en la presente. Los compuestos tricíclicos útiles en los métodos de esta invención inhiben o tratan el crecimiento anormal de células. Sin desear estar adherido por la teoría, se cree que estos compuestos pueden funcionar a través de la inhibición de la función de proteína G, como ras p21 , bloqueando la isoprenilación de proteína G, haciéndolos por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas como crecimiento de tumor y cáncer. Sin desear estar adherido por la teoría, se cree que estos compuestos inhiben farnesil-proteína transferasa ras, y por tanto muestran actividad antiproliferativa contra células transformadas por ras.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se utilizan en la presente, los siguientes términos se utilizan como se define en seguida a menos que se indique de otra manera: MH+- representa el ion molecular más hidrógeno de la molécula en el espectro de masa; Et (o ET)- representa etilo (C2H5);
Alquilo- representa cadenas de carbono rectas o ramificadas que contienen de uno a veinte átomos de carbono; Halo- representa flúor, cloro, bromo y yodo. Los siguientes solventes y reactivos son referidos en la presente mediante las abreviaturas indicadas: etanol (EtOH); metano! (MeTOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético (TFA); ácido trifluoroacético anhídrido (TFAA); clorhidrato de 1-hidroxibenzotriazola (HOBT); 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbamida (DEC); trimetilsililo (TMS); ácido m-cloro-peroxibenzoico (MCPBA); diisopropilamida de litio (LDA); sulfóxido de dimetilo (DMSO); borohidruro de sodio (NaBH ); hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); y 4-metilmorfolina (NMM). Las posiciones en el sistema de anillo tricíclico son:
Los átomos halo preferidos para R1, R2, R3 y R4 en la fórmula 1.0 se seleccionan a partir de Br, Cl o I, con Br y Cl siendo preferidos. Los compuestos de la fórmula 1.0 incluyen compuestos de la fórmula:
)
En las cuales R1 y R3 son el mismo o diferente halo. Preferiblemente, para estos compuestos dihalo, R1 y R3 se seleccionan independientemente de Br y Cl, y más preferiblemente R1 es Br y R3 es Cl. Preferiblemente, X es CH o N, con CH siendo más preferido. Los compuestos de fórmula 1 .0 incluyen compuestos de fórmulas 1.1 y 1.2:
En las cuales R1, R3 y R4 en la fórmula 1 .1 son halo, y R1, R3 y R4 en la fórmula 1.2 son halo. Los compuestos de fórmula 1.1 son preferidos. Preferiblemente, en la fórmula 1 .1 R1 es Br, R3 es Cl, y R4 es halo. Más preferiblemente, en la fórmula 1.1 R1 es Br, R3 es Cl, y R4 es Br. Preferiblemente en la fórmula 1.2 R1 es Br, R2 es halo, y R3 es Cl. Más preferiblemente, en la fórmula 1.2 R1 es Br, R2 es Br, y R3 es Cl. Preferiblemente para los compuestos de fórmulas 1.1 y 1.2, X es
CH o N. Para los compuestos de fórmula 1.1 , X es preferiblemente CH.
Preferiblemente, para los compuestos de esta invención, el enlace opcional entre las posiciones 5 y 6 ( es decir, C5-C6) en el sistema tricíclico está ausente. Además, preferiblemente, para los compuestos de esta invención, el sustituyente a en el anillo I representa N. Aquéllos expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la fórmula 1.0 incluyen los compuestos de fórmulas 1 .3 y 1.4:
En las cuales X es CH o N, con los compuestos de 1.3 siendo preferidos para compuestos de fórmula 1.1 y con los compuestos de fórmula 1.4 siendo preferidos para compuestos de fórmula 1.2. De esta manera, los compuestos de la invención incluyen compuestos de las fórmulas:
)
Los compuestos de fórmula 1.9 son preferidos. Preferiblemente el sustituyente T es
Más preferiblemente, el sustituyente T es el sustituyente de fórmula 2.0 en la cual la suma de b y d es 4. Más preferiblemente b es 2 y d es 2 formando el grupo:
Preferiblemente, Y es O. Ejemplos de fórmula 2.0 también incluyen sustituyentes en los cuales: ( a) la suma de b y d es 3, en la cual b es 3 y d es 0; (b) la suma de b y d es 4, en la cual b es 4 y d es 0; ( c) la suma de b y d es 4, en la cual b es 3 y d es 1 ; y (d) la suma de b y d es 3, en la cual b es 2 y d es 1. Para esos ejemplos, Y es preferiblemente O. Ejemplos de fórmula 2.0 incluyen:
Fórmula 3.0:
H, ( 3.0 )
H H
Incluye sustituyentes en los cuales: (a) la suma de e y f es 3, en la cual e es 3 y f es 0; (b) la suma de e y f es 2, en la cual e es 1 y f es 1 ; y (c) la suma de e y f es 2, en la cual e es 2 y f es 0. Ejemplos de fórmula 3.0 incluyen:
Fórmula 4.0
Incluye sustituyentes en los cuales: g es 0, h es 2, y i es 1. Preferiblemente, V y W son O. Por ejemplo, la fórmula 4.0 incluye el sustituyente:
Fórmula 5.0
Incluye los sustituyentes:
Fórmula 6.0 Incluye los sustituyentes:
Los compuestos representativos de la invención incluyen compuestos de fórmula:
En la cual R12 se selecciona a partir de:
(D (2) (3) (4) (5) (6 (7) (8)
(13) (14) (15 (16)
(29) (30) (31 ) (32)
Isómero 1 Isómero 2
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que el sustituyente
R >12 es el mismo que el sustituyente: xv\x En la fórmula 1.0 Los compuestos representativos de la invención también incluyen:
Los compuestos representativos de la invención también incluyen:
Las líneas trazadas en los sistemas de anillo indican que el enlace indicado puede estar adherido a cualquiera de los átomos de carbono del anillo adecuados. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas 'isométricas (por ejemplo enantiómeros y diastereoisómeros). La invención contempla todos los dichos isómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. También están incluidas las formas enol. Ciertos compuestos tricíclicos serán de naturaleza acida, por ejemplo aquellos compuestos que poseen solamente un grupo hidroxilo carboxilo o fenólico. Estos compuestos pueden formar sales aceptables farmacéuticamente. Ejemplos de tales sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También están contempladas las sales formadas con aminas aceptables farmacéuticamente como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Ciertos compuestos básicos tricíclicos también forman sales aceptables farmacéuticamente, por ejemplo, sales acidas de adición. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos como grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para formación de sal son clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maléico, metanesulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Las sales se preparan contactando la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en la manera convencional. Las formas de base libre pueden ser regeneradas tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, bicarbonato de amoníaco y de sodio. Las formas de base libre difieren de alguna manera de sus respectivas formas de saies en ciertas propiedades físicas, como solubilidad en solventes polares, pero las sales de acidas y básicas son de alguna otra manera equivalentes a sus respectivas formas de base libre para objetos de la invención. Todas las mencionadas sales básicas y acidas están diseñadas para ser sales aceptables farmacéuticamente dentro del alcance de la invención y todas las sales básicas y acidas están consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para objetos de la invención. Los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en WO 95/10516 del 20 de abril de 1995, patente de E.U.A. No. 5,719,148 del 17 de febrero de 1998, y la solicitud co-pendiente No. De Serie 08/766,601 , presentada el 12 de Diciembre de 1996; las descripciones de cada una estando incorporadas por referencia a la presente; y de acuerdo con los procedimientos descritos enseguida. Los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo a la reacción:
En la re'acción, el ácido carboxílico (14.0) está acoplado a la amina tricíclica (13.0) utilizando condiciones de formación de enlace de amina bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Los substituyentes son como están definidos para la fórmula 1 .0. Por ejempio, los métodos de acoplamiento de carbodiimida (por ejemplo DEC) pueden ser utilizados. Por ejemplo, el ácido carboxílico (14.0) puede ser hecho reaccionar con la amina tricíclica (13.0) utilizando DEC/HOBT/NMM en DMF a 25°C por un tiempo suficiente, por ejemplo, aproximadamente 18 horas, para producir un compuesto de fórmula 1.0. Por ejemplo, utilizando los métodos de acoplamiento de carbodiimida, pueden ser producidos compuestos de la invención de acuerdo con la reacción:
Los éteres cíclicos de ácidos carboxílicos (14.0) se preparan mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las éter cetonas cíclicas disponibles comercialmente pueden ser hechas reaccionar en una reacción de
Wittig para producir esteres de olefina. La olefina es reducida después mediante hidrogenación catalítica o mediante reducción de hidruro de metal a los acetatos de éter cíclicos saturados que después son hidrolizados a los ácidos de éster cíclicos (14.0). Ver, por ejemplo, J. Med. Chem. (1993), 36, 2300, la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia. La reacción está ilustrada en el esquema 1 enseguida.
ESQUEMA 1
En el esquema 1 , n representa 0 o 1 , y Q representa O o S. La olefina exocíclica de la reacción de Wittig en el esquema 1 puede ser hecha reaccionar con cianuro en una reacción de Michael para formar un nitrilo, o con peróxido de hidrógeno para formar un epóxido. El nitrilo puede ser hidrolizado a un grupo carboxi y después convertido a amidas. El epóxido puede ser hidrolizado o reducido a un alcohol. La reacción, bien conocida para aquellos expertos en la técnica, se ilustra en el esquema 2 enseguida. ESQUEMA 2
En la cual n y Q son como se define en el esquema 1. Los acetatos de éter cíclicos también pueden ser producidos mediante la inserción de un acetato de carbeno en un enlace C-H enseguida al heteroátomo éter de un éter cíclico, como se describe en Tetrahedron
(1989), 45, 69. El acetato de carbeno puede ser producido a partir de un diazo-acetato, como diazoacetato de etilo, y un catalizador de radio o cobre, como diacetato de dirodio o sulfato de cobre y calor. Esto se ilustra mediante la reacción:
En la cual n y Q son como se definen en el esquema 1. Si el éter cíclico contiene un enlace doble el acetato de carbeno se puede añadir al enlace doble para producir un éter acetato biciclocíclico como se describe en Comp. Rend. (1957), 244, 2806. Si el enlace doble está adyacente al heteroátomo de éter, el anillo ciclopropilo resultante puede ser abierto mediante hidrogenación catalítica mediante un alcohol y ácido. La reacción se ilustra en el esquema 3 enseguida.
ESQUEMA 3
R13OH ácido H2 Catalizador
En la cual n y Q son como se definen en el esquema 1. Los esteres . cíclicos que contienen un grupo carboxi adherido directamente pueden ser preparados mediante una ciclización de base catalizada de un éter dihalo con malonato de dietilo seguido por hidrólisis y descarboxilación como se describe en J. Am. Chem Soc. (1995), 115, 8401. Esto se ilustra en el esquema 4 enseguida.
ESQUEMA 4
En la cual n y Q son como se definen en el esquema 1. Muchas cetonas de éter bicíclicas-cíclicas son conocidas en la literatura. Muchas de esas pueden ser hechas mediante procedimientos Deils-Alder. Por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. (1978), 100, 1765 describe la reacción:
- +
Esas cetonas de éter bicíclicas-cíclicas pueden ser hechas reaccionar en una reacción de Wittig como anteriormente para producir acetatos de éter bicíclicos-cíclicos. Compuestos de fórmula 13.0a:
Se preparan mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante métodos descritos en WO 95/10516, la patente de E.U.A. No. 5,151 ,423 y aquellos descritos enseguida. Los compuestos de fórmula 13.0a en los cuales X es C (cuando el enlace doble está presente) o CH y la posición C-3 del anillo piridina en la estructura tricíclica es sustituida por bromo (es decir, R1 es Br) también pueden ser preparados mediante un procedimiento que consta de los siguientes pasos: (a) reaccionar la amida de la fórmula
En la cual R11a es Br, R5a es hidrógeno y R6a es alquilo de C1-C6, arilo o heteroarilo; R5a es alquilo de C1 -C6, ariio o heteroarilo y R6a es hidrógeno; R5a y R6a se seleccionan independientemente del grupo consistente de alquilo de C1-C6 y arilo; o R5a y R6a, juntas con el nitrógeno al cual están adheridas, forman un anillo que consta de 4 a 6 átomos de carbono o que consta de 3 a 5 átomos de carbono y una porción hetero seleccionada del grupo consistente de -O-, y -NR9a-, en la cual R9a es H, alquilo de C1 -C6 o. fenilo; Con un compuesto de la fórmula:
En ia cual R1a, R2a y R4a son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno y halo y R7a es Cl o Br, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula
(b) reaccionar un compuesto del paso (a) con (i) POCI3 para obtener un compuesto de ciano de la fórmula:
(ii) DIBALH para obtener un aldehido de la fórmula:
(c) reaccionar el compuesto de ciano o el aldehido con un derivado de piperidina de la fórmula:
En la cual L es un grupo residual seleccionado del grupo consistente de Cl y Br, para obtener una cetona o un alcohol de la fórmula enseguida respectivamente:
(d) (i) ciclizar la cetona con CF3SO3H para obtener un compuesto de fórmula 13.0a en la cual la línea punteada representa un enlace doble; o (d) (ii) ciclizar el alcohol con ácido polifosfórico para obtener un compuesto de fórmula 13.0a en la cual la línea punteada representa un enlace sencillo. Los métodos para preparar compuestos de fórmula 13.0a descritos en WO 95/10516, la patente de E.U.A. No. 5,151 ,423 y los descritos enseguida utilizan un intermediario de cetona tricíclica. Tales intermediarios de la fórmula
En la cual R11b, R1a, R2a, R3a y R4a son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno y halo, pueden ser preparados mediante el siguiente procedimiento que consta de: (a) reaccionar ei compuesto de la fórmula
con una amina de la fórmula NHR 5a acR>6a en la cual R >5a
0) y
36a R son como se definen en el procedimiento anterior; en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de la fórmula:
(ii) con un alcohol de la fórmula R10aOH, en la cual R10a es alquilo inferior de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6, en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de la fórmula:
Seguido por la reacción del éster con una amina de la fórmula
N H R jdoaaoR&oaa parg o ten?r |a am¡da;
(b) reaccionar la amida con un compuesto de bencilo sustituido por yodo de la fórmula:
En la cual R1a R2a, R3a, R4a y R7a son como se definen anteriormente, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la fórmula
(c) ciclizar un compuesto del paso (b) con un reactivo de la fórmula R8aMgL, en la cual R8a es alquilo de C1-C8, arilo o heteroarilo y L es Br o Cl, con la condición de que antes de la ciclización, los compuestos en los cuales R5a o R6a es hidrógeno son hechos reaccionar con un grupo N-protector adecuado. Los compuestos de fórmula 1.0, en las cuales el sustituyente a es NO (Anillo I) y X es C o CH, pueden ser fabricados a partir de compuestos de fórmula 13.0a utilizando procedimientos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo el compuesto de fórmula 13.0a puede ser hecho reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo diclorometano (normalmente anhidro) o cloruro de metileno, a una temperatura adecuada, para producir el compuesto de fórmula
13.0b
En general, la solución de solvente orgánico de fórmula 13.0a se enfría a 0°C antes de que sea añadido el ácido cloroperoxibenzoico. La reacción se permite enfriar después a temperatura ambiente durante el periodo de reacción. El producto deseado puede ser recuperado mediante medios de separación estándar. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede ser lavada con una solución acuosa de una base adecuada, por ejemplo, bicarbonato de sodio saturado o NaOH (por ejemplo 1 N NaOH), y después secada sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución que contiene el producto puede ser concentrada in vacuo. El producto puede ser purificado por medios estándar, por ejemplo, mediante cromatografía utilizando gel de sílice (por ejemplo columna de cromatografía por vaporización).
De manera alternativa, los compuestos de fórmula 1 .0, en los cuales el sustituyente a es NO y X es C o CH, pueden ser fabricados a partir de compuestos de fórmula 1 .0 en los cuales el sustituyente a es N, mediante procedimiento de oxidación de ácido m-cloroperoxibenzoico descrito anteriormente. Además, de manera alternativa, los compuestos de fórmula 1.0 en los cuales el sustituyente a es NO y X es C o CH, pueden ser fabricados a partir de compuestos de cetona tricíclicos.
Utilizando el procedimiento de oxidación con ácido m-cloroperoxibenzoico. Los compuestos intermediarios oxidizados
Son después hechos reaccionar mediante métodos conocidos en la técnica para producir compuestos de la invención. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la reacción de oxidación puede ser conducida sobre mezclas racémicas y los isómeros pueden ser separados después mediante técnicas conocidas, o los isómeros pueden ser separados primero y después oxidizados al N-óxido correspondiente. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que es preferible evitar un exceso de ácido cloroperoxibenzoico cuando la reacción de oxidación es llevada a cabo en los compuestos que tienen un enlace doble de
C-1 1 al anillo IV de piperidina. En esas reacciones un exceso de ácido cloroperoxibenzoico puede causar la epoxidación del enlace doble de C-1 1. Los isómeros (+)- de compuestos de fórmula 13.0a en los cuales X es CH y R6 es H, pueden ser preparados con alta enantioselectividad utilizando un procedimiento que comprende la transesterificación catalizada de enzima. Preferiblemente, un compuesto racémico de fórmula 13.0a, en el cual X es C, R6 es H, el enlace doble está presente y R4 no es H, se hace reaccionar con una enzima como Toyobo LIP-300 y un agente acilatador como isobutirato de trifluoroetilo; la amida (+)- resultante es hidrolizada después, por ejemplo bajo reflujo con un ácido como H2SO4, para obtener el isómero (+)- ópticamente enriquecido correspondiente en el cual X es CH y R3 no es H. De manera alternativa, un compuesto racémico de fórmula 13.0a, en el cual X es C, R6 es H, el enlace doble está presente y R4 no es H, se reduce primero al compuesto racémico de fórmula 13.0a en el cual X es CH y después con la enzima (Toyobo LIP-300) y up agente acilatador como se describe anteriormente para obtener la amida (+)-, la cual es hidrolizada para obtener él isómero (+)- enriquecido ópticamente puro.
Los compuestos de la invención, en los cuales a es NO y X es N, pueden ser preparados a partir de la cetona tricíclica (II) descrita anteriormente. La cetona (II) puede ser convertida ai compuesto hidroxi de C-1 1 el cual a su vez puede ser convertido al compuesto de cloro de C-1 1
Y (IV) puede después ser reaccionado con piperazina para producir el intermediario
El intermediario (V) puede después ser reaccionado con los reactivos, utilizando técnicas bien conocidas en el arte, lo cual proporciona el compuesto deseado. Los compuestos útiles de esta invención están ilustrados por los siguientes ejemplos, los cuales no deben ser considerados para limitar el alcance de la descripción.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1
Paso A :
Combinar 14.95 g (39 mmoles) de 8-cloro-11-(1-etoxi-carbonil-4-p¡peridin¡l)-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridina y 150 mL de CH2CI2, después añadir 13.07 g (42.9 mmoles) de (nBu) NNO3 y enfriar la mezcla a
0°C. Añadir lentamente (mediante goteo) una solución de 6.09 mi (42.9 mmoles) de TFAA en 20 mi de CH2CI2 durante 1.5 horas. Mantener la mezcla a 0°C durante la noche, después lavar sucesivamente con NaHC03 saturado (acuoso), agua y salmuera. Secar la solución orgánica sobre Na2SO4, concentrar in vacuo a un residuo y cromatografiar el residuo (gel de sílice, gradiente de EtOAc/exano) para dar 4.32 g y 1.90 g de los dos compuestos de producto IA(i) y IA(ii), respectivamente. Espectro de masa para compuesto IA(i): MH+ = 428.2. Espectro de masa para compuesto IA(ii): MH+ = 428.3.
Paso B :
Combinar 22.0 g (51.4 mmoles) del producto IA(¡) del paso A, 150 mL de EtOH al 85% (acuoso), 25.85 g (0.463 mole) de polvo de Fe y 2.42 g (21.8 mmoles) de CaCI2, y calentar a reflujo durante la noche. Añadir 12.4 g (0.222 mole) de polvo de Fe y 1 .2 g (10.8 mmoles) de CaCI2 y calentar a reflujo durante 2 horas. Añadir otros 12.4 g (0.222 mole) de polvo de Fe y 1.2 g (10.8 mmoles) de CaCI2 y calentar a reflujo durante 2 horas más. Filtrar la mezcla caliente a través de celite®, lavar la celite® con 50 mL de EtOH caliente y concentrar el filtrado in vacuo a un residuo. Añadir 100 mi de EtOH anhidro, concentrar a un residuo y cromatografiar el residuo (gel de sílice, gradiente de MeOH/CH2CI2) para dar 16.47 g del compuesto de producto.
Combinar 16.47 g (41.4 mmoles) del producto del Paso B, y 150 mL de HBr al 48% (acuoso) y enfriar a -3°C. Añadir lentamente (mediante goteo) 18 mi de bromo, después añadir lentamente (mediante goteo) una solución de 8.55 g (0.124 mole) de NaNO2 en 85 mi de agua. Agitar durante 45 minutos a -3o a 0°C, después ajustar a pH = 10 añadiendo NaOH al 50% (acuoso). Extraer con EtOAc, lavar los extractos con salmuera y secar los extractos sobre Na2SO4. Concentrar a un residuo y cromatografiar (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 10.6 g y 3.28 g de los dos compuestos de producto 1 C(i) y 1 C(ii), respectivamente. Espectro de Masa para compuesto 1 C(¡): MH+= 461.2. Espectro de Masa para compuestol C(ii): MH+= 539.
Paso D :
Hidrolizar el producto 3C(i) del Paso C disolviendo en HCl concentrado y calentar a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 16 horas. Enfriar la mezcla, después neutralizar con 1 M NaOH (acuoso). Extraer con CH2CI2, secar los extractos sobre MgS0 , filtrar y concentrar in vacuo al compuesto de título. Espectro de Masa: MH+= 466.9.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2
Paso A :
Combinar 25.86 g (55.9 mmoles) de éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-diidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1-iIideno)-1-piperidina-1 -carboxilico y 250 mi de H2SO4 concentrado a -5°C, después añadir 4.8 g (56.4 mmoles) de NaNO3 y agitar durante 2 horas. Vertir la mezcla en 600 g de hielo y basificar con NH OH concentrado (acuoso). Filtrar la mezcla, lavar con 300 mi de agua, después extraer con 500 mi de CH2CI2. Lavar el extracto con 200 mi de agua, secar sobre MgSO4, después filtrar y concentrar in vacuo a un residuo. Cromatografiar el residuo (gel de sílice, EtOAc al 10%/CH2CI2) para dar 24.4 g (rendimiento de 86%) del producto. P.F. = 165-167°C, Espectro de Masa. MH+ = 506 (Cl). Análisis Elemental : calculado - C, 52.13; H, 4.17; N, 8.29; encontrado - C, 52.18; H, 4.51 ; N, 8.16.
Paso B :
Combinar 20 g (40.5 mmoles) del producto del Paso A y 200 mL de H2S04 concentrado a 20°C, después enfriar la mezcla a 0°C. Añadir 7.12 g (24.89 mmoles) de 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina a la mezcla y agitar durante 3 horas a 20°C. Enfriar a 0°C, añadir 1.0 g (3.5 mmoles) adicional de la dibromohidantoina y agitar a 20°C durante 2 horas. Vertir la mezcla en 400 g de hielo, basificar con NH4OH (acuoso) a 0°C, y reunir el sólido resultante mediante filtración. Lavar el sólido con 300 mi de agua, suspender en 200 mi de acetona y filtrar para proveer 19.79 g (rendimiento de85.6%) del producto. P.F. = 236-237°C, espectro de masa: MH+ = 584 (Cl). Análisis elemental: calculado - C, 45.1 1 ; H, 3.44; N, 7.17; descubierto - C, 44.95; H, 3.57; N, 7.16.
Paso C :
Combinar 25 g (447 mmoles) de limadura de Fe, 10 g (90 mmoles) de CaCI2 y una suspensión de 20 g (34.19 mmoles) del producto del paso B en 700 mi de 90:10 EtOH/agua a 50°C. Calentar la mezcla a reflujo durante la noche, filtrar a través de Celite® y lavar la torta de filtro con 2 X 200 mi de EtOH. Combinar el filtrado y los lavados, y concentrar in vacuo a un residuo. Extraer el residuo con 600 mi de CH2CI2, lavar con 300 mi de agua y secar sobre MgSO4. Filtrar y concentrar in vacuo a un residuo, después cromatografiar (gel de sílice, EtOAc al 30%/CH2CI2) para dar 1 1.4 g (rendimiento de 60%) del producto. P.F. = 21 1-212°C, espectro de masa: MH+ = 554 (Cl). Análisis elemental: calculado -C, 47.55; H, 3.99; N, 7.56; descubierto -C, 47.45; H, 4.31 ; N, 7.49.
Paso D
Añadir lentamente (en porciones) 20 g (35.9 mmoles) del producto del paso C a una solución de 8 g (1 16 mmoles) de NaNO2 en 120 mi de HCl concentrado (acuoso) a -10°C. Agitar ia mezcla resultante a 0°C durante 2 horas, después añadir lentamente (mediante goteo) 150 mi (1.44 moles) de H3PO2 al 50% a 0°C durante un período de 1 hora. Agitar a 0°C durante 3 horas, después vertir en 600 g de hielo y basificar con NH OH concentrado (acuoso). Extraer con 2 x 300 mi de CH2CI2, secar los extractos sobre MgSO4, después filtrar y concentrar in vacuo a un residuo.
Cromatografiar el residuo (gel de sílice, EtOAc al 25%/hexanos) para dar
13.67 g (rendimiento de 70%) del producto. P.F. = 163-165°C, espectro de masa: MH+ = 539 (Cl). Análisis elemental: calculado - C, 48.97; H, 4.05; N, 5.22; descubierto - C, 48.86; H, 3.91 ; N, 5.18.
Paso E :
Combinar 6.8 g (12.59 mmoles) del producto del paso D y 100 mi de HCl concentrado (acuoso) y agitar a 85°C durante la noche. Enfriar la mezcla, vertirla en 300 g de hielo y basificar con NH4OH concentrado (acuoso). Extraer con 2 x 300 mi de CH2CI2, después secar los extractos sobre MgSO4. Filtrar, concentrar in vacuo a un residuo, después cromatografiar (gel de sílice, MeOH al 10%/EtOAc + NH4OH al 2% (acuoso)) para dar 5.4 g (rendimiento de 92%) del compuesto del encabezado. P.F. = 172-174°C, espectro de masa: MH+ = 467 (FAB). Análisis elemental: calculado - C, 48.69; H, 3.65; N, 5.97; descubierto - C, 48.83; H, 3.80; N, 5.97.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3
Paso A:
Hidrolizar 2.42 g de éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-1 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1 -ilidene)-1 -piperidine-1 -carboxílico mediante sustancialmente el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo de preparación 1 , paso D, para dar 1 .39 g (rendimiento de 69%) del producto.
Paso B:
Combinar 1 g (2.48 mmoles) del producto del paso A y 25 mi de tolueno seco, añadir 2.5 mi de 1 M DIBAL en tolueno y calentar la mezcla a reflujo. Después de 0.5 horas, añadir otros 2.5 mi de 1 M DIBAL en tolueno y calentar a reflujo durante 1 hora. (La reacción es supervisada mediante TLC utilizando MeOH al 50%/CH2CI2 +NH4OH (acuoso)). Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, añadir 50 mi de 1 N HCl (acuoso) y agitar durante 5 minutos. Añadir 100 mi de 1 N NaOH (acuoso), después extraer con EtOAc (3 X 150 mi). Secar los extractos sobre MgS0 , filtrar y concentrar in vacuo para dar 1.1 g del compuesto del encabezado.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4
[isómeros racémicos así como (+)- y (-)-]
Paso A :
Combinar 16.6 g (0.03 moles) del producto del ejemplo de preparación 2, paso D, con una solución 3:1 de CH3CN y agua (212.65 mi CH3CN y 70.8 mi de agua) y agitar la suspensión resultante durante la noche a temperatura ambiente. Añadir 32.833 g (0.153 moles) de NalO y después 0.31 g (2.30 mmoles) de RuO2 y agitar a temperatura ambiente para dar 1.39 g (rendimiento de 69%) del producto. (La adición de RuO es acompañada por una reacción exotérmica y la temperatura se eleva de 20° a 30°C). Agitar la mezcla durante 1 .3 horas (temperatura regresada a 25°C después de aproximadamente 30 minutos), después filtrar para remover los sólidos y lavar los sólidos con CH2CI2. Concentrar el filtrado in vacuo a un residuo y disolver el residuo en CH2CI2. Filtrar para remover los sólidos insoluoles y lavar los sólidos con CH2Cl2. Lavar el filtrado con agua, concentrar a un volumen de aproximadamente 200 mi y lavar con blanqueador, después con agua. Extraer con 6 N HCl (acuoso). Enfriar el extracto acuoso a 0°C y añadir lentamente NaOH al 50% (acuoso) para ajustar a pH = 4 mientras se mantiene la temperatura a <30°C. Extraer dos veces con CH2CI2, secar sobre MgSO4 y concentrar in vacuo a un residuo. Suspender el residuo en 20 mi de EtOH y enfriar a 0°C. Reunir los sólidos resultantes mediante filtración y secar los sólidos in vacuo para dar 7.95 g del producto. 1H RMN (CDCI3) 200 MHz): 8.7 (s, 1 H); 7.85 (m, 6H); 7.5 (d, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.15 (m, 2H).
Paso B:
Combinar 21.58 g (53.75 mmoles) del producto del paso A y 500 mi de una mezcla 1 :1 anhidra de EtOH y tolueno, añadir 1 .43 g (37.8 mmoles) de NaBH4 y calentar la mezcla a reflujo durante 10 minutos. Enfriar la mezcla a 0°C, añadir 100 mi de agua, después ajustar a pH « 4-5 con 1 M HCl (acuoso) mientras se mantiene la temperatura a <10°C. Añadir 250 mi de EtOAc y separar las capas. Lavar la capa orgánica con salmuera (3 X 50 mi) después secar sobre Na2S04. Concentrar in vacuo á un residuo (24.01 g) y cromatografiar el residuo (gel de sílice, hexano al 30%/CH2CI2) para dar el producto. Las fracciones impuras fueron purificadas mediante recromatografía. Un total de 18.57 g del producto fueron obtenidos. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8.5 (s, 1 H); 7.9 (s, 1 H); 7.5 (d de d, 2H); 6.2 (s, 1 H); 6.1 (s, 1 H); 3.5 (m, 1 H); 3.4 (m, 1 H); 3.2 (m, 2H).
Paso C:
Combinar 18.57 g (46.02 mmoles) del producto del paso B y 500 mi de CHCI3, después añadir 6.70 mi (91 .2 mmoles) de SOCI2, y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Añadir una solución de 35.6 g (0.413 moles) de piperazina en 800 mi de THF durante un período de 5 minutos y agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Calentar la mezcla a reflujo durante la noche, después enfriar a temperatura ambiente y diluir la mezcla con 1 L de CH2CI2. Lavar con agua (5 x 200 mL), y extraer el lavado acuoso con CHCI3 (3 x 100 mL). Combinar todas las soluciones orgánicas, lavar con salmuera (3 x 200 mL) y secar sobre MgSO4. Concentrar in vacuo a un residuo y cromatografiar (gel de sílice, gradiente de 5%, 7.5%, 10% MeOH/CH2CI2 + NH OH) para dar 18.49 g del compuesto del encabezado como una mezcla racémica.
Paso D- separación de enantiómeros:
El compuesto racémico del encabezado del paso C es separado mediante cromatografía quiral de preparación (Chiralpack AD, columna de 5 cm X 50 cm, velocidad de flujo 100 mL/min., ¡PrOH al 20%/hexano + dietilamina al 0.2%), para dar 9.14 g del isómero (+)- y 9.30 g del isómero (-)-.
Datos físico químicos para el isómero (+)-: p.f. = 74.5°-77.5°C; espectro de masa MH+ = 471.9; [a]D25 = + 97.4° (8.48 mg/2mL MeOH). Datos físico químicos para el isómero (-)-: p.f. = 82.9°-84.5°C; espectro de masa MH+ = 471.8; [a]D25 = - 97.4° (8.32 mg/2mL MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5
Paso A:
Combinar 15 g (38.5 mmoles) de éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5-,6-dihidro-1 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1-iliden)-1-pipeidin-1 -carboxílico y 150 mL de H2SO concentrado a -5°C, después añadir 3.89g (38.5 mmoles) de KN03 y agitar durante 4 horas. Vertir la mezcla en 3L de hielo y basificar con NaOH al 50% (acuoso). Extraer con CH2CI2, secar sobre MgSO4, después filtrar y concentrar in vacuo a un residuo. Recristalizar el residuo a partir de acetona para dar 6.69 g del producto. 1H RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.5 (s, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.6 (s, 1 H); 7.35 (s, 1 H); 4.15 (q, 2H); 3.8 (m, 2H); 3.5-3.1 (m, 4H); 3.0-2.8 (m, 2H); 2.6-2.2 (m, 4H); 1.25 (t, 3H).
Paso B:
Combinar 6.69 g (13.1 mmoles) de producto del paso A y 100 mL de EtOH al 85%/agua, después añadir 0.66 (5.9 mmoles) de CaCI2 y 6.56 g (117.9 mmoles) de Fe y calentar la mezcla a reflujo durante la noche. Filtrar la mezcla de reacción caliente a través de celite® y enjuagar la torta de filtro con EtOH caliente. Concentrar el filtrado in vacuo para dar 7.72 g del producto. Espectro de masa: MH+ = 478.0 Paso C:
Combinar 7.70g del producto del paso B y 35 mL de HOAc, después añadir 45 mL de una solución de Br2 en HOAc y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Añadir 300 mL de 1 N NaOH
(acuoso), después 75 mL de NaOH al 50% (acuoso) y extraer con EtOAc.
Secar el extracto sobre MgSO y concentrar in vacuo a un residuo.
Cromatografiar el residuo (gel de sílice, EtOAc al 20%-30%/hexano) para dar 3.47 g del producto (junto con otros 1.28 g de producto parcialmente purificado). Espectro de masa: MH+ = 555.9. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.5 (s, 1 H); 7.5 (s, 1 H); 7.15 (s, 1 H); 4.5 (s, 2H);
4.15 (m, 3H); 3.8 (br s, 2H); 3.4-3.1 (m, 4H); 9-2.75 (m, 1 H); 2.7-2.5 (m, 2H);
2.4-2.2 (m, 2H); 1.25 (m, 3H).
Paso D:
Combinar 0.557 g (5.4 mmoles) de t-butilnitrito y 3 mL de DMF, y calentar la mezcla a 60°C-70°C. Añadir lentamente (mediante goteo) una mezcla de 2.00 g (3.6 mmoles) del producto del paso C y 4 mi de DMF, después enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Añadir otros 0.64 mL de t-butilnitrito a 40°C y recalentar la mezcla a 60°-70°C durante 0.5 horas. Enfriar a temperatura ambiente y vertir la mezcla en 150 mL de agua. Extraer con CH2CI2, secar el extracto sobre MgSO y concentrar in vacuo a un residuo. Cromatografiar el residuo (gel de sílice, EtOAc al 10%-20%/hexano) para dar 0.74 g del producto. Espectro de masa: MH+ 0 541 .0. 1H RMN (CDCI3), 200 MHz): 8.52 (s, 1 H); 7.5 (d, 2H); 7.2 (s, 1 H); 4.15 (q, 2H); 3.9-3.7 (m, 2H); 3.5-3.1 (m, 4H); 3.0-2.5 (m, 2H); 2.4-2.2 (m, 2H); 2.1-1.9 (m, 2H), 1.26 (t, 3H).
Paso E:
Combinar 0.70 g (1.4 mmoles) del producto del paso D y 8 mL de HCl concentrado (acuoso) y calentar la mezcla a reflujo durante la noche. Añadir 30 mL de 1 N NaOH (acuoso), después 5 mL de NaOH al 50% (acuoso) y extraer con CH2CI2. Secar el extracto sobre MgSO y concentrar in vacuo para dar 0.59 g del compuesto del encabezado. Espectro de masa: M+ = 468.7 p.f. = 123.9°-124.2°C.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 6
[isómeros racémicos así como (+)- y (-)-] Paso A:
Preparar una solución de 8.1 g del compuesto del encabezado a partir del ejemplo de preparación 5, paso E, en tolueno y añadir 17.3 mL de una solución 1 M de DIBAL en tolueno. Calentar la mezcla a reflujo y añadir lentamente (mediante goteo) otros 21 mL de solución 1 M DIBAL/tolueno en un período de 40 min. Enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 0°C y añadir 700 mL de 1 M HCL (acuoso). Separar y desechar la fase orgánica. Lavar la fase acuosa con CH2CI2, desechar el extracto, después basificar la fase acuosa añadiendo NaOH al 50% (acuoso). Extraer con CH2CI2, secar el extracto sobre MgSO y concentrar in vacuo para dar 7.30 g del compuesto del encabezado, el cual es una mezcla racémica de enantiómeros.
Paso B-Separación de enantiómeros:
El compuesto racémico del encabezado del paso A es separado mediante cormatografia quiral de preparación (Chiralpack AD, columna de 5 cm X 50 cm, utilizando ¡PrOH al 20%/hexano + dietilamina al 0.2%), para dar el isómero (+)- y el isómero (-)- del compuesto del encabezado. Datos físico químicos para isómero (+)-: p.f. = 148.8°C; espectro de masa MH+ = 469; [a]D25 = + 65.6° (12.93 mg/ 2 mi MeOH). Datos físico químicos para el isómero (-)-: p.f. = 1 12°C; espectro de masa MH+ = 469; [a]D25 = + 65.2° (3.65 mg/ 2 mi) MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 7
[isómeros racémicos así como (+) - y (-)-]
Paso A:
Combinar 40.0 g (0.124 moles) de la cetona de partida y 200 mi de H2SO4 y enfriar a 0°C. Añadir lentamente 13.78 g (0.136 moles) de KNO3 durante un periodo de 1.5 horas, después calentar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. Tratar la reacción utilizando sustancialmente el mismo procedimiento como se describe para el ejemplo de preparación 2, paso A.
Cromatografiar (gel de sílice, EtOAc al 20%, 30%, 40%, 50%/hexano, después EtOAc al 100%) para dar 28 g del producto 9-nitro, junto con una cantidad más pequeña del producto 7-nitro y 19 g de una mezcla de los compuestos 7-nitro y 9-nitro.
Paso B:
Reaccionar 28 g (76.2 mmoles) dei producto 9-nitro del paso A, 400 mi de EtOH al 85%/agua, 3.8 g (34.3 mmoles) de CaCI2 y 38.28 g (0.685 moles) de Fe utilizando sustancialmente el mismo procedimiento como se describió para el ejemplo de preparación 2, paso C para dar 24 g del producto.
Paso C:
Combinar 13 g (38.5 mmoles) del producto del paso B, 140 mi de HOAc y añadir lentamente una solución de 2.95 mi (57.8 mmoles) de Br2 en 10 mi de HOAc durante un periodo de 20 min. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, después concentrar in vacuo a un residuo. Añadir CH2CI2 y agua, después ajustar a pH = 8-9 con NaOH al 50% (acuoso). Lavar la fase orgánica con agua, después salmuera y secar sobre Na2SO4. Concentrar in vacuo para dar 1 1.3 g del producto.
Paso D:
Enfriar 100 mi de HCl concentrado (acuoso) a 0°C, después añadir 5.61 g (81.4 mmoles) de NaNO2 y agitar durante 10 minutos. Añadir lentamente (en porciones) 1 1.3 g (27.1 mmoies) del producto del paso C y agitar la mezcla a 0°-3°C durante 2.25 horas. Añadir lentamente (mediante goteo) 180 mi de H3PO2 al 50% (acuoso) y permitir que la mezcla repose a 0°C durante la noche. Añadir lentamente (mediante goteo) 150 mi de NaOH al 50% durante 30 min, para ajustar a pH = 9, después extraer con CH2CI2. Lavar el extracto con agua, después salmuera y secar sobre Na2SO . Concentrar in vacuo a un residuo y cromatografiar (gel de sílice, EtOAc al 2%/CH2CI2) para dar 8.6 g del producto. Paso E:
Combinar 8.6 g (21.4 mmoles) del producto del paso D y 300 mi de MeOH y enfriar a 0°-2°C. Añadir 1.21 g (32.1 mmoles) de NaBH4 y agitar ia mezcla a ~0°C durante 1 hora. Añadir otros 0.121 g (3.21 mmoles) de NaBH4, agitar durante 2 horas a 0°C, después dejar reposar durante la noche a 0°C. Concentrar in vacuo a un residuo después partir el residuo entre CH2CI2 y agua. Separar la fase orgánica y concentrar in vacuo (50°C) para dar 8.2 g del producto.
Paso F:
Combinar 8.2 (20.3 mmoles) del producto del paso E y 160 mi de CH2CI2, enfriar a 0°C, después añadir lentamente (mediante goteo) 14.8 mi
(203 mmoles) de SOCI2 durante un periodo de 30 min. Calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 4.5 horas, después concentrar in vacuo a un residuo, añadir CH2CI2 y lavar con 1 N NaOH (acuoso) después salmuera y secar sobre Na2SO4. Concentrar in vacuo a un residuo, después añadir THF seco y 8.7 g (101 mmoles) de piperazina y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Concentrar in vacuo a un residuo, añadir CH2CI > y lavar con 0.25 N NaOH (acuoso), agua, después salmuera. Secar sobre Na2SO y concentrar in vacuo para dar 9.46 g del producto crudo. Cromatografiar (gel de sílice, MeOH al 5%/CH2CI2 + NH3) para dar 3.59 g del compuesto del encabezado, como un racemato. 1H RMN (CDCI3, 200 MHz): 8.43 (d, 1 H); 7.55 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.1 1 (d, 1 H), 5.31 (s, 1 H); 4.86-4.65 (m, 1 H); 3.57- 3.40 (m, 1 H), 2.98-2.55 (m, 6H); 2.45-2.20 (m, 5H).
Paso G — Separación de enantiómeros:
El compuesto racémico del encabezado a partir del paso F (5.7 g) es cromatografiado como se describe para el ejemplo de preparación 4, paso D, utilizando iPrOH al 30%/hexano + dietilamina al 0.2%, para dar 2.88 g del isómero R-(+)- y 2.77 g del isómero S-(-)- del compuesto del encabezado. Datos físico químicos para el isómero R-(+)-: espectro de masa MH+ =470.0; [a]D25 = + 12.1 ° (10.9 mg/ 2 mi MeOH). Datos físico químicos para él isómero S-(-)-: espectro de masa MH+ = 470.0; [a]D25 = -13.2° (1 1.51 mg/ 2ml MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 8
[isómeros racémicos así como (+)- y (-)-]
Paso A:
Combinar 13 g (33.3 mmoies) del compuesto del encabezado del ejemplo de preparación 2, paso E, y 300 mi de tolueno a 20°C, después añadir 32.5 mi (32.5 mmoles) de una solución 1 M de DIBAL en tolueno. Calentar la mezcla a reflujo durante 1 hora, enfriar a 20°C, añadir otros 32.5 mi de solución 1 M DIBAL y calentar a reflujo durante 1 hora. Enfriar la mezcla a 20°C y vertirla en una mezcla de 400 g de hielo, 500 mi de EtOAc y 300 mi de NaOH al 10% (acuoso). Extraer la capa acuosa con CH2CI2 (3 x 200 mi), secar las capas orgánicas sobre MgSO , después concentrar in vacuo a un residuo. Cromatografiar (gel de sílice, MeOH al 12%/CH2CI2 + NH4OH al 4%) para dar 10.4 g del compuesto del encabezado como un racemato. Espectro de masa: MH+ = 469 (FAB). 1H RMN parcial (CDCI3, 400 MHz): 8.38 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 3.95 (d, 1 H).
Paso B - Separación de enantiómeros:
El compuesto racémico del encabezado del paso A es separado mediante cromatografía quiral de preparación (Chiraipck AD, columna de 5 cm x 50 cm, utilizando iPrOH al 5%/hexano + dietilamina al 0.2%), para dar el isómero (+)- y el isómero (-)- del compuesto del encabezado. Datos físico químicos para el isómero (+)-: espectro de masa MH+ = 469 (FAB); [a]25D = + 43.5° (c=0.402, EtOH); 1H RMN parcial (CDCI3, 400 MHz): 8.38 (s, 1 H); 7.57 (s, 1 H); 7.27 (d, 1 H); 7.05 (d, 1 H); 3.95 (d, 1 H). Datos físico químicos para el isómero (-)-: espectro de masa
MH+ = 469 (FAB); [a]25D = + 41.8° (c=0.328, EtOH); 1H RMN parcial (CDCI3, 400 MHz): 8.38 (s, 1 H); 7.57 (s, 1 H); 7.27 (d, 1 H); 7.05 (d, 1 H); 3.95 (d, 1 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 9
[isómeros racémicos así como R-(+)- y S-(-)-]
Se prepara de acuerdo con los precedimientos del ejemplo de preparación 40 de WO 95/10516 (publicada el 20 de abril, de 1995), siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 193 de WO 95/10516. Los isómeros (+)- y (-)- pueden ser separados siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que el paso D del ejemplo de preparación 4.
Datos físico químicos para el isómero R-(+)-: 1 I3J,C RMN (CDCI3):
155.8 (C); 146.4 (CH); 140.2 (C); 136.2 (C); 135.3 (C); 133.4 (C); 132.0 (CH);
129.9 (CH); 125.6 (CH); 1 19.3 (C); 79.1 (CH); 52.3 (CH2); 52.3 (CH); 45.6 (CH2); 45.6 (CH2); 30.0 (CH2); 29.8 (CH2); [a]25D = + 25.8° (8.46 mg/2 mL MeOH). Datos físico químicos para el isómero S-(-)-: 13C RMN (CDCI3): 155.9 (C); 146.4 (CH); 140.5 (CH); 140.2 (C); 136.2 (C); 135.3 (C); 133.3 (C); 132.0 (CH); 129.9 (CH); 125.5 (CH); 1 19.2 (C); 79.1 (CH); 52.5 (CH2); 52.5 (CH); 45.7 (CH2); 45.7 (CH2); 30.0 (CH2); 29.8 (CH2); [a]25D = -27.9° (8.90 mg/2 mL MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 10 Tetrahidropiran-4-ilidenilacetato de etilo (15.0) v 5,6-dihidro-2H-piran-4- acetato de etilo (16.0)
( 15.0 ) ( 16.0 )
Siguiendo la química descrita en J. Med. Chem. (1993), 36, 2300, un matraz de 2 L de tres cuellos equipado con un termómetro, embudo de adición y un tubo de toma de nitrógeno y un agitador magnético fue secado mediant flama y crgado con 1.0 L de 1 ,2-dimetoxietano y 9.0 g (0.38 mole) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite). Fue añadido fosfono-acetato de trietilo, 56 g (0.25 mole), mediante goteo con agitación, a tal velocidad que la temperatura de reacción fue mantenida a 20-25°C. Después de la adición, la reacción fue agitada a 25°C durante 45 minutos, después fueron añadidos 25 g (0.25 mole) de tetrahidro-4-piran-4-ona mediante goteo mientras se mantiene la temperatura de reacción a 20-25°C enfriando con un baño de hielo. Después de la adición, la reacción fue sometida a reflujo durante una hora, enfriada a temperatura ambiente y después vertida en 4 L de agua de hielo. Esta fue extraída con tres porciones de 2 L de éter. Las capas de éter combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío dando 27 g de un aceite amarillo que es una mezcla 1 :14 de 15.0 y 16.0 según se determinó mediante RMN. Dieciséis gramos del aceite anterior fueron sometidos a cromatografía de vapor sobre 1 .5 kg de gei de sílice utilizando acetato de etilo-exano, 10-90, y reuniendo 200 mi de fracciones. Las fracciones 13-22 rindieron 5.65 g de 15.0 puro, acetato de tetrahidropiran-4-ilidenilo de etilo, y las fracciones 31-50 rindieron 8.06 de 16.0 puro, acetato de 5,6-dihidro-2H-piran-4-de etilo.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 11 Acetato tetrahidropiran-4-de etilo
( 15.0 ) ( 16.0 ) ( 17.0 )
Una mezcla de 15.0 y 16.0 (3 g, 17.6 mmoles) del ejemplo de preparación 10 fueron disueltos en 20 mi de acetato de etilo que contiene 1 .0 g de paladio sobre carbón al 10%. Esta mezcla fue agitada durante 18 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado y el filtrado fue concentrado bajo vacío dando 3.04 g del producto del encabezado como un aceite incoloro.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 12 Acetato de tetrahidrotiopirano-4-ilidenüo de etilo
Siguiendo el procedimiento del ejempio de preparación 10, pero utilizando 2.32 g (20 mmoles) de tetrahidrotiopirran-4-ona en lugar de tetrahidropiran-4-ona, fueron obtenidos 3.53 g del producto como un aceite incoloro.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 13
Acetato de tetrahidrotiopiran-4-ilidenilo de etilo (2.3 g 12.4 mmoles), del ejemplo de preparación 12, fue disuelto en 25 mL de etanol que contiene 2.34 (61.8 mmoles) de borohidruro de sodio. Después de agitar durante 24 horas a 25°C, 1 .2 g adicionales de borohidruro de sodio fueron añadidos y la reacción fue agitada durante 24 horas adicionales. Dos porciones adicionales de 1 .2 g de borohidruro de sodio fueron añadidas seguido por agitación durante 24 horas después de cada adición. TLC de gel de sílice utilizando exano-acetato de etilo (95-5) mostró que la reacción estuvo completa. La reacción fue tratada con 200 mL de agua y agitada durante 5 minutos. La mezcla fue después extraída con tres porciones de 150 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío dando 1 .6 g de un aceite incoloro. El aceite fue cromatografiado sobre 325 mL de gel de sílice utilizando exano-acetato de etilo (98-2) y 125 mL de fracciones fueron reunidos. Las fracciones 2-15 rindieron 0.24 g de producto como un aceite incoloro.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 14 Acetato de 2'-(1 ,4-dioxan¡0- de etilo
Siguiendo un procedimiento descrito en Tetrahedron (1989), 45, 69, un matraz de tres cuellos de 125 mi equipado con un embudo de adición, condensador y un agitador magnético fue cargado con 25 mi de 1 ,4-dioxano anhidro y 0.05 g de diacetato de dirodio. Esto fue sometido a reflujo bajo nitrógeno y una solución de 2.0 g (17.5 mmoles) de diazoacetato de etilo en 20 mi de 1 ,4-dioxano anhidro fue añadida mediante goteo durante un período de 130 minutos. Después de que estuvo completa la adición, la reacción se permitió enfriar a 25|C y se filtró a través de una almohadilla corta de alúmina y se concentró bajo vacío. El residuo fue destilado al vacío (cabeza de trayectoria corta) y la fracción que un p.e. de 61 °-68°C a 0.5 mm Hg fue reunida, dando 1.5 g del producto como un aceite incoloro.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 15 Acetato deTetrahidrofuran-2 de etilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de preparación 14, 2.0 g (17.5 mmoles) de diazoacetato de etilo fueron hechos reaccionar con tetrahidrofurano para dar 1.7 g del producto como un aceite incoloro, p.e. 84o-86°C a 20 mm HG.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 16 Acetato de tetrahidropiran-2- de etilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de preparación 14, 2.0 g (17.5 mmoles) de diazoacetato de etilo fueron hechos reaccionar con tetrahidropirano para dar 1.75 g del producto como un aceite incoloro, p.e. 95°-106°C a 20 mm HG.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 17 Acetato de 2-oxabiciclor4.1.01heptane-7-exo de etilo (18.0) y Acetato de2- oxabiciclof4.1.01heptane-7-endo de etilo (19.0)
( 18.0 ) ( 19.0 )
Siguiendo un procedimiento descrito en Comp. Rend. (1957),
244, 2806, un matraz de 100 mi de tres cuellos equipado con un embudo de adición, condensador y un agitador magnético fue cargado con 27.37 g (300 mmoles) de 3,4-dihidro-2H-pirano y 0.8 g de sulfato de cobre II anhidro. Esto fue sometido a reflujo bajo nitrógeno y una solución de 1 1.42 g (100 mmoles) de diazoacetato de etilo y 8.41 g (100 mmoles) de 3,4-dihidro-2H-pirano fue añadida mediante goteo durante un periodo de 60 minutos. Después de que la adición estuvo completa, la reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas adicionales y después se permitió enfriar a 25°C. Esta mezcla fue filtrada a través de una almohadilla corta de alúmina y concentrada bajo vacío. El residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando exano-acetato de etilo (60-40) dando 10 g del producto como un aceite incoloro. TLC de gel de sílice Rf = 0.48 utilizando el solvente de cromatografía anterior. La RMN muestra una mezcla de 18.0 y 19.0 en una relación de 15% a 85%.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 18 Acetato de 3-oxabicicIof3.1.01exane-6-exo-de etilo (20.0) y Acetato de 3- oxabiciclof3.1.01exane-6-endo-de etilo (21.0)
( 20.0 ) ( 21.0 ) Siguiendo el procedimiento del ejemplo de preparación 17, reaccionar 1 1.42 g (100 mmoles) de diazoacetato de etilo con 2.5-dihidrofurano para dar 4 g del producto como un aceite incoloro. TLC de gel de sílice Rf = 0.85 (exano-acetato de etilo 60-40).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 19 Acetato de 2-oxabicicloí3.1.01exane-ß-exo-de etilo (22.0) y Acetato de 3- oxabiciclof3.1.01exane-6-endo-de etilo (23.0)
( 22.0 ) ( 23.0 )
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de preparación 17, reaccionar 1 1.42 g (100 mmoles) de diazoacetato de etilo con 2.3- dihidrofurano para dar 10.4 g del producto como un aceite incoloro. TLC de gel de sílice Rf = 0.91 (exano-acetato de etilo 60-40).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 20 Acetato de 4-H-piran-4-ilidenilo de etilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de preparación 10 pero utilizando 5 g (52 mmoles) de 4-H-piran-4-ona en lugar de tetrahidro-piran-4-ona, se obtienen 0.4 g del producto como un sólido amarillo, p.f. = 1 16.5-1 18.7, después de cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo-exano 20%-80%.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 21 Acetato de tetrahidropiran-3-de etilo
( 18.0 ) ( 19.0 ) Siguiendo un procedimiento descrito en Comp. Rend. (1957), 244, 2806, si se hidrogenasen los productos del ejemplo de preparación 17 a 52.73 klg/cm2 y 100°C utilizando níquel de Raney como el catalizador, se obtendría el producto.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 22 Acetato deTetrahidrofurano-3-de etilo
( 22.0 ) ( 23.0 )
Siguiendo un procedimiento descrito en Comp. Rend. (1957), 244, 2806, si se hidrogenasen los productos del ejemplo de preparación 19 a 52.73 klg/cm2 y 100°C utilizando níquel de Raney como el catalizador, se obtendría el producto.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 23 Acetato de 2,6-dimetiltetrahidropiran-4-ilidenilo de etilo
Siguiendo ei procedimiento de ejemplo de preparación 10, si se hiciese reaccionar 2,6-dirnetiltetrahidro-4H-piran-4-ona (Recueil. (1959) 78, 91) con hidruro de sodio y fosfono-acetato de trietilo se obtendría ei producto.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 24 Acetato de 2,6-dimetiltetrahidropiran-4-de etilo
Siguiendo el procedimiento de ejemplo de preparación 11 , si se hiciese hidrogenar el producto del ejemplo de preparación 23 se obtendría el producto.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 25 Acetato de 2,2,6, 6-tetrametiltetrahidropiran-4-¡üdenilo de etilo
Siguiendo el procedimiento de ejemplo de preparación 10, si se hiciese reaccionar 2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ona (J. Chem. Soc.
(1944) 338, con hidruro de sodio y fosfono-acetato de trietilo se obtendría el producto.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 26 Acetato de 2,2.6, 6-tetrametiltetrahidropiran-4-de etilo
Siguiendo el procedimiento de ejemplo de preparación 1 1 , si se hiciese hidrogenar ei producto del ejemplo de preparación 25 se obtendría el producto.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 27 Acetato deTetrahidropiran-3-de etilo
Siguiendo un procedimiento descrito en Liebigs Ann. Chem. (1982) 250, si se hiciese reaccionar carboxilato de tetrahidro-4-ilidenilo de etilo, producto 15.0 del ejempio de preparación 10, con un exceso de cianuro de sodio a 80-100°C se obtendría el producto.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 28 Acetato de 8-oxabicicior3.2.1]octa-6-ene-3-ilidenilo de etilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de preparación 10, si se hiciese reaccionar 8-oxabiciclo[3.2.1]octa-6-ene-3-ona (J. Am. Che. Soc. (1978) 100, 1765) con hidruro de sodio y fosfonoacetato de trietilo se obtendría el producto.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 29 Acetato de 8-oxabiciclor3.2.pocta-6-ene-3-ß- de etilo (24.0) y Acetato de
8-oxabiciclor3.2.pocta-6-ene-3-a- de etilo (25.0)
Siguiendo el procedimiento de ejemplo de preparación 11 , si se hiciese hidrogenar el producto del ejemplo de preparación 29 se obtendrían los productos después de separación mediante cromatografía de gel de sílice.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 30 Acetato de 2-etoxitetrahidropiran-3- de etilo
Siguiendo un procedimiento descrito en Comp. Rend. (1957), 244, 2806, si los productos del ejemplo de preparación 9 se hiciesen reaccionar con etanol ebullente que contiene 1 -2% de gas de HCl entonces se obtendría el producto.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 31 Acetato de 2-etoxitetrahidrofuran-3- de etilo
Siguiendo un procedimiento descrito en Comp. Rend. (1957), 244, 2806, si los productos del ejemplo de preparación 14 se hiciesen reaccionar con etanoi ebullente que contiene 1-2% de gas de HCl entonces se obtendría el producto.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 32 Acido tetrahidropiran-4-acético
El producto del ejemplo de preparación 1 1 (3.04 g 17.7 mmoles) fue disuelto en 90 mi de etanol que contiene 3 g (53 mmoles) de hidróxido de potasio. Este fue agitado durante 18 horas y después concentrado bajo vacío. El residuo fue disuelto en 15 mi de agua, ajustado a un pH de 2 con 12N HCl, y extraído con tres porciones de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío dando 2.04 g del producto como un sólido blanco, p.f. = 60-63°C. Utilizando el procedimiento de hidrólisis del ejemplo de preparación 32, los esteres de los ejemplos de preparación 10-20 fueron hidrolizados a los ácidos carboxíiicos identificados en los ejemplos de preparación 33 a 46 en ei cuadro 1 . Si se siguiese el procedimiento de hidrólisis del ejemplo de preparación 32, los esteres de los ejemplos de preparación 21 a 31 serían hidrolizados para obtener los ácidos carboxílicos identificados en los ejemplos de preparación 47-59 en el cuadro 1 .
CUADRO 1
CUADRO 1 -continua
CUADRO 1 -continua
CUADRO 1 -continua
CUADRO 1
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 60 Acido 2-oxabiciclo(2.2.2)-5-anti-carboxílico
2-oxabiciclo(2.2.2)-5-anti-carboxilato (un sub-producto producido junto con 5-anti-carbometoxi-7-anti-acetoxi-2-oxabiciclo(2.2.2)octano descrito en Tet. Lett. (1979), 35, 3275) fue hidrolizado siguiendo el procedimiento del ejemplo de preparación 32 para dar el producto como un sólido ceroso.
EJEMPLO 1 (+)-4-(3,10-Dibromo-8-cloro-6,11 -dihidro-5H-benzo(5,6)ciclohepta(1 ,2- b)piridina-11 (R)-il-1 -((tetrahidro-4H-piran-4-il)acetiI piperidina
Disolver el producto (+) del ejemplo de preparación 6, paso B,
(0.1 g, 0.212 mmoles) en 5 mi de DMF, agitar a temperatura ambiente y añadir 0.043 g (0.424 mmoles) de 4-metilmorfolina, 0.053 g (0.0276 mmoles) de DEC, 0.037 g (0.276 mmoles) de HOBT y 0.0397 g (0.276 mmoles) del producto del ejemplo de preparación 32. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, después concentrar in vacuo a un residuo y dividir entre cloruro de metileno y agua. Lavar la fase orgánica con solución de bicarbonato de sodio acuoso y después salmuera. Secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar in vacuo a un residuo. Cromatografiar el residuo sobre una placa de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol (96%-4%) para rendir el producto (0.13 g) como un sólido blanco. P. F. = 83.2-88.7°C, Espectro de masa: MH+ = 597, (a)D23'2°c = + 55.5°, c=0.2, cloruro de metileno.
Utilizando el procedimiento de acoplamiento del ejemplo 1 , los ácidos de los ejemplos de preparación 33-60 son hechos reaccionar con el producto (+) del ejemplo de preparación 6, paso B, para producir los compuestos de fórmula 1.16:
En la cual R12 es como se define en ei cuadro 2 enseguida. En el cuadro 2, "EX" significa Ejemplo, y "pf" significa punto de fusión.
CUADRO 2
CUADRO 2-continua
CUADRO 2-continua
EJEMPLO 33
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , reaccionar el isómero
R-(+)- del ejemplo de preparación 9 con el producto del ejemplo de preparación 32 para dar el producto como un sólido blanco, PF = 93.5-97.6°C.
EJEMPLO 34
Si el procedimiento de acoplamiento descrito en el ejemplo 1 fuese a ser utilizado, el producto del ejemplo 23 podría ser hecho reaccionar con cloruro de amonio para producir el producto EJEMPLO 35
Disolver 90 mg (0.14 mmoles) del producto del ejemplo 5 en 5 mi de THF y 34 mi de ácido trifluoroacético. Añadir 37 mi de peróxido de hidrógeno al 30% y agitar durante tres días. Concentrar bajo vacío y dividir el residuo entre agua y diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, concentrar bajo vacío y cromatografiar el residuo mediante preparación de TLC de gel de sílice utilizando diclorometano saturado con amonia para dar el producto como un sólido blanco. P.F.= 135.6-140°C, Espec. De Masa: MH+ = 628.
EJEMPLO 36
Paso A Disolver el producto (+) del ejemplo de preparación 6, paso B (0.5 g, 1 .06 mmoles) en 10 mi de diclorometano, agitar a temperatura ambiente y añadir 0.128 g (1.27 mmoles) de 4-metil-morfolina, 0.285 g (1.48 mmoles) de DEC, 0.172 g (1.27 mmoles) de HOBT y 0.097 g (1.27 mmoles) de ácido glicólico. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, después concentrar in vacuo a un residuo y dividir entre cloruro de metileno y agua. Lavar la fase orgánica con solución de bicarbonato de sodio acuoso y después salmuera. Secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar in vacuo a un residuo. Cromatyografiar el residuo mediante preparación de TLC de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno-metanol (95%-5%) para rendir la amida de ácido glicólico y I reactivo tricíclico de partida del ejemplo de preparación 6.
Paso B Disolver 0.34 g (0.643 mmoles) del producto del paso A en 1 mi de diclorometano que contiene 5.4 mi de cloruro de tionilo. Permitir agitar durante 18 horas y concentrar bajo vacío. Añadir 10 mi de tolueno al residuo y concentrar bajo vacío y repetir este paso dos veces adicionales para dar el producto.
Paso C Disolver el producto del paso B en 1.0 mi de diciorometano seguido por 0.124 de morfolina. Agitar durante 18 horas después concentrar bajo vacío. Dividir el residuo entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio acuoso. Concentrar la capa orgánica bajo vacío y cromatografiar el residuo mediante preparación de TLC de gel de sílice utilizando cloruro de metileno-metanol (95%-5%) para rendir el producto como un sólido blanco. P.F. = 1 12.4-1 13.5°C, Espectro de Masa: MH+ = 599.
EJEMPLO 37
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 36, fue utilizada tiomorfolina en lugar de morfolina en ei paso C para rendir el producto como un sólido blanco. EJEMPLO 38
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 36, excepto que en el paso A el producto (-) del ejemplo de preparación 4 paso D fue utilizado en lugar del producto (+) del ejemplo de preparación 6, paso B, y fue utilizada tiomorfolina en lugar de morfolina en el paso C, para rendir el producto como un sólido blanco.
EJEMPLO 39
El producto del ejemplo 38 fue hecho reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 35 para rendir el producto como un sólido blanco.
EJEMPLO 40
Disolver 160 mg (0.268 mmoles) del producto del ejemplol en 3 mi de CH2CI2 y añadir 162.3 mg (0.536 mmoles) de ácido 4-cloro-peroxibénzoico (57% puro) y agitar durante 3 horas. Diluir con 50 mi de CH2CI2 después lavar con NaHC03 seguido por salmuera. Secar la capa orgánica sobre MgSO4, concentrar in vacuo y purificar el residuo mediante preparación de TLC de gel de sílice utilizando metanol al 2% en CH2CI2 saturado con amonia para dar 116 mg (71 %) dei compuesto del encabezado como un sólido blanco. P.F. = 141-151 °C (dec); Espec. De Masa: MH+ = 613.
Pruebas FPT IC50 (inhibición de farnesil-proteína transferasa, prueba de enzima in vitro) y COS Cell IC50 (Prueba basada en célula) fueron determinados siguiendo los procedimientos de prueba descritos en WO 95/10516, publicada el 20 de abril de 1995. GGPT IC50 (inhibición de geranilgeranilo-proteína transferasa, prueba de enzima in vitro), prueba de acoplamiento de célula, y actividad antitumor (estudios antitumor in vivo) pudieron ser determinados mediante los procedimientos de prueba descritos en WO 95/10516. La descripción de WO 95/10516 está incorporada en la presente por referencia a la misma. Las pruebas adicionales pueden ser llevadas a cabo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento como se describió anteriormente, pero con la sustitución de las líneas de células tumorales indicadoras alternativas en lugar de las células T24-BAG. Las pruebas pueden ser conducidas utilizando ya sea células de carcinoma de colon humano DLD-1 -BAG que expresan un gen K-ras activado o células de carcinoma de colon humano SW620-BAG que expresan un gen K-ras activado. Utilizando otras líneas de células tumorales conocidas en la técnica, la actividad de los compuestos de esta invención contra otros tipos de células cancerosas podría ser demostrada.
Prueba de aqar blanda: El crecimiento independiente de anclaje es una característica de las líneas de células tumorigénicas. Las células tumorales humanas están suspendidas en medio de crecimiento que contiene agarosa al 0.3% y una concentración indicada de un inhibidor de famesii transferasa. La solución se extiende sobre medio de crecimiento solidificada con agarosa al 0.6% que contiene la misma concentración de inhibidor de famesii transferasa que la capa superior. Después de que la capa superior es solidificada, las placas son incubadas durante 10-16 días a 37°C bajo C02 al 5% para permitir el crecimiento de colonia. Después de la incubación, las colonias son teñidas cubriendo el agar con una solución de bromuro de MTT (3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio, azul tiazolilo) (1 mg/mL en PBS). Las colonias pueden ser contadas y los IC50 S pueden ser determinados. Los compuestos de los ejemplos 1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 29, 30, 33, 35, 36, 37, 39 y 40 tuvieron un FPT IC50 dentro de la escala de 0.4nM a 45 nM (nM representa nanomolar). Los compuestos de los ejemplos 1 , 2, 5, 8, 29, 30, 37, 39 y 40 tuvieron un Cos Cell IC50 dentro de la escala de 1.8 nM a 143 nM. El compuesto del ejemplo 40 tuvo un IC50 de agar blando de 8 nM. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, portadores inertes, aceptables farmacéuticamente, pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, cápsulas lisas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden constar de 5 a 70% de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Las tabletas, polvos, cápsulas lisas y cápsulas pueden ser utilizadas como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, se funde primero una cera de fundición lenta como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cocoa, y el ingrediente activo es dispersado de manera homogénea en la misma mediante agitación. La mezcla homogénea fundida es después vertida en moldes de tamaño conveniente, se permite enfriar y por lo tanto solidificar,
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspenciones y emulsiones. Como un ejemplo pueden ser mencionadas soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones de forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo los cuales pueden estar en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente, como un gas inerte comprimido.
También incluidas están las preparaciones de forma sólida que están diseñadas para ser convertidas, poco antes de utilizarse, a preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden ser suministrables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden ser incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o reserva como es convencional en la técnica para este objeto. Preferiblemente el compuesto se administra de manera oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. De tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el objeto deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede ser variada o ajustada de 0.1 mg a 1000 mg, mas preferiblemente de 1 mg a 300 mg de acuerdo con la aplicación particular. La dosificación actual utilizada puede ser variada dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la enfermedad siendo tratada. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro de la habilidad de la técnica. En general, el tratamiento es iniciado con dosis más pequeñas que son menores que las dosis óptimas del compuesto. Es seguida, la dosis es incrementada mediante incrementos pequeños hasta que ei efecto óptimo bajo las circunstancias es alcanzado.
Por conveniencia, la dosis diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día si se desea. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y de las sales aceptables farmacéuticamente de la misma estarán reguladas de acuerdo al juicio del médico que atiende considerando factores como edad, condición y tamaño del paciente así como de la severidad de los síntomas siendo tratados. Un régimen de dosificación recomendada típica es administración oral de 10 mg a 2000 mg/día preferiblemente 10 a 1000 mg/día en dos a cuatro dosis divididas para bloquear crecimiento de tumor. Los compuestos son no tóxicos cuando se administran dentro de esta escala de dosificación. Los siguientes son ejemplos de formas de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de la invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición farmacéutica no debe estar limitado por los ejemplos proporcionados.
EJEMPLOS DE FORMA DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA
EJEMPLO A Tabletas
Método de fabricación Mezclar los elementos Nos. 1 y 2 en un mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Granular la mezcla con el elemento No. 3. Moler los granulos húmedos a través de un tamiz para partículas gruesas (por ejemplo 0.63 cm, VA") si es necesario. Secar los granulos húmedos. Tamizar los granulos secos si es necesario y mezclar con el elemento No. 4 y mezclar durante 10-15 minutos. Añadir el elemento No. 5 y mezclar durante 1-3 minutos. Comprimir la mezcla al tamaño y peso adecuado sobre una maquina para tabletas adecuada.
EJEMPLO B Cápsulas
Método de fabricación Mezclar los elementos No. 1 ,2 y 3 en un mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Añadir el elemento No. 4 y mezclar durante 1-3 minutos. Llenar la mezcla en cápsulas adecuadas de gelatina dura de dos piezas sobre una maquina encapsuladora adecuada. Aunque la presente invención ha sido descrita en conjunto con las modalidades especificas expuestas anteriormente, serán evidentes muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma a aquellos de habilidad en la técnica. Todas estas alternativas, modificaciones y variaciones están diseñadas para caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
Claims (18)
1.- Un compuesto de la fórmula: O una sal o solvato aceptable farmacéuticamente de los mismos, en la cual: a representa N o NO-; R1 y R3 son los mismos o diferentes átomo de halo; R2 y R4 son seleccionados de H y halo, con la condición de que al menos uno de R2 y R4 es H; la línea punteada ( — ) representa un enlace opcional; X es N, C cuando el enlace opcional está presente, o CH cuando el enlace opcional está ausente; T es un sustituyente seleccionado a partir de: (1 ) En ia cual: A representa -(CH2)b-; B representa -(CH2)d-; b y d se seleccionan independientemente de: 0, 1, 2, 3, o 4 de tal manera que la suma de b y d es 3 o 4; y Y se selecciona de: O, S, SO, o SO2; En la cual: D representa -(CH2)e-; B representa -(CH2)f-; e y f se seleccionan independientemente de: 0, 1, 2, o 3 de tal manera que la suma de eyfes2o3;yZesO; ' En la cual: F representa -(CH2)g-; G representa -(CH2)h-; H representa -(CH2)¡-; h representa 1, 2, o 3; g y i se seleccionan independientemente de: 0, 1 , o 2 de tal manera que la suma de h, g y i es 2 o 3; y V y W se seleccionan independientemente de: O, S, SO, o SO2; (4) En la cual: la línea punteada ( — ) representa un enlace opcional; k es 1 o 2 de tal manera que cuando el enlace opcional está presente, k representa 1 , y cuando el enlace opcional está ausente, entonces k representa 2; R5, R6, R7 y R8 son el mismo alquilo (preferiblemente metilo); o R5 y R7 son el mismo alquilo (preferiblemente metilo), y R6 y R8 son H; (5) En la cual: las líneas punteadas ( — ) representan enlaces opcionales 1 y 2 de tal manera que los enlaces opcionales 1 y 2 están ambos presentes o los enlaces opcionales 1 y 2 están ambos ausentes; Y representa O, S, SO, o SO2; (6) En la cual: Y representa O, S, SO, o S02; (7) En la cual: Ra se selecciona de -CN, C02H, o -C(0)N(R1U)2; Cada R >10 es el mismo o diferente grupo alquilo (preferiblemente metilo); (9) (10) Isómero 1 Isómero 2 (1 1 ) En las cuales: I representa -(CH2)m-; m representa 2 o 3; Y representa O, S, SO, o SO2; y R11 representa alquilo; (12) (13)
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es halo, R2 es H, R3 es halo, y R4 es H
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque R1 es Br, y R3 es Cl.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1es halo, R2 es halo, R3 es halo, y R4 es H; o R1es halo, R2 es H, R3 es halo, y R4 es halo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque X es CH o N.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque a es N, el enlace doble d C5-C6 está ausente, R1 es Br, R2 es Br, R3 es Cl, y R4 es H; o R1es Br, R2 es H, R3 es Cl, y R4 es Br.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X es CH.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque T es:
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque T es:
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: ) En la cual R12 se selecciona de: (1 ) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (13) (14) (15) (16) Iscmerol fcscmero2
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado porque R12 es:
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado de:
14.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar células tumorales que expresan un oncogen ras activado.
15.- El uso de conformidad con la reivindicación 14 en donde las células tumorales tratadas son células tumorales pancreáticas, células de cáncer en el pulmón, células tumorales de leucemia mieloide, células tumoralés de tiroides folicular, células tumorales mielodisplásticas, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de 1 vejiga, células tumorales de colon, células tumorales de pecho, y células tumorales de próstata.
16.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar células tumorales en donde la proteína ras es activada como resultado de mutación oncogénica en genes diferentes al gen ras.
17.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para inhibir famesil-proteína transferasa.
18.- Una composición farmacéutica para inhibir farnesil-proteína transferasa que consta de una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US877498 | 1997-06-17 |
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