JP2002533455A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの新規なインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターである、新規な化合物および薬学的組成物が開示される。Ｒａｓ機能を阻害し、それによって細胞の異常増殖を阻害する方法もまた開示される。この方法は、新規なアミノオキシアミド化合物を生物系に投与する工程を包含する。特に、この方法は、哺乳動物（例えば、ヒト）における細胞の異常増殖を阻害する。腫瘍増殖を阻害するための方法もまた提供される。この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の本発明の化合物を投与することによってなされる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （背景） 特許協力条約（ＰＣＴ）下の特許出願ＷＯ９５／００４９７（１９９５年１月
５日公開）は、酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴａ
ｓｅ）およびオンコジーンタンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物
を記載する。オンコジーンはしばしば、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激へと
導くシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードする。培養細胞中のオンコジー
ン発現により、細胞形質転換が導かれる。このことは、細胞が軟寒天中で増殖す
る能力、および非形質転換細胞により示される接触阻害を欠いた稠密なフォーカ
スとしての細胞増殖によって特徴づけられる。特定のオンコジーンの変異および
／または過剰発現はしばしばヒトの癌に関係する。

【０００２】 形質転換能力を獲得するためには、Ｒａｓオンコタンパク質の前駆体は、カル
ボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基のファルネシル化を受
けなければならない。従って、この改変を触媒する酵素であるファルネシルタン
パク質トランスフェラーゼのインヒビターは、Ｒａｓが形質転換に寄与する腫瘍
に対する抗癌剤として提案されている。変異した発癌性形態のＲａｓはしばしば
多くのヒトの癌で見いだされ、最も著しくは、５０％を超える結腸癌および膵臓
癌において見いだされる（Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０巻、１８３４〜
１８３７、１９９３）。

【０００３】 現在、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対して関
心が寄せられていることを鑑みて、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
の阻害に有用な、さらなる化合物は当該分野に対して歓迎すべき寄与となる。本
発明によってこのような寄与が提供される。

【０００４】 （発明の要旨） 本発明の化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害は、
今までに報告されていない。従って、本発明は、本発明の化合物を用いるファル
ネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害方法を提供する。この化合物は、（
ｉ）インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻害す
るが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩを阻害せず；（ｉｉ）
ファルネシルアクセプターである形質転換Ｒａｓの形態によって誘導される表現
型の変化をブロックするが、ゲラニルゲラニルアクセプターとなるように操作さ
れた形質転換Ｒａｓの形態によってはブロックせず；（ｉｉｉ）ファルネシルア
クセプターであるＲａｓの細胞内プロセシングをブロックするが、ゲラニルゲラ
ニルアクセプターとなるように操作されたＲａｓの細胞内プロセシングをブロッ
クせず；および（ｉｖ）形質転換Ｒａｓによって誘導される培養中の異常な細胞
増殖をブロックする。

【０００５】 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって、細胞（形質転換
細胞を含む）の異常増殖を阻害するための方法を提供する。細胞の異常増殖とは
、正常な調節機構とは独立した細胞の増殖をいう（例えば、接触阻害の欠如）。
これは以下の細胞の異常増殖を包含する：（１）活性化Ｒａｓオンコジーンを発
現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）Ｒａｓタンパク質が別の遺伝子の発癌性変異の
結果として活性化される腫瘍細胞；および（３）異常なＲａｓ活性化が生じる他
の増殖性疾患の良性および悪性の細胞。

【０００６】 本発明の化合物は、以下の式１．０によって表される：

【０００７】

【化４】

【０００８】 またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、 ここでＱは：

【０００９】

【化５】

【００１０】 であり； Ｚは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、

【００１１】

【化６】

【００１２】 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、または
−ＣＹ³Ｙ⁴を表わし、ここでＹ³およびＹ⁴は独立して、アルキルおよびアリール
を表すか、またはＹ³およびＹ⁴は、結合する炭素原子（−Ｃ）と共に、シクロア
ルキル環またはシクロアルケニル環を形成し得； ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ²⁰、Ｒ²²、Ｒ³⁰およびＲ³²は独立して、水素、アル
キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテ
ロシクロアルキルアルキルを表し； Ｒ²⁵は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたは−ＯＲ⁴⁰を表し得、ここ
でＲ⁴⁰はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し得； Ｙは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキ
ルを表し、 ｔは、０、１、２または３であり； ｗは、０または１であり；そして Ａは、存在しないか、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル
キルアルキル、シアノ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。

【００１３】 別の実施形態において、本発明は、細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組
成物に関し、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、有効
量の化合物（１．０）を含有する。

【００１４】 別の実施形態において、本発明は、細胞（形質転換細胞を含む）の異常増殖を
阻害するための方法に関し、この方法は、有効量の化合物（１．０）をこのよう
な処置を必要としている哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
細胞の異常増殖とは、正常な調節機構とは独立した細胞増殖（例えば、接触阻害
の欠如）をいう。これには、以下の細胞の異常増殖が挙げられる：（１）活性化
Ｒａｓオンコジーンを発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）Ｒａｓタンパク質が、
別の遺伝子における発癌性変異の結果として活性化される腫瘍細胞；（３）異常
なＲａｓ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞、ならびに（４
）Ｒａｓタンパク質以外の機構によって活性化される良性または悪性の細胞。理
論によって拘束されることは望まないが、これらの化合物は、Ｇタンパク質イソ
プレニル化をブロックする（従って、これらを増殖性疾患（例えば、腫瘍増殖お
よび癌）の処置に有用にする）ことによるＧタンパク質（例えば、ｒａｓ ｐ２
１）機能の阻害、またはｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻
害（従って、これらをｒａｓ形質転換細胞に対するその抗増殖活性について有用
にする）のいずれかを介して機能し得ると考えられている。

【００１５】 阻害される細胞は、活性化ｒａｓオンコジーンを発現する腫瘍細胞であり得る
。例えば、阻害され得る細胞の型としては、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白
血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腺腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞
、膀胱癌腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、乳房腫瘍細胞または結腸腫瘍細胞が挙げら
れる。また、化合物（１．０）を用いた処置による細胞の異常増殖の阻害は、ｒ
ａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害することによるものでも
あり得る。阻害は、腫瘍細胞の阻害であり得、ここで、Ｒａｓタンパク質は、Ｒ
ａｓ遺伝子以外の遺伝子における発癌性変異の結果として活性化される。あるい
は、化合物（１．０）は、Ｒａｓタンパク質以外のタンパク質によって活性化さ
れる腫瘍細胞を阻害し得る。

【００１６】 本発明はまた、腫瘍増殖を阻害するための方法を提供する。この方法は、その
ような処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の化合物（１．０
）を投与することによってなされる。特に本発明は、上記化合物の有効量を投与
することによって、活性化Ｒａｓオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害する
方法を提供する。阻害され得る腫瘍の例としては、肺癌（例えば肺腺癌）、膵臓
癌（例えば膵臓癌（例えば外分泌性膵臓癌など））、結腸癌（例えば結腸直腸癌
（例えば結腸腺癌および結腸腺腫など））、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性
白血病（ＡＭＬ））、甲状腺濾胞腺癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌
、黒色腫、前立腺癌、乳癌および表皮癌が挙げられるが、これらに限定されない
。

【００１７】 本発明はまた、増殖性疾患（良性および悪性の両方）を阻害するための方法を
提供すると考えられる。ここでＲａｓタンパク質は、他の遺伝子中の発癌性変異
の結果として異常に活性化され（すなわち、Ｒａｓ遺伝子自体が変異によって発
癌性形態に活性化されているのではない）、この阻害は、本明細書に記載のＮ置
換尿素化合物（１．０）の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物（例え
ば、ヒト）に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性障害であ
る神経線維腫症、またはチロシンキナーゼオンコジーン（例えば、ｎｅｕ、ｓｒ
ｃ、ａｂｌ、ｌｃｋおよびｆｙｎ）の変異もしくは過剰発現によってＲａｓが活
性化される腫瘍が、Ｎ置換尿素化合物（１．０）によって阻害され得る。

【００１８】 別の実施形態において、本発明は、有効量の化合物（１．０）を哺乳動物、特
にヒトに投与することによって、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラ
ーゼおよびオンコジーンタンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する方法に関
する。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための本発明の化
合物の患者への投与は、上記の癌の処置に有用である。

【００１９】 （発明の詳細な説明） 本明細書に使用される場合、以下の用語は他に示されない限り、下記で定義さ
れるように使用される： ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す； ＢＯＣ−ＯＮ：［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−
フェニルアセトニトリル］を表す； Ｃ：炭素を表す； ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニルを表す； ＣｌＣＯ₂Ｅｔ：エチルクロロホルメート； ＣＰｈ₃：トリフェニルメチルを表す； シクロアルキル：３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子の（
分枝または非分枝）飽和炭素環式環を表す； ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを表す； ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミドを表す； ＤＣＭ：ジクロロメタンを表す； ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミドを表す； ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン； ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジンを表す； ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す； ＥＤＣ（ＤＥＣとも書く）：塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドまたは塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドを表す； ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル； ＥｔＯＨ：エタノール； Ｅｔ₃Ｎ：トリエチルアミン； ＦＭＯＣ：９−フルオレニルメトキシカルボニルを表す； ＦＭＯＣ−Ｃｌ：９−フルオレニルメチルクロロホルメートを表す； ＨＡＴＵ：［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，
３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］を表す； ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ：酢酸； ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール； ルチジン：２，６−ルチジン； ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸を表す； Ｍｅ：メチル； ＭｅＯＨ：メタノール； ＮａＢＨ₅ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム Ｐｈ：フェニルを表す； ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリドを表す； ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸を表す； ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸； ＴＨＦ：テトラヒドロフランを表す； Ｍ⁺は、質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表す； ＭＨ⁺は、質量スペクトルにおける分子の分子イオンおよび水素を表す； Ｂｕはブチルを表す； Ｅｔはエチルを表す； Ｍｅはメチルを表す； Ｐｈはフェニルを表す； ベンゾトリアゾール−１−イルオキシは、

【００２０】

【化７】

【００２１】 を表す； １−メチル−テトラゾール−５−イルチオは、

【００２２】

【化８】

【００２３】 を表す。

【００２４】 アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部
分を含む）は、直鎖状および分枝状の炭素鎖を表し、そして１〜２０個の炭素原
子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、また好ましくは１〜６個の炭素原子を含
む；例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソノニルなどであり；ここで、
上記アルキル基は、必要に応じて、そして独立して、１個、２個、３個またはそ
れより多くの下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアル
キル、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＦ₃、オキシ（＝Ｏ）、アリールオキシ、−ＯＲ^{1 0} 、−ＯＣＦ₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＨ
ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ¹⁰、−Ｓ
Ｒ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＲ ¹⁰ 、−ＯＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰、または−ＣＯＯＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰および
Ｒ¹²は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはへテロシクロアルキルアルキルを表し得
る）。

【００２５】 アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状および分
枝状の炭素鎖を表し、そして２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素
原子、そして最も好ましくは３〜６個の炭素原子を含む；ここで、上記アルケニ
ル基は、必要に応じて、そして独立して、１個、２個、３個またはそれより多く
の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、
アルキルアミノ、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＦ₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ
、オキシ、フェノキシ、−ＯＣＦ₃、ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−
ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−Ｎ
ＨＳＯ₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ¹⁰、−ＮＣＯＲ¹⁰、または−ＣＯＯＲ¹⁰。

【００２６】 アルコキシは、１〜２０個の炭素原子のアルキル部分が隣接の構造元素に酸素
原子を介して共有結合したものであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどである；ここで上記アルコキシ基は
、必要に応じて、そして独立して、１個、２個、３個またはそれより多くの下記
の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ（−
ＣＮ）、−ＣＦ₃、オキシ（＝Ｏ）、アリールオキシ、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｓ
Ｏ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＨＳＯ ₂ 、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯＲ¹⁰ 、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯＯＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中
上記で定義した通りである）。

【００２７】 アリール（アリールアルキルのアリール部分を含む）は、１つまたは２つの芳
香環を含む、６〜１５個の炭素原子の炭素環式基を表す（例えばアリールはフェ
ニルである）；ここで上記アリール基は、必要に応じて、１つの他のアリール、
シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合され得る
が、ただし、化合物（１．０）の部分「Ｚ」がアリールである場合、縮合アリー
ルは三環系またはより多くの縮合環系ではなく二環式環（例えば、ナフタレン）
であり；そして上記芳香環および／または上記縮合環中の置換可能な利用できる
任意の炭素原子および窒素原子は、必要に応じて、そして独立して、１個、２個
、３個またはそれより多くの下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリー
ル、シクロアルキル、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＦ₃、オキシ（＝Ｏ）、アリール
オキシ、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ
Ｒ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、
−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＲ¹²Ｃ
ＯＲ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯＯＲ¹⁰（ここ
で、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである）。

【００２８】 アリールアルキルは、上記に定義されるようなアルキル基を表し、ここでアル
キル部分の１つ以上の水素原子は１つ以上の上記に定義されるようなアリール基
で置換されている（例えば、アリールアルキルは、ベンジルまたはフェニルエチ
ルである）；ここで、上記アリールアルキル基は、必要に応じて、１つの他のア
リール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合
され得るが、ただし、化合物（１．０）の部分「Ｚ」がアリールアルキルである
場合、縮合アリールアルキルは三環系またはより多くの縮合環系ではなく二環式
環（例えば、ナフタレニル）であり；上記アリールアルキル基は、必要に応じて
、そして独立して、１個、２個、３個またはそれより多くの下記の基で置換され
得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＦ ₃ 、オキシ（＝Ｏ）、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリ
ール、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰、−Ｓ
Ｏ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹²、
−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯＯ
Ｒ¹⁰（ここでＲ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである）。

【００２９】 シクロアルキルは、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子の
分枝または非分枝の飽和炭素環式環を表す（例えば、シクロアルキルは、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである）；ここ
で、上記シクロアルキル環は、必要に応じて、１つの他のシクロアルキル、シク
ロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合して、三環系またはより多く
の縮合環系ではなく二環式環を形成し得；ここで上記シクロアルキル環および／
または上記縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素原子は、
必要に応じて、そして独立して、１個、２個、３個またはそれより多くの下記の
基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ（−Ｃ
Ｎ）、−ＣＦ₃、オキシ（＝Ｏ）、アリールオキシ、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂、
−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯＲ¹⁰、
−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯＯＲ¹⁰（ここでＲ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記
で定義した通りである）。

【００３０】 シクロアルキルアルキルは、上記に定義されるようなアルキル基を表し、ここ
でアルキル部分の１つ以上の水素原子が１つ以上の上記に定義されるようなシク
ロアルキル環で置換されている；ここで上記シクロアルキルアルキル基は、必要
に応じて、そして独立して、１個、２個、３個またはそれより多くの下記の基で
置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ（−ＣＮ）
、−ＣＦ₃、オキシ（＝Ｏ）、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロアリール、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ ¹⁰ 、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ^{1 0} Ｒ¹²、−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰または−
ＣＯＯＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである
）。

【００３１】 シクロアルケニルは、１つまたは２つの不飽和結合（すなわち、炭素−炭素二
重結合）を有し、そして３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子
を有する炭素環式環を表し、ここで、上記１つまたは２つの不飽和結合は、シク
ロアルケニル環に芳香族特性を与えず；ここで、上記シクロアルケニル環は、必
要に応じて、１つの他のシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロ
アルキル環と縮合して、三環系またはより多くの縮合環系ではなく二環式環（例
えば、ノルボルネニル）を形成し得；ここで上記シクロアルケニル環および／ま
たは上記縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素原子は、必
要に応じて、そして独立して、１個、２個、３個またはそれより多くの下記の基
で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ（−ＣＮ
）、−ＣＦ₃、オキシ（＝Ｏ）、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ
Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮ
Ｒ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰また
は−ＣＯＯＲ¹⁰（ここでＲ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りであ
る）。

【００３２】 シクロアルケニルアルキルは、上記に定義されるようなアルキル基を表し、ア
ルキル部分の１つ以上の水素原子が１つ以上の上記に定義されるようなシクロア
ルケニル環で置換されている；ここで上記シクロアルケニルアルキル基は、必要
に応じて、１つの他のシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロア
ルキル環と縮合して二環式環（例えば、ノルボルニルメチル）を形成し得；ここ
で、上記シクロアルケニルアルキル基および／または上記縮合環中の置換可能な
利用できる任意の炭素原子および窒素原子は、必要に応じて、そして独立して、
１個、２個、３個またはそれより多くの下記の基で置換され得る：ハロ、アルキ
ル、アリール、シクロアルキル、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＦ₃、オキシ（＝Ｏ）
、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ¹⁰Ｒ^{1 2} 、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ ¹⁰ 、−ＳＲ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、
−ＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯＯＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰
およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである）。

【００３３】 ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。

【００３４】 ヘテロアルキルは、直鎖および分枝の炭素鎖で、１〜２０個の炭素原子、好ま
しくは１〜６個の炭素原子を含み、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から選択される
１〜３個のヘテロ原子が挿入されているものを表す；ここで上記ヘテロアルキル
鎖中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素原子は、必要に応じて、
そして独立して、１個、２個、３個またはそれより多くの下記の基で置換され得
る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＦ₃
、オキシ（＝Ｏ）、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリ
ール、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰、−Ｓ
Ｏ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹²、
−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯＯ
Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである）。

【００３５】 ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原
子を有する環式基を表し、上記ヘテロ原子（単数または複数）は炭素環式環構造
に挿入され、そして芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化π電子を有し、
この芳香族複素環式基は２〜１４個の炭素原子を含み（例えば、ヘテロアリール
はイミダゾイルである）；ここで、上記ヘテロアリール基は、必要に応じて、１
つのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環
と縮合して、三環系またはより多くの縮合環系ではなく二環式環を形成し得；そ
してここで上記ヘテロアリール基および／または上記縮合環中の置換可能な利用
できる任意の炭素原子または窒素原子は、必要に応じて、そして独立して、１個
、２個、３個またはそれより多くの下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、
アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＦ₃、
オキシ（＝Ｏ）、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリー
ル、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰、−ＳＯ ₂ Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−
ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯＯＲ^{1 0} （ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義した通りである）。代表
的なヘテロアリール基には、例えば、フラニル、イミダゾイル、ピリミジニル、
トリアゾリル、２−、３−または４−ピリジルあるいは２−、３−または４−ピ
リジルＮ−オキシドが挙げられ得、ここで、ピリジルＮ−オキシドは：

【００３６】

【化９】

【００３７】 として表され得る。

【００３８】 ヘテロアリールアルキルは、上記に定義されるようなアルキル基を表し、ここ
で１つ以上の水素原子が１つ以上のヘテロアリール基で置換されているものを表
す；ここで、上記ヘテロアリール基は、必要に応じて、１つのアリール、シクロ
アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合して、三環系ま
たはより多くの縮合環系ではなく二環式環を形成し得；そしてここで上記ヘテロ
アリール基および／または上記縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子
または窒素原子は、必要に応じて、そして独立して、１個、２個、３個またはそ
れより多くの下記の基で置換され得；ここで上記ヘテロアリールアルキル基は、
必要に応じて、そして独立して、１個、２個、３個またはそれより多くの下記の
基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ（−Ｃ
Ｎ）、−ＣＦ₃、オキシ（＝Ｏ）、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、ヘテロシクロアルキル
、ヘテロアリール、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂Ｎ
ＨＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂、−ＮＯ₂、−ＣＯ
ＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＣＨ₂ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰、−ＯＣ
ＯＲ¹⁰、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯＯＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹²は、本明
細書中上記で定義した通りである）。

【００３９】 ヘテロシクロアルキルは、飽和の分枝または非分枝の炭素環式環で、３〜１５
個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を含み、この炭素環式環に−Ｏ−
、−Ｓ−および−Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子が挿入されているも
のを表す；ここで、上記環は、必要に応じて、環に芳香族特性を与えない１個ま
たは２個の不飽和結合を含み得る；ここで、上記ヘテロシクロアルキル基は、必
要に応じて、１つのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシ
クロアルキル環と縮合して、三環系またはより多くの縮合環系ではなく二環式環
を形成し得；そしてここで上記ヘテロシクロアルキル基および／または上記縮合
環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子または窒素原子は、必要に応じて、
そして独立して、１個、２個、３個またはそれより多くの下記の基で置換され得
、ここで上記環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素原子が、必
要に応じて、そして独立して、１個、２個、３個またはそれより多くの下記の基
で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ（−ＣＮ
）、−ＣＦ₃、オキシ（＝Ｏ）、アリールオキシ、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｎ
Ｈ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂、−
ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯＲ¹⁰、−
ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯＯＲ¹⁰（ここでＲ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で
定義された通りである）。代表的なヘテロシクロアルキル基には、２−または３
−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、１−、２−、
３−または４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、２−または３−ピロ
リジニル、１−、２−または３−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、２
−または４−ジオキサニル、モルホリニル、

【００４０】

【化１０】

【００４１】 が挙げられ得、ここでＲ¹⁰は本明細書中上記で定義される通りであり、そしてｔ
は０、１または２である。

【００４２】 ヘテロシクロアルキルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋａｌｋｙｌ）
は、上記に定義されるようなアルキル基であって、１つ以上の水素原子が１つ以
上のヘテロシクロアルキル基で置換されているものを表す；ここで、上記環は、
必要に応じて、環に芳香族特性を与えない１個または２個の不飽和結合を含み得
る；そしてここで、上記ヘテロシクロアルキルアルキル基は、必要に応じて、そ
して独立して、１個、２個、３個またはそれより多くの下記の基で置換され得る
：ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＦ₃、
オキシ（＝Ｏ）、アリールオキシ、−ＯＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロアリール、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ ＮＨＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂、−ＮＯ₂、−Ｃ
ＯＮＲ¹⁰Ｒ¹²、−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯＲ¹⁰、−ＯＣＯ₂Ｒ¹⁰
または−ＣＯＯＲ¹⁰（ここでＲ¹⁰およびＲ¹²は、本明細書中上記で定義されたと
おりである）。

【００４３】 本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体形態（例えば、エナンチオマー、
ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明はこのような
立体異性体のすべての純粋形態および混合物（ラセミ混合物を包含する）の両方
を意図する。

【００４４】 特定の化合物、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を
有する化合物は、本質的に酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な
塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アルミニウム、金および銀の塩が挙げられ得る。また、薬学的に受容可能な
アミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ
−メチルグルカミンなどによって形成される塩も意図される。

【００４５】 特定の塩基性化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形成する
。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、アミノ基のような塩基
性置換基を有する化合物もまた弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に適した酸の
例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸
、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基
形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することによっ
て調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばＮａＯＨ、
炭酸カリウム、アンモニア、および炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液で処理する
ことによって再生され得る。遊離塩基形態は特定の物理特性、例えば極性溶媒へ
の溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の塩は
、それ以外はその対応する遊離塩基形態と、本発明の目的に関して同等である。

【００４６】 このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な
塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的に関
して対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。

【００４７】

【化１１】

【００４８】 本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製され得る。

【００４９】 ライブラリー調製。化合物のライブラリーは、並行合成によって調製される。
これらの化合物の総括的な構造は、図１に示される。ピペラジンのＮ−４上の「
Ｚ」基に加えて、側鎖ヒスタミン上の「Ａ」基は、ライブラリーにおいて変化さ
れる。ライブラリーの全てのメンバーは、ピペラジンコアのＮ−１の位置に、メ
チルスルホネートを含む（図１）。

【００５０】

【化１２】

【００５１】

【化１３】

【００５２】 スキームＡを参照して、ビス−Ｂｏｃヒスタミン１を対応するトリフレート（
ｔｒｉｆｌａｔｅ）を用いて処理し、次いでＢｏｃ基を除去することにより、側
鎖アミン２を調製した。ライブラリーを、官能化した樹脂５を得るために４−（
４−ホルミル−３−メトキシフェニル）酪酸４（スキーム１に示す）を用いて官
能化したＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）（Ｒａｐｐ Ｉｎｃ．，Ｇｅｒｍａｎｙ
の商標）樹脂３で調製した。ＴｅｎｔａＧｅｌ樹脂は、低架橋ポリスチレン（ｐ
ｏｌｙｓｔｒｒｅｎｅ）およびポリエチレングリコールの複合材であり、これは
、末端がアミノ官能化されている。官能化した樹脂５の酸切断可能リンカーのア
ルデヒドを用いて、側鎖アミン２の還元的アミノ化を伴いながら、Ｍｅｒｒｉｆ
ｉｅｌｄシェーカー容器において合成を開始して６を得た。続いて、Ｎ−４−Ｆ
ｍｏｃ Ｎ−１−Ｂｏｃピペラジンカルボン酸７を６とカップリングして８を得
た。８のＦｍｏｃ基を除去して、９を得た。樹脂９を乾燥し、そしてＲｏｂｂｉ
ｎｓ ＦｌｅｘＣｈｅｍブロック（９６ウェル）に充填し、そして続きの反応を
このブロック中で行った。樹脂９を、ＤＭＦ中の２％ ＨＯＡｃ中のＮａＢＨＣ
Ｎを用い、多数の対応するアルデヒドを用いて還元的にアルキル化したか、また
はＣＨ₂Ｃｌ₂中のルチジン（ｌｕｔｉｄｉｎｅ）を用い、対応する酸塩化物を用
いて、もしくはＣＨ₂Ｃｌ₂中のルチジンを用い、スルホニル塩化物を用いてアシ
ル化したか、またはＣＨ₂Ｃｌ₂中のイソシアネートおよびＤＩＰＥＡを用いて処
理した。１０％ ＨＣＩ／ＭｅＯＨ、続いてメタンスルホニルクロリドを用いて
、樹脂１０を処理し、樹脂１１を得る。トリフルオロ酢酸を用いて、樹脂１から
生成物１２を切断する。

【００５３】

【化１４】

【００５４】

【００５５】 １．化合物２の調製。ＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍＬ）中のトリフリック（ｔｒｉｆｌ
ｉｃ）無水物（１．９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌｅ）の攪拌した溶液に、Ａｒ下に
て−７５℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２ｍＬ）中の４−シアノベンジルアルコール（１
）（１．３７ｇ、１０．３ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（１
．９７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌｅ）の溶液を、滴下した。−７８℃での攪拌を２
０分間続け、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍＬ）中のＮ−ビス−Ｂｏｃ−ヒスタミン
（３．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌｅ）の溶液を添加した。反応物を、室温にゆっく
りと温め、そして一晩攪拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（３０ｍＬ
）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で除去した
。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ ＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーに
より精製して、１．３８ｇの生成物を４１％の収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３２
７（ＭＨ⁺）。この化合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の２５％ トリフルオ
ロ酢酸を用いて１時間処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５％ ＨＣｌ
（１５ｍＬ）中に溶解し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄した
。水層を、ＮａＯＨを用いてＰＨ＝９となるように塩基性化し、そして酢酸エチ
ル（３０ｍＬ×４）を用いて抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、そして溶媒を減圧下で除去して、６００ｍｇの所望のアミン２を６６％の収率
で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２２７（ＭＨ⁺）。

【００５６】 ２．化合物３の調製。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中のアミン（２）（６００ｍｇ
、２．６５ｍｍｏｌｅ）およびＮ−４−Ｆｍｏｃ−Ｎ−１−Ｂｏｃ−ピペラジン
カルボン酸（１ｇ、２．２１ｍｍｏｌｅ）の攪拌した溶液に、ＤＣＣ（５４７ｍ
ｇ、２．６５ｍｍｏｌｅ）およびＨＯＢｔ（３５８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌｅ）
を添加した。この反応物を、一晩攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を、水
（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を
減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製して、このアミドを得た。このアミドを
、ＣＨＣｌ₃（１０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを用いて２時間処理した。溶媒
を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％〜１０％のＭｅＯＨを用いる
カラムクロマトグラフィーによって精製して、７１３ｍｇの所望のアミンを７４
％の収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９（ＭＨ⁺）。

【００５７】 ３．化合物４の調製。アミン３（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌｅ）を、ＭｅＯ
Ｈ（３ｍＬ）中に溶解し、そしてシクロヘキシルアセトアルデヒド（２３μＬ、
０．１８ｍｍｏｌｅ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８２μＬのＴＨ
Ｆ中の１．０Ｍ溶液、０．１８ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を、一晩攪拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３％〜５％ ＭｅＯ
Ｈを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２２ｍｇの
所望の生成物を４４％の収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５４９（ＭＨ⁺）。

【００５８】 ４．ＰＳ４６１４００の調製。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中の化合物４（２２ｍｇ
、０．０４ｍｍｏｌｅ）の攪拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を
添加した。混合物を１時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を高減
圧ラインで２時間ポンピングし、そしてＣＨ₂Ｃ１₂（２ｍＬ）中に溶解した。こ
の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌｅ）および
シクロヘキシルイソチオシアネート（２８．５μＬ（ｕＬ）、０．２ｍｍｏｌｅ
）を添加した。反応物を一晩攪拌し、水（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＣＨ₂
Ｃｌ₂（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶
媒を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４％ ＭｅＯＨを用いたフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１ｍｇの所望の生成物を４
８％の収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５７４（ＭＨ⁺）。

【００５９】 適切なアルコール１とともに上記の実施例と実質的に同じ反応スキームを用い
て、以下の化合物を調製した。

【００６０】

【化１５】

【００６１】 １．化合物３の調製。ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中の無水物１（１００ｍｇ、０．
３９ｍｍｏｌｅ）の攪拌した溶液に、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（０．５ｍＬ／２ｍ
Ｌ）の混合物中のアミン１（１０５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌｅ）の溶液を添加し
た。反応物を１時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、そしてシクロヘキシルイ
ソシアネート（１１１μＬ、０．７８ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を、一晩
攪拌した。反応物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）
との間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で除去
して２００ｍｇの所望の生成物を８５％の収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ６０７（
ＭＨ⁺）。

【００６２】 ２．化合物ＰＳ３２１５４２の調製。ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）中の化合物３（１
３７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌｅ）の攪拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍ
Ｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣
を、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）との間で分配した。
水層を、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で除去した。このアミンをＭｅＯＨ（３ｍＬ）
中に溶解した。この溶液に、シクロヘキシルアセトアルデヒド（５７ｍｇ、０．
４５ｍｍｏｌｅ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶
液、４５２μＬ、０．４５ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を、一晩攪拌した。
溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＣＨ₂Ｃｌ₂ （２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエバポ
レートした。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４％ ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製して、５２ｍｇの生成物を３７％の収率で得た
。ＭＳ：ｍ／ｚ ６１７（Ｍ⁺）。

【００６３】 適切な場合、ラセミ無水物２と共に上記の実施例と実質的に同じ反応スキーム
を用いて、以下の化合物を調製した：

【００６４】

【化１６】

【００６５】 １．化合物２の調製。ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中のイミダゾール（５ｇ、７３
．４ｍｍｏｌｅ）の攪拌した溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１５．４ｍＬ
、１１０ｍｍｏｌｅ）およびジメチルスルファモイルクロリド（８．３ｍＬ、７
７．１ｍｍｏｌｅ）を滴下した。反応物をゆっくりと室温に温め、そして一晩攪
拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ×
２）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で除去し
て化合物２を８９％の収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １７６（ＭＨ⁺）。

【００６６】 ２．化合物５の調製。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２（１．０ｇ、５．７２
ｍｍｏｌｅ）の攪拌した溶液に、−７８℃でＡｒ下にて、ヘキサン中のｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（２．５Ｍ溶液、２．４４ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混
合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、そしてクロロトリエチルシラン（１．９２
ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を室温にて５時間攪拌し、次
いで溶媒および過剰のクロロシランを、穏やかな加熱によって減圧下で除去して
、中間体３を得た。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を中間体３に添加し、そしてこの溶液を
−７８℃に冷却した。シクロヘキサン（１．３Ｍ溶液、８．８ｍＬ、１１．４４
ｍｍｏｌｅ）中のＳｅｃ−ブチルリチウムを添加し、そしてこの混合物を−７８
℃にて３０分間攪拌し、次いで臭化ベンジル（２．０４ｍＬ、１７．１６ｍｍｏ
ｌｅ）を添加した。攪拌を−７８℃にて３０分間続け、そして室温にて一晩続け
た。溶媒を減圧下で除去して中間体４を得た。中間体４を２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍ
Ｌ）とともに３時間攪拌し、そしてこの混合物をエーテル（２０ｍＬ×２）で洗
浄した。水層を、ＮａＯＨ（４０％ ｗ／ｗ）を用いてｐＨ＝１１となるように
塩基性化し、次いでエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾
燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中の
３５％ ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、５６０ｍｇの化合物５を３７％の収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６（ＭＨ ⁺ ）。

【００６７】 ３．化合物６の調製。化合物５（５６０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌｅ）を、４％
ＮａＯＨ（ｗ／ｗ、１００ｍＬ）中で一晩還流した。溶媒を減圧下で除去した
。残渣をＴＨＦで粉砕し、濾過し、そして乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を減圧
下で除去して、２４０ｍｇの４（５）−ベンジルイミダゾール（６）を７２％の
収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １５９（ＭＨ⁺）。

【００６８】 ４．１−（２−アミノエチル）−５−ベンジルイミダゾール（１０）の調製。
Ｈ₂Ｏ／ジオキサン（１：１、２０ｍＬ）中の化合物６（２３０ｍｇ、１．４５
ｍｍｏｌｅ）の攪拌した溶液に、炭酸ナトリウム（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ
ｅ）およびジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌｅ
）を添加した。混合物を一晩攪拌し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ×２）で抽出
した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そし
て溶媒を減圧下で除去して３０５ｍｇの化合物７を８２％の収率で得た。ＭＳ：
ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ⁺）。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）のトリフリック無水物（２１
９μＬ、１．３ｍｍｏｌｅ）の攪拌した溶液に、Ａｒ下で−７８℃にて、ＣＨ₂
Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の化合物８（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥ
Ａの溶液を添加した。−７８℃での攪拌を２０分間続け、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の化合物
７の溶液（５ｍＬ）を滴下した。反応物を徐々に室温に一晩温めた。反応物に、
飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×２
）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そし
て溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％〜５％ ＭｅＯＨを用
いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇの化合物９を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３２（ＭＨ⁺）。化合物９をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、
そしてヒドラジン（１０μＬ）を添加した。反応物を一晩攪拌し、そして溶媒を
減圧下で除去した。残渣を０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＥ
ｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＮａＯＨを用いてｐＨ＝１１となる
まで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機
層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１０を
得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２０２（ＭＨ⁺）。

【００６９】 ５．１−（２−アミノエチル）−４−ベンジルイミダゾール（１２）の調製。
ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中のトリフリック無水物（２４５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ
ｅ）の攪拌した溶液に、Ａｒ下で−７８℃にてＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の化合物
８（２７８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡの溶液を添加した。−７
８℃での攪拌を２０分間続けた。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の化合物６の溶液を滴
下した。反応物を徐々に室温に一晩温めた。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ₃（１０
ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を
水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で除去し
た。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％〜５％ ＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラ
フィーで精製して、１１２ｍｇの化合物１１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３２（Ｍ
Ｈ⁺）。化合物１１をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてヒドラジン（１０
μＬ）を添加した。反応物を一晩攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣
を、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）
で洗浄した。水層を、ＮａＯＨを用いてｐＨ＝１１となるまで塩基性化し、そし
てＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、そして溶媒を減圧下で除去して、表題化合物１２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ
２０２（ＭＨ⁺）。

【００７０】 化合物１０を用い、スキーム２に記載される手順を用いてＰＳ３１９４４８を
調製した。化合物１２を用い、スキーム２に記載される手順を用いてＰＳ２０４
４４６を調製した。

【００７１】 化合物を保護および脱保護するための試薬および反応条件は、例えば、Ｔ．Ｗ
．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ、Ｎ．Ｙ．１９９１，４７３頁に記載されるように周知である。

【００７２】 本発明の化合物およびその調製出発物質は、以下の実施例に例示され、実施例
は、開示の範囲を限定するとは解釈されるべきでない。本発明の範囲内にある代
替の機械的経路および類似の構造は、例えば、ＷＯ９５／１０５１６に記載され
る方法によって、当業者に明らかであり得る。

【００７３】 式（１．０）の化合物を、従来の手順（例えば、有機溶媒を用いての、水から
の反応混合物の抽出、有機溶媒のエバポレーション、続いてのシリカゲルまたは
他の適切なクロマトグラフィー媒体でのクロマトグラフィーなど）を用いて反応
混合物から単離し得る。あるいは、化合物（１．０）は、水混和性溶媒（例えば
、メタノール）中に溶解され得、このメタノール溶液を水に添加し、化合物を沈
澱させ、そしてこの沈澱を濾過または遠心分離によって単離した。

【００７４】 本発明の化合物およびその調製出発物質は、以下の実施例に例示され、実施例
は、本開示の範囲を限定するとは解釈されるべきでない。

【００７５】 （実施例１）

【００７６】

【化１７】

【００７７】 無水ｐ−ジオキサン（１０ｍｌ）中の１０（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、
１．０当量）、１−クロロ−１−フェニルエタン（１７０μ１、１．２９ｍｍｏ
ｌ、１２．０当量）およびトリエチルアミン（１８０μｌ、１．２９ｍｍｏｌ、
１２．０当量）の溶液を、１０５℃で窒素雰囲気下で１２時間にわたって穏やか
に還流する。溶液を室温に冷却し、そして揮発物質を減圧下で３０℃にて除去す
る。残渣を蒸留水（１０ｍｌ）中に採り、そしてジクロロメエタン（５×５ｍｌ
）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、そして減圧下で３０℃にて濃縮する。Ｎ２−［２−［１−［
（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］−
Ｎ１−シクロヘキシル−４−（１−フェニルエチル）−１，２（Ｒ）−ピペラジ
ンジカルボキサミド（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、２０％）を、シリカゲル
での分取スケールの薄層クロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ₃ＣＮ：２Ｎ
ＮＨ₃／ＭｅＯＨ＝９０：１０ ｖ／ｖ）後に、淡黄色の半固体として得る。 ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）： Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｎ₇Ｏ₂（［Ｍ＋Ｈ］⁺）についての計算値：５６８．３４００。実測値
：５６８．３４０７。

【００７８】 （実施例２）

【００７９】

【化１８】

【００８０】 無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１４（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１
．０当量）の溶液を、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の無水物８（７０１ｍ
ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌した溶液に、室温にて５分間の時間
をかけて滴下した。窒素流を、この溶液に通して吹き込み、発生した二酸化炭素
を排出した。無色溶液を、アミド窒素を吹き込みながら１時間にわたって攪拌し
た。吹き込みを終了し、そしてシクロヘキシルイソシアネート（５９４ｍｌ、４
．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を５分間の時間をかけて滴下した。淡黄色溶液を
、室温にて１時間攪拌した。揮発物質を、減圧下で３０℃にて除去した。得られ
た粘性油状物を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２５ｍ
ｌ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機抽出物を、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で３０℃にて濃縮した。シリカゲルでの分取スケールの薄層ク
ロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：２Ｎ ＮＨ₃／ＭｅＯＨ＝９０：１０ ｖ／ｖ
）により、１，１−ジメチルエチル−１−（（シクロヘキシルアミノ）カルボニ
ル）−２（Ｒ）−［［［２−［１−（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル］エチル］アミノ］カルボニル］４−ピペラジンカルボ
キシレート（１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１５％）がオフホワイトの発泡体
として得られた。 融点：７２℃（分解）。 ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｅ ５５７（［Ｍ＋Ｈ］⁺）。 ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）： Ｃ₂₉Ｈ₄₂ＦＮ₆０₄（［Ｍ＋Ｈ］⁺）についての計算値：５５７．３２５２。実測
値：５５７．３２４０。

【００８１】 （実施例３）

【００８２】

【化１９】

【００８３】 実施例２の表題化合物（１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無
水ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物中
に溶解した。得られる黄色の溶液を、室温にて窒素雰囲気下で１時間にわたって
攪拌した。揮発物質を３０℃にて減圧下でエバポレートし、そして残りの粘性油
状物を直接、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：２Ｎ
ＮＨ₃／ＭｅＯＨ＝９０：１０ ｖ／ｖ）を行ない、Ｎ２−［２−［１−［（４
−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］−Ｎ
１−シクロヘキシル−１，２（Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド（１２１ｍｇ、
０．２７ｍｍｏｌ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。

【００８４】 （実施例４）

【００８５】

【化２０】

【００８６】 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙ
ｄｒｉｄｅ）（７５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、３．１当量）を、窒素雰囲気下
０℃で、氷酢酸（０．５ｍｌ）および無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合液
中の１０（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびベンゾリック（
ｂｅｎｚｏｌｉｃ）アルデヒド（Ｒ＝ｐｈｅｎｙｌ）（０．３３６ｍｍｏｌ、３
．１当量）の撹拌溶液に対して段階的に（３×２５ｍｇ）添加する。混合液を、
緩徐に（３ｈ）室温に暖めて、そしてさらに１２ｈ撹拌する。揮発物質を、３０
℃で減圧下にて除去する。残渣を、水性の１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）中に
取り込み、ジクロロメタン（５×５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、
ブライン（５ｍｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を通じて乾燥して、濾過して、
そして２５℃で減圧下で濃縮した。この産物を、シリカゲルにわたる、分離スケ
ールの薄層クロマトグラフィー後に得た（以下のいずれかを用いた：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ：２Ｎ ＮＨ₃／ＭｅＯＨ ＝ ９０：１０ ｖ／ｖまたはＣＨ₃ＣＮ：２Ｎ Ｎ
Ｈ₃／ＭｅＯＨ＝９０：１０ ｖ／ｖ（溶離液として））。

【００８７】 対応するアルデヒドがベンゾリックアルデヒドと置換されること以外は、本質
的に実施例４に記載したのと同じ手順に従う実施例５〜２８において、表題化合
物を得る。

【００８８】 （実施例５）

【００８９】

【化２１】

【００９０】 分解点：８０℃。

【００９１】 （実施例６）

【００９２】

【化２２】

【００９３】 分解点：半固体 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５７０．３５５６ 実測値：５７０．３５７０。

【００９４】 （実施例７）

【００９５】

【化２３】

【００９６】 分解点：９０℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５０４．４３３９ 実測値：５０４．４３１３。

【００９７】 （実施例８）

【００９８】

【化２４】

【００９９】 分解点：８５℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５６１．２７６０ 実測値：５６１．２７５５。

【０１００】 （実施例９）

【０１０１】

【化２５】

【０１０２】 分解点：６５℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５４８．３７１３ 実測値：５４８．３７１２。

【０１０３】 （実施例１０）

【０１０４】

【化２６】

【０１０５】 分解点：１５５℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５７９．３１９６ 実測値：５７９．３２００。

【０１０６】 （実施例１１）

【０１０７】

【化２７】

【０１０８】 分解点：９５℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５７９．３１９６ 実測値：５７９．３１８９。

【０１０９】 （実施例１２）

【０１１０】

【化２８】

【０１１１】 分解点：油 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５８４．３３４９ 実測値：５８４．３３５２。

【０１１２】 （実施例１３）

【０１１３】

【化２９】

【０１１４】 分解点：半固体 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５６０．３７１３ 実測値：５６０．３７１２。

【０１１５】 （実施例１４）

【０１１６】

【化３０】

【０１１７】 分解点：半固体 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５７２．３１４９ 実測値：５７２．３１４５。

【０１１８】 （実施例１５）

【０１１９】

【化３１】

【０１２０】 分解点：１６５℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：６２２．３１１７ 実測値：６２２．３１３４。

【０１２１】 （実施例１６）

【０１２２】

【化３２】

【０１２３】 分解点：１８０℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５８８．２８５４ 実測値：５８８．２８５０。

【０１２４】 （実施例１７）

【０１２５】

【化３３】

【０１２６】 分解点：半固体 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：６３２．２３４９ 実測値：６３２．２３３４。

【０１２７】 （実施例１８）

【０１２８】

【化３４】

【０１２９】 分解点：油 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５９７．３６６５ 実測値：５９７．３６５３。

【０１３０】 （実施例１９）

【０１３１】

【化３５】

【０１３２】 分解点：２０５℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：６１２．３２９８ 実測値：６１２．３３０８。

【０１３３】 （実施例２０）

【０１３４】

【化３６】

【０１３５】 分解点：１２０℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：６１１．３４５８ 実測値：６１１．３４７４。

【０１３６】 （実施例２１）

【０１３７】

【化３７】

【０１３８】 分解点：１００℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：６１１．３４００ 実測値：６１１．３４２４。

【０１３９】 （実施例２２）

【０１４０】

【化３８】

【０１４１】 分解点：１８５℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５６８．３４００ 実測値：５６８．３４１０。

【０１４２】 （実施例２３）

【０１４３】

【化３９】

【０１４４】 分解点：半固体 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５７０．３１９３ 実測値：５７０．３１９４。

【０１４５】 （実施例２４）

【０１４６】

【化４０】

【０１４７】 分解点：１８５℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：６２２．２４６４ 実測値：６２２．２４５２。

【０１４８】 （実施例２５）

【０１４９】

【化４１】

【０１５０】 分解点：１３０℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５８８．２８５４ 実測値：５８８．２８５７。

【０１５１】 （実施例２６）

【０１５２】

【化４２】

【０１５３】 分解点：１６０℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５８４．３３４９ 実測値：５８４．３３４７。

【０１５４】 （実施例２７）

【０１５５】

【化４３】

【０１５６】 分解点：１３０℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５８４．３３４９ 実測値：５８４．３３５６。

【０１５７】 （実施例２８）

【０１５８】

【化４４】

【０１５９】 分解点：１１０℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５８８．２８５４ 実測値：５８８．２８４４。 実施例３の表題化合物を使用することによって、そして、本質的に実施例４に記
載のものと同じ手順に従うことによって、以下の化合物を、調製する。

【０１６０】 （実施例２８Ａ）

【０１６１】

【化４５】

【０１６２】 分解点：１５５℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５４７．３１９７ 実測値：５４７．３１９２。

【０１６３】 （実施例２８Ｂ）

【０１６４】

【化４６】

【０１６５】 分解点：１６５℃ 正確な質量（［Ｍ＋Ｈ］⁺） 計算値：５６５．３１０３ 実測値：５６５．３１０６。

【０１６６】 （実施例２８Ｃ） Ｎ４−フェニルメチル−Ｎ２−［２−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］−Ｎ１−シクロヘキシル−１，２（
Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミド

【０１６７】

【化４７】

【０１６８】 ０℃で、氷酢酸（０．５ｍＬ）および無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解
された、調製用の実施例１２からの表題化合物（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
およびベンズアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）に、ナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド（ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（１
０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合液を、室温に暖めて
、さらに１２時間、撹拌する。反応混合液を、減圧下で濃縮して、ジクロロメタ
ンで希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄する。有機相を、無水Ｍｇ
Ｓ０₄を通じて乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮して、そして溶離液として７
％ ＭｅＯＨ（２Ｍ、アンモニアによって飽和している）−ＣＨ₃ＣＮを用いる
分取用（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）プレートクロマトグラフィー（シリカゲル）
によって精製して、白色固形物（６０ｍｇ、ＭＨ⁺＝５６３、ｍｐ＝１１６．２
℃）として、表題化合物を生成した。

【０１６９】 （実施例２８Ｄ） Ｎ４−フェニルメチルＮ２−［２−［ｌ−（フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル］エチル］−Ｎ１−シクロヘキシル−１，２（Ｒ）−ピペラジン
ジカルボキサミド

【０１７０】

【化４８】

【０１７１】 ０℃で、氷酢酸（０．５ｍＬ）および無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解
された、調製用の実施例１２Ａからの表題化合物（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ
）およびベンズアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）に、ナトリウムト
リアセトキシボロヒドリド（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得
られた混合液を、室温に暖めて、さらに１２時間、撹拌する。反応混合液を、減
圧下で濃縮して、ジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で
洗浄する。有機相を、無水ＭｇＳＯ₄を通じて乾燥して、濾過して、減圧下で濃
縮して、そして溶離液として７％ ＭｅＯＨ（２Ｍ、アンモニアによって飽和し
ている）−ＣＨ₃ＣＮを用いる分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル
）によって精製して、白色固形物（６１ｍｇ、ＭＨ⁺＝５４３、ｍｐ＝６４．４
℃）として、表題化合物を生成した。

【０１７２】 （実施例２８Ｅ） Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］エチル］−１−（１−オキソプロピル）−４−フェニル（メチル）−２
（Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミド

【０１７３】

【化４９】

【０１７４】 無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の、調製用の実施例１１からの表題化合物（
５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（３３ｍＬ
、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオニルクロライド（１５．２ｍＬ、０．
１８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合液を、Ｎ₂下で、４８時間、室温で撹
拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）溶液でクエンチする。この混合液を、
ジクロロメタンによって抽出して、無水Ｎａ₂ＳＯ₄を通じて乾燥した。有機相を
濾過して、減圧下で濃縮して、そして残渣を、６％メタノール−ジクロロメタン
（アンモニウムヒドロキシドで飽和している）を用いる分取用プレートクロマト
グラフィー（シリカゲル）によって精製して、オフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔ
ｅ）固形物（３８．１ｍｇ、ｍｐ＝８８．２〜１６８．６℃、ＭＨ⁺＝４８５）
として、表題化合物を生成した。

【０１７５】 （実施例２８Ｆ） Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］エチル］−１−（１−オキソブチル）−４−フェニル（メチル）−２（
Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミド

【０１７６】

【化５０】

【０１７７】 実施例２８Ｅに記載されているものと類似の様式で（ただし、プロピオニルク
ロライドの代わりにブチリルクロライドを使用して）、表題化合物を、オフホワ
イトの固形物（３４．３ｍｇ、ｍｐ＝８２．３２〜１４２．５℃、ＭＨ＋＝４９
９）として調製する。

【０１７８】 （実施例２８Ｇ） １−ベンゾイル−Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル］エチル］−４−フェニルメチル−２（Ｒ）−ピペラジ
ンジカルボキサミド

【０１７９】

【化５１】

【０１８０】 実施例２８Ｅに記載されているものと類似した様式で（ただし、プロピオニル
クロライドの代わりにベンゾイルクロライドを使用して）、表題化合物を、オフ
ホワイトの固形物（３３．２ｍｇ、ｍｐ＝１１５．３〜１７０．３℃、ＭＨ＋＝
５３３）として調製する。

【０１８１】 （実施例２８Ｈ） １−アセチル−Ｎ−［２−（１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル］エチル］−４−（フェニルメチル）−２（Ｒ）ピペラジ
ンジカルボキサミド

【０１８２】

【化５２】

【０１８３】 実施例２８Ｅに記載されているものと類似した方法で（ただし、プロピオニル
クロライドの代わりにアセチルクロライドを使用して）、表題化合物を、オフホ
ワイトの固形物（４４．０ｍｇ、ｍｐ＝９３．０〜１７４．９℃、ＭＨ＋＝４７
１）として調製する。

【０１８４】 （実施例２８Ｉ） Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］エチル］−１−フェニルアセチル−４−（フェニルメチル）−２（Ｒ）
−ピペラジンジカルボキサミド

【０１８５】

【化５３】

【０１８６】 実施例２８に記載されているものと類似した様式で（ただし、プロピオニルク
ロライドの代わりにフェニルアセチルクロライドを使用して）、表題化合物を、
オフホワイトの固形物（５７．７ｍｇ、４５％、ｍｐ＝８５．６〜９６．７℃、
ＭＨ＋＝５４７）として調製した。

【０１８７】 （実施例２８Ｊ） Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］エチル−１−（メチルスルホニル）−４−（フェニルメチル）−２（Ｒ
）−ピペラジンカルボキサミド

【０１８８】

【化５４】

【０１８９】 実施例２８Ｅにて記載したものと類似した方法で（ただし、プロピオニルクロ
ライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを使用して）、表題化合物を、オ
フホワイトの固形物（５２．４ｍｇ、ｍｐ＝９６．５〜１６１．７℃、ＭＨ＋＝
５０７）として調製する。

【０１９０】 （実施例２８Ｋ） Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］エチル］−１−（エチルスルホニル）−４−（フェニルメチル）−２（
Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド

【０１９１】

【化５５】

【０１９２】 実施例２８Ｅに記載されているものと類似した様式で（ただし、プロピオニル
クロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを使用して）、表題化合物を
、オフホワイトの固形物（４０．４ｍｇ、ｍｐ＝９７．３〜１５０．２℃、ＭＨ
＋＝５２１）として調製する。

【０１９３】 （実施例２８Ｌ） Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］エチル］−１−（フェニルスルホニル）−４−（フェニルメチル）−２
（Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド

【０１９４】

【化５６】

【０１９５】 実施例２８Ｅに記載されているものと類似した様式で（ただし、プロピオニル
クロライドの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを使用して）、表題化合物を、オ
フホワイトの固形物（５０ｍｇ、７５％、ｍｐ＝１０５．７〜１６６．５℃、Ｍ
Ｈ＋＝５６９）として調製する。

【０１９６】 （実施例２８Ｍ） Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］エチル］−１−［（フェニルメチル）スルホニル］−４−（フェニルメ
チル）−２（Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド

【０１９７】

【化５７】

【０１９８】 実施例２８Ｅに記載されているものと類似した様式で（ただし、プロピオニル
クロライドの代わりにベンジルスルホニルクロライドを用いて）、表題化合物を
オフホワイトの固形物（２６．８ｍｇ、ｍｐ＝１１８．１〜１８０．５℃、ＭＨ
＋＝５８３）として調製する。

【０１９９】 （実施例２８Ｎ） Ｎ２−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル］エチル］−Ｎ１−フェニル−４−（フェニルメチル）−１，２（Ｒ）
−ピペラジンカルボキサミド

【０２００】

【化５８】

【０２０１】 調製用の実施例１２に記載されているものと類似した様式で（ただし、調製用
の実施例１１からの表題化合物、およびシクロヘキシルソシアネートの代わりに
フェニルソシアネートを用いて）、表題化合物を、オフホワイトの固形物（２８
．８ｍｇ、ｍｐ＝１２８．０〜１３９．２℃、ＭＨ＋＝５４８）として調製する
。

【０２０２】 （実施例２８Ｏ） Ｎ２−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル］エチル］Ｎ１−（１、１−ジメチルエチル）−４−（フェニルメチル
）−１，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミド

【０２０３】

【化５９】

【０２０４】 調製用の実施例１２に記載されているものと類似した様式で（ただし、調製用
の実施例１１からの表題化合物、およびシクロヘキシルソシアネートの代わりに
ｔ−ブチルイソシアネートを用いて）、表題化合物を、オフホワイトの固形物（
６６．８ｍｇ、ｍｐ＝９７．８℃、ＭＨ＋＝５２８）として調製する。

【０２０５】 （実施例２８Ｐ） Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］エチル］−４−（フェニルメチル）−１−（４−ピリジニルアセチル）
−２（Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド Ｎ１−オキシド

【０２０６】

【化６０】

【０２０７】 ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍ
ｏｌ）、ピリジル酢酸のＮ−オキシド（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ
（３９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を、調製用の実
施例１１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）からの表題化合物に添加する。この
混合液を、Ｎ₂下で一晩室温で撹拌する。混合液を、減圧下で濃縮して、ＣＨ₂Ｃ
Ｉ₂で希釈して、ＮａＨＣＯ₃の飽和した水溶液で洗浄する。有機相を、無水Ｍｇ
Ｓ０₄を通じて乾燥して、濾過して、そして減圧下で濃縮する。残渣を、水酸化
アンモニウム水で飽和した６％のＭｅＯＨ−９８％ ＣＨ₂Ｃ１₂を用いて、分取
用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、オフホワイト
の固形物（５４ｍｇ、ＭＨ＋＝５６４）として、表題化合物を得る。

【０２０８】 （実施例２８Ｑ） １−［［ｌ−（アミノカルボニル）−４−ピペリジニル］アセチル］−Ｎ−［２
−［ｌ−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］
エチル］−４−（フェニルメチル）−２（Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド

【０２０９】

【化６１】

【０２１０】 実施例２８Ｐに記載されているものと類似した様式で（ただし、調製用の実施
例１１からの表題化合物およびピリジル酢酸 Ｎオキシドの代わりに調製用実施
例からのピペリジル酢酸を用いて）、表題化合物を、オフホワイトの固形物（７
６ｍｇ、５５％、ｍｐ＝１１８．５℃、ＭＨ＋＝５９７）として調製する。

【０２１１】 （実施例２８Ｒ） Ｎ２−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル］エチル］−Ｎ１−シクロヘキシル−４−（フェニルスルホニル）−１
，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミド

【０２１２】

【化６２】

【０２１３】 無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中の、調製用の実施例８および９（５０ｍｇ、
０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）からの表題化合物およびトリエチルアミン（０
．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（０．０２
ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合液を、７２時間、Ｎ₂下に
て室温で撹拌し、次いでさらなるジクロロメタンで希釈して、水酸化ナトリウム
（１Ｍ）水溶液で洗浄して、そして無水ＭｇＳ０₄を通じて乾燥する。有機相を
、減圧下で濾過し、濃縮して、そして、１０％のメタノール（アンモニアで飽和
している）（−９０％アセトニトリル）を用いて、分取用プレートクロマトグラ
フィー（シリカゲル）によって、残渣を精製して、そして５％メタノール・ジク
ロロメタン（水酸化アンモニウムで飽和している）を用いて再精製して、オレン
ジ色の固形物（５ｍｇ、ｍｐ＝１４３．６℃、ＭＨ＋＝６０４）として、表題化
合物を生成する。

【０２１４】 （実施例２８Ｓ） Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピ
ル］−Ｎ２，４−ビス（フェニルメチル）−１，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボ
キサミド

【０２１５】

【化６３】

【０２１６】 無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した、実施例２８Ｙからの表題化合物
（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルソシアネート（ｃｙ
ｃｌｏｈｅｘｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（０．０５４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ
）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮する
。５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂（水酸化アンモニウム水溶液で飽和している）を
用いて、分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル）によって、残渣を精
製して、白色の固形物（１６４ｍｇ、ｍｐ＝８９．１℃、ＭＨ⁺＝５４３）とし
て、表題化合物を得る。

【０２１７】 （実施例２８Ｔ） Ｎ１−（１、１−ジメチルエチル）−Ｎ２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１ −イル）プロピル］−Ｎ２，４−ビス（フェニルメチル）−１，２（Ｒ）−ピペ
ラジンジカルボキサミド

【０２１８】

【化６４】

【０２１９】 無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した、実施例２８Ｙからの表題化合物
（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルイソシアネート（０．０
５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を、室温で一晩撹拌
し、次いで減圧下で濃縮する。５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂（水酸化アンモニウ
ム水溶液で飽和している）を用いて、分取用プレートクロマトグラフィー（シリ
カゲル）によって、残渣を精製して、白色の固形物（１３１ｍｇ、ｍｐ＝５７．
８℃、ＭＨ⁺＝５１７）として、表題化合物を得る。

【０２２０】 （実施例２８Ｕ） １，１−ジメチル １−［（シルロヘキシルアミノ）カルボニル］−２（Ｒ）−
［［［２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］アミ
ノ］カルボニル］−４−ピペラジンカルボキシレート

【０２２１】

【化６５】

【０２２２】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した調製実施例１４からの表題化合物
（０．９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）および調製実施例からの無水物（１．３８ｇ、
１．０５当量）の溶液を、室温で一晩攪拌する。さらなる無水物（０．１０５ｇ
）を添加し、そして１時間後に、シクロヘキシルイソシアネート（０．９８ｍＬ
、７．７１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これをさらに１．５時間攪拌する
。減圧下の濃縮および水酸化アンモニウムで飽和させた１〜３％のＭｅＯＨ−Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）による精製により、白色固体として表題化合物（１．８２ｇ、ｍｐ＝１２６
．９〜１２８．９℃、ＭＨ⁺＝５１３を得る。

【０２２３】 （実施例２８Ｖ） ４−（１，１−ジメチルエチル），１−（フェニルメチル）−２（Ｒ）−［［［
２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］アミノ］カ
ルボニル］−１，４−ピペラジンジカルボキシレートおよび４−（１，１−ジメ
チルエチル），１−（フェニルメチル）−２（Ｒ）−［［［２−（２，５−ジメ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］アミノ］カルボニル］−１，４
−ピペラジンジカルボキシレート

【０２２４】

【化６６】

【０２２５】 無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した調製実施例１５からの表題化合物
（２．１２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０．４ｍｍｏｌ）お
よび調製実施例からの無水物（３．８９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温
で３０分攪拌する。ベンジルオキシカルボニルスクシンアミド（４．１７ｇ、１
６．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を室温で一晩攪拌する。減圧下
の濃縮および水酸化アンモニウムで飽和させた２％のＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶
離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）による精
製により、表題化合物（２．５７ｇ）を得る。位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍ
ｅｒ）を、５％イソプロパノール−９５％ヘキサン−０．２％ジエチルアミンを
用いたＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤカラム）によって分離し、２，４−ジ
メチル異性体（ｍｐ＝６４．２℃、ＭＨ⁺＝４８６）および２，５−ジメチル異
性体（ｍｐ＝７１．５℃、ＭＨ⁺＝４８６）を得る。

【０２２６】 （実施例２８Ｗ） Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ２−［２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル）エチル］−４−（フェニルメチル）−１，２（Ｒ）−ピペラジンジ
カルボキシレート

【０２２７】

【化６７】

【０２２８】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し
た実施例２８Ｕ（１０１）からの表題化合物（０．４９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）
の溶液を室温で３時間攪拌する。生じた溶液を減圧下で濃縮し、次いで残渣を無
水ジクロロメタン（１０ｍｌ）、ベンズアルデヒド（０．２８ｍＬ、２．６８ｍ
ｍｏｌ）、氷酢酸（１ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓ
ｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（０．７６ｇ、３
．６ｍｍｏｌ）とあわせ、そして室温で４８時間攪拌する。反応混合物を減圧下
で濃縮し、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして水性の１ＮのＮａＯＨを用い
て洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そし
て水酸化アンモニウムで飽和させた１〜３％のＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液と
して用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し
、白色固体として表題化合物（０．４０ｇ、ｍｐ＝１９２．９〜１９４．９℃、
ＭＨ⁺＝５０３）を得る。

【０２２９】 （実施例２８Ｘ） ビス（１，１−ジメチルエチル）２（Ｒ）−［［［２−（フェニルメトキシ）エ
チル］アミノ］カルボニル］−１，４−ピペラジンジカルボキシレート

【０２３０】

【化６８】

【０２３１】 無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解した塩酸ベンジル２−アミノ酢酸（１
．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２６ｍＬ、２３．４ｍｍｏ
ｌ）および調製実施例からの無水物（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で
一晩攪拌する。反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、そして水性の１Ｎ
のＮａＯＨおよびブラインを用いて洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し
、濾過し、そして減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物（１．０３ｇ、Ｍ
Ｈ⁺＝４７８（３５％）、３２２（１００％））を得る。

【０２３２】 （実施例２８Ｙ） Ｎ２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］Ｎ２，４−ビス（フ
ェニルメチル）−１，２（Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド（ｐｉｐｅｒａｚｉ
ｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）およびＮ２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）プロピル］Ｎ１，２，４−トリス（フェニルメチル）−１，２（Ｒ）−ピ
ペラジンカルボキサミド

【０２３３】

【化６９】

【０２３４】 氷酢酸（１ｍＬ）および無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した調製実施
例１７からの表題化合物（３８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびベンズアルデ
ヒド（０．１２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）に、０℃においてトリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム（７４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混
合物を室温に加温し、そしてさらに１２時間攪拌する。反応混合物を水性の１Ｎ
のＮａＯＨを用いて洗浄し、そして有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そして減圧下で濃縮する。残渣を、水酸化アンモニウム水溶液を用いて飽和させ
た２〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて分取用プレートクロマトグラフィー（
シリカゲル）によって精製し、表題ジベンジル化合物（２５６ｍｇ、ＭＨ⁺＝４
１８）および表題トリベンジル化合物（７８．４ｍｇ、ＭＨ⁺＝５０８）を得る
。

【０２３５】 （実施例２８Ｙ１） Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピ
ル］−Ｎ２，４−ビス（フェニルメチル）−１，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボ
キサミド

【０２３６】

【化７０】

【０２３７】 無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した実施例２８Ｙからの表題化合物（０
．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルイソシアネート（０．０
５４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた溶液を室温で一晩攪拌し
、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、水酸化アンモニウム水溶液を用いて飽和さ
せた５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いた分取用プレートクロマトグラフィー（シ
リカゲル）によって精製し、白色固体として表題化合物（１６４ｍｇ、９９％、
ｍｐ＝８９．１℃、ＭＨ⁺＝５４３）を得る。

【０２３８】 （実施例２８Ｙ２） Ｎ１−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）プロピル］−Ｎ２，４−ビス（フェニルメチル）−１，２（Ｒ）−ピペラ
ジンジカルボキサミド

【０２３９】

【化７１】

【０２４０】 無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した実施例２８Ｙからの表題化合物（０
．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルイソシアネート（０．０５ｍ
Ｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた溶液を室温で一晩攪拌し、次い
で減圧下で濃縮した。残渣を、水酸化アンモニウム水溶液を用いて飽和させた５
％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いた分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）によって精製し、白色固体として表題化合物（１３１ｍｇ、８３％、ｍｐ＝
５７．８℃、ＭＨ⁺＝５１７）を得る。

【０２４１】 （実施例２８Ｚ）

【０２４２】

【化７２】

【０２４３】 ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌにおいて調製実施例２３（０．２３ｇ
、０．８６ｍｍｏｌ）の工程Ｂからの表題化合物の溶液を、室温で一晩攪拌する
。溶液を濃縮し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴ
ＥＡ（０．４７ｍＬ、５当量）とともに攪拌した後、ピペラジン無水物（０．２
６ｇ、１．２当量）を少しずつ加える。生じた溶液を室温で１．５時間攪拌し、
そしてさらなる無水物（０．０４３ｇ、０．２当量）を添加する。反応混合物を
０．５時間攪拌した後、ＣＢＺ−ＯＳｕｃ（０．２８ｇ、１．２当量）を添加す
る。生じた溶液を３時間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）を添加するこ
とによってクエンチし、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂
（３×５０ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾
過し、そして減圧下で濃縮する。粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液中の５％ＭｅＯＨ
を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固体
（０．３２ｇ：ｍｐ＝７１〜７５℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ⁺＝５１５）を得る。

【０２４４】 （実施例２８Ｚ１）

【０２４５】

【化７３】

【０２４６】 調製実施例２４の工程Ｂからの表題化合物を使用する以外は実施例２８Ｚに示
すのと本質的に同じ手順によって、表題化合物を調製する（１．６６ｇ：ｍｐ＝
７７〜７９℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ⁺＝４６１）。

【０２４７】 （実施例２８Ｚ２）

【０２４８】

【化７４】

【０２４９】 調製実施例２５の工程Ｃからの表題化合物（０．１７ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ
）を用いる以外は実施例２８Ｚに示すのと本質的に同じ手順によって、表題化合
物を調製する（０．３７ｇ：ｍｐ＝５８〜６０℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ⁺＝４８９）
。

【０２５０】

【化７５】

【０２５１】

【化７６】

【０２５２】

【化７７】

【０２５３】

【化７８】

【０２５４】

【化７９】

【０２５５】

【化８０】

【０２５６】

【化８１】

【０２５７】

【化８２】

【０２５８】

【化８３】

【０２５９】

【化８４】

【０２６０】

【化８５】

【０２６１】

【化８６】

【０２６２】

【化８７】

【０２６３】

【化８８】

【０２６４】

【化８９】

【０２６５】

【化９０】

【０２６６】

【化９１】

【０２６７】

【化９２】

【０２６８】

【化９３】

【０２６９】

【化９４】

【０２７０】

【化９５】

【０２７１】

【化９６】

【０２７２】 （出発物質の調製） 本発明の化合物の調製に有用な出発物質を以下の調製実施例により例示する。
これは、本開示の範囲を制限すると解釈されるべきではない。種々の出発物質を
調製するための方法はまた、例えば、Ｅｍｍｅｔｔ，Ｊ．Ｃ．、Ｈｏｌｌｏｗａ
ｙ，Ｆ．Ｈ．、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｊ．Ｌ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉ
ｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９７９、１３４１−１３４４およびＡｂｄｅｌ−Ｍａｇ
ｉｄ，Ａ．Ｆ．、Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｃ．Ａ．、Ｃａｒｓｏｎ，Ｋ．Ｇ． Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，５５９５のような参考文献
に見出され得る。

【０２７３】 （調製実施例１）

【０２７４】

【化９７】

【０２７５】 Ｎ−カルベトキシフタルイミド １（６２．８ｇ、０．２７５ｍｏｌ、１．１
当量）を、蒸留水（１２５０ｍｌ）中のヒスタミンジヒドロクロリド ２（４６
．７ｇ、０．２５０ｍｏｌ、１．０当量）および炭酸ナトリウム（５４．３ｇ、
０．５１３ｍｏｌ、２．０５当量）の攪拌された溶液に、室温で３０分間かけて
少しずつ添加する。生じたスノーホワイト色（ｓｎｏｗ−ｗｈｉｔｅ）の懸濁液
を、室温で９０分間激しく攪拌する。固体を濾別し、そして氷冷した蒸留水（４
×５０ｍｌ）を用いて徹底的に洗浄する。固体を集め、そして６０℃においてＰ ₂ Ｏ₅で１２時間、減圧下で乾燥し、Ｎ^a−フタロイルヒスタミン ３（５９．２
ｇ、０．２４５ｍｏｌ、９８％）を高純度（¹Ｈ ＮＭＲによると９５％より高
い）で得る。スノーホワイト色の固体を、さらなる精製無しで直接用いる。

【０２７６】 （調製実施例２）

【０２７７】

【化９８】

【０２７８】 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍｌ）中のクロロメチル
ピバレート（１８．５ｍｌ、０．１２５ｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、無水Ｄ
ＭＦ（５００ｍｌ）中の３（２５．０ｇ、０．１０４ｍｏｌ、１．０当量）およ
び炭酸カリウム（１７．２ｇ、０．１２５ｍｏｌ、１．２当量）の攪拌混合物に
、窒素雰囲気下、９０℃で１時間かけて滴下する。混合物を９０℃で１２時間攪
拌する。揮発物を５０℃において減圧下で除去する。残渣をブライン（１００ｍ
ｌ）中に溶解し、そして酢酸エチル（４×２５ｍｌ）を用いて抽出する。合わせ
た有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして３０℃にて減圧下で濃縮す
る。残渣のオフホワイト固体を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン：アセトン＝６：４ ｖ／ｖ）にかけ、Ｎ^t-ピバロイルオキシメチル
−Ｎ^a−フタロイルヒスタミン ４（２０ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を純度の高い
白色結晶固体として得る。

【０２７９】 （調製実施例３）

【０２８０】

【化９９】

【０２８１】 無水アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の４（１０．２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、
１．０当量）およびａ−ブロモ−ｐ−トルニトリル（１１．４ｇ、５７．４ｍｍ
ｏｌ、２．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、５０℃で１２時間攪拌する。生じ
たスノーホワイト色の懸濁物を室温に冷却し、そして冷凍庫の中で−２０℃で１
時間冷却する。沈降物を濾別し、そして氷冷酢酸エチル（４×５０ｍｌ）を用い
て徹底的に洗浄する。固体を収集し、そして５０℃においてＰ₂Ｏ₅で１２時間、
減圧下で乾燥し、１−ピバロイルオキシメチル−３−（４−シアノベンジル）−
４−（２−フタルイミドエチル）イミダゾリウムブロミド ５（１４．４ｇ、２
６．２ｍｍｏｌ）を得る。

【０２８２】 （調製実施例３Ａ） １−ピバロイルオキシメチル−３−（４−クロロベンジル）−４−（２−フタル
イミドエチル）イミダゾリウムクロリド

【０２８３】

【化１００】

【０２８４】 無水アセトニトリル（６０ｍｌ）中の調製実施例２からの表題化合物（５ｇ、
１４．１ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルクロリド（２．５ｇ、１５．５ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下の還流で４８時間攪拌する。混合物を減圧下で
濃縮し、そして酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物を固体（３．２
ｇ、ＭＨ＋＝４８０）、そしてこの濾液を濃縮してさらなる生成物（３．６ｇ）
を得る。

【０２８５】 （調製実施例３Ｂ） １−ピバロイルオキシメチル−３−（４−フェニルエチル）−４−（２−フタル
イミドエチル）イミダゾリウムブロミド

【０２８６】

【化１０１】

【０２８７】 無水アセトニトリル（５０ｍｌ）中の調製実施例２からの表題化合物（５ｇ、
１４．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルベンゼン（１５．５ｍｍｏｌ、１．
１当量）の溶液を窒素雰囲気下の還流で７２時間攪拌する。混合物を減圧下で濃
縮し、表題化合物を粘着性油（１００％、ＭＨ＋＝４６０）として得る。

【０２８８】 （調製実施例３Ｃ）

【０２８９】

【化１０２】

【０２９０】 ４（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ，１．０当量）および４−フルオロベンジルブ
ロミド（２．２ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を無水アセトニト
リル（５０ｍｌ）中で５０℃にて窒素雰囲気下１２時間攪拌する。生じた純白懸
濁液を室温まで冷却し、そして２０℃にて１時間冷蔵庫中で冷却する。この沈殿
物を濾過し、そして氷冷したエチルアセテート（４×２５ｍｌ）で徹底的に洗浄
する。この固体を収集し、そしてＰ₂Ｏ₅上で５０℃にて減圧下１２時間乾燥し、
１−ピバロイルオキシメチル−３−（４−フルオロベンジル）−４−（２−フタ
ルイミドエチル）イミダゾリウムブロミド（１２）（４．３２ｇ、７．９３ｍｍ
ｏｌ）を９４％の収率で得た。

【０２９１】 （調製実施例４）

【０２９２】

【化１０３】

【０２９３】 メタノール中の７Ｎのアンモニア溶液（７５ｍｌ、０．５２５ｍｏｌ、７．２
５当量）を窒素雰囲気下で０℃にて無水メタノール（１０００ｍｌ）中の（５）
の攪拌された溶液（４０ｇ、０．０７３ｍｏｌ、１．００当量）に７５分間にわ
たり滴下する。この混合物を周囲温度までゆっくり（３時間）加温し、さらに１
２時間攪拌する。この揮発物を減圧下３０℃にてエバポレートし、そして残渣の
白色固体をシリカゲルを通してフラッシュクロマトグラフ（ＣＨ₂Ｃｌ₂：２Ｎの
ＮＨ₃／ＭｅＯＨ＝９０：１０ ｖ／ｖ）を行い、Ｎ^P−（４−シアノベンジル）
−Ｎ^a−フタロイルヒスタミン（６）（２１ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を得る。

【０２９４】 （調製実施例４Ａ） Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−フタロイルヒスタミン

【０２９５】

【化１０４】

【０２９６】 メタノール中の７Ｎのアンモニア溶液（１０ｍｌ、０．０７ｍｏｌ）を−２０
℃にてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した調製実施例３Ａからの表題化合物（３．
２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ゆっくり添加する。生じた混合物
を室温までゆっくり加温し、さらに１２時間攪拌し、次いで、減圧中で濃縮し、
そして溶離液として水酸化アンモニウムで飽和した、３％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂ を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、表
題化合物（１．２ｇ、５１％、ＭＨ⁺＝３６６）を粘着性固体として得る。

【０２９７】 （調製実施例４Ｂ） Ｎ−（４−フェニルエチル）−Ｎ−フタノイルヒスタミン

【０２９８】

【化１０５】

【０２９９】 メタノール中の７Ｎのアンモニア溶液（２３ｍｌ、０．１６ｍｏｌ）を、−２
０℃にてＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で希釈した調製実施例３Ｂからの表題化合物（１
５．８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ゆっくり添加する。生じた混合物を室温
までゆっくり加温し、さらに９６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、そして
溶離液として水酸化アンモニウムで飽和した、３％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を用い
たフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、表題化合
物（１．６ｇ、ＭＨ⁺＝３４６）を得る。

【０３００】 （調製実施例４Ｃ）

【０３０１】

【化１０６】

【０３０２】 メタノール中の７Ｎのアンモニア溶液（８．０ｍｌ、５５．１０ｍｍｏｌ、７
．２５当量）を窒素雰囲気下で０℃にて無水メタノール（５０ｍｌ）中の（１２
）（４．０ｇ、７．３５ｍｏｌ、１．００当量）の攪拌された溶液に１０分間に
わたり滴下する。この混合物を周囲温度までゆっくり（３時間）加温し、さらに
１２時間攪拌する。この揮発物を減圧下３０℃にてエバポレートし、そして残渣
の白色固体をシリカゲルを通してフラッシュクロマトグラフ（ＣＨ₂Ｃｌ₂：２Ｎ
のＮＨ₃／ＭｅＯＨ＝９７：３ ｖ／ｖ）を行い、Ｎ^P−（４−フルオロベンジル
）−Ｎ^a−フタロイルヒスタミン（ｐｈｔｈａｌｏｙｉｈｉｓｔａｍｉｎ）（１
３）（１．６２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、６３％）を純白固体として得る。

【０３０３】 （調製実施例５）

【０３０４】

【化１０７】

【０３０５】 無水エタノール（２５０ｍｌ）中の（６）（２１ｇ、０．０５９ｍｏｌ、１．
０当量）の溶液およびヒドラジン一水和物（１５ｍｌ、０．８８４ｍｏｌ、１５
．０当量）を窒素雰囲気下５０℃にて１２時間攪拌する。この純白の懸濁液を室
温まで冷却し、そして−２０℃の冷蔵庫中で１時間冷蔵した。沈殿物（フタリル
ヒドラジン）を濾過し、そして氷冷エタノール（１９０プルーフ、５００ｍｌ）
で徹底的に洗浄する。この濾過物を合わせて、そして減圧下３０℃にて濃縮する
。この残渣をシリカゲルを通してフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、
Ｎ^p−（４−シアノベンジル）ヒスタミン（７）（１１．４ｇ、０．０５０ｍｏ
ｌ、８５％）を濃い淡褐色の油状物として得る。

【０３０６】 （調製実施例５Ａ） Ｎ−［４−（クロロフェニル）メチル］−ヒスタミン

【０３０７】

【化１０８】

【０３０８】 無水エタノール（２０ｍｌ）中の調製実施例４Ａからの表題化合物（１．２１
ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．７ｍｌ、０．０３３ｍｏ
ｌ、１０当量）の溶液を５０℃にて窒素雰囲気下で２０分間攪拌する。得られた
懸濁液をエタノールおよびジクロロメタンで希釈し、そして濾過する。この濾過
物を減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油状固体として得る（０．７ｇ、ＭＨ⁺
＝２３６）。

【０３０９】 （調製実施例５Ｂ） Ｎ−（フェニルエチル）ヒスタミン

【０３１０】

【化１０９】

【０３１１】 無水エタノール（２５ｍｌ）中の調製実施例４Ｂからの表題化合物（１．５４
ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（２．２ｍｌ、０．０４４ｍｏ
ｌ、１０当量）の溶液を窒素雰囲気下５０℃にて２０分間、次いで、室温で一晩
攪拌する。得られた懸濁液をエタノールおよびジクロロメタンで希釈し、そして
濾過する。この濾過物を減圧下で濃縮し、表題化合物を油状固体として得る（０
．８８ｇ、ＭＨ⁺＝２１６）。

【０３１２】 （調製実施例５Ｃ）

【０３１３】

【化１１０】

【０３１４】 無水エタノール（２５ｍｌ）中の（１３）（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．
０当量）およびヒドラジン一水和物（１．１ｍｌ、２２．９ｍｏｌ、５．０当量
）の溶液を、窒素雰囲気下５０℃にて１２時間攪拌する。この純白懸濁液を室温
まで冷却し、そして−２０℃の冷蔵庫内で１時間冷却した。沈殿物（フタリルヒ
ドラジン）を濾過し、そして氷冷エタノール（１９０プルーフ、５０ｍｌ）で徹
底的に洗浄する。この濾過物を合わせて、そして減圧下３０℃にて濃縮する。こ
の残渣をシリカゲルを通してフラッシュカラムクロマトグラフィーし、Ｎ^p−（
４−フルオロベンジル）ヒスタミン（１４）（８７０ｍｇ、３．９７ｍｏｌ、８
７％）を褐色油状物として得る。

【０３１５】 （調製実施例８および９）

【０３１６】

【化１１１】

【０３１７】 無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の（７）（１．５０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ
、１．０当量）の溶液を無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の無水物（８）（２
．０４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌した溶液に３０分間にわたり
室温にて滴下する。溶液を通して窒素流をバブリングし、発生した二酸化炭素を
追い出す。無色溶液を１時間のアミド（ａｍｉｄ）窒素バブリングの間、攪拌す
る。バブリングを終了し、シクロヘキシルイソシアネート（１．７５ｍｌ、１３
．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を５分間にわたり滴下する。この褐色溶液を室温
にて１時間攪拌し、（９）を得た（¹Ｈ ＮＭＲにより確認）。揮発物を３０℃
減圧下で除去する。残渣をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３０ｍｌ）および無水ジ
クロロメタン（３０ｍｌ）の混合物中に添加し、そして周囲温度にて窒素雰囲気
下で２４時間攪拌する。この混合物を減圧下３０℃にて濃縮する。残渣の淡褐色
油を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）中に添加し、そしてジクロロメタン（
４×２５ｍｌ）で抽出する。あわせた有機抽出物をブライン（２５ｍｌ）で洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄を通して乾燥し、濾過し、そして減圧下３０℃にて濃縮する。得
られた油をシリカゲルを通してフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：２
ＮのＮＨ₃／ＭｅＯＨ＝９０：１０ ｖ／ｖ）を行い、Ｎ２−［２−［１−［（
４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］−Ｎ
１−シクロヘキシル−１，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボキシアミド（１０）（
１．３４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を淡褐色泡状物として得る。

【０３１８】 （調製実施例１０Ａ） Ｎ４−（１，１−ジメチルエチロキカルボニル）−Ｎ２−［２−［１−［（４−
クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］−１，２
（Ｒ）−ピペラジンカルボキシアミド

【０３１９】

【化１１２】

【０３２０】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した、調製実施例５Ａからの表題化合
物（０．６９５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および調製実施例からの無水物（０．７
５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて一晩攪拌する。さらなる無水物（０
．１ｇ）を添加し、そして一時間後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして
１ＭのＨＣｌ（水溶液）で抽出する。水相を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を用いて
塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出し、そして有機相を無水ＭｇＳＯ₄を通し
て乾燥する。濾過後、この有機相を減圧下で濃縮し、白色泡状物（０．７４４ｇ
、ＭＨ⁺＝４４８）を得る。

【０３２１】 （調製実施例１０Ｂ） Ｎ４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−Ｎ２−［２−［１−（フ
ェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］−１，２（Ｒ）−ピ
ペラジンカルボキシアミド

【０３２２】

【化１１３】

【０３２３】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した、調製実施例５Ｂからの表題化合
物（０．８７４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）および調製実施例からの無水物（１．０
４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて一晩攪拌する。さらなる無水物（０
．２３ｇ）を添加し、そして一時間後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そし
て１ＭのＨＣｌ（水溶液）で抽出する。この水相を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を
用いて塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出し、そして有機相を無水ＭｇＳＯ₄
を通して乾燥する。濾過後、この有機相を減圧下で濃縮し、白色泡状物（１．２
２ｇ、７１％、ＭＨ⁺＝４２８）を得る。

【０３２４】 （調製実施例１０） Ｎ４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−Ｎ２−［２−［１−［（
４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］−１
，２（Ｒ）−ピペラジンカルボキシアミド

【０３２５】

【化１１４】

【０３２６】 無水ジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解した、調製実施例５からの表題化
合物（７．８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍｌ）および調
製実施例からの無水物（１０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）溶液を室温にて一晩攪拌す
る。この反応混合液を減圧下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて希釈し、１ＭのＨＣ
ｌ（水溶液）を用いて抽出する。この水相を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を用いて
塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出し、そして有機相を無水ＭｇＳＯ₄を通し
て乾燥する。濾過後、この有機相を減圧下で濃縮し、表題化合物（１０．０ｇ、
ＭＨ⁺＝４４８）を得る。

【０３２７】 （調製実施例１１） Ｎ２−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル］エチル］−Ｎ４−フェニル−１，２（Ｒ）−ピペラジンカルボキシア
ミド

【０３２８】

【化１１５】

【０３２９】 無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解
した、調製実施例１０からの表題化合物（５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を室
温にて１時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣をベンズアルデヒド（１
．４ｍｍｏｌ）と合わせ、氷酢酸（２５ｍｌ）および無水ジクロロメタン（１０
０ｍｌ）を用いて希釈し、次いで、０℃まで冷却する。トリアセトキシホウ化水
素ナトリウム（４．８３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合
物を０℃にて２時間、次いで室温にて一晩攪拌する。この反応混合物を減圧下で
濃縮し、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして１ＮのＨＣｌ（水溶液）を用い
て抽出する。水相を１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を用いて塩基性化し、ジクロロメ
タンを用いて抽出し、次いで、無水ＭｇＳＯ₄を通して乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮する。溶離液として水酸化アンモニウムを用いて飽和した、１０％ＭｅＯ
Ｈ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）
により表題化合物（１．５ｇ、ＭＨ⁺＝４２８）を得る。

【０３３０】 （調製実施例１２） Ｎ２−［２−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル］エチル］−Ｎ１−シクロヘキシル−１，２（Ｒ）−ピペラジンカルボ
キシアミド

【０３３１】

【化１１６】

【０３３２】 無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した、調製実施例１０Ａからの表題化
合物（０．３０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルイソシアネー
ト（０．０９ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温にて
３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣をジクロロメタン（３
ｍｌ）トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を用いて希釈する。この溶液を室温にて一晩
攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして１Ｎの
ＮａＯＨ（水溶液）を用いて洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ₄を通して乾燥し
、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色泡状物（０．３１９ｇ、ＭＨ⁺＝４７
３）を得る。

【０３３３】 （調製実施例１２Ａ） Ｎ２−［２−［１−（フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチ
ル］−Ｎ１−シクロヘキシル−１，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボキシアミド

【０３３４】

【化１１７】

【０３３５】 無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した、調製実施例１０Ｂからの表題化
合物（０．３３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルイソシアネー
ト（０．１１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温にて
３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣をジクロロメタン（３
ｍｌ）トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を用いて希釈する。この溶液を室温にて一晩
攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして１Ｎの
ＮａＯＨ（水溶液）を用いて洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ４を通して乾燥し
、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色泡状物（０．３３８ｇ、ＭＨ⁺＝４５
３）を得る。

【０３３６】 （調製実施例１３）

【０３３７】

【化１１８】

【０３３８】 工程ａ．２−Ｒ−カルボキシル−ピペラジン−ジ−（Ｒ）−（−）−ショウノウ
スルホン（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ）

【０３３９】

【化１１９】

【０３４０】 １２５０ｍｌの蒸留水中で６０℃にて攪拌している、２．５ｋｇの（Ｒ）−（
−）−ショウノウスルホン酸に２−カルボキシル−ピペラジンのカリウム塩（５
６５ｇｍ、３．３５ｍｏｌ）の溶液を添加する。この混合物を完全に溶解するま
で９５℃にて攪拌する。この溶液を周囲温度にて４８時間静置させる。得られた
沈澱を濾過し、１４４４グラムの湿った固体を得る。次いで、この固体を１２０
０ｍｌの蒸留水に溶解し、そして全ての固体が溶解するまで水蒸気浴上で加熱す
る。次いで、この熱い溶液を傍らに置き、７２時間ゆっくり冷却する。結晶性固
体を濾過し、３６２グラムの純粋な生成物を白色結晶性固体として得る。［ａ］ _D ＝−１４．９° 工程ｂ．Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−２−Ｒ−カルボキシル−ピ
ペラジン

【０３４１】

【化１２０】

【０３４２】 工程ａからの２−Ｒ−カルボキシル−ピペラジン−ジ−（Ｒ）−（−）−ショ
ウノウスルホン（３６２ｇｍ、０．６０８ｍｏｌ）を、１．４Ｌの蒸留水および
１．４Ｌのメタノール中に溶解する。７５ｍｌの５０％ＮａＯＨを、攪拌した反
応混合物に滴下し、約ｐＨ＝９．５の溶液を得る。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−ジカルボネート（３３６ｇｍ、１．５４ｍｏｌ）を固体として添加する。
このｐＨを約７．０まで下げる。この反応混合物のｐＨを５０％のＮａＯＨ（１
７５ｍｌの総量）を使用して９．５に維持し、そしてこの反応混合物を２．５時
間攪拌し、白色沈澱を得る。この反応混合物を氷／水を用いて９Ｌまで希釈し、
続いて２Ｌのエーテルを用いて洗浄する。このエーテルを除去し、固体状のクエ
ン酸の滴下により、水相のｐＨをｐＨ３．０に調整する。次いで、この酸性化し
た水相を、２Ｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて、硫酸ナト
リウムを通して乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして２０１．６グラムの表
題化合物を白色ガラス状固体として得る。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝３３１。 工程 ｃ．「Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−２−アミド無水物」

【０３４３】

【化１２１】

【０３４４】 氷冷した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４９．６ｍｌ）を添加し、窒
素雰囲気下で、５分間にわたり５Ｌ丸底フラスコ中にチオニルクロライド（４６
．７ｍｌ）を滴下する。この反応混合物を５分間攪拌し、そして氷浴を取り除き
、そして、反応混合物を周囲温度にて３０分間攪拌する。この反応混合物を氷浴
中で再び冷却し、そして５１．７ｍｌのピリジン中の、工程ｂ．からのＮ，Ｎ−
ジ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ−カルボキシル−ピペラジン（２０１．６グラ
ム、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液および１．９Ｌのアセトニトリルをこの反応混合
物中にカニューレする。この反応混合物を周囲まで加温し、黄色がかった混濁溶
液を得る。周囲温度にて１８時間の攪拌後、この反応混合物を濾過し、そしてこ
の濾過物を氷水（７Ｌ）中に注ぎ、そして次いで４×２Ｌのエチルアセテートを
用いて抽出し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥す
るまでエバポレートして白色固体として１１５．６グラムの表題生成物を得る。
ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝２５７。

【０３４５】 （調製実施例１４） ［２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］アミン

【０３４６】

【化１２２】

【０３４７】 ２−メチルベンスイミダゾール（４．９３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、２−クロ
ロエチルアミン塩化水素（４．６７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアン
モニウムサルフェート（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５
．３７ｇ、１３４．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（８０ｍＬ）の混合物を
還流で４８時間攪拌する。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過しそして減圧
下で濃縮する。この残渣を溶離液として水酸化アンモニウムで飽和した１〜３％
のＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル）により精製し、表題化合物（３．５６ｇ、ＭＨ⁺＝１７６）を得る。

【０３４８】 （調製実施例１５） ［２−（２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル）エチル］アミン、および［
２−（２，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）エチル］アミン

【０３４９】

【化１２３】

【０３５０】 ２−メチルベンズイミダゾールの代わりに２，４−ジメチルイミダゾールを使
用することを除いて、調製実施例１４で使用した類似の手順に従い、表題化合物
を位置異性体の混合物（１０．７ｇ、ＭＨ⁺＝）として調製した。

【０３５１】 （調製実施例１６） ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル−フェニルメチルアミン

【０３５２】

【化１２４】

【０３５３】 １−（３−アミノプロピル）イミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、３７．１ｇ、２
９７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）、３Åモレキュ
ラーシーブ（５０ｇ）、酢酸ナトリウム（２４．１ｇ、２８３ｍｍｏｌ）および
無水メタノール（７００ｍＬ）の混合物を、室温にてＮ₂下で一晩撹拌する。こ
の混合物を、０℃まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１０．９ｇ、２
８８ｍｍｏｌ）を１時間にわたり滴下して添加する。この混合物を、３時間室温
で撹拌する。この混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、メタノールを用い
て洗浄して、そして減圧下で濃縮して残渣を得る。この残渣をジクロロメタンで
希釈し、そして１０％の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。この有機相をブラ
インで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
、淡い黄色の油状物として表題化合物を得る（５６．３ｇ、ＭＨ⁺＝２１６）。

【０３５４】 （調製実施例１７） ２（Ｒ）−［［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］（フェニル
メチル）アミノ］カルボニル］ピペラジン

【０３５５】

【化１２５】

【０３５６】 調製実施例１６（１．３４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）からの表題化合物、調製実施
例１３（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）からの表題化合物、トリエチルアミン（１
．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）の混合物を、室
温で４８時間撹拌する。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、そして得られ
た混合物をさらに１．５時間撹拌する。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を滴下して添加
し、反応混合物を中和し、そして得られた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機
相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、残渣を得る。こ
れを水性水酸化アンモニウムで飽和された１％ＭｅＯＨ−９９％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使
用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、油状物
として表題化合物を得る（５２０ｍｇ、ＭＨ⁺＝３２８）。

【０３５７】 （調製物実施例１８） エチル４−ピペリジニルアセテート

【０３５８】

【化１２６】

【０３５９】 エチル４−ピリジルアセテート（４．５ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）を、５００
ｍＬ Ｐａｒｒボトルに置き、そして無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）で溶解する。こ
のボトルに活性炭に担持された１０％パラジウム（１．０ｇ）を添加する。この
ボトルを、水素添加体（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）上に置き、そしてその含有
物を５５ｐｓｉの水素圧下で、２５℃９４時間振盪する。この混合物を、Ｃｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そして４×４０ｍＬの無水ＥｔＯＨで洗浄
する。この濾液を、ロトバップダウン（ｒｏｔｏｖａｐｐｅｄ ｄｏｗｎ）し、
そして溶離液として３％（メタノール中の１０％の濃ＮＨ₄ＯＨ）ジクロロメタ
ンを用いてシリカゲルで残渣をクロマトグラフにかけ、２．９４４ｇの表題化合
物を得る。

【０３６０】 （調製実施例１９） エチル１−アミノカルボニル−４−ピペリジニルアセテート

【０３６１】

【化１２７】

【０３６２】 エチル４−ピペリジニルアセテート（５００ｍｇ；２．９２ｍｍｏｌ）を無水
ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）中に溶解する。撹拌する溶液にトリメチルシリルイソシ
アネート（５．９ｍＬ；４３．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその溶液を２５℃
で１７時間撹拌する。この溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂飽和ＮａＨＣＯ₃で後処理し、そし
て溶離液として２→３％（メタノール中の濃ＮＨ₄ＯＨ）ジクロロメタンを用い
てシリカゲルで生成物をクロマトグラフにかけ、６２２ｍｇの表題化合物を得る
。

【０３６３】 （調製実施例２０） １−アミノカルボニル−４−ピペリジニル酢酸

【０３６４】

【化１２８】

【０３６５】 エチル１−アミノカルボニル−４−ピペリジニルアセテート（１５３．６ｍｇ
、０．７１７ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３．５８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（
３．５８ｍＬ）中に溶解する。１．０Ｍ ＬｉＯＨ（１．７３ｍＬ、１．７３ｍ
ｍｏｌ）をその溶液に添加し、そしてその混合物を５０℃で５．５時間撹拌する
。この混合物を急速に２５℃まで冷却し、そして１．０Ｎ ＨＣｌ（２．０２ｍ
Ｌ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５分間撹拌し、次いでロ
トバップして、乾燥し、表題化合物を得る。これをさらなる精製なしに使用する
。

【０３６６】 （調製実施例２１） （工程Ａ）

【０３６７】

【化１２９】

【０３６８】 エチル２．２−ジメチルアクリレート（５０．０ｇ、２．０当量）を、イミダ
ゾール（１３．２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）と共に９０℃で４８時間撹拌する。得
られた溶液を冷却し、水（１５０ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ）で希釈
し、そして分離する。その水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×７５ｍＬ）で洗浄し、そして
その合わされた有機物をＮａ₂ＳＯ₄によって乾燥し、そして減圧下で濃縮する。
粗混合物を、溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％ＭｅＯＨ溶液を用いてフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物として純粋な生成物を得る（１
１．２７ｇ）。

【０３６９】 （工程Ｂ）

【０３７０】

【化１３０】

【０３７１】 工程Ａからの表題化合物（１０．０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｌｉ
ＡＩＨ₄（５１ｍＬ、エーテル中の１Ｍ 溶液、１．０当量）を用いて処理する
。この反応混合物を、飽和Ｎａ₂ＳＯ₄（〜３．０ｍＬ）の滴下による添加によっ
てクエンチングする前に、１時間室温で撹拌する。得られたスラリーを、Ｎａ₂
ＳＯ₄（固体）を用いて乾燥し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣ
ｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過する。この濾液を濃縮して、黄色油状物（６．
８７、８７％収率）を得、これをさらなる精製なしに使用する。

【０３７２】 （工程Ｃ）

【０３７３】

【化１３１】

【０３７４】 ０℃にて、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の表題化合物工程Ｂ（６．８５ｇ、４４．
４２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７．１９ｇ、１．１当量）、およびトリフェニ
ルホスフィン（Ｐｈ₃Ｐ）（１２．８２ｇ、１．１当量）の溶液に、ＤＥＡＤ（
７．６９ｍＬ、１．１当量）を、１０分間にわたり添加する。得られた溶液を室
温まで加温して、そして４８時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、
そしてその生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏから結晶化によって単離し、白色固体
（１０．０３ｇ）を得る。

【０３７５】 （工程Ｄ）

【０３７６】

【化１３２】

【０３７７】 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の工程Ｃからの表題化合物（９．５０ｇ、３３．５
３ｍｍｏｌ）および（Ｎ₂Ｈ₂）（１．２５ｍＬ、１．２当量）の溶液を、還流で
４時間加熱する。得られたスラリーを冷却し、濾過し、そしてその濾液を減圧下
で濃縮する。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂中の１５％（ＭｅＯＨ中
の１０％ＮＨ₄ＯＨ）溶液を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、淡い黄色の油状物（２．８０ｇ）を得る。

【０３７８】 （調製実施例２２）

【０３７９】

【化１３３】

【０３８０】 ピペラジン無水物（０．２８ｇ、１．０当量）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５．０ｍＬ）
中の調製実施例２１の工程Ｄからの表題化合物（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）
の溶液に、少しずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加し、そして得られた溶液を
、シクロヘキシルイソシアネート（０．２１ｍＬ、１．５当量）を添加する前に
、１０分間室温にて攪拌する。室温で１５分攪拌した後、この反応混合物を、Ｍ
ｅＯＨ（１ｍＬ）の添加によってクエンチし、減圧下で濃縮し、そして溶離液と
してＣＨ₂Ｃｌ₂溶液中１０％ＭｅＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、白色固体（０．４６ｇ）を得る（ｍｐ＝７１℃〜７４℃）。

【０３８１】 （調製実施例２３） （工程Ａ）

【０３８２】

【化１３４】

【０３８３】 ｎ−ＢｕＬｉ（２．７９ｍＬ；ヘキサン中の１．７５Ｍ；２．２当量）を、−
７８℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣアミノプロピルイミダゾール（０．
５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。得られた溶液を−２０
℃まで加温して、そしてＴＭＳＣｌ（０．６５ｍＬ、２．３当量）を添加する前
、２時間攪拌する。この反応混合物を室温まで加温して、１時間攪拌し、−７８
℃まで再冷却し、そしてＣｌＣＯ₂Ｅｔ（０．２５ｇ、１．２当量）を用いて処
理する。得られた溶液を、室温まで加温して、そして６０時間攪拌する。この反
応を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍＬ
）用いて抽出する。この合わせた有機溶液を、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そ
して減圧下で濃縮する。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂溶液中５％
ＭｅＯＨを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する（０．３５ｇ
、５３％収率）。

【０３８４】 （工程Ｂ）

【０３８５】

【化１３５】

【０３８６】 工程Ａの表題化合物の溶液（０．３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（
１０ｍＬ）および３０％ＮＨ₄ＯＨ（２ｍＬ）中で、２４時間攪拌する。この反
応混合物を、減圧下で濃縮し、そして溶離液としてニートな（ｎｅａｔ）ＥｔＯ
Ａｃを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する（０．２３
ｇ）。

【０３８７】 （調製実施例２４） （工程Ａ）

【０３８８】

【化１３６】

【０３８９】 調製実施例２１の工程Ｃにおける表題化合物の代わりにＳ−（＋）−５−ヒド
ロキシメチル−２−ピロリジノン（１．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を用いること
を除いて、調製実施例２１の工程Ｃにおいて示されるのと本質的に同じ手順を使
用することにより、調製する（１．５０ｇ）。

【０３９０】 （工程Ｂ）

【０３９１】

【化１３７】

【０３９２】 調製実施例２４の工程Ａからの表題化合物（１．５０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）
を用いることを除いて、調製実施例２１の工程Ｄにおいて示されるのと本質的に
同じ手順を用いることによって、表題化合物を調製する（０．５９ｇ）。

【０３９３】 （調製実施例２５） （工程Ａ）

【０３９４】

【化１３８】

【０３９５】 Ｎ−ＢＯＣ−Ｓ−プロリノール（０．５０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を用いるこ
とを除いて、調製実施例２１の工程Ｃにおいて示されるのと本質的に同じ手順に
よって、その表題化合物を調製する（０．５９ｇ）。

【０３９６】 （工程Ｂ）

【０３９７】

【化１３９】

【０３９８】 調製実施例２５の工程Ａからの表題化合物（０．５９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）
を用いることを除いて、調製実施例２１の工程Ｄにおいて示されるのと本質的に
同じ手順によって、その表題化合物を調製する（０．３６ｇ）。

【０３９９】 （工程Ｃ）

【０４００】

【化１４０】

【０４０１】 Ａｃ₂Ｏ（０．２０ｍＬ、１．２当量）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（８．０ｍＬ）中の工
程Ｂ調製実施例２５からの表題化合物（０．３６ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および
ＴＥＡ（０．３０ｍＬ、１．２当量）に添加する。得られた溶液を、２時間攪拌
し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）の添加によりクエンチする。得られた
溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍＬ）を用いて抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そ
して減圧下で濃縮する。この粗生成物を、最初、ニートなＥｔＯＡｃ、続いてＥ
ｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製する（０．２３ｇ）。

【０４０２】 （アッセイ） １． インビトロ酵素アッセイ：ＦＰＴ ＩＣ₅₀（ファルネシルタンパク質ト
ランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ）を、ＷＯ／１０５１５また
はＷＯ ９５／１０５１６に開示された方法によって決定する。このデータは、
本発明の化合物が、部分的に精製されたラット脳ファルネシルタンパク質トラン
スフェラーゼ（ＦＰＴ）によるＲａｓ−ＣＶＬＳファルネシル化のインヒビター
であることを示す。このデータはまた、部分的に精製されたラット脳ＦＰＴによ
るＲａｓ−ＣＶＬＳファルネシル化の強力な（ＩＣ₅₀＜１０μＭ）インヒビター
と見なされ得る本発明の化合物が存在することを示す。

【０４０３】 実施例１〜３、５〜２８、２８Ａ〜２８Ｘ、２８Ｙ１、２８Ｙ２、２８Ｚ、２
８Ｚ１、２８Ｚ２、２９〜５７、５７Ａ、５８〜６２、および６４〜６７の化合
物は、０．１８ｎＭ〜４０００ｎＭ（ｎＭは、ナノモラーを表す）の範囲内のＦ
ＰＴ ＩＣ₅₀を有した。

【０４０４】 実施例１、５、６、８〜１７、２０〜２８、２８Ｃ、２８Ｅ、２８Ｆ、２８Ｇ
、２８Ｉ、２８Ｍ、２８Ｏ、２８Ｐ、２８Ｑ、２８Ｒ、２８Ｓ、２８Ｔ、２８Ｖ
、２８Ｙ１、２８Ｙ２、２９、３１、３２、３４、３６〜３８、４２、４３、４
７、５３〜５６、５８、６１および６４の化合物は、０．１８ｎＭ〜２１ｎＭの
範囲内のＦＰＴ ＩＣ₅₀を有した。

【０４０５】 化合物２０、２５、２６、２７、２８、２８Ｏ、５４および５５は、０．１８
ｎＭ〜１．５ｎＭの範囲内のＦＰＴ ＩＣ₅₀を有した。

【０４０６】 さらなるアッセイを、Ｔ２４−ＢＡＧ細胞の代わりに代わりの指標腫瘍細胞株
の代替を用いる以外、上記のような本質的に同じ手順に従うことによって実行し
得る。このアッセイを、活性化Ｋ−ｒａｓ遺伝子を発現するＤＬＤ−１−ＢＡＧ
ヒト結腸癌腫細胞または活性化Ｋ−ｒａｓ遺伝子を発現するＳＷ６２０−ＢＡＧ
ヒト結腸癌腫細胞のいずれかを用いて実行し得る。当該分野において公知の他の
腫瘍細胞株を用いて、他の型の癌細胞に対する本発明の化合物の活性を実証し得
る。

【０４０７】 （軟寒天活性） 足場と独立した増殖（ａｎｃｈｏｒａｇｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｒｏ
ｗｔｈ）は、腫瘍形成細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞を、０．３％アガロー
スおよび示した濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビタ−を含む増殖
培地中に懸濁し得る。この溶液を、上層と同じ濃度のファルネシルトランスフェ
ラーゼインヒビターを含む０．６％アガロースを用いて凝固させた増殖培地に重
層し得る。上層が凝固した後、プレートを、１０〜１６日間、３７℃、５％ＣＯ ₂ 下でインキュベートし、コロニーを生成させ得る。インキュベート後、このコ
ロニーを、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５
−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、チアゾリルブルー）（ＰＢＳ中に１ｍ
ｇ／ｍＬ）の溶液をアガーに重層することにより、染色し得る。コロニーを算出
し得、そしてＩＣ₅₀を決定し得る。

【０４０８】 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性
な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形
調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤が挙げ
られる。散剤および錠剤は、約５％から約９５％の活性成分が構成され得る。適
切な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、砂糖、または乳糖である。錠剤、散剤、カシェお
よびカプセルは、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。薬学的に
受容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇａｎｎａｒ
ｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、
Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出され得る。

【０４０９】 液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例とし
て、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液あるいは経口溶
液、懸濁液および乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液
体形態調製物はまた経鼻投与のための溶液を包含し得る。

【０４１０】 吸入に適したエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、こ
れは不活性圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャリアと組
み合わされ得る。

【０４１１】 また、使用直前に液体形態の調製物に変換されることを意図した、経口または
非経口投与のいずれかのための固形調製物も包含される。このような液体形態と
しては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

【０４１２】 本発明の化合物はまた経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロー
ション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のた
めに、当該分野において従来的なマトリクスまたはレザーバータイプの経皮パッ
チに含まれ得る。

【０４１３】 好ましくは、化合物は経口投与される。

【０４１４】 好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。このような形態において、
調製物は適切な量（例えば所望の目的に到達する有効量）の活性成分を含む、適
切なサイズの単位投薬量にさらに分割される。

【０４１５】 調製物の単位投薬量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１
ｍｇから約１０００ｍｇまで、好ましくは約０．０１ｍｇから７５０ｍｇまで、
より好ましくは約０．０１ｍｇから約５００ｍｇそして最も好ましくは約０．０
１ｍｇから約２５０ｍｇまで変化または調節され得る。

【０４１６】 使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される症状の重篤度に依存
して変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬量レジメンの決定は当業者の範
囲内である。便宜上、必要であれば、一日分の総投薬量を、その日の間で部分に
分けて投与し得る。

【０４１７】 本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻
度は、看護する臨床医が患者の年齢、状態およびサイズならびに処置される症状
の重篤度のような要因を考慮してなす判断に従って調節される。経口投与のため
の典型的に推奨される１日の投薬レジメンは、２回から４回の用量に分けて、約
０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。

【０４１８】 本発明は、上述された特定の実施形態と関連して記載されているが、多くの代
替物、その改変およびそのバリエーションが、当業者に明らかである。すべての
このような代替物、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内に
あると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 417/14 417/14 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 クーパー， アラン ビー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ウエスト コールドウェル， ナタリー ドライブ 23 (72)発明者 ドール， ロナルド ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07040， メイプルウッド， ユニオン アベニュー 126 (72)発明者 フェレイラ， ヨハン エイ． アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19020， ベンサレム， サンダー サークル 197 (72)発明者 ギャングリー， アシット アメリカ合衆国 ニュージャージー 07043， アッパー モントクレア， ク ーパー アベニュー 96 (72)発明者 ジリヤバラバン， ビョア エム． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054， パーシパニー， メイプルウッ ド ドライブ 10 (72)発明者 タベラス， アーサー ジー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07834， デンビル， ヘッドリー コー ト ３ (72)発明者 チャオ， ジャンピング アメリカ合衆国 ニュージャージー 07901， サミット， ブレイナード ロ ード 23 (72)発明者 バルドウィン， ジョン ジェイ． アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19437， グイネド バリー， ジプシー ヒル サークル 621 (72)発明者 フアン， チア−ユ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08536， プレインズボロ， ラベンズ クレスト ドライブ 5507 (72)発明者 リ， ゲ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08550， ウエスト ウィンザー， エル ム コート ３ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB04 BB09 CC34 CC62 CC81 DD04 DD10 DD12 DD25 DD26 DD34 EE01 4C084 AA02 AA17 BA44 CA27 DC32 NA14 ZB212 ZB261 ZB271 ZC412 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 BC82 GA02 GA07 GA08 GA10 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB21 ZB26 ZB27 ZC20 ZC41 4H045 AA10 BA11 DA83 EA22 FA30 GA21

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式の化合物： 【化１】 またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、 ここでＱは： 【化２】 であり； Ｚは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シク
   ロアルキルアルキル、 【化３】 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシ
   クロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、または
   −ＣＹ³Ｙ⁴を表わし、ここでＹ³およびＹ⁴は独立して、アルキルおよびアリール
   を表すか、またはＹ³およびＹ⁴は、結合する炭素原子（−Ｃ）と共に、シクロア
   ルキル環またはシクロアルケニル環を形成し得； ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ²⁰、Ｒ²²、Ｒ³⁰およびＲ³²は独立して、水素、アル
   キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
   、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテ
   ロシクロアルキルアルキルを表し； Ｒ²⁵は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ
   シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたは−ＯＲ⁴⁰を表し得、ここ
   でＲ⁴⁰はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアル
   キルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキ
   ルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し得； Ｙは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキ
   ルを表し、 ｔは、０、１、２または３であり； ｗは、０または１であり；そして Ａは、存在しないか、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロ
   アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル
   キルアルキル、シアノ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、
   化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
2. 【請求項２】 実施例１〜２３７の表題化合物のいずれかから選択される、
   請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 実施例１、３、４、５、６、９、１０、１１、１３、１４お
   よび１５の表題化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物であって、薬
   学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、有効量の請求項１〜３のいずれかに
   記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
5. 【請求項５】 細胞の異常増殖を阻害するための方法であって、有効量の請
   求項１〜３のいずれかに記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
6. 【請求項６】 阻害される前記細胞が腫瘍細胞である、請求項５に記載の方
   法。
7. 【請求項７】 阻害される前記細胞が、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白
   血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腺腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞
   、膀胱癌腫瘍細胞または前立腺腫瘍細胞、黒色腫腫瘍細胞、乳房腫瘍細胞または
   結腸腫瘍細胞である、請求項５に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記細胞の異常増殖の阻害が、ｒａｓファルネシルタンパク
   質トランスフェラーゼの阻害により生じる、請求項５に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記阻害が腫瘍細胞の阻害であって、Ｒａｓ遺伝子以外の遺
   伝子における発癌性変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化される、請求項
   ５に記載の方法。
10. 【請求項１０】 細胞の異常増殖を阻害するための医薬を製造するための、
    請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
11. 【請求項１１】 阻害される前記細胞が腫瘍細胞である、請求項１０に記載
    の使用。
12. 【請求項１２】 阻害される前記細胞が、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性
    白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腺腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細
    胞、膀胱癌腫瘍細胞または前立腺腫瘍細胞、黒色腫腫瘍細胞、乳房腫瘍細胞また
    は結腸腫瘍細胞である、請求項１０に記載の使用。
13. 【請求項１３】 前記細胞の異常増殖の阻害が、ｒａｓファルネシルタンパ
    ク質トランスフェラーゼの阻害により生じる、請求項１０に記載の使用。
14. 【請求項１４】 前記阻害が腫瘍細胞の阻害であって、Ｒａｓ遺伝子以外の
    遺伝子における発癌性変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化される、請求
    項１０に記載の使用。
15. 【請求項１５】 膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状腺
    濾胞腺腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌腫瘍細胞また
    は前立腺腫瘍細胞、黒色腫腫瘍細胞、乳房腫瘍細胞または結腸腫瘍細胞の阻害の
    ための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
16. 【請求項１６】 ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害
    のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。