KR100620509B1 - 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드 - Google Patents

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    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Abstract

본 발명은 조직 의존-에스트로겐 활성 및 항에스트로겐 활성을 갖는 에스트로겐 수용체에 대한 신규 비스테로이드성 리간드, 이의 제조방법 및 다양한 질병에 대한 이의 용도에 관한 것이다.
에스트로겐, 골다공증, 타목시펜

Description

에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드{Non-Steroidal Ligands for the Estrogen Receptor}
본 발명은 조직-의존 에스크로겐 활성 및 항에스트로겐 활성을 갖는 에스트로겐 수용체에 대한 신규 비스테로이드성 리간드, 이의 제조방법 및 다양한 질병에 대한 이의 용도에 관한 것이다.
에스트로겐은 사람에 있어서 기본적인 성 특성의 발전 및 유지를 자극하는 중요한 스테로이드성 호르몬의 한 종류이다. 에스트로겐은 특정 의약적 상태 및 질병의 치료에 유용하는 것이 이미 확인되었다. 예를 들어, 난소에서 생성되는 스테로이드 호르몬인 에스트라디올은 골다공증, 심혈관 질병, 월경전 증후군, 폐경기와 관련한 혈관운동 심프톰, 위축성 질염, 위음 위축증, 여성 성기능부전, 주요 난소 질환, 과도한 모발성장 및 전립선암의 치료에 유용하다. 그러나, 상기 스테로이드의 투여는 심근 경색, 혈전 색전증, 대뇌혈관 질병 및 자궁내막 암종을 포함하는 많은 부작용이 따른다.
예를 들어, 에스트로겐에 의한 호르몬 치환 치료 (HRT)는 후폐경기 여성의 골다공증을 치료에 임상학적으로 효과적임이 확인되고, 둔부 파괴의 50% 감소 및 심혈관 질명의 30% 감소를 나타내는 임상학적 노력에도 불구하고, 적격의 여성중 15% 미만이 현재 HRT 처방을 받고 있다. 환자로부터 응락이 없고 의사들도 에스트로겐 치료와 유방암 사이의 연관성과 에스트로겐 단독의 HRT에서 관찰되는 자궁내막암에 의한 2배 증가된 위험에 대하여 염려하고 있다. 비록 임상학적으로는 입증되지 않았으나, 유방암에 대한 상기의 위험 때문에 후폐경기 여성의 상당한 비율이 HRT에 대해 거부를 하고 있다. 프로게스틴과의 동시치료는 에스트로겐의 골다공방어 효과를 유지시키면서도 암에 대해 자궁을 보호하는 것으로 확인되었으나, 프로게스틴은 중지 출혈, 유방통증 및 조울증과 같은 다른 부작용을 유발한다.
에스트로겐 치료와 관련된 문제의 관점에서, 효과적인 비스테로이드성 에스트로겐 및 항에스트로겐 화합물을 동정하기 위하여 많은 연구가 행해지고 있다. 일반적으로, 상기한 화합물들은 모두 에스트로겐 수용체에 결합하지만 수용체의 위치에 따라 에스트로겐성 또는 항에스트로겐성 효과를 유도하기 때문에, 에스트로겐성 및 항에스트로겐성으로 특정지울 수 있다. 종전에는, 에스트로겐 수용체에 다양한 비스테로이드성 에스트로겐 및 항에스트로겐성 화합물이 결합하는 것은 상기 화합물의 화학적 구조에서 모두 확인되는 공통된 약물단 (pharmacophore; 스킴 A)이 존재하기 때문인 것으로 주장되었다.
스킴 A
Figure 112000002564696-pct00001
상기 약물단은 구조적 골격을 이루며 비스테로이드성 에스트로겐 및 항에스트로겐성 화합물들은 그 주위에 형성이 되는 것이다. 헥세스트롤, 타목시펜, 크로만, 트리페닐에틸렌, DES, 클로미펜, 센트크로만, 나폭시덴, 트리옥시펜, 토레미펜, 진독시펜, 라록시펜, 드로록시펜, DABP, TAT-59 및 다른 구조적 연관 화합물과 같은 다양한 화합물에서의 상기 약물단의 존재는 에스트로겐 수용체 결합 특이성에 대한 분자적 해석으로 당업계에서 받아들여져 오고 있다.
주목할 비스테로이드성 항에스트로겐의 예는 타목시펜 (TAM), (Z)-1,2-디페닐-1-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-1-부텐이고, 이는 트리페닐에틸렌 유도체이다. 타목시펜은 유방 및 난자와 같은 주 표적 조직에서 에스트로겐의 성장-촉진 효과를 효과적으로 약화시킨다.
현재에는, 상기 비스테로이드성 에스트로겐 및 라록시펜으로 공지된 구조적 유사 화합물이 골다공증, 심혈관 질병 및 유방암의 치료 및/또는 예방 뿐만 아니라 다른 많은 질명의 치료 및/또는 예방을 위하여 개발되고 있다. 상기 두 화합물은 혈장 콜레스테롤 농도에 대한 양성적 효과와 함께 골무기질 밀도에 대한 골다공증 예방 효과를 나타내고 유방암 및 자궁암의 발병을 크게 감소시켰다. 그러나, 타목시펜 및 라록시펜은 자궁내막임 및 간세포암종과 같은 생명에 치명적인 수용되지 않는 부작용을 갖고 있다.
따라서, 골다공 예방 활성과 같은 이로운 특성을 갖으면서도 바람직하지 않은 부작용을 최소화하는 일련의 비스테로이드성 화합물의 개발이 바람직하다. 상기 약물단 골격이 에스트로겐 수용체 결합 특이성을 결정한다는 것은 현재 받아들여지고 있으나, 상기 약물단계 화합물에 특정 부분이 결합된 특정 신규 에스트로겐 결합 리간드가 제조될 수 있음이 확인되었고, 이에 의해 암의 위험 증가와 같은 원하지 않는 효과를 최소화하면서도 골다공 예방 기능과 같은 이로운 특성을 최대화한다.
본 발명은 다음 화학식 1로 나타내는 화합물류를 포함한다:
Figure 112000002564696-pct00002
상기 화학식에서, R1-R4는 하기하는 바와 같다. 또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 하나 또는 그 이상을 포함하는 약학적 조성물, 이의 용도, 제조방법 및 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 다음 화학식 1로 나타내는 화합물류를 포함한다:
화학식 1
Figure 112000002564696-pct00003
상기 화학식에서, R1은 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; 또는
Figure 112000002564696-pct00004
;
R2 및 R3는 독립적으로 H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH 3 또는 -CH2(CH3)2;
R4는 -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH 2-Y 또는 -Y;
R5 및 R6는 독립적으로 H, -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, -X-C1-3알킬, -X-C2-4알케닐, -X-C2-4알키닐 또는 -Y;
R7는 -CN, -C1-4알킬-OH, -C(O)O(CH3)3, -C(O)NR10R 11, -C(O)NR12R13, -C1-4알킬-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR 14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH 2)qNR8R9 또는 메틸기로 치환된 옥사디졸;
R8 및 R9은 독립적으로 수소, -C1-7알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C1-7알킬, -C1-7알킬-Y 또는 페닐;
R10 및 R11은 독립적으로 메틸 또는 에틸, 또는 질소원자를 통해 결합된 모르포리노기를 형성하고;
R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, -C1-12알킬, -C2-12알케닐, -C2-12알키닐, -O-C1-12알킬, -O-C2-12알케닐, -O-C2-12알키닐, -C3-7시클로알킬, -C3-7시클로알케닐, 선형 또는 고리형 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -Y;
X는 산소 또는 황;
Y는 할로겐;
n은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수;
m은 1 또는 2의 정수;
p는 1 내지 4로부터 선택되는 정수; 및
q는 1 내지 12로부터 선택되는 정수.
본 명세서에서 "알킬"은 쇄의 길이 표시가 선행되지 않는 경우에는 단독 또는 조합으로, C1 내지 C7으로부터의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소기를 의미한다. 본 명세서에서 "저가 알킬"은 쇄의 길이 표시가 선행되지 않는 경우에는 C1 내지 C4를 의미한다. 예시적 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, n-헥실 등을 포함한다.
본 명세서에서 "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 의미한다. 본 명세서에서 "시클로알킬"은 C3-C7으로부터의 시클릭 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예시적 시클로알킬 라디칼은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부틸, 및 시클로펜틸을 포함한다.
본 명세서에서 "아릴"은 단독 또는 조합으로 모노시클릭 또는 폴리시클릭기, 바람직하게는 모노시클릭 또는 비시클릭기, 즉 페닐기 또는 나프틸기이고, 이들은 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 특히 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 예시적 아릴기는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-니트로페닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 "헤테로아릴"은 5-원소 또는 5-원소 헤테로시클릭 방향족기이고, 선택적으로 융합된 벤젠고리일수 있고, 이는 치환되지 않거나 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 특히 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "선형 또는 시클릭 헤테로알킬"은 안정된 화학종으로 만드는 질소 또는 황과 같은 다른 원자로 탄소 원자가 적합하게 치환된 "알킬" 정의에 따라 정의내릴 수 있다.
추가적으로, 상기한 작용기들은 특정 원자 주위 또는 원자들의 기 주위에 삽입 표시 "( )"으로 제시되었고, 이러한 표시는 분자 구조 또는 결합 양상을 나타내는 데 바람직하다. 특히, "O"와 같은 단독 원자 또는 "NH2"와 같은 원자들의 기는 상기한 작용기들중 하나의 화학식내에서 삽입 표시로서 제시될 수 있다 [예, R7은 .....-C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(NH2)(NOR 12) 등이다]. 이러한 측면에서, 삽입 표시는 그 속에 포함된 원자 또는 원자들의 기가 삽입 표시에 포함되지 않고 가장 근접되어 있는 선행하는 화학적으로 적합한 원자에 결합됨을 보여준다.
보다 상세하게는, 예컨대, -C(O)R12는 산소원자가 전통적인 오비탈 전자 결합 이론에 따른 결합에 화학적으로 적합하고 삽입 표시내에 포함되지 않은 가장 근접 한 선행하는 원자인 탄소에 결합된 작용기를 나타내는 것이다. -C(NH2)(NOR12)는 NH2 및 NOR12에 있는 질소가 삽입 표시내에 포함되지 않은 가장 근접한 선행하는 원자인 탄소에 결합된 작용기를 나타내는 것이다. 상기한 예들은 다음 (a) 및 (b)에서 설명된다. 당업자는 적합한 결합 양상 (예, 단일, 이중, 등)이 오비탈 결합 법칙으로부터 명확하다는 것을 인식하고 있다.
Figure 112000002564696-pct00005
추가적으로, 상기 작용기들중 몇몇은 특정 원자 주위 또는 원자들의 기 주위에 삽입 표시 "( )"으로 제시되었고, 삽입 표시에 바로 후속하여 알파벳 또는 숫자의 아래첨자가 이어지고 있다 [예, R7는 .....-CONR12(CH2)qOCH 3이다]. 이러한 측면에서, 삽입 표시내 원자 또는 원자들의 기는 작용기내에서 아래첨자의 배수로서 존재하는 것이다. 예를 들어, -CONR12(CH2)qOCH3에서 q=2인 경우, R7는 -CONR12CH2CH2OCH3이다.
당업자는 화학식 1의 화합물들내에 입체중심들이 있음을 인식한다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하이성질체를 포함하며, 라세미 화합물 뿐만 아니라 광학적으로 활성인 화합물도 포함한다. 화학식 1의 화합물로서 단독의 거울 이성질가 요구되는 경우에는, 최종 생성물의 분할 또는 이성질체적으로 순수한 출발물질 또는 다른 편이한 중간체로부터 입체특이성 합성을 통하여 얻어질 수 있다. 최종 생성물의 분할, 중간체 또는 출발물질은 당업계에서 공지된 적합한 방법에 의해 실시될 수 있다. 예컨대, E.L.Eliel의 Stereochemistry of Carbon Compounds (Mcgraw Hill, 1962) 및 S.H.Wilen의 Tables of Resoving Agents가 있다. 추가적으로, 화학식 1 화합물의 호변 이성질체가 가능한 경우에는, 본 발명은 본 발명 화합물의 모든 호변 이성질체를 포함한다.
화학식 1의 특정 화합물들은 다음과 같고, 이들의 합성은 하기의 실시예에 따라 실시하였다:
화합물 번호
1. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸 아크릴아미드.
2. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸 프로피온아미드.
3. 2-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]시클로프로판카복실산 디에틸아미드.
4. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸-2-메틸-아크릴아미드.
5. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-부트-2-에논산 디에틸아미드.
6. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르.
7. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴로니트릴.
8. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산 터트-부틸 에스테르.
9. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산.
10. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-1-모르포린-4-일-프로프-2-엔-1-온.
11. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N-(3-메톡시-프로필)-아크릴아미드.
12. N,N-디시클로헥실-3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]아크릴아미드.
13. N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N-에틸 아크릴아미드.
14. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N-메틸-N-옥틸 아크릴아미드.
15. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]아크릴아미드.
16. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N-에틸 아크릴아미드.
17. 1-아미노-3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-프로프-2-엔-1-온 옥심.
18. 3-{2-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-비닐}-5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸.
19. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-프로프-2-엔-1-올.
20. {3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-알릴}-디메틸아민.
21. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸 티오아크릴아미드.
22. 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N-(3-히드록시-프로필)-아크릴아미드.
일반적으로, 화학식 1의 화합물들은 다음과 같은 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기의 모든 합성 방법에 있어서, 화학의 일반 원칙에 따라 필요한 경우에는 보호기가 사용되어야 한다는 것은 당업계에 공지된 것이다. 상기 보호기는 당업계에 공지된 방법 염기성, 산성 또는 가수소분해 조건하에서 합성의 최종 단계에서 제거된다. 어떠한 화학적 작용성의 적합한 조작 또는 보호를 이용함으로써, 본원에서 구체적으로 게시하지 않은 화학식 1의 화합물들은 반응식 1-6에 도시된 것과 유사한 방법과 실시예에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다.
일반적으로, 본 발명 화합물의 합성은 중심에 있는 테트라-치환 이중결합의 E-배열을 갖는 B-고리의 유사체에 접근하도록 고안되었다. 화학식 1을 갖는 화합물의 제조방법중 하나는 하기 반응식 1에 나타나 있고, Miller의 방법을 이용하여 브롬화물(b) [예, (E)-1-브로모-2-페닐-1-(트리메틸시릴)-1-부텐]와 같은 적합한 브롬화물 몇 그램의 양을 아세틸렌(a)로부터 합성한다 (참조: Miller, R.B.; Al-Hassan, M.I. Stereospecific Synthesis of (Z)-Tamoxifen via Carbometalation of Alkynylsilanes. J. Org. Chem. 1985, 50, 2121-2123). 팔라듐 촉매하에서 브롬화물(b)를 (c)와 같은 적합한 아릴 브론산으로 커플링시켜 단독의 이성질체로서 알데히드(d) [예, (Z)-1,2-디페닐-1-(4-포밀페닐)-1-부텐]를 얻는다. 브롬화물(b) 및 알데히드(d)는 B-고리 타목시펜 유사체의 합성에서 이용되는 다용도의 중간체이다.
Figure 112000002564696-pct00006
하기 반응식 2에서 도시된 바와 같이, 아릴 브론산(e)에 의한 브롬화물(b)의 커플링에 의해 a,b-불포화 디에틸 아미드(g)가 합성되고, 이는 화합물 번호 1로 표시되어 있으며, 실시예 2에 예시되어 있다. 상기한 경로에 의한 디에틸 아미드의 합성은 아릴 브론산(e)의 열에 대한 불안정성에 때문에 낮은 수율로 이루어진다. 원하는 화합물로서 디에틸 아미드(g) (즉, 화합물 번호. 1: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸 아크릴아미드)의 동정은 유사체의 제조를 위해서는 보다 효율적인 합성방법을 요구한다는 것이 본 발명 화합물의 계속적인 합성과정 중에 파악되었다. 따라서, 포스포네이트(f)에 의한 알데히드(d)의 Horner-Emmons 반응에 의해 상당히 향상된 수율로 디에틸 아미드(g) 가 제조되었다.
Figure 112000002564696-pct00007
추가적으로, 반응식 2는 a,b-불포화 디에틸 아미드(g)가 다음과 같이 전환될 수 있음을 보여준다:
(a) 티오아미드(h), Lawesson 시약에 의한 [화합물 번호. 21: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸 티오아크릴아미드];
(b) 포화 아미드(i), 가수소반응에 의한 [화합물 번호. 2: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸 프로피온아미드; 또는
(c) 시클로프로필 아미드(j), Corey Ylide에 의한 [화합물 번호. 3: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]시클로프로판카복실산 디에틸아미드].
하기 반응식 3에서, 트리치환 a,b-불포화 이중 결합을 갖는 디에틸 아미드(g)가 (d)와 같은 적합한 알데히드 또는 (n)과 같은 적합한 케톤으로부터 합성된다. 더욱 상세하게는, 알데히드(d)와 메틸 포스포네이트(k)의 Horner-Emmons 반응에 의해 단독의 이성질체로서 a-메틸 아미드(l)[화합물 번호. 4: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸-2-메틸-아크릴아미드]가 합성되고, 케톤(n)과 포스포네이트(f)의 반응에 의해 E 및 Z-b-메틸 아미드(o,p)의 혼합물[화합물 번호. 5: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-부트-2-에논산 디에틸아미드--(Z) 및 (E)]이 합성되며, 이들은 이어지는 1H NMR NOE 연구에 의해 정해지는 상대적 입체화학에 따라 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
Figure 112000002564696-pct00008
Figure 112000002564696-pct00009
반응식 4에서, 카복실산(r)[화합물 번호. 9: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산]은 메틸 에스테르(q)[화합물 번호. 6: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르]의 비누화 반응에 의해 유도될 수 있고, 이 화합물은 반응식 3에서 예시된 트리메틸 포스포노아세테이트와 알데히드(d)의 축합반응으로 합성된다. 또한, 반응식 4는 일련의 선형 및 시클릭 알킬 및 헤테로알킬 아민과의 후속의 커플링 반응에 의해 일련의 a,b-불포화 아미드의 합성에서 카복실산(r)이 중심 중간체로서 기능할 수 있음을 보여준
다.
Figure 112000002564696-pct00010
하기 반응식 5에서, 옥사디아졸(v)[화합물 번호. 18: 3-{2-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-비닐}-5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸]은 니트릴(t)[화합물 번호. 7: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴로니트릴]과 히드록실아민의 반응에 의해 생성되는 아미드 옥심(u)[화합물 번호. 18: 3-{2-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-비닐}-5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸]의 아세틱 무수물과의 고리화 반응에 의해 합성된다.
Figure 112000002564696-pct00011
하기 반응식 6에서, 알코올(x)[화합물 번호. 19: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-프로프-2-엔-1-올] 및 디메틸 아민(y)[화합물 번호. 20: {3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-알릴}-디메틸아민]은 수소화 환원과 후속하는 디메틸 아민에 의한 메실화반응 및 알킬화반응에 의해 t-부틸 에스테르(w)[화합물 번호. 8: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산 터트-부틸 에스테르]로부터 합성된다.
Figure 112000002564696-pct00012
일반적 방법
다르게 지적한 바가 없으면, 모든 출발물질은 상업적으로 구입한 것이고 추가적인 정제 없이 사용한 것이다. 용융점은 Mel-Temp 장치를 이용하여 모세관내에서 측정하였고 보정은 하지 않았다. 1NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 CDCl3 내부표준으로서 TMS를 갖는 Varian-300 및 Varian XRL-300 스펙트로포토미터를 이용하여 얻었다. 화학적 이동은 ppm(s)로 나타내고; 다중도는 s(싱클렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼텟), m(멀티플렛), br(확장된)으로 표시된다. 커플링 상수(J)는 Hz로 표시된다. 미세분석은 Atlantic Microlabs, Inc.에서 실시하였고, 모든 값들은 이론치의 ±0.4%이내였다. 매스 스펙트럼은 고속 원자 충격 이온화반응에 의한 JEOL JMS-AX505HA 매스 스펙트로미터로 기록하였다. 적외선 스펙트럼은 Perkin-Elmer 1280 적외선 스펙트로미터를 이용하여 기록하였다. 분석용 박막 크로마토그래피는 EM Science silica 60 F254 유리 도막 플레이트상에서 실시하였고, 자외선, 요오드 또는 암모늄 몰립데이트로 가시화를 하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 EM Science 230-400 메쉬 실리카겔로 실시하였다. MPLC는 Rainin Dynamax UV-C 검출기와 Merk Lobar Si60(40-63 ㎜) 실리카겔 컬럼을 이용하여 Pharmacia LKB 시리즈 시스템으로 실시하였다. HPLC는 Rainin Dynamax C18 RP 컬럼 또는 Rainin Dynamax 실리카 컬럼을 이용하여 Shimadzu LC-6A 시리즈 HPLC로 실시하였다. 모든 용매는 시약 등급이고 추가의 정제 없이 사용하였다. (E)-1-브로모-2-페닐-1-(트리메틸시릴)-1-부텐 [참조: 반응식 1의 (b)]은 상기한 Miller 방법으 로 제조하였고, 4-포밀보론산은 Noth 방법 (참조: Feulner, H.; Linti, G.; Noth, H. Preparation and Structural Characterization of p-Formylbenzeneboronic Acid. Chem. Ber. 1990, 123, 1841-1843)으로 제조하였다. 보론산 (반응식 2 및 3의 (e) 및 (m) 각각 참조)은 Gilman 방법 (참조: Gilman, H.; Santucci, L.; Swayampati, D.R.; Ranck, R.O. Hydrosybenzeneboronic Acids and Anhydrides. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 3077-3082)에 따라 3-(4-브로모페닐)-N,N-디에틸아크릴아미드 및 4-브로모아세토페논을 각각 이용하여 영국, Herfordshire, Glaxo Group Research Ltd.에서 제조하였다.
도 1은 미성숙 래트에서 본 발명 화합물의 우테로트로픽 활성 (uterotrophic activity)을 나타내는 그래프;
도 2는 난소적제된 래트에서 요부척추 및 경골의 골무기질 밀도의 변화를 나타내는 그래프.
다음 화합물들은 상기한 일반적인 합성방법에 따라 제조되었으며, 하기에서는 본 발명의 다양한 화합물들의 제조방법을 더욱 상세하게 설명한다. 다음의 실시예는 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로서 본 발명의 이에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: (Z)-1,2-디페닐1-(4-포밀페닐)1-부텐
DME 10 ㎖내에 있는 (E)-1-브로모-2-페닐-1-(트리메틸시릴)-1-부텐 1.0 g (3.5 mmol), 브론산 (반응식 1의 (c) 참조) 625 ㎎ (4.2 mmol, 1.2 equiv) 및 Pd(PPh3)4 400 ㎎ (0.35 mmol, 0.1 equiv)의 용액을 2 N Na2CO3 2 ㎖로 처리하고, 6 시간동안 환류하였다. 상기 용액을 RT까지 냉각하고, NaHCO3 (40 ㎖)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (2×40 ㎖)로 추출하고 건조 (MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 20/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 하여 황색의 고체로 상기 명명한 화합물 700 ㎎ (69%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 9.82 (s, 1 H), 7.55-7.00 (m, 14 H), 2.48 (q, 2 H), 0.97 (t, 3 H); 저해상도 MS m/e 313 (MH+). [참조, 실시예 (d), 반응식 1].
실시예 2: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸 아크릴아미드
단계 A
DME 5 ㎖내에 있는 (E)-1-브로모-2-페닐-1-(트리메틸시릴)-1-부텐 51 ㎎ (0.18 mmol, 1.1 equiv), 아릴 브론산 (반응식 2의 (e) 참조) 40 ㎎ (0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 20 ㎎ (16.2 mmol, 0.1 equiv)의 용액을 2 N Na2CO3 0.5 ㎖로 처리하고, 2 시간동안 환류하였다. 상기 용액을 RT까지 냉각하고, NaHCO3 (20 ㎖)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (2×20 ㎖)로 추출하고 건조 (MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 3/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 하여 백색의 고체로 상기 명명한 화합물 10 ㎎ (15%)을 수득하였다: m.p. 138-140℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.53 (d, 1 H, J = 15.4), 7.38-7.11 (m, 12 H), 6.86 (d, 2 H, J=8.3), 6.66 (d, 1 H, J=15.4), 3.40 (m, 4 H), 2.47 (q, 2H, J=7.3), 1.19 (m, 6H), 0.93 (t, 3 H, J=7.3); 고해상도 MS Calc. 410.2483, Found 410.2484.
단계 B
상술한 바와 같이 Horner-Emmons 커플링 반응 (실시예 7 참조)의 일반적 과정에 따라 디에틸 디에틸카바모일메틸렌포스포네이트 (반응식 2의 (f) 참조)와 알데히드, (Z)-1,2-디페닐-1-(4-포밀페닐)-1-부텐을 반응시키고, 헥산/에틸 아세테이트 20/1 내지 2/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 하여 백색의 고체로 상기 명명한 화합물 110 ㎎ (42%)을 수득하였다: m.p. 137-138℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.53 (d, 1 H, J = 15.4), 7.36-7.11 (m, 12 H), 6.86 (d, 2 H, J=8.3), 6.66 (d, 1 H, J=15.4), 3.42 (m, 4 H), 2.47 (q, 2H, J=7.3), 1.19 (m, 6H), 0.93 (t, 3 H, J=7.3); Anal. (C29H31NO) C, H, N. [참조, 실 시예 (g), 반응식 2].
실시예 3: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸 티오아크릴아미드
3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸 아크릴아미드 (실시예 2 참조) 65 ㎎ (0.16 mmol) 및 Lawesson's 시약 39 ㎎ (95.2 mmol, 0.6 equiv)의 혼합물을 2 ㎖ 건조 톨루엔내에서 2 시간동안 85℃에서 가열하였다. 상기 용액을 RT까지 냉각하고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 컬럼상에 직접 옮겨놓았다. 헥산/에틸 아세테이트 10/1을 용출액으로 하여 정제를 함으로써 황색의 포엄으로 상기 명명한 화합물의 티오아미드 54 ㎎ (83%)을 수득하였다: m.p. 43-61℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.85 (d, 0.5 H), 7.75 (d, 0.5 H), 7.65 (d, 0.5 H), 7.40-6.80 (m, 13.5 H), 4.05 (m, 2 H), 3.70 (m, 2H), 2.45 (m, 2 H), 1.30 (m, 6 H), 0.95 (m, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz)s 193.83, 144.56, 143.96, 143.18, 143.11, 141.92, 138.26, 133.00, 131.22, 130.83, 129.66, 128.28, 128.01, 127.91, 127.86, 127.70, 127.48, 127.02, 126.83, 126.45, 124.04, 48.54, 46.40, 29.19, 13.86, 13.67, 13.62, 11.66; IR (CHCl3) 3050, 1520, 1210, 950, 750; Anal. (C29H31NS) C, H, N. [참조, 실시예 (h), 반응식 2].
실시예 4: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸 프로피온아미드
건조 톨루엔 1 ㎖내에 있는 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸 아크 릴아미드 (실시예 2 참조) 50 ㎎ (0.12 mmol) 및 트리스(트리페닐포스핀)-로듐(I) 클로리드 (Wilkinson 촉매) 3 ㎎의 용액을 H2 기체 대기상에서 16 시간동안 50℃에서 교반하였다. 상기 용액을 RT까지 냉각하고, 진공하에서 톨루엔을 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 2/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 투명, 무색의 오일로 상기 명명한 화합물 48 ㎎ (95%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.37-7.11 (m, 10 H), 6.85 (d, 2 H, J=8.3), 6.78 (d, 2 H, J=8.3), 3.31 (q, 2 H, J=7.1), 3.08 (q, 2 H, J=7.3), 2.81 (t, 2 H, J=8.3), 2.44 (m, 4 H), 1.03 (m, 6 H), 0.91 (t, 3 H, J=7.3); 저해상도 MS m/e 412 (MH+); Anal. (C29H33NO) C, H, N. [참조, 실시예 (i), 반응식 2 ].
실시예 5: 2-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]시클로프로판카복실산 디에틸아미드
건조 디메틸 설폭시드 2 ㎖내에 있는 수산화나트륨 (오일내 50%) 12 ㎎ (0.24 mmol, 2.0 equiv) 및 트리메틸옥소설포늄 요오디드 54 ㎎ (0.24 mmol, 2.0 equiv)를 RT에서 30 분동안 교반하였고, 이 시점에서 기체 발생이 정지되었다. 디메틸 설폭시드 0.5 ㎖내에 있는 실시예 2에서 제조된 아미드 50 ㎎ (0.12 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 50℃에서 16 시간동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, H2O 20 ㎖에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 건조 (MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 4/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 MPLC로 잔류물을 정제하여 백색의 고체로 상기 명명한 화합물 32 ㎎ (62%)을 수득하였다: m.p. 42-44℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.37-7.10 (m, 10 H), 6.76 (m, 4 H), 3.38 (q, 4 H, J=7.1), 2.45 (q, 2H, J=7.4), 2.30 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.11 (m, 7 H), 0.92 (t, 3 H, J=7.4); 저해상도 MS m/e 424 (MH+); Anal. (C30H33NO) C, H, N. [참조, 실시예 (j), 반응식 2].
실시예 6: (메틸)디에틸 디에틸카바모일메틸렌포스포네이트
KN(TMS)2 (톨루엔내 0.5 M) 4.4 ㎖ (2.2 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 건조 THF 5 ㎖내에 있는 디에틸 디에틸카바모일메틸렌포스포네이트 500 ㎎ (2.0 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 10 분동안 교반한 다음, 메틸 요오디드 0.15 ㎖ (2.4 mmol, 1.2 equiv)을 첨가하였다. 이어, RT까지 승온시킨 다음, 1 시간동안 교반하였고, 염수 (70 ㎖)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (2×60 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 건조 (MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거하였다. Kugelrohr 증류로 황색의 잔류물을 정제하여 투명, 무색의 오일로 상기 명명 한 화합물 525 ㎎ (100%)을 수득하였다: b.p. 155℃ at 0.15 torr; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 4.18 (m, 4 H), 3.60 (m, 1 H), 3.22 (m, 4 H), 1.37 (m, 9 H), 1.18 (m, 6 H). [참조, 실시예 (k), 반응식 2].
실시예 7: ( Z )-1,2-디페닐-1-(4-포밀페닐)-1-부텐과의 Horner-Emmons 반응의 일반적 방법
KN(TMS)2 (톨루엔내 0.5 M) 1.2 equiv의 용액을 건조 THF내에 있는 적합한 포스포네이트 1.2 equiv의 교반 0℃ 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분동안 0℃에서 교반하고 -78℃까지 냉각한 다음, THF내에 있는 (Z)-1,2-디페닐-1-(4-포밀페닐)-1-부텐 용액을 적가하였다. 이어, RT까지 승온시킨 다음, 4 시간동안 교반하였고, 2 시간동안 50℃까지 승온하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 염수에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 유기층을 합치고, 건조 (MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다.
실시예 8: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N,N-디에틸-2-메틸-아크릴아미드
상기 (메틸)디에틸 디에틸카바모일메틸렌포스포네이트를 이용하여 반응시키고, 헥산/에틸 아세테이트 3/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 투명, 무색의 오일로 상기 명명한 화합물 36 ㎎ (53%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.39-7.11 (m, 10 H), 6.97 (d, 2 H, J=8.0), 6.85 (d, 2 H, J=8.3), 6.32 (s, 1 H), 3.38 (m, 4 H), 2.47 (q, 2 H, J=7.3), 2.00 (s, 3 H), 1.14 (t, 6 H, J=7.1), 0.93 (t, 3 H, J=7.3); 저해상도 MS m/e 424; Anal. (C30H33NO) C, H, N. [참조, 실시예 (l), 반응식 3].
실시예 9: ( Z )-및 ( E )-3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-부트-2-에논산 디에틸아미드
상기 디에틸 디에틸카바모일메틸렌포스포네이트를 이용하여 반응시키고, 헥산/에틸 아세테이트 5/2를 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체로 상기 명명한 화합물의 (Z)-이성질체 95 ㎎ (49%) 및 무색 오일의 (E)-이성질체 11 ㎎ (6%)을 수득하였다. (Z)-이성질체의 분석 데이타는 다음과 같다: m.p. 109-111℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.39-7.09 (m, 12 H), 6.85 (d, 2 H, J=8.3), 6.20 (d, 1 H, J=1.0), 3.44 (q, 2 H, J=7.1), 3.33 (q, 2 H, J=7.1), 2.47 (q, 2 H, J=7.5), 2.16 (d, 3 H, J=1.0), 1.13 (m, 6 H), 0.93 (t, 3 H, J=7.6); 저해상도 MS m/e 424; Anal. (C30H33NO) C, H, N. (E)-이성질체의 분석 데이타는 다음과 같다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.36-7.09 (m, 10 H), 7.00 (d, 2 H, J=8.3), 6.81 (d, 2 H, J=8.2), 5.80 (d, 1 H, J=1.0), 3.22 (q, 2 H, J=7.2), 2.91 (q, 2 H, J=7.1), 2.45 (q, 2 H, J=7.6), 2.04 (d, 3 H, J=1.0), 0.89 (m, 6 H), 0.74 (t, 3H, J=7.6); 저해상도 MS m/e 424. [참조, 실시예 (o, p), 반응식 3 ].
실시예 10: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르
상기 트리메틸 포스포노아세테이트를 이용하여 반응시키고, 헥산/에틸 아세테이트 20/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 상기 명명한 화합물 2.33 g (100%)을 수득하였다: m.p. 133-135℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.53 (d, 1 H, J = 16.0), 7.39-7.10 (m, 12 H), 6.88 (d, 2 H, J=8.3), 6.27 (d, 1 H, J=16.0), 3.76 (s, 3 H), 2.48 (q, 2 H, J=7.3), 0.93 (t, 3 H, J=7.3); 저해상도 MS m/e 369; Anal. (C26H24O2) C, H, N. [참조, 실시예 (q),반응식 4].
실시예 11: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴로니트릴
상기 디에틸 시아노메틸포스포네이트를 이용하여 반응시키고, 헥산/에틸 아세테이트 10/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 투명, 무색 오일로 상기 명명한 화합물 125 ㎎ (93%)을 수득하였다: m.p. 101-102℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.40-7.07 (m, 13 H), 6.90 (d, 2 H, J=8.6), 5.79 (d, 1 H, J=16.6), 2.48 (q, 2 H, J=7.3), 0.93 (t, 3 H, J=7.3); Anal. (C25H21N) C, H, N. [참조, 실시예 (t), 반응식 5].
실시예 12: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산 터트-부틸 에스테르
상기 t-부틸 디에틸포스포노아세테이트를 이용하여 반응시키고, 헥산/에틸 아세테이트 20/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음, 고온의 헥산으로부터 재결정하여 백색 고체로 상기 명명한 화합물 52 ㎎ (95%)을 수득하였다: m.p. 139-140℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.44-7.09 (m, 13 H), 6.86 (d, 2 H, J=8.3), 6.20 (d, 1 H, J=16.1), 2.47 (q, 2 H, J=7.4), 1.49 (s, 9 H), 0.93 (t, 3 H, J=7.4); 저해상도 MS m/e 373, no MH+: Anal. (C29H 30O2) C, H. [참조, 실시예 (w), 반응식 6].
실시예 13: 1-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-에타논
DME 8 ㎖내에 있는 (E)-1-브로모-2-페닐-1-(트리메틸시릴)-1-부텐 (반응식 1의 (b) 참조) 172 ㎎ (0.60 mmol), 브론산 (반응식 3의 (m) 참조) 125 ㎎ (0.60 mmol, 1.0 equiv) 및 Pd(PPh3)4 70 ㎎ (0.06 mmol, 0.1 equiv)의 용액을 2 N Na2CO 3 0.4 ㎖로 처리하고, 18 시간동안 환류하였다. 상기 용액을 RT까지 냉각하고, 염수 (40 ㎖) 에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (2×20 ㎖)로 추출하고, 건조 (MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 20/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 하여 황색의 고체로 상기 명명한 화합물 152 ㎎ (78%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.6 (d, 2 H), 7.45-7.10 (m, 10 H), 6.98 (d, 2 H), 2.48 (m, 3 H), 0.94 (t, 3-H). [참조, 실시예 (n), 반응식 3].
실시예 14: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산
0.2 M KOH 50 ㎖ (16 mmol, 10.0 equiv.)를 메탄올/THF 1/2 90 ㎖내에 있는 실시예 10에서 제조한 에스테르 600 mg (1.6 mmol, 1.0 equiv.)의 용액에 2 분에 걸쳐 적가하였다. 이어, 상기 용액을 RT에서 18 시간동안 교반하고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 1 M HCl 30 ㎖에 용해하고, 에틸 아세테이트 (2×60 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 건조 (MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거시켰다. 메틸렌 클로리드/메탄올 95/5을 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색의 고체로 상기 명명한 화합물 370 ㎎ (63%)을 수득하였다: m.p. 148-150℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.60 (d, 1 H, J=15.9), 7.39-7.10 (m, 12 H), 6.89 (d, 2 H, J=8.1), 6.27 (d, 1 H, J=15.9), 2.48 (q, 2 H, J=7.3), 0.93 (t, 3 H, J=7.3); 저해상도 MS m/e 355; Anal. (C25H22O2) C, H. [참조, 실시예 (r), 반응식 4].
실시예 15: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산과의 커플링 반응의 일반적 방법
건조 메틸렌 클로리드내 산 (20) 1.0 equiv의 용액에 EDC 1.0 equiv, HOBT 1.3 equiv 및 Et3N 1.0 equiv을 첨가하고, 적합한 아민 1.2 equiv을 첨가하였다. 상기 용액을 RT에서 18 시간동안 교반하고, H2O 20 ㎖에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (2×60 ㎖)로 두번 추출하였다. 유기층을 합치고, H2O (1×20 ㎖)로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)하고, 용매를 진공하에서 제거시킨 후, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피, 실리카겔 MPLC, 또는 재결정으로 잔류물을 정제하였다.
실시예 16: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-1-모르포린-4-일-프로프-2-엔-1-온
모르포린을 이용하여 반응시키고, 헥산/에틸 아세테이트 2/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 MPLC로 정제한 다음, 고온의 헥산으로부터 재결정하여 백색 고체로 상기 명명한 화합물 12 ㎎ (14%)을 수득하였다: m.p. 150-154℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.53 (d, 1 H, J=15.4), 7.39-7.10 (m, 12 H), 6.87 (d, 2 H, J=8.3), 6.67 (d, 1 H, J=15.4), 3.65 (m, 8 H), 2.48 (q, 2 H, J=7.3), 1.26 (broad, 8 H), 0.93 (t, 3 H, J=7.3); 저해상도 MS m/e 424; Anal. (C29H29NO2) C, H, N. [참조, 실시예 (s), 반응식 4].
실시예 17: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N-(3-메톡시-프로필)-아크릴아미드
3-메톡시프로필아민을 이용하여 반응시키고, 고온의 헥산으로부터 재결정하고 헥산/에틸 아세테이트 2/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 MPLC로 정제하여 백색 고체로 상기 명명한 화합물 20 ㎎ (30%)을 수득하였다: m.p. 132-135℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.43 (d, 1 H, J = 15.7), 7.36-7.10 (m, 12 H), 7.86 (d, 2 H, J=8.3), 6.20 (d, 1 H, J=15.7), 3.46 (m, 4 H), 3.34 (s, 1 H), 2.48 (q, 2 H, J=7.5), 1.80 (m, 2 H), 0.92 (t, 3 H, J=7.5); 저해상도 MS m/e 426; Anal. (C29H31NO2) C, H, N. [참조, 실시예 (s), 반응식 4].
실시예 18: N,N-디시클로헥실-3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]아크릴아미드
디시틀로헥실아민을 이용하여 반응시키고, 고온의 헥산/에틸 아세테이트 2/1로부터 재결정으로 정제하여 백색 고체로 상기 명명한 화합물 29 ㎎ (28%)을 수득하였다: m.p. 194-200℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.43-7.11 (m, 13 H), 6.86 (d, 2 H, J=8.3), 6.69 (d, 1 H, J=15.4), 3.50 (m, 2 H), 2.48 (q, 2 H, J=7.3), 2.25 (m, 2 H), 1.77-1.62 (2 m, 12 H), 1.30-1.10 (m, 8 H), 0.93 (t, 3 H, J=7.3); 저해상 도 MS m/e 518; Anal. (C37H43NO) C, H, N. [참조, 실시예 (s), 반응식 4].
실시예 19: N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N-에틸 아크릴아미드 히드로겐 옥살레이트
2-디메틸아미노에틸아민을 이용하여 반응시키고, 메틸렌 클로리드/메탄올 15/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음, Et2O내 옥살산 1.1 equiv으로 히드로겐 옥살레이트 염을 생성시켜, 백색 고체로 상기 명명한 화합물 58 ㎎ (53%)을 수득하였다: m.p. 145-147℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.51 (d, 1 H, J=15.1), 7.38-7.10 (m, 12 H), 6.88 (d, 2 H), 6.60 (d, 1 H, J=15.1), 6.12 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.47 (m, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 2.90 (m, 4 H), 2.48 (q, 2 H, J=7.4), 1.20 (m, 2 H), 0.93 (t, 3 H, J=7.4); 저해상도 MS m/e 453; Anal. (C31H36N2O C2H2O 4) C, H, N. [참조, 실시예 (s), 반응식 4].
실시예 20: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N-(3-히드록시-프로필)-아크릴아미드
3-히드록시프로필아민을 이용하여 반응시키고, 헥산/에틸 아세테이트 2/1 내지 100% 에틸 아세테이트의 농도구배를 용출액으로 이용하는 실리카겔 MPLC로 정제한 다음, 고온의 헥산으로부터 재결정하여 백색 고체로 상기 명명한 화합물 14 ㎎ (15%)을 수득하였다: m.p. 144-146℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.47 (d, 1 H, J=15.6), 7.36-7.10 (m, 12 H), 7.86 (d, 2 H, J=8.3), 6.22 (d, 1 H, J=15.6), 3.62 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.25 (t, 1 H), 2.47 (q, 2 H, J=7.3), 1.71 (m, 2 H), 0.94 (t, 3 H, J=7.3); 저해상도 MS m/e 412; Anal. (C28H29NO2) C, H, N. [참조, 실시예 (s), 반응식 4].
실시예 21: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N-메틸-N-옥틸 아크릴아미드
N-메틸-N-옥틸아민을 이용하여 반응시키고, 헥산/에틸 아세테이트 3/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 MPLC로 정제하여 백색 고체의 상기 명명한 화합물 56 ㎎ (41%)을 수득하였다: m.p. 108-109℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.52 (d, 1 H, J=15.4), 7.38-7.14 (m, 12 H), 6.86 (d, 2 H, J=7.8), 6.68 (dd, 1 H, J=15.4), 3.00 (d, 4 H), 2.48 (q, 2 H, J=7.3), 1.26 (m, 8 H), 0.93 (t, 3 H, J=7.3), 0.86 (m, 6 H); 저해상도 MS m/e 480; Anal. (C34H41NO) C, H, N. [참조, 실시예 (s), 반응식 4].
실시예 22: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]아크릴아미드
CH2Cl2내 암모니아의 포화용액을 이용하여 반응시키고, 헥산/에틸 아세테이트 2/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 MPLC로 정제하여 백색 고체의 상기 명명한 화합물 39 ㎎ (39%)을 수득하였다: m.p. 200-202℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.47 (d, 1 H, J=15.6), 7.39-7.10 (m, 12 H), 6.87 (d, 2 H, J=8.3), 6.27 (d, 1 H, J=15.6), 2.48 (q, 2 H, J=7.3), 0.93 (t, 3 H, J=7.3); 저해상도 MS m/e 354; Anal. (C25H23NO) C, H, N.
실시예 23: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-N-에틸 아크릴아미드
옥사릴 클로리드 (CH2Cl2내 2 M) 0.2 ㎖ (0.4 mmol, 1.2 equiv.)의 용액을 실시예 14에서 제조되고, 건조 메틸렌 클로리드 2 ㎖내에 있는 산 120 ㎎ (0.3 mmol)의 교반 0℃ 용액에 첨가하였다. 이어, 상기 용액을 RT까지 승온하고 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에테르 2 ㎖에 용해한 다음, 1 M NaOH 2 ㎖내 에틸아민 (H2O내 70 wt%) (0.4 mmol, 1.2 equiv.) 23 ㎖의 빠르게 교반되는 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 2 시간동안 RT에서 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트에 부은 다음, 추출하였고; 수용액층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합치고, 건조 (MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거시켰고, 고온의 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 잔류물을 정제하여 백색의 고체로 상기 명명한 화합물 45 ㎎ (35%)을 수득하였다: m.p. 192-193℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.45 (d, 1 H, J=15.6), 7.39-7.10 (m, 12 H), 6.86 (d, 2 H, J=8.1), 6.20 (d, 1 H, J=15.6), 3.38 (m, 2 H, J=7.3), 2.48 (q, 2 H, J=7.3), 1.17 (t, 3 H, J=7.3); 저해상도 MS m/e 382; Anal. (C27H27NO) C, H, N. [참조, 실시예 (s), 반응식 4].
실시예 24: 1-아미노-3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-프로프-2-엔-1-온 옥심
메탄올 (1.0 M)내 소듐 메톡시드 1.16 ㎖ (1.16 mmol, 3.1 equiv.)의 용액을 건조 메탄올 4 ㎖내 히드록시아민 히드로클로리드 78 ㎎ (1.12 mmol, 3.0 equiv.)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 15 분동안 환류하고, RT까지 냉각하였다. 건조 메탄올/THF 2/1 2 ㎖내에 있는 실시예 11에서 제조한 니트릴 125 ㎎ (0.37 mmol)의 용액은 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간동안 환류하였다. 상기 용액을 냉각하고, 20 ㎖ 염수에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (2×20 ㎖)로 추출하고, 건조 (MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거시켰다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체로 상기 명명한 화합물 61 ㎎ (47%)을 수득하였다: m.p. 182-185℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.38-7.07 (m, 12 H), 6.85 (d, 2 H, J=8.0), 6.68 (d, 1 H, J=16.7), 6.32 (d, 1 H, J=16.7), 4.60 (s, br, 2 H), 2.47 (q, 2 H, J=7.6), 2.17 (s, 1 H), 0.93 (t, 3 H, J=7.6); 저해상도 MS m/e 369; Anal. (C25H24N2O) C, H, N. [참조, 실시예 (u), 반응식 5].
실시예 25: 3-{2-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-비닐}-5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸
아세틱 무수물 5 ㎖내에 있는 실시예 24에서 제조한 아미드 옥심 60 ㎎ (0.16 mmol)의 용액을 18 시간동안 80℃에서 가열하였고, RT까지 냉각한 다음, 4 N NaOH 10 ㎖에 부은 후, 에틸 아세테이트 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 이어, 유기층을 합치고, 건조 (MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거시켰다. 비정제 물질을 헥산/에틸 아세테이트 10/1을 용출액으로 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 다소 불순한 생성물 21 ㎎을 얻었고, 고온의 헥산/에틸 아세테이트 10/1로부터 재결정하여 백색의 결정 고체로 상기 명명한 화합물 13 ㎎ (20%)을 수득하였다:
m.p. 158-59℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.50 (d, 1 H, J=16.4), 7.37-7.12 (m, 13 H), 6.87 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (q, 2 H, J=7.3), 0.93 (t, 3 H, J=7.3); 저해상도 MS m/e 392; Anal. (C27H24N2O) C, H, N. [참조, 실시예 (v), 반응식 5].
실시예 26: 3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-프로프-2-엔-1-올
THF내 1.0 M DIBAL-H 1.35 ㎖ (1.35 mmol, 2.5 equiv)의 용액을 THF 3 ㎖내에 있는 실시예 12에서 제조한 에스테르의 -78℃ 용액에 적가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 30 분동안 교반하고, RT까지 승온한 다음 16 시간동안 교반하였다. 과량의 DIBAL-H를 1 N HCl로 퀀칭하고 반응 혼합물을 1 N HCl 20 ㎖에 부은 다음, 에틸 아 세테이트 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 건조 (MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 5/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 고체의 상기 명명한 화합물 94 ㎎ (60%)을 수득하였다: m.p. 80-83℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.41-7.02 (m, 12 H), 6.82 (d, 2 H, J=8.3), 6.45 (d, 1 H, J=15.8), 6.23 (dt, 1 H, J=5.8, 15.9), 4.24 (m, 2 H), 2.47 (q, 2 H, J=7.6), 1.31 (t, 1 H, J=5.9), 0.93 (t, 3 H, J=7.6); 저해상도 MS m/e 340; Anal. (C25H24O) C, H, N. [참조, 실시예 (x), 반응식 6].
실시예 27: {3-[4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐]-알릴}-디메틸아민
건조 디클로로메탄 2 ㎖내에 있는 실시예 26에서 제조한 알코올 90 ㎎ (0.27 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 41 ㎎ (0.32 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 메틴설포닐 클로리드 33 ㎎ (0.29 mmol, 1.1 equiv)로 처리하고, 3 시간동안 RT에서 교반하였다. 이어, 상기 용액을 에틸 아세테이트 10 ㎖에 부은 다음, 염수 10 ㎖로 추출하고, 건조 (MgSO4)한 후, 용매를 진공하에서 제거시켜 두꺼운 금색의 오일 108 ㎎ (97%)을 수득하였다. 상기 물질을 즉시 건조 메탄올 3 ㎖에 용해하고, 디메틸아민 1 ㎖을 첨가하였다. 상기 용액을 16 시간동안 RT에서 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 10 ㎖로 용해하고, 1 N HCl로 추출하였 다. 수용액 층을 분리하고 3 N NaOH을 첨가하여 염기성으로 하고, 에틸 아세테이트 (2×10 ㎖)로 추출하였다. 염기성 추출물을 합치고, 건조 (MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에서 제거하였다. 디클로로메탄/메탄올 15/1을 용출액으로 이용하는 실리카겔 MPLC로 잔류물을 정제하여 투명, 무색 오일의 상기 명명한 화합물 37 ㎎ (40%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)s 7.37-7.09 (m, 10 H), 7.02 (d, 2 H, J=8.5), 6.81 (d, 2 H, J=8.1), 6.34 (d, 1 H, J=15.9), 6.14 (dt, 1 H, J=6.6, 15.9), 3.17 (d, 2 H, J=6.6), 2.59-2.42 (m, 6 H), 1.01 (t, 6 H, J=7.3), 0.92 (t, 3 H, J=7.4); 저해상도 MS m/e 396; Anal. (C29H33N) C, H, N. [참조, 실시예 (y), 반응식 6].
산성 부분을 포함하는 화학식 1의 화합물들은 적합한 양이온과 함께 약학적으로 수용 가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 약학적 수용 가능한 양이온은 알칼리 금속 (예, 소듐 또는 포타슘) 및 알칼리 토금속 (예, 칼슘 또는 마그네슘) 양이온을 포함한다. 상기한 측면에서, 본원에서의 본 발명에 화합물에 대한 언급은 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 수용 가능한 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 해석된다.
상술한 바와 같이, 본 발명 화합물들은 심혈관 질환, 유방암, 골다공증 및 관절염 질환과 같은 다양한 질병 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명 화합물이 치료 및/또는 예방에 유용한 질병 또는 상태의 다른 예는 월경전의 증후군, 폐경기와 관련한 혈관운동 심프톰, 위축성 질염, 위음 위축증, 여성 성기능부전, 주요 난소 질환, 과도한 모발성장 및 전립선암을 포함한다.
당업자는 본원에서 치료로 언급된 것은 질병 또는 심프톰의 치료 뿐만 아니라 예방도 포함함을 인식한다. 또한, 치료 용도로서 필요로 하는 본 발명 화합물의 양은 치료 조건 상태의 특성 그리고 환자의 나이 및 상태에 따라 다양하며, 궁극적으로는 의사 또는 수의사의 판단에 있다는 것은 당업자는 인식한다. 한편, 성인 치료에 유용한 투여량은 전형적으로 1일당 .001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏이다. 원하는 투여량은 통상적으로는 일회 투여 또는 적합한 간격, 예컨대 1일당 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브-투여로 분할 부여된다.
본 발명은 화학식 1 화합물의 신규한 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명 화합물은 원료 화학물질로서 치료학적으로 투여될 수도 있으나, 약학적 조제물의 활성 성분으로 제공되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 1종 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및, 선택적으로 다른 치료학적 및/또는 예방학적 성분과 함께 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가적으로 제공한다. 담체는 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 측면에서 "수용 가능"하여야 한다.
본 발명의 조성물은 상기 질병의 치료에 이용되는 표준 투여 방식, 예컨대 경구, 비경구, 설하, 경피, 직장, 흡입 또는 볼 투여와 같은 방식으로 투여될 수 있다. 볼 투여의 경우, 상기 조성물은 통상적인 방법에 따라 조제된 정제 또는 함담정제 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 결합제 (예: 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸스, 전분의 점액 또는 폴리비닐피롤리돈), 필러 (예: 락토스, 슈거, 미결정 셀룰로스, 옥수수=전분, 칼슘 포스페이트 또는 소르비톨), 윤활제 (예: 마그네슘 스테아레이트, 스레아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕괴제 (예: 감자 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트) 또는 소듐 로릴 설페이트와 같은 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. 정제는 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
다른 변형예로서, 본 발명 화합물은 수용성 또는 오일성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽 또는 엘렉시르와 같은 경구 액상 조제물에 포함될 수 있다. 더욱이, 본 발명 화합물을 포함하는 조성물은 사용전 물 또는 다른 적합한 부형제와의 조성을 위해 건조물로 제조될 수 있다. 상기 액상 조성물은 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 포도당/슈거 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소첨가 식용 지방과 같은 현수제; 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제; 알몬드 오일, 분별 코코넛 오일, 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올과 같은 비수용성 부형제; 그리고 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 저장제와 같은 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다.

또한 상기 조성물은 코코아 버터 또는 다른 글리세리드과 같은 통상적인 좌약 베이스를 포함하는 좌약으로서 조제될 수 있다. 흡입을 위한 조성물은 전형적으로 건조 파우더로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 유탁액의 형태 또는 디클로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 통상적인 추진제를 이용하은 에어로졸의 형태로 제공될 수 있다. 전형적인 경피 조성물은 크림, 고약, 로션 또는 패이스트와 같은 통상적인 수용성 또는 비수용성 부형제를 포함하고, 약물을 첨가한 경고, 패치 또는 경고, 패치 또는 막의 형태를 갖는다.
추가적으로, 본 발명 조성물은 주사 또는 연속적 주입에 의한 비경구 투여를 위해 조제될 수 있다. 주사를 위한 조성물은 오일성 또느 수용성 부형제내 현탁액, 용액 또는 유탁액으로 조제될 수 있고, 현수제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 조제 제재를 포함할 수 있다. 변형예로서, 활성 성분은 사용전 적합한 부형제 (예, 멸균, 발열질-부재 물)와의 조성을 위해 파우더 형태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 데포제로 조제될 수 있다. 상기 장작용 조성물은 이식 (예컨대, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예컨대, 수용 가능한 오일내 유탁액으로서), 이온교환 수지 또는 다소 가용성인 염과 같은 다소 가용성인 유도체와 함께 조제될 수 있다.

화학식 1 화합물의 생물학적 활성은 다음과 같은 방법에 따라 평가되었고, 적합한 결과를 나타내었다. 특히, 화학식 1의 화합물은 다음과 같은 방법에 따라 순서에 골다공증 예방 활성 및 항-우테로트로픽 프로필을 평가된다.
당업자는 다양한 수용 가능한 래트 에스트로겐 수용체 결합 분석방법이 있다는 인식하고 있고, 이들이 적합한 수용체에 대한 결합능의 측면에서 본 발명 화합물의 초기 스크리닝에 대해 유용하는 것을 인식하고 있다. 화합물들은 래트 에스트로겐 수용체 결합 분석방법에서 하기하는 바와 같이 [3H]-에스트라디올 결합의 억제능에 대해 초기에 평가하였다. IC50 < 10 μM를 나타내는 화합물은 하기하는 바와 같이 이시까와 인간 자궁내막종 (lshikawa human endometrioma) 세포 라인에서 에스크로겐 활성의 in vitro 기능적 분석을 실시하였다.
서브유착 이시까와-Var I 세포를 유지 성장 조건에서 제거하고, 5% 차콜 스트리핑된 FBS 및 2 mM 글루타민을 포함하는 페놀 레드-부재 DMEM-F12에서 58,500 세포/㎖의 농도로 재현탁하였다. 세포를 13,000 세포/㎠의 밀도로 플레이팅하고, 항온기 (37℃, 5% CO2)내에 3일동안 처리하였다. 세포를 수집하고, 1% 차콜 스트리핑된 FBS, 2 mM 글루타민, 페니실린 100 유니트/㎖ 및 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖을 포함하는 페놀 레드-부재 DMEM-F12에서 83,000 세포/㎖의 농도로 재현탁하였다. 세포를 96 웰 플레이트에 8300 세포/㎖의 밀도로 씨딩하고, 하룻밤동안 부착되도록 하였다. 2X 농도로의 적합한 의약을 0.2% DMSO를 포함하는 배지 0.1 ㎖에 첨가하였다. 플레이트를 2 일동안 항온처리하고, 배지를 흡기한 다음, 플레이트를 0.9% 멸균 염수 300 ㎕로 일회 세척하였다. 플레이트를 -70℃에서 동결시키고, RT까지 승온시켰다. 0.1%(w/v) 트리톤 X-100을 포함하는 pH 10.4의 1 M 디에탄올아민내에 있는 5 mM p-니트로페닐포스페이트 200 ㎕을 첨가하고, 37℃에서 30 분동안 항온처리 한 다음, Molecular Devices ThermoMax 플레이트 리더를 이용하여 405 ㎚에서의 흡광도를 측정함으로써 부착된 세포에 대한 알칼린 포스파테이즈 활성을 분석하였다.
본 발명 화합물의 알칼린 포스파테이즈의 발현 유도능력, 래트에서 에스트로겐 아고니스트의 in vivo 유테로트로픽 반응과 상관된 것으로 나타나는 에스트로겐 아고니스트에 대해 특이한 in vitro 반응을 평가하기 위하여 상기한 바와 같이 분석하였다. 표 1에서 확인할 수 있듯이, 실험 결과는 최대 알칼린 포스파테이즈 활성 (Emax)의 50%를 유도하는 본 발명 화합물의 농도로 나타내었고, 최대 활성은 에스트라디올의 포화농도에 의해 유도된 알칼린 포스파테이즈 활성의 백분율로 나타낸 것이다. 추가적인 연구에서, Emax < 20%를 나타내는 모든 화합물은 수용체 결합 친화도를 반영하는 농도에서 에스트라디올의 길항질로서 기능함을 알 수 있었다.
화합물 번호 EC50(nM)b Emax(%)c
에스트라디올 0.01 100
타목시펜 33 16.5±0.6
1 2.3 11.9±1.2
3 4.9 15.7±1.8
4 20 18.8±2.3
5 7.3 15.0±3.0
9 58 3.8±0.9
10 6.9 14.8±2.4
11 11 14.0±1.5
12 70 19.4±2.0
13 4.6 16.5±1.7
14 12 6.3±1.2
15 8.6 8.9±1.4
16 18 11.8±1.9
21 6.9 18.8±2.6
22 17 15.3±2.4

화합물 번호 1은 타목시펜보다 약 10배의 친화력으로 에스트로겐 수용체에 결합하는 것으로 나타났으며, 이시까와 세포 기능적 분석에서 보다 낮은 EC50으로 번역되었다 (표 1 참조). 또한, 화합물 번호 1은 타목시펜보다 상당히 저하된 아고니스트 활성 (Emax)을 나타내었다. 화합물 번호 1의 아미드 유사체 시리즈에 대해 이시까와 세포 기능적 분석에서 EC50을 저하시키고, Emax를 최소화하기 위해 필요한 구조적 필요조건을 구축하기 위하여 화합물 번호 1의 아미드 유사체 시리즈를 분석하였다. 구조적 다양성 (친유성, 입체적 크기, H-결합 주게 및 받게)이 분자의 부위에서 넓은 내성을 나타내었고, 단지 거대한 화합물 번호 12가 감소된 수용체 친화력을 나타내었다. 화합물 번호 1은 수용체 결합 분석에서 가장 큰 친화력을 나타내었고, 기능적 분석에서 가장 낮은 EC50을 나타내었으나, Emax 데이타를 분석 할 때, 화합물 번호 9, 14 및 15가 가장 낮은 잔여 아고니스트 활성을 나타내었다.
본 발명 화합물의 in vivo 항-유테로트로픽 활성을 상기한 바와 같이 평가하기 위하여, 나이가 21일인 자성의 SD 래트 (30-35 g)의 군의 체중을 측정하고, 평균 체중을 도 1에서와 같이 각각의 처리군마다 기록하였다. 에탄올내 트리페닐에틸렌 유사체의 스톡 용액 (10X)을 0.5% 메틸 셀룰로스로 희석하고, 10 μmol/㎏의 양으로 섭식을 통해 동물에 투여하였다. 에스트라디올을 참깨유에 용해하고 100 nmol/㎏의 양으로 피하 주사로 투여하였다. 체중을 측정하고, 자궁을 제거한 다음, 블롯팅하고, 무게를 측정하였다. 데이타를 자궁 무게/체중±표준편차로 나타내었다. 검은 막대는 시험 화합물 단독을 투여한 동물로부터 얻은 데이타이다. 흰 막대는 에스트라디올의 투여 6 시간전에 시험 화합물을 투여한 동물로부터 얻은 데이타이다. 화합물 번호 9 및 15는 타목시펜보다 보다 낮은 잔여 아고니스트 활성을 나타내었다.
본 발명 화합물의 뼈에서의 기능적 프로필로서, 골무기질 밀도의 감소를 억제하는 능력을 확인하기 위하여 나이가 90일인 에스트로겐 결여 난소적제된 래트에서 화합물 번호 9에 대하여 실험하였다. 나이가 90일인 SD 래트를 여섯개의 군으로 나누었다. 3군을 난소적제하였다. 난소적제하고 2일 후, 28일동안 0.5% 메틸 셀룰로스내 화합물 번호 9의 10 μmol/㎏ 또는 부형제를 하루에 한번씩 동물에 섭식으로 투여하였다. 동물의 한 군은 허위-작용으로 하고, 28일동안 난소적제하고 2일 후에, 하루에 한번씩 부형제를 투여하였다. 0, 14 및 28일에, 래트를 이 소플루레인으로 마취시키고, 뉘로 누운 상태로 덴시토미터 탁자의 긴축에 평행되도록 래트의 척추를 위치시켰다. 랜드마크로서 요부골을 이용하여 요부척추를 스캐닝하였다. 우측 경골을 스캐닝하기 위하여 탁자의 긴 축에 평행되도록 다리를 고정시켰고, 대퇴골로 접하는 부분까지 스캐닝하였다. 요부척추의 분석은 척추와 척추간 공간을 일반적 분석 소프트웨어로 분할하고 목적의 구상 부위내 타겟 척추만을 포함시킴으로써 실시하였다. 우측 경골은 서브부위 고해상 소프트웨어로 분석을 하였고, 난소적제에 의해 뼈의 손실이 가속되는 부위로 앞에서 밝혀진 성장 플레이트로부터 3-5 ㎜ 떨어진 부분에 초점을 맞추었다.
도 2에서 확인할 수 있듯이, 화합물 번호 9의 10 μmol/㎏을 경구 투여한 경우 완전한 아고니스트 활성을 나타내었고, 28 일동안 허위-작용 래트의 정도로 BMD가 유지되었다. 생화학적 데이타는, 작용 기작이 뼈내에서의 에스트로겐 아고니스트로서의 활성과 일치되는 뼈 재흡수 억제를 통해 이루어짐을 보여준다. BMD는 Hologic QDR-2000 뼈 덴시토미터를 이용하고, 디폴트 스캔 길이, 넓이, 라인 공간 및 점 해상도가 각각 2, 0.75, 0.01 및 0.005인 고해상 소프트웨어 패키지를 이용하는 이중-에너지 X-선 흡광기기로 측정하였다.

Claims (20)

  1. 다음 화학식의 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112005068475571-pct00017
    상기 화학식에서, R1은 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; 또는
    Figure 112005068475571-pct00018
    ;
    R2는 H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2;
    R3는 -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2;
    R4는 -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y 또는 -Y;
    R5 및 R6는 독립적으로 H, -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, -X-C1-3알킬, -X-C2-4알케닐, -X-C2-4알키닐 또는 -Y;
    R7는 -CN, -C1-4알킬-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C1-4알킬-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 또는 메틸기로 치환된 옥사디아졸;
    R8 및 R9은 독립적으로 수소, -C1-7알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C1-7알킬, -C1-7알킬-Y 또는 페닐;
    R10 및 R11은 독립적으로 메틸 또는 에틸, 또는 질소원자를 통해 결합된 모르포리노기를 형성하고;
    R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, -C1-12알킬, -C2-12알케닐, -C2-12알키닐, -O-C1-12알킬, -O-C2-12알케닐, -O-C2-12알키닐, -C3-7시클로알킬, -C3-7시클로알케닐, 선형 또는 고리형 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -Y;
    X는 산소 또는 황;
    Y는 할로겐;
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수;
    m은 1 또는 2의 정수;
    p는 1 내지 4로부터 선택되는 정수; 및
    q는 1 내지 12로부터 선택되는 정수.
  2. 다음 화학식의 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112005068475571-pct00019
    상기 화학식에서, R1은 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; 또는
    Figure 112005068475571-pct00020
    ;
    R2는 -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2;
    R3는 H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2;
    R4는 -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y 또는 -Y;
    R5 및 R6는 독립적으로 H, -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, -X-C1-3알킬, -X-C2-4알케닐, -X-C2-4알키닐 또는 -Y;
    R7는 -CN, -C1-4알킬-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C1-4알킬-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 또는 메틸기로 치환된 옥사디아졸;
    R8 및 R9은 독립적으로 수소, -C1-7알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C1-7알킬, -C1-7알킬-Y 또는 페닐;
    R10 및 R11은 독립적으로 메틸 또는 에틸, 또는 질소원자를 통해 결합된 모르포리노기를 형성하고;
    R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, -C1-12알킬, -C2-12알케닐, -C2-12알키닐, -O-C1-12알킬, -O-C2-12알케닐, -O-C2-12알키닐, -C3-7시클로알킬, -C3-7시클로알케닐, 선형 또는 고리형 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -Y;
    X는 산소 또는 황;
    Y는 할로겐;
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수;
    m은 1 또는 2의 정수;
    p는 1 내지 4로부터 선택되는 정수; 및
    q는 1 내지 12로부터 선택되는 정수.
  3. 다음 화학식의 1'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1'
    Figure 112005068475571-pct00021
    상기 화학식에서, R1은 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; 또는
    Figure 112005068475571-pct00022
    ;
    R2 및 R3는 독립적으로 H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2;
    R4는 -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH2-Y 또는 -Y;
    R5 및 R6는 독립적으로 H, -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, -X-C1-3알킬, -X-C2-4알케닐, -X-C2-4알키닐 또는 -Y;
    R7는 -CN, -C1-4알킬-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C1-4알킬-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 또는 메틸기로 치환된 옥사디아졸;
    R8 및 R9은 독립적으로 수소, -C1-7알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C1-7알킬, -C1-7알킬-Y 또는 페닐;
    R10 및 R11은 독립적으로 메틸 또는 에틸, 또는 질소원자를 통해 결합된 모르포리노기를 형성하고;
    R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, -C1-12알킬, -C2-12알케닐, -C2-12알키닐, -O-C1-12알킬, -O-C2-12알케닐, -O-C2-12알키닐, -C3-7시클로알킬, -C3-7시클로알케닐, 선형 또는 고리형 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -Y;
    X는 산소 또는 황;
    Y는 할로겐;
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수;
    m은 1 또는 2의 정수;
    p는 1 내지 4로부터 선택되는 정수; 및
    q는 1 내지 12로부터 선택되는 정수..
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 O임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 -(CH2)nCR5=CR6R7임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 3 항에 있어서, 상기 R2 및 R3는 H, -OH, 또는 -OCH3로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 R2 및 R3는 H임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 R4는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH2CH2-Cl임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5 및 R6는 독립적으로 H 또는 -C1-4알킬임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R8 및 R9은 독립적으로 수소, -C1-7알킬 또는 -C3-7시클로알킬임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7는 -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)NHC(O)R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13) 또는 -P(O)(NR12R13)(OR14)임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, -C1-12알킬 또는 -C2-12알케닐임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항 기재의 화합물, 이의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유효성분으로 포함하는, 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 다음 화학식의 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 관절염, 유방암 또는 심혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    화학식 1
    Figure 112005068475571-pct00023
    상기 화학식에서, R1은 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; 또는
    Figure 112005068475571-pct00024
    ;
    R2 및 R3는 독립적으로 H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CH(CH3)2;
    R4는 -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y 또는 -Y;
    R5 및 R6는 독립적으로 H, -C1-4알킬, -C2-4알케닐, -C2-4알키닐, -X-C1-3알킬, -X-C2-4알케닐, -X-C2-4알키닐 또는 -Y;
    R7는 -CN, -C1-4알킬-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C1-4알킬-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 또는 메틸기로 치환된 옥사디아졸;
    R8 및 R9은 독립적으로 수소, -C1-7알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C1-7알킬, -C1-7알킬-Y 또는 페닐;
    R10 및 R11은 독립적으로 메틸 또는 에틸, 또는 질소원자를 통해 결합된 모르포리노기를 형성하고;
    R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, -C1-12알킬, -C2-12알케닐, -C2-12알키닐, -O-C1-12알킬, -O-C2-12알케닐, -O-C2-12알키닐, -C3-7시클로알킬, -C3-7시클로알케닐, 선형 또는 고리형 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -Y;
    X는 산소 또는 황;
    Y는 할로겐;
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수;
    m은 1 또는 2의 정수;
    p는 1 내지 4로부터 선택되는 정수; 및
    q는 1 내지 12로부터 선택되는 정수.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 조성물은 관절염의 치료용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서, 상기 조성물은 유방암의 치료용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서, 상기 조성물은 심혈관 질환의 치료용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제 14 항에 있어서, 상기 조성물은 관절염의 예방용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제 14 항에 있어서, 상기 조성물은 유방암의 예방용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제 14 항에 있어서, 상기 조성물은 심혈관 질환의 예방용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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