PL186411B1

PL186411B1 - Pochodne 3,4-dipodstawionego fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne, zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie tych pochodnych jako środka leczniczego

Info

Publication number: PL186411B1
Application number: PL97328530A
Authority: PL
Inventors: Makio Kitazawa; Kosuke Okazaki; Tetsuro Tamai; Masaru Saito; Nobuyuki Tanaka; Hiroaki Kobayashi; Ken Kikuchi; Hideyuki Muranaka
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 1996-02-19
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 2004-01-30
Also published as: NO983777L; CN1216526A; ATE225767T1; NO323095B1; CZ293974B6; EP0882704A4; BR9707566A; WO1997030023A1; CA2245490A1; PL328530A1; DE69716242T2; HUP9900621A3; DK0882704T3; EP0882704A1; AU2001497A; CA2245490C; BR9707566B1; KR19990082638A; KR100491633B1; CZ252398A3

Abstract

1. Pochodna 3, 4-dipodstawionego fenyloetanoloaminotetralinokarboksamidu o gól- nym wzorze: w którym A oznacza nizsza grupe alkilenowa, B oznacza grupe aminowa, grupe di(nizsza alkilo)aminowa lub 3- do 7-czlonowa alicykliczna grupe aminowa, która moze zawierac atom tlenu w pierscieniu, n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, atom wegla oznako- wany * oznacza atom wegla o konfiguracji R, konfiguracji S lub ich mieszanine, a atom wegla oznakowany (S) oznacza atom wegla o konfiguracji S oraz jej farmaceutycznie dopu- szczalna sól. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 3,4-dipodstawionego fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu, które są użytecznymi środkami leczniczymi.

Dokładniej, przedmiotem wynalazku są pochodne 3,4-dipodstawionego fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze:

(I)

186 411 w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, di(niższą alkilo)aminową lub 3- do 7-członową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać atom tlenu w pierścieniu, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, atom węgla oznakowany * oznacza atom węgla o konfiguracji R, konfiguracji S lub ich mieszaniny, a atom węgla oznakowany S oznacza atom węgla o konfiguracji S oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wykazują selektywne działanie pobudzające receptor (P₂-adrenergiczny i łagodzące dolegliwości serca, takie jak częstoskurcz.

Ujawniono, że pochodne podstawionej fenyłoetanołoaminotetraliny wykazują istotne działanie pobudzające układ współczulny i działanie zapobiegające częstemu oddawaniu moczu, na przykład związek o ogólnym wzorze:

OCH₂COOR^a w którym R^a oznacza atom wodoru lub grupę etylową, jego chlorowodorek lub szczawian, lub jego pojedyncze izomery optyczne, oraz związek o wzorze:

OCH₂CONHCH₂CH2OCH₃• (COOH)₂ w którym atom węgla oznakowany R oznacza atom węgla o konfiguracji R, a atom węgla oznakowany S oznacza atom węgla o konfiguracji S (patrz, opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kohyo) Nr Hei 6-506676 i opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kohyo) Nr Hei 6-506955. Jednakże, związki te są środkami pobudzającymi receptor p₃-adrenergiczny o wyraźnym efekcie pobudzającym receptor j^-adrenergiczny.

Przedmiotem wynalazku są pochodne 3,4-dipodstawionego fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze:

(I) w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, -B oznacza grupę aminową, di (niższą alkilo) aminową lub 3- do 7-członową alicy-kliczną grupę aminową, która może zawierać atom tlenu w pierścieniu, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, atom węgla znakowany * oznacza atom węgla o konfiguracji R, konfiguracji S lub ich mieszaniny, a atom węgla znakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, oraz ich f amaceutycznie dopuszczalne sole.

186 411

Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja zawierająca powyższą pochodną p,4-dipodstawionego fzayloztαnoloaminotztrαliaokarboksyamidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Przemiotem wynalazku jest środek zapobiegający zagrażającemu a3roaizaiu i przedwczesnemu porodowi, lek rozszerzający oskrzela i środek do uśmierzania bólu i usuwania kamieni z dróg moczowych, który zawiera jako czynny składnik powyższą pochodną P,4-dia3Sstαwionzgo feayloetaaoloamiaotztralinokarboksyamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Wykorzystując związki według wynalazku, pochodne P,4-dipoSstαwionzgo fenyloetaaoloamiaotztralinokαrboksyamldu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, możliwe jest zapobieganie zagrażającemu poronieniu i przedwczesnemu porodowi, zapobieganie i leczenie chorób związanych ze zwężeniem oskrzeli i rozlanym zwężeniem dróg oddechowych, uśmierzanie bólu i usuwania kamieni z dróg moczowych.

Przedmiotem wynalazku jest stosowanie powyższej pochodnej P,4-dip3dstαwiynzgo fznyloetaa3loamiaotetraliaokakboksyamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zapobiegającej zagrażającemu poronieniu i przedwczesnemu porodowi, kompozycji do zapobiegania i leczenia chorób związanych ze zwężeniem oskrzeli i rozlanym zwężeniem dróg oddechowych, oraz do uśmierzania bólu i usuwania kamieni w kamicy moczowej.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest stosowanie powyższej pochodnej p,4-dipodstawionego fzayloetanoloamifotztkahaokakboksyamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako środka zapobiegającego zagrażającemu poronieniu i przedwczesnemu porodowi, jako środka do rozszerzenia oskrzeli i środka do uśmierzania bólu i usuwania kamieni w kamicy nerkowej.

W celu znalezienia doskonałego środka pobudzającego receptor β₂-adkeaergicrfn, przeprowadzono obszerne badania i odkryto, że pewne pochodne p,4-diaodstawioaezo fenyloztanoloamiaotetralifokakboksnamidu o ogólnym wzorze (I) wykazują wyraźny i selektywny efekt pobudzający receptor (β₂-adkeaergiczay i są godnymi uwagi jako użyteczne środki pobudzające receptor β₂-aSkzazrgiczny, dając w ten sposób podstawę dla obecnego wynalazku.

Stosownie do tego, przedmiotem wynalazku są pochodne P,4-diaodstawionego fznnl3ztαnoloaminotetraliaokakboksnamidu o ogólnym wzorze:

(I) w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, ^(niżs^^^ alkilo)miinową lub p- do 7-członową αlicnkliczną grupę aminową, która może zawierać atom tlenu w pierścieniu, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, atom węgla znakowany * oznacza atom węgla o konfiguracji R, o konfiguracji S lub ich mieszaniny, a atom węgla oznakowany (S) oznacza a-tom węgla o konfiguracji S oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wykazują selektywny efekt pobudzający receptor (β₂-αdrenzkglzrfn z wyższą selektywnością w porównaniu z efektem pobudzającym receptor β₁-αS.rznergicran i łagodzące dolegliwości serca, takie jak częstoskurcz.

186 411

W związkach o powyższym ogólnym wzorze (I) według wynalazku, określenie „grupa di(niżej alkilo)aminowa” oznacza grupę aminową dipodstawioną grupami o nierogałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchu mającymi od 1do 6 atomów węgla (na przykład, grupa metylowa, etylowa, propylowa, izpropylowa), taką jak grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa etylometyloaminowa i tym podobne. Także, określenie „niższa grupa alkilenowa” oznacza nierozgałęzioną grupę alkilenową mającą od 1 do 3 atomów węgla, taką jak grupa metylenowa, grupa etylenowa i grupa trimetylenowa, a określenie „3- do 7-członowa alicykliczna grupa aminowa, która może zawierać atom tlenu w pierścieniu” oznacza grupę 1 -pirolidynylową, grupę piperydynową, grupę morfolinową lub tym podobne.

Związki o powyższym ogólnym wzorze (I) według wynalazku mogą być wytwarzane następującymi sposobami.

Na przykład, związki o ogólnym wzorze (I) mogą być wytwarzane w reakcji N-alkilowania związku aminowego o ogólnym wzorze:

H₂N (Sp O-A-COOR (II) w którym R oznacza niższą grupę alkilową a A i atom węgla znakowany (S) mają wyżej podane znaczenia, stosując środek alkilujący o ogólnym wzorze:

w którym R° oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową X oznacza atom chlorowca, a n ma wyżej podane znaczenie, redukcji otrzymanego związku w zwykły sposób, usunięcia ewentualnie zabezpieczenia grupy hydroksylowej otrzymując związek o ogólnym wzorze:

(IV) w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a A, R, n i każdy atom węgla oznakowany jako (S) mają wyżej podane znaczenia, poddając otrzymany związek amidowaniu zwykłym sposobem stosując związek aminowy o ogólnym wzorze:

B-H (V) w którym B ma wyżej podane znaczenie i usuwając w razie potrzeby zabezpieczenie grupy hydroksylowej.

186 411

Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można otrzymać poddając związek aminowy o ogólnym wzorze:

H₂N(_S)

-A-COB (VI) w którym A, B i atom węgla oznakowany S mają wyżej podane znaczenia, N-alkilowaniu środkiem alkilującym o powyższym ogólnym wzorze (III), redukując otrzymany związek zwykłem sposobem i usuwając zabezpieczenie grupy hydroksylowej.

Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku mogą być także otrzymane z pochodnej kwasu migdałowego o ogólnym wzorze:

w którym R° i p mają wyżej podane znaczenia, w wyniku reakcji ze związkiem aminowym o ogólnym wzorze:

OH (VIII) w którym atom węgla oznakowany S ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka kondensującego i otrzymując związek o ogólnym wzorze:

(IX) w którym R°, n i atom węgla oznaczony S mają wyżej podane znaczenia, z którego to związku po redukcji reagentem, takim jak kompleks borowodoru z dimotalosulfotlepkiem, otrzymuje się związek o ogólnym wzorze:

OH

186 411 w którym R°, n i atom węgla oznakowany S mają wyżej podane znaczenia, który po ewentualnym zabezpieczeniu alkoholowej grupy hydroksylowej i grupy aminowej reagentem takim jak bezwodnik kwasu trifluorooctowego, poddaje się O-alkilacji środkiem alkilującym o ogólnym wzorze:

X-A-COB XI w którym A, B i X mają wyżej podane znaczenia, i usuwając grupę zabezpieczającą.

Aminowe związki o ogólnym wzorze (II), które są stosowane jako materiały wyjściowe w wyżej wspomnianym sposobie, można otrzymać sposobem opisanym w literaturze lub sposobem analogicznym to niego (na przykład, patrz Eur. J. Med.Chem., strony 259-267 (1994), opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (Kokai) Nr Hei 3-14548).

Spośród środków alkilujących o ogólnym wzorze (III), które są stosowane jako materiały wyjściowe w wyżej wspomnianych sposobach wytwarzania, związki w których n oznacza 1 można wytworzyć, na przykład, w reakcji pomiędzy związkiem ketonowym o ogólnym wzorze:

(XII) i formaliną al obecności kwasu chlorowodoroweoo obzymując muMązek o ogólnym wzorze:

z którego to związku po aaetclowaniu i aaotoksclowaniu bezwodnikiem octowym i octanem sodowym powstaje związek o ogólnym wzorze:

w którym Ac oznacza grupę aaetylowo, z którego po chlorowcowaniu zwykłym sposobem środkiem chlorowcującym otrzymany chłojokcozwiozek (odpowiedni bromozwioeek opisano w J. Med. Chem., Nr 13, str.674-680 (1970)) o ogólnym wzorze:

O

186 411 w którym Ac i X mają wyżej poOano znaczenia, poOOaje się ewentualnie usunięciu grup aaotylowych zwykłym sposobem i wprowaOza grupę zabezpieczającą Oo grupy hyOroksylowej stosując jako reagent 2,2-Oiwetoksypropan.

SpośróO śroOków alkilujących o ogólnym wzorze (III) stosowanych jako materiały wyjściowe w wyżej wspomnianych sposobach wytwarzania, związki w których n oznacza 2 można wytworzyć przez zabezpieczenie grupy hyOroksylowej poahoOnej eenylooctanowoj o ogólnym wzorze:

(XVI) w którym R ma wyżej poOano znaczenie, zwykłym sposobem stosując jako reagent bromek benzylu, następnie zabezpieczając grupę karbonylową za pomocą glikolu etylenowego i potem reOukując poahoOną zwykłym sposobem, stosując jako śroOek reOukujący woOoroS litowoglinowy, w celu przekształcenia tego związku w alkohol o ogólnym wzorze:

w którym R° ma wyżej poOano znaczenie, zabezpieczając grupę hyOroSsylową otrzymanego związku takim reagentem jak bromek benzylu, następnie usuwając zabezpieczenie grupy Sarbonylnwej w celu otrzymania związku o ogólnym wzorze:

w którym R° ma wyżej poOane znaczenie, i poOOając otrzymany związek chlorowcowaniu śroOkiem chlorowcującym w zwykły sposób.

Związki aminowe o ogólnym wzorze (VI) stosowane jako materiały wyjściowe w wyżej wspomnianym sposobie wytwarzania można otrzymać w reakcji O-alkilowania związku fenolowego o ogólnym wzorze:

(XIX)

186 411 w którym R² jest grupą zabezpieczającą grupę aminową a atom węgla oznaczony (S) ma wyżej podane znaczenie, środkiem alkilującym o powyższym ogólnym wzorze (XI) i następnie usuwając zabezpieczenie grupy aminowej, lub zabezpieczając grupę aminową związku aminowego o powyższym ogólnym wzorze (II) odpowiednim reagentem, przekształcając otrzymany związek, w razie potrzeby, w wolny kwas karboksylowy lub jego reaktywną funkcyjną pochodną i poddając otrzymany związek amidowaniu związkiem aminowym o powyższym ogólnym wzorze (V), w obecności lub bez środka kondens^ącego, i usuwając zabezpieczenie grupy aminowej.

Spośród związków o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, pojedyncze izomery można wytworzyć, na przykład, poddając mieszaninę Siαstyryoiaumyrów, otrzymaną w wyżej wspomnianych procesach, frakcjonowanej rekrystalizacji w zwykły sposób lub poddając reakcji optycznie czynną pochodną kwasu migdałowego o ogólnym wzorze:

w którym atom węgla oznakowany (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R, a R° i n mająwyżej podane znaczenia, lub inną optycznie cdynnąeonhodną kwasu migdałowego o ogólnym wzorze:

w którym R°, n i atom węgla oznakowane (S) mają wyżej podane naczenia, ze związkiem aminowym o ogólnym wzorze (VIII) w obecności środka kolegującego i otrzymując pojedynczy izomer o ogólnym wzorze:

w którym R°, n, atom węgla oznakowany (R) i atom węgla oznakowany (S) mają wyżej podane znaczenia, lub inny pojedynczy izomer o ogólnym wzorze:

OH (XXIII)

186 411 w którym R°, n i atomy węgła oznakowane (S) mają wyżej podane znaczenia, redukując otrzymany pojedynczy izomer takim reagentem jak kompleks borowodoru z dimetylosiarczkiem i otrzymując związek o ogólnym wzorze:

w którym R°, n, atom węgla oznakowany (R) i atom węgla oznakowany (S) mają wyżej podane znaczenia, lub inny związek o ogólnym wzorze:

(XXV) w którym R°, n i atomy węgla oznakowane (S) mają wyżej podane znaczenia, zabezpieczając alkoholową grupę hydroksylową i grupę aminową, w razie potrzeby, takim reagentem jak bezwodnik trifluorooctowy i poddając otrzymany związek O-alkilowaniu środkiem alkilującym o ogólnym wzorze (XI) i usuwając grupę zabezpieczającą.

Spośród związków o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, pojedyncze izomery można także wytworzyć poddając mieszaninę diastereoizomerów otrzymaną jako półprodukt w powyżej wspomnianych procesach, chromatografii kolumnowej lub rekrystalizacji frakcjonowanej w celu wyodrębnienia odpowiedniego pojedynczego izomeru i następnie przeprowadzając taką samą reakcję z tym pojedynczym izomerem. Pochodne fenylooctanowe o powyzszym ogólnym wzorze (XVI), które są stosowane jako materiały wyjściowe w wyżej wspomnianym procesie wytwarzania, można otrzymać w procesie opisanym w literaturze lub analogicznych do niego procesach (na przykład, jak opublikowano w japońskim zgłoszeniu patentowym (kohyo) Nr Sho 61-500915 lub opublikowano w japońskim zgłoszeniu patentowym (kokai) Nr Sho 57-135049).

Optycznie aktywne pochodne kwasu migdałowego i ich mieszaniny o ogólnych wzorach (VII), (XX) i (XXI), które są stosowane jako materiały wyjściowe w wyżej opisanym sposobie wytwarzania, można otrzymać z handlowo dostępnych odpowiednich dihydroksyzwiązków lub można je wytworzyć w reakcji bromozwiązku o ogólnym wzorze:

(XXVI) w którym R° i n mają wyżej podane znaczenia, a który można otrzymać według sposobu opisanego w literaturze lub sposobach analogicznych do niego, ze szczawianem dietylowym, a następnie redukując otrzymaną pochodną kwasu fenyloglioksylowego borowodorkiem

186 411 sodowym, hydrolizując otrzymany związek estrowy aby otrzymać pochodną kwasu migdałowego o powyższym ogólnym wzorze (VII), którą poddaje się w razie potrzeby zwykłemu rozdziałowi optycznemu stosując jako odczynnik rozdzielczy optycznie czynną 1-(1-naftylo)etyloaminę.

Optycznie czynne pochodne kwasu migdałowego i ich mieszaniny o ogólnych wzorach (VII), (XX) i (XXI) można także otrzymać poddając pochodną benzaldehydu o ogólnym wzorze:

w którym R° i n mają wyżej podane znaczenia, reakcji cyjanowania, a następnie hydrolizując otrzymany cyjanowy związek w zwykły sposób i poddając otrzymany związek rozdziałowi optycznemu w podobny sposób do opisanego wyżej.

Związki według wynalazku otrzymane wyżej opisanymi sposobami można łatwo wyodrębnić i oczyścić zwykłymi sposobami rozdzielania, takimi jak frakcjonowana rekrystalizacja, oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej, ekstrakcję rozpuszczalnikami i tym podobną.

Pochodną 3,4-dipodstawionego fenyloetanoloaminotetralinokarboksamidu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można przekształcić w jej farmaceutycznie dopuszczalne sole w zwykły sposób. Przykładami takich soli są sole addycyjne z kwasami mineralnymi (na przykład, kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem jodowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem azotowym, kwasem fosforowym i tym podobnym), sole addycyjne z kwasami organicznymi (na przykład kwasem mrówkowym, kwasem octowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem p-toluenosulfonowym, kwasem propionowym, kwasem cytrynowym, kwasem bursztynowym, kwasem winowym, kwasem fumarowym, kwasem masłowym, kwasem szczawiowym, kwasem malonowym, kwasem maleinowym, kwasem mlekowym, kwasem jabłkowym, kwasem węglowym, kwasem glutaminowym, kwasem aspartowym i tym podobnym) oraz sole z nieorganicznymi zasadami, takie jak sól sodowa i sól potasowa. Otrzymane sole wykazują takie samo działanie farmakologiczne jak formy wolne.

Poza tym, związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku obejmują także ich wodziany i ich solwaty z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami (na przykład, etanolem).

Związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku istnieją. w formie dwóch izomerów o konfiguracji R i konfiguracji S opartej na asymetrycznym atomie węgla z grupą hydroksylową. W wynalazku może być stosowany albo jeden z tych izomerów lub ich mieszanina, przy czym izomer o konfiguracji R jest pożądany.

W teście in vitro, dla zmierzenia aktywności pobudzającej receptor (P^adrenergiczny, przeprowadzonym w zwykły sposób na wyizolowanej ciężarnej macicy szczura, związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku wykazywały aktywność 50% osłabienia spontanicznych skurczów mięśni macicy szczura (to jest, EC50) dla stężenia molowego, w przybliżeniu, od 5.0 x 10-⁰ do 5.0 x 10-7. Na przykład, dla 2-[ (2S)-2-[ [ ^RSK-hydroksy^^-hydroksyl3-hydroksymetylofenylo)etylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl7-yloksy]lN,N-dimetyloacetamidu otrzymano wartość EC50 dla stężenia molowego 5.3 x 10'⁹, a dla 2-[(2S)-2-[[(2R)-2 -hydroksy-2-(4- 3-hydro ksymetylofenylo)etylo.]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7lyloksy]lN,N-dlmetyloacetamidu - dla stężenia molowego 2.6 x 10⁹. To świadczy, że związki według wynalazku mają wyraźne działanie pobudzające receptor (p2-adrenergiczny i dlatego są użyteczne jako środki pobudzające receptor 32^1^121^^^.

186 411

W teście in vitro, dla zmierzenia aktywności pobudzającej receptor β₂-adrenergiaen^y, przeprowadzonym zwykłym sposobem na wyizolowanym przedsionku szczura, zwózki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku wykazywały zwiększające o 20 na minutę szybkość pracy serca szczura (EC₂₀) dla przybliżonego stężenia molowego wcnoseoaogo 5,0 x 10’⁷ lub większego. Na przykład, dla 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroksy-2-(4-hydroksc-3-hydroksymetylofonylo)otclo]amino]-1,2,3,4-tetrahyejonhftalen-7-cloksy]-N,N-dime1;yloacetamidu otrzymano wartość EC 20 dla stężenia molowego 2.5 x 10'⁶, a dla 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hyejoksy-3-hydjoksymetylofenylo)etylo] amino]-1,2,3,4--etrahydronafΐalen-7-yloksy]-N,N-dimotyłoacethmidu - dla stężenia molowego 9, 4 x 10'⁷. Świadczy to o tym, że związki według wynalazku mają wyraźnie słabsze działanie pobudzające receptor β1-adrenergiceny w porównaniu z wyżej wspomnianym działaniem pobudehjoacm receptor β2-herenergiaenc.

Tak wiec, związki według wynalazku wykazują wyraźnie silne działanie pobudzające receptor β2-adrenergicznc, z wyraźnie wysoką selektywnością w porównaniu z wyżej wspomnianym działaniem pobudzającym receptor β₁-adjenejgiazny, będąc w ten sposób bardzo użytecznymi i selektywnymi środkami pobudzającymi receptor (β o zmniejszonym oddziaływaniu na serce z powodu stłumienia oddziaływań ubocznych na serce (na przykład, częstoskurcz) a wywołanych działaniem pobudzającym receptor β₂-adjonejgiczny.

Przedmiotem wynalazku jest selektywny środek pobudzający receptor (β2 giczny, który jest bardo użyteczny jako, na przykład, środek zapobiegający zagrażającemu poronieniu, przedwczesnemu porodowi, środek rozszoreąjąac oskrzela (środek dla zapobiegania i leczenia chorób związanych ze zwężeniem oskrzeli i rozlanym zwężeniem dróg oddechowych) oraz środek do uśmierzenia bólu lub usuwania kamieni z dróg moczowych.

Także, związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku są bardzo stabilnymi związkami o doskonałej trwałości w czasie przechowywania.

Jeśli pochodne 3,4-dipoestawionogo fenyloetanoloaminotetralinokarboksamidu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są stosowane w praktyce leczniczej, to są podawane doustnie lub pozajelitowo w formie odpowiednich kompozycji farmaceutycznych takich jak tabletki, proszki, drobne granulki, granule, kapsułki, zastrzyki i tym podobne. Te farmaceutyczne kompozycje mogą być przyrządzane zwykłymi sposobami używając konwencjonalne nośniki farmaceutyczne, zaróbki i inne dodatki.

Wielkość odpowiedniej dawki podawanej leczonemu pacjentowi zależy od jego płci, wieku, wagi ciała, stopnia objawów i tym podobnych i waha się, w przybliżeniu, od 1 do 1000 mg na dzień dla dorosłego człowieka w przypadku podawania doustnego i w przybliżeniu w zakresie od 0.01 do 100 mg na dzień dla dorosłego człowieka w przypadku podawania pozajelitowego, i dzienna dawka może być podzielona na jedną lub kilka dawek.

Przykład

Wynalazek jest dalej opisany szczegółowo z odniesieniem do przykładów odniesienia, przykładów i przykładów testowych, co nie ogranicza się tylko do tego. Wszystkie wartości temperatur topnienia związków podane w przykładach odniesienia i przykładach były nieskorygowane.

Przykład odniesienia 1 (S)-4-(2-Ammo-1,2,3,4-tetrhhyeronhf:alen-7-yłoksy)-N,N-dimetcłobutyjamid (S)-2-(tejt-butoksckhrbonyloamino)-7-hydroksytetjalinę (400 mg) rozpuszczono w 8 ml N, N-dimetyloformamidu i do tego roztworu dodano 3.16 g węglanu cezowego i 650 pl 4-bromomaśłhnu etylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1.5 godziny. Po dodaniu wody, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto wodą i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: heksan/octan etylu = 1 /1)

186 411 i otrzymano 488 g (S)-4-[2-(toct-butoksykacbopaloamipo)-1,2,3,4-tetrahydropaftalop-7-yloksyj-maślanu etylu o temperaturze topnienia od 96 do 98°C.

IR (KBr): 3360, 1723, 1680 cm’¹ ¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,26 (3H, t,J=7,lHz), 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (1H, m), 2,00-2,15 (3H, m), 2,50 (2H, t, J=7,3Hz), 2,59 (1H, dd, J=16,5, 7,9Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 3,07 (1H, dd, J=16,5, 4, 6Hz) , 3,90-4,05 (3H, m), 4,14 (2H, q, J=7,1Hz), 4,50-4,65 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=2,6Hz), 6,68 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz)

Skrępalpość właściwa: [α] _D ²⁵ = -50, 7° (c=1,03, metanol) (S)-4-[2-(Tert-butoksykarbonyloamino)-l,2,3,4-tetrahydronafitalen-7-yloksy]maślan etylu (988 mg) ιόζρτοζ<^οπο w miąjo.ynmie m ml etanolu lySma meta-K-lUo do tego ao/tworo d9dano 3,0 ml pN wodnego rooeworu wodorotlenku mOowego i mieszomoę mieozmo w temdnrajpjZ3 porcjowow psoez 2 oy. Rndnc0r tpdkcyjny wytężono ycd nmn iojszonym wiśmipiem, de pozojjnłośei dac2^no zony wodnngo '.ο^ό™ kwżou cpnynoweoo o miegcominę odotrahowimo octanem eiylu. Ekstr% pmsmyto minką - osnazonc nad owzwodnym ^iarcooodm mnnnazonplm. Oo odparowaniu euzoosznzci.nika pod zmmojszonym ciśmoniem afrzymaoo 914 mg ywasu -OS-eji20tnat-Ou-okeoklpZonyioamidg)-0Oiy,4)-eir-WyPionaPoieo-ntula0syi-mes1avwgg o tαmperat-4·zotoyn-ąnin iί^(djC^ί^^c^aa.

OR ^γ) : o 400, 33U5, >9 o cm'¹ ¹R-1KBC(C4^C1₃3 ppm: 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (1H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,55 - 2,70 (3H, m), 2,75-2,8p (OH, 14), (,0(,-3,, 5 ,ΙΗ, m), 3,90-4,10 23H, m), 4^^5-40^(, (1H, m), 6,58(1¾ d, 2=7,6^), (^H (lH, 3d, (^Hz,, 6,39 0-411 0, »,4Οζi^ęcabiomwlaśdwa: [a] _D ^{25 =} )5^6, 5° (c=0^,s2, me^amn¹)

Kwęc aS)-4-t2-tPrt-nutoksykarb4ey)oalPlioo)-l, 2,3,4-aelrahydronaftalen-7-yloksy]masłowy (399 mg) roz(uszcz2no w5mi tajrahydrojurwioi do roatworua0io0αonego\vłnkn- otełom, mieszojąc , jiod£^I^(r 204 mg -W^glokarbonylodiimid^odu i nozosrawjoao oz 2 gomziny w celu trzebiegc rsnknji: Nps[ęonie dpd6dloąooa,lms 1,40 g dimetyjznctnny w2 m 11 e1eOeyPag0urrWlo mieszaeio ΐοζΐ^Ηϊając w łaźni o lodem ż pozoctawizno oo -5 mino- w celo grzcniegu j^<^^aji o o°tem ca oz mimit w temperaturce ookqjomej w eeln pnga4iego oeo)cjo Reziwót roakcyjcy aateżyoo po4 zmniojsoonym eijn-eyigm,dononu wody dp yyąos1u]uśni c miejzaoigę 6>Ρ-1ιοwaęo oterem aieOituwooa WkoiaaOi ροήο^. WWo wodn-en jozjworem Owczu optrynowego w wnoąw te, kotejnoWy i osrczono i-pU 0ozwodn0m siarc:oawm maooeyewom. Po odpaoowatzn ioondszooatuidappnzmmejozanpm nlSmememo1WymiPio 390 mgi S)-0--0--tue--bletoksonaio UoneOozmino)-k.2,e,d-ietaa0ydrona0aron-7-yiy0sy]-^aN-αime3ylo0u1yroan[i-[o to tąujndratdIni6 topn-eme 97-Wl°C.

IR (KBn) ,34.5, 1709,1624 cm'¹iR-IKBR (CDC1-) δ ppm: 1,(4 (9H, s), 1,65-1,80 (1H, m), 2,00-2,15 (3H, m), 2,51 (2H, t, J=7,2Hz), 2,59 (1¾ d,, >160, 8 /Η/, , 205 -2,81 m4 2H5,0Η, ,0 3,0n-3,30t4H, m,, C ,904,00 (3¾ m), (08 SSH,bcs), 6,59 zEH, 7, >8,6Ηζ), 002 95 H^d, >8,4,3,10(4 6,08 -3¾ d,

SkHęcalcość wSadniwa: ]tx( = --0,0° (cn9,50lm(tdnoll (S)-4-j2-jTert-nute0jyka rbon y(oammo)-(,2,P,g-tytjo0ydronaftalcn-7-yloksy]-N,N-dimetyloSu-46a26id y39b mg) aoaubeoczono w 5 nd el^[^l0tu. meScoomf a Oo otaznmanepo roztwo-u bot ano mi es^j ąe 1 ch-neuąz w iogm , lodem o oU Owaau io fi uojooctoweno w 5ml Όοι-η mntyjgou i micrzanm^ mierzogoprzeg os mmul a ο^οιο C5 unn-^- w Wernoeraturee col^ojc^wW w ceiu preo0ienu aęaOcji. Roo-wór rcCcojny zatężooo pnd omn-ejr zonom cjśoizt piem,do uooosta-oeui doOzoo οΜη^ metoignUi wc-y - wndojowęeolnn rodowego i mieazooioO nsiespono tał -empejojpjze poUo-owet ptouz Wo minon Worrtwn οο-ζώοι. oddzietono i omszone nod 0ezwodujju staeczmem megyeegwyro. Po odparowmiu raopuszczalniko non

186 411 zmaiejsn3anm ciśnieniem otrzymano 26p mg (S)-4-(2-amino-1,2,P,4-tetrahydronaftalen-7-yloksn)-HN-dimetylobutyramidu w postaci oleju.

IR (czysty): p404, 1618 cm'¹

Ή-NMR (CDClp) δ ppm: 1,75-1,90 (1H, m), 2,00-2,25 (pH, m), 2,45-2,55 (2H, m), 2,65-2,90 (pH, m),

2.94 (pH, s), p,00 (pH, s), p,05-p,20 (1H, m), p,p0-p,50 (1H, m), p,96 (2H, t, J=5,9Hz), 5,89 (2H, br s), 6,60 (1H, d, J=2,pHz), 6,68 (1H, dd, J=8,4, 2,pHz), 6,96 (1H, d, J=8,4Hz)

Skręcalność właściwa: [a ] _D ²⁵ = -46,2° (c=0,45, metanol)

Przykład odniesienia2

Octan (S)-2-(2-amiao-1,2,P,4-tetrahydroaaftalen-7-nlok-sn)-N,N-dimetnloazetamidu (S)-2-(Beaznloksykarboanloamlfo)-7-hndkoksytetrαliae (1p,4 g) rozpuszczono w 120 ml HN-dimetyloformamidu i do tego roztworu dodano 8,27 g 2-bromo-N,N-dimztnloacztamidu i 22,0 g węglanu cerowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Roztwór reakcyjny wylano do lodowatej wody, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt przemyto wodą a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość krystalizowano dodając eteru dietylowego i otrzymano 14,0 g (S)-2-[2-(benzyloksykarbonyloamino-1,2,p,4-tetrahydronaftalen-7-yloiky]-N,N-(dmeiyloacetamidu o temperaturze topnienia 117-118°C.

IR (KBr) : p465, p284, 1704, 1667 cm’¹ ¹ H-NMR (CDClp) δ ppm: 1,70-1,85 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,6p (1H, dd, J=16,5. 7,4Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 2,97 (pH, s), p,05-p,15 (4H, m), 4,00-4,10 (lH,m), 4,64 (2H, s), 4,75-4,85 (1H, m), 5,10 (2H, s), 6,6p (1H, d, J=2,7Hz), 6,75 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz), 7,25-7,40 (5H, m)

Skręcalność właściwa: [a ] _D ²⁵ = -41,0° (c= 1,02,mztaaol) (S)-2-[2-(bzanyloksnkarbonnloamiao)-1,2,P,4-tet)αhndroaaftalea-7-yloksn]-N,N-Simetnloacztαmid (100mg) i 20 mg ^^%-palladu na węglu zawieszano w 5 ml kwasu octowego i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez p godziny w atmosferze wodoru. Katalizator usunięto przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość krystalizowano z roztworu etonolu z eterem dietylowym otrzymując 72 mg octanu (S)-2-(2-amino-1,2,P,4-tetrahndronaftαlen-7-nloksn)-N,N-dimetyloαcztαmldu o temperaturze topnienia 1p5-142°C.

IR (ΚΒγ) : p4p1,26p6, 2158,1656 cm’¹ ¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1,40-16,0 (1H, m), 1,81 (pH, s), 1,85-2,00 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,60-p,15 (10H, m), 4,71 (2H, s), 5,60-6,55 (pH, m), 6,61 (1H, d, J=2,7Hz), 6,65 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz),

6.95 (1H, d, J=8,4Hz)

Skęcalność właściwa: [a ] _D ²⁵ = -46,8° (c=0,99, kwas octowy)

Przykład odniesienia p

2-Bromo-1-(2,2-dimetylobenzo [1,2-d] -1, p -dioksan-ó -ylo)-1 -etanon

Octan 2-αcetoksnmetnlo-4-bromoαcetnlofeanlu (18,6 g) rozpuszczono w 90 ml metanolu, dodano 100 ml 47% kwasu bromowodorowzgo stosując mieszanie i zhłoSnzniz w łaźni z lodem i mieszaninę pozostawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej w celu przebiegu reakcji. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano wodę stosując mieszanie i chłodzenie w łaźni z lodem. Wytrącony produkt zebrano przez odsączenie i przemyto go wodą i heksanem otrzymując w rezultacie 9,54 g 2-bromo-4’-hydroksn-P’-hndroksymztnloacetofeaonu o temperaturze topnienia 117-119°C.

IR (ΚΒγ) : p440,1677 cm'¹ ¹ H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 4,50 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,10 (1H, br s), 6,87 (1H, d, J=8,5Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,5, 2,4Hz), 7,99 (1H, d, J=2,4Hz), 10,52 (1H, s).

186 411

17,7 g 2-bromo-4lWy-lrd]β3y-3’-hyd3o]lhyonnSyloacetonaaonetl04mg mowgwodzignu ki^ su p-toluenosulfonowogo i 256 ml 2,2-Oiwetoksypropanu rozpuszczono w 256 ml acetonu i mieszaninę ogrzewano Oo wrzenia przez 30 minut. do ochłoOzeniu roztworu reakcyjnego OoOano Oo niego woOnogo nasyconego woOorowęglanu soOowogn i mieszaninę ekstrahowano o 1 -(2,2-Oiwletylobenzo[1,2-O]-1,3-atanew etylu. Ekstrakt przemyto wodąi solanką a następnie osuszono naO bezwnOnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oOparowano poO zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując śreOnio ciśnieniową chromatografię kolumnową (eluent: heksan/octan etylu = 7/1). Uzyskano 11,9 g 2-browo-Oioksan-6-ylo)-1-etanonu o temperaturze topnienia 52-5d°C.

IR (ΚΒγ): 1693 cm'¹

1H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,57 (6H, s), d,37 (2H, s), d,89 (2H, s), 6,88 (1H, O, J=8,6Hz), 7,69 (1H, O, J=2,2Hz), 7,82 (1H, OO, J=8,6,2,2Hz).

Przykład oOniesienia d (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-Oimetylobenko[1,2-O]-1,3-Oioksan-6-ylo)-2-hyOroksyotylo]awino]-1,2,3,d-tot)ahyOronaftalen-7-yloksy)-N,N-OiwetyloacotawiO

6-Bromo-2,2-Oiwetylobenzo[1,2-O]-1,3-Oioksan (30,0 g) rozpuszczono w 610 ml tetrahyOroeóranu, Oo roztworu OoOano mieszając w temperaturze -80°C 136 ml 1,56 M n-butylolitu w heksanie i mieszaninę pozostawiono Oo p)zo)oagowania na 15 minut. Następnie, mieszając w temperaturze -80°C, roztwór reakcyjny OoOano Oo roztworu 21, 6 g szczawianu Metylu w 200 ml tetrahyOroeóranu i mieszaninę pozostawiono Oo przoroayowania na okres 1 yoOzbny. dotem OoOano 100 ml etanolu i roztwór 1,d0 g borowoOorkó soOowego w 100 ml etanolu, w tej kolejności. Roztwór reakcyjny mieszano w -30°C przez 30 minut, OoOann Oo niego 8,26 ml kwasu octowego i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Następnie, OoOano roztwór 1d,8 g wodorowęglanu potasowego w 5(0 ml wody i roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości OnOano woOę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką a następnie osuszono naO bezwoOnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oOparowano poO zmniejszonym ciśnieniem a otrzymaną pnknstałość oczyszczono na żelu krzemionkowym metoO^ śreOnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluen: heksan/octan etylu = 5/1). Uzyskano 25,1 g 2-(2,2-Oimetylobenko[1,2-O]-1,3-Oboksan-6-ylo)-2-hyOroksyoatanó etylu w fo)mio oleju.

IR (czysty) : 3d67, 1736 cm'¹

Ή-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,2d (3H, t, J=7,1Hz), 1,5d (6H, s), 3,39 (1H, O, J=5,6Hz), d,10-d,35 (2H, m), d,8d (2H, s), 5,06 (1H, O, J=5,6Hz), 6,80 (1H, O, J=8,dHz), 7,03 (1H, O, J=1,9Hz), 7,19 (1H, OO, J=8,d,1,9Hz).

2-(2,2-Dimetylobenzo[1,2-O]-1,3-Oioksan-6-ylo)-2-hyO)nksyoatan etylu (78,3g) rozpuszczono w 1d5 ml etanolu i Oo roztworu OoOano, mieszając i oziębiając w loOkio, 176 ml 2N woOnego roztworu woOorotlonkó soOowego a następnie mieszaninę pozostawiono Oo przereagowania na okres 1,5 yoOkiny w temperaturze pokojowej. Do roztworu reakcyjnego OoOano, chłnOkąa IoOow i mieszając, 17d ml 2N woOnoyn roztworu kwasu siarkowego a następnie OoOano woOę i solankę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i potem osuszono naO bozwoOnyw siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oOparowano poO zmniejszonym ciśnieniem a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 210 ml etanolu. Następnie, OoOano 50,3 g (R)-(+)-1-(naetyln)etyloawbny i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej otrzymując w efekcie d8,3 g wytrąconych kryształów, do powtórnej krystalizacji otrzymanych kryształów z 88 ml etanolu otrzymano d3,6 g, w stosunku 1:1:1, soli kwasu (-)-(R)-2-(2,2-Oiwotylobenzo[1,2-O]-1,3-Oioksan-6-ylo)-2-hyOroksyoctowogo, (R)-(+)-1 -(1 -naftylo)etyloaminy i etanolu o temperaturze topnienia 164-165°C.

IR (ΚΒγ) : 3327, 1567 cm'¹

1H-NMR (CDCl3)

186 411 δ ppm: 1,15-1,30 (9H, m), 1,38 (3H, s), 3,70 (2H, q, 1=7,0½) 4,15 (1H, s), 4,38 (1H, d, J=15,2Hz), 4,49 (1H, d, 15,2Hz), 4,71 (1H, q, J=6,7Hz), 6,46 (1H, d, J=8,4Hz), 6,53 (1H, d, J=l,8Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,4, 1,8Hz), 7,30-7,45 (2H, m), 7,50-7,65 (2H, m), 7,75 ( 1H, d, J=8,4Hz), 7,84 (1H, d, J=7,9Hd), 7,91 (1H, d, J=8 ,lHz)

Skręcalność właściwa: [α ]_D ²⁵ = -33,7° (c=0,52, metanol)

43,6 g soli o składzie, w stosunku 1:1:1, kwasu (-)-(R)-2-(2,2-dimetylobenao[1,2-d] -1,3 -Sioksan-6-ylo)-2-hySroksyoctowygo,(R)-(+)-1-( 1 -naftylo)etyloaminy i etanolu zawieszono w dwuwarstwowej mieszaninie złożonej z 200ml wody i 300 ml octanu etylu, do tej zawiesiny dodano mieszając i chłodząc lodem 47,9 ml 2N wodnego roztworu kwasu siarkowego i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Roztwór reakcyjny przesączono przez i warstwę organiczną przesączu przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość krystalizowano z roztworu octanu etylu i eteru izopropylowego otrzymując 22,8 g kwasu (-)-(R)-2-(2,2-dimetylobenzo[1,2-S]-1,3-dioksan-6-ylo)-2-hydroksy-octowygu o temperaturze topnienia 115-118°C (z rozkładem).

IR (KBr, : 3397, 2638, 1701 cm’¹ ¹H-(DMSO-S₆) δ ppm: 1,45 (6H, s), 4,81 (2H, s), 4,92 (1H, s), 5,80 (1H, bc), 6,75 (1H, d, J=8,4Hz), 7,09 (1H, d, J=1,8Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,4,1,8Hz), 12,50 (1H, br).

Skręcalność właściwa: [α ]_D ²⁵ = -113,3° (c=1,54, cyjanek metylu)

130 mg kwasu (-)-(R)-2-(2,2-dimetylobendo[1,2-S]-l,3-dioksan-6-ylo)-2-hydcoksyoctowego 148 mg bromowoSorku (S)-2-ammo-7-hydroksytetcalmy i 243 mg heksafluocofosforanu benzetriazol-1-yloksytris(dimetyloamino)fosfoniowygo rozpuszczono w 1,4 ml ΝΝ-Ιϊτ!tylefocmamidu i do roztworu dodano, mieszając i chłodząc lodem, 0,15 ml trietyloaminy, po czym mieszaninę pozostawiono do pczyryagowαnia na okres 15 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej ciekłej chromatografii stosując kolumnę z αminoeroeylowanym żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu/aceton = 4/1) i następnie krystalizowano z octanu etylu otrzymując w efekcie 186 mg (-)-(2R)-2-(2,2-dimytylobenzo[1,2-S]-1,3-Sioksan-6-ylo)-2-hydroksy-N-((2S)-7-hySceksy-1, 2, 3,4-tetcjhyScunaftalen-2-ylo)acetamiSu o temperaturze topnienia 169-170°C.

IR (ΚΒγ, : 3373, 3263,1642 cm'¹ ‘H-NMR (CDCl₃) δ ppm: p,4C (3H, s(,l,51 (3H, s(,l,60- 1i80(1H, m), 1 ,0-2,00 (2H, m), 2 ^0 (2H, dd, J=16,3, 8,3 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 2,92 (1H, dd, J=16,3, 5,0Hz), 3,60 (1H, br) 4,15-4,25 (1H, m), 4,73 (2H, s), 4,93 (1H, s), 6,20 (1H, bc), 6,36 (1H, d, J=2,5Hz), 6,50 (1H, d, J=8,0Hz), 6,59 (1H, dd, J=8,3, 2,5Hz), 6,77 (1H, d, J=8,4Hd), 6,88 ()H, d, J=8,3Hz), 6,93 (1H, d, J=2,0Hd), 7,12 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz).

Skręcalność właściwa: [a]_D ²⁵ = -101,2° (c=0,52, metanol)

686 mg (-)-(2R)-2-(2,2-dimytylobynzo[32(d]-33-dioksan-0-ylo)-2-hySroksy-N-((2S)(7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahySronaftalen-2-ylo)acetamidu cozpuszczono w 50 ml tytcjhyScufUcanu, dodano 3,58 ml 2M kompleksu borowodoru z siarczkiem dimetylu w tetcahyScofUcαnie i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Następnie, dodano roztwór 1,34 g trietanoloaminy w 5,0 ml tetrahydrofacanu i mieszaninę znowu ogrzewano do wrzenia przez 15 godzin. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i potem osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość krystalizowano z octanu etylu otrzymując 560 mg (-)-(1R)-1-(2,2-dimetylobenzo[1,2-S]-1,3-dioksαn-0-ylo)-2-[((2S)-7-hydroksy-32,3,4-tetrahydronafitalen-2-ylo)amino]-ytanolu o temperaturze topnienia 156-158°C.

186 411

IR (KBr) : 3400 cm'¹ ‘H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,50-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J=17,5, 10,4Hz), 2,65-2,85 (3H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 4,61 (1H, dd, J=9,1, 3,5Hz), 4,84 (2H, s), 6,53 (1H, d, J=2,3Hz), 6,60 (1H, dd, 1=8,2, 2,3Hz), 6,80 (1H, d, J=8,4Hz), 6,94 (1H, d, J=8,2Hz), 7,02 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=8,4Hz)

Skręcalność właściwa: [a]_D ²⁵ = -59,0° (c=1,02, metanol)

5,15g (-)-(1R)-1-(2,2-dimetylobenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-ylo)-2-[((2S)-7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-amino]etanolu i 11,3 ml N,N-diizopropyloetyloaminy dodano do 125 ml chlorku metylenu i do otrzymanej zawiesiny dodano, mieszając w temperaturze -15°C, 5,51 ml roztworu bezwodnika trifluorooctowego w 16 ml chlorku metylenu. Mieszaninę pozostawiono do przereagowania na okres 30 minut. Roztwór reakcyjny przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Następnie, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 63 ml N,N-dimetyloformamidu i do roztworu dodano 5,0g sit molekularnych 4A w postaci proszku, 3,24 g 2-bromo-N, N-dimetyloacetamidu i 19,0 g węglanu cezowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie, dodano 2,02 ml dietyloaminy i mieszaninę pozostawiono na 20 minut w temperaturze pokojowej w celu przereagowania. Po dodaniu 90 ml wody i 180 ml metanolu do roztworu reakcyjnego chłodzonego lodem, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie, dodano solanki i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką a potem osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczano metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej stosując aminopropylowany żel krzemionkowy (eluent: octan etylu) i otrzymano 3,22 g (-)-(2R)-2-[(2S)-2-[[2-(2,2-dimetylobenzo[1,2-d]1,3-dioksan-6-ylo)-2-hydroksyetylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetyloacetamidu w oleistej formie.

IR (czysty) : 3401, 1656 cm'¹

Ή-NMR (CDCL,) δ ppm: 1,50-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J=15,2, 8,0Hz), 2,65-3,10 (12H, m), 4,59 (1H, dd, J=9,1, 3,5Hz), 4,64 (2H, s), 4,84 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,6Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,79 (1H, d, J=8,4Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz), 7,02 (1H, d, J=2,0Hz), 7,14 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz).

Skręcalność właściwa: [a]d²⁵ =-46,0° (c=1,23, metanol)

Przykład odn i esieni a 5 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-dimetylobenzo[ 1,2-d]-1,3-dioksan-6-ylo)-2-hydroksyetylo]amino]-1,2,3,4-tctrahydronaftalen-7-ylooksy]acetylo]pirolidyna.

Powtórzono reakcje i sposób postępowania jak w Przykładzie odniesienia 4 z tym wyjątkiem, że użyto ‘-bromoacetylopirolidynę zamiast 2-bromo-N,N-dimetyloacetamidu w wyniku czego otrzymano bezpostaciową (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-dimetylobenzo[l,2-d]-1,3-dioksan-6-ylo)-2-hydroksyetylo]amino]-1,2,3,4-tetrahy(dOnaftalen-7-yloksy]-acetylo]pirolidynę.

IR (film): 3401, 1649 cm’¹ ‘H-NMR (CDCL,) δ ppm: 1,45-1,70 (7H, m), 1,80-2,10 (5H, m), 2,56 (1H, dd, J=15,4, 8,3Hz), 2,70-3,05 (6H, m), 3,45-3,60 (4H, m), 4,55-4,65 (3H, m), 4,85 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,7Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,79 (1H, d, J=8,4Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J=1,9Hz), 7,14 (1H, dd, J=8,4,1,9Hz)

Skręcalność właściwa: [a^²⁵ = -47,0° (c=1,13, metanol) (-)-1-[2-[(2S)-2-[[2R)-2-(2,2-Dimetylobenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-ylo)-2-hydroksyetylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetylo]piperydyna

186 411

Powtórzono reakcje i sposób postępowania jak w Przykładzie odniesienia 4 z tym wyjątkiem, że użyto 1-bromoacetylopipiperydynę zamiast 2lbromOlN,Nldimetyloacetamidu w wyniku czego otrzymano bezpostaciową (-)-1-[2-[(2S)-2-[[2R)l2l(2,2ldimetylobenzo[l,2ld]-1,3-dioksan-6lylo)-2lhydroksyetylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl7-yloksy]-acetylo]piperydynę

IR (film): 3402, 1649 cm'¹ ¹ H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,40-1,70 (13H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 (7H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 4,55-4,65 (3H, m), 4,85 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,7Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,80 (1H, d, J=8,4Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz), 7,02 (1H, d, J=1,8Hz), 7,14 (1H, dd, J=8,4,1,8Hz).

Skręcalność właściwa: [α ]_D ²⁵ = -45,6° (c=1,00, metanol) (l)l4l[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-Dlmetylobenzo[1,2-d]-1,3ldioksan-6lylo)l2-hydroksyetylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7lyloksy]acetylo]morfolina

Powtórzono reakcje i sposób postępowania jak w Przykładzie odniesienia 4 z tym wyjątkiem, że użyto 4-bromoacetylomoorfolinę zamiast 2lbromo-N,Nldimetyloacetamidu, w wyniku czego otrzymano bezpostaciową (l)-4-[2-[(2S)-2-[[2R)l2-(2,2-dimetylobenl zo[1,2ld]l1,3ldioksan-6-ylo)-2-hydroksyetylo]ammo] -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-acel tylo]morfolinę

IR (film) : 3438, 1652 cm'¹ ¹ H-NMR (CDCl 3) δ ppm: 1,45-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 (7H, m), 3,55-3,75 (8H, m), 4,59 (1H, dd, J=9,1, 3,4Hz), 4,65 (2H, s), 4,85 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,6Hz), 6,72 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,80 (1H, d, J=8,4Hz), 7,00 (1H, d, J=8,4Hz), 7,03 (1H, d, J=1,8Hz), 7,14 (1H, dd, J=8,4,1,8Hz)

Skręcalność właściwa: [a]_D ²⁵ = -52,2° (c=0,54, metanol)

Przykład odniesienia 6

Powtórzono reakcje z Przykładu odniesienia 4 z tym wyjątkiem, że użyto (S)l(l)-1-(1-nafl tylo)etyloaminę zamiast (RM+H-O-naftylo^tyloaminy i otrzymano kwas (+)-(S)-2-(2,2-dimetylobenzo[1,2ld]l1,3-dioksan-6lylo)-2-hydroksyoctowy oraz następujące związki.

(l)-2l[(2S)-2-[[(2S)-2-(2,2-Dimetylobenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-ylo]-2lhydroksyetylo]amil no]l1,2,3,4-te1.rahydronaftalen-7lyloksy]-N,N-dlmetyloacetamid

Temperatura topnienia: 130-131°C (rozpuszczalnik do krystalizacji: octan etylu)

IR (KBr); 3432, 1652 cm'¹ ¹ H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,45-1,65 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,58 (1H, dd, J=16,0, 8,9Hz), 2,65-3,10 (12H, m), 3,65 (1H, br), 4,60 (1H, dd, J=9,2, 3,5Hz), 4,64 (2H, s), 4,85 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,6Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,80 (1H, d, J=8,4Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz), 7,02 (1H, d, J=1,9Hz), 7,14 (1H, dd, J=8,4,1,9Hz)

Skręcalność właściwa: [α ]d²⁵ = -25,6° (c=1,20, metanol) (-)l1-[2-[(2S)-2-[[(2S)l2-(2,2-Dimetylobenzo[1,2-d]-1,3-dioksanl6-ylo)-2lhydroksyetylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetylo]pirolidyna

Związek bezpostaciowy

IR (KBr): 3415, 1649 cm!

‘H-NMR (CDCl,) δ ppm: 1,50-1,70 (7H, m), 1,80-2,10 (5H, m), 2,55-3,10 (7H, m), 3,52 (4H, t, J=6,6Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,85 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,6Hz), 6,74 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,80 (1H, d, J=8,4Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 7,10-7,15 (1H, m)

Skręcalność właściwa: [α ]d²⁵ = -26,9° (c=1,00, metanol)

Przykład odniesienia 7

2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-[4-Benzyloksy-3-(2-benzyloksy-otylo)fenylo]-2-hyMoksyetylo]hmino]-d2,3,4-tetrahyMonaftalen-7-ylo-ksy]-N,N-Mmotyloacothmid

8,0g 2-(5-aaetylo-2-hyerokscfenclo)octhnu metylu rozpuszczono w 120 ml N,N-dimetyloformamidu, dodano do roztworu 5 ml bromku benzylu i 5,8 g węglanu potasowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano około 100g lodu i 200 ml heksanu i mieszaninę energicznie mieszano dodając 200 ml wody. Następnie, wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem otrzymano 10,1 g 2-(5-acotylo-2-benzclokscfonclo)oathnu metylu o temperaturze topnienia 85-87°C.

IR (KBrr: 1747,1682 cm'¹ ‘H-NMR (CDC^) δ ppm: 2,55 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,71 (2H, s), 5,16 (221, ss, 6,96 (IH, d,J=8,6Hz), 7,30-7,40 (5H, m), 7,85 (1H, d, J=2,3Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,6,

9,0g 2-(5-acetclo-2-bonzclokscfenclo)oathnu metylu, 18 ml ortomjówazhnu metylu i 18 ml glikolu etylenowego rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu, do roztworu dodano 60 mg monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 12 godzin. Po ochłodzeniu, do roztworu reakcyjnego dodano 0,14 ml trietcloaminc i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Roztwór reakcyjny częściowo oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu) a następnie dalej oczyszczano na żelu krzemionkowym metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: heksan/eter Metylowy = 3/2) i otrzymano 9,2 g 2-[2-benzyloksy-5-(2-metylo-1,3-diηkulan^-ylo) fenylo] octanu metylu w formie oleju.

IR (czysty) : 1742 cm'¹ ‘H-NMR (CDCy δ ppm: 1,65 (3H,s), 3,63 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,80-3,85 (2H, m), 4,00-4,05 (H^m), 5,07 (2H, s), 6,88 (1H, d, 888,4He), 7,30-7,45 (7H, m).

9,0 g 2-[2-b2Iϊ2/śoksy-5-(2cmety-o-l,3-diok3oiim-2lyao) -feny1ο^(Ηηυ matylu rocpuroz czono w 130 ml eteru Metylowego i do roztworu dodano małymi porcjami 1,0g wodorku litokoglinokego stosując mieszanie i chłodzenie lodem. Mieszaninę zostawiono na okres 1 godziny w celu przereagowania substratów. Następnie, wodę dodano małymi porcjami do roztworu reakcyjnego stosując mieszanie i chłodzenie lodem. Wytrącony produkt odsączono. Po zatężeniu otrzymanego przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 9,0 g 2-[2-benzyloksy-5-(2-motylo-1,3-eioksolhn-2-clo)fenclo]otanolu w formie oleju.

IR (cz^c^s^C : 3442 cm’1 ‘H-NMR (CDCy δ ppm: 1,60-1,70 (4H, m), 2,96 (2H, t, J86,5Hz), 3,75-3,90 (4H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 5,08 (2H, s), 6,89 (1H, dd, J87,0, 2,0Hz), 7,30-7,45 (7H, m)

2-[2-Benzyloksy-5-(2-motylo-1,3-dioksolhn-2-ylo)fenylo]-ethnol (9,0g) rozpuszczono w 100 Ui N,N-eimetyloformhmidu, dodano do roztworu 1,26 g wodorku sodowego w 60% oleju, mieszając i oziębiając lodem, i mieszaninę pozostawiono do prze^agow-ania na okres 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, dodano 3,75 ml bromku benzylu mieszając i chłodząc lodem i mieszaninę pozostawiono do pjeereagowania na okres 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 100 g lodu i 100 Ul wody do roztworu reakcyjnego, mieszaninę ekstrahowano eterem Metylowym a potem oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 50 ml 1, 2-Mmetoksyothnu, dodano do roztworu 10 ml 1N kwasu chlorowodorowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po dodaniu wody mieszaninę ekstrahowano eterem Metylowym i ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent:hoksan/eter dietylowy8 2/1) i otrzymano 8,5 g 4’-bonzyloksy-3’-(2-benzyloksyetylo)acetofenonu w postaci oleju.

186 411

IR (czysta substancja): 1677 cm'¹ ¹ H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 2,54 (pH, s), p,05 (2H,t, J=7,0Hz), p,7p (2H,t, J=7,0Hz), 4,52 (2H, s), 5,1p (2H, s), 6,92 (1H, d, J=8,5Hz), 7,20-7,40 (10H, m), 7,8p (1H, dd, J=8,5,2,pHz), 7,86 (1H, d, J=2,pHz).

8,0 g 4’-Bel4ylBkfn)3l-i2-benzylokannlyio)acetofenonu ί 0,n ml 30% roztworu bromowodoru w kwasie octowym rozpuszczono w 80 ml chloroformu i do roztworu wkroplono w ciągu 2 godzin, w temperaturze pokojowej i stosując mieszanie, 1,1 ml roztworu bromu w p0 ml chloroformu. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: heksan/ eter dietylowy = 2/1) otrzymując p,9 g 4’-beannloksy-etnlo)-2-bromoαcztofznonu o temperaturze topnienia 5p do 56°C.

IR (ΚΒγ) : 1684 cm’¹ ¹ H-NMR (CDCl₃) δ ppm: p,04 (2H, t, J=6,9Hz), p,7p (2H, t, J=6,9Hz), 4,p8 (2H, s), 4,51 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=8,4Hz), 7,20-7,45 (1H, m), 7,85-7,90 (2H, m) ml wody i 20 ml chlorku metylenu dodano do 600 mg chlorowodorku (S)-2-(2-amino-1,2,P,4-tztrahydroaaftalza-7-nloksy)octaau etylu a następnie do mieszaniny dodano p00 mg wodorowęglanu sodowego, mieszając i chłodząc lodem, i mieszaninę mieszano przez p0 minut. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 0,5ml N, N-dimetyloformamidu i do roztworu dodano, stosując mieszanie w temperaturze -10°C, roztwór 440 mg 4’-beaznloksn-P’-(2-beazyloksyetnlo)-2-b)omoacztofeaoau w 1 ml N^-dimetyloformamidu i mieszaninę pozostawiono do p)nekzagowaaiα w temperaturze 0°C na okres 20 minut. Roztwór reakcyjny znowu ochłodzono do -10°C, dodano do niego mieszając 190 mg borowodorku sodowego i 4 ml etanolu, w tej kolejności, i mieszaninę pozostawiono do przekeαgowαaiα w temperaturze 0°C na okres 10 minut. Mieszaninę wylano do lodowatej wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnizaiem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 10 ml tztrahndrofuraau, dodano 0,7 ml t)letaaoloamlay do roztworu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Po ochłodzeniu, dodano wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując metodę średnio ziefnieniowzj ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: chlorek metylenu/etanol = p0/1) i otrzymano 540 mg 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-[4-bzazyloksy-P-(2-benrnloktnetylo)fennlo] -2-hydroktnetnlo] amino] -1,2 ,p ,0-tztrahnSronαftαlea-7-nloktn]octaau etylu w postaci oleju.

IR (czysta substancja) : p297,1759, 17p6 cm'¹ ¹ H-NMR (CDClp) δ ppm: 1,p0 (pH, t, J=7,lHz), 1,50-1,65 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-2,85 (4H, m), 2,90-p,10 (5H, m), p,72 (2H, t, J=7,pHz), 4,27 (2H, q, J=7,lHz), 4,51 (2H, s), 4,57 (2H, s), 4,62 (1H, dd,J=9,0, p,4Hz), 5,06 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,88 (1H, d, J=8,4Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz), 7,15-7,45 (12H, m)

2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-[4-beazyloksy-P-(2-bzazyloksyetylo)-feaylo]-2-hnSroksyetnlo]αmiao]-1,2,P,4-tetrahndronaftαlea-7-nloksn]oztaa etylu (256 mg) i 2,2 ml dimetyloaminy rozpuszczono w 2,2 ml tetrahydrofuranu i roztwór zatopiony w rurce pozostawiono w celu przebiegu reakcji na okres p9 godzin w temperaturze 60°C. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografu kolumnowej (eluent: octan etylu/etanol = 1 /1) otrzymując 2p0 mg bezpostaciowego 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-[4-bzanyloksy-P-(2-beaznloksnetnlo)feanlo]-2-hydroksyetylo]amino]-1,2,P,O-tetrahnSronafalen-7-nloksy]-N,N-dlmztnloacztαmidu.

186 411

IR (czysta substancja): 3381,1655, 16d-9 cm⁴ 'H-NMR (CDCl₃) δ ppm:l,60-1,75 (1¾ m),2^5-3,15 (38H, m), 3,71 (2H, t,J=7,2Hz), 4,50 (dH, s), 4,63 (2H, s), d,75 (1H, O, J=7,dHk), 5,05 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,7d (1H, OO, J=8,d, 2,7^), 6,87 (1H, O, J=8,dHz), 6,99 (1H, O, J=8,dHz), 7,15-7,d5 (12H, m)

Przykład oOniesienia 8 (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-['dBenzyloksy-3-(2-betnkyloksyetylo)-eenylo]-2-hydrc)ksyetylo]awino]-),2,2,d-totrahyOronaftalen-7-yloksy]-N,N-OimetyloaaotamiO

Eter benzylo 2-(2-bonzyloksyetylo)eonylowy (159 mg) i 123 mg octanu soOowego zawieszono w 2 ml kwasu octowego. Do zawiesiny OoOano w temperaturze pokojowej, mieszając, 29 pl bromu i mieszaninę pozostawiono Oo p)zoreagowania na 1 goOzinę. Następnie OoOano 100 mg sioOwiowoOnego siarczynu soOowoyo w 20 ml woOy i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto woOą- woOnym nasyconym roztworem woOn)owęylanu soOowego i woOą, w takiej kolejności, a następnie osuszono naO bekwoOnym siarczanem magnezowym. do oOparowaniu rozpuszczalnika poO zmniejszonym ciśnioniew otrzymaną pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując metoOę śreOnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: heksan/chlorek metylenu = 2/1) i otrzymano 173 mg eteru benzylo 2-(2-benkyloksyetylo)-d-bromoeenylowego w postaci oleju.

Ή-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,97 (2H, t, J=7,0Hz), 3,68 (2H, t, J=7,0Hz), d,50 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,75 (1H, O, J=8,7Hz), 7,20-7,d0 (12H, m).

Eter benzylo 2-(2-benkyloksyetylo)-d-bromoeenylowy (2d,0 g) rozpuszczono w 200 ml tetrahyO)nfóranu i Oo roztworu OoOano d7,0 ml 1,57 M n-butylolitu w heksanie mieszając i chłoOkąa Oo temperatury -95°C i mieszaninę pozostawiono w celu przereagowania na okres 15 minut. Roztwór reakcyjny wlano Oo roztworu 10,8 g szczawianu Oietylu w 300 ml tetrahyO)oeU)anu, mieszając i ahłoOkąc Oo -95°C, i otrzymany roztwór pozostawiono na 1 goOkinę w celu p)kO)oayowania. Następnie, 200 ml etanolu i 755 mg borowoOorku soOoweyo OoOano Oo roztworu, w tej kolejności. Roztwór reakcyjny mieszano w -35°C przez d5 minut, OoOano Oo niego d,70 ml kwasu octowego i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Następnie, OoOano roztwór 6,9 g woOorowęglanu soOowego w 300 ml woOy i mieszaninę zatężono poO zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany zatężony proOukt ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt przemyto woOą a następnie osuszono naO bekwoOnym siarczanem magnezowym. do oOparowaniu rozpuszczalnika poO zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując metoOę śreOnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: heksan/octan etylu=3/1) i otrzymano 19,9 g 2-[d-bonkyloksy-3-(2-benkyloksyetylo) fenylo]-2 -hyOroksyoatanu etylu w formie oleju.

IR (czysta substancja): 3d56,1735 cm¹

Ή-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J=7,74k), 3,02 (2H, t, J=7,3Hk), 3,34 (1H, O, J=5,9Hk), 3,70 (2H, t, J=7,3Hz), d,10-d,30 (2H, w), d,51 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,08 (1H, O, J=5,9Hk), 6,87 (1H, O, J=8,dHz), 7,20-7,d0 (12H, m).

2-[d-Benzyloksy-3-(2-benkyloksyetylo)eenylo]-2-hyOroSsyoctan etylu (39,7 g) zawieszono w d0 ml etanolu i Oo zawiesiny OoOano 57 ml 2N woOnego roztworu woOorotlenku soOowego stosując mieszanie i ahłoOkenie loOem. Mieszaninę pozostawiono na okres 1 gnOkiny w temperaturze pokojowej w celu przereagowania. Następnie, 57 ml 2N wnOnego roztworu kwasu siarkowego OoOano Oo roztworu reakcyjnego, stosując mieszanie i chłoOkonio loOem i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto woOą a następnie osuszono naO bezwoOnyw siarczanem magnezowym. Po oOparowaniu rozpuszczalnika poO zmniejszonym aiśnieniow otrzymano 35,^ kwasu 2-[d-bonkyloksy-2-(2-benzyloSsyotylo)fonylo]-2-hyOroksyoatoweyo w formie oleju.

186 411

IR (czysta substancja) : 3399, 1734,1719 cm'¹ ¹ H-NMR (CDCl₃) δ ppm:3,01 (2H, t, J=7,1Hz), 3,71 (2H, t, J=7,1Hz), 4,50 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,16 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8,4Hz), 7,20-7,40 (12H, m).

Kwas 2-[4lbenzyloksy-3l(2-benzyloksyetylo)fenylo]-2-hydroksyoctowy (1,73 g), 1,18 g bromowodorku (S^-amino^-hydroksytetraliny i 1,95g heksafluorofosforanu benzotriazoll1-yloksytris(dimetylamino)fosfoniowego rozpuszczono w 11 ml N,N-dimetyloformamidu i do roztworu dodano w temperaturze pokojowej, stosując mieszanie, 1,23 ml trietyloaminy. Mieszaninę pozostawiono na 3 godziny w celu przereagowania. Następnie, do roztworu reakcyjnego dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i potem osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymaną pozostałość częściowo oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: heksan/octan etylu = 1/1), otrzymując 2-[4lbenzyloksy-3l(2lbenzyloksyetylo)fenylo]-2lhydroksylNl((2S)l7lhydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl2-ylo)acetamid (mieszanina diastereoizomerów). Mieszaninę rozdzielono na żelu krzemionkowym stosując niskociśnieniową ciekłą chromatografię kolumnową (eluent: eter dietylowy) i otrzymano 1,08 bezpostaciowego (-)-(2R)-2l[4lbenzyloksyl3l(2lbenzyl-oksyetylo)fenylo] -2-hydroksylN-((2S)l7-hydroksyl1,2,3,4ltetrahydronaftalenl2-ylo)acetamidu (izomer o małej polarności) i 0,94 g bezpostaciowego (-)l(2S)-2l[4lbenzyloksy-3-(2-benzyloksyetylo)fenylo]l2-hydroksylNl((2S)-7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)acetamidu (izomer o wysokiej polarności).

Izomer o niskiej polarności

IR (film): 3382,1650 cm'¹ ¹ H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,50-175 (1H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J=16,3, 7,7Hz), 2,55-2,80 (2H, m), 2,85-3,05 (3H, m), 3,49 (1H, d, J=3,3Hz), 3,66 (2H, t, J=7,4Hz), 4,15-4,25 (1H, m), 4,47 (2H, s), 4,89 (1H, d, J=3,3Hz), 5,00 (2H, s), 6,32 (1H, br s), 6,37 (1H, d, J=2,5Hz), 6,49 (1H, d, J=8,0Hz), 6,56 (1H, dd, J=8,3, 2,5Hz), 6,81 (1H, d, J=8,4Hz), 6,85 (1H, d, J=8,3Hz), 7,10 (1H, d, J=2,2Hz), 7,14 (1H, dd, 7,^(^-^,,^0 (10H, m).

Skręcalność właściwa: [α ]_D3‘= -59,5° (c=1,08, metanol)

Izomer o wysokiej polarności

IR (film): 3387, 1655 cm’¹ ¹ H-NMR (CDCl 3) δ ppm: 1,60-1,75 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,49 (1H, dd, J=16,3, 8,3Hz), 2,65-2,80 (2H, m), 2,90-3,05 (3H, m), 3,57 (1H, br s), 3,69 (2H, t, J=7,lHz), 4,15-4,25 (1H, m), 4,49 (2H, s), 4,91 (1H, d, J=3,4Hz), 5,02 (2H, s), 6,02 (1H, br s), 6,35-6,45 (2H, m), 6,59 (1H, dd, J=8,3, 2,6Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4Hz), 6,88 (1H, d, J=8,3Hz), 7,10-7,40 (12H, m)

Skręcalność właściwa: [α ]_D3‘= -4,8° (c=1,05, metanol) (-)-(2R)l2-[4lBenzyloksy-3l(2-benzyloksyetylo)fenylo]-2-hydroksy-N-((2S)-7lhydroksyl(,2,3,4-tetrahydronaflalenl2-ylo)acetamid (izomer o niskiej polarności) (1,08g) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu i do roztworu dodano 438 μΐ kompleksu borowodoru z siarczkiem dimetylu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Następnie, dodano roztwór 1,14 g trietanoloaminy w 1 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę znowu ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Po ochłodzeniu, do roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i potem osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość krystalizowano z octanu etylu otrzymując 687 mg (-)l(lR)l(l[4-benzyloksy-3-(2lbenzyloksyetylo)fenylo]-2-((2S)-7-hydroksy-(,2,3,4-tetrahydronaftalen-2lyloamino)etanolu o temperaturze topnienia 147 do 150°C.

IR (KBr) : 3430, 3290, 3190 cm’¹ ¹ H-NMR (CDG3)

186 411 δ ppm: 1,50-1,65 ()H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J=17,7, 10,6Hz), 2,65-2,85 (3H, m), 2,90-3,10 (5H, m), 3,72 (2H, t, J=7,2Hz), 4,5) (2H, s), 4,62 (1H, dd, J=9,0, 3,4Hz), 5,05 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=2,6Hz), 6,60 (1H, dd, J=8,2, 2,6Hz), 6,87 (1H, d, J=8,3Hz), 6,94 (1H, d, J=8,2Hz), 7,15-7,40 (12H, m)

Skręcalność właściwa: [a]_D3,= -47,9° (c= 1,10, tetcαhyScofUcan (-)-(3R)-1-[4-Benzyloksy-3-(2-bynzyloksyetylo)fynylo]-2-((2S)-7-hySroksy-1,2,3,4-tetrahySronaftαlen-2-yloamino)etanol (450 mg) rozpuszczono w 4 ml chlorku metylenu i do tego roztworu dodano 860 pl 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 143 mg 2(bromo-N,N-Simetγloacetamida w takiej kolejności, mieszając w temperaturze pokojowej, i mieszaninę pozostawiono w celu przereagowania na okres 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano 143 mg 2-bcomo-N,N(dimytyloacytamiSu i mieszaninę pozostawiono w celu przereagowania na okces 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 267 pl dietyloaminy mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano solanki do roztworu reakcyjnego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na αminopreeylowαnym żelu krzemionkowym metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: octan etylu) i otrzymano 410 mg (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-benzyloksy-3-(2-bynzyleksyytylo)fynylo]-2-hydroksyetylo]amino-1,2,3,4-tytrahySronaftalen-7-yloksy)-N,N-Simetyleacetamidu w postaci oleju.

IR (czysta substancja): 3410, 1656 cm'¹ ¹ H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,50-1,65 ()H, m), 2,00-2,10 ()H, m), 2,56 (1H, dd, J=)5,7, 8,4½) 2,65-3,10 (14H, m), 3,72 (2H, t, J=7,5Ha), 4,51 (2H, s), 4,60-4,70 (3H, m), 5,06 (2H, s), 6,58 (1H, d, J=2,7Hz), 6,74 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,88 (1H, d, J=8,4Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz),

7,15-7,45 (12H, m).

Skręcalność właściwa: [δ]θ²⁵= -41,1° (c=1,00, metanol)

Przykład odniesienia 9 (()-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[4-Bendyloksy-3-(2-benzyloksyetylo)-fenylo]-2-hySroksyytylo]amino]-1,2,3,4-tetcahySconaftalen-7-yloksy)-N,N-dimetyloacetamid

Używając (-)-(2S)-2-[4-benzyleksy-3-(2-beInayloksyetylo)-fenylo]-2-hySIΌksy-N-((2S)-7-hySroksy-32,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)acetamiSu (izomer o wysokiej eolarnuści) otrzymanego w Przykładzie odniesienia 8, powtórzono reakcje i sposób postępowania z przykładu odniesienia 8 i otrzymano (-)-2-[ (2S)-2-[[(2S)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetylo)-fenylo]-2-hySr(jksyetylo]amino-1,2,3,4-tetrahySronaftalyn-7-yloksy)-N,N-SimetyloacytamiS w postaci oleju.

IR (czysta substancja): 3409, 1655 cm'¹ ¹ -H-NMR (CDC^) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m), 2,00-2,30 (lH,m), 2,57 (1H, dd, J=)6,0, 8,8½) 2,65-3,10 (14H, m), 3,71 (2H, t, 1=7,2½) 4,50 (2H, s), 4,55-4,65 (3H, m), 5,05 (2H, s), 6,64 (1H, d, 1=2,7½) 6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,7½) 6,87 (1H, d, J=8,4Hz), 6,98 (1H, d, 1=8,4½)

7,15-7,45 (12H, m)

Skręcalność właściwa: [a]_D ³¹ =-24,2° (c=1,08, metanol) (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)2-[4-Benzyloksy-3-(2-bynzyloksyytylo) fynylo]-2-hydroksyetylo]ammo]-32,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acytylo]pirolidyna

Używając (-)-(2R)-2-[4-beindyloksy-3-(2-lbϊnzyloksyeiyloj-feynloj]2-hγyroesyyN--(2S)-7-hySroksy-1,2l3,4-tytrαhyS.ronaftalyn-2-ylo)αcytamida (izomer o niskiej polarności) otrzymanego w przykładzie odniesienia 8 i 1 -bromoanetyloeicolidynę, powtórzono reakcje i sposób postępowania z przykładu odniesienia 8 i otrzymano (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[4-bynzyloksy-3-(2-bynzyleksyetyle)fenylo]-2-hydroksyetylo]amino]-1,2,3,4-tetrahySronαftalen-7-yloksy]-acetylo]eirolidynę w postaci oleju.

186 411

IR (czysta substancja): 3401, 1652 cm'¹ ‘H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,40-1,75 (1H, m), 1,80-2,10 (5H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,65-3,10 (8H, m), 3,45-3,55 (4H, m), 3,72 (2H, t, J=7,3Hz), 4,51 (2H, s), 4,55-4,65 (3H, m), 5,06 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,7Hz), 6,74 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,88 (1H, d, J=8,4Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz),

7,15-7,45 (12H, m).

Skręcalność właściwa: [a]_D ²⁵= -41,4° (c=0,59, metanol) (-)-l-[2[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-Benzyloksy-3-(2-benzyloksyetylo)-fenylo]-2-hydroksyetylo]amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetylo]piperydyna

Używając (-X2R)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetylo)-fenylo]-2-hydroksy-N-((2S)-7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)acetamidu (izomer o niskiej polamości) otrzymanego w Przykładzie odniesienia 8 i 1-bromoacetylopiperydynę, powtórzono reakcje i sposób postępowania z Przykładu odniesienia 8 i otrzymano (-)-l-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetylo)fenylo]-2-hydroksyetylo]amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-acetylo]piperydynę w postaci oleju.

IR (czysta substancja): 3395, 1649 cm'¹ ‘H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,30-1,70 (9H,m), 1,95-2,O5(1H, m),2,50-3,10 (9H, m), 3,45-3,60 (4H, m), 3,72 (2H, t, J=7,2Hz), 4,51 (2H, s), 4,55-4,65 (3H, m), 5,06 (2H, s), 6,65 (1H, d,J=2,7Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,88 (1H, d,J=8,4Hz),6,95-7,05 (1H, m), 7,15-7,45 (12H, m).

Skręcalność właściwa: [a]_D ³° = -78,1° (c=0,52, CHC1₃) (-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-Benzyloksy-3-(2-benzyłoksyetylo)fenylo]-2-hydroksyetylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetylo]morfolina

Używąjąc(-X2R)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetylo)-fenylo]-2-hydroksy-N-((2S)-7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)acetamidu (izomer o niskiej polamości) otrzymanego w Przykładzie odniesienia 8 i 4-bromoacetylomorfolinę, powtórzono reakcje i sposób postępowania z Przykładu odniesienia 8 i otrzymano (-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetylo)fenyło]-2-hydroksyetylo]amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-acetylo] morfolinę w postaci oleju.

IR (czysta substancja): 3403, 1655,1649 cm'¹ ‘H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,40-1,80 (4Hqn), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 (9H, m), 3,40-3,75 (9H, m), 4,51 (2H, s), 4,55-4,65 (3H, m), 5,06 (2H, s), 6,64 (1H, d, J=2,7Hz), 6,72 (1H, dd, J=8,4, 2,7Hz), 6,88 (1H, d, >8,4Hz), 6,95-7,07 (1H, m), 7,15-7,45 (12, m)

Skręcalność właściwa: [a]_D ³° = -46,9° (c=0, 52, CHC1₃)

Przykład odniesienia 10

2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)etylo]amino]-l^,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy] octan etylu

500 ml Wody i 1000 ml chlorku metylenu dodano do 42,5 g chlorowodorku (S)-2-(2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy)octanu etylu. Do mieszaniny tej dodano mieszając i oziębiając lodem 19,0 g wodorowęglanu sodowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 370 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu i do tego roztworu dodano roztwór 21,0 g 2-bromo-l-(2,2-dimetylobenzo[l,2-d]-l,3-dioksan-6-ylo)-l-etanonu w 220 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, mieszając w temperaturze -10°C, i mieszaninę pozostawiono do przereagowania w temperaturze 0°C na okres 1 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono do -10°C, dodano do niego, mieszając, 14,0 g borowodorku sodowego i 180 ml etanolu, w takiej kolejności i mieszaninę pozostawiono do przereagowania w temperaturze 0°C na okres 1 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem

186 411 magnezowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 350 ml tetrahydrofuranu, do roztworu dodano 22 g triethnolohminy i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 12 godzin. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego dodano do niego wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą a potem osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: octan otyly/otanηl = 7/1) i otrzymano 12,7 bezpostaciowego 2-[ (2S)-2-[[(2RS)-2-(2,2-dimotylobeneo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-ylo)-2-hydjoksyetylo]-amino]-1,2,3,4-tetrαhydronaftalen-7-yloksy]octanu etylu.

IR (KBr) : 3304, 1758, 1737 cm'¹ ‘H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30 (3H, t, 887,lHe), 1,45-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 (7H, m), 4,27 (2H, q, J87,lHz), 4,55-4,65 (3H, m), 4,84 (2H, s), 6,61 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J88,4, 2,6Hz), 6,79 (1H, d, J88,4Hz), 6,99 (1H, d, J88,4He), 7,02 (1H, s), 7,13 (1H, d, J88,4Hz).

2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(2,2-eimetylobeneo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-ylo)-2-hydroksyetylo]αmino]-1,2,3,4-tetjahyeronaftalen-7-yloksy]oatan etylu (11,5g) zawieszono w 75 ml 1,2-dimetoksyetanu i do zawiesiny wkroplono 252 ml 1N kwasu chlorowodorowego utrzymując temperaturę 20°C lub niższą i otrzymaną mieszaninę pozostawiono do pjeojeagowania w temperaturze pokojowej na okres 30 minut. Następnie, dodano 23,3 g wodorowęglanu sodowego stosując mieszanie i utrzymując temperaturę 0°C i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: octan otcly/etanol = 5/1) i ootrzcmu^o 7,,2 g be7ZPl:Sttαaowego 2-[(2S^)-2-[ [ (2RS)-2-hy(e·oksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)etylo]-amino}-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]oatanu etylu.

IR (KBr) : 3191, 1763, 1752, 1738 cm'¹ ‘H-NMR (CDCty) δ ppm:1,15-1,25 (3H, m), 1,35-1,55 (1H, m), 1,70 (1H, br s), 1,85-2,00 (1H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,55-3,00 (6H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,40-4,55 (3H, m), 4,65-4,70 (2H, m), 4,94 (1H, br s), 5,08 (1H, br s), 6,55-6,70 (2H, m), 6,69 (1H, d, J88,2Hz), 6,95 (1H, d, J88,2He), 7,01 (1H, d, J88,2Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 9,17 (1H, br s).

Przykład odniesienia 11

4-[(2S)-2-t[(2RS)-2-(2,2-Dimetylobonzo[l,2-d]-l,3-dioksan-6-yk>)-2-hcdroksyetylη]amino]-1,2,3,4-totrahydronafalen-7-yloksy]-N,N-dimetylobutyramid (S)-4-(2-Amino-1,2,3,4-totrahydronaftalen-7-yloksy)-N,N-dimetylobutyramid (263 mg) i 360 (ll jrietylomniny ropyuzazηono w 5 ml N,N-dimeCylfηomamnidu 1 do tego ηozkvoyu dodano, stosując mieszanie i chłodzenie lodem, roztwór 245 mg 2-bromo-1-(2,2-dimotylobeneη[d2-d]-1,3-dioksan-6-ylo)-1-etanonu w 2 ml N,N-dimetylofojmamidu i mieszaninę pozostawiono do preereagokania na okres 25 minut. Mieszając i oziębiając lodem dodano do roztworu reakcyjnego 220 mg borowodorku sodowego i 5 ml etanolu i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Roztwór reakcyjny wylano do lodu z wodą i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymanej pozostałości dodano roztwór złożony z 260 mg trietanoloaminy w 7 ml tetrahydrofuranu i rmi^i^^a^ii^i^ ogrzewano do Ożenią przez 12 Naslępnie do roztwora reakcycnego dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i potem osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując metodę średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: octan etyly/otanol = 6/1)

186 411 i otrzymano 165 mg bezpostaciowego 4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(2,2-dimztnlobznzo[1,2-d]-1,P-dioksan-6-nlo)-2-hndroksy-etylo]amino]-1,2,P,4-tetrahnSIΌnaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetnlobutyramidu

IR (KBr) : p445, 16p1 cm'¹ ¹ H-NMR (CDClp) δ ppm: 1,5p-1,70 (7H, m), 2,00-2,20 (pH, m), 2,45-p,10 (15H, m), p,95-4,05 (2H, m), 4,60-4,65 (1H, m), 4,85 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,65-6,75 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8,4Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4Hz), 7,0p (1H, s), 7,10-7,20 (1H, m).

Przykład 1

2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hydroksn-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)eiylo];aΉmo]-1,2,P,0-tztrahydronaftalea-7-ylokty]-N,N-dlmztnloacetamiS (Związek 1)

2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hndroksn-2-(4-hydkokty-P-hndroksnmztnlofennlo)ztnlo]amiao]-1,2,3/4-eirkaynskoafaten-7-ylok^sy]oztaa etylu (2,00 g) rozpuszczono w roztworze 17,9 g dimetyloamidy w 10 ml tetkahndkofukanu i roztwór zatopiono w rurce i pozostawiono do arnzreagowania substratów w temperaturze 65°C na okres p6 godzin. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono na amifop)oaylowafnm żelu krzemionkowym stosując metodę średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: chloroform/metanol = 10/1) i otrzymano 1,58 g bezpostaciowego 2-[(2S) -2-[[(2RS)-2-hndkoktn-2-(4-hndroksn-P-hndkoksnmetylo-f^enylo)etylo]amin^o]-1,2,P,4-tet)ahydroaaftalen-7-yl3ksy]-N,N-dimetnloazetαmidu (Związek 1).

IR (KBr) : pp95, 1652 cm¹ ¹ H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 2,65-2,85 (pH, m), 2,85-p,00 (6H, m), p,05-p,10 (pH, m), 4,55-4,70 (pH, m), 4,75-4,85 (2H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 6,65-6,75 (1H, m), 6,80-6,85 (1H, m), 6,90-7,05 (2H, m), 7,10-7,20 (1H, m),

Przykład 2

Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1.

2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hndkoksy-2-(0-hndkoksy-P-hndroksnmetnlofeaylo)etnlo]amlao]-1,2,P,4-tetrahndr3naftαlza-7-yloksy]acztamid (Związek 2).

Bezpostaciowy

IR (KBr) : p410, 1666 cm'¹ ^!H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,40-1,75 (2H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,40-p,00 (7H, m), 4,p0-4,p5 (2H, m),

4,40-4,55 (pH, m), 4,9p (1H, br s), 5,08 (1H, br s), 6,60-6,75 (pH, m), 6,90-7,05 (2H, m), 7,25-7,p0 (1H, m), 7,p5 (1H, br s), 7,44 (1H, br s), 9,15 (1H, br s) 4-[2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroktn-2-(4-hydroksn-P-hndkoksnmetnlofeanlo)ztnlo]amiao]-1,2,P,4-tetkahndronaftαlen-7-nloksn]-acztnl3]m3rfoliaa (Związek p).

Bezpostaciowy

IR (KBr) : p400,1645 cm'¹

Ή-NMR (DMSO-d6>

δ ppm: 1,p5-1,80 (2H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,p5-2,95 (7H, m), p,p5-p,65 (8H, m),

4,40-4,55 (pH, m), 4,70-4,75 (2H, m), 4,89 (1H, br s), 5,0p (1H, br), 6,55-6,75 (pH, m), 6,90-7,05 (2H, m), 7,25-7,p0 (1H, m), 9,1p (1H, br s)

-[2-[(2S)-2([(2RS)-2-hydroksy-2-i4-hydooksy)3 -hndpoknyr3eiylefenyloietylo] amiyote -1,2,P,0-tztrahydrynaftalea-7-nloktn]azetnlo]pipzrndyaα (Związek 4).

Bezpostaciowy

IR (KBr) : pp81, 16p5 cm'¹

Ή-NMR (CDClp) δ ppm: 1,p5-1,80 (7H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,40-p,10 (7H, m), p,40-p,65 (4H, m), 4,55-4,65 (pH, m), 4,85 (2H, s), 6,60-6,75 (2H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=8,pHz), 7,06 ((H, dd J=2,llfcz> W ( (Η,ύ^=8, W

186 411

- [2-[(2S)(-[[K2)-Sj[[(-(tydlΌ(lh^2^04-yy2lΌl-h^^3^h^>^^lchyd^^lofen)^ll^)eenlo]^)naylo]- 1 ,4-62tr0hy<ironaftalen-7-yloksy]acetylo]pirolidyna (Związek 5).

Bezpostaciowy

IR (KBr): 3374, 3304, 1645 cm’¹ ¹ H-NMR (CDCL,) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m), 1,80-2,10 (5H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,65-3,00 (6H, m), 3,52 (4H( t( J=6,9Hz)( 4,50-4.65 (3H, m,, 4775-4,85 (2H, m)( 6,55-6775 (2H, m), 6,80-6,85 (1H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,10-7,15 (1H, m)

Przykład 3 (-)2-[(2S)-2-[[(^)-2-Hy<0Όksy-2-(4-hycaΌksy-3-hy(aΌlssenetylofanylo)etyloranmo]-(,2,3,4-eetrahydronaftalenl7-yloksy]-N,Nldimetyloacetamid (Związek 6) (-)l2l[(2S)l2l[[(2R)-2l(2,2-dimetylobenzo[(,2-d]-(,3-dioksanl6-ylo)lhyd)oksyetylo]amil noH^^^-tetrahydronaftalen^-yloksyj-HN-dimetyloacetamid (192 mg) rozpuszczono w

3,8 ml ( ,2-dimetoossetanu ( do (ego roozworu dodano, miessaaąą ( ddodząą ( odem, 4,2 nd (N kwasu chlorowodorowego i mieszaninę pozostawiono do prze)eaodwnuea w temperaturze pokojowej na okres 2 godzin. Roztwór reakcyjny zobojętniono wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i następnie zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano tet)ahydrofurnnu oraz etanolu i nierozpuszczalne produkty usunięto przez filtrowanie. Otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieuegm a uzyskaną pozostałość oczyszczono na ammopropylownuym żelu krzemionkowym stosując metodę średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej tylueta: octan gtylu/gtauol = 5/1) i po krystalizacji z metanolu otrzymano 142 mg (l)l2l[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymgtylofenylo)-etylo]amind]-(,2,3,4-tet)nhydudnnftalgn-7-yloksy]-N,N-dimeeyloacel tamidu (Związek 6) o temperaturze topnienia (75l(76⁰C.

IR (ΚΒγ) : 3363,1648 cm'¹

H-NMR (DMSO-0_s) δ ppm: 1,40-1,50 (1H, m), 1,65 (1H, br s), 1,85-1,95 (1H, m), 2,43 (1H, dd, J=15,8, 8,4Hz), 2,55-3,00 (12H, m), 4,40-4,55 (3H, m), 4,70 (2H, s), 4,95 (1H, br) , 5,05-5,15 (1H, m), 6,55-6,70 (3H, m), 6,93 (1H, d, J=8,3Hz), 7,00 (1H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,27 (1H, d, J=2,0Hz), 9,20 (1H, br).

Skręcalność właściwa: [α ]d²⁵ =-80,0° (c=1,03, kwas octowy)

Przykład 4 (-)4-[2- [(2S)-2- [ [(2R)l2lHy0udksy-2l(4-hy0roksy-3 -hyOrdksymetyldfguyld)gtyld] amiuo]l(,2,3,4ltgtrnhydronaftalen-7-yldksy]aceteld]pirolidyua (Związek 7)

Stosując (l)-(l[2l[(2S)-2-[[(2R)l2-(2,2-dlmetylobgnzo-[(,2-d]-(,3-didksan-6-ylo)l2lhydroSseetyld]nmindl(,2,3,4ltet)ahyOIΌunftnleUl7-yloSse]acgtylo]pirdlideuę otrzymaną w Przykładzie odniesienia 5, powtórzono procedurę z przykładu 3 i otrzymano (-)-(-[2l[(2S)-2l[[(2R)-2-hydroksyl2l(4-hy<dΌksy-3-hydroksymetylofgnylo)gtylo]nmno]-(,2,3,4-tetra-hydud-uaftalenl7lyldSsy]acetelo]pi)olidenę (Związek 7) o temperaturze topnienia 192 do 195°C (krystalizowana z metanolu)

IR (KBr) : 3327,1646 cm¹

H-NMR (DMSOld-) ppm: 1,40-2,00 (7H, m), 2,43 (1H, dd, J=16,1, 8,7Hz), 2,55-3,00 (6H, m), 3,31 (2H, t, J=6,8Hz), 3,45 (2H, t, J=6,8Hz), 4,40-4,55 (3H, m), 4,62 (2H, s), 4,93 (1H, br s), 5,08 (1H, d, J=3,7Hz), 6,55-6,75 (3H, m), 6,93 (1H, d, J=8,3Hz), 7,00 (1H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,27 (1H, d, J=2,OHz), 9,17 (1H, br s).

SS)ęcaludść właściwa: [α]_η ²⁵ = -71,3° (c=1,12, kwas octowy) (-)l(l[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-Hyd)dksy-2-(4-hy0roksy-3-hydroksymeteldfenylo)eeyld]amiuo]l(,2,3,4ltetrnhed)onaftnlgn-7-yloksy]aceteld]plrolldeua (Związek 8)

Stosując (l)-(l[2l[(2S)-2-[[(2S)-2-(2,2-dimgtylobgnzo-[(,2ld]-(,3ldioksanl6-elo)l2lhy0)oSseetelo]amino-(,2,3,4ltetrahedrdunfealeu-7lyldSsy]ncgtelo]pi)dlideuę otrzymaną w przykładzie o0ueesieuia 6, powtórzono procedurę z przykładu 3 i otrzymano bezpostaciowy związek

186 411 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-hyejoksy-2-(4-hydjoksy-3-hyeroksymetylofenylo)etylo]amino]-22,3,4-tetrahydronαfialen-7-yloksc]aaotclη]piroliecnę (Związek 8).

IR (KBr) : 3297, 1645 cm'¹ ¹ H-(DMSO-d₆) δ ppm: 1,40-1,50 (1H, m), 1,70-2,00 (5H, m), 2,41 (1H, dd, J815,6, 8,4Hz), 2,55-2,95 (6H, m), 3,28 (2H, t, 886,8He), 3,41 (2H, t, J86,8Hz), 4,45 (2H, s), 4,51 (1H, dd, J88,4, 4,1Hz), 4,59 (2H, s), 6,58 (1H, d, 882,6He), 6,63 (1H, dd, J88,4, 2,6Hz), 6,69 (1H, d, J88,2He), 6,93 (1H, d, J88,4Hz), 7,01 (1H, dd, J=8,2,2,0Hz), 7,25 (1H, d, 882,0He).

Skręcalność właściwa: [a ]_D ²⁵ = -45,8° ^=1,00, kwas octowy) (-)-2- [(2S)-2- [ [(2S)-2-Hyeroksy-2-(4-hyeroksy-3 -hyeroksymetyłofenyło)etylη] amino]-1,2,3,4-tetrαhyeronαftalen-7-ylηksy]-N,N-dimetyloacotamid (Związek 9)

Stosując (-)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(2,2-dimetyloboneo-[22-d]-23-dioksan-6-ylo)-2-hydroksyotcło]amino-1,2,3,4-tetrahydtΌnaf.alen-7-yloksy]-N,N-dimetyloacetαmid otrzymany w przykładzie odniesienia 6, powtórzono procedurę z Przykładu 3 i otrzymano bezpostaciowy związek (-)-2-[ (2S)-2-[ [ (2S)-2-hyeroksy-2-(4-hydlΌksy-3-hydroksymetylofonylo)otylo]amino]-1,2,3,4-tetrahyeronaftalon-7-yloksy]acetylo]-N,N-eimotyloacotamid (Związek 9).

IR (film): 3297, 1650 cm’¹ ¹ H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J815,6, 8,7Hz), 2,65-3,00 (9H, m), 3,07 (3H, s), 4,52 (1H, dd, J=8,8, 3,6Hz), 4,62 (2H, s), 4,71 (2H, s), 6,58 (1H, d, J=2,6Hz), 6,69 (1H, dd, J88,4, 2,6Hz), 6,78 (1H, d, J88,3He), 6,90-7,00 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J88,3,1,9Hz)

Skręcalność właściwa: [a ]d²⁵ = -25,6° (c81,06, metanol)

4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-Hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymotylofenylη)otylo]amino]- 1,2,3,4-totjahcdjonaftalon-7-yloksy]-N,N-dimetylobutyjamid (Związek 10)

Stosując 4-[2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(2,2-eimotclobonzo-[1,2-d]-23-dioksan-6-ylo)-2-hydroksyotylo]amino-22,3,4-totrahydjonaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylobutyramid otrzymany w przykładzie odniesienia 11, powtórzono procedurę z przykładu 3 i otrzymano bezpostaciowy związek 4- [(2 S)-2-[[(2RS)-2-hyeroksy-2-(4-hyeroksy-3 -hydrokscmotylofenylo)etylo]-amino] -22,3,4-tetrahcdronαftalon-7-yloksy]-N,N-dimotylobytyjamid (Związek 10).

IR (KBrr: 3438, 1623 cm’¹ ¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1,40-1,55 (1H, m), 1,85-2,00 (3H, m), 2,40-3,00 (16H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 4,45-4,55 (3H, m), 4,90-5,00 (1H, m), 5,05-5,20 (1H, m), 6,60-6,75 (3H, m), 6,93 (1H, d, J=8,5Hz), 7,01 (1H, d, J86,8Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 9,17 (1H, br s) (-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hyeroksy-2-(4-hydroksy-3-hydjokscmotylofenylo)etylo]amino]-1,2,3,4-totrahydjηnafalen-7-yloksy]acetylo]mojfηlina (Zwózek 11)

Stosując ((--4--22 -((2))2-- [(2R))2--2,2-2imety lo0śnzz-[ 1 ,2-dd ]l,3-dioηsan-6-ylo-)2-hyc ejokscotylo]αmino]-1,2,3,4-tetrαhydjonaftαlon-7-cloksy]αaetylo]morfolinę otrzymaną w przykładzie odniesienia 5, powtórzono procedurę z przykładu 3 i otrzymano bezpostaciowy związek to jest (-)-4-[2-1(2S)-2-[1(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydjoksymetylofonylo)-etyło]amino]-22,3,4-tetjahydjonafalen-7-yloksy]aaotylo]morfolinę (związek 11)

IR (KBi) : 3400, 1647 cm'¹ ¹ H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,35-1,75 (2H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,30-3,00 (7H, m), 3,40-3,65 (8H, m),

4,40-4,55 (3H, m), 4,73 (2H, s), 4,90-5,00 (1H, m), 5,08 (1H, d, J83,9Hz), 6,60-6,75 (3H, m), 6,94 (1H, d, J88,2He), 7,00 (1H, dd, J-8,2, 1,8Hz), 7,27 (1H, d, 88l,8Hz), 9,18 (1H, br s)

Skręcalność właściwa: [a]d²⁵ = -53,2 ^=0,53, metanol) (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydjoksymetylofenylo)etylo]amino]-1,2,3,4-tetjahydronaftalen-7-yloksy]αaetylo]pipejydcnα (Związek 12)

186 411

Stosując (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-dimetylobetϊzo-[l,2-O]-72-Oioksan-5-ylo)-2-hyOroSsyetylo]amino-l -2,3,4-tetπa^ydIΌnaealen-7-yloksy]acetylo]piperyOynę otrzymaną w przykłaOkie oOniosienia 5, powtórzono p)oaoOu)ę z przyk^u 3 i otrzymano (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hyOroksy-2-(d-hyO)oSsy-3-hyOrnksymetylofenylo)etylo]amino]-l -2,3,4-tettrLhycOona^ftLlen-7-yloSsy]acotylo]pipo)yOynę (Związek 12) o temperaturze topnienia 167 Oo 170°C (nie S)ystaliknwany).

IR (KBr) : 33d6, 16d5 cm'¹ ¹ H-NMR (DMSO-O6) δ ppm: 1,75-1,80 18H, m), 1,75 °1,95 11H, m), 2,7512,35 (7H, m), 34H, m), d,d0-d,55 (3H, w), d,68 (2H, s), d,93 (1H, br), 5,07 (1H, br s), 6,62 (1H, O, J=2,dHz), 6,6d (1H, OO, J=8,2, 2,7Hz), 6,69 (1H, O, J^^z), 6,9d (1H, O, J=8,3Hz), 7,00 (1H, OO, J^, 2,2Hz), 7,27 (1H, O, J=2,0Hz), 9,17 (1H, br)

Skręcalność właściwa: [α ]_D ²⁵ = -60,3° (c=0,50, metanol)

Przykład 5 (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-[d-hyOroksy-3-(2-hyOroksyetylo) fenylo^tylo^mino]-1,2,2,d-tetrahyOronaftalon-7-yloksy]-N,N-OiwetyloacetamiO (Związek 13) (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[d-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetylo)fenylo]-2-hyOroksyotylo]awino]-1, 2, 3, d-tetrahyOronaftalen-7-yloksy]-N,N-OiwetyloacetamiO (390 mg) otrzymany w przyk^Ozie oOniesienia 8 i 30 mg 10% pallaOu na węglu zawieszono w 3 ml kwasu octowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 goOzin w atmosferze wnOoru. do usunięciu katalizatora przez oOsączenie otrzymaną pozostałość oczyszczono na awinopropylowanym żelu krzemionkowym stosując metoOę śreOnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej (eluent: octan etylu/etanol = 5/1) i otrzymano 235 mg bezpostaciowego (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hyOroksy-2-[d-hyOroksy-2-(2-hyOroksyetylo)fenylo]etylo]-amino]-),2,2,d-tetrahyOronaeta]en-7-yloksy]-N,N-OimetyloacetamiOu (Związek 13).

IR (KBr) : 3310, 165d cm'¹ ¹ H-(CDCl3) δ ppm: l,70°l,65 (1^ m! 1 ,75-200 m1, 2,72 12¾ dd, H=O7,5, 7,^H-z9 (11H, m), 3,09 (3H, s), 3,90-d,00 (2H, m), d^ (1H, OO, J=8,8, 3,8Hz), d,6d (2H, s), 6,62 (1H, O, J=2,7Hz), 6,71 (1H, OO, J=8,d, 2,7Hz), 6,87 (1H, O, J=8,2Hz), 6,98 (1H, O, 5=8,dHz), 7,05-7,15 (2H,m)

Skręcalność właściwa: [α ]d²⁵ = -59,6° (c=1,10, metanol)

Przykład 6 (-)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-HyOroksy-2-[d-hyOroksy-2-(2-hyOroksyetylo) fenylo] etylo] amino]-72,2,d-totrahyOronaftalen-7-yloksy]-N,N-OimotyloacotamiO (Związek 1d)

Stosując (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(d-benzyloksy-2-(2-bonzyloksyetylo]fenylo]-2-hyOroSsyotylo]awino]-1,2,3,d-tetrahyOronaetalen-7-yloksy] -N, N-OimetyloaaetamiO otrzymany w przykłaOzie oOniosienia 9, powtórzono proceOurę z przykłaOu 5 i otrzymano bezpostaciowy (-)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(2-hydtΌksyetylo)eenyjoietyj.ołammo]-),2,3,d-tetrahyOronaetalen-7-yloSsy]-N, N-OimetyloacotamiO (Związek 1d)

IR (film): 3392,1652 cm'¹ ¹ H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, w), 2,d3 (1H, OO, J^J, 9,^z), 2,55-2,95 (8H, w), 2,96 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,79 (2H, br s), d,57 (1H, OO, J=8,8, 3,6^), d^ (2H, s), 6,57 (1H, O, J=2,6Hz), 6,68 (1H, OO, J=8,d, 2,6Hz), 6,78 (1H, O, J=8-0Hz), 6,95-7,05 (3H, m),

Skręcalność właściwa: [α^³¹ = -28,7° (c=),)2, metanol)

2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-HyOroksy-2-[d-hyOroksy-3-(2-hyOroksyetylo)fonyln]etylo]amino]-1,2,3,4-tetrahyOronaetalen-7-yloSsy]-N,N-OimetyloaaotamiO (Związek 15)

Stosując 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(4-benzyloksy-2-(2-benzyloksyetylo]fenylo]-2-hyOroSsyotylo]aminn]-1,2,3,d-tetrahydronaetalen-7-yloSsy]-N,N-Oiwotyloaaota7liO otrzymany w przykładzie nOniesionia 7, powtórzono p)oaoOurę z przykłaOu 5 i otrzymano bezpostaciowy

186 411

2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hy(dk0ky-2-[4-hyclskysy)3--2-hydroksyeiylo)fenylo]etylo]amino]-1,2,Pl0-tetrahnd)oaafalza-7-yloksy] -N, N-dimetyloacetamid (Związek 15).

IR (KBr) : p416, 1649 cm'¹ ¹ H-NMR (CDClp) δ ppm: ppm- 1/5^0 (1H, ηή, 2^0-2,10 -IH, m), 2 30-345 (p8H. i^)H5 30 (1H, br s) 3,)6 (2H, t, J85,pHz), 4,55-4,70 (pH, m), 6,61 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J-8,4, 2,5Hz), 6,87 (1H, d, J=8,1Hz), 6,98 (1H, d, J28,4Hz), 7,05-7,15 (2H, m) (-)-1-[2-[(2S)-2-[ [(2R)-2-Hydrokty-2-[4-hyd)okty-P -(2-hnS)oksnetylo)feaylo] etylo] amino]-1,2,P,4-tetrahndkoaaftαlea-7-yloksn] acetylo] pirolidyna (Związek 16)

Stosując (-)-1-[2-[(2S)-2([[(2R)-2-(4-beanyloksy-P-(2-bennyloktyetylo]fennlo](2-hyd)oksyztylo]amino]-1,2,p,4-tetrahndroaaftalza-7(nloksn]acztnlo]pikolidnfę otrzymaną w przykładzie odniesienia 9, powtórzono procedurę z przykładu 5 i otrzymano bezpostaciowy (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-hnSkoksy-P-(2-hnSkoksnetnlo)fznnlo]ztnlo]-2-hndroksnztnlo]-amino]-1,2,P,4-tetkαhnSrynaftαlen-7-nloksn] acztnlo]airolldynę (Związek 16).

IR (KB) : p409,164p cm'¹ ¹ H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m), 1,80-2,05 (5H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 2,65^,05 (8H, m), p,45-p,55 (4H, m), p,90-4,00 (2H, m), 4,55-4,65 (pH, m), 6,62 (1H, d, J82,6Hz), 6,71 (1H, dd, J28,4, 2,6Hz), 6,87 (1H, d, J=8,1Hz), 6,98 (1H, d, J28,4Hz), 7,05-7,15 (2H, m)

Skręcalność właściwa: [a]d²⁵ = -54,7° ^80,57, metanol) (-)-1-[2-[(2S)-2([[(2R.)-2-Hydroksn-2-(4-hndroksy-P-(2-hydroktnetnlo)fennlo]etnlo]ammo]-1,2,P,4-tetrahydroaaftalen-7-nloksy]azetylo]piperydyna (Związek 17)

Stosując!-)-1 -[2-[(2S)2-[[(2R)2-[4-benzloksetylo3fnyloi-2-hy<dΌlkyetyloi<aen(i-1,2,p,4-tetrahnSronafαlea-7-yloksy]azetnlo]plaz)ndyaę otrzymaną, w przykładzie odniesienia 9, powtórzono procedurę z przykładu 5 i otrzymano (-)-1-[2-[(:2S)-^-[ (2R)-2-Hydroksy-2-(4-hydroksy-3-(2-hndroktyetylo)fenylo]etylo]ammo]-1,2,P,4-tztrιaly<d)oaίaftalaa-7-yloiky]^aceiyloipiperySnnę (Związek 17). Ten bezpostaciowy związek przechodzi w formę krystaliczną o temperaturze topnienia 162-165°C po krystalizacji z tetkahndkofu)aau.

IR (KB): pp80, 1640 cm'¹ ¹ H-NMR ( CDClp) δ ppm: 130-1,90 19H, rn, 2^0-240 (1H, m,, 2^5-2,45 (1H, m,, 2,m5.3,65 p9H, m, p^-p^ (4H, m), p,98 (2H, dd, J25,8, 4,8Hz), 4,55-4,65 (pH, m), 6,6p (1H, d, J82,8Hz), 6,71 (1H, dd, J28,5, 2,8Hz), 6,89 (1H, d, J=8,1Hz), 6,95-7,10 (ph, m)

Skręcalność właściwa: [a]d³⁰ = -p9,2° (c80,50, chloroform) (-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R.)-2-Hydroksn-2-(4-hndroktn-P-(2-hydr3ktnztnlo)feanlo]etnl3]amiao]-),2,P,4-tet)ahnSroaaftalea-7-yloksy]acetnlo]mokfoliaa (Związek 18)

Stosując (-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-beaznloksn-P-{2-bearnloktnztyl3)fzanlo]-2-hnSryksnztylo] amia3-1,2,P,4-tetkαhydroaaftαlen-7-nl3ksn]azetylo]mo)foliaę otrzymana w przykładzie odniesienia 9, powtórzono procedurę z przykładu 5 i otrzymano (-)-4-[2-[ (2S)-2-[[(2R)-2-hndkoktn-2-(4-hyd]roksy-3-(2-hydroksyetylo)feaylo]etylo]αmiao]-1,2,P,4-tetkahyS)oaaftalea-7-nloksn] acztylo]morfollaę (Związek 18). Ten bezpostaciowy związek przechodzi w formę krystaliczną o temperaturze topnienia 119-122^oCao kknstalizαzji z acetonu jako rozpuszczalniku.

IR (KBr): pp5p, 1651 cm'¹ ¹ H-NMR (CDCl₃) δ ppm:1,50-1,70 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-p,10 (10H, m), p,50-p,75 (8H, m), p,95-4,00 (2H, m), 0,55-0,70 (pH, m), 6,6p (1H, d, J82,8Hz), 6,71 (1H, dd, J28,p, 2,8Hz), 6,89 (1H, d, J88,2Hz), 6,95-7,17 (ph, m)

Skręcalność właściwa: [a]_D ²⁹ = -60,8° (c80,50, chloroform)

Przykład 7 (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hndroksy-2-(4-hydroksn-P-hndroksnmetnlofennlo)etnlo]amlno]-1,2 ,P,4-tetrahndronafalea-7-nloksn]-N,N-dlmetnloacztamiS 0,5 H2 SO₄ (Związek 19)

186 411 (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-HySroksy-2-(4-hydroksy-3-hySroksymetylofenylo)etylo]amino]-1,2l3,4-tytrahydIΌnaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetyloanetamid (Związek 6) (600 mg) zawieszono w 70 ml etanolu i do zawiesiny dodano 1,45 ml 1N wodnego roztworu kwasu siarkowego i mieszaninę ogrzewano aż do rozpuszczenia związku. Po ochłodzeniu, wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 649 mg (-^-[^^-[[^R^-Hydcoksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)etylo]amino]-1,2,3,4-tetcahySronaftalyn-7-yloksy]-N,N-Simytyloanetamid 0,5 siarczanu (związek ,9) o temperaturze topnienia 395 do 199°C.

IR (KBr): 3420,1640 cm'¹ ¹ H-NMR (DMSO-do) δ ppm: 1,55-1,70 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,55-3,25 (13H, m), 4,48 (2H, s), 4,65-4,80 (3H, m), 5,00 (1H, br), 6,63 (1H, d, J=2,0Hz), 6,67 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,73 (1H, d, J=8,2Ha), 6,96(1H, d, J=8,4Hz), 7,06 ()H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,33 ()H, d, J=2,0Hz), 9,30 (1H, br)

Skręcalność właściwa: [a ]_D ²⁸ = (69,8° (c=0,52, woda)

Prz ykadd 8

Stosując (-)-2- [ (2S)-2-[[(2R)-2-hySroksy-2-(4-hySroksy-3-hySroksymytylofenylo)ytylo]ammo]-1,2,3,44etrahydronaftalyn-7-yloksy]-N,N-SimytyloacytamiS (Związek 6) i kwas L-winowy lub kwas D-winowy otrzymano poniżej podane sole, w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 7.

(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydcoksy-2-(4-hydroksy-3-hydcoksymytylofynylo)etylo]amine]-1,2,3,4-tytrjhySronaftalyn-7-yloksy]-N,N(Simetyloacytamid 0,5 L-winian (Związek 20)

Temperatura topnienia: )00(115°C (po krystalizacji z etanolu)

IR (KBr): 3350, 1646, 1614 cm'¹ ¹ H-NMR (DMSO-do) δ eem:1,55-1,70 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,60-3,25 ()3H, m), 3,85 (1H, s), 4,48 (2H, s), 4,65-4,80 (3H, m), 0,04 (1H, d, J=2,6Hz), 6,67 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,73 (1H, d, J=8,2Hd), 0,90()H, d, J=8,4Hz), 7,06 ()H, dd, J-8,2,2,0Hz), 7,33 (1H, d, J=2,0Hz)

Skręcalność właściwa: [a ]d²⁸ = -56,4° (c=0,50, woda) (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)(2-hydcoksy-2-(4-hySroksy-3-hydroksymetylofenylo)etylo]amine]-1,2,3,4-tetrαhydronaftalen-7-yloksy]-N,N-Simetyloanetamid 0,5 D-winian (Związek 21)

Temperatura topnienia: 123-124°C (po krystalizacji z etanolu)

IR (KBr): 3400, 1645, 16)3 cm’¹ ¹ H-NMR (DMSO-So) δ ppm: 1,55-3,70 ()H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,60-3,25 (13H, m), 3,84 (1H, s), 4,48 (2H, s), 4,65-4,80 (3H, m), 6,64 (1H, d, J=2,6Hz), 6,67 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,73 (1H, d, J=8,2Hz), 6,96(1H, d, J=8,4Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,33 (lH, d, J=2,0Hz)

Skręcalność właściwa: [a')²⁸ = -68,5° (c=0,52, woda)

Stosując (-)-l- [2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3(hySroksymetyΊofenylo)ytylo]αmino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalyn-7-yloksy]anetylo]pirolidynę (Związek 7) i kwas siarkowy, kwas L-winowy lub kwas D-winowy otrzymano następujące sole sposobem opisanym w przykładzie 7.

(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-HyScoksy-2-(4-hySroksy-3-hySroksymytylofenylo)etylo]ami( no]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]anetylo]pirulidyna 0.5 siarczan (związek 22)

Temperatura topnienia: 160-172^oC (po krystalizacji z etanolu)

IR (KBr): 3400, 1640 cm'¹ ¹ H-NMR (DMSO-do) δ ppm: 1,55-3,95 (5H, m), 2,00-2,35 (3H, m), 2,55-3,50 (11H, m), 4,48 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,72 (1H, dd, J=9,6, 3,1½) 4,99 (1H, br), 6,64 (1H, d, 1=2,6½) 6,68 (1H, dd, J=8,4, 2,6½) 6,73 (1H, d, J=8,2Hz), 0,96{3H, d, J=8,4Hz), 7,06 (3H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,33 (1H, d, J=2,0Ha), 9,31 (1H, br)

186 411

Skręcalność właściwa: [a ]d²⁸ = -61,1° ^=0,52, woda) (-)-1-(2-((2S)22-(((2R)-2-Hyeroksy-2-(4-hydroksy-3-hydjokscuetylofenylo)otylo]amino]-1,2,3,4-tetrahydjonαftαłen-7-yloksy]αaetylo]pirolidcnα. 0.5 L-winian (związek 23)

Temperatura topnienia: 130-134°C (po krystalizacji z etanolu)

IR (KBr) : 3400, 1635,1614 cm'¹ ¹ H-NMR ( DMSO-d6) δ ppm: 1,55-1,95 (5H, m), 2,00-2,15 (1H, m),2,55-3,25 (7H, m), 3,30 (2H, t, 8=6,9He), 3,40-3,50 (2H, m), 3,86 (1H, s), 4,48 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,65-4,75 (1H, m), 6,64 (1H, d, 8=2,5He), 6,68 (1H, dd, J=8,4, 2,5Hz), 6,73 (1H, d, 8=8,2He), 6,97 (1H, d, J=8,4He), 7,06 (1H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,33 (1H, d, J=2,0Hz)

Skręcalność właściwa: [a]d²⁸ = -53,4° (c=0,55, woda) (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-Hyejoksy-2-(4-hydroksy-3-hydrηksymotylofenylo)etylη]amino]-1,2,3,4-tetrahyeronaftalen-7-yloksy]aaetylo]pijolidyna 0.5 D-winian (Związek 24)

Temperatura topnienia: 130-134°C(po krystalizacji z etanolu)

IR (KB^): 3400, 1635, 1614 cm'¹ ‘H-NMR (DMSO^) δ ppm: 1,55-1,95 (5H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,55-3,25 (7H, m), 3,30 (2H, t, 8=6,8Hz), 3,44 (2H, t, J=6,8Hz), 3,85 (1H, s), 4,48 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,70 (1H, dd, J=9,2, 2,8Hz), 6,64 (1H, d, 8=2,6He), 6,68 (1H, dd, J=8,3, 2,6Hz), 6,73 (1H, d, 8=8,2He), 6,97 (1H, d, J=8,3Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,33 (1H, d, 882,0Hz)

Skręcalność właściwa: [a]d²⁸ = -66,2° ^=0,53, woda)

Przykład 9

Stosując (-)-2- [ (2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydjηksy-3-(2-hydroksyotylo)fenylo]oty2 lo]amino]-22,3,4-tetrahydronafalen-7-yloksy]-N,N-eimotcloaaotamid (Związek 13) oraz kwas siarkowe otrzymano następujące sole, w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 7.

(-)-2-((2S)-2-[((2R)-2-hydroksy-2-[4~hyeroksy-3-(2-hydjoksyetylo)fenylo]otylo]amino]-22,3,4-tetrahydronaftalon27-yloksy]-N,N-dimetyloacetamie. 0.5 siarczan (Związek 25)

Temperatura topnienia: 211-215°C (z rozkładem) (po krystalizacji z wody)

IR (KBr): 3418,1636 cm’‘ ‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,55-1,75 (1H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,60-3,25 (15H, m), 3,56 (2H, t, J=7,3He), 4,60-4,80 (3H, m), 6,62 (1H, d, J=2,6He), 6,67 (1H, dd, J=8,4, 2,6Hz), 6,75 (1H, d, J88,2He), 6,96 (1H, d, J88,4He), 7,03 (1H, dd, J=8,2, 2,1Hz), 7,09 (1H, d, 8=2,lHe), 9,25 (1H, br)

Skręcalność właściwa: [cc]d²⁵ = -70,8° (c=1,0 woda)

Stosując (-)-4-[22[(2S)-2-[[(2R)-2-Hydroksy-2-(4-hydroksy-3-(2-hydrηksyetylo)fenylo]otylo]amino]-1,2,3,4-totrahydjonaftalen-7-yloksy]acetylo]mojfolinę (Związek 18) i kwas siarkowy otrzymano następujące sole, w taki sam sposób jak opisano w Przykładzie 7.

Temperatura topnienia: 129-134°C (z rozkładem) (po krystalizacji z wody)

IR (KB : 3394, 1648 cm'¹ ¹ H-NMR (DMSO^) δ ppm:1,50-1,75 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,40-3,90 (19H, m), 4,60-4,85 (3H, m), 6,60-6,80 (3H, m), 6,97 (1H, d, 8=7,9He), 7,03 (1H, dd, 8=8,4, 2,0Hz), 7,08 (1H, d, 8=1,5Hz), 9,25 (1H, br)

Skręcalność właściwa: [a ]d²⁵ = -58,3° ^=0,60, metanol)

Przykład testowy 1

Działanie leków na samorzutne kurczenia się wyizolowanej mięśniówki macicy

Z wyizolowanej macicy ciężarnej samicy SD szczura (271 dzień ciąży) przygotowano podłużne maciczne paski mięśni (około 15 mm długie i około 5 mm szerokie) pozbawione podstawowych płytek. Eksperyment przeprowadzono według metodc Magnus’a. Preparaty obciążone ciężarem 1 grama umieszczono w rηetkojee Locke-Ringer utrzymywanym w temperaturze 37°C i gazowanym mieszaniną składającą się z 95% tlenu i 5% ditlenku węgla. Sa186 411 morzutne kurczenia się mięśniówki macicy wywoływano regularnie za pomocą przetwornika ciśnienia i rejestrowano na receiouamig. Skuteczność oceniono porównując całkowity stopień skurczu macicznego w ciągu 5 minut przed dodaniem leku z całkowitym stopniem skurczu macicznego w ciągu 5 minut po podaniu leku i obliczono 50%-ows stężenie hamujące jako EC50·

Przykład testowy 2

Działanie leków na skurcze przedsionkowe wyizolowanego przedsionka

Wyizolowano przedsionek samców SD szczura (o wadze ciała od 350 do 400 g) i eksperyment przeprowadzono według metody Magnusa. Preparaty obciążone ciężarem 1 grama umieszczono w roztworze

Kuebs-Hgnsglgie utrzymywanym w temperaturze 37°C i gazowanym mieszaniną składającą się z 95% tlenu i 5% ditlgnku węgla. Kurcz przedsionkowy wywoływano regularnie za pomocą przetwornika ciśnienia i rejestrowano na rectigramie. Po dodaniu leku jego skuteczność oceniono obliczając wartość EC2₀ oznaczającą stężenie leku, które zwiększa o 20 uderzeń na minutę szybkość serca.

Przykład testowy 3 samcom mysz IRC, czterotygodniowym, podano dożylnie 2-[(2S)-2l[[(2R)l2lhyardl ksyl2l(4lhyd)oksyl3-hydroksymetyldfenylo)gtylo]ammo]-(,2,3,4ltee)ahydudnafealeul7lyldksy]-N,Nldimgtyldaceeamid w postaci siarczanu (1/2 H2SO^ w roztworze solanki, w dawce 20 mg/kg. Nie stwierdzono uśmiercenia zwierząt w ciągu 24 godzin po podaniu.

186 411

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna 0,4-dipodstawionegofnnyloetanołoamiootafralinokarbo0saamidu o ogólnym wzorze:

w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę Ob(nbższą alkilo)aminową lub 3- Oo 7-członową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać atom tlenu w pierścieniu, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, atom węgla oznakowany * oznacza atom węgla o konfiguracji R, konfiguracji S lub ich mieszaninę, a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S oraz jej farmaceutycznie Oopuszczalną sól.
2. Pochodna n,4-dipodstawto.nego feyyloetnyoioίnnOlotetralmokarboksyamSdu wedu^ zastrz. 1 o ogólnym wzorze:

w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę Oi(niższą alSilo)awmową lub 3- Oo 7-członową acykliczną grupę aminową, która może zawierać atom tlenu w pierścieniu, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, atom węgla oznakowany (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R, a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, oraz jej farmaceutycznie Oopuszczalną sól.
3. ΡοοΙιοΡμ n,4-dipodstawtonego fenyloetanolotanmotetralmokarbokyramidu wetui^ zastrz. 2 o ogólnym wzorze:

CON(CH₃)₂

186 411 w którym atom węgla oznakowany (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R, a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
4. Pochodna 3,4-dipodstawionego fegylfetanolomnmotetralinokarnoksyamidu według zastrz. 2 o wzorze:

w którym atom węgla oznakowany (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R, a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
5. Kompoyeeja znamienna tym, że zawiera gocSoPoą 3,4-dipodstawionego fenyloetaaoloamiaotetkalinokskboksnsmidu o ogólnym wzorze:

w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkilo)amiaową lub p- do 7-członową alic-ykliczną grupę aminową, która może zawierać atom tlenu w pierścieniu, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, atom węgla oznakowany * oznacza atom węgla o konfiguracji R, konfiguracji S lub ich mieszaninę, a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
6. KompKo^q^a frnmαcektyazna wedła^ zasuz. 5, znamienna tym, żte zwiera goekopyz p,4-dipodstawionego fennloztaaoloamiaotetkαliaokakboksnαmidu o ogólnym wzorze:

w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkilo)aminową lub p- do 7-cnłon3wą αlizyklicnaą grupę aminową, która może zawierać atom tlenu w pierścieniu, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, atom węgla oznakowany (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną, sól.

186 411
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera pochodną

3,4-dipodstawionego fenyloetanoloam.inotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze:

w którym atom węgla oznakowany (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
8. Kompozycjp oannaceumczna wcdlug zasłrg. 6, znamienaa tym. że zawierz j^O(?lradr^^ 3,4-dipodstawionego fenyloetanolouminotetralinokurbok.syamidu o wzorze:

w którym atom węgla oznakowany (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
9. Środek oipobiegajbcy aagrażzjącamu poroniernu i praedwczesoemu porodpwr, lew rozszerzający oskrzela i środek do uśmierzania bólu i usuwania kamieni z dróg moczowych, znamienny tym, że zawiera jako czynny składnik pochodną 3,4-dipodstawionygo fynyloetαnoloaminotytcαlinokarboOsyαmidu o ogólnym wzorze:

w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkilo)ammową lub 3- do 7-członową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać atom tlenu w pierścieniu, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, atom węgla oznakowany * oznacza atom węgla o konfiguracji R, konfiguracji S lub ich mieszaninę, a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
10. Środek, odełobiαeejąeg zanyaZająαżmą ycranrecju i pazedwaesorlnmu ycradowjl oew rozszerzający oskrzela i środek do uśmierzania bólu i usuwania kamieni z dróg moczowych,

186 411 według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera jako czynny składnik pochodną 3,4-dipodstawionego fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze:

w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkilo)aminową lub 3- do 7-członową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać atom tlenu w pierścieniu, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, atom węgla oznakowany (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R, a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
11. Środek zopobizgający aaąrażającemu poronienio i przedwczesnemu porodowi, lek rozszerzający oskrzela i środek do uśmierzepia bólu i usuwania (rozpuszczepia) kamieni z dróg moczowych, według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera jako czynny składnik pochodną 3,4-dieodstawionego fenylootapoloemipototralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze:

w którym atom węgla oznakowany (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R, a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jego farmaceutyczni dopuszczalną sól.
12. Środek napobiaeojący zapaażającemu poroniemu i ninedwczesncmu poIodewj, lek rozszerzający oskrzela i środek do uśmierzania bólu i usuwania (rozpuszczania) kamieni z dróg moczowych, według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera jako czynny składnik pochodną 3,4-dipodstewionego fenaloetepoloemipototralipnkarbnksaamidn o wzorze:

w którym atom węgla oznakowany (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R, a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

186 411
13. Zastosowanie pochodnej 3,4-dipodstawionego fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze:

w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą alkilo)aminową lub 3- do 7-członową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać atom tlenu w pierścieniu, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, atom węgla oznakowany * oznacza atom węgla o konfiguracji R, konfiguracji S lub ich mieszaninę, a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zapobiegającej zagrażającemu poronieniu i przedwczesnemu porodowi, zapobiegania i leczenia chorób związanych ze zwężeniem oskrzeli i rozlanym zwężeniem dróg oddechowych, uśmierzania bólu i usuwania kamieni z dróg moczowych.
14. Zastosowanie pochodnej 3,4-dipodstawionego fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu o ogólnym wzorze:

w którym A oznacza niższą grupę alkilenową, B oznacza grupę aminową, grupę di(niższą ałkilo)aminową lub 3- do 7-członową alicykliczną grupę aminową, która może zawierać atom tlenu w pierścieniu, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, atom węgla oznakowany * oznacza atom węgla o konfiguracji R, konfiguracji S lub ich mieszaninę, a atom węgla oznakowany (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako środka zapobiegającego zagrażającemu poronieniu i przedwczesnemu porodowi, leku rozszerzającemu oskrzela i środka do uśmierzania bólu i usuwania kamieni z dróg moczowych.