CZ252398A3 - 3,4-Disubstituované deriváty fenyletanolaminotetralinkarboxamidu - Google Patents
3,4-Disubstituované deriváty fenyletanolaminotetralinkarboxamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ252398A3 CZ252398A3 CZ982523A CZ252398A CZ252398A3 CZ 252398 A3 CZ252398 A3 CZ 252398A3 CZ 982523 A CZ982523 A CZ 982523A CZ 252398 A CZ252398 A CZ 252398A CZ 252398 A3 CZ252398 A3 CZ 252398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atom
- configuration
- amino
- hydroxy
- marked
- Prior art date
Links
- JPYFNCPAGGNWHZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethyl 1-amino-3,4-dihydro-2H-naphthalene-1-carboxylate Chemical class NC1(CCCC2=CC=CC=C12)C(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 JPYFNCPAGGNWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 109
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 95
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 3,4-disubstituted phenylethanolamine tetraline carboxamide Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 claims description 12
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims description 12
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 8
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 6
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 206010051459 Imminent abortion Diseases 0.000 claims 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 13
- 206010000242 Abortion threatened Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000005985 Threatened Abortion Diseases 0.000 abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000011086 ureterolithiasis Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- STZZNMCSJCFKHI-UGKGYDQZSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)N(C)C)=CC=C(O)C(CO)=C1 STZZNMCSJCFKHI-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- IALTYGIQQNCQBN-URXFXBBRSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CN[C@@H]2CC3=CC(OCC(=O)N4CCCC4)=CC=C3CC2)=C1 IALTYGIQQNCQBN-URXFXBBRSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CBr QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 5
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 5
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- OANCEOSLKSTLTA-REWPJTCUSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)N(C)C)=CC=C(O)C(CCO)=C1 OANCEOSLKSTLTA-REWPJTCUSA-N 0.000 description 4
- UMTONVYWZKLPDQ-XADRRFQNSA-N 2-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CN[C@@H]2CC3=CC(OCC(=O)N4CCCCC4)=CC=C3CC2)=C1 UMTONVYWZKLPDQ-XADRRFQNSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N (1r)-1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H](N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- HWTXUWOMIFGPMX-BZKUTMRRSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-2-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCC1=CC([C@H](C(=O)N[C@@H]2CC3=CC(O)=CC=C3CC2)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HWTXUWOMIFGPMX-BZKUTMRRSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- RLPVDVIDHUUALU-ZCYQVOJMSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NC[C@H](O)C=3C=C4COC(OC4=CC=3)(C)C)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCCC1 RLPVDVIDHUUALU-ZCYQVOJMSA-N 0.000 description 3
- STZZNMCSJCFKHI-YDNXMHBPSA-N 2-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=C(C=C2C1)OCC(=O)N(C)C)CC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 STZZNMCSJCFKHI-YDNXMHBPSA-N 0.000 description 3
- SJYXUPGLQCUYJS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 SJYXUPGLQCUYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEBEWKPWFKZQC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCC1=CC(C(C(O)=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZWEBEWKPWFKZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 206010043508 Threatened labour Diseases 0.000 description 3
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- NIPXMZRWJWJPGM-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 NIPXMZRWJWJPGM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- HWTXUWOMIFGPMX-DITALETJSA-N (2s)-2-hydroxy-n-[(2s)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-2-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCC1=CC([C@@H](C(=O)N[C@@H]2CC3=CC(O)=CC=C3CC2)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HWTXUWOMIFGPMX-DITALETJSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- JEVIHIXTYLDDSK-FVGYRXGTSA-N (7s)-7-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(O)C=C2C[C@@H](N)CCC2=C1 JEVIHIXTYLDDSK-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNMJWYWFVMKZKO-ZCYQVOJMSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NC[C@H](O)C=3C=C4COC(OC4=CC=3)(C)C)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCOCC1 MNMJWYWFVMKZKO-ZCYQVOJMSA-N 0.000 description 2
- VDPSESRWRRLEON-AHWVRZQESA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NC[C@H](O)C=3C=C4COC(OC4=CC=3)(C)C)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCCCC1 VDPSESRWRRLEON-AHWVRZQESA-N 0.000 description 2
- VJSGQMUPAXHUJI-DHLKQENFSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=C(O)C(CCO)=CC([C@@H](O)CN[C@@H]2CC3=CC(OCC(=O)N4CCOCC4)=CC=C3CC2)=C1 VJSGQMUPAXHUJI-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- GSZOTUZWVVZQLD-DHLKQENFSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C1=C(O)C(CCO)=CC([C@@H](O)CN[C@@H]2CC3=CC(OCC(=O)N4CCCC4)=CC=C3CC2)=C1 GSZOTUZWVVZQLD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- OXIDFGKEVHVFEQ-URXFXBBRSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CN[C@@H]2CC3=CC(OCC(=O)N4CCOCC4)=CC=C3CC2)=C1 OXIDFGKEVHVFEQ-URXFXBBRSA-N 0.000 description 2
- UMTONVYWZKLPDQ-DHLKQENFSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CN[C@@H]2CC3=CC(OCC(=O)N4CCCCC4)=CC=C3CC2)=C1 UMTONVYWZKLPDQ-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- AVGSXSSNYKXITO-QARUCVQPSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NC[C@H](O)C=3C=C(CCOCC=4C=CC=CC=4)C(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCCCC1 AVGSXSSNYKXITO-QARUCVQPSA-N 0.000 description 2
- SLNQFDYIBZHQRK-JTHBVZDNSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2s)-2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound O1C(C)(C)OCC2=CC([C@H](O)CN[C@H]3CCC4=CC=C(C=C4C3)OCC(=O)N(C)C)=CC=C21 SLNQFDYIBZHQRK-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 2
- OANCEOSLKSTLTA-NZQKXSOJSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2s)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1([C@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)N(C)C)=CC=C(O)C(CCO)=C1 OANCEOSLKSTLTA-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 2
- DLEAPVMHAIWSKV-PUDHBBIYSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2s)-2-hydroxy-2-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCC1=CC([C@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)N(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DLEAPVMHAIWSKV-PUDHBBIYSA-N 0.000 description 2
- OANCEOSLKSTLTA-AJZOCDQUSA-N 2-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=C(C=C2C1)OCC(=O)N(C)C)CC(O)C1=CC=C(O)C(CCO)=C1 OANCEOSLKSTLTA-AJZOCDQUSA-N 0.000 description 2
- LLLQAMNGYJQUKK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound BrCC(=O)N1CCOCC1 LLLQAMNGYJQUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDUCUBNXCPLISH-HNNXBMFYSA-N 4-[[(7s)-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]butanoic acid Chemical compound C1=C(OCCCC(O)=O)C=C2C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 MDUCUBNXCPLISH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- DMEBNVMALSOHJU-AWEZNQCLSA-N 4-[[(7s)-7-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbutanamide Chemical compound C1C[C@H](N)CC2=CC(OCCCC(=O)N(C)C)=CC=C21 DMEBNVMALSOHJU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- WZBYCNIOZMNYCW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-phenylmethoxy-2-(2-phenylmethoxyethyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCC1=CC(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WZBYCNIOZMNYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLDDKZSPWZTWDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyacetate Chemical compound O1C(C)(C)OCC2=CC(C(O)C(=O)OCC)=CC=C21 CLDDKZSPWZTWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHFBVDCKZICCBU-YDALLXLXSA-N ethyl 2-[[(7s)-7-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C[C@H](N)CC2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C21 HHFBVDCKZICCBU-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- CNIMICDJCBQZEV-KRWDZBQOSA-N ethyl 4-[[(7s)-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]butanoate Chemical compound C1C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC2=CC(OCCCC(=O)OCC)=CC=C21 CNIMICDJCBQZEV-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLBUWLRXMYUUCL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-acetyl-2-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QLBUWLRXMYUUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-VIFPVBQESA-N (1s)-1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H](N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MCHGRYNXXYEZHM-FXAWDEMLSA-N (2r)-2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxy-n-[(2s)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]acetamide Chemical compound C1CC2=CC=C(O)C=C2C[C@H]1NC(=O)[C@H](O)C1=CC=C(OC(C)(C)OC2)C2=C1 MCHGRYNXXYEZHM-FXAWDEMLSA-N 0.000 description 1
- NIPXMZRWJWJPGM-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 NIPXMZRWJWJPGM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- FPDDDWFDDMYEQC-ICSRJNTNSA-N (7s)-7-[[(2r)-2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1CC2=CC=C(O)C=C2C[C@H]1NC[C@H](O)C1=CC=C(OC(C)(C)OC2)C2=C1 FPDDDWFDDMYEQC-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNOYGRTUYDPDIO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methoxy]ethyl]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(CCOCC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 BNOYGRTUYDPDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUIOYZCGUZAGS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(2-phenylmethoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound O=C(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1OCc1ccccc1 AWUIOYZCGUZAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WANPEAXJDCFCST-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]ethanol Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(CCO)=CC=1C1(C)OCCO1 WANPEAXJDCFCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLNQFDYIBZHQRK-GMAHTHKFSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound O1C(C)(C)OCC2=CC([C@@H](O)CN[C@H]3CCC4=CC=C(C=C4C3)OCC(=O)N(C)C)=CC=C21 SLNQFDYIBZHQRK-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- FVNHQZBKARRVEG-OZXSUGGESA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C1=C(O)C(CCO)=CC([C@@H](O)CN[C@@H]2CC3=CC(OCC(=O)N4CCCCC4)=CC=C3CC2)=C1 FVNHQZBKARRVEG-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- WRZHYCMKRCEWED-BAEGBANDSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NC[C@H](O)C=3C=C(CCOCC=4C=CC=CC=4)C(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCOCC1 WRZHYCMKRCEWED-BAEGBANDSA-N 0.000 description 1
- UIVLMPZFFNEKSJ-BAEGBANDSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NC[C@H](O)C=3C=C(CCOCC=4C=CC=CC=4)C(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCCC1 UIVLMPZFFNEKSJ-BAEGBANDSA-N 0.000 description 1
- DLEAPVMHAIWSKV-GIWKVKTRSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCC1=CC([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)N(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DLEAPVMHAIWSKV-GIWKVKTRSA-N 0.000 description 1
- RLPVDVIDHUUALU-UKILVPOCSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2s)-2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NC[C@@H](O)C=3C=C4COC(OC4=CC=3)(C)C)CC1=CC=C2OCC(=O)N1CCCC1 RLPVDVIDHUUALU-UKILVPOCSA-N 0.000 description 1
- STZZNMCSJCFKHI-SIKLNZKXSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2s)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1([C@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)N(C)C)=CC=C(O)C(CO)=C1 STZZNMCSJCFKHI-SIKLNZKXSA-N 0.000 description 1
- OXIDFGKEVHVFEQ-XEGCMXMBSA-N 2-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CN[C@@H]2CC3=CC(OCC(=O)N4CCOCC4)=CC=C3CC2)=C1 OXIDFGKEVHVFEQ-XEGCMXMBSA-N 0.000 description 1
- IALTYGIQQNCQBN-XEGCMXMBSA-N 2-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CN[C@@H]2CC3=CC(OCC(=O)N4CCCC4)=CC=C3CC2)=C1 IALTYGIQQNCQBN-XEGCMXMBSA-N 0.000 description 1
- CTSWDESFALRZFR-DIMJTDRSSA-N 2-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetamide Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=C(C=C2C1)OCC(=O)N)CC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 CTSWDESFALRZFR-DIMJTDRSSA-N 0.000 description 1
- DLEAPVMHAIWSKV-KNPJQLEMSA-N 2-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=C(C=C2C1)OCC(=O)N(C)C)CC(O)C(C=C1CCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DLEAPVMHAIWSKV-KNPJQLEMSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- XWRBIXFTHXFQKC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanone Chemical compound OCC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O XWRBIXFTHXFQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQHTUQNOQHVKJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UDQHTUQNOQHVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTXUWOMIFGPMX-JKNLKRECSA-N 2-hydroxy-n-[(2s)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-2-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]acetamide Chemical compound N([C@@H]1CC2=CC(O)=CC=C2CC1)C(=O)C(O)C(C=C1CCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HWTXUWOMIFGPMX-JKNLKRECSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROIKYOVDPYGBM-UFRHTXTISA-N 4-[[(7S)-7-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-N,N-dimethylbutanamide tert-butyl N-[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CC2=CC(=CC=C2CC1)O.N[C@@H]1CC2=CC(=CC=C2CC1)OCCCC(=O)N(C)C WROIKYOVDPYGBM-UFRHTXTISA-N 0.000 description 1
- UIALGZOSKLCMHF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxine Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 UIALGZOSKLCMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- QVJPOKCPMZBJOX-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-5-(2-bromoacetyl)phenyl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OC(C)=O QVJPOKCPMZBJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- CAXOPCHEZKCZRH-DLCSEWCFSA-N acetic acid 2-[[(7S)-7-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-N,N-dimethylacetamide benzyl N-[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@H]1CC2=CC(=CC=C2CC1)O.C(C)(=O)O.N[C@@H]1CC2=CC(=CC=C2CC1)OCC(=O)N(C)C CAXOPCHEZKCZRH-DLCSEWCFSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006137 acetoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGZCBCXSXSCAE-IBGZPJMESA-N benzyl n-[(2s)-7-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=C(C=C2C1)OCC(=O)N(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FOGZCBCXSXSCAE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WMJRPJZQQSSDBU-UHFFFAOYSA-L disodium;sulfite;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O WMJRPJZQQSSDBU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMALVIKNHPYQLZ-BBQAJUCSSA-N ethyl 2-[[(7s)-7-[[2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetate Chemical compound O1C(C)(C)OCC2=CC(C(O)CN[C@H]3CCC4=CC=C(C=C4C3)OCC(=O)OCC)=CC=C21 HMALVIKNHPYQLZ-BBQAJUCSSA-N 0.000 description 1
- SGVAIBHYJFYTAS-YDNXMHBPSA-N ethyl 2-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetate Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=C(C=C2C1)OCC(=O)OCC)CC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 SGVAIBHYJFYTAS-YDNXMHBPSA-N 0.000 description 1
- BQWRNQIKHSLEFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCC1=CC(C(O)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BQWRNQIKHSLEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OEOVKYCQSLJIDL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-acetyl-2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O OEOVKYCQSLJIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBIIBOIETWAHH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(C2(C)OCCO2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DCBIIBOIETWAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JVZXXHPGADCTTB-UHFFFAOYSA-M sodium;acetyl acetate;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.CC(=O)OC(C)=O JVZXXHPGADCTTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000013948 uterine smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových 3,4-disubstituovaných derivátů fenyletanolaminotetralinkarboxamidu, které jsou použitelné jako léčiva.
Zvláště se předložený vynález týká
3,4-disubstituovaných derivátů fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce
(D (kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; n je celé číslo 1 nebo 2; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci R nebo v konfiguraci S nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci S) a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, které mají selektivní stimulační účinek na S2-adrenergní receptory, při sníženém zatížení srdce například tachykardií.
• · ·· ····
Dosavadní stav techniky
Jako substituované deriváty fenyletanolaminotetralinu byly popsány sloučeniny, mající dobrou selektivní sympatomimetickou a antipolakizurickou aktivitu, například sloučeniny obecného vzorce
(kde Ra představuje atom vodíku nebo etylovou skupinu), jejich hydrochloridy nebo oxaláty, nebo jejich jednotlivé optické izomery; a sloučenina obecného vzorce
(kde atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci R; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci S) (japonská patentová přihláška (kohyo) č. Hei 6-506676 a japonská patentová přihláška (kohyo) č. Hei 6-506955).
Tyto sloučeniny jsou stimulujícími činidly β3-adrenergních receptorů a mají značný stimulační účinek na E3-adrenergní receptory.
• ·· «
• · ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká 3,4-disubstituovaných derivátů fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce
(kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; n je celé číslo 1 nebo 2; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci R nebo v konfiguraci S nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci S), a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických kompozic obsahujících výše uvedený 3,4-disubstituovaný derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
Předložený vynález se dále týká prostředku pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatancia a prostředku pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze, který obsahuje jako aktivní látku výše uvedený 3,4-disubstituovaný derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu nebo jeho farmaceuticky
akceptovatelně soli.
Předložený vynález se dále týká způsobu prevence hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, prevence a léčení nemocí spojených s bronchostenózou a překážkami v dýchacích cestách, a zmírňování bolesti a odstraňování kamenů při urolitiáze, který zahrnuje podávání výše uvedeného 3,4-disubstituovaného derivátu fenyletanoláminotetralinkarboxamidu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí.
Předložený vynález se dále týká použití výše uvedeného
3,4-disubstituovaného derivátu fenyletanolaminotetralinkarboxamidu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí pro výrobu farmaceutické kompozice pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, prevenci a léčení nemocí spojených s bronchostenózou a překážkami v dýchacích cestách, a zmírňování bolesti a odstraňování kamenů při urolitiáze.
Předložený vynález se dále týká použití výše uvedeného
3,4-disubstituovaného derivátu fenyletanolaminotetralinkarboxamidu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí jako prostředku pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatancia a prostředku pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze.
Nej lepší provedení vynálezu
Pro nalezení vynikajícího prostředku stimulujícího S2 -aórenergní receptory provedli vynálezci rozsáhlé studie ··♦ • · a zjistili, ze určité 3,4-disubstituované deriváty fenyletanolaminotetralinkarboxamidu výše uvedeného obecného vzorce (I) mají mocný a β2-adrenérgní receptory a stimulující -adrenergní předloženého vynálezu.
¢, selektivní stimulační účinek na jsou použitelné jako prostředky receptory, čímž tvoří základ
Předložený vynález se tedy týká 3,4-disubstituovaných derivátů fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce
(kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; n je celé číslo 1 nebo 2; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci R nebo v konfiguraci S nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci S) , a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, které mají stimulační účinek na β2-adrenergní receptory s vyšší selektivitou ve srovnání se stimulačním účinkem na β-^-adrenergní receptory, a při sníženém zatížení srdce například tachykardií.
Ve sloučeninách výše podle předloženého vynálezu uvedeného obecného vzorce (I) znamená termín dialkyl amino skupina s nižším alkylem aminoskupinu, disubstituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou mající 1 až 6 atomů (např. metyl, etyl, propyl, izopropyl), jako například' • ·
dimetylamino skupinu, dietylamino skupinu, etylmetylamino skupinu a podobně. Dále, termín nižší alkylenová skupina znamená přímou alkylenovou skupinu mající 1 až 3 atomy uhlíku, jako například metylenovou skupinu, etylenovou skupinu a trimetylenovou skupinu, a termín 3 ač 7 členná alicyklická aminoskupina, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo podobně.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou být připraveny následujícími postupy.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) například mohou být připraveny podrobením aminosloučaniny obecného vzorce
O-A-COOR <H) (kde R je nižší alkylová skupina; A a atom uhlíku označený (S) byly definovány výše) N-alkylaci za použití alkylačního činidla obecného vzorce
(CH2)n (ΙΠ) (kde R° je hydroxyl chránící skupina; X je atom halogenu;
« ·
| a n je | definováno | výše), | redukcí výsledné sloučeniny |
| obvyklým | způsobem, | podle | potřeby odstraněním hydroxyl |
| chránící | skupiny, pro | získání | sloučeniny obecného vzorce |
| RlCk(CH2)n | jOC | >1 (IV) ^O-A-COOR | |
| OH |
(kde R1 je atom vodíku nebo hydroxyl chránící skupina; a A, R, n a atom uhlíku označený (S) jsou definovány výše), podrobením výsledné sloučeniny amidaci obvyklým způsobem za použití aminosloučeniny obecného vzorce
Β - Η (V)
Sloučeniny výše uvedeneho předloženého vynálezu mohou aminosloučeniny obecného vzorce (kde B je definováno výše), a podle potřeby odstraněním hydroxyl chránící skupiny.
obecného vzorce (I) podle být připraveny podrobením (VI)
H2N^S)^<^Í^O_A_COB (kde A, B a atom uhlíku označený (S) jsou definována výše) N-alkylaci za použití alkylačního činidla obecného vzorce (III), redukcí výsledné sloučeniny obvyklým způsobem, a odstraněním hydroxyl chránící skupiny.
Sloučeniny výše uvedeného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou být připraveny také ponecháním derivátu kyseliny mandlové obecného vzorce ···· ···
(VH) (kde rO a n jsou definovány s aminosloučeninou vzorce výše) reagovat
(VHD (kde atom uhlíku označený (S) je definován výše) v přítomnosti kondenzačního činidla pro získání sloučeniny obecného vzorce
(IX) (kde rO, na atom uhlíku označený (S) jsou definovány výše), redukcí výsledné sloučeniny za použití činidla jako například boran-dimetylsulfidového komplexu, pro získání sloučeniny obecného vzorce
OH (X) (kde rO , n a atom uhlíku označený (S) jsou definovány výše), podle potřeby chráněním alkoholické hydroxyskupiny a aminoskupiny činidlem jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové, podrobením výsledné sloučeniny O-alkylaci za použití alkylačního činidla obecného vzorce
X - A COB (XI) (kde A, B a X jsou definovány výše) , a odstraněním chránící skupiny.
Aminosloučeniny výše uvedeného vzorce (II), používané jako výchozí materiály ve výše uvedených výrobních postupech mohou být připraveny způsobem popsaným v literatuře nebo analockými způsoby (například Eur. J. Med. Chem., č. 29, str. 259-267 (1994); japonská patentová přihláška (Kokai) č. Hei 3-14548) .
Alkylační činidla výše uvedeného obecného vzorce (III), používaná jako výchozí materiál ve výše uvedených výrobních postupech, kde n je 1, mohou být vyrobeny například například ponecháním ketonu vzorce
HO.
reagovat s formalínem v přítomnosti hyseliny chlorovodíkové pro získání sloučeniny vzorce
(XHD
podrobením výsledné sloučeniny acetylaci a acetoxylaci za použití acetanhydridu octanu sodného pro získání sloučeniny vzorce
(kde Ac představuje acetylovou skupinu), podrobením výsledné sloučeniny halogenaci obvyklým způsobem za použití halogenačního činidla, podrobením výsledné halogensloučeniny (odpovídající sloučenina bromu je popsána v J. Med. Chem., č. 13, str. 674-680 (1970)) obecného vzorce
(XV) (kde Ac a X jsou definovány výše) podle potřeby obvyklým způsobem deacetylaci, a zavedením chránící skupiny na hydroxyskupinu za použití činidla jeko je dimetylacetal acetonu.
• * 4 ♦ · · • 4 • ··· ·· 4·
Alkylační činidla výše uvedeného vzorce (III) používaná ve výše uvedených výrobních postupech, kde n je 2, mohou být připravena chráměmím hydroxyskupiny derivátu fenylacetátu podle obecného vzorce
(kde R je definován výše) obvyklým způsobem za použití činidla jako je benzylbromid, dále chráněním karbonylové skupiny za použití etylenglykolu a poté redukcí derivátu obvyklým způsobem za použití redukčního činidla jako je lithium aluminium hydrid pro jeho převedení na alkoholovou sloučeninu obecného vzorce
(kde R° je definováno výše), chráněním hydroxylové skupiny výsledné sloučeniny za použití reakčního činidla jeko je benzylbrojmid, odstraněním karbonyl chránící skupiny pro získání sloučeniny obecného vzorce
0R° .0R° (xvm)
o ch3
(kde rO je definováno výše), a podrobením výsledné sloučeniny halogenaci obvyklým způsobem za použití halogenačního činidla.
Aminosloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (VI) používané jako výchozí materiály ve výše uvedených výrobních postupech mohou být připraveny podrobením fenolové sloučeniny obecného vzorce r2hn
(XIX) (kde R je aminoskupinu chránící skupina; a atom uhlíku označený (S) je definován výše) O-alkylaci za použití alkylačniho činidla výše uvedeného obecného vzorce (XI) a poté odstraněním aminoskupinu chrínící skupiny, nebo chráněním aminoskupiny aminosloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (II) za použití vhodného činidla, konverzí výsledné sloučeniny na na volnou karboxylovou kyselinu nebo podle potřeby na její derivát, podrobením výsledné sloučeniny amidaci za použití aminosloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (V) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kondenzačního činidla, a odstraněním aminoskupinu chránící skupiny.
Jednotlivé izomery sloučenin výše uvedeného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou být připraveny například podrobením směsi diastereoizomerů získané výše uvedeným způsobem frakční rekrystalizaci obvyklým způsobem, nebo ponecháním opticky aktivního derivátu kyseliny mandlové «··· ··· obecného vzorce
(XX) (kde atom uhlíku označený (R) atom v konfiguraci R; a R^ a n jsou definovány výše) nebo druhého opticky aktivního derivátu kyseliny mandlové obecného vzorce
(XXI) (kde R°, na atom uhlíku označený (S) jsou definovány výše) reagovat s aminosloučeninou výše uvedeného vzorce (VIII) v přítomnosti kondenzačního činidla pro získání jednotlivého izomerů obecného vzorce
(kde R°, n, atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) jsou definovány výše) nebo druhého jednotlivého izomerů obecného vzorce
(kde R°, n a atom uhlíku označený (S) jsou definovány výše), redukcí výsledného jednotlivého izomeru za použití činidla jako je boran-dimetylsulfidový komplex pro získání sloučeniny obecného vzorce
(XXIV) (kde rO , n, atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) jsou definovány výše) nebo druhé sloučeniny obecného vzorce
(kde R°, n a atomy uhlíku označené (S) jsou definovány výše), chráněním alkoholické hydroxyskupiny a aminoskupiny podle potřeby za použití činidla jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové, podrobením výsledné sloučeniny O-alkylaci za ·· ···· • · • ··· ► ··· ··· ·· 99 > 9 9 « » fl ·· • flflfl * • fl « • fl ·· použití alkylačniho činidla výše uvedeného obecného vzorce (XI), a odstraněním chránící skupiny.
Jednotlivé izomery sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mhou být připraveny také podrobením směsi ’ diastereoizomerů, získané jako meziprodukt při výše uvedených postupech, sloupcové chromatografii nebo frakční rekrystalizaci pro izolaci příslušného jednotlivého izomeru a poté provedením stejných reakci za použití uvedeného jednotlivého izomeru.
Deriváty fenylacetátu výše uvedeného vzorce (XVI) použité jako výchozí materiály ve výše uvedeném výrobním postupu mohou být připraveny postupem popsaným v literatuře nebo analogickými postupy (například japonská patentová přihláška (kohyo) č. Sno 61-500915, japonská patentová přihláška (kokai) č. Sho 57-135049).
Opticky aktivní deriváty kyseliny mandlové a jejich směsi obecného vzorce (VII), (XX) a (XXI), použité jako výchozí materiály ve výše uvedených výrobních postupech mohou být odvozeny z komerčně dostupných odpovídajících dihydroxysloučenin nebo mohou být připraveny ponecháním sloučeniny bromu obecného vzorce
(XXVI) (kde R° a n jsou definovány výše) , získané podle postupu popsaného v literatuře nebo analogickými postupy, reagovat
16' » ···« • ·.
• ··· ·· » « • · s dietyloxalátem, fenylglyoxylové tetrahydrohlinitan redukcí výsledného derivátu kyseliny za použití činidla jako je sodný, a hydrolýzou esterové sloučeniny pro získání derivátu kyseliny mandlové výše uvedeného obecného vzorce (VII), a podrobením tohoto derivátu podle potřeby rozštěpení na optické antipody obvyklým způsobem za použití štěpícího činidla jeko je opticky aktivní 1-(1-naftyl)etylamin.
Opticky aktivní deriváty kyseliny mandlové a jejich směsi výše uvedeného vzorce (VII) , (XX) a (XXI) mohou být také připraveny podrobením derivátů benzaldehydu výše uvedeného vzorce
(XXVII) (kde R° a na jsou definovány výše) kyanování, hydrolýzou výsledné kyanosloučeniny obvyklým způsobem, a podrobením výsledné sloučeniny optickému štěpení obdobně jako je popsáno výše.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu získané výše uvedenými výrobními postupy mohou být snadno izolovány a vyčištěny obvyklými separačními postupy, jeko jefrakční rekrystalizace, čištění pomocí sloupcové chromatografie, extrakce rozpouštědly a podobně.
Derivát 3,4-disubstituovaného fenyletanolaminotetralinkarboxamidu výše uvedeného obechého vzorce (I) podle i?
»·44 • · • 444
44 • 4 4 * • · 4 *
4 444
44<4 1
4 « • 4 ·4 předloženého vynálezu může být převeden na svou farmaceuticky akceptovatelnou sůl obvyklým způsobem. Příklady takovýchto solí zahrnují adiční soli minerálních kyselin (např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny sirové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné a podobně), adiční soli organických kyselin (např. kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny metansulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny propionové, kyseliny citrónové, kyseliny jantarové, kyseliny vinné, kyseliny fumarové, kyseliny máselné, kyseliny šúavelové, kyseliny malonové, kyseliny maleínové, kyseliny mléčné, kyseliny jablečné, kyseliny uhličité, kyseliny glutamové, kyseliny asparagové a podobně) a soli s anorganickými zásadami jako je sodná sůl a draselná sůl. Výsledné soli mají stejnou farmakologickou aktivitu jako tyto sloučeniny ve volné formě.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu také zahrnují jejich hydráty a solváty s farmaceuticky akceptovatelnými rozpouštědly (např. etanolem).
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu existují ve dvou izomerních formách, v konfiguraci R a konfiguraci S, daných asymetrickým atomem uhlíku s hydroxyskupinou. Podle předloženého vynálezu může být použito buď jednoho z izomerů nebo jejich směsi, žádoucí je izomer s konfigurací R.
Při provádění testů in vitro pro měření stimulačního účinku na S2-adrenergní receptory obvyklým způsobem za
4 · · * · • · • *·· ~ 12 -
• 4
4444 444 použití izolované těhotné krysí dělohy vykazovaly sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu aktivitu pro uvolnění 50 % spontánních kontrakcí krysího myometria (tj. EC^q) při molární koncentraci asi 5,0 x 10_^·θ až 5,0 x 10-7. Například 2-( (2S)-2-( ( (2RS) -2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid vykazoval hodnotu EC5q při molární koncentraci 5,3 x 10 , a 2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid při molární koncentraci 2,6 x 10 . Maji tedy sloučeniny podle předloženého vynálezu mocný stimulační účinek na B2-adrenergní receptory a jsou tedy pozoruhodně účinné jako prostředek stimulující E2-adrenergní receptory.
Při provádění testů in vitro pro měření stimulačního účinku na β-j^-adrenergní receptory obvyklým způsobem za použití izolovaného krysího atria vykazovaly sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu účinek zvýšení rychlosti krysího srdce o 20 úderů za minutu (hodnotu EC2q) při koncentraci přibližně 5,0 x 10 nebo více. Například 2-((2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid vykazoval hodnotu EC20 při molární koncentraci 2,5 x 10~6 a 2-( (2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4- tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N, N-dimetylacetamid při., molární koncentraci 9,4 x 10-7. Mají tedy sloučeniny podle předloženého vynálezu značně slabší stimulační účinek na β-L-adrenergní receptory v porovnání s výše uvedeným stimulačním účinkem na fi2-adrenergní receptory.
- 1*3 ·'· • · · • ••to • ·· ·· » « ··
V důsledku toho mají sloučeniny podle předloženého vynálezu mocný stimulační účinek na β2-adrenergní receptory při značně vysoké selektivitě v porovnání se stimulačním účinkem na β-^-adrenergní receptory, takže představují mimořádně použitelné a selektivní prostředky stimulující β2-adrenergní receptory, se sníženým zatížením srdce v důsledku potlačení vedlejšího účinku na srdce (například tachykardii) zapříčiněného stimulačním účinkem na β^-adrenergní receptory.
Předložený vynález představuje selektivní prostředek stimulující β2-adrenergní receptory, yvláště použitelný například jako prostředek pro prevenci hrozícího potratu, předčasných porodních bolestí, bronchodilatans (prostředek pro prevenci a léčení nemocí spojených s bronchostenózou a překážkami v dýchacích cestách) a prostředek pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze.
Sloučeniny výše uvedeného vzorce (I) podle předloženého vynálezu jsou také mimořádně stabilními sloučeninami a mají vynikající stálost při skladování.
Při použití se 3,4-disubstituované derivátz fenyletanolaminotetralinkarboxamidu výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli v praktickém léčení podávají orálně nebo parenterálně ve formě vhodných farmaceutických kompozic, například tablet, prášků, jemných granulí, granulí, tobolek, injekcí a podobně. Farmaceutické kompozice mohou být formulovány obvyklými způsoby za použití farmaceutických nosičů, expicientů a jiných aditiv.
- 20 fc· ···· • · € « ··
Dávka, která se vhodně volí v závislosti na pohlaví, věku, tělesné hmotnosti, závažnosti symptomů a podobně pro každého léčeného pacienta, je přibližně v rozmezí 1 až 1000 mg denně pro dospělou osobu v případě orálního podávání a přibližně v rozmězí 0,01 až 100 mg denně pro dospělou osobu v případě parenterálního podávání, a denní dávka může být rozdělena na jednu až několik dávek denně.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je dále detailněji popsán ve vztahu k referenčním příkladům, příkladům a testovacím příkladům, není však na ně omezen. Body tání sloučenin popsaných v referenčních příkladech a v příkladech jsou nekorigovány.
Referenční příklad 1 (S) -4- (2-amino-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) -N,N-dimetylbutyramid (S) -2- (terc-butoxykarbonylamino) -7-hydroxytetralin (400 mg) byl rozpuštěn v 8 ml N,N-dimetylformamidu, k roztoku bylo přidáno 3,16 g uhličitanu česného a 650 μΐ etyl-4-brombutyrátu, a směs byla míchána při teplotě přidání vody byla a extrakt byl promyt síranem .hořečnatým.
místnosti po dobu 1,5 hodiny. Po reakční směs extrahována etylacetátem, vodou a poté přesušen bezvodým
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent hexan/etylacetát l/l) pro získání 488 mg etyl (S)-4-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) butyrátu s bodem tání 96 *1 ·· ···· • · · • ··· • · • · ···· ··· ·« ·· • · · · • · · · • · ··· • · · • t ·· ·· ·· •' · · • · ·· • ·4· · • · ·· ·· až 98 °C. P
IR (KBr) : 3360, 1723, 1680 cm'1' 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,26 (3H, t, J=7,l Hz), 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (1H, m), 2,00-2,15 (3H, m), 2,50 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,59 (1H, dd, J=16,5, 7,9 Hz), 2,75-2,85 (2H, m) , 3,07 (1H, dd, J=16,5,
4,6 Hz), 3,90-4,05 (3H, m), 4,14 (2H, q, J=7,l Hz),
4,50-4,65 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,68 (1H, dd,
J=8,4, 2,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz)
Specifická rotace: (o;)D 25 = -50,7° (c=l,03, MeOH)
Etyl (S)-4-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)butyrát (988 mg) byl rozpuštěn ve směsi 15 ml etanolu a 15 ml metanolu, k roztoku bylo přidáno 3,0 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného, a směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku, ke zbytku byl přidán 10% vodný roztor kyseliny citrónové, a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt solným roztokem a přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 914 mg kyseliny (S)-4-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) máselné s bodem tání 150 až 153 °C. IR (KBr): 3452, 3365, 1691 cm'1 1H-NMR (CDC13)
| δ ppm: 1,45 | (9H, | s) , | 1,65-1,80 (1H, m) | , 2, | 00-2,20 | (3H, m), |
| 2,55-2,70 - | (3H, m | ) 2, | 75-2,85 , (2H, m) , | .3,00-3,15 | (1H, m) , | |
| 3,90-4,10 | (3H, | m) , | 4,55-4,70 (1H, | m) , | 6,58 | (1H, d, |
| J=2,6 Hz), | 6,68 | (1H, | dd, J=8,4, 2,6 | Hz) | 6,99 | (1H, d, |
| J=8,4 Hz) Specifická | rotace | : (a) | D 25 = -50,7° (c=l, | 03, | MeOH) |
22. • · » ·
Kyselina (S)-4-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-7-yloxy) máselná (399 mg) byla rozpuštěna v 5 ml tetrahydrofuranu, za mícháni při chlazení ledem bylo přidáno 204 mg Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu, a bylo ponecháno 2 hodiny reagovat. Poté bylo za míchání při chlazení ledem přidáno 1,40 g roztoku dimetylaminu ve 2 ml tetrahydrofuranu, a směs byla ponechána reagovat 45 minut a pak byla ponechána reagovat 45 minut při teplotě místnosti. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku, ke zbytku byla přidána voda, a směs byla extrahována dietyleterem. Extrakt byl promyt po řadě 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sodného a vodou, načež byl přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 396 mg (S)-4-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-l,2,3,4-tertrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylbutyramidu s bodem tání 97 ač 101 °C.
| IR (KBr): 3325, 1709, 1624 cm1 | |||
| 1H-NMR (CDC13) | |||
| δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 | (1H, m | ), 2,00-2,20 (3H, | m) |
| 2,51 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,59 | (1H, | dd, J=16,5, 8,1 | Hz) |
| 2,75-2,85 (2H, m), 2,95 (3H | , s) , | 3,00-0,10 (4H, | m) |
| 3,90-4,00 (3H, m), 4,58 (1H, br | s) , 6 , | 59 (1H, d, J=2,6 | Hz) |
| 6,69 (1H, dd, J-8,4, 2,6 Hz), 6, | 98 (1H, | d, J=8,4 Hz) | |
| Specifická rotace: (o;)D 25 = -50, | 0° (c = 0 | ,50, MeOH) |
- - (S)-4-(2-(terč-butoxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylbutyramid (396 mg) byl rozpuštěn v 5 ml metylenchloridu, za míchání při chlazení ledem byl přidán roztok 5 ml kyseliny trifluoroctové v 5 ml metylenchloridu, a směs byla míchána po dobu 15 minut a poté ponechána 15 minut reagovat při teplotě místnosti. Reakční »· · · · · • · • · · »· · · 1 • · ► · ·· roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku, ke zbytku byl přidán metylenchlorid, voda a hydrouhličitan sodný, a směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Organická vrstva byla oddělena a přesušena bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 263 mg (S)-4-(2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylbutyramidu v olejovité formě.
IR (čistý): 3404, 1618 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,75-1,90 (1H, m), 2,00-2,25 (3H, m), 2,45-2,55 (2H,
m), 2,65-2,90 (3H, m), 2,94 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,05-3,20 (1H,. m), 3,30-3,50 (1H, m) , 3,96 (2H, t, J=5,9 Hz), 5,89 (2H, br s), 6,60 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,68 (1H, dd, J=8,4, 2,3 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz)
Specifická rotace: (α)^2^ = -46,2° (c=0,45, MeOH)
Referenční příklad 2 (S)-2-(2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidacetát (S) -2-(benzyloxykarbonylamino)-7-hydroxytetralin (13,4 g) byl rozpuštěn ve 120 ml N,N-dimetylformamidu, do roztoku bylo přidáno 8,27 g 2-brom-N,N-dimetylacetamidu a 22,0 g uhličitanu česného, a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Reakční roztok byl nalit do ledu s vodou, směs byla extrahována etylacetátem a extrakt byl promyt _ vodou a poté přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl krystalizován přidáním detyleteru pro získání 14,0 g (S)-2-(2-(benzyloxykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu s bodem tání 117 až 118 °C.
- 2<+ »· · · · · • · • ··· » · · » · « ·· · ·
IR (KBr): 3465, 3284, 1667 cm'1 ^-H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,70-1,85 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J=16,5, 7,4 Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 2,97 (3H, s), 3,05-3,15 (4H, m) , 4,00-4,10 (1H, m) , 4,64 (2H, s) , 4,75-4,85 (1H, m) , 5,10 (2H, s), 6,63 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,25-7,40 (5H, m)
Specifická rotace: (a)D25 _ -4iřo° (c=l,02, MeOH) ml kyseliny octové místnosti po dobu 3 (S) -2-(2-(Benzyloxykarbonylamino)-1,2,3,4 -tetrahydronaf talen-7-yloxy)-N, N-dimetylacetamid (100 mg) a 20 mg 10% paladia na uhlíku bylo suspendováno v a suspenze byla míchána při teplotě hodin v atmosféře vodíku. Katalyzátor byl odstraněn filtrací, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku, a zbytek byl rekrystalizován z etanol-dietyleteru pro získání 72 mg (S) -2-(2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) -Ν,N-dimetylacetamidacetátu s bodem tání 135 až 142 °C.
IR (KBr): 3431, 2636, 2158, 1656 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,40-1,60 (1H, m), 1,81 (3H, s), 1,85-2,00 (1H, m),
2,40-2,55 (1H, m), 2,60-3,15
5,60-6,55 (3H, m), 6,61 )1H, (10H, m), 4,71 (2H, s), d, J=2,7 Hz), 6,65 (lH,dd,
J=8,4, 2,7 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz)
Specifická rotace:
(a) = -46,8° (c=0,99, AcOH)
Referenční příklad 3
2-brom-l- (2,2-dimetylbenzo (1,2-d) -1,3-dioxan-6-yl) -1-etanon
2-acetoxymetyl-4-bromacetylfenylacetát (18,6 g) byl rozpuštěn v 90 ml metanolu, za míchání při chlazení ledem bylo přidáno 100 ml 47% kyseliny bromovodíkové, a směs byla
2S • ·· · ······· ·· ·· . « · • · · · · · · • · · · · .
• ··» · ···* _ .· «· ·· ·· ponechána reagovat po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. K reakčnímu roztoku byla za míchání při chlazení ledem přidána voda, a výsledná sraženina byla shromážděna filtrací a promyta vodou a hexanem pro získání 9,54 g 2-brom-4'-hydroxy-3'-hydrohymetyl-acetofenon s bodem tání 117 až 119 °C.
IR (KBr): 3440, 1677 cm'1 XH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 4,50 (2H, s). 4,75 (2H, s), 5,10 (1H, br s), 6,87 (1H, d, J=8,5Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 7,99 (1H, d, J=2,4 Hz), 10,52 (1H, s)
2-brom-4'-hydroxy-3'-hydroxymetylacetofenon (17,7 g), 124 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 256 ml aceton dimetyl acetalu bylo rozpuštěno ve 256 ml acetonu a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 30 minut. Po ochlazení byl k reakčnímu roztoku přidán nasycený vodný roztok hydrouhličitanu sodného, a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a solným roztokem a poté přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent hexan/etylacetát 7/1) pro získání 11,9 g 2-brom-l-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl-l-etanonu s bodem tání 52 až 54 °C.
IR (KBr): 1693 cm-1 1H-NMR (CDC13) ........
δ ppm: 1,57 (6H, s), 4,37 (2H, s), 4,89 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,82 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz)
Referenční příklad 4 • · ·· • « • * • · · · ··· (-) -2 -((-2-(((2R)-2 -(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6 -yl) -2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7yloxy)-N,N-dimetyacetamid
| rozpuštěn | L V | 610 | ml |
| míchání | při | -80 | °C |
| v hexanu, | a | směs | |
| míchání | při | -80 | °C |
6-brom-2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan (30,0 g) byl 610 ml tetrahydrofuranu, k roztoku bylo za přidáno 136 ml 1,56 M n-butyl lithia byla ponechána 15 minut reagovat. Za byl reakční roztok přidán k roztoku
21,6 g dietyloxalátu ve 200 ml tetrahydrofuranu, a směs byla ponechána reagovat 1 hodinu. Potom bylo po řadě přidáno 100 ml etanolu a roztok 1,40 g tetrahydroboritanu sodného ve 100 ml etanolu. Reakční roztok byl míchán při -30 °C po dobu 30 minut, bylo přidáno 8,26 ml kyseliny octové, a směs byla míchána po dobu 5 minut. Poté byl přidán roztok 14,8 g hydrouhličitanu draselného v 50 ml vody, a reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda, a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt solným roztokem a přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent hexan/etylacetát 5/1) pro získání 25,1 g etyl-2-(2,2-dimetylbenzo (1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyacetátu v olejové formě.
IR (čistý) : 3467, 1736 cm'· ^H-NMR (CDC13) . . .
δ ppm: 1,24 (3H, t, J=7,l Hz), 1,54 (6H, s) ,
J=5,6 Hz), 4,10-4,35 (2H, m) , 4,84 (2H, s) ,
3,39 (1H,· d, 5,06 (1H, d,
J=5,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,03
7,19 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz) (1H, d, J=l, 9 Hz) , n-rf-27 ι ·· · ·· ·
Etyl 2-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyacetát (78,3 g) bylo rozpuštěno ve 154 ml etanolu, k roztoku bylo za míchání při chlazení ledem přidáno 176 ml 2N vodného roztoku kyseliny sírové, byla přidána voda a solný roztok, a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt solným roztokem a přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 210 ml etanolu. Poté bylo přidáno 50,3 g (R) -( + )-1-(1-naftyl)etylaminu a směs byla ponechána stát při teplotě místnosti pro získání 48,3 g vysrážených krastalů. Rekrystalizaci výsledných krystalů z 88 ml etanolu, bylo získáno 43,6 g 1:1:1 soli kyseliny (-) - (R) -2-(2,2-dimetyl-benzo(1,2-d)1,3-dioxan-6-yl) - 2-hydroxyoctové, (R)-( + )-1-(1-naftyl)etylaminu a etanolu s bodem tání 164 až 165 °C.
IR (KBr): 3327, 1567 cm-1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,15-1,30 (9H, m) , 1,38 (3H, s) , 3,70 (2H, q,
J=7,0 Hz), 4,15 (1H, s), 4,38 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,49 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,71 (1H, q, J=6,7 Hz), 6,46 (1H, d,
J=8,4mHz), 6,53 (1H, d, J=l,8Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,4,
1,8 Hz), 7,30-7,45 (2H, m), 7,50-7,65 (2H, m), 7,75 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,91 (1H, d, J=8,l Hz) Specifická rotace: (α)ρ2^ = -33,7° (c=0,52, MeOH)
Iř
1:1:1 soli kyseliny (-) (1,2 -d)-1,3 -dioxan-6-yl) - 2 -(1-naftyl)etylaminu a etanolu dvouvrstvé směsi 200 ml vody (R) - 2-(2,2-dimetylbenzo(R)-( + )-1bylo suspendováno ve a 300 ml etylacetátu, chlazení ledem přidáno k suspenzi bylo za míchání při 47,9 ml 2N vodného roztoku kyseliny sírové a aměs byla míchána po dobu 30 minut. Reakční roztok byl filtrován přes ····
12···* ··
Celíte^·, a organická vrstva filtrátu byla promyta vodou a přesušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný roztok byl rekrystalizovánz etalacetát diizopropyl eteru pro získání
22,8 g kyseliny (-)-(R)-2 -(2,2-dimetylbenzo(1,2,d)-1,3dioxan-6-yl-)-2-hydroxioctové s bodem tání 115 až 118 °C (rozklad).
IR (KBr): 3397, 2638, 1701 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,45 (6H, s), 4,81 (2H,s), 4,92 (lH,s), 5,80 (ÍH, br), 6,75 (ÍH, d, J=4,8 Hz), 7,09 (ÍH, d, J=l,8 Hz), 7,18 (ÍH, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 12,50 (ÍH, br)
Specifická rotace: (α)β^5 _ -113,3° (c=l,54, MeCN)
Kyselina (-)-(R)-2-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyoctová (130 mg), 148 mg (S)-2-amino-7-hydroxytetralin hydrobromidu a 243 mg benzotriazol-1-yloxytris(dimetylamino)fosfoniumhexafluorofosfátu bylo rozpuštěno v 1,4 ml N,N-dimetylformamidu, k roztoku bylo za míchání při chlazení ledem přidáno 0,15 ml trietylaminu, a směs byla ponechána reagovat 15 hodin. K reakčnímu roztoku byla přidána voda a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Roztok byl odpařen za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěn na aminopropylovaném silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent etylacetát/aceton 4/1) a rekrystáliz ován z etylacetátu pro získání 186 mg (-)-(2R)-2-(2,2-dimetylbenzo (1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxy-N-((2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamidu s bodem tání 169 až 170 °C.
IR (KBr): 3373, 3263, 1642 cm'1 » ·»·· • · • ···
-Μ1H-NMR (CDC13) δ ppm:l,49 (3H, s) , 1,51 (3H, s) , 1,60-1,80 (1H, τη) ,
1,90-2,00 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J=16,3, 8,3 Hz), 2,60-2,80
| (2H, | m) , 2,92 | (1H, dd, J=16,3, | 5,0 | Hz), 3, | 60 (1H, | br) , |
| 4,15· | -4,25 (1H, | m), 4,73 (2H, s), | 4,93 | (1H, s) | , 6,20 | (1H, |
| br) , | 6,36 (1H, | d, J=2,5 Hz), 6,50 | (1H, | d, J=8, | 0 Hz) , | 6,59 |
| (1H, | dd, J=8,3 | , 2,5 Hz), 6,77 (1H, | d, | J=8,4 Hz) | , 6.88 | (1H, |
| d, J: | =8,3 Hz), | 6.93 (1H, d, J=2,0 Hz | ) , | 7,12 (1H, | dd, J= | = 8,4, |
2,0 Hz)
Specifická rotace: (a)p^5 _ _ioi,2° (c=0,52, MeOH) ( - ) - (2R) - 2- (2,2-dimetyl-benzo (1,2-d) -1,3-dioxan-6-yl) -2-hydroxy-N-( (2S) -7-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl) acetamid (686 mg) byl rozpuštěn v 50 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 3,58 ml 2M boran-dimetylsulfidového komplexu v tetrahydrofuranu, a směs byla zehřívána pod refluxem pe dobu 4 hodin. Poté bylo přidáno 1,34 g trietanolaminu v 5 ml tetrahydrofuranu, a směs byla znovu zahřívána pod ref luxem po dobu 15 hodin. Po ochlazení byla k reakčnímu roztoku přidána voda a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a poté přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl rekrystalizován z etylacetátu pro získání 560 mg (-) - (IR) -1- (2,2-dimetylbenzo (1,2-d) -1,3-dioxan-6-yl) - 2- ( ( (2S) -7-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaf talen-2-yl) amino)
-etanolu s bodem tání 156 až 158 °C. _......
IR (KBr): 3400 cm1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,70 (7H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) , 2,55 (lH,dd,
J=17,5, 10,4 Hz), 2,65-2,85 (3H, m) , 2,90-3,10 (3H, m) ,
4,61 (1H, dd, J=9,l, 3,5 Hz), 4,84 (2H, s), 6,53 (1H, d, • ··· » « » · ·· ·
J=2,3 Hz), 6,60 (1H, dd, J=8,2, 2,3 Hz), 6,80 (1H, d,
J=8,4 HZ), 6,94 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,02 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz)
Specifická rotace: (a)D^5 _ -59,0° (c=l,02, MeOH) (-) -(IR)-1-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-2 -(((2S) -7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl) amino)etanol (5,15 g) a 11,3 ml N, N-diizopropyletylaminu bylo přidáno do 125 ml metylenchloridu, k výsledné směsi byl za míchání přidán roztok 5,51 ml anhydridů kyseliny trifluoroctové v 16 ml metylenchloridu a směs byla ponechána reagovat 30 minut. Reakční roztok byl promyt vodou a přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v 63 ml N, N-dime tyl formamidu, k roztoku bylo přidáno 5,0 g práškového molekulového síta 4A, 3,24 g 2-brom-N,N-dimetyl-acetamidu a 19,0 g uhličitanu česného, a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Poté bylo přidáno 2,02 ml dietylaminu a směs byla ponechána reagovat po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Po přidání 90 ml a 180 ml metanolu k reakčnímu roztoku při chlazení ledem byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 4,5 hodiny. Poté byl přidá solný roztok a směs byla extrahována etylacetátem, Extrakt byl promyt solným roztokem a poté hořečnatým. Rozpouštědlo bylo a výsledný zbytek byl přečištěn na - aminopropylovaném .silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: etylacetát) pro získání 3,22 g (-)- (2R)-2-( (2S)-2-((2-2,2-dimetyl-benzo(1,2-d) -1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyetyl)amino) -1,2,3,4tetrahydronaftalen-7-yloxy) -N,N-dimetylacetamidu v olejové formě.
přesušen bezvodým síranem odpařeno za sníženého tlaku
IR (čistý) : 3401, 1656 cm -1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,56 (lH,dd,
J=15,2, 8,0 Hz), 2,65-3,10 (12H, m), 4,59 (1H, dd, J=9,l,
5,5 Hz), 4,64 (2H, s), 4,84 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,6 Hz),
6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,14 (1H, dd,
J=8,4, 2,0 Hz).
Specifická rotace: (α)β2^ _ _4θζοθ (c=l,23, MeOH)
Referenční příklad 5 (-)-1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)pyrolidin
Reakce a úpravy podle referenčního příkladu 4 byly opakovány s tou výjimkou, že místo
2-brom-N,N-dimetylacetamidu bylo použito 1-bromacetylpyrolidinu, a byl získán amorfní (-)-1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4 -tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)pyrolidin. IR (fólie): 3401, 1649 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,45-1,70 J=15,4, 8,3 Hz),
4,55-4,65) (3H, (7H, m), 1,80-2,10 (5H, m), 2,56 (1H, dd,
2,70-3,05 (6H, m) , 3,45-3,60 (4H, m) ,
m), 4,85 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,7 Hz),
J=8,4Hu), 6,99 7,14 (1H, dd,
6,79 (1H, d, d, J=l,9 Hz), .6,73 (1H, dd, J=8,4 , 2 , z Hz) , (1H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H,
J=8,4, 1,9 Hz).
Specifická rotace: (a)D 25 = -47,0° (c=l,13, MeOH) (-)-1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,33.2 ·♦··
-dioxan-6-yl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)piperidin
Reakce a úpravy podle referenčního příkladu 4 byly opakovány s tou výjimkou, že místo
2-brom-N,N-dimetylacetamidu bylo použito 1-bromacetyipiperidinu a byl získán amorfní (-)-1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4 -tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)pyperidin.
IR (fólie): 3402, 1649 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,40-1,70 (13H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 (7H,
m) , 3,40-3,60 (4H, m) , 4,55-4,65 (3H, m), 4,85 (2H, s) , 6,65 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,7 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz)
Specifická rotace: (a)D 25 _ -45,6° (c=l,00, MeOH) (-)-4-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)- 2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4 -tetrahydronaf talen-7-yloxy) acetyl)morfolin
Reakce a úpravy podle referenčního příkladu 4 byly opakovány s tou výjimkou, že místo
2-brom-N,N-dimetylacetamidu bylo použito 4-bromacetylmorfolinu a byl získán amorfní (-)-4-(2-((2S)-2-(((2R)-2- (2,2-jdimetylbenzo (1,2-d) -1,3-dioxan-.6-yl) -2-hydroxyetyl) amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)morfolin.
IR (KBr): 3438, 1652 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,45-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 (7H,
m), 3,55-3,75 (8H, m), 4,59 (1H, dd, J=9,l, 3,4 Hz), 4,65 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,72 (1H, dd,
J=8,4 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,4
7,14 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz)
-52,2° (c=0,54, MeOH) (2H, s), 4,85 (2H, s), 6,65 J=8,4, 2,6 Hz), 6,80 (1H, d, Hz)., 7,03 (1H, d, J=l,8 Hz), Specifická rotace: (a)D 2^ _
Referenční příklad 6
Reakce podle referenčního příklad 4 byly opakovány s tou výjimkou, že místo (R)-( + )-1-(1-naftyl)etylaminu bylo použito (S)-(-)-1-(1-naftyl)etylaminu pro získání kyseliny ( + ) - (S) - 2-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyoctové, a byly získány následující sloučeniny.
(-) -2-((2S)-2-(((2S)-2 - (2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl) -2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid
Bod tání: 130 až 131 °C (rekrystalizační rozpouštědlo: etylacetát)
IR (KBr): 3432, 1652 cm 1H-NMR (CDC13)
| δ ppm: 1,45-1,65 (7H, m), | 2.00-2,10 | (1H, m), 2,58 (1H, |
| dd,J=16,0, 8,9 Hz), 2,65-3,10 | (12H, m), | 3,65 (1H, br), 4,60 |
| (1H, dd, J=9,2, 3,5Hz), 4,64 | (2H,s), 4,85 | (2H, s), 6,65 (1H, |
| d, J=2,6 Hz), 6,73 (1H, dd, | J=8,4, 2,6 | Hz) , 6,80 (1H, d, |
| J=8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8, | 4 Hz), 7,02 | (1H, d, J=l,9 Hz) , |
7.14 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz)
Specifická rotace: (a)D 25 = -25,6° (c=l,20, MeOH) (-) -1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d) -1,3-dioxan-6-yl) - 2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)pyrolidin
Amorfní
IR (KBr): 3415, 1649 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,70 (7H, m) , 1,80-2,10 (5H, m) , 2,55-3,10 (7H,
m) , 3,52 (4H, t, J=6,6 Hz), 4,55-4,65 (1H, m) , 4,58 (2H, s) ,
4,85 (2H, s) , 6,65 (1H, d, J=2,6Hz), 6,74 (1H, dd, J=8,4,
2,7 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,95-7,05 (2H, m) ,
7,10-7,15 (1H, m)
Specifická rotace: (a)D 25 = -26,9° (c=l,00, MeOH)
Referenční příklad 7
- ( (2S) -2 - ( ( (2RS) - 2- (4-benzyloxy-3- (2-benzyloxyetyl) fenyl) -2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4 -tetrahydronaf talen-7-yloxy) -N,N-dimetylacetamid
Metyl 2-(5-acetyl-2-hydroxyfenyl)acetát (8,0 g) byl rozpuštěn ve 120 ml N,N-dimetylformamid, do roztoku bylo přidáno 5 ml benzylbromidu a 5,8 g uhličitanu draselného, a směs byla po dobu 16 hodin míchána při teplotě místnosti. Do reakčního roztoku bylo přidáno asi 100 g ledu a 200 ml hexanu, a ke směsi bylo za intenzivního míchání přidáno 200 ml vody. Poté byly vysrážené krystaly shromážděny filtrací a rekrystalizovány z metylenchloridu-hexanu pro získání 10,1 g metyl 2-(5-acetyl-2-benzyloxyfenyl)acetátu s bodem tání 85 až 87 °C.
IR (KBr) : 1747, 1682 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,55 (3H, s), 3,64 (3H, s) , 3,71 (2H, s) , 5,16 (2H,
s) , 6,96 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,30-7,40 (5H, m) , 7,85 (1H, d,
J=2,3mHz), 7,89 (1H, dd, J=8,6, 2,3 Hz)
Metyl 2-(5-acetyl-2-benzyloxyfenyl) acetát (9,0 g) , ·· ··
I · · <
ml metyl ortoformiátu a 18 ml etylenglykolu bylo rozpuštěno v 300 ml metylenchloridu, k roztoku bylo přidáno 60 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 12 hodin. Po ochlazení bylo k reakčnímu roztoku přidáno 0,14 ml trietylaminu a směs byla míchána po dobu 15 minut. Reakční roztok byl částečně přečištěn na silikagelu mžikovou sloupcovou chromatografii (eluent: metylenchlorid) a poté dále přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: hexan/dietyleter 3/2) pro získání 9,2 g metyl
2-(2-benzyloxy-5-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)fenyl)acetátu v olejové formě.
IR (čistý): 1742 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,65 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,80-3,85 (2H, m), 4,00-4,05 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,88 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,30-7,45 (7H, m)
Metyl 2-(2-benzyloxy-5-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl) fenyl)acetát (9,0mg) byl rozpuštěn ve 130 ml dietylerteru, k roztoku bylo přidáno za míchání při chlazení ledem 1,0 g lithiumaluminium hydridu po malých částech, a směs byla ponechána 1 hodinu reagovat. K reakčnímu roztoku byla přidána za míchání při chlazení ledem přidána voda po malých částech, a vytvořená sraženina byla odstraněna filtrací. Zahuštěním výsledného filtrátuza sníženého tlaku bylo získáno 9,0 g 2-(2-benzyloxy-5-(2-metyl-1,3-2-yl)fenyl)etanolo v olejové formě.
IR (čistý): 3442 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,60-1,70 (4H, m), 2,96 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,75-3,90
44 ··«« · · ··· • ’ • 1 • 44· ··· (4H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 5,08 (2H, s), 6,89
J=7,0, 2,0 Hz), 7,30-7,45 (7H, m) .
*· > 4 · « · · · • •4 4 1 ·· (1H, dd,
2-(2-benzyloxy-5-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)fenyl)etanol (9,0 g) byl rozpuštěn ve 100 ml N,N-dimetylformamidu, do roztoku bylo za míchání při chlazení ledem přidáno 1,26 g hydridu sodného v 60 % oleji, a směs byla ponecháno reagovat 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté bylo za míchání při chlazení ledem přidáno 3,75 ml benzylbromidu a směs byla ponechána reagovat 16 hodin při teplotě místnosti. Poté bylo k reakčnímu roztoku přidáno 100 g ledu a 100 ml vody, směs byla extrahována dietyleterem, a rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v 50 ml 1,2-dimetoxyetanu, k roztoku bylo přidáno 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové, a směs byla po dobu 30 minut míchána při teplotě místnosti. Byla přidána voda, směs byla extrahována dietyleterem, a extrakt byl přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: hexan/dietyleter 2/1) pro získání 8,5 g
4-benzyloxy-3(2-benzyloxyetyl)acetofenonu v olejové formě. IR (čistý) 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,54 (3H,
J=7,0 Hz), 4,52
1677 cm1
s), 3,05 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,73 (2H, t, (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,92 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,20-7,40 (10H, m), 7,83 7,86 (1H, d, J=2,3 Hz) (ÍH, dd, J=8,5, 2,3mHz),
Roztok 4-benzyloxy-3'-(2-benzyloxyetyl)acetofenonu (8,0 g) a 0,4 ml 30% hydrobromidu kyseliny octové bylo rozpuštěno v 80 ml chloroformu, a k roztoku byl po kapkách «* ··»· >··· ··· ·· ·· ··. ··. > · · · · * · s e β · · · ·· » 9 ··· · ··* · ’ • · · · * ·· ·· ·· ·· přidáván po dobu 2 hodin za míchání při teplotě místnosti roztok 1,1 ml brómu ve 30 ml chloroformu. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: hexan/dietyleter 2/l) pro získání 3,9 g 4 '-benzyloxy-3 (2-benzyloxyetyl) -2-bromacetof enonu s bodem tání 53 až 56 °C.
IR (KBr): 1684 cm1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,73 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,38 (2H, s) , 4,51 (2H, s) , 5,14 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,20-7,45 (10H, m), 7,85-7,90 (2H, m)
Voda (20 ml) a metylenchlorid (20 ml) byly přidány do
600 mg hydrochloridu etyl (S) -2-(2-amino-l, 2,3,4-tetrahydro -naftalen-7-yloxy)acetátu, ke směsi bylo za míchání při chlazení ledem přidáno 300 mg hydrouhličitanu sodného, a směs byla míchána po dobu 30 minut. Organická vrstva byla separována a přesušena bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v 0,5 ml N,N-dimetylformamidu; k roztoku byl za míchání při -10 °C přidán roztok 440 mg 4'benzyloxy-3'-(2-benzyloxyetyl)-2-bromacetof enonu v 1 ml N,N-dimetylformamidu, a směs byla ponechána reagovat 20 minut při 0 °C. Reakční roztok byl znovu ochlazen na -10 °C, k roztoku bylo za míchání přidáno 190 mg tetrahydroboritanu sodného a pak 4 ml etanolu a směs byla ponechána reagovat 10 minut při 0 °C. Reakční směs byla nalita do ledové vody a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a přesušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v 10 ml tetrahydrofuranu, k roztoku bylo přidáno ·· <··· • · • ···
- 35 ·*····· ·· ·· » · · i • fc* · ’ • · <
• fc «·
0,7 ml trietanolaminu, a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 16 hodin. Po ochlazení byla přidána voda a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a poté přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: metylenchlorid/etanol 30/1) pro poskytnutí 540 mg etyl 2-.((2S)-2-(((2RS)-2-(4-benzyloxy-3- (2-benzyloxyetyl) fenyl) -2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetátu v olejové formě.
IR (čistý): 3297, 1759, 1736 cm1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 1,50-1,65 (1H, m), 2 (1H, m) , 2,50-2,85 (4H, m) , 2,90-3,10 (5H, m), 3,72
J=7,3 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,51 (2H,
s), 4,62 s) , 6,69 (1H, dd, J=9,0, (1H-, dd, J=8,4,
3,4 Hz), 5,06 (2H, 2,7 Hz), 6,88 (1H,
s)
s)
00-2,10 (2H, t, 4,57 (2H, 6,60 (1H, d, J=8,4 Hz),
6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,15-7,45 (12H, m)
Etyl 2-((2S)-2-(((2RS)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl) fenyl) -2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetát (256 mg) a 2,2 ml dimetylaminu byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu, a roztok byl uzavřen ve zkumavce a ponechán reagovat 39 hodin při 60 °C. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: etylacetát/etanol l/l) pro poskytnutí 230 mg amorfního 2-((2S)-2-(((2RS)-2-(4-benzyloxy-3- (2-benzyloxyetyl) fenyl) -2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) -N,N-dimetylacetamidu.
IR (čistý): 3381, 1655, 1649 cm'1 1H-NMR (CDC13)
Ία »· ·· ·· ·· · 9 9 * · 9 ··· · 999 9 δ ppm: 1,60-1,75 (1Η, m), 2,05-3,15 (18Η, m), 3,71 (2Η, t,
J=7,2 Hz), 4,50 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,75 (1H, d,
J=7,4 Hz), 5,05 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,74 (1H, dd, J=8,4,
2,7 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,4Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4Hz),
7,15-7,45 (12H, m)
Referenční příklad 8 (-)-2-((2S)-2-(((2R)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl) -2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7yloxy)-N,N-dimetylamid
Benzyl 2-(2-benzyloxoetyl)fenyleter (159 mg) a 123 mg octanu sodného bylo suspendováno ve 2 ml kyseliny octové, k suspenzi bylo přidáno 29 μΐ brómu za míchání při teplotě místnosti, a směs byla ponechána 1 hodinu reagovat. Poté byl přidán roztok 100 mg siřičitanu sodného heptahydrátu ve 20 ml vody a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt po řadě vodou, nasyceným vodným roztokem hydrosiřičitanu sodného, a vodou, a přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: hexan/metylenchlorid 2/1) pro získání 173 mg benzyl 2-(2-benzyloxyetyl)-4-bromfenyl eteru v olejové formě.
^H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,97 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,68 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,50 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,75 (1H, d, J=8,7Hz), 7,20-7,40 (12H, m)
Benzyl 2-(2-benzyloxyetyl)-4-bromfenyl eter (24,0 g) byl rozpuštěn ve 200 ml terahydrofuranu, k roztoku bylo za míchání při -95 °C přidáno 47,0 ml 1,57M n-butyl lithia v ·· ·♦»· ► · ♦ • ···
4(3 • ·· · ·
· « hexanu a směs byla ponechána 15 minut reagovat. Reakční roztok byl přidán za míchání při -95 °C do roztoku 10,8 g dietyloxalátu ve 300 ml tetrahydrofuranu, a výsledný roztok byl ponechán reagovat 1 hodinu. Poté bylo přidáno po řadě 200 ml etanolu a 755 mg tetrahydroboritanu sodného. Reakční roztok byl míchán při -35 °C po dobu 4 5 minut, bylo přidáno 4,70 ml kyseliny octové a směs byla míchána po dobu 15 minut. Poté byl přidán roztok 6,9 g hydrouhličitanu sodného ve 300 ml vody a směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledný koncentrát byl extrahován etylacetátem, a extrakt byl promyt vodou a pak přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: hexan/etylacetát 3/1) pro poskytnutí 19,9 g etyl
2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxyacetátu v olejové formě.
IR (čistý): 3456, 1735 cm1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,21 (3H, t, J=7,l Hz) (ÍH, d, J=5,9 Hz), 3,70 (2H,
m) , 4,51 (2H, s) , 5,05 (2H, s) , 5,08 (ÍH, d, J=5,9 Hz) (ÍH, d, J=8,4 Hz), 7,20-7,40 (12H, m)
3,02 (2H, t, J=7,3 Hz) , t, J=7,3 Hz), 4,10-4,30
3,34 (2H,
6,87
Etyl 2- (4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxyacetát (39,7 g) byl suspendován ve 40 ml etanolu, k suspenzi bylo za míchání při chlazení ledem přidáno 57 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, a směs byla ponechána 1 hodinu reagovat při teplotě místnosti. Pak bylo k reakční směsi za míchání při chlazení ledem přidáno 57 ml 2N vodného roztoku kyseliny sírové, a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a pak přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku pro poskytnutí 35,1 g kyseliny
2- (4-benzyloxy-3- (2-benzyloxyetyl) fenyl) -2-hydroxyoctové v olejové foemě.
IR (čistý): 3399, 1734, 1719 cm1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 3,01 (2H, t, J=7,l Hz), 3,71 (2H, t, J=7,lmHz), 4,50 (2H, s) 5,06 (2H, s) 5,16 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,20-7,40 (12H, m)
Kyselina 2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxyoctová (1,73 g) , 1,18 g (S) -2-amino-7-hydroxytetralin hydrobromidu a 1,95 g benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfonium hexafluorofosfátu bylo rozpuštěno v 11 ml N, N-dimetylformamidu, k roztoku bylo za míchání při teplotě místnosti přidáno 1,23 ml trietylaminu a směs byla ponechána 3 hodiny reagovat. K reakčnímu roztoku byla přidána voda a směs byla extrahována etylaetátem. Extrakt byl promyt vodou a pak přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařenoza sníženého tlaku a výsledný zbytek byl částečně přečištěn ny silikagelu prostřednictvím tlakově kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: hexan/etylacetát l/l) pro získání 2-(4-benzyloxy-3- (2-benzyloxyetyl) fenyl) -2-hydroxy-N- ( (2S) -7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamidu (diastereomerní směs) . Směs byla separována na silikagelu prostřednictvím tlakovémkapalinové chromatografie (eluent: dietyleter) pro získání 1,08 g amorfního (-)-(2R)-2 -(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl) fenyl) -2-hydroxy-N- ( (2S)-7-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamidu (málo polární izomer) a 0,94 g amorfního (-)-(2S)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl) fenyl) -2-hydroxy-N- ( (2S) - 7-hydroxy-l, 2,3,4-tetra41 hydronaftalen-2-yl)acetamidu (vysoce polární izomer).
Málo polární izomer IR (fólie): 3382, 1650 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,60-1,75 (1H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J=16,3, 7,7 Hz), 2,55-2,80 (2H, m), 2,85-3,05 (3H, m), 3,49 (1H, d, J=3,3 Hz), 3,66 (2H, t, J=7,4 Hz), 4,15-4,25 (1H,
m), 4,47 (2H, s), 4,89 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,00 (2H, s), 6,32 (1H, br s), 6,37 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,49 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,56 (1H, dd, J=8,3, 2,5 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,4mHz), 6,85 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J=8,4, 2,2 Hz), 7,20-7,40 (10H, m)
Specifická rotace: (a)D 31 = -59,5° (c=l,08, MeOH)
Vysoce polární izomer
IR (fólie): 3387, 1655 cm1 1H-NMR (CDC13)
| δ ppm: 1,60 | -1,75 | (1H, m), 1,90 | -2,00 | (1H, m) , | 2,49 | (1H, dd, |
| J=16,3, 8,3 | Hz) , | 2,65-2,80 (2H, | m), | 2,90-3,05 | (3H, | m) , 3,57 |
| (1H, br s), | 3,69 | (2H, t, J=7,l | Hz) , | 4,15-4,25 | (1H, | m) , 4,49 |
(2H, s) , 4,91 (1H, d, J=3,4 Hz), 5,02 (2H, s) , 6,02 (1H, br s), 6,35-6,45 (2H, m), 6,59 (1H, dd, J=8,3, 2,6 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,10-7,40 (12H, m)
Specifická rotace: (a)p21= -4,8° (c=l,05, MeOH) (-) -(2R) -2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxy-N- ( (2S-) -7-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (málo polární izomer) (1,08 g) byl rozpuštěn ve 20 ml tetrahydrofuranu, k roztoku bylo přidáno 438 μ.1 boran-dimetylsulfidového komplexu a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu tří hodin. Pak byl přidán roztok 1,14 g trietanolaminu v 1 ml tetrahydrofuranu a směs byla znovu
·· • · '· ···· • · • · · • ···
zahřívána pod refluxem po dobu 6 hodin. Po ochlazení byla k reakčnímu roztoku přidána voda, a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl rekrystalizován z etylacetátu pro získání 687 mg (-)-(IR)-1-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl) fenyl) -2- ( (2S) -7-hydroxy-1,2,3,4 -terahydronaf talen-2-ylamino) etanol s bodem tání 147 až 150 °C.
IR (KBr): 3430, 3290, 3190 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) , 2,54 (1H, dd, J=17,7, 10,6 Hz), 2,65-2,85 (3H, m) , 2,90-3,10 (5H, m) , 3,72 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,51 (2H, s)‘, 4,62 (1H, dd, J=9,0,
3,4 Hz), 5,05 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,60 (1H, dd,
J=8,2, 2,6 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,94 (1H, d,
J=8,2 Hz), 7,15-7,40 (12H, m)
Specifická rotace: (a)D 31 = -47,9° (c=l,10, tetrahydrofuran) (-)-(IR)-1-(4-benzyloxy-3- (2-benzyloxyetyl)fenyl)-2- ( (2S) -7-hydroxy-l, 2,3,4-terahydronaftalen-2-ylamino) etanol (450 mg) bylo rozpuštěno ve 4 ml netylenchloridu, k roztoku bylo za míchání při teplotě místnosti přidáno po řadě 860 μΐ 5N vodného roztoku hydroxidu sodného a 143 mg 2-brom-N,N-dimetylacetamidu, a směs byla ponechána reagovat 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak bylo k reakčnímu roztoku přidáno dalších 143 mg 2-brom-N,N-dimetylacetamidu a směs byla ponechána reagovat 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak bylo přidáno 267 μΐ dietylaminu a směs byla míchána po dobu 3 0 minut. K reakčnímu roztoku byla přidána solanka a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt solným roztokem a pak přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl ·· ···· • ·
999 · * • ·
99 9 99 9
99
9 9 9
9 9 9
9 999
9 9
9· 99
9 9 ·
999 9 9 9
9
99 přečištěn na aminopropylováném silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: etylacetát) pro získání 410 mg (-)-2-((2S)-2-(((2R)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu v olejové formě.
IR (čistý): 3410, 1656 cm’1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) , 2,56 (1H, dd, J=15,7, 8,4 Hz), 2,65-3,10 (14H, m), 3,72 (2H, t, J=7,5 Hz),
4,51 (2H, s), 4,60-4,70 (3H, m), 5,06 (2H, s)
J=2,7 Hz), 6,74 (1H, dd, J=8,4, 2,7 Hz),
J=8,4 Hz),6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,15-7,45 (12H, m) Specifická rotace: (a)D 25 = -41,1° (c=l,00, MeOH)
6,58 (1H, d,
6,88 (1H, d,
Referenční příklad 9 (-)-2-((2S)-2-( ( (2S)-2- (4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid
Za použiti (-) - (2S)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzy.loxyetyl) fenyl)-2-hydroxy-N-((2S)-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamidu (vysoce polárního izomeru) získaného v referenčním příkladu 8 byly zopakovány reakce a úpravy podle referenčního příkladu 8 pro získání (-) -2-((2S)-2-(((2S)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl) -2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu v olejové formě.
IR (čistý): 3409, 1655 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) , 2,57 (1H, dd, J=16,0, 8,8 Hz), 2,65-3,10 (14H, m), 3,71 (2H, t, J=7,2 Hz), • · · · · · • · ·
V ··· · • ·
4,50 (2Η, s), 4,55-4,65 (3Η, m), 5,05 (2Η, s), 6,64 )1Η, d,
J=2,7 Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,7 Hz), 6,87 (1Ή, d,
J=8,4 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,15-7,45 (12H, m) Specifická rotace: (a)D 31 = -24,2° (c=l,08, MeOH) (-)-1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)-fenyl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4 -tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)pyrolidin
Za použití (-)- (2R)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl) fenyl)-2-hydroxy-N-((2S)-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamidu (málo polární izomer) získaného v referenčním příkladu 8 a l-bromacetylpyrolidinu byly opakovány reakce a úpravy podle referenčního příkladu 8 pro získání (-)-1-(2-((2S)-2- ( ( (2R)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4 -tetrahydronaf talen-7-yloxy) acetyl) pyrolidonu v olejové formě.
IR (čistý): 3401, 1652 cm ^-H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,40-1,75 (1H, m) m) , 2,65-3,10 (8H, m)
J=7,3 Hz), 4,51 (2H, s)
1,80-2,10 (5H, m), 2,50-2,60 )1H,
3,45-5,55 (4H, m), 3,72 (2H, t,
4,55-4,65 (3H, mj , 5,06 (2H, s),
6,65 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,74 (1H, dd, J=8,4, 2,7 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,15-7,45 (12H, m)
Specifická rotace: (a)D 25 = -41,4° (c=0,59, MeOH) (-)-1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydrnaftalen-7-yloxy)acetyl)piperidin
Za použití (-)-(2R)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxy- 4S • · · · ·« • · • · ·· etyl)fenyl)-2-hydroxy-N-((2S)-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamidu (málo polární izomer) získaného v referenčním příkladu 8 a 1-bromacetylpiperidinu byly opakovány reakce a úpravy podle referenčního příkladu 8 pro získání (-)-1-(2-((2S)-2- ( ( (2R) -2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloxy) acetyl) piperidinu v olejové formě.
IR (čistý): 3395, 1649 cm’^ 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30-1,70 (9H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,50-3,10 (9H,
m), 3,45-3,60 (4H, m), 3,72 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,51 (2H, s),
4,55-4,65 (3H, m), 5,06 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,7 Hz),
6,73 (1H, dd, J=8,4, 2,7 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,4 Hz),
6,95-7,05 (1H, m) , 7,15-7,45 (12H, m)
Specifická rotace: (α)ρ3θ = -78,1° (c=0,52, CHCl3) (-)-4-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydrnaftalen-7-yloxy)acetyl)morfolin
Za použití (-)-(2R)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxy-N-((2S)-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamidu (málo polární izomer) získaného v referenčním příkladu 8 . a 4-bromacetylmorfolinu byly opakovány reakce a úpravy podle referenčního příkladu 8 pro získání (-)-4-(2-((2S)-2-(((2Rj-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl) fenyl) -2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4 - tetrahydronaf talen-7-yloxy) acetyl) morf olinu v olejové formě.
IR (čistý): 3403, 1655, 1649 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,40-1,80 (4H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) , 2,50-3,10 (9H,
m) , 3,40-3,75 (9H, m) , 4,51 (2H, s) , 4,55-4,65 (3H, m), 5,06 • »
| (2H, s), | 6,64 (1H, | d, | J=2,7 Hz), 6,72 | (1H, | dd, J=8,4, |
| 2,7 Hz), | 6,88 (1H, | d, | J=8,4 Hz), 6,95 | -7,05 | (1H, m), |
| 7,15-7,45 | (12H, m) | ||||
| Specifická | rotace: (a) | 30 D | = -46,9° (c=0,52, | chci3) | |
| Referenční | příklad 10 |
Etyl 2- ( (2S) -2- ( ( (2RS) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4 - tetrahydronaf talen-7-yloxy) acetát
Voda (500 ml) a metylenchlorid (1 000 ml) byly přidány k 42,5 g etyl (S)-2 -(2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetát hydrochloridu, ke směsi bylo za míchání při chlazení ledem přidáno 19,0 g hydrouhličitanu sodného, a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Organická vrstva byla oddělena a přesušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku.Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 370 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, k roztoku bylo za míchání při 10 °C přidán roztok 21,0 g
2-brom-1- (2,2 -dimetylbenzo (1,2-d) -1,3 -dioxan-6-yl) -1-etanonu ve 220 ml N,N-dimetylfoemamidu, a směs byla ponechána reagovat 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs byla ochlazena na -10 °C, k roztoku bylo za míchání po řadě přidáno 14,0 g tetrahydroboritanu sodného a 180 ml etanolu, a směs byla ponechána reagovat 1 hodinu při 0 °C.
Reakční. směs byla nalita do ledové „vody, a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a pak přesušen bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. V7sledný zbytek byl rozpuštěn ve 350 ml tetrahydrofuranu, k roztoku bylo přidáno 22 g trietanolaminu, a směs byla po dobu 12 hodin zahřívána pod
- 4$ ·»· · refluxem. Po ochlazení byla k reakčnímu roztoku přidána voda, a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a poté přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný roztok byl přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové chromatografie (eluent:etylacetát/etanol 7/1) pro získání 12,7 g amorfního etyl 2-((2S)-2-(((2RS)- (2,2-dimetylbenzo (1,2- d) -1,3-dioxan-6-yl) -2-hydroxyetyl) amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) - acetátu.
1737 cm
IR (KBr): 3304, 1758 ^H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, (1H, m), 2,50-3,10
4,55-4,65 (3H, m,), 4,84 (2H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,79 (1H,
J=7,l Hz)·, 1,45-1,70 (7H, m) , (7H, m), 4,27 (2H, q,
s), 6,61 (1H, s), d, J=8,4 Hz), 6,
2,00-2,10 J=7,1 Hz),
6,69 (1H, 99 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,02 (1H, s) , 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz).
po kapkách přidáno udržování teploty na
Etyl 2-((2S)-2-(((2RS)- (2,2-dimetylbenzo(1,2-d) -1,3-dioxan-6-yl) - 2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetát (11,5 g) byl suspendován v 75 ml 1,2-dimetoxyetanu, k suspenzi bylo
252 ml IN kyseliny chlorovodíkové při °C nebo nižší, a výsledná směs byla ponechána reagovat 30 minut při teplotě místnosti. Poté bylo za míchání při 0 °C přidáno 23,3 g hydrouhličitanu sodného, a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem- hydrouhličitanu sodného a solným roztokem a pak přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: etylacetát/etanol 5/1) pro získání 7,2 g amorfního etyl 2- ( (2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2• · ·· (4' <.·
e.
-(4-hydroxy-3 -hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloxy) acetátu.
IR (KBr): 3191, 1763, 1752, 1738 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,15-1,25 (3H, m), 1,35-1,55 (1H, m), 1,70 (1H, br
s), 1,85-2,00 (1H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,55-3,00 (6H, m),
4,10-4,20 (2H, m), 4,40-4,55 (3H, m), 4,65-4,70 (2H, m),
4,94 (1H, brs), 5,08 (1H, br s), 6,55-6,70 (2H, m), 6,69 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 9,17 (1H, br s)
Referenční příklad 11
4-((2S)-2-(((2RS)-2-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl) -2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-terahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylbutyramid (S)-4-(2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylbutyramid (263 mg) a 360 μΐ trietylaminu bylo rozpuštěno v 5 ml N,N-dimetylformamidu, k roztoku bylo za míchání při chlazení ledem přidáno 245 mg roztoku
2-brom-l-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-1-etanonu ve 2mml N,N-dimetylformamidu, a směs byla ponechána reagovat 25 minut. K reakčnímu roztoku bylo za míchání při chlazení ledem přidáno 220 mg tetrahydroboritanu sodného a 5 ml etanolu, a směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny. Reakční roztok byl nalit do vody s ledem, a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a pak přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlobylo odpařeno za sníženého tlaku, k výslednému zbytku byl přidán roztok 260 mg trietanolaminu v 7 ml tetrahydrofuranu a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 12 hodin. K reakčnímu roztoku byla přidána voda a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a pak přesušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpúařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěn na silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: etylacetát/etanol 6/1) pro získání 165 mg amorfního 4-((2S)-2-(((2RS)-2-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4 -tetrahydronaf talen-7-yloxy) -N,N-dimetylbutyramidu.
IR (KBr): 3445, 1631 cm'1 1NMR (CDCL3) δ ppm: 1,53-1,70 (7H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,45-3,10 (15H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,60-4,65 (1H, m), 4,85 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,65-6,75 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,03 (1H, s), 7,10-7,20 (1H, m)
Příklad 1
2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-Ν, N-dimetylacetamid (sloučenina 1)
Etyl 2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetát (2,00 g) byl rozpuštěn v roztoku 17,9 g dimetylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu, a roztok byl uzavřen ve zkumavce a ponechán 36 hodin reagovat při 65 °C. Reakční roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěnna aminopropylovaném silikagelu prostřednictvím kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: chloroform 7metanol 10/1) pro získání 1,58 g amorfního (2-((2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (sloučenina 1).
»· ···· • · · · • · · « • · ··« • · 1 ·· ··
IR (KBr): 3395, 1652 cm'1 1NMR (CDCL3)
| δ | ppm: | 1,50-1,65 (1H, | m), 1,95-2,10 | (1H, m), 2,45-2,60 (1H, | ||
| m) | , 2, | 65-2, | 85 (3H, m) | , 2,85-3,00 (6H, | m), 3,05-3,10 | (3H, m), |
| 4, | 55-4 | ,70 | (3H, m), | 4,75-4,85 (2H, | m) , 6,55-6,65 | (1H, m), |
| 5 , | 65-6 | ,75 | (1H, m), | 6,80-6,85 (1H, | m) , 6,90-7,05 | (2H, m), |
7,10-7,20 (1H, m)
Příklad 2
Následující sloučeniny byly získány stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1.
2-((2S) -2-(((2RS)-2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetamid (sloučenina 2)
Amorfní
IR (KBr): 3410, 1666 cm-1 1NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,40-1,75 (2H, m) , 1,85-2,00 (1H, m) , 2,40-3,00 (7H,
m) , 4,30-4,35 (2H, m) , 4,40-4,55 (3H, m) , 4,93 (1H, brs),
5,08 (1H, br s), 6,60-6,75 (3H, m), 6,90-7,05 (2H, m),
7,25-7,30 (1H, m), 7,35 (1H, br s), 7,44 (1H, br s), 9,15 (1H, br s)
Ο'
4- (2- ( (2S) - 2- ( ( (2RS) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymety1fenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl)morfolin (sloučenina 3)
Amorfní
IR (KBr): 3400, 1645 cm-1 1NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,35-1,80 (2H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,35-2,95 (7H,
m), 3,35-3,65 (8H, m), 4,40-4,55 (3H, m), 4,70-4,75 (2H, m), 4,89 (1H, br s) , 5,03 (1H, br), 6,55-6,75 (3H, m), 6,90-7,05 (2H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 9,13 (1H, br s)
1-(2-((2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)piperidin (sloučenina 4)
Amorfní
IR (KBr): 3381, 1635 cm'1 1NMR (CDC13) δ ppm: 1,35-1,80 (7H, m), 1,95-2,10 (1H, m), m) , 3,40-3,65 (4H, m), 4,55-4,65 (3H, m) ,
6,60-6,75 (2H, m), 6,80-6,90 (1H, m),
J=8,3 Hz), 7,06 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,17 (1H,
2,40-3,10 (7H, 4,85 (2H, s), 6,97 (1H, d, d, J=8,l Hz)
1-(2-((2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4 -tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)pyrolidin (sloučenina 5)
Amorfní
IR (KBr): 3374, 3304, 1645 cm'1
W (cdci3) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m) , 1,80-2,10 (5H, m) ,
m) ,......2,65-3,00 (6H, m) , 3,52 (4H, t, J=6,9 (3H, m), 4,75-4,85 (2H, m), 6,55-6,75 (2H, (1H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,10-7,15 (1H, m)
2,40-2,55 (1H, Hz), 4,50-4,65 m) , 6,80-6,85
Příklad
01-1Ή S-W-fPč) (-) -2- ( (2S) -2- ( ( (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) -N,N-dimetylacetamid (sloučenina 6) (-)-2- ( (2S)-2-(( (2R) -2- (2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl) -hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (192 mg) byl rozpuštěn v
3,8 ml 1,2-dimetoxyetanu, k roztoku bylo za míchání při chlazení ledem přidáno 4,2 ml IN kyseliny chlorovodíkové, a směs byla ponechána 2 hodiny reagovat při teplotě místnosti. Reakční roztok byl neutralizován přidáním vodného nasyceného roztoku hydrouhličitanu sodného a pak zahuštěn do sucha za sníženého tlaku. K výslednému zbytku byly přidány tetrahydrofuran a etanol, a nerozpustné látky byly odstraněny filtrací. Výsledný filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku, a výsledný aminopropylóvaném silikagelu kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: etylacetát /etanol 5/1) a pak rekrystalizován z metanolu pro získání 142 mg (-)-2-((2S)-2- ( ( (2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxy-metyl fenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu (sloučenina 6) s bodem tání 175 až 176 °C.
IR (KBr): 3363, 1648 cm'1 1NMR (CDC13) δ ppm: 1,40-1,50 (1H, m), 1,65 (1H, br s), 1,85-1,95 (1H, zbytek byl přečištěn na prostřednictvím tlakové
m) , .2,43......(1H, dd, J=15,8,
4,40-4,55 (3H, m), 4,70 (2H, (1H, m) , 6,55-6,70 (3H, m) , (1H, dd, br)
Specifická rotace (o!)n =
8,4 Hz) , 2,55-3,00 (12H, m) ,
s) , 4,95 (1H, br) , 5,05-5,15 6,93 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00
J=8,2, 2,0 Hz), 7,27 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,20 (1H,
80,0° (c=l,03, AcOH)
5ti- Příklad 4 (-) -1- (2- ( (2S) -2- ( ( (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl)pyrolidin (sloučenina 7)
Za použití (-)-l-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(2,2-dimetylbenzo- (1,2-d) -1,3-dioxan-6-yl) -2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)pyrolidonu získaného v referenčním příkladu 5, byl opakován postup podle příkladu 3 pro získání (-)-1-(2-( (2S)-2-( ( (2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy -3-hydroxymetylfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen -7-yloxy)-acetyl)pyrolidinu (sloučenina 7) s bodem tání 192 až 195 °C (rekrystalizační rozpouštědlo: metanol).
IR (KBr): 3327, 1646 cm'1 1NMR (CDC13) δ ppm: 1,40-2,00 (7H, m) , 2,43 (1H, dd, J=16,l, 8,7 Hz),
2,55-3,00 (6H, m) , 3,31 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,45 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,40-4,55 (3H, m) , 4,62 (2H, s) , 4,93 (1H, br s) , 5,08 (1H, d, J=3,7 Hz), 6,55-6,75 (3H, m), 6,93 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz), 7,27 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,17 (1H, br s)
Specifická rotace (a)D 25 = -71,3° (c=l,12, AcOH) (-) -1- (2 - ( (2S) -2- ( ( (2S) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxy, metylfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl)pyrolidin (sloučenina 8)
Za použití (-)-1-(2-( (2S)-2-( ( (2S)-2-(2,2-dimetylbenzo- (1,2-d) -1,3- dioxan-6-yl) -2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)pyrolidinu získaného
- 56 • · v referenčním příkladu 6, byl opakován postup podle příkladu 3 pro získání (-)-l-(2-(2S-2-(((2S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-acetyl)pyrolidinu (sloučenina 8).
IR (KBr): 3297, 1645 cm'1 1NMR (DMSO-dg + D20) δ ppm: 1,40-1,50 (1H, m) , 1,70-2,00 (5H, m) , 2,41 (1H, dd, J=15,6, 8,4 Hz), 2,55-2,95 (6H, m), 3,28 (2H, t, J=6,8 Hz),
3,41 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,45 (2H, s), 4,51 (1H, dd, J=8,4,
4,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,58 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,63 (1H, dd,
J=8,4, 2,6 Hz), 6,69 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=2,0 Hz)
Specifická rotace (a)D 25 = -45,8° (c=l,00, AcOH) (-)-2-(2-(2S)-2-(((2S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (sloučenina 9)
Za použití (-)-2-((2S)-2-(((2S)-2-(2,2-dimetylbenzo(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu získaného v referenčním příkladu 6, byl opakován postup podle příkladu 3 pro získání amorfního (-)-2-((2S)-2-(((2S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu (sloučenina 9)_________; .........
IR (film): 3297, 1650 cm'1 1NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m) , 1,95-2,05 (1H, m) , 2,46 (1H, dd, J=15,6, 8,7 Hz), 2,65-3,00 (9H, m), 3,07 (3H, s), 4,52 (1H, dd, J=8,8, 3,6 Hz), 4,62 (2H, s), 4,71 (2H, s), 6,58 (1H, d,
- 5δ •4 *444
4
444
4
J=2,6 Hz), 6,69 (ÍH, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,78 (ÍH, d,
J=8,3 Hz), 6,90-7,00 (2H, m) , 7,07 (ÍH, dd, J=8,3, 1,9 Hz)
Specifická rotace (a)D 25 = -25,6° (c=l,06, MeOH)
4-(2S) -2-(((2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl) etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylbutyramid (sloučenina 10)
Za použití 4-(2-( (2S)-2-(((2RS)-2-(2,2-dimetylbenzo(1,2 -d) -1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) -Ν,Ν-dimetylbutzramidu získaného v referenčním příkladu 11, byl opakován postup podle příkladu 3 pro získání amorfního 4-( (2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) -N,N-dimetylbutyramidu (sloučenina 10).
IR (film): 3438, 1623 cm-1 1NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,40-1,55 (ÍH, m) , 1,85-2,00 (3H, m) , 2,40-3,00 (16H, m) , 3,85-3,95 (2H, m) , 4,45-4,55 (3H, m) , 4,90-5,00 (ÍH, m) ,
5,05-5,20 (ÍH, m), 6,60-6,75 (3H, m), 6,93 (ÍH, d, J=8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,25-7,30 (ÍH, m), 9,17 (ÍH, br s).
(-) -4-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylf enyl) etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl) morfolin (sloučenina 11) .
Za použití (-)-4-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(2,2-dimetylbenzo-(1,2-d)-1,3-dioxan-6-yl)-2-hydroxyetyl)amino)-1,2,3,4tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)morfolinu získaného v referenčním příkladu 5, byl opakován postup podle
5?
» · · » · « ··· · příkladu 3 pro získání amorfního (-)-4-(2-((2S)-2-(( (2R)-2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4 - tetrahydronaf talen-7-yloxy) -acetyl) morfolinu (sloučenina 11).
IR (KBr): 3400, 1647 cm1 ^H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,35-1,75 (2H, m) , 1,85-1,95 (1H, m) , 2,30-3,00 (7H,
m) , 3,40-3,65 (8H, m) , 4,40-4,55 (3H, m) , 4,73 (2H, s) ,
4,90-5,00 (1H, m), 5,08 (1H, d, J=3,9 Hz),6,60-6,75 (3H, m),
6,94 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,00 (1H, dd, J=8,2, 1,8 Hz), 7,27 (1H, d, J=l,8 HZ), 9,18 (1H, br s)
Specifická rotace (a)D 25 = -53,2° (c=0,53, MeOH) (-) -1- (2- ( (2S) - 2- ( ( (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl)piperidin (sloučenina 12)
Za použití (-)-1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(2,2-dimetylbenzo- (1,2-d) -1,3-dioxan-6-yl) - 2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)piperidinu získaného v referenčním příkladu 5, byl opakován postup podle příkladu 3 pro získání (-)-1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloxy) - acetyl) piperidinu (sloučenina 12) s bodem tání 167 až 170 °C (bez rekrystalizace)
IR (KBr) : 3346, 1645 cm1 . . , ....... .........
1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,35-1,80 (8H, m) , 1,85-1,95 (1H, m) , 2,35-2,95 (7H,
m) , 3,30-3,45 (4H, m) , 4,40-4,55 (3H, m) , 4,68 (2H, s) , 4,93 (1H, br) , 5,07 (1H, br s) , 6,62 )1H, d, J=2,4 Hz), 6,64 (1H, dd, J=8,2, 2,7 Hz), 6,69 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,94 (1H, d, ·· ···· • ·
J=8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J=8,2, 2,2 Hz), 7,27 (1H, d,
J=2,0 Hz), 9,17 (1H, br)
Specifická rotace (a)D 25 = -60,3° (c=0,50, MeOH)
Příklad 5 (-)-2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(2-hydroxyetyl)fenyl)etyl)amino)-1,2,3,4 -tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (sloučenina 13) (-)-2-((2S)-2-(((2R)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxyetyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (390 mg) získaný v referenčním příkladu 8 a 30 mg 10 % paládia-uhlíku bylo suspendováno ve 3 ml kyseliny octové a směs byla. míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin v atmosféře vodíku. Katalyzátor byl odstraněn filtrací, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku, a výsledný zbytek byl přečištěn na aminopropylovaném silikagelu prostřednictvím tlakové kapalinové sloupcové chromatografie (eluent: etylacetát/etanol 5/1) pro získání 235 mg amorfního (-)-2 -((2S)-2 -(((2R)-2-hydroxy-2-(4 -hydroxy-3-(2-hydroxyetyl)fenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (sloučenina 13).
IR (KBr): 3310, 1654 cm1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,55-1,,65 (1H, m) , 1,95-2,10 (1H, m) , 2,52 (1H, dd, J=17,5, 9,8 Hz), 2,65-3,05 (11H, m), 3,09 (3H, s) 3,90-4,00 (2H, m) , 4,61 (1H, dd, J=8,8, 3,8 Hz), 4,64 (2H, s) , 6,62 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,71 (1H, dd, J=8,4, 2,7 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,05-7,15 (2H, m)
Specifická rotace (a)D 25 = -59,3° (c=l,10, MeOH) • · · · · · • 9'
-99 ··
Příklad 6 (-)-2-((2S)-2-(((2S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(2-hydroxyetyl)fenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (sloučenina 14)
Za použití (-)-2-((2S)-2-(((2S)-2-(4-benzyloxy-3 -(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxyetyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu získaného v referenčním příkladu 9 byl opakován postup podle příkladu 5 pro získání amorfního (-)-2 -((2S)-2 -(((2S)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3 -(2-hydroxyetyl)fenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu (sloučenina 14).
| IR (film): 3292, | 1652 cm'1 | ||||
| ^H-NMR (CDC13) | |||||
| δ ppm: 1,50-1,65 | (1H, m) , | 1,95-2,05 | (1H, | m) , | 2,43 (1H, dd, |
| J=15,7, 9,1 Hz), | 2,65-2,95 | (8H, m), | 2,96 | (3H, | s), 3,79 (2H, |
| br s), 4,57 (1H, | dd, J=8,8 | , 3,6 Hz), | 4,61 | (2H, | s), 6,57 (1H, |
| d, J=2,6 Hz), 6 | ,68 (1H, | dd, J=8,4, | 2,6 | Hz) , | 6,78 (1H, d, |
J=8,0 Hz), 6,95-7,05 (3H, m)
Specifická rotace (a)D 25 = -28,7° (c=l,12, MeOH)
2-((2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(2-hydroxyetyl) fenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (sloučenina 15) — - Za použití 2-((2S)-2-(((2RS)-2-(4-benzyloxy-3-(2-benzyloxyetyl)fenyl)-2-hydroxyetyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu získaného v referenčním příkladu 7 byl opakován postup podle příkladu • * • · ··· ·
·· ·· • · · ft · · · ft · ··· · pro získání amorfního 2-((2S)-2-(((2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3- (2-hydroxyetyl) fenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu (sloučenina 15). IR (KBr): 3416, 1649 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,55-1,70 (1H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) , 2,50-3,15 (18H, m) , 3,50 (1H, br s) , 3,96 (2H, t, J=5,3 Hz), 4,55-4,70 (3H,
m) , 6,61 (1H, s) , 6,71 (1H, dd, J=8,4, 2,5 Hz), 6,87 (1H, d,
J=8,l Hz), 9,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,05-7,15 (2H, m) Specifická rotace (o:)D 25 = -28,7° (c=l,12, MeOH) (-) -1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(2-hydroxyetyl)fenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)pyrolidin (sloučenina 16)
Za použití (-)-1-(2-( (2S)-2-(((2R)-2-(4-benzyloxy-3- (2-benzyloxyetyl) fenyl) -2-hydroxyetyl) ámino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)pyrolidinu získaného v referenčním příkladu 9 byl opakován postup podle příkladu 5 pro získání amorfního (-)-1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-(4-hydroxy-3- (2-hydroxyetyl) fenyl) -2-hydroxyetyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl) pyrolidinu (sloučenina 16).
IR (KBr): 3409, 1643 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,65 (1H, m) , 1,80-2,05 (5H, m) , 2,45-2,60 (1H,
m) , 2,65-3,05 (8H, m) , 3,45-3,55 (4H, m) , 3,90-4,00 (2H, m) ,
4,55-4,65 (3H, m), 6,62 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,71 (1H, dd,
J=8,4, 2,6 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,lmHz), 6,98 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,05-7,15 (2H, m)
Specifická rotace (a)D 25 = -54,7° (c=0,57, MeOH) ·· ···· • · • · · · • · ··· • 8 · ·· · • · · · • 9 99 • 89 8 9 · • -· · ·· r · (-) -1- (2- ( (2S) -2- ( ( (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3- (2-hydroxyetyl) fenyl) etyl) amino) -1,2,3,4 - tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl)piperidin (sloučenina 17)
Za použití (-)-1-(2-( (2S)-2-( ( (2R)-2-(4-benzyloxy-3- (2-benzyloxyetyl) fenyl) -2-hydroxyetyl) amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)piperidinu získaného v referenčním příkladu 9 byl opakován postup podle příkladu 5 pro získání amorfního (-)-1-(2-( (2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(2-hydroxyetyl)fenyl)etyl)amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)piperidinu (sloučenina 16). Tato amorfní látka se po rekrystalizaci za použití tetrahydrofuranu jako rozpouštědla stala krystalickou s bodem tání 162 až 165 °C.
IR (KBr): 3388, 1640 cm'1 ^H-NMR (CDC13)
| δ ppm: 1,30-1,90 (9H, m), 2,00-2,10 (1H, | m) , | 2,45-2,60 | (1H, | ||
| m), 2,65-3,10 (9H, m), | 3,40-3,65 | (4H, | m) , | 3,98 (2H, | dd, |
| J=5,8, 4,8 Hz), 4,55-4, | 65 (3H, m) | , 6,63 | (1H, | d, J=2,8 | Hz) , |
| 6,71 (1H, dd, J=8,5, | 2,8 Hz), | 6,89 | (1H, | d, J=8,l | Hz) , |
6,95-7,15 (3H, m)
Specifická rotace (a)D 30 = -39,2° (c=0,50, CHCl3) (-) -4- (2- ( (2S) -2- ( ( (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3- (2-hydroxyetyl) fenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl)morfolin (sloučenina 18)
L ... . .. „ ._________ .............. . .
, Za použití (-) -4-(2-( (2S)-2-( ((2R) -2-(4-benzyloxy-3- (2-benzyloxyetyl) fenyl) -2-hydroxyetyl) amino-1,2,3,4 - tetrahydronaf talen-7-yloxy) acetyl)morfolinu získaného v referenčním příkladu 9 byl opakován postup podle příkladu 5 pro získání amorfního (-)-4-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-262 ·· ···* • « • ··♦
99 • 9 9 9
9 9 9
9 999
9 9
99
99
9 9
99
9 9 9
9 9
99
-(4-hydroxy-3-(2-hydroxyetyl)fenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)acetyl)morfolinuu (sloučenina
18). Tato amorfní látka se po rekrystalizaci za použití acetonu jako rozpouštědla stala krystalickou s bodem tání 119 až 122 °C.
IR (KBr): 3353, 1651 cm1 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,50-1,70 (2H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) , 2,50-3,10 (10H, m), 3,50-3,75 (8H, m), 3,95-4,00 (2H, m), 4,55-4,70 (3H, m), 6,63 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,71 (1H, dd, J=8,3,
2,8 Hz), 6,989 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,95-7,15 (3H, m)
Specifická rotace (a)D 29 = -60,8° (c=0,50, CHC13)
Příklad 7 (-) - 2-((2S) -2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) -N,N-dimetylacetamid hemisulfát (sloučenina 19)
(-) -2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3hydroxymetyl)fenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid (sloučenina 6) (600 mg) byl suspendován v 70 ml etanolu, k suspenzi bylo přidáno 1,45 ml IN vodného roztoku kyseliny sírové a směs byla zahřívána do rozpuštění sloučeniny. Po ochlazení byly vysrážené krystaly shromážděny, filtrací pro získání 6.4.9 .mg. (-) -2,=..(.(23).-2-( ( (2R),~ -2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid hemisulfátu (sloučenina 19) s bodem tání 195 až 199 °C.
IR (KBr): 3420, 1640 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg)
| δ ppm: | : 1,55-1,70 | (1H, | m) , 2,00-2,15 | (1H, m) , | 2,55- | -3,25 |
| (13H, | m) , 4,48 (2H | , s) | , 4,65-4,80 (3H, | m) , 5,00 | (1H, | br) , |
| 6,63 | (1H, d, J=2,6 | Hz) | , 6,67 (1H, dd, | J=8,4, 2,6 | Hz) , | 6,73 |
| (1H, | d, J=8,2 Hz), | 6, | 96 (1H, d, J=8,4 | Hz), 7,06 | (1H, | , dd, |
J=8,2, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,30 (1H, br) Specifická rotace Ja)^28 = -69,8° (c=0,52, H2O) .
Přiklad 8 %
Za použití (-)-2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu (sloučenina 6) a kyseliny L-vinné nebo D-vinné byly stejným způsobem jako je popsán v příkladu 7 získány následující soli.
(-) -2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid hemi-L-vínan (sloučenina 20)
Bod tání 109 až 115 °C (rekrystalizačni rozpouštědlo: etanol)
IR (KBr): 3350, 1646, 1614 cm1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,55-1,70 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,60-3,25 (13H, m), 3,85 (1H, s), 4,48 (2H, s), 4,65-4,80 (3H, m),
6,64 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,67 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, dd,
C J=8,2, 2,0 Hz) , 7,33 (1H, d, J=2,0 Hz)......_
Specifická rotace (q;)^28 = -56,4° (c = 0,50, H2O) .
(-) -2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N, N-dimetylacetamid hemi-D-vínan (sloučenina 21)
Bod tání 123 až 124 °C (rekrystalizačni rozpouštědlo: etanol)
IR (KBr): 3400, 1645, 1613 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,55-1,70 (1H, m) , 2,00-2,15 (1H, m) , 2,60-3,25 (13H, m) , 3,84 (1H, s) , 4,48 (2H, s) , 4,65-4,80 (3H, m) ,
6,64 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,67 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,0 Hz)
Specifická rotace (a)D 28 = -68,5° (c=0,52, H20) .
Za použití (-)-1-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3 -hydroxyme tyl fenyl) etyl) amino) -1,2,3,4 - tetrahydronaf talen-7-yloxy)-acetyl) pyrolidinu (sloučenina 7) a kyseliny sírové, kyseliny L-vinné nebo kyseliny D-vinné byly stejným způsobem jako je popsán v příkladu 7 získány následující soli.
(-) -1- (2- ( (2S) - 2- ( ( (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl) etyl) amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl)pyrolidin hemisulfát (sloučenina 22)
Bod tání 169 až 172 °C (rekrystalizačni rozpouštědlo: etanol)
IR (KBr): 3400, 1640 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,55-1,95 (5H, m) , 2,00-2,15 (1H, m) , 2,55-3,50
| (2H, s), 4,63 (2H, : | 3) , 4,72 , | (1H, dd, | .. 6, |
| (1H, br), 6,64 (1H, | d, J=2,6 | Hz), 6, | 68 (1H, |
| Hz), 6,73 (1H, d, | J=8,2 Hz) | , 6,96 | (1H, d, |
| 5 (1H, dd, J=8,2, | 2, Hz) | , 7,33 | (1H, d, |
J=2,0 Hz) , 9,31 (1H, br)
Specifická rotace (a)D 28 = -67,7° (c=0,52, H20) .
• · · · · · » · · • ··· (-) -1- (2- ( (2S) -2- ( ( (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl)pyrolidin hemi-L-vínan (sloučenina 23)
Bod tání 130 až 134 °C (rekrystalizačni etanol)
IR (KBr): 3400, 1635, 1614 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,55-1,95 (7H, m) (1H, s), (1H, d, rozpouštědlo:
(5H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,55-3,25
| , 3,30 | (2H, t, | J=6,9 Hz), 3,40-3,50 | (2H, m), | 3,86 |
| 4,48 | (2H, S), 4 | ,63 (2H, S), 4,65-4,75 (1H, m), | 6,64 | |
| J=2,5 | Hz), 6,68 | (1H, dd, J=8,4, 2,5 | Hz), 6,73 | (1H, |
| Hz) , | 6,97 (1H, | d, J=8,4 Hz), 7,06 | (1H, dd, J= | = 8,2, |
| 7,33 | (1H, d, J= | 2,0 Hz) |
D = -53,4° (c=0,55, H20)
Specifická rotace (a) (-) -1- (2- ( (2S) -2- ( ( (2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl)pyrolidin hemi-D-vínan (sloučenina 24)
Bod tání 130 až 134 °C (rekrystalizačni rozpouštědlo: etanol)
IR (KBr): 3400, 1635, 1614 cm'1 1H-NMR (DMSO-dg)
2,00-2,15 (1H, m), 2,55-3,25 (7H, z), 3,44 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,85 (2H, s), 4,70 (1H, dd, J=9,2, d, J=2,6 Hz), 6,68 (1H, dd, J=8,3, d, J=8,2 Hz), 6,97 (1H, d, J=8,3 Hz), Iz), 7,3:
= -66,2<
| δ ppm: 1, | 55-1,95 (5H, i |
| m) , 3,30 | (2H, t, J=6 |
| (1H, s), | 4,48 (2H, s) |
| 2,8 Hz), | 6,64 (1H,, |
| 2,6 Hz), | 6,73 (1H, d |
| 7,06 (1H, | dd, J=8,2, 2 |
| Specifická rotace (ce)· |
Příklad 9 (c=0,53, H20) • · · ····
Za použití (-)-2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(2-hydroxyetyl)fenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamidu (sloučenina 13) a kyseliny sírové byla stejmým způsobem jako je posán v příkladu 7 získána následující sůl.
* (-)-2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(2-hydroxyetyl) fenyl)etyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid hemisulfát (sloučenina 25)
IR (KBr): 3418, 1636 cm-1 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,55-1,75 (1H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,60-3,25 (15H,
m), 3,56 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,60-4,80 (3H, m), 6,62 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,67 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 6,75 (1H, d,
J=8,2 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,2,
2,1 Hz), 7,09 (1H, d, J=2,lHz), 9,25 (1H, br)
Specifická rotace (a)D 28 = -70,8° (c=l,0, H2O) .
Za použití (-)-4-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(2-hydroxyetyl)fenyl)etyl)amino)-1,2,3,4 -tetrahydronaftalen-7-yloxy)-acetyl)morfolinu (sloučenina 18) a kyseliny sírové byla stejmým způsobem jako je posán v příkladu 7 získána následující sůl.
(-)-4-(2-((2S)-2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(2-hydroxyΓ'ι etyl) fenyl) etyl) amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy) acetyl)morfolin hemisulfát (sloučenina 26)
Bod tání: 129 až 134 °C (rozklad) (rekrystalizační rozpouštědlo: izopropanol-etanol)
IR (KBr): 3394, 1648 cm'1 ^H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,50-1,75 (1H, m) , 2,00-2,15 (1H, m) , 2,40-3,90 (19H,
m), 4,60-4,85 (3H, m), 6,60-6,80 (3H, m), 6,97 (1H, d,
J=7,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,08 (1H, d,
J=l, 5 Hz) , 9,25 (1H, br)
Specifická rotace (a)D 2^ = -58,3° (c=0,60, MeOH)
Testovací příklad 1
Účinek léčiv na spontánní kontrakce izolovaného krysího myometria
Byla izolována děloha těhotné SD krysy (21. den těhotenství) a byly preparovány podélné proužky děložního svalu (asi 15 mm délky a 5 mm šířky) uvolněné od základového podkladu. Experiment byl proveden podle Magnusovy metody. Preparáty byly napnuty tahem 1 g v Locke-Ringerově roztoku, udržovány při 3 7 °C a zaplyněny směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce myometria byly indukovány izometricky prostřednictvím a zaznamenávány do rektigramu. Účinnost porovnáním celkového stupně děložní kontrakce během 5 minut před přidáním léčiva s celkovým stupněm děložní kontrakce během 5 minut po přidání léčiva a byla vypočtena koncentrace 50% inhibice EC5Q.
snímače tlaku byla vyhodnocena
Testovací příklad 2
Účinek léčiv na atriální kontrakce izolovaného atria
Byla izolována atria samců SD krys (350 až 400 g tělesné hmotnosti) a experiment byl proveden podle Magnusovy metody. Preparáty byly napnuty tahem 1 g ve Krebs-Henseleitově roztoku, udržovány při 37 °C a zaplyněny směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Atriální • · ·· ·· ·· • · · · 4 4
kontrakce byly indukovány izometricky prostřednictvím snímače tlaku a zaznamenávány do rektigramu. Po přidání léčiva byla jeho účinnost vyhodnocována výpočtem hodnoty EC2q, která představuje koncentraci léčiva zvyšující činnost srdce krysy o 20 uterů za minutu.
Testovací příklad 3
Akutní toxicita
Pěti samcům ICR myši 4 týdny starým byl intravenózně podáván 2- ( (2S) -2-(((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl) etyl) amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy)-N,N-dimetylacetamid hemisulfá v solném roztoku v dávce 20 mg/kg. Během 24 hodin po podávání nebyl pozorován žádný úhyn zvířete.
• · ··
Ή ž.ez.$
Upravené patentové nároky
Claims (15)
- PATENTOVÉNÁROKY1. 3,4-disubstituovaný derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce ’«5 ^kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; n je celé číslo 1 nebo 2; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci R nebo v konfiguraci S nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci SŤ a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 2. 3,4-disubstituovaný derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu podle nároku 1 obecného vzorceOH4kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; n je celé číslo 1 nebo 2; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci R; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci S> a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 3. 3,4-disubstituovaný derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu podle nároku 2 obecného vzorceCON(CH3)2 ={kde atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci R; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci Sf a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 4. 3,4-disubstituovaný tetralinkarboxamidu podle nároku derivát fenyletanolamino2 obecného vzorceÝkde atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku71 4 4 4 4 v konfiguraci R; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci Sf a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 5. Farmaceutická kompozice obsahující3,4-disubstituovaný derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce <(kde A představuje nižší alkyl enovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; n je celé číslo 1 nebo 2; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci R nebo v konfiguraci S nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci Sý nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, obsahující 3,4-disubstituovaný derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorceV?O-A-COB4kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; n je celé číslo 1 nebo 2; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci R; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci S| nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, kde3,4-disubstituovaný derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu je obecného vzorceCON(CH3)2 #kde atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci R; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci S> nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.kde
- 8. Farmaceutická 3,4-disubstituovaný kompozice podle nároku 6, derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu j e obecného vzorce4kde atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci R; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 9. Prostředek pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatans a prostředek pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze, obsahující jako aktivní látku3,4-disubstituovaný derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce tkde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; n je celé číslo 1 nebo 2; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci R nebo v konfiguraci S nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje. atom uhlíku v konfiguraci SK nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 10. Prostředek pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatans a prostředek pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při- 7¼ • ··· urolitiáze podle nároku 9, obsahující jako aktivní látku3,4-disubstituovaný derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce ? (-kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 r~L.* až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; n je celé číslo 1 nebo 2; atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci R; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci S)3nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 11. Prostředek pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatans a prostředek pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze podle nároku 10, obsahující jako aktivní látku3,4-disubstituovaný derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce ('kde atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci R; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci Sř nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.2$ ·· 999 9 9 99 9 99
- 12. Prostředek pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatans a prostředek pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze podle nároku 10, obsahující jako aktivní látku3,4-disubstituovaný derivát fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce ^kde atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v konfiguraci R; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci S^ nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 13. Způsob prevence hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, prevence a léčení nemocí spojených s bronchostenózou a překážkami v dýchacích cestách, a zmírňování bolesti a odstraňování kamenů při urolitiáze, který zahrnuje podávání 3,4-disubstituovaného derivátu fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce- 7g ^kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; n je celé číslo 1 nebo 2; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci R nebo v konfiguraci S nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci S> nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí.
- 14. Použití 3,4-disubstituovaného derivátu fenyletanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce v2(kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; n je celé číslo 1 nebo 2; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci R nebo v konfiguraci S nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci S> nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí pro výrobu farmaceutické kompozice pro prevencihrozícího potratua předčasných porodních bolestí, prevenci a léčení nemocí spojených s bronchostenózou a překážkami v dýchacích cestách, a zmírňování bolesti a odstraňování kamenů při urolitiáze.
- 15. Použití 3,4-disubstituovaného derivátu fenyl- 77·· ·*·· • 9 • · ··99 ·· » · · · » 9 ·· • •9 · · • · · • 9 ·· etanolaminotetralinkarboxamidu obecného vzorce4kde A představuje nižší alkylenovou skupinu; B představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s nižším alkylem, nebo 3 až 7 člennou alicyklickou aminoskupinu, která může obsahovat atom kyslíku v kruhu; n je celé číslo 1 nebo 2; atom uhlíku označený * představuje atom uhlíku v konfiguraci R nebo v konfiguraci S nebo jejich směs; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v konfiguraci Sf nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí jako prostředku pro prevenci hrozícího potratu a předčasných porodních bolestí, bronchodilatancia a prostředku pro zmírnění bolesti a odstranění kamenů při urolitiáze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6888596 | 1996-02-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ252398A3 true CZ252398A3 (cs) | 1998-12-16 |
| CZ293974B6 CZ293974B6 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=13386565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982523A CZ293974B6 (cs) | 1996-02-19 | 1997-02-18 | 3,4-Disubstituovaný derivát fenylethanolaminotetralinkarboxamidu a farmaceutická kompozice a prostředek s jeho obsahem |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6133266A (cs) |
| EP (1) | EP0882704B1 (cs) |
| JP (1) | JP3892045B2 (cs) |
| KR (1) | KR100491633B1 (cs) |
| CN (1) | CN1100032C (cs) |
| AT (1) | ATE225767T1 (cs) |
| AU (1) | AU725042B2 (cs) |
| BR (1) | BR9707566B1 (cs) |
| CA (1) | CA2245490C (cs) |
| CZ (1) | CZ293974B6 (cs) |
| DE (1) | DE69716242T2 (cs) |
| DK (1) | DK0882704T3 (cs) |
| EA (1) | EA002143B1 (cs) |
| ES (1) | ES2184989T3 (cs) |
| HU (1) | HU229400B1 (cs) |
| ID (1) | ID16091A (cs) |
| MY (1) | MY123853A (cs) |
| NO (1) | NO323095B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331445A (cs) |
| PL (1) | PL186411B1 (cs) |
| PT (1) | PT882704E (cs) |
| SG (1) | SG72727A1 (cs) |
| TW (1) | TW375604B (cs) |
| WO (1) | WO1997030023A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999009001A1 (fr) * | 1997-08-19 | 1999-02-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs |
| ZA994264B (en) | 1998-07-01 | 2000-01-25 | Warner Lambert Co | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors. |
| GB9913083D0 (en) * | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7232837B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors |
| FR2809725B1 (fr) | 2000-06-06 | 2004-05-07 | Sanofi Synthelabo | Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| GB0029562D0 (en) | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0406872A (pt) * | 2003-01-22 | 2006-01-03 | Kissei Pharmaceutical | Prevenção ou tratamento para desenvolvimento embrionário tardio intra-uterino ou toxemia gravìdica |
| CA2589001A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventive or therapeutic agent for neuropathic pain |
| JPWO2006054514A1 (ja) * | 2004-11-19 | 2008-05-29 | キッセイ薬品工業株式会社 | 神経因性疼痛の予防又は治療用医薬組成物 |
| EP2098511A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-09 | Solvias AG | Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring |
| EP2501228A4 (en) * | 2009-11-18 | 2013-11-13 | Medicinova Inc | TREATMENT OF ACUTE ASTHMA CRISIS AND REDUCTION OF THE PROBABILITY OF HOSPITALIZATION OF PATIENTS WITH SUFFERING |
| BR112012022619A2 (pt) * | 2010-03-08 | 2015-10-20 | Medicinova Inc | composições, métodos, e meios para tratamento da dismenorreia |
| CN102869645A (zh) * | 2010-04-08 | 2013-01-09 | 美迪诺亚公司 | 用于治疗肠易激综合征的方法和组合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9107827D0 (en) * | 1991-04-12 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| IL104567A (en) * | 1992-02-03 | 1997-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| WO1993018007A1 (fr) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Tokyo Tanabe Company Limited | Nouveau derive de carbostyrile |
-
1997
- 1997-02-17 SG SG1997000355A patent/SG72727A1/en unknown
- 1997-02-17 TW TW086102182A patent/TW375604B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 PL PL97328530A patent/PL186411B1/pl unknown
- 1997-02-18 KR KR10-1998-0706378A patent/KR100491633B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 BR BRPI9707566-3A patent/BR9707566B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 JP JP52920097A patent/JP3892045B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 CN CN97193866A patent/CN1100032C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 HU HU9900621A patent/HU229400B1/hu unknown
- 1997-02-18 DE DE69716242T patent/DE69716242T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 CZ CZ19982523A patent/CZ293974B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 MY MYPI97000600A patent/MY123853A/en unknown
- 1997-02-18 WO PCT/JP1997/000424 patent/WO1997030023A1/ja active IP Right Grant
- 1997-02-18 US US09/125,429 patent/US6133266A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 CA CA002245490A patent/CA2245490C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 PT PT97902714T patent/PT882704E/pt unknown
- 1997-02-18 AT AT97902714T patent/ATE225767T1/de active
- 1997-02-18 DK DK97902714T patent/DK0882704T3/da active
- 1997-02-18 EP EP97902714A patent/EP0882704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 EA EA199800644A patent/EA002143B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 AU AU20014/97A patent/AU725042B2/en not_active Expired
- 1997-02-18 ES ES97902714T patent/ES2184989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 NZ NZ331445A patent/NZ331445A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 ID IDP970478A patent/ID16091A/id unknown
-
1998
- 1998-08-18 NO NO19983777A patent/NO323095B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE602005002930T2 (de) | Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten | |
| CZ252398A3 (cs) | 3,4-Disubstituované deriváty fenyletanolaminotetralinkarboxamidu | |
| US20040087632A1 (en) | Anilino liver X-receptor modulators | |
| HU188058B (en) | Process for preparing chyralic benzyl-mercapto-propionil-amino derivatives | |
| EP0894787B1 (en) | 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylate derivatives | |
| US6844368B1 (en) | Compounds useful in pain management | |
| US6498196B1 (en) | Compounds useful in pain management | |
| EP0893432B1 (en) | Phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives | |
| EP0943606A1 (en) | Benzenesulfonamide derivatives and drugs containing the same | |
| EP0007716A1 (en) | R-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropyl amines, their formulations, use and preparation | |
| JPH0341459B2 (cs) | ||
| CA2251090C (en) | Phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives | |
| WO1998013333A1 (fr) | Derives de 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol | |
| WO1999009001A1 (fr) | Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs | |
| EP0218440A2 (en) | N-Methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof | |
| MXPA98008367A (en) | Derivatives of feniletanolaminotetralincarboxam | |
| JPS5879971A (ja) | １−フエニルチオ−２−アミノプロパン誘導体の製造法 | |
| JPH09328459A (ja) | ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリン誘導体 | |
| JPH068267B2 (ja) | Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170218 |