HU229400B1 - 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives,and pharmaceuticals contg. the said commpds. - Google Patents
3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives,and pharmaceuticals contg. the said commpds. Download PDFInfo
- Publication number
- HU229400B1 HU229400B1 HU9900621A HUP9900621A HU229400B1 HU 229400 B1 HU229400 B1 HU 229400B1 HU 9900621 A HU9900621 A HU 9900621A HU P9900621 A HUP9900621 A HU P9900621A HU 229400 B1 HU229400 B1 HU 229400B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- amino
- formula
- ethyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 alicyclic amine Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 5
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 3
- NBOUHSYTVJIJJY-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC2=CC=CC=C12)C(=O)N.C1(=CC=CC=C1)C(O)CN Chemical class C1(CCCC2=CC=CC=C12)C(=O)N.C1(=CC=CC=C1)C(O)CN NBOUHSYTVJIJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 11
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CBr QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-chlorophenoxybutyric acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCCC(O)=O LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGYVJUSBRARRBU-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound CC1(C)CC=CC=C1 KGYVJUSBRARRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UJMGZPCKYHBCKU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)CC2=C1 UJMGZPCKYHBCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- UQZPGHOJMQTOHB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)-n-ethylethanamine Chemical compound ClCCN(CC)CCCl UQZPGHOJMQTOHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEBEWKPWFKZQC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[4-phenylmethoxy-3-(2-phenylmethoxyethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCC1=CC(C(C(O)=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZWEBEWKPWFKZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- CHDOIRMWHJLGTM-UHFFFAOYSA-N COC(C)(C)OC.COC(C)(C)OC Chemical compound COC(C)(C)OC.COC(C)(C)OC CHDOIRMWHJLGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KIHFFINCXFGABP-UHFFFAOYSA-N Cl.[I] Chemical compound Cl.[I] KIHFFINCXFGABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 206010051459 Imminent abortion Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001657948 Midea Species 0.000 description 1
- 229910018651 Mn—Ni Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000016967 beta-1 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- OEOVKYCQSLJIDL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-acetyl-2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O OEOVKYCQSLJIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phosphanylmethanamine Chemical compound CN(C)P KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004711 α-olefin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
A találmány gyógyszerként használható, új 3,4-díszubsztituált fenO-ötanol-amino-tetralin-karboxamid-származékokkalfoglalkozik.
Közelebbről, a találmány az (!) általános képletü ~ ahol
A jelentése rövídszéniáncü alkiléncsoport;
B jelentése amino-, di(rövidszénláncü)~alkil~amino-osoport vagy 3-7 tagú, adott esetben a gyűrűben egy oxigénatomot tartalmazó, alicíklusos amlnocsoport;
n jelentése 1 vagy 2;
a *~gal jelzett szénatom konfigurációja a vegyülefben R vagy S konfigurációjú vagy ezek keveréke; és az (S) betűvel jelzett szénatom S konfigurációjú 3,4-dlszubsztítuált fenii-efanol-amino-tetraiin-karboxamid-származékokkai és gyógyászati szempontból alkalmazható sóikkal foglalkozik, mely vegyületeknek szelektív Bj-adrenergreceptod stimuláló hatásuk van a szívre ható enyhébb megterheléssel·, például fokozott szívműködéssel (tachycardiaval),
Szubszfituáli fenil-etanol-amlno-tetraiin-származékokról már leírták, hogy a bélre szelektív szímpafomímetíkes hatással vannak és poöakiuna ellenes aktivitással rendelkeznek. Ilyen vegyületek például a (XXVHI) általános képiető - ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport - vegyületek, ezek hidrokloodjai, oxalátjal, izolált optikai ízomerjel; valamint a (XXIX) képiető vegyület, ahol az (R) betűvel jelölt « * szénatom R, az (S) beülve! jelölt, szénatom S konfigurációjú (lásd: Hei 6-506676 (köhyo) és a Hei 6-506955 (kohyo) közzétett japán szabadalmak).
Ezek a vegyületek azonban Ss-adrenergreceptort stimuláló· hatóanyagok, minthogy kifejezett Ss-adrenergreceptoft stimuláló hatással rendelkeznek.
A jelen találmány (!) általános képietü - ahol A jelentése rövídszénláncú slkiléncsoport;
jelentése amino-, di(rővidszéniápcú)-a!kil-amlno-csoport vagy 3-7 tagú, adott esetben a gyűrűben egy oxigénatomot tartalmazó, aiiciklusos amínocsoport;
n jelentése 1 vagy 2;
a *~gaí jelzett szénatom konfigurációja a vegyölefben R vagy S konfigurációjú vagy ezek keveréke; és az (S) betűvel jelzett szénatom S konfigurációjú 3,4-diszubsztituált fenll-etanol-amlno-tetralln-karboxamid-származékökkai és gyógyászati szempontból aikalmazbató sóikkal foglalkozik.
A találmány foglalkozik azokkal a gyógyszerkészítményekkel, melyek a fent említett 3,4-diszubsztituáii fenll-etanol-amino-tefrailn-karboxamid-származéköt vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazzák.
A találmány foglalkozik azokkal a fent! 3,4-diszubsztituált fenii-efanol-amino-tetraiin-karboxamld-származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját hatóanyagként tartalmazó ágensekkel, melyek felhasználhatók fenyegető abortusz és idő előtt vajúdás megelőzésére vagy kezelésére, alkalmazhatók hőrgötágltóként, fájdalomcsillapítóként vagy vlzeletrendszeri kövek eltávolítására.
A jelen találmány foglalkozik azokkal a módszerekkel, melyek a fenyegető vetélés és az Idő előtt! vajúdás megelőzésére, hörgöszükülettel és légúti elzáródással kapcsolatos betegségek megelőzésére és kezelésére, fájdalomcsillapításra és vizeletrendszeri kövek eltávolítására szolgálnak. Az eljárás abból áll, hogy a szervezetbe a fenti ♦ * « ♦ ♦♦ »«
3,4~diszubszfituáit feml-etaRol-ami:no-tetralm-karboxamíd-.sz.á.rmazékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját juttatjuk be.
A jelen találmány foglalkozik a fenti 3,4-diszubsztituált íenil-efanol-amino-fetraiin-karboxamid-származéköknak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóiknak gyógyszerkészítmény Ipari előállításánál történő felhasználásával, ahol a gyógyszerkészítmény a fenyegető vetélés és az Idő előtti vajúdás megelőzésére, hörgószűkülettel és légúti elzáródással kapcsolatos betegségek kezelésére és megelőzésére, fájdalomcsillapításra és vizeletrendszen kövek eltávolítására szolgál
A jelen találmány tov la a fenti 3,4-diszubszfifáif feml-elanol·
-aminö-tefralin-karboxamid-származékoknak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóiknak hatóanyagként való felhasználásával, fenyegető vetélés és idő előtti vajúdás megelőzésénél, fájdalomcsillapításnál vagy vizeletrendszen ko eltávolításánál
Azon célból hogy egy Ss-adrenergreoeptort stimuláló kitűnő ágenst találjunk, a jelen találmány szerzői kiterjedt vizsgálatokat végeztek, és úgy találták, hogy bizonyos (1) általános képietü 3,4-tííszubsztituált fenil-etancl-amino-tetralln-karboxamid-származékok hatékony és szelektív üs-adrenergrecepfor stimuláló hatással rendelkeznek és tort stimuláló á kiválóan alkalmazhatók, mint δ
Ezen vegyületek képezik alapját a jelen találmánynak.
A jelen találmány tárgya tehát (I) általános képietü - ahol
A jelentése rövidszén láncú alkil éncsoport;
jelentése amino-, di(rővidszéniánoú}-alkil-amÍnO”Csoport vagy 3-7 tagú, adott esetben a gyűrűben egy oxigénatomot tartalmazó, atlcikluses aminocsoport;
n jelentése 1 vagy 2;
a *~gal jelzett szénatom konfigurációja a vegyületben R vagy S konfigurációjú vagy ezek keveréke; és az (S) betűvel jelzett szénatom S konfigurációjú * φ
3,4-díszubszbtuált fenii-etanol-amin-tetralin-karboxamid-származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, melyeknek a Bradrenergreoeptort stimuláló hatásukhoz viszonyítottan fokozott szelektív S-j-adrenergreceptort stimuláló hatásuk van, és enyhébb mértékben terhelik a szivet (például taehycardla}.
Az (I) általános képletö vegyület leírásánál a ’foi(rövidszénláneű)-a!kli-amlna~ csoport” kifejezésen olyan amlnocsoportot értünk, mely kétszeresen helyettesített egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos aikiicsoportokkai (például metil-, étik propil-, izoproplicsoporttai); ilyen csoport például a dimetll-amino-, dietit-amino- etil-metil-amíno-cscport és hasonlók. A ” rövidszén láncú alkiléncsoport” 1-3 széna tomos, egyenes láncé alkiléncsoportot jelent, mint amilyen az etilén-, trlmetiiéncsoport,
A ”3-7 tagú, adott esetben a gyűrűben egy oxigénatomot tartalmazó aiiciklusos aminoesöport” kifejezés 1-plrroiidinil-, plperidino-, morfoiinocsoportot vagy hasonlót jelent.
Az (1) általános képlettel jelölt, találmány szerinti vegyületek az alábbi eljárásokkal állíthatók elő:
Például a (ii) általános képletö - ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; A és az (S) betűvel jelöl szénatom jelentése a fentiekben meghatározott - amint a nitrogénatomon elkllezzűk (111) általános képletű - ahol R° jelentése nlároxüesoportot védő csoport; X jelentése halogénatom és n jelentése az előzőekben meghatározott aikilezőszerrei, a kapott vegyületet igény esetén a szokásos módon redukáljuk, eltávoiltva a hidroxiicsöportof védő csoportot, és így egy (IV) általános képletű - ahol R1 hidrogénatom vagy hidroxiicsoportot védő csoport; A, R, n és az (S) betűvel jelölt szénatom jelentése az előzőekben meghatározott - vegyülethez jutunk, amit 8-H (V) általános képletű -ahol 8 jelentése a fentiekben meghatározott - aminnaí a szokásos módon amidálunk, majd az igényektől függően eltávolítjuk a hidroxiicsoportot védő csoportot.
* * * « * « ♦# φ
ΦΧ«Φ « φ φ * *» φ φ» ' & * κ· **Χ φ
X X φ Φ X Φ\ φ
Az (I) általános képletü, találmány szerinti vegyuietek eíöáílí Ihatok a (Ví) általános képletü - ahol A, 8 és az (S) betűvel jelölt szénatom jelentése a fentiekben meghatározott - amin nitrogénafomjának alkilezésével, melyhez a fenti (Hl) általános képletü aíkílezoszert használjak. Ezek után a kapott vegyületet a szokásos módon redukáljuk és eltávolítjuk a hídroxllosoportot védő csoportot.
Az (I) általános képletü, találmány szerinti vegyületeket úgy Is előállíthattuk, hogy a (VH) általános képletü - ahol Rö és n jelentése a fentiekben meghatározott mandélsav-származékot a (Vili) általános képletü - ahol az (S) betűvel jelzett szénatom jelentése a fentiekben meghatározott - aminnal reagáitatjuk konbenzáídszer jelenlétében, a (IX) általános képletü - ahol Rs, n és az (S) betűvel jelzett szénatom jelentése a fentiekben meghatározott - vegyületet nyerve, amit redukálószerrel, például borán./ /dimetil-szülfőxid komplexszel redukálunk, előállítva a (X) általános képletü - ahol Rö, n és az (S) betűvel jelölt szénatom jelentése a fentiekben meghatározott - vegyületet, védjük az alkoholos bidroxilcsoportot és, az. igényektől függően, az aminöcsoportot például trifiuor-eoetsav-anhidriddel, a kapott vegyületet az oxigénatomon X-A-COS (XI) általános képletü - ahol A, 8 és X jelentése a fentiekben meghatározott - alkilezőszerrei alkliezzük, és eltávolitjuk a védöcsoportot.
A fent említett eljárásnál kiindulási anyagként használt (II) általános képletü amint az irodalomban leld vagy azzal analóg mádon (például Eur. J. Med. Chem,, 29:259-267 (1994); Kei 3-14548 (Kokat) közzétett japán szabadalom] állíthatjuk elő.
A fenti eljárásokban kiindulási anyagként használt (Ili) általános képletü alkílezőszerek közül azokat melyeknél n jelentése 1, ügy állíthatjuk elő, hogy a (XII) általános képletü ketont sósav jelenlétében formallnnal reagáitatjuk, a kapott (XIII) képletü vegyületet ecetsav-anhldriddeí és náthum-aoetáttal acetlíezzük és acetoxílezzük, a (XIV) képletü - ahol Ao jelentése acetllosopod - vegyületet nyerve, amit * Κ X »4 φ Jf 4 X >
* * » ♦ χ φ * 444 φ, X »#« « 4 ψ * * * * 9 * Λ* > ♦ . 4 haiogénezőszerrei a szokásos módon haiogénezünk, a (XV) általános képletű - ahol Ac és X jelentése a fentiekben meghatározott - halogénezett vegyületet (a megfelelő· hró·mázott vegyületet a J. Med. Chem., 13:674-680 (1970) cikk írja lé) a kívánalmaktól függően a szokásos módon dezacefitezzök és a hídroxilesöporfra védőcsoportot helyezünk, például aoeton-dimetil-aoetáí (2,2-dimefoxi-propán), reagenssel.
A fenti eljárásokban kiindulási anyagként használt (Hl) általános képletű alkilezőszerek közül azokat, melyeknél π jelentése 2, ügy állíthatjuk elő, hogy a (XVI) általános képletű - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott - feníl-aceíát-származék hídroxllcsoportját a szokásos módon, például benzii-bromlddal, a karhonllcsopor|át eitléngiikollaí védjük, majd a kapott származékot redukálószerrel,. például lltium-alumlnlum-hidríddeS a szokásos módon (XVII) általános képletű - ahol R° jelentése azonos a fentiekben tett meghatározásokkal - alkohollá redukáljuk, a kapott vegyület hidroxllesoportját például benzil-bromlddal reagáltatva védjük,, és a karhonílosoport védőcsoportját eltávolítja, a (XVIII) általános képletű - ahol R° jelentése a fentiekben meghatározod - vegyületet állítjuk elő, amit haiogénezőszerrei a szokásos módon halótok.
A fent említett eljárásban kiindulási vegyületkent használt (Vi) általános képletű aminokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIX) általános képletű - ahol R2 jelentése amlnocsoportot védő csoport; az (S) betűvel jelölt szénatom jelentése a fentiekben meghatározott - fenolt az oxigénatomján a fentiekben bemutatott (XI) általános képletű alkilezöszerrel alkiiezzűk, majd eltávolítjuk az aminocsoport védöesopörtjáí; vagy a fentiekben Ismertetett (11) általános képletű vegyüietnek - megfelelő reagnest alkalmazva védjük az amioocsoportját, az Így kapott vegyületet szabad karbonsavvá vagy igénytől! íüqoöen annak reaktív származékává aiakitluk, amit a fentiekben leírt (V) általános képletű amlnnai kondenzálószer jelenlétében amldálunk, és eltávolítjuk az
Φ * «χφ » * χ * ♦>« φ
4-:
X Φ' χ χ * **♦ 3 aminocsoportot védő csoportot.
Az (I) általános képletű vegyöletek elkülönített izomertét állíthatjuk elő például a fent említett eljárásoknál kapott díasztereomer-keverék szokásos módon végzett frakciónál átkristályositásával, vagy a (XX) általános képletö - ahol az (R) betűvel jelzett szénatom R konfigurációjú; Rö és n jelentése a fentiekben meghatározott - vagy a (XXI) általános képletö ~ ahol R°, n és az (S) betűvel jelöl szénatom jelentése a fentiekben meghatározott - optikailag aktív mandélsav-származékot kondenzáioszer jelenlétében egy (Vili) általános képletö amlnnai reagáítatjuk., a (XXII) általános képletö - ahol R°, n és az (R) betűvel jelölt szénatom jelentése a fentiekben meghatározott illetve a (XXIII) általános képletö « ahol R°, n és az (S) betűvel jelölt szénatom a fentiekben meghatározott ~ egyedül álló izomereket nyerve, az izomert például borán/dlmetll-szuifoxid komplexszel redukáljuk, az így kapott (XXIV) általános képletű - ahol R* n és az (R) betűvel jelölt szénatom jelentése a fentiekben meghatározott illetve (XXV) általános képletö - ahol Rö, n és az (S) betűvel jelölt szénatom jelentése a fentiekben meghatározott - vegyület alkoholos hidroxilcsoportját és az aminocsoportjáí thíluor-ecetsav-anhidnddel a körülményektől függően védjük, maid a kapott vegyületet a fent leírt (XI) általános képletű alkiiezöszerrei az oxigénatomján! aíkilezzök, és eltávolítjuk a védőcsoportot.
Az (1) általános képletö, szabadalom szerinti vegyöletek egyedül álló izomereit előállíthatjuk ögy is, hogy a fenti eljárásoknál kapott valamelyik köztesfermék diasztereomen-keverékét osziopkromatográfíával vagy frakcionált áikrtstályosííássai a megfelelő egyedül álló izomerekre választjuk szét, és az elkülönített izomerrel hajtjuk végre ugyanúgy a további reakciókat,
A fent említett eljárásban kiindulási anyagként használt (XVI) általános képletö fenii-acetát-származékot az irodalomban leírt vagy azzal analóg módon állíthatjuk elő * »* > ·>
* »· **.* ♦ «$* 0 <· >·., [például Sho 61-500915 (Kohyo) és Sho 57-135049 (Xokai) Közzétett japán mák),
A fent említett eljárásokban kiindulási anyagként szereplő (VII), (XX) és (XXI) általános képletü. optikailag aktív mandélsav-származékok a meofelelö dihldroxivegyületként a kereskedelemből beszerezhetők vagy előállithatók oly módon; hogy a (XXVI) általános képletü - ahol FT és n jelentése a fentiekben meghatározott - hrómozott vegyületet - mely az irodalomban leírt vagy azzal analóg módon előállítható - dletüoxa- látta! reagáltatjuk; a kapott feníl-glioxilsavst például nátnum-bőrhídríddel redukáljuk, és az észtercsoport hldrolizáláséva! hozzájutunk a (VII) általános képletü mandélsav-származékhoz, amit az igénytől függően optikai rezolválásnak vetünk alá, megfelelő rezolválőszert, például optikailag aktív 1-(1~nattl!)-et!l-amint használva.
A fent említett eljárásokban kiindulási anyagként szereplő (Vti), (XX) és (XX!) általános képletü, optikailag aktív mandélsav-származékok eiöállíthatők oly módon is, hogy a (XXVII) általános képletü - ahol Rö és n jelentésé a fentiekben meghatározott benzaídehid-származékot ciánozzuk, a kapott ciano-vegyületel a szokásos módon hidroilzáljuk, és a kapott vegyületet a fentiekben ismertetett módon rezolváljuk.
A fent említett eljárásokban nyert vegyületek a szokásos eljárásokkal - például írakclonálí átknstályosítássai, oszlopkromatografiával; oldószeres kivonással, stb. könnyen kinyerhetők és tisztíthatok.
A találmány szerinti, (I) általános képlető 3,4-diszubsztfaált íenii-etanol-amino-tefralin-karboxamid-származék a szokásos módon átalakítható sójává. Ilyen sók például a savaddíoiós sók, melyeket képezhetnek ásványi savak (például klőr-hldrogénsav, hróm-hidfogénsav; jód-hidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, stb.) és szerves savak (például hangyasav, ecetsav, metánszulfonsav, benzolszufonsav. p-toluolszuifonsav, propionsav, cltromsav, borostyánköaav, borkősav, fumársav, vajsav, oxálsav, maíonsav, maieinsay, tejsav, almasav, szénsav, glufársav, aszparagínsav, stb.), valamint a szervetlen bázisokkal képzett sók, például a nátriumső és a káliumsó, A keletkezett sóknak ugyanolyan íarmakológlal hatása van, mint a szabad állapotban lévő vegy ü leteknek .
A találmány szerinti fi) általános képletö vegyúietekhez tartoznak a hidrátjaik és a gyógyászati szempontból alkalmazható oldószerekkel (például etanollal) képzett szoJvátiaik is.
A találmány szerinti (!) általános képletö vegyületek a hídroxilosoportot viselő szénatom R vagy S konfigurációja alapján két Izomer alakban léteznek, A találmány szerint bármelyik izomer vagy azok keveréke is használható, előnyösebb viszont az R konfigurációjú izomer,
A Sj-adrenergreceptort stimuláló hatást a szokásos módon vemhes patkány izolált méhen vizsgálva, a találmány szerinti, fi) általános képletö vegyületek a patkány méhizomzatának spontán összehúzódásánál 50 %~os reiaxációt okoznak 5,0x10*í0 - 5,QxW? koncentrációban (vagyis ennyi az ECSQ értékük). Például a 2-{{2S)-2~[Í(2RS)-2-hidroxí-2-(4-hídroxi-3-h!droxi'>meW-fenlí)-etiQ’”aminoj-1,2!.3,.4”tetrahidronaft-T-il-oxij-N.N-dimetli-acetamid ECgs értéke: 5,3x10‘sM: a 2-{(2S)-(f(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroxi-metli-fenil)-etilj-amlnoj-1,2,3,4~tetrahldronaft-7-ll~ -oxij-N,N-dimetll-acetamid EC,® értéke 2,3x10'9K4. Ezek szerint a találmány szerinti vegyületeknek jelentős i^-adrenerg receptort stimuláló hatásuk van, és ezért alkalmazhatók, mint Erabrenergreeeptort stlmuáló ágensek.
Amikor a &r-adrenergreceptort stimuláló hatást a szokásos módon patkány Izolált szívpitvarán vizsgáljuk, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a. patkányszív percenkénti szívverését 5,öxM?M vagy magasabb koncentrációnál (ECg« ér* X X ték) 2ö~szal emelik. Például a 2-{(2S)-2’(«2RS)~2-hidröxé2-<4-hídroxÍ-3''hidroxt-metíl-fenil)-etHj-amínob1,2!3,4-tetrahldronaft-7-ii-oxiI-N,N-dimetii-acetamid ECSÖ értéke 2,5x1 ö'6M; a 2-((2S)2-n(2R)-2-hidroxé2~(4-hidroxé3”hidroxi-mefíí”feníl)-etsl}~aminoj~ 1.2!3,4-tefrahidronaá-7-ll-oxi]-NIN”dimefii-acetamid EC® értéke S,4x1ö''M, Ezek szerint a találmány szerinti vegyieteknek feltűnően alacsony Sradrenergreceptort stimuláló hatásuk van, ha összehasonlítjuk a 82-adrenergrecepíed stimuláló hatásukkal.
Következésképpen, a találmány szerinti vegyületek feltűnően erős β2~ -adrenergreceptor stimuláló hatással rendelkeznek, mely erős szelektivitást mutat, ha a A-aónsnergreeeptöf stimuláló hatásával hasonlítjuk össze, ezért kiválóan alkalmazható, minthogy a szivet terhelő mellékhatások (például taohyoardia) - melyeket a őradreoergreoeptort stimuláló hatás okoz - lecsökkennek.
A jelen találmány egy szelektíven S2-adrenergfecepfod stimuláló hatású anyagot nyújt, mely kiválóan alkalmazható, mint hatóanyag, például a fenyegető vetélés és az idő előtti vajúdás megelőzésére, felhasználható hőrgőtágifóként (hőrgószűkülettel és légúti elzáródással kapcsolatos betegségek megelőzésére vagy kezelésére), fájdalomcsillapítóként és a vlzelótrendszeri kővet eltávolítására.
A találmány szedni, (I) általános képletö vegyületek igen állandóak, ezért tárolási stabilitásuk kiváló.
A találmány szerinti (I) általános képletü 3,4-óiszubsztífuált íenil-etanol-amlno-fetralin-karboxamid-származékokat a gyakorlatban gyógyszerkészítmény alakjában, szájon át vagy parenteráilsan juttatjuk a szervezetbe, A készítmény lehet tabletta, por, finom szemcse, granulátum, kapszula, injektálható készítmény, stb, alakjában. Ezeket a készítményeket a szokásosan használt módszerekkel készítjük el, az általánosan alkalmazott vivöanyagok, közeganyagok és más adalékanyagok kíséretében.
A dózis függ a beteg nemétől, korától, testtömegétől, a tünetek súlyosságától és * * * φ más tényezőktől. Felnőtt ember esetében a szájon át beadott napi dózis 1-1000 mg tartományban esik, parenterátis bevitelnél ez a dőzístartomány 0,01-100 mg/nap, A napi dózis beadható egyszeri dózisban, vagy a nap folyamán több adagra osztva.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk mag, A példák kizárólag szemléltető célzatnak, így a találmány oltalmi kőrét semmi módon nem korlátozzák, A példákban megadott olvadáspontok nem korrigáltak.
4ÖÖ mg (S)~2-(ferc-butcxi~karboni!-amino)”7-hidroxí-tefralint feloldunk 8 ml N,N-dimetikformamidban, 3,18 g cézium-karbonátot és 850 μ! etil~{4-bróm~butirát)~ot adunk az oldathoz, és a reakcióéiegyet szobahőmérsékleten kevertelek 1,5 órán át Víz hozzáadása után a reakcióeíegyet eíil-scetáttal extraháljuk, és az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen tisztítjuk közepes nyomású folyadékkromatográfiávai (eluens: hexán/etibacetát, 1:1), 488 mg etl!-í(S)-4-(2-(terc-bufox!-karboníl-amlnoV1,2,3,4-tefrahidronaft-7~Ií-oxl}-butírátj-ot kapunk,
Op.: 38~98°C.
!R (KBr): 3360, 1723, 1880 cm '.
'H-NMR (CDCb) §, ppm:
| 1.26 (3H, t J = 7,1 Hz), | 1,45 (9H, s), 1,85-1,80 (1H, m), 2,00-2.15 |
| <3H, m), 2,50 <2H, t, J-7,3 | Hz), 2,59 (1H, dd, J ~ 18,5, 7,9 Hz), 2,75-2,35 |
| (2H, m), 3,07 (1H, dd, ,j = 1 | 8,5, 4,8 Hz), 3,30-4,05 (3H, m), 4,14 (2H, q, |
| d ~ 7.1 Hz), 4,50-4,85 (1H, | m), 6,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,88 (1H, dd, |
| J =8,4, 2,8 Hz), 6,39 (1H, d, | 3 = 8,4 Hz). |
A * β A: A A
Fajlagos forgatás: =-58,7° (c - 1,03, MeOH).
988 mg etiH(SH-{2-{tem-:bufoxi-k:arl3oníl-ammo)-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-íl-oxlj-óutirátj-ot feloldunk 15 m stand és 15 ml metanol ©legyében. 3 mi 2 normál nátrium-hldroxid vizes oldatot adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 10 %-os citromsav vizes oldatot. adunk, és a reakcióelegyet efll-acefáttai extraháltak, Az extraktumot áz oldószert csökkensóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felet tett nyomáson eltávolftva, 914 mg (S)-442-(ferc-butoxí-'kafboníl-amino)-1t2,3,4-tetrat~7~il-oxil
Op,: 150-153“C.
IR (K8r): 3452, 3365,1691 cm'\ 1H-NMK (COCI3) δ:, ppm:
1,45 (9H, s), 1,65-1,89 (1H, m), 2,08-2,20 (3H, m), 2,55-2,70 (3H, m), 2,75-2,85 (2H. m), 3,00-3,15 (1K, m), 3,90-4,10 (3H, m), 4,55-4,70 (1H, m), 6,58 (1H, d, J - 2,8 Hz), 6,68 (1H, dd, J ~ 8,4, 2,6 Hz), 6,99 (1H, d, d ~ 8,4 Hz).
Fajlagos forgatás: íaj^e ~ -53,5° (c ~ 0,52, MeÖH).
399 mg (S)~4-í2~(terc-butcxi-karbonil~emíno)-1,2l3,4-tetrahidronaft-7-li-oxíjvajsavat feloldunk 5 ml tetrahidrofuránhan, és az oldathoz jeges hűtés és kevertetés mellett hozzáadunk 204 mg H.N’-karhooil-dlimidazoít majd a reakciót 2 órán át folytatjuk, Jeges hűtés és kevertetés mellett 1,40 g dimetii-amin 2 ml tetrahidrcfuránban készült oldatát adjuk a reakclóelegyhez, a reakciót 45 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 45 percen át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a bepádásr maradékhoz vizet adunk, és a keveréket dletil-éterrel extraháljuk, Az extraktumot 10 %-os citromsav vizes oldattal, vízzel, nátrium-hk y φ φ »
Φ Φ*φ κ » X X* ·»*#·
-karbonát telített vizes oldatával, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eípárolva, 396 mg (S)-4~{2-(ferc~ -butoxl-karbonll-aminQ)-1,2,3,4~tetrahidronaft-7-il-oxlj-H,H-dlmetil-butíramldot kapunk. Op.: 97-1 OrC.
ÍR (Kör): 3325,1709, 1624 cm'A
Ή-NMR (CDCb) δ, ppm:
1,45 (9H, s), 1,65-1,30 (IH, m), 2,00-2,16 (3H, m), 2,51 <2H, t, J =
7,2 Hz), 2,50 (1H, dd, d = 16,5, 8,1 Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 2,96 (3H, s), 3,00-3,10 (4H, m), 3,90-4,00 (3H, m), 4,58 (1H, széles s), 6,59 (IH, d, d ~ 2,6 Hz), 6,69 (1H, dd, J == 6,4, 2,8 Hz), 6,98 (IH, d, J ~ 8,4 Hz).
Fajlagos forgatás: (dfso ” -50,0* (c ~ 0,50, MeöK).
396 mg (S)~4-[2-(tero-butoxi-karboníí~amlno)-1,2,3l4-fetrahÍdronaft-7~íl~oxi]~N,N~
-dimetil-bufírarnídol feloldunk 5 ml rnetiíén-kíorídban, az oldathoz kevertetés és jeges hűtés mellett hozzáadunk 5 mi trífluor-ecetsav 5 ml metlíén-kíoúdhan készült oldatát, és a reakciőelegyet 15 percen át kevertefjűk, majd a reakciót 15 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakciőelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, metilén-kloridot, vizet és nétrium-hldrogén-karfeonáfot adunk a bepáríásí maradékhoz, a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjök. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eípárolva, 273 mg (S)-4-(2-amínc-1,2,3,4-tetrahidrooaft-7-il-oxí)-N,H-dimetíl-butiramídot kapunk olaj alakjában.
ÍR (neat): 3404, 1618 cm''.
'H-NMR (CDCb) ö, ppm:
1,75-1,90 (IH, m), 2,00-2,25 (3H, m), 2,45-2,55 £2K m), 2,65-2,90 (3H, m), 2,94 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,05-3,20 (1H, m), 3,30-3,50 (IH, m),
3,96 <2R, t, d - 3,5 Hz), 5,83 <2H, széles s), 5,60 (1Ή, d, d ~ 2,3 H2 6,68 (1H< dd, ,í = 8,4, 2,3 Hz), 6,98 (1Ή, d, J - 8,4 Hz),
Fajlagos forgatás: (αΓ% ~ -46,.2” (c - 0,45, MeOH).
-2-< 2 - Ami no-1,2,3.4* - - - -c..........................
13,4 g (3)-2~(0©ηζ1Ι-οχΙ-ϊθΓ0οηΙΙ~3ΓηΙηο)-7~815ΓθχΙ-ΐ6ίΓ8ΐίη1 feloldunk 120 ml N,N-dímetHormamidbaa 8,27 g 243ί^-Ν,Ν^ΐπιβ1ΙΙ-0δβ(0ίη«οί és 22,0 g cézium-kartjük 6 órán bonátot adunk az oldathoz, és a n át. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, és az exíraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a bepárlási maradékot dietii-éterben kristályosítjuk, 14,.0 g (S)-242-(benzil-oxi~karboníl-amino)-1,2,3,4~fetrahídronaf:t’74l-ox0-N ,H«d imeíií-acetamídot nyerve,
Op.: 117-118*0,
IR (Kör): 34,65, 3280, 1704, 1667 cmt
Ή-NMR (CDCb) 3, ppm:
1,70-1,85 (ΊΗ, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,63 (1H, dd, d = 16,5, 7,4 Hz),
2,75-2,85 (2H, m), 2,97 (3H, s), 3,05-3,15 <4H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,64 <2Hf s), 4,75-4,85 (1H, m), 5,10 (2H, m), 6,83 (1H, d, d = 2,7 Hz), 6,75 (1Η, dd, d = 3,4, 2,7 Hz), 8,99 (1H, d, d - 8,4 Hz), 7,25-7,40 (5H, m).
Fajlagos forgatás: (aj% - -40,0“ (c ~ 1,02, MeöH).
100 mg (S)-2-{2-(benzii-Oxí-karbonit-am:ino)-1,2,3,4-tetrahidronaít-7-íi~oxil-N, N~
-dimetil-acefamidot és 20 mg 10 %-os palládíum/szén katalizátort 5 ml ecetsavban szuszpendáiunk, és a szuszpenztót szobahőmérsékleten keveríetjük hidrogéngáz alatt' φ* órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk., és a bepárlási maradékot etanol/dleül-éter elegyébői áfkristályositva, 72 mg (S)-2-(2-amIno-1!2,3,4-fetrahldrofnafl-7-II-oxO-N,N-dímetil-acetamId-acetátot kapunk.
Op.i 138-142*0.
I.R (KBr): 3431,2838, 2158,1858 cm'·.
•H-NMR ÍDMSCW δ,
1,40-1,80 (1H, m), 1,31 (3H, s), 1,88-2,00 (ÍR, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,80-3,15 (10H, m), 4,71 (2H, s), 5,80-8,55 (3H, m), 6,61 (1H, d, J ~
2,7 Hz), 6,85 (1H, db, J a 8,4 Hz), 8,95 (1H, d, J ~ 8,4 Hz).
Fajlagos forgatási [af5o - -48,8“ (c » 8,99 AcOH).
etanon
18,8 g 2-acefoxl«metsl-4“bróm-acetibfenIbacetátot feloldunk 90 ml metanolban, és kevertetés és jeges hűtés mellett hozzáadunk 100 ml 47 %-os bróm-hldrogénsavat. A reakcióelegyet 18 órán át hagyjuk reagálni szobahőmérsékleten. Ezután vizet adunk az oldathoz kevertetés és jeges hűtés mellett, majd a keletkezett csapadékot szűréssel összeqvüitlük, vízzel és hexánnal mossuk. 9,54 g 2-bróm-4!~hidrcxi-3’-hidroxi-metil-soefofenont kapunk.
Op.: 117-119*0.
ÍR (KSr); 3440, 1677 cm”'. Ή-NMR (DMSO-dg) δ, ppm:
4,50 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,10 (1H, széles s), 8,87 (1H, d. 3 ~ 8,5 Hz), 7,79 (1H, db, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,52 (1H, s).
17,7 g 2-brom-4>~hidroxi-3!~bidroxi-metll~aeetofenont, 124 mg p-toluclszuilcnsavΧμ » ΦΦ ΦΦΧφ * * * Φ . * φ φ φ * **« Φ *Φφ *
X Φ φ » φ X X Φ Φ * φ* * *« »*..φ
-monohidrátot és 256 ml aceton-dimetil-acetáff feloldunk 256 ml acetonban, és a reakcióetegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 30 percen át. Lehűlés után nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatát adjuk a reakelóeiegyhez, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és söoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, és a kapott bepárlási maradékot szílikagélan tisztítjuk közepes nyomású folyadékkrcmalográííát használva (eluens: hexán/efil-acetát, 7:1). 11,9 g 2~bróm-1-(2,2“dimetH-benzo{1,2-d]-1 ,3~diöxán~8~il)~1 -etanont ka
Op.; 52-54’C,
IR (K8r); 1693 cmt ’H-NMR (COCb) 6,
1,57 (6H, s), 4,37 (2H, s), 4,89 (2H, s), 6,88 (1H, d, J ~ 8,6 Hz), 7,6$ (1H, d, d - 2,2 Hz), 7.8.2 (1H, dd, d ~ 8,8, 2,1
2-DtmeW-benzsM ,3-dioxán6l1-amjnol-1,2,3,430,0 g 8~bróm-2,2~dlmefil-benzö(1,2-dj~1,3-dioxánt feloldunk 810 ml tetrahid.roíuránban, és -8ö:’C hőmérsékleten kevertetés mellett hozzáadunk 136 ml 1,58 M n-buflI-Htlum hexános oldatot. A reakciőelegyet 15 percen át hagyjuk állni. Kevertetés meiett ~8GeC hőmérsékleten a reakciőelegyet hozzáadjuk 21,6 dietihoxalát 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, és 1 órán át hagyjuk állni. Ezután 100 ml etanoit és 1,46 g nátríum-bór-hidrid 100 ml etanolban készült oldatát adjuk a megadott sorrendben a reaketóelegyhez. ~3Ö°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, 828 ml ecetsavat adunk hozzá és 5 percen át kevertetünk. 14 ,8 g kálíum-hidrogén-karhonát 50
Φ»Χ« X ml vízben készült oldatát adjuk a reakciöelegyhez, majd csökkentett nyomáson az oldatot bepároljuk. A bepárlásí maradékhoz vizet adunk, a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk,. a bepárlásí maradékot szlllkagélen tisztítjuk közepes nyomású foíyadékkromatográflát használva (eluens: bexán/ebi-acetát, 5:1). 25,1 g ettl”j2-(2,2-dimettl-benzoí1,2~dj-1,3~dloxán~8-ii)-2-hídroxl· -acefát]~ot kapunk olaj alakjában.
IR (neat): 3467, 1736 W .
'H-IMMR (CDCb) ö, ppm;
1,24 (3R, t, d = 7,1 Hz), 1,54 (8H, s), 3,39 (1H, d, = 5,6 Hz), 4,10-4,35 (2H, m), 4,84 (2Η, s), 5,06 (1:H, d, J = 5,6 Hz), 6,80 (ÍR, d, J « 8,4 Hz), 7,03 (1 H,d , 3 ~ 1,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz).
78,3 g efil~(2-(2,2~dimefiHbenzo[1: ,2-d]~1,3-díöxán-8-ií)-2~hidroxi~acetátj-ot feloldunk 145 mi standban, az oldathoz jeges hűtés és kevertetés mellett hozzáadunk 178 ml 2 normál náthum-hidroxid vizes oldatot, és 1,5 órán át reagáltatunk szobahőmérsékleten. Kevertetés és jeges hűtés mellett 174 ml 2 normál vizes kénsav-oldaiot adunk a reakciöelegyhez, majd vizet és sóoldatot. A keveréket etil-acetáttai extraháijuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk,, a bepárlásí maradékot 21 ö ml etanolban oldjuk, majd
50.3 g (R)-(+)-1-(1-naftíl)-eti:l-amint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
48.3 g kristályos anyag csapódik ki. Ezt átkrlsfáiyositva 88 ml etanolban, 43,6 g sót kapunk, ami (-)-(R)-2-(2,2-dimetll-benzo{1:,2-dj-l ,3-dioxán~8-ii)-2-hidroxi-ecetsavat, (R)-(+)-4-(1~naft:il)-etil-amint és etanoit: tartalmaz 1:1:1 arányban. Olvadáspontja:
164-185X.
ÍR (Kör): 3327, 1667 cm ϊ» φφ :;.s 'Ή-NMR (CDCI3) S, ppm:
1,15-1,30 (9Η, m), 1,38 (3Η, s), 3,70 <2Η, d, 0 = 7,0 Hz), 4,15 (1Η, s), 4,38 (1H, d, J ~ 15,2 Hz), 4,49 (1H, d, J - 15,2 Hz), 4,71 (1H, q, J: = 8,7 Hz), 5,46 <1R, d, J « 8,4 Hz), 5,53 (1H, d, J « 1,8 Hz), 6,61 (1H, dd, J - 8,4, 1,8 Hz), 7,30-7,45 (2H, m), 7,50-7,85 (2H, m), 7,75 (1H, d, J - 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, d « 7,9 Hz), 7,01 (1H, d, J ~ 8,1 Hz).
Fajlagos forgatás: = -33,7’ (c = 0,52, MeOH).
43,8 g (-).-(R)-2-C2,2-dímetil4>enzof1,2-dj-1,3-dloxán-84l)-2^hidroxi-ecetsav, (F -(1-natfii>etil-amín és stand t;1:1 arányú sót szuszpendáiunk 200 ml víz és ml eth-acetát kétfázisú rendszerében, majd hozzáadunk kevertetés és jeges hűtés melleit 47,9 ml 2 normái kénsav oldatot, A reakciőelegyet 38 percen át hagyjuk reagálni, Az elegyet cellt rétegen átszűrjük, a szőriét szerves fázisát vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapod bepárlásl maradékot etil-acefáVdIIzopropíl-éter elegyében átkrlstályosítva, 2,8 g (-) (R)-2~(2,2~dimetihbenzej1,2-d]~1,3-dloxán-8-íl)-2-hídroxl~eoetsavat kapunk. Gp.; 115-118°C (bomlik).
IR (K8r): 3397, 2838, 1701 cm’1.
H-N.MR (DMSÖ-de) 8, ppm:
1,45 (6H, s), 4,81 (2H, s), 4,92 (1H, s). 5,80 (1H, széles), 6,75 (1H, d. d ~ 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, d - 1,8 Hz), 7,18 (1H, dd, d = 8,4, 1,6 Hz),
12.50 (1H, széles).
Fajlagos forgatás: - -113,3° (o ~ 1,54, MeCN).
130 mg (-)-{R)-2-(2.,2-dimetH-benzo[1,2-dj-l ,3-dioxán-8-il)~2-hidroxi-ecefsavat,
148 mg (S)-2-aminö-7-hidroxi~tetralin-hldröhromidot és 243 mg benzotríazoM-ll-oxi-trfsz{dlmetií-amim)-foszfőnium-hexa8uof-foszfátot feloldunk 1,4 ml N:iN-dimetil* * * 9 λ» *♦ ’
X *·
Φ
Λ * 9
-formamidban,. kevertetés és· jeges hűtés mellett hozzáadunk. 0,15 ml trietií-amint. és a reakcióelegyet 15 órán át hagyjuk reagálni. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd a keveréket etlí-seatattal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott bepádási maradékot amíno-propiláft szilikagélen tisztítjuk, közepes nyomású folyadékkormatográflát használva (eluens: etll-aeetát/áceton, 4:1). A kapod terméket etil-acetátban átkristályositjuk, 188 mg (-)-(2R)~2-(2,2-dímetil-benzo(1,2~dj-1,3-dioxán-8~iÍ)~2-bidroxi~N-((2S)~7-hldroxi~1 :,.2,3,4-fetrahidronaÜ-2-íl>-aoetamldot nyerve.
Op,: 169-170°C.
ÍR (KBr): 3373, 3283, 1842 cm''.
1H-NMR (COCb) δ, ppm:
aj Iag os fór
1,49 (3R. s), 1,51 (3H, s), 1,80-1,80 (1H, m)„ 1,90-2,00 (IH, m), 2,50 (IH, dd, J « 16,3, 8,3 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 2,92 (1H, dd, J = 18,3, 5,0 Hz), 3,80 (IH, széles), 4,15-4,25 (IH, m), 4,73 (2K, s), 4,93 (1H, s), 8,20 (1H, széles), 6,36 <1K, d, J ~ 2,5 Hz), 8,50 (1H, d, J ~ 8,0 Hz), 6,59 (IH, dd, J ~ 8,3, 2.5 Hz), 6,77 (1H, d, J ~ 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (IH, d, J ~ 2,0 Hz), 7,12 (IH, dd, J - 8,4, 2,0 Hz).
H2So~ -101,2° (e~ 0,52,
888 mg (-)-(2R)-2-(2,2-dimetil-benzo{1,2-d)~1,3-díoxán~8-il)~2-hldroxí-N~((2S)-bídroxí-1,2,3(4-tetrahldronaft~2-ii)-acefamsdof feloldunk 50 ml fetrahídrofuránban, hozzáadunk 3,53 ml 2 M bofán/dímetll-szuífid komplexet, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán át. Ezután 5,0 ml tetrahidrofuranban 1,34 g trietanoí-amint adunk a reakcióelegyhez és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 15 órán át. Lehűlés után vizet adunk a reakcióelegyhez és etií-aeeiáttai extraháljuk:. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyo* « máson eipároljuk, a bepáriásl maradékot etíl-acetstban átknstáíyosltva, 560 mg (-)(1 R)-1 -(2,2-dímetti-'benzo[1,2-dj-l,3-díoxán~6-ií)-2“[((2S)-7-hídrQXÍ-1, 2,3,4~tetra híd renaft-2-ö)-amino]-efanoÍt kapunk.
Op.: 158~158°C,
ÍR (KBrk 3400 cm’5.
17,5, 10,
H-NMR (CDCb) 6,
1,50-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 <1H, m), 2,55 <1H, dd,
2,65-2,85 (3H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 4,81 (1H, dd, J « 9,1, 3,5 Hz), 4,84 (2H, $), 6,53 (1H, df J * 2,3 Hz), 8,60 (1H, dd, J « 8,2, 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J « 8,4 Hz), 8,94 (1H, d, 4 ~ 8,2 Hz), 7,02 (1H, s), 7,14 (1H, d, J “ 8,4 Hz).
Fajlagos forgatás: (af5c ~ -59,9* (c ~ j s02,. MeOH).
5.15 g (-)-(1 R)-1 ~(2,2-dimetil-benzo(1,2-8)-1,3-dícxán-64l>2-(((.2S)»7»hldroxi-1,2t3,4~tetrahldronaft~2-il)-aminoj-efanolt és 11,3 ml IMvN-dlizopropll-etil-amlnt adunk 125 ml metllén-klorídhöz, A kapott szuszpenzióhpz ~15*C hőmérsékleten kevergetés, mellett hozzáadjuk 5,51 ml foíluor-eeet- sav-anhldnd 16 ml metiién-kiondban készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át hagyjuk reagálni. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott bepádási maradékot 83 ml N,N~dimetil-formamldban oldjuk, és hozzáadunk 5,0 g 4A molekulaszifát, 3,24 g 2-bróm-N,N~dimefii-acetamidof és 19,0 g cézium-karbonátot. A reakoiőkeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd 2,02 ml díetil-amint adunk hozzá és szobahőmérsékleten hagyjuk állni 20 percen át Jeges hűtés mellett' 90 ml vizet és 180 ml metanolt adunk a reakoíóelegybez, majd szobahőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át. Sóoldat hozzáadása után a reakcióelegyet efil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, és vízmentes magX Φ nézlum-szolfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott bepáriásí maradékot amíno-propílált szíkkagélen tisztítjuk közepes nyomású folyadékkromatografálással (eluans: etil-acetát). 3,22 g (~)~(2R)-2-[(2S)-24f2-(2,2-dimetil-benzo(1!2-dl-1i3-díoxán-8~ii)~2-hídroxl~efll)-aminű]~1,2,3,4-tetrahidronaft-7-ll-oxí]-N:Hounk of íR (neat); 3401,1856 cm'.
’H-NMR (CDCí3) δ, pprn;
1,50-1 ,70 (7H, m), 2,00-2,10 (IH, m), 2,58 (1H, dd, d ~ 15,2, 8,8 Hz),
2,85-3,10 (12H, m), 4,59 (IH, dd, d ~ 9,1, 3,5 Hz), 4,84 (2H, s), 4,1 (2H, s9. 6,85 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,73 (IH, dd? d = 8,4, 2,8 Hz), 8,79 (IH, d, J * 8,4 Hz), 6,99 (1Η, d, d ~ 8,4 Hz), 7,02 (1H, d, d ~ 2,0 Hz),
7,14 (IH, dd, d * 8,4, 2,0 Hz), ,0a (c = 1,23,
A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-bróm~N,N-dlmetil~acetamid helyett l-brom-acetll-pírrolídint használunk, Így (-)-1-(2~{(2S)~2-[>(2R)-2-(2,2-dlmetl!-benzo[1,2-d]-1,3-dioxán~8-il)-2-bidroxí-efll}-amÍnc]-1,2,3,4-fetrahídronaft-7~il~oxll~acetll]-pkrolidlnt kapunk.
ÍR (film): 3401, 1649cm'', ’H-MMR (CDCIsH, pprn;
1,45-1,70 (7H, m), 1,36-2,10 (5H, m), 2,56 (IH, dd, J 15,4, 8,3 Hz), 2,70-3.05 (8H, m), 3,45-3,86 (4H, m), 4,55-465 (3H, m),. 4.85 (2H, s), *♦ β»
6.,65 (IH, d, J ~ 2,7 Hz), 8,73 (IH, dd, d ~ 8,4, 2,7 Hz), 6,79 (IH, d, J ~ 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, d ~ 8,4 Hz), 7,02 (IH, d, 3 ·=· 1,9 Hz) 7,14 (1Ή, dd, d ™ 8,4,1,9 Hz).
s forgatás; (a]2Sö = -47,0 (c * 1,13,
V(~)»1»[2-<(2S>2-{|(2R)-2-(2,2-OfmetlJ-benzo(1,2-dl-1x.3-dioxán-6-H)-2-bidroxi-etí| '1,2,3,4-tetfah.idronaft-741-oxi|;-acetil]-piperidfn
A kívánt vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 2-brőm-N,N~dlmetll~acetamld helyett 1-hróm-acetíl-plperídlnt használunk. így amorf (-).-1~(2<25)-2-[[(2R)-2-(2,2-dltmtí1-benzoí1,2-d|-1,3~dloxán-8HÍ>-2-hídroxl^thl~aminej-1,2,3Í4-tefrahidrpnaft~74i~oxO“acetli]-piperidinf kapunk,
IR (film): 3402,1849 om\ •H-NMR (CDCb) S, ppm:
1,40-1,70 (13H, m),. 1,95-2,10 (IH, m), 2,50-3,10 <7H, m), 3,40-3,80 (4H, m), 4,55-4,85 (3H, m), 4,85 (2H, s), 8,85 (IH, d, J ~ 2,7 Hz), 8,73 (1H, dd, d = 8,4, 2,7 Hz), 6,80 (IH, d, d ~ 8,4 Hz), 8,89 <1H, d, d « 8,4 Hz), 7,02 (IH, d, 3 = 1,8 Hz), 7,14 (IH, dd, d - 8,4, 1,8 Hz).
Fajlagos forgatás; ~ -45,6’ (c - 1,00, MeOH).
(-)-4-{2-{(2S)-2-|(2R)-2-(2(2-Dímetsl-benzo(1,2-d]-1,2-dloxán-8-1)-2-hídroxi-eíiíjamino)-1,2,3,4-tetrabldronaft-7-ií-ox)>aceüí|~morfdlrn
A kívánt vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy a S-bróm-H.H-dlrnetlI-acetamíd helyett é-brém-acetiknorfollni használunk, így amorf (~)~4~[2~((2S)-24({2R)-2-(2)2-dlmefil~benzo(1,2-dl“1,3-dioxán-84l)-2-hldroxí-etlll-amlnoj-IC^^-tetrahidrenaft-T-ll-oxI-aoefHj-morfollnt kapunk. IR (KBr); 3438, 1852 cmt 1H~NMR (CDCi3) 8, ppm:
1,45-1,70 (7Η, m), 2,00-2,10 (1Η, m), 2,50-3,10 (7Η, m), 3,55-3,75 (8Η, m), 4,59 (1Η, dd, 3 = 9,1, 3,4 Hz), 4,55 (2H, s), 4,85 (2H, $}, 6,65 (1H, d,
- 2,5 Hz), 6,72 (1H, dd, 3 = 8,4 Hz, 2,8 Hz), 6,80 (1H, d, 3 = 8,4 Hz), 7,00 (1H, d, 3 = 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, 3 1,8 Hz), 7,14 (1H, dd): 3 = 3,4,
1,8 Hz).
Fajlagos- forgatás: (aj^o ~ -52,2® (e - 0,54, MeOH).
A 4, példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a (R)-(+)~1»(1»naftH)-ebbamln helyett (S)»(»)-1~(1-naftil)~etil-amlnt használunk, és így (^)-(6)«2“<2,2-dimetíl-bsnzo{1,2-d}-1,3-dloxán-6Hl)-2«'hld:roxi-eoetsavat kapunk, majd ezt követben az alábbi vegyüieteket kapjuk.
(-)-2-[(2S)-24K2S)-2-(2,2~Dimetil-fcenzo(1,2-dj-1,3-dfoxán-6~íl)~2-bídroxi-etlíj-ΡΓηίποΕΙ^,ΟΛ^ΓόόΙέίΓΟΠοΟ-ΙΗοχΟ-Ν,Η^ίΓηοΙίΙ-^δοίδηΊΐΟ Op<; 130-13FC (eííl-aeetáíban áhknstáiyösltva).
ÍR (KBr); 3432, 1562 cm'1.
1H-NMR(GDCb)8,ppm:
1,45-1,55 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,58 (1H, dd, J = 18,0, 8,0 Hz), 2,65-3,10 (12H, m), 3,85 (1H, széles). 4,80 (1H, dd, 3 = 9,2, 3,5 Hz), 4,84 (2H, s), 4,85 (2H s), 8,65 (1H, d, 3 = 2,6 Hz), 5,73 (1H, dd, 3 = 8,4, 2,5 Hz), 8,80 (1H, d, 3 ~ 8,4 Hz), 6,99 (1H, d , 3 ~ 8,4 Hz), 7,02 <1H, d, 3 = 1,9 Hz), 7,14 (1H. dd, J = 8,4, 1,9 Hz).
Fajlagos forgatás; [o]2to = -25,5° (c = 1,28, MeöH).
(-)-1 -(2~((2S)-2-0(2S)-2-(2,2-Dimetilbenzön ,2-dj-1,3-dioxán-8-il)-2-hídroxí~etii}emlooj-1 ^B^-fetrahídronatt-v -li-oxij-acetilj-pírroiidln. Amorf termék.
ÍR (KBr): 3415, 1649 cm'1, 'R-NMR (COCK) 5, ppm:
1,50-1,70 (7H, m), 1,80-2,10: (5H, m), 2,55-3,10 (7H, m), 3.,5.2 (4R, t, J = 8,8 Hz), 4,55-4,85 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,85 (2H, s), 6,85 (IH, d, 3 * 2,6 Hz), 6,74 (IH, dd, 3 « 8,4, 2,7 Hz), 6,80 (IH, d, 3 - 8,4 Hz), 6,95-7,05 (3H, m), 7,10-7,15 (IH, m).
ajlagos forgatás: (a|% - -28,9* (c ~ 1,00, MeOH).
8,0 g metil-(2-(5-acetli-2-hídröki-fenil)-acetát}~ot fellőttünk 120 mi N,N«$metitmamidban, hozzáadunk 5 mi benzö-bromldot és 5,8 g kálium-karbonátot A reakdóelegyet szobahőmérsékleten kevartetjök 18 órán át. Ezután 100 g jeget és 200 mi hexánt adunk a reakclóelegyhez, a keveréket erőteljesen kevertetjük 200 ml víz további hozzáadása mellett, A kicsapódott kristályos anyagot szűréssel összegyültjük, metilén-ktond/hexán eiegyében átkristályosítva, 10,1 g metil-(2-(5“acetil-2~benzil-oxl~fenil)-aeetátj-ot kapunk,
Op,: 85-87’C.
ÍR (KBr): 1747, 1882 cm'1.
Ή-NMR (CDCb) S, ppm::
2,55 <3H, ms), 3,84 (3H, s), 3,71 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,98 (IH, d, 3 - 8,8 Hz), 7,30-7,40 (5H, m), 7,85 (IH, d, 3 = 2,3 Hz), 7,89 (IH, dd, J ~ 8,8. 2,3 Hz).
9,0 g metli42~(5-aoeiii~2-benzil-oxi~fenoxi)~acetátj~ot, 18 mi metll-ortoíormlátot és ml eiiléngllkolt feloldunk 300 ml metilén-kloridban, ás 80 mg p-toiüolszulfonsavmono-hírdátot adunk az oldathoz, majd a reakciőeiegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 12 órán át. Lehűlés után 0,14 mi trieiii-amint adunk a reakcíóelegyhez és 15 percen át kevertetjük. A reakciőeiegyet szilikagélen i'tlasb''~kromatogréuával részlegesen tisztítjuk (eluens: mehlén-klorid), majd szilikagélen közepes nyomású foiyadékkromatografálással tovább tisztítjuk (eluens; hexán/dietii-éter. 3:2). 9,2 g mefii-[2-(2~benzll-oxl~5-(2-mefil-1i3-díoxolán-2~ii)»feniíj-acetátj-ot kapunk olaj alakjában.
ÍR (neat): 1742 cm'5.
'H-NMR (CDCh) -5, ppm:
1,65 (3H, s), 3,63 (3H, ), 3,89 (2H, s9, 3,80-3.85 (2H, m), 4,00-4,05 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,68 (1H, d, 0 - 8,4 Hz), 7,30-7,45 (7H, m),
9,0 g metiL[2-(2~benzil-oxl-5-(2-metll-1,3-d!OXolán-2>ll)-feníl]-acetátj»ot feloldunk 130 ml dletll-éterben. és jeges hűtés és kevertetés mellett 1.0 g litlum-alumlnlum-hidridet adunk hozzá kis adagokban, A reakciőeiegyet 1 órán át hagyjuk reagálni, ezután kis adagokban jeges hűtés és kevertetés mellett vizet adunk a reakcíóelegyhez, a keletkezett csapadékot szűréssel elfávolitiuk. A szúrletet csökkentett nyomáson bepárolva, 9,0 g 2~(2-benzil-oxi-5-(2~metil-1,3~dloxQlán“2~ll)-fenllj-etanolt kapunk olaj alakjában.
ÍR (neat): 3442 cnY;
W-NMR (CDCM δ. ppm:
1,80-1,70 (4H, m), 2,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,75-3,99 (4H, m), 3,95-4,10: (2H, m), 6,08 (2H, s), 8,89 (1H, dd, J ~ 7,0, 2,0 Hz), 7,30-7,45 (7H. m),
9,0 g 2~[2-8enzil-oxl-5-(2-metll-1,2-dioxolán-2-ll)~feniij-etanoit feloldunk 100 ml
N.N-dimetil-formamldban, az oldathoz jeges hűtés és kevertetés mellett hozzáadunk 1,26 g nálnum-hidhd 60 %-os olajos szuszpenziót A reakcióké ve féket 1 órán át kever'· $
A *x tétjük szobahőmérsékleten. Ezután jeges hűtés és kevertetés mellett 3,75 rol benzii-bromidot adunk a reakcióeíegyhez és 16 órán hagyjuk reagálni szobahőmérsékleten.. 100 g jeget és 100 ml vizet adunk a reakcióeíegyhez, a keveréket díetli-éterrsi extra-báljuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk. A kapott bepárlási maradékot 50 ml 1,2-diroetoxi-efánbsn oldjuk, 10 rol 1 normál sósavat adónk hozzá, és szobahőmérsékleten keverteijűk 30 percen á.t Víz. hozzáadása után dieílt-éterrel extrahálunk,, az -extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert: csökkentett nyomáson elpároljuk, .a kapott bepárlási maradékot szilikagéíen tisztítjuk közepes nyomásé fölyadékkorrnatográfiát használva (eluens: hexán/dtetlí-éter, 2:1). 8,5 g 4<-benzil-oxi-3-C2-benzii-oxí-efit')~acetofenont kapunk olaj alakjában.
IR (neat): 1677 cml 1H-NMR (ODOR) 5, ppm:
2,54 (3H, ), 3,05 (2H, t 4 ~ 7,0 Hz), 3,73 (2K t, j * 7,0 Hz), 4,52 (2H, s), 5,13 (2:H, s), 6,92 (IH, d, J 8,5 Hz), 7,20-7,40 (1ÖH, m), 7,83 (1H, dd, J ~ 8,5, 2,3 Hz), 7,85 <1H, d, J = 2,3 Hz).
8,0 g 4í-Benzii~oxí-3!-(2-bezll-oxi-eíil)-acetofenont és 0,4 mi 30 %-os hidrogén-bromíd ecetsavas oldat jelenlétében feloldunk 80 rol kloroformban, és 1,1 rol bróro 30 ml kloroformban készült oldatét adjuk 2 óra alatt cseppenként hozzá szobahőmérsékleten történő kevertetés melleit. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagéíen tisztítjuk közepes nyomású folyadékkromafográfiéval (eluens: hexán/dletii-éter, 2:1). 3,9 g 4'-benzlí-oxl-3'-(2-benzii-oxl-eti1)-2.-ibrómacetofenont kapunk,
Op,: 53-56’C.
IR (K8r): 1684 cm’’.
H-NMR CCDCIs) 3, ppm:
♦ »* ·* * «τ X
3,04 (2Η, t, 3 * 6,9 Hz), 3,73 (2Η, t, d = 6,9 Hz), 4,38 (2H, s),: 4,51 £2H, s), 5,44 (2H. s), 6,95 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,20-7,45 {1.0B, m),
7,65-7,90 (2H, m).
600 mg etii~í(S)~2-(2-amlnö'-i ^JA-fefrahidronaft-y-ll-oxij-acetáf-bldroklohdhoz hozzáadunk 20 ml vizet és 20 ml metilén-kioridoi. Ezután jeges hűtés és kevertetés mellett 300 mg nátnum-hídrogén-karbcnátot adunk a reakcióelegyhez és 30 percen át kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk.,, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert' csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott hepárlási maradékot 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formarnidban oldjuk, -1Ö'°C hőmérsékleten kevertetés mellett 440 mg 4~benzÍi~oxí-3-X2-benzil-oxi-etil>2-bróm.-acetofen.on 1 ml Η,Ν-dimefil-formamfdban készült oldatát adjuk hozzá, és a. reakcióelegyet 20 percen át hagyjuk reagálói 0öC hőmérsékleten, A reakcióelegyet ismét lehűtjük -10°C hőmérsékletre, 190 mg nátrium-hór-hidridet és 4 mi ©tanolt adunk hozzá kevertetés mellett' a meoadott sorrendben, majd a reakcióelegyet 19 percen át hagyjuk reagálni ÖaC hőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, a keveréket etíí-acetáttai extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárcljuk. A hepárlási maradékot 10 ml tefrahidrofuránban oldjuk, 0,7 ml tnetanoí-amint adunk az oldathoz és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 16 órán át Lehűlés után vizet adunk a reakcióelegyhez és etíí-acetáítal extrahálunk. Az exírakíumoí vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a hepárlási maradékot szílikagélen tisztítjuk közepes nyomású foíyadékkromatográfiát használva (eluens: metilén-klorid/etanol, 30:1). 540 mg etií-{2~{(2S)-2~fí2RS)-2-í4-benzil-oxí-3-(2-benZfl-oxl~ebl)-fenilj-2-hldroxi“efilj-amino)-1 ,.2,3,4-tetrahíd'rönaft-7-íl-oxij-acetát)-of kapunk olaj alakjában.
IR (neat): 3297, 1759, 1736 cmX *
X ♦' φ * * φ * * φ φ * X Φ φ φ φφ φ ♦ φ φ φ φ
Φ Χ»·χ
Ή-NMR (CDCb) δ,. ppm:
1,30 (3Η, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1.65 (1Η, m), 2,00-2,10 (1Η, m),
2,50-2,85 (4H, m), 2,90-3,10 (5H, m). 3,72 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,27 (2H, q, 4 ~ 7,1 Hz), 4,51 (2H, s), 4,57 (2H, s)„ 4,62 (1H, dd, J - 9,0, 3,4 Hz), 5,06 (2H, s), 8,6Ö (1H, s), 6,69 (1H, dd, 3 ~ 3,4, 2,7 Hz), 6,88 (1H, d, J ~ 6,4 Hz), 6,99 (Í H, d, J « 8,4 Hz), 7,15-7,45 (12H, ni).
256 mg οΙΙ1~[2-((2$)~2-Π(2Η6)-2-(4-06ηζΙ1-οχΙ-3~(2-0οηζΙΙ-οχ1-ο8Ι)-ίοη)Ι]~2-0ΐ0ΓθχΙ-eti0-.arnin<5l-'1)2',3>.4-tetrahidfönaft-74l~oxi|~3cetátl-ot és 2,2 ml dímettl-amint feloldunk
2,2 ml tetrahldrofuránban. Az oldatot egy csőbe lezárjuk, és 39 órán át 6CTG hőmérsékletnek tesszük ki. A reakciőelegyet csökkentett nyomáson bepároíjuk, a bepárlásl maradékot sziNkagélen tisztítjuk, közepes nyomású folyadékkromatográfiát használva (eluens: etíl-aoetáí/etanol, 1:1). 230 mg amorf 2-((2S)-2-í[(2RS)-2“(4~őenzil-oxl~3-(2-benzil-oxi-etaHenill-X-hídroxi-etiO-ammol-I^.S.A-tetrahi.dronaft-T-il-oxO-N.Nr-dlmetil· -acetamídot kapunk,
IR (neat): 3381,1655, 1649 cm'\ ’H-NMR CCDCb) 3, ppm:
1,60-1,75 (1H, m), 2,05-3,15 (18H, ni), 3,71 (2H, t, d = 7,2 Hz),
4,50 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,75 (ÍH. d, J 7,4 Hz), 5,05 (2H, s), 6,83 .(ÍH, s, ), 6,74 (1H, dd, d = 8.4, 2,7 Hz), 6,87 (ÍH, d, 3 ~ 8,4 Hz), 6,99 <1H, d, 3 =~~ 6,4 Hz), 7,15-7,45 (12H, m).
(-)~2-[(2S)-2-íF(2R|--2-r4-Benzií~oxi~3-(2~benzn-oxl·
-amínol-I^.S^-tefrahidmnaft-Z159 mg Ρ6η'ΖΐΙ-(2-(2-όβηζίΙ~οχί~8ίϋ)-ί8ηίΙ-ό1βί)-Ι és 123 mg nátrium-acélától 2 ♦ * X ·>·>
ecetsavban szuszpendáiunk, kevertetés mellett szobahőmérsékleten 29 μΙ örömöt adunk a szuszpenzióhoz,, és a keveréket 1 órán át hagyjuk reagálni. 100 mg nátrium-szuííií-heptahidráí 20 ml vízben készölt oldatát adjuk a reakelőeíegybez, és etil-aoetáttal extraháíjuk, Az extrakturoot vízzel, nátrium-hídrogén-karbonát telített vizes oldatává, majd Ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a bepárlási maradékot sziíikagélen tisztítjuk, közepes nyomású folyadékkromatográfiát használva (eluerisi hexán/éril-kíorid, 2:1). 173 mg 0β·ηζΙΗ2“<2-όοηζί1-οχ1-βδΙ)~44>^-ίβηίΙ^έ!θΓΐ kapunk olaj alakjában, jH-NMR (CDCb) 8, ppm:
2,97 <2H, f, J - 7,0 Hz), 3,68 <2H, t, d = 7,0 hz), 4,50 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,75 (1H, d , J ~ 8,7 Hz), 7,20-7,40 (12H, m).
24,0 g benz1i-(2-(2-benzlí-oxi-etil)-4-bróm-fénihéterj-t feloldunk 200 ml tetrariídrofuránban·,, és -85°C hőmérsékleten kevertetés mellett 47,0 ml 1,57 M n~ -butiHltium hexános oldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 15 percen át hagyjuk reagálni. A reakcióelegyet hozzáadjuk -95°C hőmérsékleten és kevertetés mellett
10,8 g dletlí-oxalát 300 ml tetrahidrcfuránban készült oldatához. A kapott reakcióelegyet 1 órán át hagyjuk reagálni. 200 ml etanolt és 755 mg nátrlum-bör-hldridet adunk a megadott sorrendben a reakolóelegyhez, majd -35°C hőmérsékleten kevertetjük 45 percen át és 4,70 mi ecetsavat adunk hozzá. Ezután a kevertetés 15 percen át folytatjuk. 8,9 g nátnum-hidrogén-karbonát 300 ml vízben készült oldatát adjuk a reakclóárlási maradékot etilelegyhez, majd csökkentett nyomáson bepótoljuk. A k -aeetátlai extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott bepárlási maradékot sziíikagélen tisztítjuk, közepes nyomású folyadékkromatográfiát alkalmazva (eíuens: hexán/etii-acetát, 3:1). 19,9 g etli-j2-[4-benzil-oxl-3-(2-benzil-oxi-etih-fenill*»«r
ΦΦ «
χ φ > Φ
-2-hsdroxbacetátj-ot kapunk olaj alakjában, IR (neat): 3456, 1735 cm''.
1. í
H-NMR (GDCb) 5, ppm:
1,21 (3H, mi, J ~ 7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J ~ 7,3 Hz), 3,34 (1H, d, J ~ 5,9 Hz), 3,70 (2H, I, J ~ 7,3 Hz), 4,10-4,36 (2H, m), 4,51 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,08 (1H, d, J ~ 5,9 Hz), 6,87 (1H, d, J ~ 8,4 Hz), 7,20-7,40 (12H, m),
39,7 g 0θΙ-[2“ί4-0βηζίΙ~οχί~3-(2~5βηζΐ1-οχί~δΙΗ)·4δηΗ)-2-ΟίάΓθχΙ-3ΰ€ΐέ11-ο1 40 mi standban szuszpendábnk, és jeges hűtés és kevertetés mellett 57 ml 2 normái nátrium-hldroxíd vizes oldatot adunk a szuszpenzlőhoz, A reakeiőkeveréket 1 érán át hagyjuk szobahőmérsékleten reagálni. 57 ml 2 normál kénsavat adunk jeges hűtés és kevertetés mellett a reakcíáetegyhez, majd etíi-acetáttai extrahálünk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva, 35,1 g 244-benzil-oxi-3-(2-benzÍ-oxl-etÍ)-fenH]-.2-hidfoxl-ecel· savat kapunk olaj alakjában,
IR (neat): 3339, 1734, 1719 cm'\ 'Ή-NMR (CDCI3) 8., ppm:
3,01 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,71 (2H, t J ~ 7,1 Hz), 4,50 (2H, s), 5,06 (2Η, s), 5,16 (1H, s), 3,39 <1H, d, J = 8,4 Hz)., 7,20-7,40 (12H, rn).
1,73 g 2-f4~benzii-oxi-3-(2-benzii~oxi-etil)-feniO~2-hídroxi~ecetsavat! 1,18 g (S)~ -2-amIno-7-hídroxí-tetr3lin-hidrobrom!dot és 1.95 g benzotríazol-1~ll-oxi-trisz(dimefll-amino)-foszfőnium~bexafluor~foszfátof 11 ml N.N-dlmetíí-formamídban oldunk, és szobahőmérsékleten kevertetés mellett 1,23 ml tnetll-amínt adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 3 órán át hagyjuk reagálni, majd vizet adunk hozzá, és etíi-acetáttai extrabáljuk.
Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldó
Φφ *·»♦ φφ φ0
Φ φ X Φ χ * «Χφ 0 ♦ Φ X * φ* φ φ, szert csökkentett nyomáson. eltávolítjuk, a kapott bepárlási maradékot részleíegesen tisztítjuk szilikagélen közepes nyomású folyadékkromategráflát alkalmazva (eluens: bexán/etíi-aoetáf. 1: 1). így 244-5οηζΙΙοχΙ-3-(2-5οηζ1Ι-οχ1-ο8Ι)-1οηΙ0-2~8Ι8ίοχΙ-Ν-((28)-Z-hidroxí-l^^^-tetrahidronaft-S-iílRac^tamidot kapunk (dlasztereomar keverék), A keveréket szilikagélen elválasztjuk, közepes nyomású folyadékkromafográbát alkalmazva (eluens: dietil-éteo. 1,08 g amorf (-)-(2R)-2-[4-benzit“Oxi-3-(2-benzll-oxi~e5l)-fenilj-2-hldroxi-N-((2S)-7-bídmxi-1,2,3,4-tetrabldronaft-2-íl)~acetamidöt (az alacsonyabb po~ laritású izomer) és Ö,S4 g amorf (-)-(2S)-2-{4-benzil-oxi-3~(2~benzil-oxi~etil)-fénii}~2-bidroxl-N-((2S)~7-bidroxl-1 (2,3,4-tetrahld:ronaft-2-ll)-acetamídöt (a magasabb polaritású izomer) kapunk.
Az alacsonyabb polaritású Izomer:
ÍR (film): 3382, 1650 om‘\
Ή-NMR (CDC-h) 5, ppm:
1,80-1,75 (1H, m), 1,85-2,00 (1.H, m), 2,51 (1H, dd, d « 18,3, 7,7 Hz),
2,55-2,80 (2H, m), 2,85-3,85 (3H, m), 3,49 (1H, d, J ~ 3,3 Hz), 3,86 (2, t, d ~ 7,4 Hz), 4,15-4,25 (1H, m), 4,47 (2H, s), 4,39 (1H, d, d ~ 3,3 Hz), 5,00 (2K, s), 6,32 (1H, széles s), 6,37 (1H, d, d ~ 2,5 Hz), 8,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,58 (1H, dd, d = 8,3, 2,5 Hz). 6,81 (1H, d, d = 3,4 Hz), 6,85 (1R, d, d ~ 8,3 Hz), 7,10 (1H, d, d = 2,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,20-7,40 (1ÖH, m).
ás: [of*o - -59,5° (c 1,08, MeOH).
A magasabb polaritásé Izomer: ÍR (film): 3387, 1855 cm'1. Ή-HMR (CDCIs) 8, ppm:
1,80-1,75 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,49 (1H, dd, d - 16,3, 8, Hz), * * « X A A A »*♦» * » φ χ 9* * *· * ** ΧΑΛΑ
2,65-2,80 (2H, m), 2,90-3,05 (3H, m), 3,67 <1H, széles s), 3,89 (2, t J = 7,1 Hz), 4,15-4,25 (1H, m)„ 4,49 <2H, s), 4,91 (1H. d, 4 = 3,4 Hz), 5,02 <2H, s), 6,02 (1H, széles s), 8,35-6,45 (2H, m), 6,59 (1H, dd, J χ 8,3, 2,6 Hz), 6,84 (1H, d, J - 8,4 Hz), 5,88 (ÍH, d, J = 8,3 Hz), 7,10-7,40 (12H, m).
Fajlagos forgatás: [a]% ~ -4,8° (c - 1-,05, MeOH),
1,08 g (-}-(2R)-2-f4-benz!i|-oxl-3-(2-benzil“OXÍ-etil)-fenilj-2-hÍdro)d-N-((2S)-7-hldroxI-I^.S^-tetFabídronaft^-iO-acetamídot (alacsonyabb polaritásé izomer) feloldunk 20 ml tetrahidrcfuránban, 438 μΐ borán/dlmetil-szulfid komplexet adunk az oldathoz, és vísszafolyató hűtő alatt k 3 órán át 1,14 g trietanol-amsnt 1 ml létrahídrofuránbán hozzáadunk a reakclóelegyhez, majd Ismét forraljuk visszafolyató hűtő alatt δ órán át. Lehűlés után vizet adunk a reakclóelegyhez és etll-acetáttal extraháljuk, Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, Az oldószert csökkentett nyomáson elpárolluk, a bepárlásí maradékot etil-acetáíban átkrísfályosítva, 087 mg .(-)-(1 :R)-1 -(4-όβηζί1-ο·χΗ3-(2-ό©ηζίΙ«θ:Χΐ-©ίΙ1)4βηΙ0-2-({2S)-7-hidroxi~1,2,3,4~tefrahidronaá-2-íl-amino)~etanolt kapunk.
Op.: 147-íSQaC.
IR (KBr): 3430, 3290, 3190 cm'1.
H-NMR (CDCb) 8, ppm:
| 1,50-1,65 ( | 1H, m), 2,9’ | 3-2,10 (ÍH, m), 2,54 (1 | H, dd, J ~ | 17,7, 10.6 | Hz), |
| 2,65-2,35 ( | 3H, m), 2,£ | <0-3,10 (SH, m), 3.72 | 2H, d, J | = 7,2 Hz), | 4.51 |
| (2H, s), | 4,51 (2H, | s), 4,62 (1H. dd | , 3 - | '*> -m ··> A | * |
| 5,05 (2H. í | ;), 6,52 (1H | , d, 4 - 2,5 Hz), 6,50 | (1H, dd, J | 7 7 | Hz), |
| 6,94 (1H. d | J - 8,2 Hz) | , 7,15-7,40 (12H, m). | |||
| áfás: |rxj u | — -4/,9° (o - | 1,10, tetrahidrofurán}. |
♦♦ φ.» φ* Φ*>3Φ Φ*
4> Φ X *Φ φ Φ*φ « Χ·$.,
450 mg ^):~1^(4~Benzil-oxi~3-(2~foen:2H-oxi“eti1)-fen{|}~2-«'2:S)--7-l>iídroxí1l2!3l44etrahidfonaft-2-iHamino)-etanott feloldunk 4 ml metítén-klondban és szobahőmérsékleten kevertetés mellett 850 μ! 5 normál nátriam-hldfoxid vizes oldatot és 143 mg ^-bróm-N.N-tífmetil-aGetamldot adunk a megadott sorrendben az oldathoz. A reakcióelegyet 3 órán át reagáitatjok szobahőmérsékleten, majd 143 mg 2-bróm-N,H-dimetil-acetamidot adunk hozzá és 1 órán át reagáitatjok szobahőmérsékleten. Ezótán 257 μ| dietll-amlnt adunk a reakcióelegyhez és 35 percen át kevertetjök. Sóoldat hozzáadása után etll-acetátiaí exíraháfenk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szántjuk, Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott bepárlásl maradékot amlno-propllált szilikagélen tisztítjuk, közepes nyomású folyadékkromatográfiáf alkalmazva (eluens: etll-aoetát). 410 mg (-)-2-((2S)~2~f((2R)-2-(4-benzll-oxi-3-(2-benzll-ox!-etíl)~fenil}-2~hidroxl-efiij-aminoj~1,2,3)4-tetrahldrooaft-7-ií-öxl)-N,Hlíi-aceíamídot kapunk olaj alakjában.
IR (neat): 3410, 1555 crn~!, 'H-NMR (CDCU) ó< ppm:
1,50-1,65 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,56 (IH, dd, d = 15,7, 8,4 Hz),
2,66-3,10 (14H, m), 3,72 <2H, t, 3 - 7,5 Hz), 4,51 (2H, s), 4,65-4,70 <3H, m), 5,06 (2H, s), 6,58 (IH, d, J '= 2,7 Hz), 6,74 (IH, dd, J - 8,4. .2,7 Hz), 6,88 (IH, d, 4- 8,4 Hz), 6,98 (IH, d, 3 ~ 8,4 Hz), 7,15-7,45 (12H, m).
Fajlagos forgatás: (σ/Το ~ -41.1 (c ~ 1,00,, MeOH), oxi-etií)4enin-2~hidroxi“etil>amino]-
** ν4
Α 8., példában kapott (-5-(2S)-2-(-benzll-oxí-3~(2~benzii-oxi-etil)-fenil]-2-bidroxl-N-(f2S)~7-hidroxi~1,2,3,.4-tetrahidron.aft-2-il>acetamidet (a magasabb polaritásé izomert) felhasználva., a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő az (~)-2~((2S)-2-[í(2S)~2-(4-benzíi~ ~öxl-3-(2:-benzil-oxi-efílHentO-2-hldroxt-etíO-amínoj“1,2,3..4-'tetfahidronaft-7-il~oxf>H,N:-dímetll-aeetamiáot olajos termék alakjában.
IR (neat): 3409, 1855 cní\ *H-NMR (CDCtg) 5, ppm:
1,50-1,65 (1K m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,57 (1H, dd, d = 18,0, 8,8 Hz), 2,65-3,10 (14H, m), 3,71 <2H, t, d = 7,2 Hz), 4,50 <2H, s), 4,55-4,65 (3Η, m), 5,05 (2H, s), 8,84 (1H, d, d = 2,7 Hz), 8,73 (1H, dd, d « 8,4, 2,7 Hz), 6,87 (1H, d, J ™ 8,4 Hz), 6,98 (1H, d, d 8,4 Hz), 7,15-7,45 (12H, m).
Fajlagos forgatás: (af'o «-24,2® (o ~ 1,08, MeOH).
(-)-1 ~(2-{(2S)-2-([(2R)-2-{4-Benzil“Oxi-3-(2-benziÍ-oxl-eth)~feníij-2~hidroxi~etil~ ~amíncj-1,2,3,4~tetrahídronaft-7-ll~exi)~aoetilj-pírrolldln
A 8. példában leírtak szerint kapott (-)-(2R)-2-[4-benzli-oxl-3^2-benzil*oxi-etll)-fenlij-2-hidroxAí1-<(2S)-7-hidrox!-1,2,3AtetrahfdrO'naft-2-i1>-acetamfciból (az alacsonyabb polaritásé izomer) és 1-bróm-acetíl-pÍrrolldlnből, a. 8, példában leírtak szerint állítjuk elő a (-)~1-(24(2S)~24í(2R)-2-(4-benzil-oxi-3~(2-benzil-oxl-etíl)-fenÍ!j-2~hidroxi-efll1-aminoj-1 ,.2,3,.4-tetrahklronaft~7-il-oxij-acetil]-pirrolidínt olajos termék alakjában.
ÍR (neat): 3401, 1852 cm' :R--NMR (GDCb) 5, pprn.
1,40-1,75 (1H, m), 1,80-2,10 (5H, m), 2,50-2,68 (1H, m), 2,65-3,10 <8H, m), 3,45-3,55 (4H, m), 3,72 (2H, t d ~ 7,3 Hz), 4,51 (2H, s), 4,55-4,85 (3H, m), 5,06 (2H, s), 6,65 (1H, d, d = 2,7 Hz), 6,74 (1H, dd, d = 8,4, 2,7 Hz), 6,88 (1H, d, d = 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,45 (12H. m).
Fajlagos forgatás: ~ -41,4° (c ~ 0,58, MeOH).
(-)-1-[2-[(2S)-2''(((2R)-2~(4~8enzliöxi-3-(2~benzií“OXÍ-atil)-feni02-bldroxi-etíl)-amino] -1 „2,3,4-fetra bid ronatt-7-ί Fexl j-p iparid ín
A 8, példában leírtak szerint kapott (-)-{2R)-2-(4’benziI-oxí-3-(2-benzikoxí-etll)-feniij~2-hdiroxi-H~((2S)-7-hídroxi-1,2,3,4~tetrabídrona8~2-ií)-acetamidből (az alacsonyabb polaritásé izomer) és 1-brém-acetil-pípeádínbol a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő a (-)-1 -(2~|(2S)-2~(((2R)-2-(4-benzíl~oxi-3-(2-benzíl-bXÍ-etil)“feníi|~2-hidrexi-etií]-amino]-1 (2,3^-tétrahW:ronatt-7-íi~oxi]-acetil]-piperídint olajos termék alakjában,
IR fneat): 3395, 1849 cm'.
’H-NMR (CD€í3) 5, ppm:
1,30-1,70 (9H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,50-3,10 (8H, m), 3,45-3,80 (4H, m), 3,72 (2H, t, 3 « 7,2 Hz), 4,51 £2R, s), 4,55-4,65 (3H, m), 5,08 (2H, s}<. 8,85 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,73 (1H, dd, d ~ 3,4, 2,7 Hz), 8,88 (1H, d, d = 8,4 Hz), 3,95-7,05 (1H, m), 7,15-7,45 (12H, m).
-78,1° (í ~ CHrs (-)-4-(2-((2S)-2-[((2R)-2-l4-BerizH-oxi-3-(2-benzil-oxl-etíí)-fenil]-2~hldroxí-etíl)-amino]-1,2,3,4-tef rah id ronaft-7 -iFoxij-acetii j-morfofin
A 3. példában leírtak szerint előállított (-)-(2R)~2-(4~benzil-uxi~3-(2-benzíl~oxl~ -etil)~fenílj~2-hldroxi~N-((2S)-7~hldroxí-1,2,3,4~tetrahidronaft-2-ii)-acetamidból (az alacsonyabb polaritása Izomer) és 4-brém-acetli-niorfclinból a 8. példában leírtak alapján állítjuk elő a (~)-4-(2-((2S)-2-j((2R)-2-j4-Penzll-oxl-3~(2~Penzii-oxi-etíl)~fenlíj-2-hidroxí-etiíj-amínol-l,2,3,4~tetrahídronaft~7-il-oxij~acetílj-morfoiint olajos termék alakjában.
ÍR (neat): 34(53, 1855, 1849 em'\
Ή-NMR (COCÍ3) 8, ppm:
1,40-1,30 (4H, m), 2.00-2,W (1H, m), 2,59-3,10 (9H, m), 3,40-3,75 (9H, φ» ♦
m), 4,51 (2Η, $), 4,55-4,65 (3H, m), 5.,06 (2H, s), 6,64 (IH, d, J 27 Hz), 6,72 (1H, dd, J « 8,4, 2,7 Hz), 6,88 <1H, d, J = 6,4 Hz), 6,85-7,( (1H, m). 7,15-7,45 (12H, m).
Fajlagos forgatás: ~ -46,9° (c = 8,52, CHCI3).
E6H2~(f2SH2500 mi vizet és 1000 mi metílén-klondöí adunk 42,5 g etH-«S)-2:-(2-ami'no» «1,2,3.,4-tetfaWdronat~7-il-oxí)-acetátí-htdrökiondhoz, maid jeges hűtés és kevertetés mellett 19,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk a reakclóelegyhez és 1 érán át kevertétjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szádjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert eípároljuk. A kapott bepárlásl maradékot 370 ml Ν,Η-dimefiÍ-formamidban oldjuk, és -10°C hőmérsékleten kevertetés mellett hozzáadjuk 21,0 g 2-bröm-1-(2!2-dimetil-benzo{1[2-dj~1,3-dlQxán-6-ií)-l-etanon 228 mi M,N:-di- me» tWormamídban készült oldatát, és a reakcióelegyet O’C hőmérsékleten hagyjuk reagálni 1 órán át A reakcióelegyet ~18’G hőmérsékletre hütjük, 14,0 g nátriurn-hőr-hidrídet és ml etanolt adunk a meoadott sorrendben kevertetés mellett hozzá, és 0’C hőmérsékleten hagyjuk állni 1 órán át, A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, és etll-aoetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk. A kapott bepárlásl maradékot 350 ml tetrahídrofuránban oldjuk; 22 g trietanol-amint adunk az oldathoz és 1.2 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt. Lehűlés után vizet adunk a reakclóelegyhez, és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, és a kapott
4« νφφφ
φ. másl maradékot sziíikagéíen tisztítjuk, közepes nyomású folyadékkromaíografálást alkalmazva (eluens: efii-acetát/etanol, 7:1). 12,7 g amorf etil-(2.-((2S)-2«(|(2RS)-2-{2x2-dlmetll-benzo|1,2-d]-1,3-dioxáh-6-li)-2-hídrox!-etjlj-a:mjno|-1,2,3,4-tetrahid'ronaft-7-íi-oxíl-acetáfj-ot nyerve,
IR (KBr): 3304, 1758, 1737 cm'1,
Ή-NMR (CÖCI3) ö, ppm:
1,30 (3H, í, J “ 7,1 Hz), 1,45-1,70 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 <?H, m), 4,27 (2H, q, 4-7,1 Hz), 4,55-4,65 (3H, m), 4,84 (2H, s), 8,61 (1H,: s), 8,69 (1H, dd, J ~ 8,4, 2,8 Hz), 8,79 (1H, d, J ~ 8,4 Hz), 8,99 (1H, < J ~ 8,4 Hz), 7,02 <1H, s), 7,13 (iH,d , J « 8,4 Hz),
11,5 g Efil-(2-((2S>2-n(2RS>2~(2,2~dimetll-benzo(1t2-d]-l,3-dloxán-8-ll)-2~hldroxi~etH}-amino)-1l2t3,4~tefrahidronaft“7~il~oxiJ-acetátj~ot szuszpendálunk 75 ml 1,2-dímetoxi-etánban, majd 2Ö9C hőmérsékleten vagy ez alatti hőmérsékleten tartva a szuszpenziót, 252 ml 1 normál sósavat adunk cseppenkent hozzá, és a reakcióelegyet 30 percen át hagyjuk reagálni szobahőmérsékleten. 0eC hőmérsékleten kevertetve,
23,3 g nátrlum-hidrogén-karbonátot adunk a reakciöelegyhez, ás etíl-aeetátlal extraháljuk. Az extraktumot nátdum-bidrogén-karbonáf telített vizes oldatával, és sóolhattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert, csökkentett nyomáson elpároljuk, a ksjpoit bepárlásí maradékot szlllkagélen tisztítjuk közepes nyomású foiy adékkromaíog ráfiét alkalmazva (eluens: etil-acetát/etanol, 5:1), 7,2 g amorf etil-(2-((2S)-2-l((2RS)~2-hídroxi-2-(4-hldrcxi-(3-hidroxi~metll)-feniÍ)-etin:-amíncl·· -1,2,3,4-tetrahidronaft-7-ií-oxí)-acetátj-ot kapunk.
IR (KBr): 3191, 1783, 1752, 1738 cm'1, ’H-N'MR (ÜMSO-ds) S, ppm:
1,15-1,25 (3H, m), 1,35-1,55 (ÍH, m), 1,79 (1H, széles s), 1,85-2.09
| , 2,55-2,50 (1 | 4,m), 2,55-3,60 | (6H, m), | 4,10-4,20 (2H, m), | |
| 4.40-4 | 55 (3H, m), 4,t | 35-4,70 (2H, m), | 4.94 (1H, | széles s), 5,.08 (1H, |
| széles | s), 6,55-6,76 (2 | H. rrQ, 6,69 (1H, | d, J = 8,2 | Hz), 8,95 (1H, d, J ~ |
| 3,2 Hz. | s, 7,01 (1H,d,d- | * 8,2 Hz), 7,25-72 | 10 (1H, m), | 9,17 (1H, széles s). |
263 mg (S)-4-(2-ammo-1,2!.3.4-fe^ahrdronaft-741-oxi>N>N~dimetil~b.utíramídot és μ| trietíl-amint feloldunk 5 ml Ν,Ν-dimetll-fermamidban; Az. oldathoz jeges hűtés és kevertetés mellett hozzáadjuk 245 mg 2-bróm~1-(2,2-dlmetil-benzoíl ,2-dj-l ,3-dioxán-6-11)-1-elánon 2 ml IM,N-dimetii-formamidban készült oldatát, és a reakcióelegyet hagyjuk reagálni 25 percen át Jeges hűtés és keverfetés mellett 220 mg nátrium-bór-hidrldet és 5 ml etanott adunk a reakcíóelégyhez és 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, etíhacefátfal extrahálunk, és az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk,. Az. oldószert csökkentett nyomáson eipároljuk, a maradékhoz hozzáadjuk 260 mg trietanol-amln 2 mi tetrahídrcfuránban készült oldatát, és a reakclöeíegyet 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtó alatt. Vizet adunk a rea k cióelegy hez, majd etíl-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a bepádási maradékot szilikagélen tisztítjuk közepes nyomású folyadékkromatográfiét alkalmazva (eiuens: etíi-acetát/etanöí, 6:1). 165 mg amorf 4-1((23)-2~í;(2RS)-2“(2,2-dímetíi~benzon;2~dj~1,3-dfexán-6-íl)-2-hldroxi-etlíj-aminoj-l,2,3,4-tetra b i d ro naft-74 l~oxi j -N. N -d imef il-butí ramidoí kapu nk.
ÍR (KBr): 6445, 1631 ot’.
*99 » t 4
M-ní
3) δ, ί
1,53-1,70 (7Η, m), 2,00-2,20 (3Η, m), 2,45-3,10 (15H, m)„ 3,95-4,05 (2H, m), 4,60-4,55 <1H, m), 4,85 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,65-6,75 (IH, ro), 6,80 (IH, d, J = 8,4 Hz),. 8,98 (IH, d, d = 8,4 Hz), 7,03 (1H, s), 7,10-7,20 (IH, ro).
2,00- 9 etíH{2-[(2S)~2-([(2RS)-2~híroxi~2-(4-hidroxí-3-(hldröxi-metH)~feHH)-etH]-amínoj-I.S.S.A-feh-abldronaft-T-íi-exil-acetátj-ot feloldunk 17,9 g dímeW-amln 10 rol rofuránhan készült oldatában, az oldatot csőben lezárjuk és 38 órán át 65eC ς és «?'U WÍÍMíV hőmérsékleten hagyjuk reagálni. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson a kapott bepárlási maradékot amino-propiláit szilikagéíen tisztítjuk, közepes nyomású folyadékkroroategráfiát alkalmazva (eluens: kloroforro/roetanoi, 10:1). 1,58 g amorf 24(2S)-2~[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-bfdroxí-^(hfdroxi-metilHensí)-eti1]-amin:oj-1,2,3t4-tetrahídronaft-7-ii-oxij-N,R-dlmetH~acetamidj-ot (1. vegyület) kapunk.
ÍR (K8r): 3395, 1652 cm’í Ή-WMR (COCí3l) 5, ppm:
1,50-1,85 (IH, m), 1,35-2,10 (IH, ro), 2,45-2,60 (1H, m), 2,85-2,85 (3H, ro), 2,85-3,00 (8H, mj, 3,05-3,10 (3H, m), 4,55-4,70 (3H, ro),
4,75-4,85 (2H, ro), 6,55-6,65 (IH, ro), 8,85-8,75 (1H, ro), 6,80-8,85 (IH, mj, 8,90-7,05 (2H, ro), 7,10-7.20 (IH, ro).
*« #♦·»» λ V
Az SL ében leírtak szerint állítjuk elő. 24(2S)-2-([(2RS)-2-Hldroxi~2-(4~hidrpxi-3~(bjdroxl-metii)-fenll)-etll]-emÍno]-1,2>3:,4-tetrahtdronaft-7-rt-ox{]-acetamtd (2, vegyüiet)
Amorf.
ÍR (KBr): 3410, 1666 env.
Ή-HMR (DMSO-dg) 3, ppm:
1,40-1,75 (2H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,40-3,00 (7H, m), 4,30-4,35 (2H, m), 4,40-4,55 (3H, m>, 4,93 (1H, széles s), 5,.08 (1H, széles s), 8,80-6,75
I, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,35 (1H, széles s), 7,44 1, széles s), 9,15 (1H, széles s),
4-[2-[(2δ>2“([(2Ε8)-2-Η!0ΓθχΤ2-(4Φΐ<3ΓθΧ!-3-(ΝεΙίθΧΗΓηοΐ!ΐ)-ίόη1ί)’β1ίΙ}-8ηιίηο)-1 (2,3»4-tetrahídronaft-7-íl“O.xi]-acetíl]-m<^foiin (3. vegyüiet)
Amorf.
IR (KBr); 3400, 1645 cm*', 'H-NMR (DMSO-ds) 8, ppm:
| 1,35-1,80 (2H, m), | 1,85-2,00 (1H, m | ), 2,23-24 | 15 £7H, m), 3,35-3,85 (8H, |
| m), 4,40-4,55 (3H, | m), 4,70-4,75 (21- | 1, m), 4,3$ | 1 (1H, széles s), 5,03 (1H, |
| széles s), 6,55-8,1 | r5 (3H, m), 6,00 | -7,05 (2 b | , m), 7,25-7,30 (1H, m), |
0,13 (1H. széles s).
1-42-{(2S)~2-{í(2R-S)-2-Hidroxl-2~(4~hídroxi3-(hidrexi“mefii)-fenil)-efii)-am3Ho)-1,2,3Í4-tetrehldroneft~7-il-o.xn-acetil)-pfperidin (4. vegyüiet)
Amorf.
ÍR (KBr): 3381, 1635 cm4.
’H-NMR (CDCb) δ, ppm:
* Φ φ I» φ φ *φ
| 1.35 | -1,80 (7H, m). | 1,95-2,10 (1H,m), 2,40-3,10 (7R, m), 3,40-3, |
| (4H, | m), 4,55-4,85 (í | JH, m), 4,85 (2H, s9, 8,80-8,75 (2H, m), 6,80-8, |
| (IH, | m), 6,97 (IH. d | , J « 8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J ~ 2,1 Hz), 7,17 (1 |
d, J ~ 8,1 Ηζ).
1~(24(2S)~2~([(2RS)~2-Hidroxá2-(4-h1droxi-3-(hidroxl-metl1)-fenH)~etiíj~amlnoj•1,2,3,4-tetrahidronaü-7-ll-oxlj-acetllj-pirrolldln (5. vegyület)
Amorf.
ÍR (KBr): 3374, 3304, 1845 cm'1.
s) 8,
1,50-1,85 (1Κ, m), 1,80-2,10 (5H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,85-3,00 (SH, m), 3,52 (4H, t, J ~ 5,9 Hz), 4,50-4,85 (3H, m)( 4,75-4,85 (2H, m),
8,55-8,75 (2H, m), 6,80-8,85 <1 H„ m), 8,95-7,05 <2H, m), 7,18-7,15 (1H, m).
192 mg (-)~2-í(2S)-2-{j(2R)-2-(2,2-dlmetil”benzo(1 ,2-d]-1,3-dioxán-8-H)~hidrox1-etilj-aminoj-1l2,3:4-tetrahidrocaft~7-i1~oxlj-^í,N-dlmetΠ-acetamidot feloldunk 3,8 ml 1,2-dlmeíoxi-etánban és jeges hűtés és kevertetés mellett hozzáadunk 4,2 ml 1 .normál sósavat. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk 2 órán át reagálni. A reakcióeiegyet nátrlum-hidrogén-karbonát telített vizes oldatának hozzáadásával semlegesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepádási maradékhoz tetrahidromránt és etanolt adunk, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A kapott szörletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepáriásí maradékot amino-propllált '* '»·♦« szílikagélen tisztítjuk, közepes nyomású foíyadékkromatográfiát alkalmazva (eluens: etlI-acetáVetanol, 5:1). A nyert terméket metanolból átkdstályosltva, 142 m (-)-2-((28)-2~n(2R)-2-bldroxí-2-(4~hldroxi-3-(hldroxl-mefll)-fenil)-efllj-amino}-1,2,3,4-tetrabidröoat-y-il-oxIpN^-dimetil-acetamidot kapunk (6. vegyület).
Os.: 175-176°C.
IR (KBr); 3363, 1648· cm”.
’H-NMR (DMSO-ds) 3,: ppm:
1,46-1,50 (1H, m), 1,66 (1H, széles s), 1,85-1,95 (ÍH, m)s 2,43 (1H, dd, J « 15,8, 8,4 Hz), 2,55-3,00 (12H, m), 4,40-4,55 (3H, m), 4,70 (2H, s), 4,95 (1H, széles), 5,05-5,15 (1H, m), 6,55-6,70 (3H, m), 6,93 (1H, d, J * 8.3 Hz), 7,00 (1H, dd, J ~ 8,2, 2,0 Hz), 7,27 (1H, d, J 2,0 Hz), 9,20 (1H, széles).
Svi25„ .30,0’ (c - 1,03, AcOH).
íagos forgatás: ΙαΓ n
Az 5, példában leírtak szerint előállított (-)-1-í2-(2S)-2-|2R)-2-(2,2-dlmetil-benzo[1.2-dj~1,3~dloxán8-ll)-2-hldroxl-etií)-amlnoj-1 Í2,8,4-teírahidrönafl~7-iko'xl}-acetilj-pirrolldlnből a 14. példában leírtak szerint állítjuk elé a (-)-1-[2-((2S)-2-[«2R)-2-hidroxi-2~(4~hldroxl-3-(hldroxl-metil)~fenll)~efll]-amlnoj-1 ;2,3,4-tetrahldronaft~7-il-oxl!-aeetílj-pirroíidiní (7. vegyület).
öp.: 132-135*0 (metanolban átknstályoeltva).
IR (KBr)·: 3327, 1646 cm”.
?H-NMR (DMSQ-dsM ppm:
*« ***« »« φ<
> Φ V * Φ ίφφφ ·» φ φ
»»Χ Φ
1.40- 2,00 (ΤΗ: m), 2,43 (1Ή, dd,. J ~ 16,1, 8,7 Ηζ), 2,55-3,00 (8Η, m),:
3,31 <2:Η, I, 3 « 8,8 Ηζ), 3,45 (2Η, ΐ, J = 6,8 Ηζ), 4,40-4,55 (3Η, m), 4,62 (2Η, s9, 4,03 (ÍH, széles s), 5,08 (1H, d, 3 = 3,7 Hz), 6,55-6,75 (0,93 <1H, d, J ~ 8,3 Hz), 7,00 (1:H, dd, 3 ~ 8,2, 2,0 Hz), 7,27 (1H, d, 3 ~ 2,0 Hz), '9,17 (1H, széles s).
Fajlagos forgatás: ~ -71,3” (c ~ 1.,12, AcOH).
(-)-1 ~(2-((2S)~2-(((2S}-2-Hidroxi-2-(4-bldröxi-3-(hidrexi~metil)-fenll)-etll1-amino)-1s2,3,4~tetrahidronaft~7-ll-öxi]~aceti0-pirroiidln (8. vegyület)
A 6. példában leírtak szerint előáintott <->1-(2-((28}~2-([{2S)”2-(2,2-dimetil-benzo(1(2-d]-1f3-diOxán~6~il}-2-hidroxbe^0~antlnoj-1,2,3,4-teírahldronaft-7-IHoxll~acetil]» -plrrolldinből a 14. példában leírtak szerint állitíuk elő az amorf (-)-1-(2-((26)-2-(((28)-2bidroxí-2-(4-bidroxl-3~(hidrcxl-mefil)-fenH}~edO~amino}-1t2,314-tetrahldronaft“7~it-oxi}-aceSj-pirrolidint (8. vegyület),
IR (KBr): 3297, 1645 cm’5, 5H-NMR (DMSO-dg * D2O) 8, ppm:
1.40- 1,50 (1H, m), 1,70-2,00 (5Η, m), 2,41 (1H, dd, 3 « 15,6, 8,4 Hz),
2,55-2,95 (6H, m), 3,28 (2H, t, 3 ~ 6,8 Hz), 3,41 (2H, f, 3 ~ 6,8 Hz), 4,45 (2H, s), 4,61 (1H. dd, 3 ~ 8,,4., 4,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,58 (1H, d, 3 = 2,8 Hz), 6,83 (TK, dd, 3 - 8,4, 2,6 Hz), 6,66 (1H, d, 3 = 8,2 Hz), 6,93 (1H, d, 3 ~ 8,4 Hz), 7,01 (1H, dd, 3 =* 8,2, 2,0 Hz), 7,25 (1H, d, 3 = 2,0 Hz).
Fajlagos forgatás: (α]2δη - -45,8” (c - 1,00, AcOH).
í-)~2-((2S)-2-(((S)-2-Hldrox;~2-(4~hídrQXi-3-hidroxí-metri-fenll)-etil]-amino)-1,2,3,4tetrahldronaft-7~il~oxit-N,N-dimetil-acetarnid (9. vegyület)
A 8. példában leírtak szerint előállított (-)-2-((2S)-2-(((2“(2,2-dlmetil-benzo(1,2-d}•AS-dioxán-O-ll-íb-Z-hidroxÍ-etÜi-aminol-I^.OA-tetrahldronaft-y-il-oxij-N^N-dimefii-aoet* φ» * X X *9 * 9*9 X φ Φ 9 9 ♦ * >
9X9 « * * * * φ 9 ς. 9 amidot a 14. példában leírtak szedni állítjuk elő az amorf (-)-2-((2S)-2-[l:(2S)-2-hidroxi-2-(4-hldroxi-3-medl-fenll)-eflll~amínoj~1,2,3,4~tefrahidronaft-7-il-oxii-hliN-dimetl!~aceta midet (9. vegyület).
ÍR (film): 3297, 1850 cm'\ •H-NMR (CDCb) 8, ppm:
1,50-1,65 (1H„ m), 1,95-2,06 <1H, m), 2,46 (IH, dd, 3 = 15..8,. 8,7 Hz),.
-3,00 (9H, m), 3,07 (3H, s). 4,52 (IH, dd, 8 = 8,8, 3,6 Hz), 4,62 s), 4,71 (2H, s), 8,58 (IH, d. 8 ~ 2,5 Hz), 6,69 (1H, dd, 8 ~ 8,4, 2,6
IH, d, 8 ~ 8,3 Hz), 8,90-7,00 (2H, m ), 7,07 (IH, dd, 3 = 8,3
4-í(2S) >2-HÍdroxH2-(4-hidroxi-3-(hidfoxf-metllHenli>etil)*amino)-1,2,3,4 »tetrahfdronaft-7-il-oxi)-H,N-dimetiWutíramíd (10. vegyöíet)·
A 11.
sban leírtak, szedni előállított 4~{2-((2S)-2-(((2RS)-2-)2,2”dímetil-benzo [1,2-dj-l,3-dloxán-6-ll>2-hidröxí-eWHmlrtol-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-íl-oxO-H, N-dlmeH-butiramsdból a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő az. amorf 4-|(2S)-2-|[(2.RS)-2hidroxi-2-(4-hidroxi-3~(bldmxi-metíl)-fenil)-efil)-aminö]-1,2,3!4-tetrahidronaft-7~ll~oxl]-N,N~ -dímetll-botiramidot (10. vegyület).
IR (KBr): 3438, 1823 cm'í 'H-NMR (DMSO-ds) o, ppm;
1.40-1,55 (1H, m), 1,85-2,00 (3H, m), 2,40-3,00 (15H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 4,45-4,55 (3H, m), 4,90-5,00 (IH, rn), 5,05-5,20 (IH, m), 6,80-5,75 (3H, m), 8,83 (1H, d, 3 - 8,5 Hz), 7,01 (IH, d, J 6,3 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 9,17 (IH, széles s).
(-)-4-(2-((2δ)-2-(Ι(2Η)-2-ΗΙθΓθχί~2~(4-5ΙάΓθχΙ-3~(5)ΡΓθχΙ-θ!β1ΙΙ)·4όηΙΙ)~ο8Ι1-4ίηίηο* X <
* Φ * <
«»* «
-1 ^^A-tetrahídronaft-y-ll-oxIj-acetílpmforföllri (ί 1. vegyület)
A 5. példában leírtak szerint előállított (-H-(2~((2S)-2-fl(2R)-2-(2,2-dimefil-benzo· {1(2-dpii3-dbxán-6il)-2-hldroxi-etil]-aniino]-1i2;3!4~tetrahídronaft-7~i1'*oxn~acetíl]-morfoltéból a 14. példában leírtak szerint állítjuk ele az amorf (-)-4-(2-((2S)-2~|(2R)~2-hldroxi-2-(4~hldroxl-3~meti!-feall)-etl!j-aminoj-1 ,2,3,44etrabldronaft~7-ll-oxl)-acetli]~ -morfoítnt (11, vegyület).
ÍR (Kör): 3400, 1647 cm' k ‘H-NMR (DMSO-ds) 3, ppm:
1,35-1,75 (2H, m), 1,35-1,93 (1H, m):1 2,30-3,00 (7H, m), 3,40-3,85 (8R, m), 4,40-4,55 (3H, m), 4,,73 (2H, s), 4,90-8,00 (1H, m), 5,08 (1H, d, J “ 3,9 Hz), 8,60-6,75 (3H, m), 6,94 (1H, d, J ~ 8,2 Hz), 7,,00 (1H, dd, J ~ 8,2, 1,8 Hz), 7,27 (1H, d, d - 1,8 Hz), 8,18 (1H,
2S
2’ fe χ 0,53 , MeOH).
(-)-1~(2-((2S)-2~0(2R)-2-Hidroxl-2-(4-bidröxi-3-(hídroxi~metíl)-fenll)-etíl]-aminoj-1,2,3,4-feterahidronaft-7-i|~oxl1~acetll)~plperidin (12. vegyöíet)
Az 5. példában leírtak szerint előállított (~)~1-(2-K2S)-2-t(2R)-2-(2,2-dimefíl-benzo{1,2-dj-l ,3~dioxán~8-il)-2-bidroxl-etil]~aminoj-1,2,3,4-tetrabidrcnaft-7-íl-oxij-acetilj~ -plperidínböl a 14. példában leld eljárás szerint (-)~142~[(2S)~2-({(2R)-2-hidroxs-2-(4-bidroxl-3-(hidroxi-metll)-feail)-efil1-3minoj-1,2,3,4~tetrahid:ronaft-7~il~oxí]~acetilj-piperídint (12 vegyület) állítunk elő,
Op.: 167-17öeC (nem átknsláiyösi'toít).
ÍR (K8r): 3346, 1645 cm4.
M-NMR (DMSO-de) δ, ppm:
1,35-1,80 (SH, m), 1,35-1,95 (1H, m), 2,35-2,95 (7H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 4,40-4,55 (3H, m), 4,68 (2H, s), 4,93 (1M, széles), 5,07 (1H, széles φ φ ΦΦΧ **ΦΦ Φ χ > * ΦΦ ΦΦ
X Φ X Φ χ > φφφ φ
Φ $τ
Φφ ΦΦχ,φ
s), 6,62 (1 Η, d, J = 2,4 Hz), 6,64 (ÍH, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 6,69 (1H, d, J ~ 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz),. 7,00 (ÍH, dd, J ~ 8.,2,, 2,2Hz), 7.27 (1H, d, J ~ 2,0 Hz), 9,17 (1H, széles).
Fajlagos forgatás: (ajzao ~ -80,3* (c - 0,50, MeOH).
g, a 8, példában bírtak szerint előállított (-)-2-((2S)-2-(t(2R)-2~(4-benzil-oxi~ -3-(2-benzH-oxi-ettlKenilj-2«hldroxi-etiO-amlnol-1,2,3(4~tetrahldronaft-74l-oxlj-N,.N-dímetil-acetamldöt és 30 mg 19 %-os paííádim/szén katalizátort 3 ml ecetsavban szuszpendáíunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten hidrogéngáz alatt kevertetjük 15 órán át A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott bepárlásl maradékot amlno-propíláít szíhkagélen tisztítjuk, közepes nyomású folyadékkromatográfiát alkalmazva (eluens: etií-acetáí/etanoí, 5:1), 235 mg amorf (»)-2-[(2S)-2-<[((2R)-2-hidroxÍ-2-(4-hidroxl~3-(2-hidroxí-etii)-fenil]-etilj-aminoj-1 ^..S.é-tetrahWronaW-il-Oídj-KN-dirne^l-acetámidot kapunk (13, vegyűlet).
ÍR (KBr): 3310, 1654 cm'1.
’H-NMR (CDCI3) 6, ppm:
1,50-1,65 (ÍH, m), 1,95-2,10 (ÍH, m), 2,52 (1H, dd, d 17,5, 9,8 Hz),
2,55-3,05 (11H, m), 3,09 (3H, s), 3,90-4,90 (2H, m), 4,61 (1H, dd, J = 6,8, 3,8 Hz), 4,64 (2H, s), 6,62 (1H, d, d 2.7 Hz), 6,71 (1H, dd, 3 = 8,4, 2,7 Hz). 5,87 (1H, d, d = 8,2 Hz), 6,98 (1H, d, d = 8,4 Hz), 7,05-7,15 (2H , m).
Fajlagos forgatás: íajzi5o - -59,S” (c ~ 1.10, MeOH).
* Φ Φ Φ V » Φ φ « » y * ΦΦ *'* ♦.»· * φ X φ Μ
Φ φ
Φ Φ *'*' «.*ν»
i!jWmmo»1,2,3,4Α 9. példában leírtak szerint előállított (-)-2-|(2S>2-(((2S)~2~(4-benzlí~oxi~ -3-(2’benzil-oxl-etUKenlO-2-.hldFOXi-80l]-ammol-1,2,3,4-teteb!dronaft-7-H-oxi)-'N,N-dl· metil-acetanüdbóí a 18.. példában leírt eljárás szerint amorf (-)-2-{(2S)-2~|(2S)-2-(4-bídroxí~3-(2-hld'roxl-etíl)-fenHj-2-bidrpxi-eti0:-amino]-l,2,3,4-teü'ahid:ronaft-7-ll-ox.0-N,,N-dlmetil-acetamidot (14. vegyület) állítunk elő.
ÍR (film): 3292, 1652 cm*1.
•H-NMR (CDCb) 8, ppm:
1,50-1,85 (1H, m), 1,95-2,05 (1Η, m), 2,43 <1H, dd., 0 = 15,7, 9,1. Hz),
2,85-2,95 (8H, m), 2,96 (3H, s)( 3,06 (3H, s), 3,79 (2H, széles s), 4,57 (1H, dd, 5 = 8,8, 3,8 Hz), 4,81 (2H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,66 (1H, dd, J « 8,4, 2,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98-7,05 (3H, m),
- -28,7' (c ~ 1,12, bleOH).
-[(26)~2<(2RS)-'2-Hldroxl-2-(4-bldroxÍ-3-(2-hldFöXi-etil)-feniÖ-etÍI]i~aminol-1,2,3,4-tetrahldrenaft-Z-il-exO-N^N-dimetH-acetamid (15. vegyület)
A 7. példában leírtak szerint kapott 2-í(2S)-2-i(2RS)-2-(4~benzlí-oxi~3-(2-benzÍl· -exí-etil)-fenll}-2-hidroxi-etili-amínoí-112,3,4-tefrahidronaft~7-!koxi)-N,N-dlmetis-acetamidbői a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő az amorf 2-[(2S)-2-([(2RS)-2-hidroxi-2-[4-hldroxi-3-(2-bldroxi~ettl)'-fenH]-etf1]-amlnoJ-l,2,3I4-tetfahldron:aft-7-ll-oxO-N',N'-dímetil-acetamídot (15. vegyület).
IR (KBr): 3418, 1649 cm*'.
HnMR (CDCIs) 8, ppm:
o
4.'*
1,55-1,70: Í.1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,56-3.15 (18H, m), 3,50 (1H, széles s), 3,88 (2R t, J ~ 5,3 Hz), 4,55-4,70 (3R m), 8,61 (1R s), 5,71 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 8,37 (ÍR d, J ~ 8,1 Hz), 6,93 (1R d, J -· 8,4 Hz), 7,05-7,15 (3H, m).
(-)-1-(2-((2S)-2-([(2R)-2~Hidroxi~2~(4~hidroxi-3-(2-hídrexi-etli)-fenlO-etll]-amlno-1^.S.A-tetahidronaft-y-lí-oxfj-acetill-pirroltdin (18. vegyület)
A 9. példában leírtak szerint előállított (-)-1 -K(2S)-2-(|.(2R)-2-(4-beral-oxl-3~(2-benzll-oxi~etii)-foniO~2-hídroxi-etll)~amlrtoF1,2,3,4-tafrahidronaft-7-ll-oxlj~aoetllj-plrrolldlnből a 16. példában Ismertetett eljárás szerint amorf (~)~1-(2-((2S)~2-(((2R)-2-í4-hídroxi“3-(2-bidroxi~etil)-fenilj-2~hldrbxl-efllj-amlnoj-1!2,3i4-tetrahidronaft-7-ll-oxij-aoetíij-pirroiídínt (18. vegyület) állítunk elő.
IR (KBr): 3409,1643 cm*1, 1 H-NMR (CDCb) 8, ppm:
1,50-1,65 (1H, m), 1,80-2,05 (5R m), 2,45-2,60 (ÍR m), 2,65-3,05 (3H, m), 3,45-3,55 <4H, m), 3,96-4,00 (2H, m), 4,55-4,65 (3H, m), 6,82 (1H, d, J ~ 2,8 Hz), 8,71 (1H, dd, J ~ 3,4, 2,6 Hz), 6,87 (1H, d, J “ 8,1 Hz), 6,98 (1R d, J - 8,4 Hz), 7,05-7,15 (2H, m).
Fajlagos forgatás: ~ -54,7° (c - 0,57, MeOH), (-)-1-(242S)~2-|((2R)-2-Hldroxl-2-(4~bldroxl-3~(2~hldroxi-efjl)-fenlij-etiO~aminoj-1,2!3,4-tetrahldronaft-7-j|~oxi1~acetil1-piperidin (17. vegyület)
A 9. példában leírtak szerint szerint előállított (-)-1-(2-((2S)-2-í((2R)-2-(4~benzil-oxi-3-(2~benzll-oxi-etíl)-fenin-2-bidroxl-etlij-amlnöj-1,.2,3,4-tetrabldronaft“7-il-oxij~ -acetlij-pipendínből a 18. példában Ismertetett eljárás szerint amorf (-)-1-(2-((23)-2~|(2R)~2~hidroxi~244~bidrcxl-3-(2-hldroxi-ettl)-fenii]~etllj~aminoj~1,2,3,4-tetrahlöronaft-7~ll-oxi)~acettlj-piperidint (17. vegyület) állítunk elé. Ez az amorf anyag kristályos formává alakul, melynek olvadáspontja teüahídrofuránbőí átknstályosítva: 162-165’C.
φ φ »
**·♦* χ * φ*
IR (KBr): 3388, 1840 οην, 1H~NM.R (CDCM δ, ppm:
1,30-1,90 (9Η, m), 2,00-2,10 (IH, m), 2,45-2,50 (IH, m), 2,85-3,10 (9H, m),. 3,40-3,65 (4H, m), 3,98 (2H, dd, d 5,8, 4,8 Hz), 4.55-4,85 (3H, m), 8,83 (IH, d, J ~ 2,8 Hz), 8,71 (1H, dd, d - 8,5, 2,8 Hz), 6,89 <1H, ő, J = 8,1 Hz), 8,95-7,15 (3H, m).
o ~ -39,2° (c ~ 0,50, CHCb).
(-)-4-(2~((2S)-2-{j(2R)-2-Hidroxi~2-(4~hídroxl-3-(2~hldroxl-etiS)-íeniij-eti:lj-aminej’
- ί ,Ζ,όΛ^T-il-exij-aoetiO-morfolln (18.
A. 9. példában leírtak szerint előállított (~)~4-(2-:K2S)-2-n(2R)-2-[4-benzíl-oxi-3~<2*4>enzií~oxí~etö>fen11]~24Mdroxketil3~aminoJ-1,2«3}4~te£Fabíd?ooaft77Hj~öxiJ~aceti]A -morfolinból a 18. példában ismertetett eljárás szerint amorf (-)-442-((2S>2-(|(2R)-2-hid roxi-2-(4-hidroxk3«(2-híd rox
-aeetlíj-merfolint (18. vegyület) állítunk elő, tályosítva kristályos formává válik, melynek olvadáspont 119-122*0.
ÍR (KBr): 3353, 1851 cm'1,
H-NMR (CDCb) 8, ppm:
1,50-1,70 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,50-3,10 (1QH, m), 3,50-8,75 (8H, m)„ 3,95-4,00 (2H, m), 4,55-4,70 (3H,m), 8,83 (IH, d, d 2,8 Hz), 8,71 (1H, dd, d - 8,3, 2,8 Hz), 6,89 (1H,. d, J = 8,2 Hz), 6,95-7,15 (3H, rn).
Fajlagos forgatás: (αΓπ = -80,8’ (c = 0,50, CHCb).
♦ # Φ -J κ *
600 mg (-)-24(2S>2~[((2R)-2^Hidroxi-2-(4-hid:roxi-3-híd:roxi-metíHenil)-etií3~ -aminoj-1,2,3,4-ίβΐΓ3ΐ0Γοη3ΰ~7-ϋ-οχί)~Ν,Ν-όί^οίϋ~3θβί3^η1όοί (8. vegyölet) 70 ml etanoiban szuszpendálunk és 1,45 ml 1 normái vizes kénsav-oldaföí adunk a szuszpenzióhoz. A reakcíőkeveréket megmelegítve, a vegyületet feloldjuk. Lehűlés után a kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük 649 mg (-)~2-((2S)-2-j[(2R)--2~hidroxi-2-(4-híd.roxi-3-h.ídro'x|“metíl-feni?)-etiö>®nfhoj-1í2,3,4-tetfahidfíM)aft”7~il-oxí3-NtN-díme^t-acetamid~Ö,5“SZülfátöt (19. vegyölet) kapva.
Op.: 195-189OC,
IR (KBr): 3420, 1540 cm-1.
WNMR (DMOO-dg) S, ppm:
1,55-1,70 (1H, m), 2,00-2,16 (1Ή, m), 2,55-3,25 (13H, m), 4,43 (2H, s), 4,65-4,80 (3H, m), 5,00 (1H, széles), 6,83 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,73 (I H, d, d * 8,2 Hz), 8,96 <1H, d, J = 8,4 Hz),
7,66 (1H, dd, J ~ 8,2, 2,6 Hz), 7,33 (1H, d, J ~ 2,0 Hz), 9,30 £1H, széles).
Fajlagos forgatás: |af8o ~ -59,8° (c - 0,52, HjG).
(-)-2-[(2S-)~2-[((2R)-2-HidfOxi'-2-(4-h5dFOXÍ-3-(hldFOxl-meti:l>fenii)-etilj-amfno:j-1,2,3,4-tetrahidronat't-7-il~oxij~N,N-dimefil~aceiamsdból (6. vegyölet) és L-borkösavbői vagy D-horkösavból az alábbi sókat állítjuk elő a 18. példában leírtakhoz hasonló módon.
(-)-2-((28)-2-(((2 R)-2-Hidroxí“2-(4-h!droxi~3-(hldFox1-metll)-fenii)-etin-amlnoj-1 RSAíeírahidronafí-y-il-oxn-RH-dimetil-aeeíamid-O.S L-tartarát (20, vegyület) *♦ χ
X* ♦ X
Op.: 109-115*0 (etanolból átkristály IR (KBr): 335Ö, 1646,1614 cm'1. 1H-N,MR (DMSOfeg) S, ppm:
1,55-1,70 (1H, m), 2,60-2,15 (1Ή, m), 2,60-3,25 (13H, m), 3,85 (1H, s), 4,48 (2H, s), 4,85-4,66 <3H, m), 8,64 (1H, d, J * 2,6 Hz), 8,67 (1H, dd, d * 8,4, 2,8 Hz), 8,73 (1H, d, d ~ 8,2 Hz), 8,98 (1H, d, d ~
7,08 <1H, dd, d 8,2, 2,0 Hz), 7,33 (1Ή, d, d « 2,6 Hz).
“ -56,4° (c ~ 0,50, H2O), (-)-2-j(2S)-2~([(2R)-2~Hidrpxi-2~(4-hidrox1~3~(hidrpxi-me5l)-fenil)-et4]-3mlnc]-1,2>3,4^0ΐΓ3^ΜΓοη3^74Ι-οχ|-Ν,ΝΗΐΙ?π©ΙΗ-βοβ1δίηίά-0,§ D~tartarát (21. vegyület).
Op.: 12-124*0 (etanoiban átkrlstálycsflva).
, 1613 cm’1.
1H-NMR (DMSOO 5, ppm:
1,55-1,70 (1H, < 2,00-2,15 (1H, m), 2,80-3,25 (13H, m), 3,84 (Ί.Η., s), 4,48 (2H, s), 4,65-4,80 <3H, m), 8,84 (1H, d, d * 2,6 Hz), 8,87 (1H, dd, d = 8,4, 2,6 Hz), 8.73 (1H, d, d ~ 8,2 Hz), 8,98 (1H, d, d * 8,4 Hz), 7,06 (1H, dd, d « 8,2, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, d « 2,0 Hz).
Fajlagos forgatás: (af% = -83,5° (c ~ 8,52 H2O).
(-)~1-í2~((2S)~24((2R)-2~bidroxi-2~(4-bidroxl~3-(hldroxi-metil)-fenÍ5)~etnj-aminoj~1.2,3;4~tetrahidrpn3ft-7-ii-oxi1-acetilj-pfrrotidin (7. vegyület) és kénsavból, L-horkösavból vagy D-borkösavbói az alábbi sókat állítjuk eló a 18. példában leírtakhoz hasonló módon.
(-)-1-í2“((2S)-2-r[(2R)-2-HidroxF2-(4-hidrox.i~3-(bidroxl-metíl)-fenil)-efiij-amlnoj-1 !2,3,4-tetrahldronaft-7-il-oxi1~acetiO-pirroiídín-0,5 szulfát (22, vegyület)
Op.: 16S-172ÖC (standban átkhsíáiyesítva).
** φφ*
ÍR (KBr): .3400, 1648 cm”'. Ή-NMR (DMSO-öe) S, ppm:
1,55-1,95 (5H, m), 2,08-2,15 (IH, m), 2,55-3,50 (11H, m), 4,48 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,72 (IH, dd, J ” 9,8, 3,1 Hz), 4,99 (1H, széles)·, 6,64 (IH, d, J ~ 2,6 Hz), 6,88 (IH, dd, J ~ 8,4, 2,6 Hz), 8,73 (1H, d, d * 8,2 Hz), 8,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (IH, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J ~ 2,0- Hz), 9,31 (1HS széles), ; H%--87,7S (c-0,52, H2O)
0-1 -(2-((25)-2-(((2 R)-2~Hídroxi~2~(4-h Ί ^.S^-tetrehidrodsft-T-l-oxn-acetín-pirrolidln-l ,5 L-tartarét (23, vegyüiet)
1614 cm*
1,55-1,95 (5H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,55-3,25 (7H, m), 3,38 (2H, t, J * 6,9 Hz), 3,40-3,50 (2H, m), 3,86 (IH, s), 4,48 <2H, s), 4,83 (2H, s), 4,85-4,75 (1H, m), 8,64 (1W, d, d - 2,5 Hz), 8,68 (1H, dd, d ~ 8,4, 2,5 Hz), 8,73 (IH, d, J ~ 8,2 Hz), 6,97 (IH, d, J * 8,4 Hz), 7,08 (IH, dd, d ~ 8,2, 2,0 Hz), 7.33 (IH, d, d = 2,0 Hz),
Fajlagos forgatás: (af&o ~ -53-:4c (c ~ 0,55, H2O).
(-)-1 -[2-((2S)~2-0(2R)-2-Hídroxi-2-(4-hldroxÍ-3-{hídroxl-metil)-fenii)-eí!l]-amjno]-1,2Í3,4-tetrahídrcnaft~7-íl-oxipaceüi}-pirroHdin~0,5 D-tartarát (24. vegyüiet)
Op,: 130-134°C (etanöiban átkristályoaítva)
IR (KBr): 3400, 1635, 1614 cm'1.
’H-RMR (DMSO-de) 6;
1,55-1,95 (5H, m), 2,00-2,20 (IH, m), 2,55-3,25 (7H, m), 3,30 (2H, > * » ♦ «·
Η ·<
t, 4 = 8,8 Hz). 3,44 (2H, t, 4 = 8,8 Hz), 3,85 (1H, s), 4,48 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,70 (1H, dd, 3 = 9,2, 2,8 Hz), 8,84 (1H. d, 4 = 2,6 Hz), 6,88 (ÍR, dd, 4 * 8,3, 2,8 Hz), 6,73 (ÍR, d, 3 = 82 Hz), 6,97 (ÍH, d, 4 = 8,3 Hz),
7,06 (1H, dd, 4 ~ 8,2, 2,0 Hz), 7,33 (ÍH, d, 4 ~ .2,0 Hz), ,2S as: o - -85,2° (c , H2O).
(-)~2~((2S)~2-[((2R)-2-HldrQxk2-[4»bldroxi-3-(2-hidroxÍ-etil)-fenll]-etílj-aminQ)~1,2,3,4-tetrahidronaft-7~Íi-exi1-IM,H-dimetil-acetamldből (13, vegyület) és kénsavbói az alábbi sőt állítjuk elő a Ί8, példában leírtakhoz hasonló módon, (~)-2~{(2S)-2~({(2R)-2-Hldroxi-2-(4-hídroxí-3-(2~hidroxl~etll5-fenll}~efllj-aminoj~
-1,2,3,4-tetrahldronaft-7-il-exl7N,N“dímetikacetamid~Ö,5 szulfát (25, vegyület).
Op,: 211-215°C (bomlik) (vízben átkrlstályoalHa)
IR (KBr): 3418, 1635 cm*’.
1W~NMR (DMSO-cU) 8, ppm:
1,55-1,75 (1H, m), 2,152-15 (1H, m), 2,80-3,25 (16H, m), 3.58 (2H, t 4 = 7,3 Hz), 4,80-4,80 (3H, m), 6,82 (1H, d, 4 2,8 Hz), 6,87 (1H, dd, = 8,4, 2,6 Hz), 8,75 (1H, d, 4 8,2 Hz), 8,08 (ÍH, d, 4 = 8,4 Hz), 7,03 (ÍH, dd, 4 = 8,2, 2,1 Hz), 7,09 (ÍH, d, 4= 2,1 Hz), 8,25 <1H, széles).
Paitenns fóm^tás: faf5r> - -70,8° (c ~ 1,0. HgO).
(-)-4-ί2-((28)-2-|2Η)-2-51όίθχΙ-2-(4-όί6τοχ1-3-(2-0ΐ8ΓθχΙ-βΙ1Ι)·4όπΙί)-β8ί)-ζο?ΙηοΗ -1,2,3,4-tetrahidronaft~7~il-oxi]-acetil)-merföiínból (18. vegyület) és kénsavbói az aiábib vegyületet állítjuk elő a 18. példában leírtakhoz hasonló módon.
(-)-4-(2-{(2S)-2-|(2R)-2-Hldroxi-2-(4~hidroxi-3-(2-hldroxi-etíi)~feníl1~etíl]~aminol~ ~í^.S^-tetrahldronaft-y-il-oxij-acefill-morfoiin-O^S szulfát (26. vegyület) * X «s
Op.: 129-134*0 (bomlik) (Izopropanoi/metano! ebgyfeen átktistaíyoslfva)
IR (KBr): 3394, 1648 cm'1.
1H~NMR (DMSO-dg) 6, ppm:
1,50-1,75 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,40-3,90 (19H, m), 4,60-4,85 (3H, m), 8,80-6,80 (3H, m), 6,97 (1H, d, ű - 7,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J « 8,4, 2,0 Hz), 7,08 (1H, d, d - 1,5 Hz), 3,25 (1H, szék tás: “ -58,3° (c ~ 0,60,
Vemhes SP patkány (21 napos vemhesség) méhét eltávolítjuk, és hosszirányú méhlxom csíkokat készítünk (kb. 15 mm hosszú és 5 mm széles), melyek mentesek a bezális lemeztől, A kísérteteket Magnus módszere szerint végezzük. A preparátumnokat. 95 % oxigén és 5 % szén-dioxid összetételű gázelegy alatt lévő 37’G hőmérsékletű Locke-Ringer oldatban tartva, 1 g-os feszültséggel terheljük meg,
A mélázom spontán összehúzódását Izomethkussn indukáljuk egy feszültségátvlvö segítségével, és egy rektlgramon detektáljuk. A hatékonyság megállapításéhoz összehasonlítjuk a hatóanyag hozzáadása előtti 5 percben mért méhösszehúzodás összértékét a hatóanyag hozzáadása utáni méhösszehúzodás összértékével· és kiszámítjuk az 50 %-os gátlás! értéket (EC^>.
« * .350-400 g tesáömegö SD hím patkányokból kípreparáljuk a szívpitvarokat, és a kísérteteket .Magnós módszerével hajtjuk végre. A preparátumokat 95 % oxigén és 5 % szén-dioxid összetételű gázelegy alatt lévő, 37eC hőmérsékletű Krebs-Henseleít oldatban tartva, 1 g-os feszültséggel terheljük meg. A pitvar összehúzódását Izometnkusan Indukáljuk, egy feszültségáívivő segítségével, és egy rektigramon detektáljuk. A hatóanyag hozzáadása után, az ECs© érték kiszámolásával megállapítjuk annak hatékonyságát, Az ECss érték az a hatóanyag-koncentráció,, mely percenként 20 szívveréssel fokozza a szívritmust.
23. példa hím ICR egérnek sóoidatban intravénásán 20 mg/kg- 2-((2S)-2-(|(2'R)-.2-hidroxi-2-.(4-h;idroxí-3-(hidrox.í-metÍI)~fenii)-etill-amínoj-1t2,3,4-tetrahldrona^-74l-öxij-N:N-dimetihacefamid-0.,5 szulfátot adunk be.. A beadás utáni 24 órában egyetlen állat sem ousztult el.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletü 3,4-diszubsztituáit feníl-etanol-amíno-tefralinkarboxamid-származék és gyógyászati szempontból alkat sói aholA jelentése 14B jelentése amino-, di(1~6 szénatomosj-alkil-amino-csoport vagy 3-7 tagú, adott esetben a gyűrűben egy oxigénatomot tartalmazó, alicíklusos amlnocsoport; n jelentése 1 vagy 2;a *-gal jelzett szénatom konfigurációja a vegyűletben R vagy S konfigurációjú v, ezek keveréke; és az (S) betűvel jelzett szénatom S konfigurációjú.
- 2, Az 1. Igénypont szerinti (la) általános képletü 3,4-diszubszfituáltfenil-etanolamino-tefralin-karboxamid-származék és gyógyászati szempontból alkalmazható sói, azzal jellemezve, hogyA jelentése 1 -3 szénatomos alkiléncsoport;B jelentése amino-, <0(1-8 szénatömosj-alkil-amino- vagy a gyűrűben adott esetben egy oxigénatomot tartalmazó, 3-7 tagú alicíklusos amlnocsoport; n jelentése 1 vagy 2;az (R) betűvel jelölt szénatom R konfigurációjú és az (S) betűvel jelölt szénatom S konfigurációjú.
- 3. A 2. igénypont szerinti (lb) képletü 3,4-diszubszfituáit fenil-etanol-aminotetraiin-karboxamid-származék és gyógyászati szempontból alkalmazható sói, azzal jellemezve, hogy az (R) betűvel jelölt szénatom R konfigurációjú, az (S) betűvel jelzett szénatom S konfigurációjú.
- 4. A 2. k szerint! (le) képletü 3,4-diszubsztltoált feniketanol-amíno tetraOM-származék és imazhstó sói. azzal jellemezve, hogy az (R) betűvel jelöli szénatom R jelölt szénatom S es az
- 5, Győgyss szerinti 3/ sny, mely az 1„, 2», 3, vagy 4, igénypontok bá fenil-etanol-amín-tetralín-karboxamid-származékot mázzá.8. Ágens et tóként való alkalmazásra, fájdalomcsillapításra és vizeli mely aktív alkotórészként az 1., 2., 3. vagy 4. i<Hvike szerinti 3,4diszobsztituált ímazza.
- 7, Az 1., 2., 3. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti 3,4-díszobsztituált fenlietanol-amino-tetralln-karboxamid-származék alkalmazása a fenyegető vetélés és Idő előtti vajúdás megelőzésére, a hőrgőszűküleiíel és elzáródással kezelésére, fájdalomcsillapításra és a vlzeletrendszerl kő eltávolítására alkalmas előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6888596 | 1996-02-19 | ||
| PCT/JP1997/000424 WO1997030023A1 (fr) | 1996-02-19 | 1997-02-18 | Derives de phenylethanolaminotetralinecarboxamide 3,4-disubstitue |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9900621A2 HUP9900621A2 (hu) | 1999-08-30 |
| HUP9900621A3 HUP9900621A3 (en) | 1999-11-29 |
| HU229400B1 true HU229400B1 (en) | 2013-12-30 |
Family
ID=13386565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900621A HU229400B1 (en) | 1996-02-19 | 1997-02-18 | 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives,and pharmaceuticals contg. the said commpds. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6133266A (hu) |
| EP (1) | EP0882704B1 (hu) |
| JP (1) | JP3892045B2 (hu) |
| KR (1) | KR100491633B1 (hu) |
| CN (1) | CN1100032C (hu) |
| AT (1) | ATE225767T1 (hu) |
| AU (1) | AU725042B2 (hu) |
| BR (1) | BR9707566B1 (hu) |
| CA (1) | CA2245490C (hu) |
| CZ (1) | CZ293974B6 (hu) |
| DE (1) | DE69716242T2 (hu) |
| DK (1) | DK0882704T3 (hu) |
| EA (1) | EA002143B1 (hu) |
| ES (1) | ES2184989T3 (hu) |
| HU (1) | HU229400B1 (hu) |
| ID (1) | ID16091A (hu) |
| MY (1) | MY123853A (hu) |
| NO (1) | NO323095B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ331445A (hu) |
| PL (1) | PL186411B1 (hu) |
| PT (1) | PT882704E (hu) |
| SG (1) | SG72727A1 (hu) |
| TW (1) | TW375604B (hu) |
| WO (1) | WO1997030023A1 (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8562098A (en) * | 1997-08-19 | 1999-03-08 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Phenylethanolaminotetralin derivatives and bronchodilators |
| ZA994264B (en) | 1998-07-01 | 2000-01-25 | Warner Lambert Co | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors. |
| GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7232837B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors |
| FR2809725B1 (fr) * | 2000-06-06 | 2004-05-07 | Sanofi Synthelabo | Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| GB0029562D0 (en) | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2004206161B2 (en) * | 2003-01-22 | 2008-07-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventive or remedy for intrauterine late embryonic development or pregnancy toxemia |
| JPWO2006054514A1 (ja) * | 2004-11-19 | 2008-05-29 | キッセイ薬品工業株式会社 | 神経因性疼痛の予防又は治療用医薬組成物 |
| JPWO2006054513A1 (ja) * | 2004-11-19 | 2008-05-29 | キッセイ薬品工業株式会社 | 神経因性疼痛の予防又は治療剤 |
| EP2098511A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-09 | Solvias AG | Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring |
| EP2501228A4 (en) * | 2009-11-18 | 2013-11-13 | Medicinova Inc | TREATMENT OF ACUTE ASTHMA CRISIS AND REDUCTION OF THE PROBABILITY OF HOSPITALIZATION OF PATIENTS WITH SUFFERING |
| WO2011112499A1 (en) * | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Medicinova, Inc. | Compositions, methods, and devices for the treatment of dysmenorrhea |
| BR112012025703A2 (pt) * | 2010-04-08 | 2016-07-05 | Medicinova Inc | métodos e composições para o tratamento de síndrome de intestino irritável |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9107827D0 (en) * | 1991-04-12 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| IL104567A (en) * | 1992-02-03 | 1997-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| WO1993018007A1 (en) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Tokyo Tanabe Company Limited | Novel carbostyril derivative |
-
1997
- 1997-02-17 TW TW086102182A patent/TW375604B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 SG SG1997000355A patent/SG72727A1/en unknown
- 1997-02-18 CZ CZ19982523A patent/CZ293974B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 DE DE69716242T patent/DE69716242T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 PT PT97902714T patent/PT882704E/pt unknown
- 1997-02-18 EA EA199800644A patent/EA002143B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 DK DK97902714T patent/DK0882704T3/da active
- 1997-02-18 WO PCT/JP1997/000424 patent/WO1997030023A1/ja active IP Right Grant
- 1997-02-18 CN CN97193866A patent/CN1100032C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 MY MYPI97000600A patent/MY123853A/en unknown
- 1997-02-18 JP JP52920097A patent/JP3892045B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 ES ES97902714T patent/ES2184989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 US US09/125,429 patent/US6133266A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 BR BRPI9707566-3A patent/BR9707566B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 PL PL97328530A patent/PL186411B1/pl unknown
- 1997-02-18 EP EP97902714A patent/EP0882704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 AU AU20014/97A patent/AU725042B2/en not_active Expired
- 1997-02-18 AT AT97902714T patent/ATE225767T1/de active
- 1997-02-18 NZ NZ331445A patent/NZ331445A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 KR KR10-1998-0706378A patent/KR100491633B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 CA CA002245490A patent/CA2245490C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 HU HU9900621A patent/HU229400B1/hu unknown
- 1997-02-19 ID IDP970478A patent/ID16091A/id unknown
-
1998
- 1998-08-18 NO NO19983777A patent/NO323095B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229400B1 (en) | 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives,and pharmaceuticals contg. the said commpds. | |
| CS159292A3 (en) | 4-/2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy/phenylacetic acid and itsbioprecursors, process for preparing said bioprecursors and their use | |
| RU2577546C2 (ru) | 7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения | |
| DK157678B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| CA2060326C (en) | Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides | |
| JP2004509121A (ja) | チアゾリジン誘導体および抗真菌剤としてのその使用 | |
| MXPA06000294A (es) | Compuestos que tienen actividad contra el virus de la hepatitis c y procedimiento para producirlo. | |
| EP0894787B1 (en) | 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylate derivatives | |
| RU2196130C2 (ru) | Производные аминоэтилфеноксиуксусной кислоты и лекарственные средства для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни | |
| US6844368B1 (en) | Compounds useful in pain management | |
| JP4044615B2 (ja) | フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体 | |
| TW593240B (en) | Aminoalcohol derivatives | |
| WO1998013333A1 (fr) | Derives de 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol | |
| CA2251090C (en) | Phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives | |
| KR100786315B1 (ko) | 페닐에탄올아미노테트랄린카르복실산아미드유도체 | |
| MXPA98008367A (en) | Derivatives of feniletanolaminotetralincarboxam | |
| EA010133B1 (ru) | Производные формамида, пригодные в качестве адренорецептора | |
| JPWO2006082822A1 (ja) | アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤 | |
| JPH09328459A (ja) | ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリン誘導体 |