CN1150161C

CN1150161C - 雌激素受体的非甾体配体

Info

Publication number: CN1150161C
Application number: CNB971823944A
Authority: CN
Inventors: T・M・威尔逊; T·M·威尔逊
Original assignee: Glaxo Inc
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1997-08-12
Filing date: 1997-08-12
Publication date: 2004-05-19
Anticipated expiration: 2017-08-12
Also published as: CN1275976A

Abstract

对具有组织依赖性雌激素和抗雌激素活性的雌激素受体的新的非甾体配体，以及制备其的方法和其在治疗各种疾病中的应用。

Description

雌激素受体的非甾体配体

本发明领域

本发明涉及作为具有组织依赖性的雌激素和抗雌激素活性的雌激素受体的新的非甾体配体，以及制备其的方法和其在治疗各种疾病中的应用。

本发明背景

雌激素是一类重要的甾体激素，它可以刺激人体基本性特征的发育和维持。过去，雌激素一直用于治疗某些疾病和症状。例如，雌二醇(一种由卵巢产生的甾体激素)可用于治疗骨质疏松症、心血管疾病、经前综合征、与绝经有关的血管舒缩综合征、萎缩性阴道炎、外阴干皱、；女性性腺功能减退、早期卵巢功能减退、毛发过度生长和前列腺癌。不幸地是，给予该甾体药物引起一些副作用，包括心肌梗死、血栓栓塞、脑血管疾病和子宫内膜癌。

例如，已经证明采用雌激素的激素替代疗法(HRT)临床上可以有效地治疗妇女绝经后骨质疏松症，然而，尽管临床上已经证明采用HRT臀骨折降低50％和心血管疾病降低30％，目前接受HRT的只有适龄妇女的不到15％。来自患者和医生的不协调性涉及单独采用雌激素的HRT所观察到的子宫内膜癌增加两倍以上的危险，以及雌激素治疗与乳腺癌之间的关系。尽管未得到临床上证明，这种怀疑的患乳腺癌的危险使得HRT对于大多数绝经后妇女成为禁忌。已经证明，采用雌激素共同疗法可以保护子宫免于癌症，同时维持雌激素的骨质保护作用，然而，雌激素导致其它的一些副作用例如病理性出血、乳房痛和情绪波动。

针对雌激素治疗出现的问题，已经进行了大量的研究工作以便确定有效的非甾体雌激素和抗雌激素化合物。一般而言，这类化合物的特征为具有雌激素和抗雌激素作用，因为，当它们与雌激素受体结合时，根据该受体的位置它们可以产生雌激素作用或抗雌激素作用。过去，一直假定各种非甾体雌激素和抗雌激素化合物与雌激素受体的结合是由于存在共同的药效基团(如以下图式A所示)，该药效基团在这些化合物的化学结构中重复出现。

或

图式A

随后，该药效基团成为结构骨架，围绕该骨架构建非甾体雌激素和抗雌激素化合物。其在各种化合物例如己雌酚、他莫昔芬、苯并二氢吡喃、三苯基乙烯、DES、氯米芬、苯并二氢吡喃(centchroman)、萘福昔定(nafoxidene)、氢萘吡苯酮、托米芬、秦哚昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、DABP、TAT-59和其它结构相关的化合物的结构中的存在，作为雌激素受体结合特异性的关键已经为本领域所接受。

一种值得注意的非甾体抗雌激素的实例为他莫昔芬(TAM)即(Z)-1，2-二苯基-1-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯，它为三苯基乙烯的衍生物。他莫昔芬可以有效地拮抗雌激素在主要的靶组织例如乳腺和卵子中的促进生长作用。

目前，该非甾体雌激素以及称为雷洛昔芬的结构类似的化合物已经被开发用于治疗和/或预防骨质疏松症、心血管疾病和乳腺癌以及其它各种疾病。这两种化合物已被证明显示对骨矿物质密度具有骨质保护作用以及对血浆胆固醇水平具有正性作用并且可以大大地降低乳腺癌和子宫癌的发病率。不幸地是，他莫昔芬和雷洛昔芬均具有难以接受的威胁生命的副作用例如子宫内膜癌和肝细胞癌。因此，需要开发一系列的既保留例如保护骨质活性的有益特性又尽可能降低任何不需要的副作用的非甾体化合物。尽管目前认为上述药效基团骨架产生雌激素受体结合特异性，然而已发现如在此所述可以构建某些新的雌激素结合配体，将具体基团加在该基于药效基团的化合物上，从而最大限度地提高例如保护骨质功能的有益特性，同时尽可能降低例如增加患癌症危险的不需要的特性。

附图简介

图1给出本发明化合物在未成熟大鼠中的亲子宫活性的代表性数据。

图2给出在切除卵巢大鼠的腰脊柱和胫骨中骨矿物质密度变化的代表性数据。

本发明概述

本发明包括由式(I)代表的一类化合物：

式I

其中，R¹-R⁴如下文所定义。也作为本发明一部分的是含有一种或多种式(I)化合物的药用组合物及其用途，其制备的方法和其合成中包含的中间体。

本发明详述

本发明包括一类式(I)代表的化合物：

其中：

R¹为-(CH₂)_nCR⁵＝CR⁶R⁷；-(CH₂)_mC(X)NR⁸R⁹或

R²和R³独立为H、-CH₃、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-CH₂(CH₃)₂；

R⁴为-CN、-NO₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-Y或-Y；

R⁵和R⁶独立为H、-C_1-4烷基、-C_2-4链烯基、-C_2-4链炔基、-X-C_1-3烷基、-X-C_2-4链烯基、-X-C_2-4链炔基或-Y；

R⁷为-CN、-C_1-4烷基-OH、-C(O)O(CH₃)₃-、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹²R¹³、C_1-4烷基-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²、C(O)NR¹²OR¹³、-C(O)NHC(O)R¹²、-C(O)NHCH₂R¹²、-C(NH₂)(NOR¹²)、-S(O)R¹²、-S(O)(O)(OR¹²)、-S(O)(O)(NHCO₂R¹²)、PO₃R¹²、-P(O)(NR¹²R¹³)(NR¹²R¹³)、-P(O)(NR¹²R¹³)(OR¹⁴)、-CONR¹²(CH₂)_qOCH₃、-CONR¹²(CH₂)_qNR⁸R⁹或被甲基取代的噁二唑；

R⁸和R⁹独立为氢、-C_1-7烷基、-C_3-7环烷基、-O-C_1-7烷基、-C_1-7烷基-Y或苯基；

R¹⁰和R¹¹独立为甲基或乙基，或者一起形成通过其氮原子连接的吗啉代基团；

R¹²、R¹³和R¹⁴独立为H、-C_1-12烷基、-C_2-12链烯基、-C_2-12链炔基、-O-C_1-12烷基、-O-C_2-12链烯基、-O-C_2-12链炔基、-C_3-7环烷基、-C_3-7环烯基、直链或环状的杂烷基、芳基、杂芳基或-Y；

X为氧或硫；

Y为卤素；

n为选自0、1或2的整数；

m为1或2的整数；

p为选自1-4的整数；

q为1-12的整数。

除非另外指明，如在此所提供的术语“烷基”(单独或结合)在此定义为C₁-C₇的直链或支链的饱和烃基。除非另外指明，术语“低级烷基”在此定义为C₁-C₄。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、正己基等。

术语“卤代烷基”在此定义为被一个或多个卤素取代的烷基。术语“环烷基”在此定义为包括C₃-C₇的环状烃基。环烷基的一些实例包括环丙基、环丁基和环戊基。

术语“芳基”(单独或结合)在此定义为单环或多环基，优选为单环或双环基，即苯基或萘基，它们可以是未取代的或者被例如一个或多个(尤其一个至三个)选自下列的取代基取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。芳基的部分实例包括苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟代甲基苯基、4-硝基苯基等。

术语“杂芳基”在此定义为五元或六元杂环芳基，它们可以任选带有稠合苯环并且可以是未取代的或者例如被一个或多个(尤其一个至三个)选自下列的取代基取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。

术语“卤素”在此定义为包括氟、氯、溴和碘。

术语“直链和环状杂烷基”根据术语“烷基”来定义，并且用另外一些原子例如氮或硫置换合适的碳原子(产生化学上稳定的基团)。

另外，上述官能团给出时带有包括某些原子或原子的基团的括号“()”的名称，用于说明分子结构或结合方式。尤其是单个原子例如“O”或数个原子的基团例如“NH₂”可以在以上提出的官能团之一的分子式的括号内表示[例如参见，当R⁷为...-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)NR¹²OR¹³、-C(NH₂)NOR¹²)等]。在这种情况下，括号用于说明在此所含的原子或原子的基团与括号以外的最近的、前面的化学上合适的原子结合。

更具体地说，例如-C(O)R¹²代表其中氧原子与括号以外的最近的、前面的原子碳结合(根据传统的轨道电子结合理论为化学上合适的)。或者，-C(NH₂)NOR¹²)代表其中NH₂和NOR¹²中的氮原子与括号以外的最近的、前面的原子碳结合的官能团。这些实例在以下(a)和

中说明。本领域的技术人员将认识到合适的结合方式(例如单键、双键等)根据轨道结合规律将是显而易见的。

另外，上述一些官能团以带有包括某些原子或原子的基团的括号“()”的命名方式给出，其中该括号后紧跟着字母或数字的下标[例如参见当R⁷为...-CONR¹²(CH₂)_qOCH₃]。在此情况下，其中所含的原子或原子的基团以下标的倍数出现在所述官能团中。例如，如果q＝2，当R⁷为-CONR¹²(CH₂)_qOCH₃时，则R⁷＝-CONR¹²CH₂CH₂OCH₃。

本领域的技术人员将认识到立构中心存在于式(I)化合物中。因此，本发明包括式(I)的所有可能的立体异构体和几何异构体并且不仅包括外消旋体而且包括光学活性异构体。当需要式(I)化合物的单一对映体时，可通过拆分终产物或者通过由异构的纯原料或任何方便的中间体立体选择性合成而得到。终产物、中间体或原料的拆分可以通过本领域已知的任何合适的方法来进行。例如参见E.L.Eliel(McgrawHill，1962)的Stereochemistry of Carbon Compounds和S.H.Wilen的Tables of Resolving Agents。因此，在式(I)化合物可能为外消旋体的情况下，本发明包括所述化合物的所有互变异构体形式。

以下给出某些具体的式(I)化合物，其合成根据以下给出的实施例部分进行。

化合物编号

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基丙烯酰胺

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基丙酰胺

2-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]环丙酸二乙基酰胺

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基-2-甲基-丙烯酰胺

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丁-2-烯酸二乙基酰胺

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸甲酯

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯腈

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸叔丁酯

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-1-吗啉-4-基-丙-2-烯-1-酮

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N-(3-甲氧基-丙基)-丙烯酰胺

N，N-二环己基-3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]丙烯酰胺

N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N-乙基丙烯酰胺

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N-甲基-N-辛基丙烯酰胺

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]丙烯酰胺

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N-乙基丙烯酰胺

1-氨基-3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-乙烯基)-苯基]-丙-2-烯基-1-酮肟

3-{2-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-乙烯基)-5-甲基-[1，2，4]-噁二唑

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙-2-烯-1-醇

{3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-烯丙基}-二甲胺

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基硫代丙烯酰胺

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N-(3-羟基-丙基)-丙烯酰胺

一般而言，式(I)化合物可以按照下列合成图式制备。所有的下述图式中，在本领域内可以充分理解必要时根据化学的一般原理可以使用保护基团。在合成的最终步骤中，在对于本领域技术人员而言显而易见的碱性、酸性或氢解条件下除去这些保护基团。通过使用任何化学官能团的处理和保护，在此未专门提出的式(I)化合物的合成可以通过在以下图式B-G说明的类似的方法以及实施例部分所述的方法来进行。

一般而言，设计用于制备本发明的化合物的合成方法以便得到带有E-构型的中心四取代双键的B-环的类似物。制备式(I)化合物的一个方法包括如下提出的图式B，其中一个合适的溴化物，例如溴化物(b)[例如(E)-1-溴代-2-苯基-1-(三甲代甲硅烷基)-1-丁烯基]通过使用Miller方法(参见Miller，R.B.；Al-Hassan，M.I.Stereospecific Synthesis of(Z)-Tamoxifen via Carbometalation of Alkynylsilanes.J.Org.Chem.1985，50，2121-2123)，由乙炔(a)多克规模合成。使溴化物(b)在钯催化剂下与合适的芳基硼酸例如(c)偶合得到所需的醛(d)[例如(Z)-1，2-二苯基-1-(4-甲酰基苯基)-1-丁烯]，为单一的异构体。溴化物(b)和醛(d)为合成B-环他莫昔芬类似物的通用中间体。

图式B

如以下图式C所示，使溴化物(b)与芳基硼酸(e)偶合得到a，b-不饱和的二乙基酰胺(g)，其为以上所列的化合物1并在以下实施例2中举例说明。应该注意通过此途径的该二乙基酰胺的合成可能导致低收率，可能是因为芳基硼酸(e)的热不稳定性所致。在开发本发明化合物当中也注意到，确定二乙基酰胺(g)为一种重要的化合物(即化合物1：3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基丙烯酰胺)表明对于类似的制备需要更有效的合成方法。因此，已发现醛(d)与膦酸酯(f)的Horner-Emmons反应可以以相当高的收率得到二乙基酰胺(g)。

图式C

g(化合物1) h(化合物21)

i(化合物2) j(化合物3)

另外，以上提出的图式C说明a，b-不饱和的二乙基酰胺(g)可以通过：

(a).与Lawesson氏试剂反应转化为硫代酰胺(h)[化合物21：3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基硫代丙烯酰胺]；

(b).氢化转化为饱和酰胺(i)[化合物2：3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基丙酰胺]；或

(c).与Corey内鎓盐反应转化为环丙基酰胺(j)[化合物3：2-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]环丙酸二乙基酰胺]。

参照以下给出的图式D，加入三取代a，b-不饱和双键的二乙基酰胺类似物(g)可以由合适的醛例如(d)或合适的酮例如(n)来合成。更具体地说，可以使用膦酸甲酯(k)与醛(d)的Horner-Emmons反应得到a-甲基酰胺(1)[化合物4：3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基-2-甲基-丙烯酰胺](为单一的异构体)以及使用膦酸酯(f)与酮(n)的反应得到E和Z-b-甲基酰胺(o，p)的混合物[化合物5：3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丁-2-烯酸二乙基酰胺--(Z)和(E)异构体]，通过快速层析分离，其相对立体化学通过随后的¹NMR NOE研究指定。

图式D

l(化合物4)

o(化合物5) p(化合物5)

参照以下提出的图式E，通过皂化甲酯(q)[化合物6：3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸甲酯]可以衍生出羧酸(r)[化合物9：3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸]，甲酯(q)也可以由醛(d)与如图式D所列举的膦酰基乙酸三甲酯缩合来合成。图式E也介绍如何利用羧酸(r)作为合成不同系列的a，b-不饱和酰胺，然后偶合成为一系列的线性和环状的烷基和杂烷基胺化合物的重要的中间体。

图式E

q(化合物6)

r(化合物9) s

参照以下提出的图式F，可以由腈(t)[化合物7：3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯腈]通过与羟胺反应得到酰胺肟(u)[化合物18：3-{2-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-乙烯基)-5-甲基-[1，2，4]-噁二唑]，然后采用乙酸酐环化合成噁二唑(v)[化合物18：3-{2-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-乙烯基)-5-甲基-[1，2，4]-噁二唑]。

图式F

t(化合物7)

u(化合物17) v(化合物18)

参照以下提出的图式G，由叔丁基酯(w)[化合物8：3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸叔丁酯]通过氢化物还原，然后甲磺酰化和采用二甲胺烷基化可以合成醇(x)[化合物19：3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙-2-烯-1-醇]和二甲胺(y)[化合物20：{3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-烯丙基}-二甲胺]。

图式G

w(化合物8)

x(化合物19) y(化合物20)

通用方法

除非另外指明，所有原料由供应商处获得，并且不经进一步纯化而使用。熔点在Mel-Temp仪器上在毛细管中测定，未校正。¹H NMR和¹³C NMR在Varian Unity-300和Varian XRL-300光谱仪上，采用TMS为内标，以CDCl₃为溶剂。化学位移以ppm为单位；峰裂数表示为：s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，q(四峰)，m(多峰)，br(宽峰)。偶合常数(J)以Hz为单位。微量分析在Atlantic Microlabs，Inc.上进行，所有值均在理论值的±0.4％的范围内。质谱在JEOL JMS-AX505HA质谱仅上进行，采用快速原子轰击电离。红外光谱在Perkin-Elmer1280红外分光光度计上进行。分析薄层层析在EM Science硅胶60 F₂₅₄玻璃涂层板进行，通过紫外光、碘或钼酸铵目测观察。采用EM Science 230-400目硅胶进行快速层析。在Pharmacia LKB Series系统上，采用Rainin Dynamax UV-C检测器和Merck Lobar Si60(40-63mm)硅胶柱进行MPLC。在Shimadzu LC-6A Series HPLC上，采用Rainin Dynamax C₁₈RP柱或Rainin Dynamax硅胶柱进行HPLC。所有溶剂均为试剂级，未经进一步纯化而使用。(E)-1-溴代-2-苯基-1-(三甲代甲硅烷基)-1-丁烯[参见(b)，图式B，上文]通过如上所述的Miller方法制备，4-甲基硼酸通过Nth的方法制备(参见Feulner，H.；Linti，G.；Nth，H.Preparation and Structural Characterization of p-Formylbenzeneboronic Acid.Chem.Ber.1990，123，1841-1843)。硼酸[分别参见(e)和(m)，图式C和D]采用Gilman方法(参见Gilman，H.；Santucci，L.；Swayampati，D.R.；Ranck，R.O.HydroxybenzeneboronicAcids and Anhydrides.J.Am.Chem.Soc.1957，79，3077-3082)分别由3-(4-溴代苯基)-N，N-二乙基丙烯酰胺和4-溴代苯乙酮，在Glaxo GroupResearch Ltd.，Hertfordshire，UK制备。

实施例

下列化合物根据以上提出的通用合成方法制备，在此给出以便更好地说明如何制备本发明的化合物。下列实施例用于说明，而不限制本发明的范围。

实施例1

(Z)-1，2-二苯基-1-(4-甲酰基苯基)-1-丁烯

用2ml 2N碳酸钠处理1.0g(3.5mmol)(E)-1-溴代-2-苯基-1-(三甲代甲硅烷基)-1-丁烯、625mg(4.2mmol，1.2equiv)的硼酸[参见(c)，图式B]和400mg(0.35mmol，0.1equiv)的Pd(PPh₃)₄在10ml DME中的溶液，然后回流6小时。将该溶液冷却到室温，倾入碳酸氢钠(40ml)溶液中，用乙酸乙酯(2×40ml)萃取，干燥(硫酸镁)并减压除去溶剂。经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯20/1作为洗脱剂得到700mg(69％)为黄色固体的所需化合物：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 9.82(s，1H)，7.55-7.00(m，14H)，2.48(q，2H)，0.97(t，3H)；低分辨质谱MS m/e 313(MH⁺)。[参见实例(d)，图式B，上文]。

实施例2

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基丙烯酰胺方法A用0.5ml 2N碳酸钠处理51mg(0.18mmol，1.1equiv)(E)-1-溴代-2-苯基-1-(三甲代甲硅烷基)-1-丁烯、40mg(0.16mmol)的芳基硼酸[参见(e)，图式C]和20mg(16.2mmol，0.1equiv)的Pd(PPh₃)₄在5ml DME中的溶液，然后回流2小时。将该溶液冷却到室温，倾入碳酸氢钠(20ml)溶液中，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，干燥(硫酸镁)并减压除去溶剂。经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯3/1作为洗脱剂得到10mg(15％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.138-140℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.53(d，1H，J＝15.4)，7.38-7.11(m，12H)，6.86(d，2H，J＝8.3)，6.66(d，1H，J＝15.4)，3.40(m，4H)，2.47(q，2H，J＝7.3)，1.19(m，6H)，0.93(t，3H，J＝7.3)；高分辨质谱计算值MS 410.2483，实测值410.2484。

方法B使用如通用方法中所述的二乙基氨基甲酰基亚甲基膦酸二乙酯[参见(f)，图式C]进行与所述醛即(Z)-1，2-二苯基-1-(4-甲酰基苯基)-1-丁烯的Horner-Emmons偶合(参见实例7，上文)，然后用硅胶快速层析纯化，采用己烷/乙酸乙酯20/1至2/1作为洗脱剂得到110mg(42％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.137-138℃；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)s 7.53(d，1H，J＝15.4)，7.36-7.11(m，12H)，6.86(d，2H，J＝8.3)，6.66(d，1H，J＝15.4)，3.42(m，4H)，2.47(q，2H，J＝7.3)，1.19(m，6H)，0.93(t，3H，J＝7.3)；分析(C₂₉H₃₁NO)C，H，N。[参见实例(g)，图式C，上文]。

实施例3

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基硫代丙烯酰胺

将65mg(0.16mmol)3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基丙烯酰胺(参见实施例2)和39mg(95.2mmol，0.6equiv)的Lawesson氏试剂的混合物在2ml干燥甲苯中于85℃加热2小时。将该溶液冷却到室温，并直接置于硅胶快速层析柱上。用己烷/乙酸乙酯10/1洗脱纯化得到54mg(83％)为黄色泡沫状物的以上命名的所需化合物的硫代酰胺：m.p.43-61℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.85(d，0.5H)，7.75(d，0.5H)，7.65(d，0.5H)，7.40-6.80(m，13.5H)，4.05(m，2H)，3.70(m，2H)，2.45(m，2H)，1.30(m，6H)，0.95(m，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)S193.83，144.56，143.96，143.18，143.11，141.92，138.26，133.00，131.22，130.83，129.66，128.28，128.01，127.91，127.86，127.70，127.48，127.02，126.83，126.45，124.04，48.54，46.40，29.19，13.86，13.67，13.62，11.66；IR(CHCl₃)3050，1520，1210，950，750；分析(C₂₉H₃₁NS)C，H，N[参见实例(h)，图式C，上文]。

实施例4

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基丙酰胺

于50℃，在一个大气压的氢气下将50mg(0.12mmol)3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N，N-二乙基丙烯酰胺(参见实施例2)和3mg三(三苯膦)-氯化铑(I)(Wilkinson氏催化剂)在1ml干燥甲苯中的溶液搅拌16小时。将该溶液冷却到室温，减压下除去甲苯。残留物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯2/1洗脱得到48mg(95％)为澄清、无色油状物的以上命名的所需化合物：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.37-7.11(m，10H)，6.85(d，2H，J＝8.3)，6.78(d，2H，J＝8.3)，3.31(q，2H，J＝7.1)，3.08(q，2H，J＝7.3)，2.81(t，2H，J＝8.3)，2.44(m，4H)，1.03(m，6H)，0.91(t，3H，J＝7.3)；低分辨质谱MS m/e 412(MH⁺)；分析(C₂₉H₃₃NO)C，H，N[参见实例(i)，图式C，上文]。

实施例5

2-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]环丙酸二乙基酰胺

于室温下，将12mg(0.24mmol，2.0equiv)氢化钠(50％油溶液)和54mg(0.24mmol，2.0equiv)碘化三甲氧硫鎓的2ml干燥二甲亚砜的溶液搅拌30分钟，此时气体停止释放。然后，加入50mg(0.12mmol)实施例2制备的酰胺的0.5ml二甲亚砜的溶液，将产生的溶液于50℃加热16小时。将该反应混合物冷却到室温，倾入20ml水中，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)，减压除去溶剂。残留物经硅胶MPLC纯化，用己烷/乙酸乙酯4/1作为洗脱剂，得到32mg(62％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.42-44℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.37-7.10(m，10H)，6.76(m，4H)，3.38(q，4H，J＝7.1)，2.45(q，2H，J＝7.4)，2.30(m，1H)，1.79(m，1H)，1.55(m，1H)，1.11(m，7H)，0.92(t，3H，J＝7.4)；低分辨质谱MS m/e 424(MH⁺)；分析(C₃₀H₃₃NO)C，H，N[参见实例(j)，图式C，上文]。

实施例6

将4.4ml(2.2mmol，1.1equiv)KN(TMS)₂(0.5M甲苯中)的溶液加入到500mg(2.0mmol)二乙基氨基甲酰基亚甲基膦酸二乙酯的5ml干燥THF的冷却的(-78℃)的溶液中。将产生的溶液温热到室温并搅拌1小时，然后倾入盐水(70ml)中，用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)，减压除去溶剂。经库格尔若蒸馏纯化该黄色的残留物得到525mg(100％)为澄清、无色油状物的以上命名的所需化合物：b.p.155℃(0.15托)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 4.18(m，4H)，3.60(m，1H)，3.22(m，4H)，1.37(m，9H)，1.18(m，6H)。[参见实例(k)，图式C，上文]。

实施例7

采用(Z)-1，2-二苯基-1-(4-甲酰基苯基)-1-丁烯的Horner-Emmons反应的通用方法

将1.2equiv KN(TMS)₂(0.5M甲苯中)的溶液加入到于0℃、搅拌的1.2equiv合适的膦酸酯的干燥THF溶液中。于0℃将所得到的溶液搅拌15分钟，然后冷却到-78℃，滴加(Z)-1，2-二苯基-1-(4-甲酰基苯基)-1-丁烯的四氢呋喃溶液。将所得到的溶液温热至室温并搅拌4小时，然后温热至50℃达2小时以使反应完成。将该反应混合物冷却到室温，倾入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，干燥(硫酸镁)，减压除去溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化。

实施例8

使用如上述的二乙基氨基甲酰基亚甲基膦酸二乙酯(二甲酯)，然后经硅胶快速层析纯化，采用己烷/乙酸乙酯3/1作为洗脱剂得到36mg(53％)为澄清、无色油状物的以上命名的所需化合物：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.39-7.11(m，10H)，6.97(d，2H J＝8.0)，6.85(d，2H J＝8.3)，6.32(s，1H)，3.38(m，4H)，2.47(q，2H，J＝7.3)，2.00(s，3H)，1.14(t，6H，J＝7.1)，0.93(t，3H，J＝7.3)；低分辨质谱MS m/e 424；分析(C₃₀H₃₃NO)C，H，N[参见实例(1)，图式D，上文]。

实施例9

(Z)-和(E)-3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丁-2-烯酸二乙基酰胺

使用如上述的二乙基氨基甲酰基亚甲基膦酸二乙酯，然后经硅胶快速层析纯化，采用己烷/乙酸乙酯5/2作为洗脱剂得到95mg(49％)为白色固体的以上命名的所需化合物的(Z)-异构体和11mg(6％)为无色油状物的(E)-异构体。(Z)-异构体的分析数据：m.p.109-111℃；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)s 7.39-7.09(m，12H)，6.85(d，2H J＝8.3)，6.20(d，1H，J＝1.0)，3.44(q，2H，J＝7.1)，3.33(q，2H，J＝7.1)，2.47(q，2H J＝7.5)，2.16(d，3H，J＝1.0)，1.13(m，6H)，0.93(t，3H，J＝7.6)；低分辨质谱MS m/e424；分析(C₃₀H₃₃NO)C，H，N。(E)-异构体的分析数据：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.36-7.09(m，10H)，7.00(d，2H J＝8.3)，6.81(d，2H，J＝8.2)，5.80(d，1H J＝1.0)，3.22(q，2H，J＝7.2)，2.91(q，2H，J＝7.1)，2.45(q，2H J＝7.6)，2.04(d，3H，J＝1.0)，0.89(m，6H)，0.74(t，3H，J＝7.6)；低分辨质谱MS m/e 424。[参见实例(o，p)，图式D，上文]。

实施例10

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸甲酯

使用如上述的膦酰基乙酸三甲酯，然后使用硅胶快速层析纯化，采用己烷/乙酸乙酯20/1作为洗脱剂得到2.33g(100％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.133-135℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s7.53(d，1H，J＝16.0)，7.39-7.10(m，12H)，6.88(d，2H，J＝8.3)，6.27(d，1H，J＝16.0)，3.76(s，3H)，2.48(q，2H，J＝7.3)，0.93(t，3H，J＝7.3)；低分辨质谱MS m/e 369；分析(C₂₆H₂₄O₂)C，H，N。[参见实例(q)，图式E，上文]。

实施例11

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯腈

使用如上述的氰基甲基膦酸二乙酯，然后使用硅胶快速层析纯化，采用己烷/乙酸乙酯10/1作为洗脱剂得到125mg(93％)为澄清、无色油状物(放置后固化)的以上命名的所需化合物：m.p.101-102℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.40-7.07(m，13H)，6.90(d，2H，J＝8.6)，5.79(d，1H，J＝16.6)，2.48(q，2H，J＝7.3)，0.93(t，3H，J＝7.3)；分析(C₂₅H₂₁N)C，H，N。[参见实例(t)，图式F，上文]。

实施例12

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸叔丁酯

使用如上述的二乙基膦酸乙酸叔丁酯，然后使用硅胶快速层析纯化，采用己烷/乙酸乙酯20/1作为洗脱剂，然后从热己烷中重结晶得到52mg(95％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.139-140℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.44-7.09(m，13H)，6.86(d，2H，J＝8.3)，6.20(d，1H，J＝16.1)，2.47(q，2H，J＝7.4)，1.49(s，9H)，0.93(t，3H，J＝7.4)；低分辨质谱MS m/e 373，无MH⁺；分析(C₂₉H₃₀O₂)C，H。[参见实例(w)，图式G，上文]。

实施例13

1-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-乙酮

用0.4ml 2N的碳酸钠溶液处理172mg(0.60mmol)(E)-1-溴代-2-苯基-1-(三甲代甲硅烷基)-1-丁烯[参见(b)，图式B，上文]、125mg(0.60mmol，1.0equiv)的硼酸[参见(m)，图式D，上文]和70mg(0.06mmol，0.1equiv)的Pd(PPh₃)₄的8ml DME的溶液并回流18小时。将该溶液冷却到室温，倾入盐水(20ml)中，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，干燥(硫酸镁)减压除去溶剂。经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯20/1作为洗脱剂得到152mg(78％)为黄色固体的以上命名的所需化合物：¹HNMR(CDCl₃，300MHz)s 7.6(d，2H)，7.45-7.10(m，10H)，6.98(d，2H)，2.48(m，3H)，0.94(t，3-H)。[参见实例(n)，图式D，上文]。

实施例14

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸

用2分钟将50ml(16mmol，10.0equiv)的0.2M的氢氧化钾溶液滴加到600mg(1.6mmol，1.0equiv)实施例10制备的酯的90ml甲醇/THF 1/2的溶液中。于室温下将所得的溶液搅拌18小时，减压除去溶剂。将残留物溶于30ml 1M盐酸中，用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)，减压除去溶剂。经硅胶快速柱层析纯化该残留物，用二氯甲烷/甲醇95/5作为洗脱剂得到370mg(63％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.148-150℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.60(d，1H，J＝15.9)，7.39-7.10(m，12H)，6.89(d，2H，J＝8.1)，6.27(d，1H，J＝15.9)，2.48(q，2H，J＝7.3)，0.93(t，3H，J＝7.3)；低分辨质谱MSm/e 355；分析(C₂₅H₂₂O₂)C，H。[参见实例(r)，图式E，上文]。

实施例15

采用3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸的偶合反应的通用方法

向1.0equiv的酸(20)的干燥二氯甲烷溶液中加入1.0equiv的EDC、1.3equiv的HOBT和1.0equiv的三乙胺，然后加入1.2equiv的合适的胺。将所得到的溶液于室温下搅拌18小时，然后倾入20ml水中，用乙酸乙酯(2×60ml)萃取两次。合并有机层，用水(1×20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，减压除去溶剂，经硅胶快速层析、硅胶MPLC或经重结晶纯化该残留物。

实施例16

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-1-吗啉-4-基-丙-2-烯-1-酮

使用吗啉，然后经硅胶MPLC纯化，用己烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱剂，然后从己烷中重结晶得到12mg(14％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.150-154℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.53(d，1H，J＝15.4)，7.39-7.10(m，12H)，6.87(d，2H，J＝8.3)，6.67(d，1H，J＝15.4)，3.65(m，8H)，2.48(q，2H，J＝7.3)，1.26(宽峰，8H)，0.93(t，3H，J＝7.3)；低分辨质谱MS m/e 424；分析(C₂₉H₂₉NO₂)C，H，N。[参见实例(s)，图式E，上文]。

实施例17

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N-(3-甲氧基-丙基)-丙烯酰胺

使用3-甲氧基丙胺，然后经从热己烷/乙酸乙酯2/1中重结晶，然后经硅胶MPLC纯化，用己烷/乙酸乙酯1/2作为洗脱剂，得到20mg(30％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.132-135℃；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)s 7.43(d，1H，J＝15.7)，7.36-7.10(m，12H)，7.86(d，2H，J＝8.3)，6.20(d，1H，J＝15.7)，3.46(m，4H)，3.34(s，1H)，2.48(q，2H，J＝7.5)，1.80(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.5)；低分辨质谱MS m/e 426；分析(C₂₉H₃₁NO₂)C，H，N。[参见实例(s)，图式E，上文]。

实施例18

N，N-二环己基-3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]丙烯酰胺

使用二环己基胺，然后通过从热己烷/乙酸乙酯2/1中重结晶纯化得到29mg(28％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.194-200℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.43-7.11(m，13H)，6.86(d，2H，J＝8.3)，6.69(d，1H，J＝15.4)，3.50(m，2H)，2.48(q，2H，J＝7.3)，2.25(m，2H)，1.77-1.62(2m，12H)，1.30-1.10(m，8H)，0.93(t，3H，J＝7.3)；低分辨质谱MSm/e 518；分析(C₃₇H₄₃NO)C，H，N。[参见实例(s)，图式E，上文]。

实施例19

N-(2-二甲氨基-乙基)-3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N-乙基丙烯酰胺草酸氢盐

使用2-二甲氨基乙胺，然后经硅胶快速层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇15/1作为洗脱剂，然后与1.1equiv草酸的乙醚溶液形成所述草酸氢盐，得到58mg(53％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.145-147℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.51(d，1H，J＝15.1)，7.38-7.10(m，12H)，6.88(d，2H)，6.60(d，1H，J＝15.1)，6.12(m，2H)，3.70(m，2H)，3.47(m，3H)，3.35(m，2H)，2.90(m，4H)，2.48(q，2H，J＝7.4)，1.20(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.4)；低分辨质谱MS m/e 453；分析(C₃₁H₃₆N₂OC₂H₂O₄)C，H，N。[参见实例(s)，图式E，上文]。

实施例20

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N-(3-羟基-丙基)-丙烯酰胺

使用3-羟基丙胺，然后经硅胶MPLC纯化，使用己烷/乙酸乙酯2/1至100％乙酸乙酯作为洗脱剂，然后从热己烷中重结晶盐，得到14mg(15％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.144-146℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.47(d，1H，J＝15.6)，7.36-7.10(m，12H)，7.86(d，2H，J＝8.3)，6.22(d，1H，J＝15.6)，3.62(m，2H)，3.51(m，2H)，3.25(t，1H)，2.47(q，2H，J＝7.3)，1.71(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.3)；低分辨质谱MS m/e 412；分析(C₂₈H₂₉NO₂)C，H，N。[参见实例(s)，图式E，上文]。

实施例21

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N-甲基-N-辛基-丙烯酰胺

使用N-甲基-N-辛基胺，然后经硅胶MPLC纯化，使用己烷/乙酸乙酯3/1作为洗脱剂，得到56mg(41％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.108-109℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.52(d，1H，J＝15.4)，7.38-7.14(m，12H)，6.86(d，2H，J＝7.8)，6.68(dd，1H，J＝15.4)，3.00(d，4H)，2.48(q，2H，J＝7.3)，1.26(m，8H)，0.93(t，3H，J＝7.3)，0.86(m，6H)；低分辨质谱MS m/e 480；分析(C₃₄H₄₁NO)C，H，N。[参见实例(s)，图式E，上文]。

实施例22

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]丙烯酰胺

使用氨的二氯甲烷饱和溶液，然后经硅胶MPLC纯化，使用己烷/乙酸乙酯2/1作为洗脱剂，得到39mg(39％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.200-202℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.47(d，1H，J＝15.6)，7.39-7.10(m，12H)，6.87(d，2H，J＝8.3)，6.27(d，1H，J＝15.6)，2.48(q，2H，J＝7.3)，0.93(t，3H，J＝7.3)；低分辨质谱MS m/e354；分析(C₂₅H₂₃NO)C，H，N。

实施例23

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N-乙基丙烯酸

于0℃，将0.2ml(0.4mmol，1.2equiv)的草酰氯(2M二氯甲烷中)的溶液加到120mg(0.3mmol)实施例14制备的酸在2ml干燥二氯甲烷的于0℃搅拌的溶液中。将所得的溶液温热到室温并搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残留物溶于2ml乙醚中，然后加至迅速搅拌的23ml乙胺(70％(重量)水液)(0.4mmol，1.2equiv.)的2ml 1M氢氧化钠中的溶液中。于室温下将该溶液搅拌2小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯中，萃取；用乙酸乙酯(3×10ml)洗涤水层。合并有机层，干燥(硫酸镁)，减压除去溶剂，经从热乙酸乙酯中重结晶纯化该残留物得到45mg(35％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.192-193℃；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)s 7.45(d，1H，J＝15.6)，7.39-7.10(m，12H)，6.86(d，2H，J＝8.1)，6.20(d，1H，J＝15.6)，3.38(m，2H，J＝7.3)，2.48(q，2H，J＝7.3)，1.17(t，3H，J＝7.3)，0.93(t，3H，J＝7.3)；低分辨质谱MS m/e 382；分析(C₂₇H₂₇NO)C，H，N。[参见实例(s)，图式E，上文]。

实施例24

1-氨基-3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙-2-烯-1-酮肟

将1.16ml(1.16mmol，3.1equiv)的甲醇钠的甲醇(1M)溶液加到78mg(1.12mmol，3.0equiv)盐酸羟胺在4ml干燥甲醇中的溶液中。将所得到溶液回流15分钟，然后冷却到室温。加入125mg(0.37mmol)实施例11制备的腈在2ml干燥甲醇/THF 2/1中的溶液，并将该反应混合物搅拌16小时。冷却该反应物，倾入20ml盐水中，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，干燥(硫酸镁)，减压除去溶剂，经硅胶快速层析纯化得到61mg(47％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.182-185℃；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)s 7.38-7.07(m，12H)，6.85(d，2H，J＝8.0)，6.68(d，1H，J＝16.7)，6.32(d，1H，J＝16.7)，4.60(s，br，2H)，2.47(q，2H，J＝7.6)，2.17(s，1H)，0.93(t，3H，J＝7.6)；低分辨质谱MS m/e 369；分析(C₂₅H₂₄N₂O)C，H，N。[参见实例(u)，图式F，上文]。

实施例25

将60mg(0.16mmol)以上实施例24制备的酰胺肟的5ml乙酸酐的溶液于80℃加热18小时，冷却到室温，倾入10ml 4N氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)，减压除去溶剂。经快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯10/1作为洗脱剂得到21mg略带有杂质的产物，将其从热甲醇/乙酸乙酯10/1中重结晶得到13mg(20％)为白色结晶固体的以上命名的所需化合物：m.p.158-59℃；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)s 7.50(d，1H，J＝16.4)，7.37-7.12(m，13H)，6.87(m，2H)，2.58(s，3H)，2.47(q，2H，J＝7.3)，0.93(t，3H，J＝7.3)；低分辨质谱MS m/e 392；分析(C₂₇H₂₄N₂O)C，H，N。[参见实例(v)，图式F，上文]。

实施例26

3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙-2-烯-1-醇

将1.35ml(1.35mmol，2.5equiv)的1.0M DIBAL-H的THF溶液滴加到以上实施例12中制备的酯的3ml THF的-78℃溶液中。于-78℃将所得到的溶液搅拌30分钟，然后温热至室温并搅拌16小时。用1N盐酸骤冷过量的DIBAL-H，将该反应混合物倾入20ml 1N盐酸中，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)，减压除去溶剂。经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯5/1作为洗脱剂得到94mg(60％)为白色固体的以上命名的所需化合物：m.p.80-83℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)s 7.41-7.02(m，12H)，6.82(d，2H，J＝8.3)，6.45(d，1H，J＝15.8)，6.23(dt，1H，J＝5.8，15.9)，4.24(m，2H)，2.47(q，2H，J＝7.6)，1.31(t，1H，J＝5.9)，0.93(t，3H，J＝7.6)；低分辨质谱MS m/e 340；分析(C₂₅H₂₄O)C，H。[参见实例(x)，图式G，上文]。

实施例27

{3-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-烯丙基)-二甲胺

用33mg(0.29mmol，1.1equiv)的甲磺酰氯处理90mg(0.27mmol)以上实施例26中制备的醇和41mg(0.32mmol，1.2equiv)二异丙基乙胺在2ml干燥二氯甲烷中的溶液并将产生的溶液于室温下搅拌3小时。然后将该溶液倾入10ml乙酸乙酯中，用10ml盐水萃取，干燥(硫酸镁)，减压除去溶剂得到108mg(97％)粘稠的金黄色油状物。立即将该物质溶于3ml干燥的甲醇中，然后加入1ml二甲胺。于室温下将产生的溶液搅拌16小时，然后减压除去溶剂。将残留物溶于10ml乙酸乙酯中，用1N盐酸萃取。分离水层，加入3N氢氧化钠使成碱性，然后用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并碱萃取物，干燥(硫酸镁)，减压除去溶剂。经硅胶MPLC纯化残留物，用二氯甲烷/甲醇15/1作为洗脱剂得到37mg(40％)为澄清、无色油状物的以上命名的所需化合物：¹HNMR(CDCl₃，300MHz)s 7.37-7.09(m，10H)，7.02(d，2H，J＝8.5)，6.81(d，2H，J＝8.1)，6.34(d，1H，J＝15.9)，6.14(dt，1H，J＝6.6，15.9)，3.17(d，2H，J＝6.6)，2.59-2.42(m，6H)，1.01(t，6H，J＝7.3)，0.92(t，3H，J＝7.4)；低分辨质谱MS m/e 396；分析(C₂₉H₃₃N)C，H，N。[参见实例(y)，图式G，上文]。

含有酸性基团的式(I)化合物可以与合适的阳离子形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的阳离子包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)阳离子。根据前述内容，在此出现的本发明化合物意欲包括式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

如前所述，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防各种疾病或症状例如心血管疾病、乳腺癌、骨质疏松和关节炎。可以用本发明化合物治疗和/或预防的其它一些疾病或症状包括经前综合征、与绝经有关的血管舒缩综合征、萎缩性阴道炎、外阴干皱、女性性腺功能减退、早期卵巢功能退化、毛发过度生长和前列腺癌。

本领域技术人员可以理解，在此所述的治疗包括预防以及治疗已确诊的疾病或症状。也可以理解用于所述治疗中所需的本发明化合物的量将根据所治疗疾病的性质和患者的年龄身体状况而变化，并最终按照医生的处方使用。一般而言，用于成人治疗剂量的一般范围为每日0.001mg/kg-约100mg/kg。所需的剂量可以方便地以单剂量或分剂量，以合适的间隔(例如每日两次、三次、四次或多次分剂量)给予。

本发明也提供式(I)化合物的新的药用组合物。尽管本发明的化合物可能以原料化学品给药，但优选活性组分的药学制剂形式。因此，本发明进一步提供含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体的药用制剂，并且任选含有其它治疗和/或预防组分。所述载体必需为“可接受的”的含义是它们与制剂中的其它组分相容并对其接受者无害。

本发明的制剂可以按照用于治疗所述疾病的标准的方式给予，例如口服、胃肠外、舌下、透皮、直肠、吸入或经颊给药。对于颊给药而言，所述组合物可以采用以常规方法配制的片剂或锭剂形式。例如，供口服给药的片剂和胶裳剂可以含有常规的赋形剂例如粘合剂(如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉或聚乙烯吡咯烷酮的胶浆)、填料(如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉)或湿润剂例如月桂基硫酸钠。所述片剂可以按照本领域熟悉的方法进行包衣。

或者，本发明化合物可以加入口服液制剂中，例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂中。此外，含有这些化合物的制剂可以以可以用水或其它合适的溶媒在使用前复制干燥产品形式提供。这类液体制剂可以含有常规添加剂例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝较或氢化可食用油；乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水溶媒(可包括食用油)如杏仁油、分级椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。

这类制剂也可以配制成为栓剂，例如含有常规栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯。供吸入的组合物一般可以以干燥粉末给予的溶液、悬浮液或乳剂的形式提供，或者以使用常规抛射剂例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷的气溶胶形式提供。典型的透皮制剂包含常规含水或非水溶媒例如乳膏、软膏、洗剂或糊剂或者为药用膏药、贴剂或膜剂形式。

此外，本发明的组合物可以配制为通过注射或连续输注供胃肠外给药的形式。供注射制剂可以为在油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳剂形式并可以含有配方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性组分可以为可以用合适的溶媒(如无菌、无热源水)在使用前复制的粉末形式。

根据本发明的组合物也可以配制成储存(depot)制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或者通过肌内注射给予。因此，本发明的化合物可以与合适的聚合或疏水物质(例如作为在可接受的油中的乳剂)、离子交换树脂一起配制或者作为如微溶盐的微溶衍生物形式。

根据以下提供合适的结果数据的方案评价式(I)化合物的生物活性。尤其使用下列方案所提出的方法，可以评价式(I)化合物的骨质保护活性和抗向子宫性质(anti-uterotrophic)。

本领域技术人员将理解大鼠雌激素受体结合测试的几个可接受变量为众所周知的并且可用于根据其结合所述合适受体的能力进行本发明化合物的初筛试验。如下对化合物进行抑制[³H]-雌二醇结合的能力的大鼠雌激素受体结合测试方面的初步评价。显示IC₅₀＜10μM的化合物继续进行如下Ishikawa人子宫内膜瘤细胞系中雌激素活性的体外功能测试。

将分会合Ishikawa-VarI细胞自维持性生长状态中移出，再悬浮于含有5％活性炭脱色的FBS和2mM谷氨酰胺的无酚红的DMEM-F12中，浓度为58500细胞/ml。将细胞以13000细胞/cm²的密度置于平板上，并置于孵化器(37℃，5％CO₂)内3天。收获细胞，再悬浮于含有1％活性炭脱色的FBS、2mM谷氨酰胺100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的无酚红的DMEM-F12中，至浓度为83000细胞/ml。将细胞以8300细胞/ml的密度接种在96孔平板上，使其附着过夜。加入2x浓度的合适的药物处理物(在0.1ml含有0.2％DMSO的培养基中)。将平板孵育2天，抽出培养基并用300μl 0.9％无菌盐水洗涤平板一次。于-70℃冷冻平板，然后温热至室温。如下进行所述附着细胞的碱性磷酸酶活性测试：加入含有0.1％(w/v)Triton X-100的200μl 5mM对硝基苯磷酸(在1M二乙醇胺中，pH10.4)，于37℃孵育30分钟，在Molecular Devices ThermoMax平板读数仪测定405nm处的吸收度。

如上述测试本发明化合物以便评价其诱导碱性磷酸酶表达的能力，即已经显示与大鼠体内雌激素激动剂的向子宫应答相关的体外对雌激素激动剂特异性的应答。参照以下表1，结果以诱导其最大碱性磷酸酶活性的50％(E_max)的本发明的各种代表性化合物的浓度表示(最大活性表示为由雌二醇饱和浓度诱导的碱性磷酸酶活性的百分数)。在另外的研究中，表明其E_max＜20％的所有化合物在反映其受体结合亲和力的浓度下均作为雌二醇的拮抗剂发挥作用。

表1.雌激素激动剂活性

化合物编号 EC₅₀(nM)^b E_max(％)^c

雌二醇 0.01 100

他莫昔芬 33 16.5±0.6

1 2.3 11.9±1.2

3 4.9 15.7±1.8

4 20 18.8±2.3

5 7.3 15.0±3.0

9 58 3.8±0.9

10 6.9 14.8±2.4

11 11 14.0±1.5

12 70 19.4±2.0

13 4.6 16.5±1.7

14 12 6.3±1.2

15 8.6 8.9±1.4

16 18 11.8±1.9

21 6.9 18.8±2.6

22 17 15.3±2.4

发现化合物1与雌激素受体结合的亲和力比他莫昔芬高大约10倍，表现为在Ishikawa细胞功能测试中较低的EC₅₀(参见表1)。此外，化合物1具有比他莫昔芬明显更低的激动剂活性(E_max)。评价了一系列的化合物1的酰胺类似物以便确定在Ishikawa细胞功能测试中降低EC₅₀和尽可能减小E_max的结构要求。该数据显示在所述分子的该区域内广泛的结构多样性(亲油性、空间体积、H-键供体和接受体(acceptors))被许可，只有大分子的化合物12显示降低的受体亲和力。化合物1显示在受体结合测试中最高的亲和力并在该功能测试中具有最低的EC₅₀，然而，分析E_max数据时，化合物9、14和15显示最低的残余激动剂活性。

为了评价以上化合物体内抗向子宫活性，称出5组21天龄雌性SD大鼠(30-35g)，并如附图1所述对于每一个治疗组记录平均体重。用0.5％甲基纤维素稀释三苯基乙烯类似物在乙醇中的储备液(10x)，并以10μmol/kg用管饲法给予动物。将雌二醇溶于芝麻油中，以100nmol/kg剂量皮下注射。连续给药3天，第4天通过CO₂窒息处死动物。获得体重，移出子宫，吸干和称重。数据表示为子宫重量/体重±标准差。实心线条代表来自单独给予测试化合物动物的数据。空心线条代表在给予雌二醇前6小时给予测试化合物的动物的数据。化合物9和15显示比他莫昔芬更低的残余激动剂活性。

作为三种化合物在骨方面的功能性质的实例，评价化合物9在90天龄雌激素缺乏的卵巢切除大鼠中抑制骨矿物质密度丢失的能力。将90天龄SD大鼠分成6个组。三个组手术切除卵巢。卵巢切除后两天，通过管饲法给予动物10μmol/kg化合物9的0.5％甲基纤维素溶液或溶媒，每天一次，共28天。一组动物进行假手术，卵巢切除后两天给予溶媒，每天一次，共28天。在0、14和28天，用异氟烷麻醉大鼠，并将其置于仰卧位置，使其脊柱平行于密度计台的长轴。用盆骨作为明显标志扫描腰脊柱。为了扫描右胫骨，将该腿绑在平行于所述台的长轴的位置上，扫描直到与股骨的接合部。如下完成对腰脊柱的分析：用一般的分析软件划分椎骨和椎间的间隙，并在感兴趣的总的区域内只包括目标椎骨。采用亚区高分辨软件分析右胫骨，聚焦在以前鉴定为由于卵巢切除而加速骨丢失的区域的生长平板远侧3-5mm处。在14天和28天的数据没有显著性差异。28天的数据在附图2中表示。

参照附图2，口服给予10μmol/kg化合物9显示完全的激动剂活性，在整个28天的研究中维持BMD在假手术大鼠水平。生化数据表明作用机制与在骨中雌激素激动剂活性一致为抑制骨吸收。通过双-能X-射线吸收测量法，采用Hologic QDR-2000骨密度仪测定BMD，使用区域高分辨率软件包程序，缺省(default)扫描长度、宽度、行间隔和点分辨率分别为2、0.75、0.01和0.005。

Claims

1.式(I)代表的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物：

其中：

R¹为-(CH₂)_nCR⁵＝CR⁶R⁷；-(CH₂)_mC(X)NR⁸R⁹或

R²为H、-CH₃、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-CH₂(CH₃)₂；

R³为-CH₃、-OH、-OCH₃-、-OCH₂-CH₃或-CH₂(CH₃)₂；

R⁴为-CN、-NO₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-Y或-Y；

R⁷为-CN、-C_1-4烷基-OH、-C(O)O(CH₃)₃-、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹²R¹³、C_1-4烷基-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)NR¹²OR¹³、-C(O)NHC(O)R¹²、-C(O)NHCH₂R¹²、-C(NH₂)(NOR¹²)、-S(O)R¹²、-S(O)(O)(OR¹²)、-S(O)(O)(NHCO₂R¹²)、PO₃R¹²、-P(O)(NR¹²R¹³)(NR¹²R¹³)、-P(O)(NR¹²R¹³)(OR¹⁴)、-CONR¹²(CH₂)_qOCH₃、-CONR¹²(CH₂)_qNR⁸R⁹或被甲基取代的噁二唑；

R⁸和R⁹各自独立地为氢、-C_1-7烷基、-C_3-7环烷基、-O-C_1-7烷基、-C_1-7烷基-Y或苯基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地为甲基或乙基，或者一起形成通过其氮原子连接的吗啉代基团；

R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为H、-C_1-12烷基、-C_2-12链烯基、-C_2-12链炔基、-O-C_1-12烷基、-O-C_2-12链烯基、-O-C_2-12链炔基、-C_3-7环烷基、-C_3-7环烯基、直链或环状的杂烷基、芳基、杂芳基或-Y；

X为氧或硫；

Y为卤素；

n为选自0、1或2的整数；

m为1或2的整数；

p为选自1-4的整数；和

q为1-12的整数。

2.式(I)代表的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物：

其中：

R¹为-(CH₂)_nCR⁵＝CR⁶R⁷；-(CH₂)_mC(X)NR⁸R⁹或

R²为-CH₃、-OH、-OCH₃-、-OCH₂-CH₃或-CH₂(CH₃)₂；

R³为H、-CH₃、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-CH₂(CH₃)₂；

R⁴为-CN、-NO₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-Y或-Y；

R⁵和R⁶各自独立地为H、-C_1-4烷基、-C_2-4链烯基、-C_2-4链炔基、-X-C_1-3烷基、-X-C_2-4链烯基、-X-C_2-4链炔基或-Y；

X为氧或硫；

Y为卤素；

n为选自0、1或2的整数；

m为1或2的整数；

p为选自1-4的整数；和

q为1-12的整数。

3.式(I’)代表的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物：

其中：

R¹为-(CH₂)_nCR⁵＝CR⁶R⁷；-(CH₂)_mC(X)NR⁸R⁹或

R²和R³各自独立地为H、-CH₃、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-CH₂(CH₃)₂；

R⁴为-CN、-NO₂、-CH₃、-CH₂CH₂-Y或-Y；

X为氧或硫；

Y为卤素；

n为选自0、1或2的整数；

m为1或2的整数；

p为选自1-4的整数；和

q为1-12的整数。

4.权利要求1、2或3的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物，其中X为O。

5.权利要求1、2或3的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物，其中R¹为-(CH₂)_nCR⁵＝CR⁶R⁷。

6.权利要求3的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物，其中R²和R³各自独立地选自H、-OH或-OCH₃。

7.权利要求6的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物，其中R²和R³各为氢。

8.权利要求1或2的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物，其中R⁴为-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂-Cl。

9.权利要求1-8的任一项权利要求的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物，其中R⁵和R⁶各自独立地为H或-C_1-4烷基。

10.权利要求1-9的任一项权利要求的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物，其中R⁸和R⁹各自独立地为氢、-C_1-7烷基或-C_3-7环烷基。

11.权利要求1-3的任一项权利要求的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物，其中R⁷为-C(O)OC(CH₃)₃-、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹²R¹³、-C(O)OR¹²、-C(O)NHC(O)R¹²、 -C(NH₂)(NOR¹²)、-S(O)(O)(NHCO₂R¹²)、PO₃R¹²、-P(O)(NR¹²R¹³)(NR¹²R¹³)或-P(O)(NR¹²R¹³)(OR¹⁴)。

12.权利要求1-10的任一项权利要求的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物，其中R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为H、-C_1-12烷基、-C_2-12链烯基。

13.一种药物组合物，该组合物含有权利要求1-12的任一项权利要求的化合物、其盐或其溶剂合物和可在药物中应用的一种载体。

14.权利要求1-12的任一项权利要求的化合物或其可作药用的盐或溶剂合物，在生产用于治疗或预防滑质疏松症的药物中的应用。

15.式(I)代表的化合物或其药作药用的盐或溶剂合物在生产用于治疗或预防关节炎疾病、乳腺癌、或心血管疾病的药物中的应用

其中：

R¹为-(CH₂)_nCR⁵＝CR⁶R⁷；-(CH₂)_mC(X)NR⁸R⁹或

R⁴为-CN、-NO₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-Y或-Y；

X为氧或硫；

Y为卤素；

n为选自0、1或2的整数；

m为1或2的整数；

p为选自1-4的整数；和

q为1-12的整数。

16.根据权利要求15的应用，其中所生产的药物是用于治疗关节炎疾病的药物。

17.根据权利要求15的应用，其中所生产的药物是用于治疗乳腺癌的药物。

18.根据权利要求15的应用，其中所生产的药物是用于治疗心血管疾病的药物。

19.根据权利要求15的应用，其中所生产的药物是用于预防关节炎疾病的药物。

20.根据权利要求15的应用，其中所生产的药物是用于预防乳腺癌的药物。

21.根据权利要求15的应用，其中所生产的药物是用于预防心血管疾病的药物。