DK159650B - 1,1-diphenylpropan-1-ol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater - Google Patents

Description

DK 159650 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,1-diphenylpropan-1-olderivater med den almene formel I

C«H ~ r3 15 5 hvor og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, trihalogenmethyl eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R3 er halogen, trihalogenmethyl eller alkyl med 1-4 carbonatomer, 10 R4 er phenyl, dialkylaminocarbonyl eller alkoxycarbonyl, der indeholder 1-5 carbonatomer i henholdsvis alkyl- og alkoxyde-lene, og n er 1, 2, 3, 4 eller 5.

Opfindelsen angår desuden et farmaceutisk præparat indeholdende en 15 forbindelse med den almene formel I sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller et hjælpestof, samt en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 5 angivne.

20 Forbindelser med lignende struktur er fx beskrevet i følgende publikationer:

Chemical Abstracts 22, 410^·; 35, 1781^; 40, 4712^; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b, 25 uden nogen omtale af en farmakologisk virkning.

Opfindelsen angår endelig en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at

DK 159650 B

2

a) En propiophenon med den almene formel II

Vs 5 hvor n er som ovenfor defineret, og R^° er phenyl,

omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III

W M

R3 10 hvor Rj_, R£ og R3 er som defineret ovenfor, M er et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, eller en gruppe MgX, hvor X er halogen; eller

b) en benzophenon med den almene formel IV

hvor R^, R£, R3 og n er som ovenfor defineret, og R40 er phenyl, omsættes med en organometallisk forbindelse indeholdende en ethyl-gruppe, fortrinsvis et ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium; 20 eller 3

DK 159650 B

c) en propiophenon med den almene formel V

t/V

r3 5 hvor Rj_, R2 og R3 er som ovenfor defineret,

omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel VI

Μ-Μ3χ 10 hvor n er som ovenfor defineret, og R4° er phenyl, og X er halo gen; eller

d) en forbindelse med den almene formel VII

- r3 15

hvor R^, R2 og R3 er som ovenfor defineret, fortrinsvis i form af et alkalimetal- eller kvaternært ammoniumpheno-lat, omsættes med en forbindelse med den almene formel VIII

X-(CH2)n-R4 VIII

20 hvor n og R4 er som ovenfor defineret, og X er arylsulfonyloxy, alkylsulfonyloxy eller halogen,

, DK 159650 B

4 fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel; eller

e) en forbindelse med den almene formel IX

R, z % 5 hvor R·^, R£, R3 og n er som ovenfor defineret, R40 er phenyl, og Z er vinyl eller ethynyl, reduceres, hvorefter en ved fremgangsmådevariant a), b) eller c) fremstillet forbindelse omdannes til en forbindelse med formlen I på 10 i og for sig kendt måde.

Udgangsforbindelserne er kendte inden for teknikken eller kan fremstilles analogt med inden for litteraturen kendte metoder.

Ketonerne med de almene formler II, IV og V kan fx syntetiseres ved den velkendte Friedel-Craft-ketonsyntese (G.A. Olah: Friedel-Crafts 15 and related reactions, III/l, Ed,; Interscience Publishers (1964), s. 1-63).

Forbindelserne med de almene formler III og VI kan fx fremstilles ved på kendt måde at fremstille et Grignard-reagens ud fra de tilsvarende substituerede arylhalogenider (M.S. Kharash et al.: Grignard reac-20 tions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc. (1954), s. 5-90), medens fremstillingen af alkalimetalorganiske forbindelser fx er beskrevet i Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1, s. 134-159 og 389-405 (1970).

Forbindelserne med den almene formel VII fremstilles fx ved at omsæt-25 te de passende substituerede propiophenoner med passende substituerede Grignard-reagenser (jfr. fx M.S. Kharash et al.: Grignard 5

DK 159650 B

reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc. (1954) s. 138-143).

Forbindelser med den almene formel IX, hvor Z er vinyl, kan fremstilles ved at omsætte en benzophenon med den almene formel IV med 5 vinylmagnesiumhalogenider, medens hvis Z er ethynyl, kan forbindelser med den almene formel IX fremstilles ved ethynylering af en benzophenon med den almene formel IV, fx som beskrevet i ungarsk patentskrift nr. 166.769.

Ifølge en foretrukken udførelsesform af fremgangsmådevariant a) 10 ifølge opfindelsen omsættes en propiophenon med den almene formel II med en organometallisk forbindelse med den almene formel III, fortrinsvis med et passende substitueret phenylmagnesiumchlorid eller-bromid eller phenyllithium, i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel anvendes fortrinsvis aprote organiske 15 opløsningsmidler, fx aliphatiske ethere såsom diethylether, di-n-butylether, diethylenglycol-dimethylether, alicycliske ethere såsom tetrahydrofuran og dioxan, aliphatiske eller aromatiske carbonhydri-der såsom ligroin, benzen, toluen, xylen, dimethylsulfoxid, hexamet-hylphosphoramid eller eventuelt blandinger af disse opløsningsmidler.

20 De organometalliske forbindelser anvendes fortrinsvis i en i det mindste ækvimolær mængde. Reaktionen udføres fortrinsvis i en atmosfære af inert gas, fx nitrogen eller argon. Reaktionstemperaturen kan variere mellem -60®C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt og er fortrinsvis mellem -30°C og 100°C. Efter afslutning af reaktionen 25 dekomponeres reaktionsblandingen, fortrinsvis ved hjælp af en vandig ammoniumchloridopløsning, og den dannede forbindelse med den almene formel I skilles fra. Hvis det ønskes, kan produktet oprenses ved kendte teknikker, fx destillation eller krystallisation.

Ifølge fremgangsmådevariant b) omsættes en benzophenon med den almene 30 formel IV med fortrinsvis en i det mindste ækvimolær mængde af en ethylholdig organometallisk forbindelse, fortrinsvis ethylmagnesium-bromid eller -iodid eller ethyllithium.

6

DK 159650 B

Reaktionen udføres fortrinsvis i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, som det er beskrevet for fremgaiigsmådevariant a).

Ifølge fremgangsmådevariant c) omsattes Grignard-reagenser med den almene formel VI, fortrinsvis indeholdende brom som X, med propio-5 phenoner med den almene formel V, fortrinsvis i en i det mindste akvimolær mængde, fortrinsvis i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel , som det er beskrevet for fremgangsmådevariant a).

Ved udførelse af fremgangsmådevariant d) kondenseres fortrinsvis alkalimetal- eller kvaternære ammoniumphenolater af forbindelserne 10 med den almene formel VII med mesylater, tosylater, bromider eller især chlorider med den almene formel VIII. Processen udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel i narværelse af et syrebindende middel under vandfri betingelser eller eventuelt i nærværelse af vand og et organisk opløsningsmiddel. Som organisk opløsningsmiddel 15 anvendes fx estere såsom ethylacetat, ethere såsom dioxan, diethylet-her og tetrahydrofuran, carbonhydrider såsom benzen, toluen, xylen og ligroin, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform eller chlor-benzen, syreamider såsom dimethylformamid, ketoner såsom methylethyl-keton, methylisobutylketon eller acetone, alkoholer såsom ethanol 20 eller propanol, etc.

Forbindelserne med den almene formel VII kan omdannes til de tilsvarende phenolater ved kendte metoder, fx ved omsætning med alkali-metalalkoholater, -amider, -hydrider, -hydroxider eller -carbonater eller kyaternære aramoniumforbindelser. Som syrebindende midler an-25 vendes fortrinsvis uorganiske eller tertiære organiske baser, fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, triethylamin, pyri-din, etc. Reaktionen udføres eventuelt i nærværelse af en katalysator, der fortrinsvis er et alkalimetalhalogenid, især et alkalimeta-liodid. Reaktionstemperaturen kan variere inden for vide grænser og 30 er fortrinsvis mellem 20°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt .

Ifølge en foretrukken udførelsesform af fremgangsmådevariant e) reduceres ethynyl- eller vinylforbindelserne med den almene formel IX ved katalytisk hydrogenering. Som katalysatormetaller kan anvendes fx 7

DK 159650 B

ruthenium, palladium, platin, nikkel, jern, kobber, cobalt, chrom, zink, molybden, wolfram, etc. eller deres oxider eller sulfider. Katalysatorerne kan fx fremstilles ved at reducere deres stabile oxider ved hjælp af hydrogen direkte i reaktionsbeholderen. Denne 5 fremgangsmåde er særlig egnet til fremstilling af fint fordelte platin- eller palladiumkatalysatorer. Den katalytiske hydrogenering kan også foretages i nærværelse af katalysatorer, der er udfældet på overfladen af en bærer, fx trækul, silica, aluminiumoxid, jordalkali-metalsulfater og -carbonater. Raney-nikkel er også egnet til reduk-10 tionen. Den katalytiske hydrogenering udføres fortrinsvis i nærværel se af palladium, fortrinsvis palladium-på-trækul, eller Raney-nikkel i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne. Som opløsningsmidler kan fx anvendes lavere aliphatiske alkoholer, ethere, estere, samt aliphatiske, cycloaliphatiske eller 15 aromatiske carbonhydrider, eller eventuelt blandinger heraf. Hydrogeneringen finder fortrinsvis sted ved atmosfærisk tryk eller højere tryk, fortrinsvis ikke over 506,6 kPa, og fortrinsvis ved en temperatur mellem 20°C og reaktionsblandingens kogepunkt. Det foretrækkes at arbejde ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk, indtil hydrogenopta-20 gelsen ophører. Katalysatoren filtreres derefter fra, og filtratet inddampes. Produktet oprenses fx ved destillation eller krystallisation.

Forbindelserne med den almene formel I ifølge opfindelsen inducerer effektivt leverens polysubstratmonooxygenase-enzymsystem, der spiller 25 en vigtig rolle ved reguleringen af metaboliske processer ved biotransformation af endogene og exogene substanser. Forbindelserne kan derfor anvendes inden for et bredt terapeutisk område, deriblandt enzymopatisk icterus, Gilberts sygdom, neonatal hyperbilirubinemi,

Cushings syndrom, Stein-Leventhal- og Crigler-Najjar-syndromer, 30 thyreotoxiske kriser, intrahepatiske cholestaser, behandling af ernæringsallergier (til forbedring af effektiviteten af diagnostiske metoder, fx cholecystografi). Som enzyminducerende forbindelse anvendes inden for terapien i almindelighed phenobarbital, omend det har uønskede bivirkninger på centralnervesystemet (hypnotisk, ånde-35 drætssænkende virkning), når det anvendes i en effektiv dosis. Der er derfor et stort behov for selektive enzyminducerende forbindelser, der er fri for andre pharmakodynamiske virkninger.

8

DK 159650 B

Fra GB patentskrift nr. 1.478.185 kendes 1,1-diphenylpropanolderiva-ter, som dog i strukturel henseende adskiller sig fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved, at kun den ene af benzenringene er substitueret. Endvidere omfatter de kendte forbindelser både forbindelser, 5 der inducerer leverens polysubstratmonooxygenase-enzymsystem, og forbindelser der irihiberer det nævnte enzymsystem, og det kan ikke ud fra det i modholdet anførte forudsiges, om en given forbindelse vil inhibere eller vil inducere enzymsystemet. På baggrund heraf må det anses for at være i sig selv overraskende, at forbindelserne ifølge 10 opfindelsen har inducerende virkning på det nævnte enzymsystem.

Den enzyminducerende virkning blev afprøvet ved følgende metoder: Ændringen af hexobarbitaloxydase-aktiviteten blev målt på Hann.-Wistar-rotter, der vejede 50-60 g, og som oralt blev indgivet enkeltdoser på 40 mg/kg af testforbindelserne. 1 time og 24 timer efter 15 behandlingen blev dyrene bedøvet med en intravenøs dosis på 60 mg/kg hexobarbitalnatrium, og sovetiden dvs. tiden mellem tabet af opretningsrefleksen og fuld vågenhed blev målt (J. Noordhoex: Eur. J.

Pharmacol., 3, 242, 1968). Som referenceforbindelse anvendtes phenobarbetal. Gennemsnittet og standardafvigelsen for grupperne blev 20 bestemt. Resultaterne er vist i tabel I, udtrykt som procent i forhold til kontrollen.

Forkortelser: x = middelværdi S.E. = standardafvigelse på middelværdien 25 n = antal dyr

Kontrolgruppen blev behandlet med placebo.

Kontrol = 39,0 ± 6,02 (x ± S.E.) minutter (1) 35,8 ± 4,11 (x ± S.E.) minutter (2) A = l-(4-fluorphenyl)-l-(2-benzyloxyphenyl)propan-l-ol 30 B = l-(2,5-dimethylphenyl)-l-(2-benzyloxyphenyl)propan-l-ol C = 1-(3-trifluormethylphenyl)-1-[4-(diethylcarbamoylmethoxy)- phenyl]propan-1-o1 9

DK 159650 B

D = 1-(3-chlorphenyl)-1-[2-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]- propan-l-ol E = 1-(3-chlorpheny 1)-1-[2-(ethoxycarbonylmethoxy)phenyl]- propan-l-ol

5 Tabel I

Forbindelse Hexobarbital-sovetid i n (40 mg/kg) procent af kontrollen 1 time 24 timer 10 A 95 ± 20,2 46 ± 3,5 10 B 119 ± 7,7 58 ± 8,0 10 C 170 + 10,0 44 ± 2,0 10 D 139 ± 14,4 50 ± 3,0 10 E 117 ± 1,1 58 ± 2,4 10 15 Phenobarbital 250 +15,8 60+7,3 10

Kontrol 100 ± 15,4(1) 100 ± 11,5(2) 10

Grunden til forkortelsen af bedøvelsestiden er, at behandlingen med forbindelserne ifølge opfindelsen accelererer omdannelsen af hexobar-20 bital, som er et karakteristisk fremmed stof i organismen, til en inaktiv metabolit. De i tabel I anførte resultater viser, at virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen på hexobarbitaloxydase-aktiviteten i en test in vivo overstiger eller i det mindste er lig med virkningen af phenobarbital. På den anden side er deres store 25 fordel, at de er fri for inhiberende faser, eller i det mindste at udstrækningen af inhiberende faser er væsentligt mindre end for phenobarbital.

Til vurdering af den enzyminducerende virkning af forbindelserne med den almene formel I afprøvedes også aktiviteten af leverens poly-30 substratmonooxygenase-enzymsystem efter behandling med henholdsvis placebo og testforbindelserne. Hann.-Wistar-hunrotter, der hver vejede 50-60 g, blev hver oralt indgivet en enkeltdosis på 40 mg/kg af testforbindelserne. 24 timer efter behandlingen blev dyrene decapite-ret, og deres lever blev fjernet. Efter rensning i en isotonisk salt- 10

DK 159650 B

opløsning ved 0°C, tørring og vejning (ved 0°C) blev leverne ved 0°C homogeniseret i en 0,1 M Tris-HC1-puffer (pH =7,4) indeholdende 1,15% kaliumchlorid, centrifugeret i 20 minutter ved 9000 G, og supernatanten (postmitocondriel fraktion) blev anvendt til de videre 5 tests. Mikrosomfraktionen blev fremstillet ved metoden beskrevet af D.L. Ginti et al.: BLochem. Pharmacol., 21, 3249 (1972). Koncentrationen af cytochrom P-450 blev bestemt på basis af carbonmonoxid-differentialspektret af en reduceret mikrosomsuspension (T. Omura et al.: J. Biol. Chem. 239, 2370 (1964)). Mængden af cytochrom b-5 blev 10 bestemt ud fra et NADH-differentialspektrum (J. Raw et al.: J. Biol.

Chem., 23A, 1867 (1959)); aktiviteten af NADPH:ferricytochrom C(P-450)-reductase (E.C. 1.6.2.4) blev målt ved metoden beskrevet af C.H. Williams et al. (J. Biol. Chem., 237, 587 (1962)). Aktiviteten af anilinhydroxylase ud fra dannelseshastigheden for p-aminophenol blev 15 bestemt ved metoden beskrevet af R.S. Chhabra et al.: Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 50 (1972), medens aminopyrindemethylaseaktiviteten blev målt ud fra den dannede mængde formaldehyd under anvendelse af metoden udviklet af G.K. Gourlay et al.: Biochem. Pharmacol., 27, 965 (1978). Proteinindholdet blev bestemt under anvendelse af metoden 20 beskrevet af O.H. Lowry et al.: J. Biochem., 193, 265 (1951). Resultaterne er opsximmeret i tabel II og udtrykt i procent af kontrollen. Kontrolgrupperne blev behandlet med placebo.

Tabel II

Kontrol x ± S.E. Forbindelse

25 100% ± S.E.% A D

Relativ vægt af lever 4,3 ± 0,17 g/100 g legemsvægt 100 ±3,9% 109 ±2,5% 107 ±4,4%

Mikrosomalt protein 29,3 ± 1,01 30 mg/g lever 100 ± 3,4% 109 ± 3,8% 120 ±6,7%

Cytochrom b-5 8,6 ± 0,43 nmol/g lever 100 ±5,0% 124 ± 3,8% 122 ± 6,3%

Cytochrom P-450 12,8 ± 0,63 nmol/g lever/min. 100 ± 4,9% 170 ±8,8% 199 ± 17,7% 35 C(P-450)-reductase 4868 ±296,2 nmol/g lever/min. 100 ±6,1% 155 ±6,9% 144 ± 11,9% 11

DK 159650 B

Anilinhydroxylase 20,3 ± 0,88 nmol/g lever/min. 100 ±4,3% 168+8,9% 189 ± 12,3%

Aminopyrindemethylase 254,8 ±7,47 nmol/g lever/min. 100 ±2,9% 150 ± 11,1% 129 ±6,0% 5 Resultaterne viser klart, at forbindelserne væsentligt forøger kvan-titeten/aktiviteten af komponenterne i den mikrosomale elektrontransportkæde og inducerer det enzymsystem, der biotransformerer xeno-biotika.

Den akutte toxicitet af forbindelserne med den almene formel I blev 10 bestemt på Hann.-Wistar-rotter af begge køn, som vejede 160-180 g hver. Testforbindelserne blev indgivet i en enkelt oral dosis på 500 mg/kg. Dyrene blev observeret i 14 dage. Resultaterne er vist i nedenstående tabel III, hvor procentdelen af døde dyr er angivet.

Tabel III

15 Forbindelse Døde dyr n (500 mg/kg peroralt) (%) A 0 10 B 0 10 20 C 0 10 D 0 10 E 0 10

Phenobarbital* 100 10 25 * LD50 = 254 mg/kg.

Som vist i tabellen er toxiciteten af forbindelserne med den almene formel I meget lavere end toxiciteten af phenobarbital, hvorfor forbindelsernes terapeutiske index også er langt mere favorabelt.

Centralnervesystemsvirkningerne af forbindelserne med den almene 30 formel I blev afprøvet på mus under anvendelse af følgende testmetoder: elektrochok (E.A. Swinyard, W.C. Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)), metrazolspasme (G.M. Everett, R.K.

12

DK 159650 B

Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)), thiosemicarbazid- spasme (J.P. Da Vanzo, M.E. Greig, M.A. Cormin: Amer. J. Physiol.

201, 833 (1961)), strykninspasme (T.L. Kerley, A.G. Richards, R.W.

Begley, B.B. Abreu, L.C. Wesver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 5 (1961)), nicotinspasme (C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Tornhans:

Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)), roterende stang (W.J.

Kinnard, C.J. Carr: J. Pharmacol. Expt. Ther. 121, 354 (1957)), beskyttelse mod physostigmindødelighed (T. Nose, M. Kojima: Europ. J. Pharmacol. 10, 83 (1970)), yohimbinpotentierende virkning (R.M.

10 Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21, 51 (1963)) og analgetisk virkning (G. Bianchi, J. Francheschini: Brit. J. Pharm. Chemother. 9, 280 (1954)).

Forbindelserne med den almene formel I og phenobarbital blev administreret oralt i en dosis på 40 mg/kg og 80 mg/kg. Forbindelserne 15 ifølge opfindelsen viste sig at være ineffektive i modsætning til phenobarbital, der havde en signifikant antikonvulsiv muskelkoordinerende og sedativ virkning allerede ved en dosis på 40 mg/kg. Følgelig er en yderligere fordel ved forbindelserne ifølge opfindelsen det faktum, at de er fri for centralnervesystemsvirkninger. Forbindel-20 serne ifølge opfindelsen kan omdannes til konventionelle farmaceutiske præparater til oral, rektal og/eller parenteral indgivelse. Til oral indgivelse fremstilles præparaterne som tabletter, dragéer eller kapsler. Som bærer anvendes fx lactose eller stivelse, medens typiske excipienser eller granuleringshjælpemidler omfatter fx gelatine, 25 natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller stivelsesgummi. Som sprængemiddel tilsættes fx kartoffelstivelse eller mikrokrystallinsk cellulose til de orale formuleringer, men ultraamylopectin eller formaldehydcasein, etc. kan ligeledes anvendes. Som antiklæbemidler og glittemidler anvendes fx talkum, kolloidt 30 silica, stearin, calcium- eller magnesiumstearat, etc.

Tabletter fremstilles/fx ved vådgranulering og efterfølgende presning. En blanding af den aktive bestanddel og bæreren og eventuelt en del af sprængmidlet granuleres med en vandig, alkoholisk eller van-dig/alkoholisk opløsning af excipienserne i et passende udstyr, og 35 granulatet tørres. De tilbageværende andele af sprængemiddel, glitte- 13

DK 159650 B

middel, antiklæbemiddel sættes derefter til det tørre granulat, og blandingen presses til tabletter. Hvis det ønskes, fremstilles tabletterne med delekærv, hvilket letter indgivelse. Tabletter kan også fremstilles ved direkte presning af en blanding af den aktive be-5 standdel og passende tilsætningsstoffer.

Hvis det ønskes, kan tabletterne overtrækkes under anvendelse af beskyttende midler, smagsstoffer og farvestoffer, der er almindelig anvendte ved fremstilling af farmaceutiske præparater, fx sukker, cellulosederivater (methyl- eller ethylcellulose, natriumcarboxymet-10 hylcellulose, etc.), polyvinylpyrrolidon, calciumphosphat, calcium-carbonat, fødevarepigmenter, fødevarelakker, aromastoffer, jernoxid-pigmenter, etc.).

Kapslerne fremstilles ved at fylde en blanding af den aktive bestanddel og tilsætningsstofferne i passende kapsler.

15 Til rektal administration fremstilles suppositorier. Ud over den aktive bestanddel indeholder suppositorierne en bæremasse kaldet adeps pro suppository. Som bærer anvendes vegetabilske fedtstoffer, fx hærdede vegetabilske olier, triglycerider af fedtsyrer med 12-18 carbonatomer, fortrinsvis et præparat forhandlet under navnet Witep-20 sol®. Den aktive bestanddel fordeles homogent i den smeltede bæremasse, og suppositorierne fremstilles ved støbning.

Til parenteral indgivelse formuleres de farmaceutiske præparater som injicerbare præparater. Til fremstilling af en injicerbar opløsning opløses den aktive bestanddel i destilleret vand og/eller forskellige 25 organiske opløsningsmidler, fx glycolethere, eventuelt i nærværelse af opløsningshjælpemidler, fx polyoxyethylensorbitanmonolaurat, -monooleat eller -monostearat (Tween® 20, Tween® 60, Tween® 80). De injicerbare opløsninger kan også indeholde forskellige tilsætningsstoffer, fx konserveringsmidler såsom benzylalkohol, p-oxybenzoesyre-30 methyl- eller -propylester, benzalkoniumchlorid eller phenylmercuri-borat, etc., antioxidanter såsom ascorbinsyre, tocopherol, natrium-pyrosulfat og eventuelt complexdannende midler til at binde spormetaller såsom ethylendiamintetraacetat, puffere til at justere pH og lokalanæstetika såsom lidocain. De injicerbare opløsninger filtreres, 14

DK 159650 B

fyldes på ampuller og steriliseres. Den daglige dosis varierer afhængig af patientens tilstand mellem 1,0 og 200,0 mg/kg, fortrinsvis mellem 5,0 og 50,0 mg/kg. Det foretrækkes at indgive flere mindre doser om dagen.

5 Af forbindelserne med den almene formel I anses følgende repræsentanter at være særlig vigtige: 1-(3-trifluormethylphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-1-ol; 1-(4-fluorphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-1-ol; 1-(2,5-dimethylphenyl)-1-(2-benzyloxyphenyl)propan-l-ol; 10 1-(2,4-dichlorphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol; 1-(2-trifluormethylphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-1-o1; 1-(4-bromphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol; 1 - (4- trif luormethylphenyl) -1- (4-benzyloxyphenyl)propan-1 - ol; 1- (3-trifluormethylphenyl) -1- [4- (diethylcarbamoylmethoxy)phenyl] -15 propan-l-ol; 1-(3-chlorphenyl)-1-[2- (ethoxycarbonylmethoxy)phenyl]propan- l-ol; 1-(3-chlorphenyl)-1-[2-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]propan-l-ol; 1-(3-trifluormethylphenyl)-1-[4-(3-ethoxycarbonylpropoxy)phenyl]propan- l-ol; 20 1-(3-chlorphenyl)-1-[4-(ethoxycarbonylmethoxy)phenyl]propan-1-ol; 1-(3-trifluormethylphenyl)-1-[4-(ethoxycarbonylmethoxy)phenyl]propan-l-ol; 1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[2-(diethylcarbamoylmethoxy) phenyl ]propan-l-ol; 25 1-(3-chlorphenyl)-1-[4-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]propan-l-ol; 1-(4-fluorphenyl)-1-[4-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]propan-l-ol; 1-(2-trifluormethylphenyl)-1-[4-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]-propan-l-ol.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

EKSEMPEL 1

DK 159650 B

15 1-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol

Til et Grignard-reagens fremstillet ud fra 1,46 g magnesiumspåner og 13,5 g 3-trifluormethyl-brombenzen i 34 ml tør tetrahydrofuran sættes 5 dråbevis og under moderat tilbagesvaling en opløsning af 9,61 g 4-benzyloxypropiophenon i 50 ml tør tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen koges svagt i yderligere 1 time. Reaktionens forløb kan overvåges ved tyndtlagschromatografi. Efter afslutning af reaktionen afkøles reaktionsblandingen og hældes ud i en blanding af iseddike og is.

10 Opløsningsmiddelfasen vaskes med en mættet vandig natriumchlorid- opløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet destilleres af i vakuum. Der fås 15 g af titelforbindelsen, der kan omkrystalliseres af n-heptan. Smeltepunkt: 50-51°C.

Analyse: 15 Beregnet for ^23^21^3^2- C 71,49 H 5,84 F 14,75

Fundet: C 71,60 H 5,39 F 14,88 EKSEMPEL 2 1-(4-Fluorphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol

Til 125 ml af en 0,8 M etherisk ethyllithiumopløsning sættes i en ar-20 gonatmosfære og under omrøring ved -20°C dråbevis en opløsning af 12,25 g 4-fluor-4'-benzyloxybenzophenon i 180 ml tør ether. Reaktionsblandingen får lov at varme op til stuetemperatur og omrøres i yderligere 90 minutter. Den hældes derefter under afkøling ud i en mættet vandig ammoniumchloridopløsning. Den vandige fase ekstraheres 25 med ether, og de organiske faser forenes og vaskes ved hjælp af vand til neutral reaktion. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat destilleres etheren af under reduceret tryk. Den faste remanens omkrystalliseres af en blanding af ethylacetat og n-heptan, hvilket giver 7,4 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 56-57°C.

Analyse:

Beregnet for C22^2i^0^·' C 78,75 H 6,29 F 5,65

Fundet: C 78,31 H 6,40 F 5,78 16

DK 159650 B

EKSEMPEL 3 5 1-(3-Chlorphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol

Til et Grignard-reagens fremstillet ud fra 7,2 g magnesiumspåner og 32,6 g ethylbromid i 120 ml tør ether sættes dråbevis og under omrøring ved 0-5°C en opløsning af 24 g 3-chlor-4'-benzyloxybenzophenon i 120 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen koges derefter svagt i 30 10 minutter, og Grignard-complexet dekomponeres ved hjælp af en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid og under afkøling. Den vandige fase ekstraheres med ether, og de forenede organiske faser vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning. Efter tørring over vandfrit natriumsulfat destilleres opløsningsmidlet fra under reduceret tryk.

15 Omkrystallisation af remanensen af en blanding af ethylacetat og n-hexan giver 16,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 52-53°C.

Analyse:

Beregnet for C 74,88 H 6,00 Cl 10,05

Fundet: C 75,11 H 5,88 Cl 10,15 ------ 20 EKSEMPEL 4 1-(2,5-Dimethylphenyl)-1-(2-benzyloxyphenyl)propan-l-ol

Til 100 ml af en 1,5 M opløsning af 2-benzyloxyphenylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran sættes under moderat tilbagesvaling en opløsning af 24,3 g 2',5'-dimethylpropiophenon i 50 ml tør tetrahydrofuran. Reak-25 tionsblandingen omrøres under svag kogning i 30 minutter, afkøles og hældes ud i en mættet opløsning af ammoniumchlorid i isvand. Tetrahy-drofuranen destilleres fra under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres med benzen. Benzenfasen vaskes med vand til neutral reaktion og tørres over vandfrit natriumsulfat. Benzenen afdampes i vakuum, og 17

DK 159650 B

remanensen fraktioneres, hvilket giver 43,9 g af titelforbindelsen, kogepunkt 160-162QC/1,33 Pa.

Analyse:

Beregnet for ^24^26^2' C 83,20 H 7,56 5 Fundet: C 83,42 H 7,60 EKSEMPEL 5 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-1-ol 11,5 g 1-(2,4-dichlorphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propargylalkohol opløses i 115 ml tør benzen, og reaktionsblandingen hydrogeneres i 10 nærværelse af 0,6 g 10%'s palladium-på-trækulkatalysator, indtil den beregnede mængde hydrogen er optaget. Derefter filtreres katalysatoren fra, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Omkrystallisation af remanensen af n-pentan giver 7,9 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 56-57°C.

15 Analyse:

Beregnet for C 68,22 H 5,20 Cl 18,31

Fundet: C 68,35 H 5,23 Cl 18,50 EKSEMPEL 6 1-(2,5-Dimethylphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol 20 10,3 g 1-(2,5-dimethylphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)allylalkohol oplø ses i 110 ml ethanol, og reaktionsblandingen hydrogeneres under atmosfærisk tryk i nærværelse af 3,5 g Raney-nikkelkatalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen er blevet optaget, filtreres katalysatoren fra. Ethanolen destilleres fra under reduceret tryk. Som 25 remanens fås 9 g af titelforbindelsen som en viskos olie, kogepunkt 190-192°C/26,6 Pa.

Analyse:

Beregnet for C24H26°2: C 83,20 H 7,56

Fundet: C 83,28 H 7,44 18

DK 159650 B

EKSEMPEL 7 5 1-(4-Fluorphenyl)-1-(2-benzyloxyphenyl)propan-1-o1

Til et Grignard-reagens fremstillet ud fra 14,5 g magnesiumspåner og 104,3 g 4-fluorbrombenzen i 200 ml tør ether sættes dråbevis ved -5eC en opløsning af 120,1 g 2' -benzyloxypropiophenon i 200 ml ether. Reaktionsblandingen koges derefter svagt i 1 time, hvorefter den 10 dekomponeres ved hjælp af en 10%'s vandig ammoniumchloridopløsning under afkøling. Den etheriske fase vaskes med vand til neutral reaktion og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet destilleres fra under reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseres af n-hexan. Der fås 124,3 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 64-15 65°C.

Analyse:

Beregnet for C22h21F02: C 78,55 H 6,29 F 5,65

Fundet: C 78,69 H 6,22 F 5,87

Ved at gå ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer kan der i analogi 20 med eksemplerne 1-7 fremstilles følgende forbindelser: 1-(2-Trifluormethylphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol, smeltepunkt: 77-78°G.

Analyse:

Beregnet for ^23^21^^2- C 71,49 H 5,48 F 14,75 25 Fundet: C 71,65 H 5,57 F 14,66 1-(4-Bromphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol, smeltepunkt: 86-87°C.

Analyse:

Beregnet for * C 66,50 H 5,33 Br 20,12

Fundet: C 66,38 H 5,15 Br 20,33 19

DK 159650 B

1-(4 -Trifluormethylpheny1)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol, smelte-5 punkt: 79-80°C.

Analyse:

Beregnet for C23h21f3°2: C 71,49 H 5,48 F 14,75

Fundet: C 71,60 H 5,62 F 14,58 EKSEMPEL 8 10 1-(3-Trifluormethylphenyl)-1-[4-(diethylcarbamoylmethoxy)phenylJ- propan-l-ol 14,8 g l-(3-trifluormethylphenyl)-l-(4-hydroxyphenyl)propan-l-ol, 7,6 g vandfrit kaliumcarbonat, 2 g kaliumiodid, 8,2 g monochloreddi-kesyrediethylamid og 150 ml tør acetone koges i 5 timer under om-15 røring. Reaktionsblandingen afkøles, og opløsningsmidlet destilleres fra under reduceret tryk. Til remanensen sættes vand, og der eks-traheres med benzen. Benzenfasen rystes med vand og derefter med en 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning og vaskes med vand til neutral reaktion. Benzenfasen tørres over vandfrit natriumsulfat og filtre-20 res, og opløsningen inddampes i vakuum. Den faste remanens omkrystalliseres af en blanding af n-hexan og ethylacetat. Der fås 17,6 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 83-84°C.

Analyse:

Beregnet for C 64,53 H 6,40 N 3,42 F 13,92 25 Fundet: C 64,29 H 6,44 N 3,28 F 13,75 20

DK 159650 B

EKSEMPEL 9 1-(3-Chlorphenyl)-1-[2-(ethoxycarbonylmethoxy)phenyl]propan-l-ol

En opløsning af 5,3 g 1-(3-chlorphenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)propan-l-ol og 3,8 g monobromeddikesyreethylester i 60 ml tør acetone koges i 5 nærværelse af 0,8 g kaliumiodid og 6 g vandfrit kaliumcarbonat i 5 timer under omrøring. Efter afkøling destilleres reaktionsblandingens opløsningsmiddel fra under reduceret tryk, der sættes vand til remanensen, og der ekstraheres med benzen. Benzenfasen ekstraheres med vand og en 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning, vaskes med vand til 10 neutral reaktion og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Benzenen destilleres derefter fra i vakuum, og remanensen omkrystalliseres af n-hexan. Der fås 5,6 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 83-84°C.

Analyse:

Beregnet for C 65,42 H 6,07 Cl 10,16 15 Fundet: C 65,60 H 6,15 Cl 10,38 EKSEMPEL 10 1-(3-Chlorphenyl)-1-[2-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]propan-l-ol 5,3 g 1-(3-chlorphenyl)-l-(2-hydroxyphenyl)propan-l-ol og 3,3 g mo-nochloreddikesyrediethylamid opløses i 36 ml n-propanol, og reak-20 tionsblandingen koges i 4 timer under omrøring og i nærværelse af 3 g vandfrit kaliumcarbonat. Efter afkøling destilleres opløsningsmidlet fra under reduceret tryk. Der sættes vand til remanensen, og der ekstraheres med ether. Den etheriske opløsning vaskes med vand, en 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning og igen med vand indtil 25 neutral reaktion. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat destilleres opløsningsmidlet fra i vakuum. Remanensen omkrystalliseres af en blanding af n-hexan og ethylacetat, hvilket giver 5,8 g af titel-forbindelsen, smeltepunkt 93-94°C.

Analyse:

Beregnet for : C 67,10 H 6,97 N 3,73 Cl 9,43

Fundet: C 67,25 H 7,11 N 4,00 Cl 9,57 21

DK 159650 B

EKSEMPEL 11 5 1-(3-Trifluormethylphenyl)-1-[4-(3-ethoxycarbonylpropoxy)phenyl]- propan-l-ol

En opløsning af 29,6 g 1-(3-trifluormethylphenyl)-1-(4-hydroxyphen-yl)propan-l-ol og 21,5 g 4-bromsmørsyreethylester i 200 ml ethyl-acetat koges i 15 timer i nærværelse af 0,7 g tetrabutylammoniumhy-10 drogensulfat og 30,5 g tørt kaliumcarbonat under omrøring. Efter afkøling af reaktionsblandingen destilleres opløsningsmidlet fra i vakuum. Der sættes vand til remanensen, og der ekstraheres med benzen. Den organiske fase rystes med vand og en 5%'s vandig kaliumhydroxidopløsning og vaskes med vand til neutral reaktion. Efter 15 tørring over vandfrit natriumsulfat destilleres benzenen fra i vakuum. Fraktionering af remanensen giver 30,8 g af titelforbindelsen, kogepunkt 168-170°C/1,33 Pa.

Analyse:

Beregnet for C22h25F304: C 64,38 H 6,14 F 13,89 20 Fundet: C 64,60 H 6,20 F 13,75

Ved at gå ud fra passende udgangsmaterialer kan der i analogi med eksempel 8-11 fremstilles følgende forbindelser: 1-(3-Chlorphenyl)-1-[4-(ethoxycarbonylmethoxy)phenyl]propan-1-ol, kogepunkt: 176-178°C/1,33 Pa.

25 Analyse:

Beregnet for C19h21C104: C 65,42 H 6,07 Cl 10,16

Fundet: C 65,57 H 6,28 Cl 10,28 1-(3-Trifluormethylphenyl)-1-[4-(ethoxycarbonylmethoxy)phenyl]propan-l-ol, smeltepunkt 61-62°C.

Analyse:

Beregnet for 02qH21f3°4: G 62,82 H 5,53 F 14,91

Fundet: C 62,95 H 5,48 F 15,20 22

DK 159650 B

1 - (2,5 -Dimethylphenyl) -1 - [ 2 - (diethylcarbamoylmethoxy) phenyl ] propan-5 l-ol, smeltepunkt: 78,5-79,5°C.

Analyse:

Beregnet for O23H3JNO3·· C 74,76 H 8,46 N 3,79

Fundet: C 74,80 H 8,61 N 3,90 1-(3- Chlorphenyl)-1-[4-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]propan-l-ol, 10 smeltepunkt: 97-98°C.

Analyse:

Beregnet for 02^25^-^^3· C 67,10 H 6,97 N 3,73 Cl 9,43

Fundet: C 67,22 H 7,11 N 3,54 Cl 9,67 1-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]propan-l-ol, 15 kogepunkt: 198-201°C/1,33 Pa.

Analyse:

Beregnet for C21h26FN03: C 70,17 H 7,29 N 3,90 F 5,29

Fundet: C 70,32 H 7,50 N 4,11 F 5,38 1-(2-Trifluormethylphenyl)-1-[4-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]-20 propan-l-ol, kogepunkt: 185-187°C/1,33 Pa.

Analyse:

Beregnet for C^HggFjNOj: C 64,53 H 6,40 N 3,42 F 13,92

Fundet: C 64,50 H 6,54 N 3,64 F 14,18

DK 159650 B

EKSEMPEL 12 23

Dette eksempel illustrerer fremstilling af farmaceutiske præparater, der indeholder hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen som aktiv bestanddel.

5 Tabletter

Sammensætning af en enkelt tablet:

Aktiv bestanddel 100,0 mg

Lactose 184,0 mg

Kartoffelstivelse 80,0 mg 10 Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg

Talkum 12,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

Aerosil (kolloidt silica) 2,0 mg

Ultraamylopectin 12,0 mg 15 Ud fra de ovenstående ingredienser fremstilles tabletter på 400 mg ved vådgranulering og presning.

Aktiv bestanddel: 1-(3-chlorphenyl)-1-[2-(ethoxycarbonylmethoxy)-phenyl]propan-1-ol.

Dragéer 20 Tabletter fremstillet som beskrevet ovenfor overtrækkes på kendt måde med et lag bestående af sukker og talkum. Dragéerne poleres med en blanding af bivoks og camaubavoks. Vægt af en dragée: 500,0 mg.

24

DK 159650 B

Kapsler

Sammensætning af en enkelt kapsel:

Aktiv bestanddel 50,0 mg

Lactose 100,0 mg 5 Kartoffelstivelse 30,0 mg

Talkum 2,0 mg

Cellulose (mikrokrystallinsk) 8,0 mg.

Den aktive bestanddel blandes grundigt med tilsætningsstofferne, og blandingen passeres gennem en sigte med en maskestørrelse på 0,32 mm 10 og fyldes i hårde gelatinekapsler nr. 4.

Aktiv bestanddel: 1-(4-fluorphenyl)-1-(2-benzyloxyphenyl)propan-l-ol.

Suppositorier

Sammensætning af et suppositorium:

Aktiv bestanddel 100,0 mg 15 Lactose 200,0 mg

Suppositoriebasissubstans (fx Witepsol® H) 1700,0 mg

Basismaterialet smeltes og afkøles derefter til 35°C. Den aktive bestanddel blandes grundigt med lactosen, og blandingen homogeniseres i 20 basissubstansen i en homogenisator. Den vundne masse fyldes i afkølede forme. Et suppositorium vejer 2000 mg.

Aktiv bestanddel: 1-(2,5-dimethylphenyl)-1-(2-benzyloxyphenyl)propan-l-ol.

25

DK 159650 B

Suspensioner

Sammensætning af 100 ml af en suspension:

Aktiv bestanddel 1,0 g

Natriumhydroxid 0,26 g 5 Citronsyre 0,30 g

Nipagin (4-hydroxybenzoesyremethyl estematriumsalt) 0,10 g

Carbopol® (polyacrylsyre) 0,30 g

Ethanol (96%) 1,00 g 10 Hindbæraroma 0,60 g

Sorbit (70%'s vandig opløsning) 71,00 g

Destilleret vand ad 100,0 ml.

Til en opløsning af nipagin og citronsyre i 20 ml destilleret vand sættes Carbopol® i små portioner under kraftig omrøring, og opløs-15 ningen får lov at henstå i 10-12 timer. Derefter tilsættes dråbevis en opløsning af den ovenstående mængde natriumhydroxid i 1 ml vand, en vandig opløsning af sorbit og til sidst den ethanoliske hindbær-aromaopløsning under omrøring. Efter tilsætning af den aktive bestanddel i små portioner suspenderes blandingen ved hjælp af en 20 homogenisator. Suspensionen fyldes derefter op til 100 ml med destilleret vand, og den fremkomne sirup passeres gennem en kolloidmølle.

Aktiv bestanddel: 1-(3-chlorphenyl)-1-[2-(diethylcarbamoylmethoxy)-phenyl]propan-1-o1.

Claims (5)

10 R^ er phenyl, dialkylaminocarbonyl eller alkoxycarbonyl, der indeholder 1-5 carbonatomer i henholdsvis alkyl- og alkoxyde-lene, og n er 1, 2, 3, 4 eller 5.

2. Forbindelse ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at den er 1- (3-trifluormethylphenyl) -1- (4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol; 1-(4-fluorphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol; 1-(3-chlorphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-i-ol; 1-(2,5-dimethylphenyl)-1-(2-benzyloxyphenyl)propan-l-ol; 20 1-(2,4-dichlorphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol; 1-(2-trifluormethylphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol; 1- (4-bromphenyl) -1- (4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol; 1-(4-trifluormethylphenyl)-1-(4-benzyloxyphenyl)propan-l-ol; 1-(3-trifluormethylphenyl)-1-[4-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]-25 propan-l-ol; 1-(3-chlorphenyl)-1-[2-(ethoxycarbonylmethoxy)phenyl]propan-1-ol; 1-(3- chlorphenyl)-1-[2-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]propan-1-ol; 1-(3-trifluormethylphenyl)-1-[4-(3-ethoxycarbonylpropoxy)phenyl]-propan-l-ol; DK 159650 B 1-(3-chlorphenyl)-1-[4-(ethoxycarbonylmethoxy)phenyl]propan-l-ol; 1-(3-trifluormethylphenyl)-1-[4-(ethoxycarbonylmethoxy)phenyl]propan-l-ol; 1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[2-( diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]propan-5 l-ol; l-(3-chlo rpheny1)-l-[4-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]propan-1-o1; 1-(4-fluorphenyl)-1-[4-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]propan-l-ol, eller 1-(2-trifluormethylphenyl)-1-[4-(diethylcarbamoylmethoxy)phenyl]-10 propan-l-ol.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,1-diphenylpropan-l-ol-derivater med den almene formel I „ 1 OH R 15 hvor og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, trihalogenmethyl eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R3 er halogen, trihalogenmethyl eller alkyl med 1-4 carbonatomer,

20 R4 er phenyl, dialkylaminocarbonyl eller alkoxycarbonyl, der indeholder 1-5 carbonatomer i henholdsvis alkyl- og alkoxyde-lene, og n er 1, 2, 3, 4 eller 5, kendetegnet ved, at 25 a) en propiophenon med den almene formel II 0 IIJ n IH DK 159650 B hvor n er som ovenfor defineret, og R40 er phenyl, omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III *1 . *3 5 hvor Rj_, R2 og R3 er som defineret ovenfor, M er et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, eller en gruppe MgX, hvor X er halogen; eller b) en benzophenon med den almene formel IV 10 X 0 hvor R]_, R2, R3 og n er som ovenfor defineret, og R40 er phenyl, 15 omsættes med en organometallisk forbindelse indeholdende en ethyl-gruppe, fortrinsvis et ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium; eller c) en propiophenon med den almene formel V *1 *3 DK 159650 B hvor R^, R2 og R3 er som ovenfor defineret, omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel VI LVmsx 5 hvor n er som ovenfor defineret, og R40 er phenyl, og X er halogen; eller d) en forbindelse med den almene formel VII X>tø0H K3 hvor R^, R2 og R3 er som ovenfor defineret, fortrinsvis i form af et alkalimetal- eller kvaternært ammoniumpheno-lat, omsættes med en forbindelse med den almene formel VIII

15 X-(CH2)n-R4 VIII hvor n og R4 er som ovenfor defineret, og X er arylsulfony-loxy, alkylsulfonyloxy eller halogen, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel; eller e) en forbindelse med den almene formel IX R-> r3 20 ix DK 159650 B hvor R^, R£, R3 og n er som defineret ovenfor, R4 er phenyl, og Z er vinyl eller ethynyl, reduceres, hvorefter en ved fremgangsmådevariant a), b) eller c) fremstillet forbindelse omdannes til en forbindelse med formlen I på 5 i og for sig kendt måde.

4. Farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, hvor Rj_, R2, R3, R4 og n hver er som defineret i krav 1, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller et hjælpestof.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, hvor Rj_, R2, R3, R4 og n hver er som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel omdannes til et 15 farmaceutisk præparat ved blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller et hjælpestof.