FI77841B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1-difenylpropanolderivat. - Google Patents

Description

77841

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,1-difenyyli-propanoli-johdannaisten valmistamiseksi

Keksintö liittyy uusiin, terapeuttisesti käyttökelpoisiin 1,1-difenyylipropanolijohdannaisiin. Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) C,H.

15 mukaisten 1,1-difenyylipropan-l-oli-johdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa

Rl ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, R3 on halogeeni, trihalometyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, R4 on fenyyli tai dialkyyliaminokarbonyyli tai alkoksikarbonyyli, jotka sisältävät 1-5 hiili-atomia alkyyli- ja vastaavasti alkoksiosissaan, n on 1, 2 tai 3.

Samankaltaisen rakenteen omaavia yhdisteitä on esitetty esimerkiksi seuraavissa julkaisuissa: C.A. 22, 410·*·; 35.» 1781^; 40, 47125? 42, P 1015 b; 47, 9548 e? 50, 12390 c, 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75^, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b, mutta ei ole esitetty mitään niiden farmakologisesta aktiivisuudesta.

GB-patenttijulkaisussa 1,478,185 on esitetty bentshydroleja, joiden toisessa (vasemmanpuoleisessa) bentseenirenkaassa on substituenttejä. Mainitussa julkaisussa esitetyt yhdisteet 2 77841 vaikuttavat maksan polyfunktionaalisen mikrosomaalisen oksidaasi-entsyymin muodostumiseen, jolloin toiset yhdisteistä indusoivat sen kun taas toiset estävät sen.

Julkaisussa Arzneim.-Porsch. 28 (1978) 4, 673-677, on edelleen kuvattu eräs GB-patentin 1,478,185 mukaisista tehokkaista yhdisteistä. Julkaisussa on selostettu yhdisteen me-tabolismiä.

Esillä oleva keksintö koskee bentshydryylijohdannaisia, joissa rengasyhdistelmän molemmat bentseenirenkaat ovat substituoidut. Ne eroavat siten rakenteeltaan selvästi tunnetuista yhdisteistä.

Keksinnön mukaiset uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) kaavan (II) J^_^°'('CHA'R,r (XI)

CxH5 mukainen propiofenoni, jossa n merkitsee samaa kuin yllä, ja R4 on fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) <n,> Rä mukaisen organometalliyhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl' r2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, M on alkalimetalli, edullisesti·litium, natrium tai 3 77841 kalium tai MgX-ryhmä, jossa X merkitsee halogeenia, tai b) kaavan (IV) mukainen bentsofenoni, jossa kaavassa R^, R2, R3 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, ja R4 on fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan etyyliryhmän sisältävän organometalliyhdisteen, edullisesti etyylimagnesiumhalidin tai etyylilitiumin kanssa, tai c) kaavan (V) y0«|=/ mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R]_, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (VI) (Τ' Mgx (vi) mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin yllä, R4 on fenyyliryhmä ja 4 77841 X on halogeeni, tai d) kaavan (VII) *3 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, edullisesti alkalimetalli- tai kvaternääri-sen ammoniumfenolaatin muodossa, saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) X—(CHiV—R„ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa n ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä ja X merkitsee aryylisulfonyylioksi- tai alkyylisulfonyyli-oksiryhmää täi halogeeniatomia, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai e) pelkistetään kaavan (IX) R, h mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri, R2, R3 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, ja 5 77841 Z on vinyyli tai etinyyli.

Lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kaavojen (II), (IV) ja (V) mukaiset ketonit voidaan syntetisoida esimerkiksi hyvin tunnetun Friedel-Crafts-ketonisynteesin mukaisesti (G.A. Olah: Friedel-Crafts and related reactions, III/l, Interscience Publishers (1964), ss. 1 - 63).

Kaavojen (III) ja (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi valmistamalla Grignard-reaktantti vastaavista substituoiduista aryylihalideista tunnetulla tavalla (M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall. Inc. (1954) ss. 5 - 90), kun taas alka-limetalli-orgaanisten yhdisteiden valmistusta on esitetty esimerkiksi julkaisussa Houben-Weyl: Methoden der Organi-schen Chemie, XIII/1, 134-159 ja 386-405 (1970).

Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet valmistetaan esimerkiksi saattamalla sopivasti substituoidut propiofenonit reagoimaan sopivasti substituoitujen Grignard-reaktanttien kanssa (ks. esim. M.S. Khaeaeh et ai.: Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall Inc. (1954) ss. 138-143).

Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet, joissa Z merkitsee vinyyli-ryhmää, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IV) mukainen bentsofenoni reagoimaan vinyylimagnesiumhalidien kanssa, kun taas jos Z merkitsee etinyyliryhmää, kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa etinyloimalla kaavan (IV) mukainen bentsofenoni esim. HU-patenttijulkaisussa 166,769 esitetyllä tavalla.

Keksinnön menetelmän a) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (II) mukainen propiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen organometallisen yhdisteen kanssa, mieluummin sopivasti substituoidun fenyyli- 6 77841 magnesiumkloridin tai -bromidin tai fenyylilitiumin kanssa, vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa. Liuottimena käytetään mieluummin aproottisia orgaanisia liuottimia, esim. alifaattisia eettereitä, kuten dietyylieetteriä, di-n-butyylieetteriä, dietyleeniglykoli-dimetyy1ieetteriä, alisyklisiä eettereitä, kuten tetrahydrofuraania, dioksaa-nia, alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten ligro-iinia, bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, dimettylisulfoksidia, heksametyylifosforiamideja tai esitettyjen liuottimien valinnaisia seoksia.

Organometallisia yhdisteitä käytetään vähintään ekvimolaari-sena määränä. Reaktio suoritetaan mieluummin inertin kaasun atmosfäärissä, esim. typen tai argonin atmosfäärissä. Reak-tiolämpötila voi vaihdella -60°:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä ja mieluummin se on -30...100°C. Reaktion loputtua reaktioseos hajotetaan, mieluummin vesipitoisella ammoniumkloridiliuoksella ja muodostunut kaavan (I) mukainen yhdiste erotetaan. Haluttaessa tuote voidaan puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. tislaamalla tai kiteyttämällä.

Menetelmän b) mukaisesti kaavan (IV) mukainen bentsofenoni saatetaan reagoimaan vähintään ekvivalenttisen määrän kanssa etyyliä sisältävää organometallista yhdistettä, mieluummin etyylimagnesiumbromidia, -jodidia tai etyylilitiumia.

Reaktio suoritetaan mieluummin vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten on esitetty menetelmän muunnelman a) yhteydessä.

Menetelmän c) mukaisesti kaavan (VI) mukaiset Grignard-lähtöaineet, jotka sisältävät mieluummin bromia substituen-tin X kohdalla, saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisten propiofenonien kanssa vähintään ekvimolaarisena määränä, mieluummin vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten on esitetty menetelmän a) kohdalla.

7 77841

Suoritettaessa menetelmää d) mieluummin kaavan (VII) mukaisten yhdisteiden alkalimetalli- tai kvaternääriset ammonium-fenolaatit kondensoidaan kaavan (VIII) mukaisten mesylaat-tien, tosylaattien, bromidien tai mieluummin kloridien kanssa. Menetelmä suoritetaan mieluummin inertissä liuottimessa, happoa sitovan aineen läsnäollessa, vedettömissä olosuhteissa tai valinnaisesti vedettömän ja orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Orgaanisena liuottimena käytetään esimerkiksi estereitä, kuten etyyliasetaattia, eettereitä, kuten diok-saania, dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, hiilivetyjä, esim. bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, ligroiinia, haloge-noituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, klooribentseeniä, happoamideja, esim. dimetyyliformamidia, ketoneja, kuten me-tyylietyyliketonia, metyyli-isobutyyliketonia, asetonia, alkoholeja, kuten etanolia, propanolia jne.

Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet muuunnetaan vastaaviksi fe-nolaateiksi tekniikan tasolla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla ne reagoimaan alkalimetallialkoholaat-tien, -amidien, -hydridien, -hydroksidien, -karbonaattien tai kvaternääristen ammoniumyhdisteiden kanssa. Happoa sitovina aineina käytetään mieluummin epäorgaanisia tai tertiää-risiä orgaanisia emäksiä, esim. natriumhydroksidia, kalium-hydroksidia, kaliumkarbonaattia, trietyyliamiinia, pyridii-niä jne. Reaktio suoritetaan valinnaisesti katalyytin läsnäollessa, joka on mieluummin alkalimetallihalidi, etenkin alkalimetallijodidi. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoilla alueilla ja mieluummin se on 20°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä.

Menetelmän e) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (IX) mukaiset etinyyli- tai vinyyliyhdisteet pelkistetään katalyyttisen hydrauksen avulla. Katalyyttisinä metalleina voidaan käyttää ruteniumia, palladiumia platinaa, nikkeliä, rautaa, kuparia, kobolttia, kromia, sinkkiä, molybdeeniä, wolfrämiä jne. tai niiden oksideja ja sulfide-ja, Katalyytit voidaan valmistaa esimerkiksi pelkistämällä 8 77841 niiden stabiilit oksidit vedyllä suoraan reaktioastiassa. Tämä menetelmä sopii erityisesti hienoksi jakautuneiden platina- tai palladiumkatalyyttien valmistukseen. Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa myös katalyyttien läsnäollessa, jotka on saostettu kantoaineen, esim. hiilen, piin, alumiinin, maa-alkalimetallisulfaattien ja -karbonaattien pinnalle. Raney-nikkeli sopii myös pelkistykseen. Katalyyttinen hydraus suoritetaan mieluummin palladiumin, mieluummin palladium-hiili-katalyytin tai Raney-nikkelin läsnäollessa, orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa. Liuottimina voidaan käyttää esimerkiksi alempia ali-faattisia alkoholeja, eettereitä, estereitä, alifaattisia, sykloalifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä tai niiden valinnaisia seoksia. Hydraus tapahtuu atmosfäärin paineessa tai korkeammassa paineessa, mieluummin alle 506,6 kPa:ssa, 20°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Mieluummin työskennellään huoneenlämpötilassa ja atmosfäärin paineessa, kunnes vedyn yhteytys päättyy. Katalyytti suodatetaan sitten pois ja suodos haihdutetaan. Tuote puhdistetaan esimerkiksi tislaamalla tai kiteyttämällä.

Keksinnön kaavan (I) mukaiset yhdisteet kiihdyttävät tehokkaasti maksan polysubstraatin mono-oksigenaasientsyymijärjestelmää, jolla on olennainen merkitys metabolisten prosessien säätelyssä, endogeenisten ja eksogeenisten aineiden biotransformaatiossa. Yhdisteitä voidaan tästä syystä käyttää laajalla terapeuttisella alueella, mukaanlukien ent-symopaattisessa keltataudissa, Gilbert-taudissa, neonataali-sessa hyberbilirubinemiassa, Cushingsyndroomassa,Stein-Leventhal- ja Crigler-Najjar-syndroomissa, tyreotoksisissa kohtauksissa, intrahepatiittisissa kolestaaseissa, nutritii-visten allergioiden hoidossa (diagnostisten menetelmien tehokkuuden, esimerkiksi kolesystografiän tehokkuuden parantamiseksi). Entsyymiä kiihdyttävänä yhdisteenä on käytetty yleensä fenobarbitaalia terapiassa, vaikkakin sillä on ei-toivottuja CNS-sivuvaikutuksia (hypnoottinen, hengitystä lamaannuttava vaikutus), kun sitä käytetään tehokkaana määrä 9 77841 nä. Tästä syystä on suuri tarve selektiivisistä entsyymiä kiihdyttävistä aineista, joilta puuttuvat muut farmakodynaa-miset aktiivisuudet.

Entsyymin kiihdytysaktiivisuutta testattiin seuraavilla menetelmillä:

Heksobarbitaalin oksidaasi-aktiivisuuden muutos mitattiin Hann.-Wistar-rotilla, jotka painoivat 50 -60 g ja joille annettiin oraalisesti yksittäisiä 40 mg/kg:n annoksia testiainetta. Tunti ja 24 tuntia käsittelyn jälkeen eläimet nukutettiin antamalla 60 mg/kg i.v.-annos natriumheksobarbitaa-lia ja nukkumisaika, so. aika tasapainorefleksin menetyksen ja täydllisen tietoisuuden välillä mitattiin (Noordhoex J.: Eur.J. Pharmacol., 3, 242, 1968). Vertailuyhdisteenä käytettiin fenobarbitaalia. Ryhmien ja vakiovirheen keskimäärä määritettiin. Tulokset on esitetty taulukossa 1 ilmaistuina %:eina kontrollista.

Lyhennykset s x * keskiarvo S.E. = keskiarvon keskihajonta n * eläinten lukumäärä Kontrolliryhmä käsiteltiin plasebolla.

Kontrolli = 39,0 ± 6,02 (X+S.E.) minuuttia (1) 35,8 ± 4,11 (x+S.E.) minuuttia (2) A * 1-(4-fluorifenyyli)-1-(2-bentsyylioksifenyyli)-propan- 1-oli B = l-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-(2-bentsyylioksifenyyli)-propan-l-oli C = 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-[4-(dietyylikarbamoyyli-metoksi)-fenyyli]-propan-l-oli D * l-(3-kloorifenyyli)-l-[2-(dietyylikarbamoyylimetoksi)-fenyyli]-propan-l-oli E » l-(3-kloorifenyyli)-l-[2-(etoksikarbonyylimetoksi)-fe-nyyli]-propan-l-oli 10 7 7 8 41 TAULUKKO 1

Yhdiste Heksobarbitaali-nukkumisaika n (40 mg/kg) %:eina kontrollista 1 h 24 h A 95 ± 20,2 46 ± 3,5 10 B 119 ± 7,7 58 ± 8,0 10 C 170 ± 10,0 44 ± 2,0 10 D 139 ± 14,4 50 ± 3,0 10 E 117 ± 1,1 58 ± 2,4 10 feno- barbitaali 250 ± 15,8 60 ± 7,3 10 kontrolli 100 ± 15,4(1) 100 ± 11,5(2) 10

Syynä narkoosiajän lyhenemiselle on se, että käsittely keksinnön mukaisilla yhdisteillä kiihdyttää elimistössä vieraaksi aineeksi luonnehdittavan heksobarbitalin muuntoa inaktiiviseksi metaboliitiksi. Taulukossa 1 esitetyt tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus heksobarbitaalin oksidaasin in vivo aktiivisuustestissä ylittää fenobarbitaalin aktiivisuuden tai on ainakin yhtä suuri sen kanssa. Toisaalta niiden suurena etuna on se, että niillä ei ole estovaihetta tai vähintään estovaiheen laajuus on olennaisesti pienempi kuin fenobarbitaalin. Tässä suhteessa keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat edullisesti myös GB-patenttijulkaisussa 1,478,185 esitetyistä yhdisteistä, joilla on nk. bifaasinen aktiivisuusmekanismi: heksobarbitaalin antoa seuraavan tunnin aikana ne näet lähinnä inhiboivat entzyymiä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden entsyymiä indusoivan aktiivisuuden arvioimiseksi testattiin myös maksan polysubstraa-tin mono-oksygenaasientsyymijärjestelmää plasebolla ja vastaavasti testiyhdisteillä suoritetun käsittelyn jälkeen. Naaraspuolisille Han.-Wistar-rotille, jotka painoivat 50 -60 g, annettiin oraalisesti yksittäinen 40 mg/kg:n annos n 77841 testiyhdistettä. 24 tuntia käsittelyn jälkeen eläimiltä katkaistiin kaula ja niiden maksat poistettiin, maksat huuhdottiin isotonisessa suolaliuoksessa 0°C:ssaf kuivattiin ja punnittiin (0°C:ssa), minkä jälkeen ne homogenoitiin 0,1 M tris-HCl-puskurissa (pH = 7,4), joka sisälsi 1,15 % kalium-kloridia, 0°C:ssa, sentrifugoitiin 20 minuuttia 9000 g:n nopeudella ja sitten emäliuos (postmitokongriaalinen fraktio) käytettiin lisätesteihin. Mikrosomifraktio valmistettiin menetelmällä Cinti D.L. et ai.: Biochem. Pharmacol., 21, 3249 (1972).

Sytokromi-P-450-konsentraatio määritettiin pelkistetyn mikro-somisuspension hiilimonoksidin erotusspetrin perusteella (Omura T. et ai.: J. Biol. Chem. 239, 2370 (1964). Sytokromi-b-5:n määrä määritettiin NaDH-erotusspektristä (Raw J. et ai.: J. Biol. Chem., 234, 1867 (1959); NADPH:n aktiivisuus: ferrisytokromi-C-(P-450)reduktaasi (E.C.

I. 6.2.4) mitattiin menetelmällä Williams C.H. et ai.: J. Biol. Chem., 237, 587 (1962). Aniliinihydroksylaasin aktiivisuus määritettiin p-amino-fenolin nopeudesta menetelmällä R.S. et ai.: Toxicol. Appi. Pharmacol., 22, 50 (1972), kun taas aminopyriini-demetylaasin aktiivisuus mitattiin muodostuneen formaldehydin määrällä käyttäen menetelmää Gourley G.K. et ai.: Biochem. Pharmacol., 27, 965 (1978). Proteiinipitoisuus määritettiin käyttäen menetelmää Lowry O.H. et ai.: J. Biochem., 193, 265 (1951). Tulokset on esitetty taulukossa 2 ilmoitettuina prosentteina kontrollista. Kontrolliryhmät käsiteltiin plasebolla.

12 7 78 41

Taulukko 2

Kontrolli Yhdiste

x±S.E. A D

100% ± S.E.% maksan suhteellinen paino 4,3±0,17 g/100g ruumiin painosta 100 ±3,9% 109± 2,5% 107±4,4% mikrosomiproteiini 29,3±1,01 mg/g maksasta 100 ±3,4% 109±3,8% 120±6,7% sytokromi-b-5 8,6±0,43 nmoolia/g maksasta 100 ±5,0% 124±3,8% 122±6,3% sytokromi P-450 12,8±0,63 nmoolia/g maksasta/min. 100 ±4,9% 170±8,8% 199±17,7% C(P-450) reduktaasi 4868±296,2 nmoolia/g maksasta/min. 100±6,1% 155±6,9% 144±11,9% aniliinihydroksylaasi 20,3±0,88% nmoolia/g maksasta/min. 100±4,3% 168±8,9% 189±12,3% aminopyriini-demetylaasi 254,8±7,47 nmoolia/g maksasta/min. 100±2,9% 150±11,1% 129±6,0%

Tulokset osoittavat selvästi, että yhdisteet lisäävät olennaisesti mikrosomisen elektronikuljetusketjun aineosien määrää/aktiivisuutta ja kiihdyttävät entsyymijärjestelmää, joka suorittaa ksenobioottien biotransformaatiota.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin Hann.-Wistar-rotilla, jotka oli valittu sekä koiras-että naaraspuolisista ja jotka painoivat 160 -180 g. Teks-tiyhdisteet annettiin yksittäisenä 500 mg/kg:n oraalisena annoksena. Eläimiä tarkkailtiin 14 päivää. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 3, jossa on esitetty kuolleiden eläinten prosenttimäärä.

13 778 41

Taulukko 3

Yhdiste Kuolleet eläimet n (500 mg/kg p.o.) (%) A QT 10 b gr ίο c gr ίο d gr ίο e gr ίο fenobarbitaali* 100 10 xLD5qs254 mg/kg.

Kuten taulukossa on esitetty, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden toksisuus on paljon alhaisempi kuin fenobarbitaalin, minkä johdosta niiden terapeuttinen indeksi on paljon edullisempi.

Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden CNS-aktiivisuus testattiin hiirillä käyttäen seuraavia testimenetelmiä: sähkös-hokki (Swinyard, E.A., Brown, W.C., Goodman, L.S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106, 319, 1952), metrasoli-spasmi (Everett, G.M., Richards, R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81, 402, 1944), tiosemikarbatsidi-spasmi (Da Vanzo, J.P., Greig, M.E., Cormin, M.A.: Amer. J. Physiol., 201, 833, 1961), strikniini-spasmi (Kerley, T.L., Richards, A.G., Begley, R.W., Abreu, B.B., Wesver, L.C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132, 360, 1961), nikotiini-spasmi (Stone, C.A., Mecl-klenburg, K.L., Tornhans, N.L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117, 419, 1958), pyörivä tanko (Kinnard, W.J., Carr, C.J.: 14 77841 J. Pharmacol. Exp. Ther.: 121, 354, 1957), fysostigmiinin kuolettavuus-suoja (Nose, T. ja Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol., 10, 83, 1970), johimbiiniä tehostava vaikutus (Quinton, R.M.s Brit. J. Pharmacol., 21, 51, 1963), anal-geettinen aktiivisuus (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemoter., 9, 280, 1954).

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja fenobarbitaalia annettiin oraalisesti 40 mg/kgtn ja 80 mg/kg:n annoksena, keksinnön mukaiset yhdisteet osoittautuivat tehottomiksi päinvastoin kuin fenobarbitaali, jolla on merkittävä antikonvulsiivinen lihaksia koordinoiva ja sedatiivinen vaikutus jo 40 mg/kg:n annoksessa. Siten esillä olevien yhdisteiden eräänä toisena etuna on se seikka, että niillä ei ole CNS-vaikutuksia. Siten keksintömme tärkeänä kohteena on farmaseuttinen koostumus, joka sisältää aktiivisena aineosana farmaseuttisesti tehokkaan määrän kaavan (1) mukaista yhdistettä vähintään yhden farmaseuttisesti inertin kantoaineen tai laimentimen kanssa. Siten keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi, jotka voidaan antaa oraalisesti, rektaalisesti ja/tai parenteraali-sesti. Oraalisesti annettavat koostumukset valmistetaan tableteiksi, rakeiksi tai kapseleiksi. Väliaineena käytetään esimerkiksi laktoosia tai tärkkelystä, samalla kun tyypillisiä täyteaineita ja granulointiapuineita ovat gelatiini, karboksimetyyliselluloosanatrium, metyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni ja tärrkkelyskumi. Hajotusaineeksi lisätään esimerkiksi mikrokiteisen selluloosan perunatärkkelystä oraalisiin valmisteisiin, mutta yhtä hyvin voidaan käyttää ultra-amylopektiiniä tai formaldehydi-kaseiinia jne. Kiinnittymisen estoaineina ja liukuaineina käytetään esim. talkkia, kolloidista piihappoa, steariinia, kalsiumi- ja magnesiumstearaattia jne.

Tabletit valmistetaan esimerkiksi märkägranuloimalla ja tämän jälkeen puristamalla. Aktiiviset aineosat, väliaineet ja valinnaisesti osa hajotusaineista sekoitetaan keskenään ja is 7 7841 seos granuloidaan täyteaineiden vesipitoisella, alkoholisel-la tai vesipitoisalkoholisella liuoksella sopivassa laitteessa, ja granulaatti kuivataan. Kuiva granulaatti täydennetään jäljellä olevalla hajotusaineella, liukuaineilla ja kiinnittymisen estoaineilla ja seos puristetaan tableteiksi. Haluttaessa tabletit varustetaan jakouralla annostuksen helpottamiseksi. Tabletit voidaan valmistaa aktiivisten aineosien ja sopivien lisäaineiden seoksesta myös suoraan puristamalla.

Haluttaessa tabletit voidaan päällystää käyttämällä suoja-, maku- tai väriaineita, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa, esim. sokeria, selluloosa johdannaisia (metyyli- tai etyyliselluloosaa, karbok-simetyyliselluloosa-natriumia jne.), polyvinyylipyrrolido-nia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia, elintarvikepig-menttejä, elintarvikelakkauksia, aromi-aineita, rautaoksidi-pigmenttejä jne.

Kapselit valmistetaan täyttämällä aktiivisten aineosien ja lisäaineiden seos sopiviin kapseleihin.

Rektaaliseen käyttöön valmistetaan suppositorioita. Akttivi-sen aineosan lisäksi suppositoriot sisältävät kantoainemas-saa, so. rasvaa suppositoriota kohden. Kantoaineena käytetään kasvirasvoja, esimerkiksi kovetettuja kasviöljyjä, 12 -18 hiiliatomia sisältävien rasvahappojen triglyseridejä, mieluummin valmistetta, jota markkinoidaan tavaramerkillä Witespol. Aktiivinen aineosa jaetaan homogeenisesti sulatettuun kantoainemassaan ja suppositoriot valetaan.

Parenteraaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset valmistetaan injektiovalmisteiksi. Injektioliuokset valmistetaan liuottamalla aktiiviset aineosat tislattuun veteen ja/tai erilaisiin orgaanisiin liuottimiin, kuten glyko-lieetterihin, valinnaisesti liukoiseksi tekevien aineiden, esim. polyoksietyleeni-sorbitaanimonolaureaatin, -mono-oleaatin tai -monostearaatin (Tween 20, Tween 60, Tween 80) ie 77841 läsnäollessa. Injektioliuokset voivat sisältää erilaisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, esim. bentsyylialkoholia, p-oksi-bentsoehappometyyli- tai -propyyliesteriä, bentsalko-niumkloridia tai fenyyli-elohopeaboraattia jne., antioksi-dantteja, esim. askorbiinihappoa, tokoferolia, natriumpyro-sulfaattia ja valinnaisesti kompleksinmuodostajia metallien pienten määrien sitomiseksi, esim. etyleenidiamiini-tetra-asetaattia, puskurlaineita pH-arvon säätämiseksi ja paikallisia anesteettisia aineita, esim. lidokaiinia. Injekstio-valmisteet suodatetaan, täytetään ampulleihin ja steriloidaan.

Päivittäiset annokset ovat 1,0 - 200,0 mg/kg, mieluummin 5,0 - 50,0 mg/kg riippuen potilaan tilasta. Mieluummin annetaan useita pienempiä annoksia päivässä.

Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä seuraavia pidetään erityisen tärkeinä: l-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-l-(4-bentsyylioksifenyyli-oksifenyyli)-propan-l-oli; l-(4-fluorifenyyli)-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan-l-oli; 1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-(2-bentsyylioksifenyyli)-propan- 1-oli; l-(2-metoksifenyyli)-l-[4-(3-fenyylipropoksi)-fenyyli]-propan-loli; l-(2,4-dikloorifenyyli)-l-(4-bentsyylioksifenyyli)propan- 1-oli; 1-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan- 1-oli; 1-(4-bromifenyyli)-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan-l-oli; 1-(4-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan-l-oli; l-(2-metoksifenyyli)-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan- 1-oli; 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-[4-(dietyylikarbamoyyli-metoksi)- fenyyli]-propan-l-oli; n 17 77841 1-(3-kloorifenyyli)-l-[2-(etoksikarbonyylimetoksi)-fenyyli1-pro- pan-l-oli; 1-(3-kloorifenyyli)-1-12-(dietyylikarbamoyylimetoksi)-fenyyli]- propan-l-oli; 1-(3-trifluorimetyyli)-1-[4-(3-etoksikarbonyylipropoksi)-fenyyli]-propan-l-oli; 1-(3-kloorifenyyli)-1-[4-(etoksikarbonyylimetoksi )-fenyyli]-propan-l-oli; l-(3-trifluorimet yy1i fenyy1i)-l-[4-(etoksikar bonyy1i-metoksi)- fenyyli]-propan-l-oli; 1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-[2-(dietyylikarbamoyylimetoksi)-fenyyli]-propan-l-oli; 1-(3-kloorifenyyli)-1-[4-(dietyylikarbamoyylimetoksi)-fenyyli]- propan-l-oli; , l-(4-fluorifenyyli)-1-[4-(dietyylikarbamoyylimetoksi)- fenyyli]- propan-l-oli; 1-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1-[4-(dietyylikarbamoyylimetoksi )- fenyyli]-propan-l-oli;

Keksintöä selitetään nyt yksityiskohtaisemmin seuraavissa erityisissä esimerkeissä, jotka havainnollistavat keksintöämme rajoittamatta sitä.

Esimerkki 1 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan-l-oli

Grignard-reaktanttiin, joka oli valmistettu 1,46 g:sta magnesiumlastuja ja 13,5 g:sta 3-trifluorimetyyli-bromibent-seeniä 34 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoit-tain kohtuullisesti palautusjäähdyttäen liuos, jossa on 9,61 g 4-bentsyylioksi-propiofenonia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrof uraania. Reaktioseosta keitetään hieman vielä tunnin ajan. Reaktion kehittymistä voidaan valvoa ohutkerroskroma-tografiällä. Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan jääetikan ja jään seokseen. Liuotinfaasi pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan 18 7 7841 vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin tislataan pois tyhjössä. Saadaan 15 g otsikkoyhdistettä, joka voidaan kiteyttää uudelleen n-heptaanista. Sulamispiste 50 - 51°C.

Analyysi yhdisteelle C23H21F3O2:

Laskettu: C 71,49%, H 5,84%, F 14,75%; Löydetty: C 71,60%, H 5,39%, F 14,88%.

Esimerkki 2 l-(4-fluorifenyyli)-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan-l-oli 125 ml:aan 0,8 molaarista eetteristä etyylilitium-liuosta lisätään tipoittain liuos, jossa on 12,25 g 4-fluori-4'-bentsyylioksibentsofenonia 180 ml:ssa kuivaa eetteriä, argonin atmosfäärissä sekoittaen -20°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitetaan vielä 90 minuuttia. Sitten se kaadetaan kyllästettyyn vesipitoiseen ammoniumkloridin vesiliuokseen jäähdyttäen. Vesifaasi uutetaan eetterillä, orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään neutraaliksi vedellä. Kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen eetteri tislataan pois alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja n-heptaanin seoksesta, jolloin saadaan 7,4 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 56 - 57eC.

Analyysi yhdisteelle C22H21F®2:

Laskettu: C 78,55%/ H 6,29%, F 5,65%; Löydetty: C 78,31%, H 6,40%, F 5,78%.

Esimerkki 3 1-(3-kloorifenyyli)-l-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan-l-oli

Grignard-reaktanttiin, joka on valmistettu 7,2 g:sta magnesiumlastuja ja 32,6 g:sta etyylibromidia 120 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään tipoittain sekoittaen 0 - 5°C:ssa liuos, jossa on 24 g 3-kloori-4'-bentsyylioksibentsofenonia 120 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitetään sit- 19 77841 ten hieman 30 minuuttia, ja Grignard-kompleksi hajotetaan ammoniumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella jäähdyttäen. Vesifaasi uutetaan eetterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännöksen kiteytys etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta tuottaa 16,2 g otsikkoyhdistettä, sp. 52 - 53°C.

Analyysi yhdisteelle C22H21C102:

Laskettu: C 78,88%, H 6,00%, Cl 10,05%; Löydetty: C 75,11%, H 5,88%, Cl 10,15%.

Esimerkki 4 1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-(2-bentsyylioksifenyyli)-propan-l-oli 100 ml:aan 1,5 molaarista 2-bentsyylioksifenyylimagnesium-bromidin tetrahydrofuraanissa olevaa liuosta lisätään kohtuullisesti palautusjäähdyttäen liuos, jossa on 24,3 g 2',5'dimetyylipropiofenonia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania. Reaktioseosta sekoitetaan hieman keittäen 30 minuuttia, jäähdytetään ja kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridin jäävesiliuokseen. Tetrahydrofuraani tislataan pois alennetussa paineessa, ja jäännös uutetaan bentseenillä. Bentseenifaasi pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä. Bentseeni haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jakotislataan, jolloin saadaan 43,9 g otsikkoyhdistettä, kp. 160 - 161°C/1,33 Pa.

Analyysi yhdisteelle C24H2gC>2:

Laskettu: C 83,20%, H 7,56%; Löydetty: C 83,42%, H 7,60%.

Esimerkki 5 20 7784 1 1-(2-metoksi fenyyli)-l[4-(3-fenyylipropoksi)-fenyyli]-propan-l-oli 6,45 g l-(2-metoksifenyyli)-l-(4-hydroksifenyyli)-propan- 1-olia, 5,5 g 3-fenyylipropyylibromidia, 6,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,5 g kaliumjodidia ja 64 ml kuivaa asetonia keitetään hieman 15 tuntia sekoittaen. Jäähtymisen jälkeen asetoni tislataan pois alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan bentseenillä. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi vedellä, 5%:lla vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja jälleen vedellä. Kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään n-heksaanista, jolloin saadaan 7,8 g otsikkoyhdistettä, sp. 75 - 76°C.

Analyysi yhdisteelle C25H23O3:

Laskettu: C 79,75*, H 7,50%; Löydetty: C 79,80%, H 7,63%.

Esimerkki 6 1-(2,4-dikloorifenyyli)-l-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan- l-oli 11,5 g l-(2,4-dikloorifenyyli)-l-(4-bentsyylioksifenyyli)-propargyylialkoholia liuotetaan 115 ml:aan kuivaa bentseeniä ja reaktioseosta hydrataan 10%:sen palladium-hiili-katalyy-tin (0,6 g) läsnäollessa, kunnes vedyn lasketun määrän yhte-ytys on päättynyt. Tämän jälkeen katalyytti suodatetaan pois, ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen kiteytys n-pentaanista tuotaa 7,9 g otsikkoyhdistettä, sp. 56 - 57eC.

Analyysi yhdisteelle C22H20C12°2:

Laskettu: C 68,22%, H 5,20%, Cl 18,31%; Löydetty: C 68,35%, H 5,23%, Cl 18,50%.

21 77841

Esimerkki 7 1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan-l-oli 10,3 g l-(2,5-dimetyylifenyyli)-l-(4-bentsyylioksoifenyyli)-allyylialkoholia liuotetaan 110 ml:aan etanolia ja reaktio-seosta hydrataan atmosfäärin paineessa Raney-nikkelikatalyy-tin (3,5 g) läsnäollessa. Sen jälkeen kun vedyn lasketun määrän yhteytys on päättynyt, katalyytti suodatetaan pois. Etanoli tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännöksenä saadaan 9 g otsikkoyhdistettä viskoosina öljynä, kp. 190 -192°C/26,6 Pa.

Analyysi yhdisteelle 024&26ο2*

Laskettu: C 83,20%, H 7,56%; Löydetty: C 83,28%, H 7,44%.

Esimerkki 8 l-(4-fluorifenyyli)-1-(4-bentsyylioksifenyyli ^propan- l-oli

Grignard-reaktanttiin, joka on valmistettu 14,5 g:sta magne-siumlastuja ja 104,3 g:sta 4-fluoribromibentseeniä 200 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään tipoittain -5°C:ssa liuos, jossa on 120,1 g 2'-bentsyylioksipropiofenonia 200 ml:ssa eetteriä. Reaktioseosta keitetään sitten hieman tunnin ajan, minkä jälkeen se hajotetaan ammoniumkloridin 10%:sella vesi-liuoksella jäähdyttäen. Eetterifaasi pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään n-heksaanista. Saadaan 124,3 g otsikkoyhdistettä, sp. 56 - 57°c.

Analyysi yhdisteelle C22H21F02:

Laskettu: C 78,55%, H 6,29%, F 5,65%; Löydetty: C 78,69%, H 6,22%, F 5,87%.

22 7 7 8 41 Lähdettäessä vastaavista lähtömateriaaleista voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet esimerkkien 1-8 mukaisesti: 1-(2-trifluorimetyylifenyyli)-l-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan-l-oli, sp. 77 - 78eC.

Analyysi yhdisteelle C23H21F3®2:

Laskettu: C 71,49%, H 5,48%, F 14,75%; Löydetty: C 71,65%, H 5,57%, F 14,66%.

l-(4-bromifenyyli)-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan-l-oli, sp. 86 - 87°C.

Analyysi yhdisteelle C22H21Br02:

Laskettu: C 66,50%, H 5,33%%, Br 20,12%; Löydetty: C 66,38%, H 5,15%, Br 20,33%.

1-(4-trifluorimetyyli)-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan- l-oli, sp. 79 - 80°C.

Analyysi yhdisteelle C23H21F3O2:

Laskettu: C 71,49%, H 5,48%, F 14,75%; Löydetty: C 71,60%, H 5,62%, F 14,58%.

l-(2-metoksifenyyli)-l-(4-bentsyylioksifenyyli)-propan- 1-oli, sp. 92 - 93°C.

Analyysi yhdisteelle C23H24O3:

Laskettu: C 79,28%, H 6,94%; Löydetty: C 79,50%, H 6,97%.

Esimerkki 9 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)—1—[4—(dietyylikarbamoyylime-toksi)-fenyyli]-propan-l-oli 14,8 g 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-hydroksifenyyli)-propan-l-olia, 7,6 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 2 g ka-liumjodidia, 8,2 g monokloorietikkahappodietyyliamidia ja 150 ml kuivaa asetonia keitetään 5 tuntia sekoittaen. Reak-tioseos jäähdytetään ja liuotin tislataan pois alennetussa

II

23 7 7 8 41 paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan bentsee-nillä. Bentseenifaasia ravistellaan veden kanssa ja tämän jälkeen 5%:sen natriumhydroksidiliuoksen kanssa ja pestään neutraaliksi vedellä. Kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan tyhjössä. Kiinteä jäännös kiteytetään n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta. Saadaan 17,6 g otsikkoyhdistettä, sp. 83 - 84eC.

Analyysi yhdisteelle C22H26F3N03i Laskettu: C 64,53%, H 6,40%, N 3,42%, F 13,92; Löydetty: C 64,29%, H 6,44%, N 3,28%, F 13,75%.

Esimerkki 10 l-(3kloorifenyyli)-l-[2-(etoksikarbonyylimetoksi)-fenyy-li J-propan-l-oli

Liuosta, jossa on 5,3 g l-(3-kloorifenyyli)-1-(2-hydroksi-fenyy-li)-propan-l-olia ja 3,8 g monobromietikkahappoetyyli-esteriä 60 ml:ssa kuivaa asetonia, keitetään sekoittaen ka-liumjodidin (0,8 g) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (6 g) läsnäollessa 5 tuntia. Reaktioseoksen jäähtymisen jälkeen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan bentseenillä. Bentseenifaasi uutetaan vedellä ja 5%:sella natriumhydroksidiliuoksella, pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Bentseeni tislataan pois tyhjössä ja jäännös kiteytetään n-heksaanista. Saadaan 5,6 g otsikkoyhdistettä, sp. 83 - 84eC.

Analyysi yhdisteelle C19H21CIO4:

Laskettu: C 65,42%, H 6,07%, Cl 10,16%; Löydetty: C 65,60%, H 6,15%, Cl 10,38%.

Esimerkki 11 24 77841 l-(3-kloorifenyyli)-l-[2-(dietyylikarbamoyylimetoksi)-fenyyli]-propan-l-oli 5,3 g 1-(3-kloorifenyyli)-1-(2-hydroksifenyli)propan-l-olia ja 3,3 g monokloorietikkahappodietyyliamidia liuotetaan 36 ml:aan n-propanolia ja reaktioseosta keitetään 4 tuntia sekoittaen vedettömän kaliumkarbonaatin (3 g) läsnäollessa. Jäähtymisen jälkeen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan eetterillä. Eetteriliuos pestään vedellä, 5%:sella vesipitoisella natriumhydroksiliuoksella ja jälleen vedellä neutraaliksi. Kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuotin tislataan pois tyhjössä. Jäännös kiteytetään n-heksaanin ja etyleeiasetaatin seoksesta, jolloin saadaan 5,8 g otsikkoyhdistettä, sp. 93 - 94eC.

Analyysi C2iH26c^N03:

Laskettu: C 67,10%, H 6,97%, N 3,73%, Cl 9,43%; Löydetty: C 67,25%, H 7,11%, N 4,00%, Cl 9,57%.

Esimerkki 12 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-[4-(3-etoksikarbonyyli-propoksi)-fenyyliI-propan-l-oli

Liuosta, jossa on 29,6 g 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-hydroksifenyyli)-propan-l-olia ja 21,5 g 4-bromivoihappo-etyyliesteriä 200 ml:ssa etyyliasetaattia, keitetän 15 tuntia sekoittaen tetrabutyyliammoniumvetysulfaatin (0,7 g) ja kuivan kaliumkarbonaatin (30,5 g) läsnäollessa: Reaktioseok-sen jäähtymisen jälkeen liuotin tislataan pois tyhjössä. Jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan bentseenillä. Orgaanista faasia ravistellaan veden, 5%:sen kaiiumhydroksi-diliuoksen kanssa ja pestään neutraaliksi vedellä. Kuivataan vesipitoisen natriumsulfaatin päällä, minkä jälkeen bentsee-ni tislataan pois. Jäännöksen jakotislaus tuottaa 30,8 g otsikkoyhdistettä, kp. 168 - 170eC/l,33 Pa.

Il 25 7 7 8 41

Analyysi yhdisteelle C22H25F3045 Laskettu: C 64,38%, H 6,14%, F 13,89%; Löydetty: C 64,60%, H 6,20%, F 13,75%.

Lähtemällä sopivista lähtömateriaaleista voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet esimerkkien 9-12 mukaisesti: 1-(3-kloorifenyyli)-l-[4-(etoksikaroonyylimetoksi)-fenyyli J- propan-l-oli, kp. 176 - 178°C/1,33 Pa.

Analyysi yhdisteelle C19H21CIO4:

Laskettu: C 65,42%, H 6,07%, Cl 10,16%; Löydetty: C 65,57%, H 6,28%, Cl 10,28% 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-[4-(etoksikarbonyylimetok-sifenyyli]-propan-l-oli, sp. 61 - 62°C.

Analyysi yhdisteelle C20H21F3°4:

Laskettu: C 62,82%, H 5,53%, F 14,91%; Löydetty: C 62,95%, H 5,48%, F 15,20%.

l-(2,5-dimetyylifenyyli)—1—[2-(dietyylikarbamoyylimetoksi)-fenyyli]-propan-l-oli, sp. 78,5 - 79,5°C.

Analyysi yhdisteelle C23H31NO3:

Laskettu: C 74,76%, H 8,46%, N 3,79%; Löydetty: C 74,80%, H 8,61%, N 3,90%.

1-(3-kloorifenyyli)-l-[4-(dietyylikarbamoyylimetoksi)-fenyyli-propan-l-oli, sp. 97 - 98°C.

Analyysi yhdisteelle ¢21^^26^^-^3:

Laskettu: C 67,10%, H 6,97%, N 3,73%, Cl 9,43%.

Löydetty: C 67,22%, H 7,11%, N 3,54%, Cl 9,67%.

1-(4-fluorifenyyli)-l-[4-(dietyylikarbamoyylimetoksi)-fenyyli-propan-l-oli, kp. 198 - 201°C/1,33 Pa.

Analyysi yhdisteelle C21H26FN03*

Laskettu: C 70,17%, H 7,29%, N 3,90%, F 5,29%; Löydetty: C 70,32%, H 7,50%, N 4,11%, F 5,38%.

1-( 2-trif luorimetyylifenyyli )-l-[4-(dietyylikarbamoyyli- metoksi)-fenyyli]-propan-l-oli, kp. 185 - 187eC/l,33 Pa.

26 7 7 8 41

Analyysi yhdisteelle C22H26F3N03!

Laskettu: C 64,53%, H 6,40%, N 3,42%, F 13,92%; Löydetty: C 64,50%, H 6,54%, N 3,64%, F 14,18%.

Esimerkki 13 Tämä esimerkki havainnollistaa farmaseuttisten koostumusten valmistusta, jotka sisältävät keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä aktiivisena aineosana.

Tabletit

Yhden tabletin koostumus: aktiivista aineosaa 100,0 mg laktoosia 184,0 mg perunatärkkelystä 80,0 mg polyvinyylipyrrolidonia 8,0 mg talkkia 12,0 mg magnesiumstearaattia 2,0 mg aerosiiliä (kolloidista piihappoa) 2,0 mg ultra-amylopektiiniä 12,0 mg

Yllä olevista aineosista valmistetaan 400 mg:n tabletteja märkägranuloimalla ja puristamalla.

Aktiivinen aineosa: l-(3-kloorifenyyli)-l-[2-etoksikarbonyy-limetoksi)-fenyyli]-propan-l-oli.

Rakeet

Yllä esitetyllä tavalla valmistetut tabletit päällystetään tunnetulla tavalla kerroksella, joka sisältää sokeria ja talkkia. Rakeet kiillotetaan seoksella, jossa on mehiläisva-haa ja karnaubavahaa. Rakeen paino: 500,0 mg.

2·7 77841

Kapselit

Yhden kapselin koostumus: aktiivista aineosaa 50,0 mg laktoosia 100,0 mg perunatärkkelystä 30,0 mg talkkia - 2,0 mg selluloosaa (mikrokiteistä) 8,0 mg

Aktiivinen aineosa sekoitetaan perusteellisesti lisäaineiden kanssa ja seos puristetaan 0,32 mm:n seulan läpi ja täytetään koviin gelatiinikapseleihin, joiden koko on 4. Aktiivinen aineosa: 1-(4-fluorifenyyli)-1-(2-bentsyylioksi-fenyyli)-propan-l-oli.

Suppositoriot

Yhden suppositorion koostumus: aktiivista aineosaa 100,0 mg laktoosia 200,0 mg suppositorion perusainetta (esim. Witepsol H) 1700,0 mg

Perusmateriaali sulatetaan ja jäähdytetään 35°:seen. Aktiivinen aineosa sekoitetaan perusteellisesti laktoosin kanssa ja seos homogenoidaan perusaineeseen homogenointilaitteessa. Saatu massa täytetään sitten jäähdytettyihin muotteihin. Yksi suppositorio painaa 2000 mg.

Aktiivinen aineosa: 1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-(2-bentsyyli-oksifenyyli)-propan-l-oli.

Suspensiot

Koostumus 100 ml:lie suspensiota: aktiivista aineosaa 1,00 g natriumhydroksidia 0,26 g sitruunahappoa 0,30 g nipagiiniä (4-hydroksibentsoehappometyyli esterinatriumsuolaa) 0,10 g karbopolia (polyakryylihappoa) 0,30 g etanolia (96%) 1,00 g vadelma-aromia 0,60 g 2β 77841 sorbiittia (70%:nen vesipitoinen liuos) 71,00 g tislattua vettä ad 100,00 ml

Liuokseen, jossa on nipagiiniä ja sitruunahappoa 20 ml:ssa tislattua vettä, lisätään karbopolia pieninä annoksina sekoittaen voimakkaasti ja liuoksen annetaan seistä 10 - 12 tuntia. Tämän jälkeen lisätään tipoittain natriumhydroksidin yllä olevan määrän 1 ml:ssa vettä oleva liuos, sorbiitin vesipitoinen liuos ja lopuksi vadelma-aromin etanolinen liuos sekoittaen. Lisätään aktiivinen aineosa pieninä annoksina, minkä jälkeen seos suspendoidaan homogenointilaitteessa. Suspensio täydennetään 100 mitään tislatulla vedellä ja saatu siirappi ajetaan kolloidimyllyn läpi.

Aktiivinen aineosa: l-(3-kloorifenyyli)-l-[2-(dietyylikar-bamoyylimetoksi)-fenyyli]-propan-l-oli.

Claims (2)

77841 29

1 OH c2H5 mukaisten 1,1-difenyylipropan-l-oli-johdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, R3 on halogeeni, trihalometyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, R4 on fenyyli tai dialkyyliaminokarbonyyli tai alkoksikarbonyyli, jotka sisältävät 1-5 hiili-atomia alkyyli- ja vastaavasti alkoksiosissaan, n on 1, 2 tai 3, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen propiofenoni, jossa n merkitsee samaa kuin yllä, ja R4 on fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) ' »· 30 77841 K* iui1 P,3 mukaisen organometalliyhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, M on alkalimetalli, edullisesti litium, natrium tai kalium tai MgX-ryhmä, jossa X merkitsee halogeenia, tai b) kaavan (IV) <»> ' ° mukainen bentsofenoni, jossa kaavassa Ri, R2> R3 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, ja R4 on fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan etyyliryhmän sisältävän organometalliyhdisteen, edullisesti etyylimagnesiumhalidin tai etyylilitiumin kanssa, tai c) kaavan (V) l mukainen propiofenoni, jossa kaavassa Ri, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (VI) 31 77841 ^ V-m3x (νι) mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin yllä, R4 on fenyyliryhmä ja X on halogeeni, tai d) kaavan (VII) X>tP°H ~ ^3 mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, edullisesti alkalimetalli- tai kvaternääri-sen ammoniumfenolaatin muodossa, saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) λ—(cH»Vf—R* <VIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa n ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä ja X merkitsee aryylisulfonyylioksi- tai alkyylisulfonyyli-oksiryhmää tai halogeeniatomia, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai e) pelkistetään kaavan (IX) 32 77841 R0F-Ow <u> *3 Z mukainen yhdiste, jossa kaavassa , R2, R3 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, ja Z on vinyyli tai etinyyli.

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) R,

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(4-fluorifenyyli)-1-(2-bentsyylioksifenyyli)-propan-l-oli f l-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-(2-bentsyylioksifenyyli)-propan--1-oli; l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-[4-dietyylikarbamoyylimetok-si)-fenyyli]-propan-l-oli; l-(3-kloorifenyyli)-l-[2-(dietyylikarbamoyylimetoksi)-fenyyli propan-l-oli; tai 1-(3-kloorifenyyli)-1-12-(etoksikarbonyylimetoksi)-fenyyli]-propan-l-oli. 33 7 7841