JPS59130828A - １，１−ジフエニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１．１−ジフェニルプロパノール誘導体
、その製法及び該誘導体を活性成分として含有する医薬
組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、 ３Ｃ２Ｈ５ （式中、Ｒ４およびＲ２は独立に水素、−・ログン、ト
リハロメチル、Ｃアルキル又はＣ１〜４アルコキ１＾−
４ シを表わし、 Ｒ３［ハロダン、トリハロメチル、Ｃ５〜４アルキル又
はＣ４〜４アルコキシでアリ、 Ｒ４ハハロｒン、トリハロメチル、アルキル、アルコキ
シ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル又は置換力ルデ
キフル：アルキルおよビアルコキシ部分にそれぞれ炭素
原子１〜５個を有するジアルキルアミノ力ル〆ニル又は
アルコキシカル？ニルの群から選ばれた１種又はそれ以
上の同一もしくは異った置換基によって任意に消換嘔れ
ていてもよいフェニルであり、 ｎは１．２．３．４又は５である） で表わされる新却１な１．１−ジフェニルゾロノヤンー
１−オール誘導体に関する。

本発明の誘導体と類似の構造を有する化合物は例えば、
薬理活性に関する何等の言及も行われることなく以下の
刊行物に開示されている：８６０８２　ｇ　：　９２．
５２９２７ｂ　０本発明に係る式（１）の新規な化合物
は以下の方法によって製造出来る： ａ）式■： （式中、ｎは先に定義した意味を有し、Ｒ４は先に定義
した如く任意に置換されていてもよいフェニル基である
） で表わされるプロピオフェノンと、 式■： ３ （式中、Ｒ１，、Ｒ２およびＲ３は先に定義し意味であ
り、Ｍはアルカリ金属、好ましくはリチウム、ナトリウ
ムもしくはカリウム又はＭｇＸ基（基中、Ｘは・−ログ
ンを表わす）である） で表わされる有機金属化合物と反応させるか；又は ｂ）式■： ３ （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，およびｎは先に定義したＭ味
であり、ｎは先に定義した如く任意に置換されていても
よいフェニル基である） で表わされるベンゾフェノンを、 エチル基を含有する有機金属化合物、好ましくはハロダ
ン化エチルマグネシウムもしくはエチルリチウムと反応
させるか；又は （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味であ
る） で表わされるプロピオフェノンを、 式■： （式中、れは先に定義した意味と同じであり、Ｒ４は先
に定−した如く任意に置換されていてもよいフェニル基
である） で表わされるグリニヤール化合物と反応させるが；又は ３ （式中、Ｒ４，Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味と同
じである） で表わされる化合物、好ましくはアルカリ全屈もしくは
第四級アンモニウムフェノラートの形の化合物を、 式■■： Ｘ　−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４（ＶＩＩＩ）（式中、ｎおよ
びＲ４は先に定義した意味と同じあシ、 ｘＨアリールスルホニルオキシもしくはアルキルスルホ
ニルオキシ基又はハロケゝン原子である）で表わされる
化合物と、好ましくは酸結合剤の存在下で反応させるか
；又は （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３およびｎは先に定義した意味
を有し、 Ｒ４は先に定義した如く任意に置換されていてもよいフ
ェニル基であり、さらに ｚＨビニルもしくはエチニルである） で表わされる化合物を還元することを含んでなる。

出発化合物は当業者に周知であるか又は文献記載の公知
の方法と同様の方法で製造出来る。

式（■）、（財）及び（■のケトンは例えば、周知のフ
リイーデルクラフトケトン合成（Ｇ、Ａ、オース：フリ
イーデルクラフトアンドリレイティドリアクション■／
１．インターサイエンスフ９プリツシヤーズ（１９６４
年）、１〜６３頁）により合成出来る。

式（ＩＩＩ）及び（ロ）の化合物は例えば、周知の方法
で（Ｍ、Ｓ、カーラシェ等：グリニャードリアクション
ズオブノンメタリックサブスタンス、プレンティス−バ
ール社（１９５４年）、５〜９ｏ頁）対応する置換アリ
ールハライドからグリニヤール化合物を製造することに
よシ製造出来、一方アルカリ金属有機化合物の製造は例
えば、ハウペンヴエイリ：メソーデンデルオルガニツシ
ェンヶミイ、Ｘｌ［１／１１３４−１５９及び３８９−
４０５（１９７０年）に記載されている。

式（６）の化合物は例えば、適当に置換されたプロピオ
フェノンを、適当に置換されたグリニャード反応剤と反
応場せることにより１＝られる（例えばＭ、８．クラー
シェ等：グリニャードリアクションオブノンメタ１１ツ
クサブスタンス、グレンティスーハール社出版（１９５
４年）１３８〜１４３頁参照）。

式■（式中２はビニル基を表わす）の化合物は、式（財
）のベンゾフェノンをへロｒンｆ５ビニルマグネシウム
と反応させることによって製造出来、一方もしも２がエ
チニル基を表わす場合、式■の化合物は例えば・・ンが
り一特許１６６．７６９に説明されるように、式（財）
のベンゾフェノンをエチニル化することによυ俵造出来
る。

本発明による方法ａ）の好ましい態様によれば、式（Ｉ
Ｉ）のプロピオフェノンは無水の不活性有様溶剤中式佃
）の有機金属化合物、好ましくは適当に置換された塩化
もしくはブロム化フェニルマグネシウム又はフェニルリ
チウムと反応せられる。溶剤として、好ましくは非プロ
トン性有機溶剤、例えばジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブ
チルエーテル、ジエチレングリコール−ジメチルエーテ
ルの如キ脂肪族エーテル類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンの如き脂環式エーテル類、リグロイン、ベンゼン
、トルエン、キシレンの如き脂肪族もしくは芳香族炭化
水素、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラス
アミド、又は以上の有機溶剤の任意の混合物が用いられ
る。

有機金属化合物は少なくとも等モル量で用いられる。反
応は好ましくは不活性ガス雰囲気中、例えば窒素もしく
はアルゴン雰囲気下で行われる。

反応温度は一り０℃〜使用する溶剤の沸点の範囲で変化
し、更に好ましくは一３０℃〜１００℃である。反応終
了後反応混合物を、好ましくは塩化アンモニウム水溶液
を用いて分解し、次いで得られた式（１）の化合物を分
離する。必要ならば、生成物は公知の技術、例えば蒸留
又は結晶化により精製出来る。

方法ｂ）によれば式（財）のベンゾフェノンを、エチル
含有有機金属化合物、好ましくは臭化もしくはヨー化エ
チルマグネシウム又はエチルリチウムの少なくとも等モ
ル量と反応きせる。反応は先の方法ａ）で記載した如く
、無水の不活性有機溶剤中で好ましく行われる。

方法Ｃ）によれば、Ｘの代シに臭素を好ましく含有する
（至）のグＩＪ　ニャル反応剤を、方法ａ）に記載した
如く好ましくは無水の不活性有様溶剤中、少なくとも等
モル量の式（Ｖ）のプロピオフェノンと反応させる。

方法ｄ）を行う場合、好ましくは■の化合物のアルカリ
金属もしくは第四級アンモニウムフェノラートを式（Ｖ
ＩＯ）のメジラード、トシラート、臭化物又はよシ好ま
しくは塩化物と縮合させる。反応は不活性溶剤中、酸結
合剤の存在下、外水状態もしくは所望によシ水及び有機
溶剤の存在下で好ましく行われる。有機溶剤として例え
ば、酢酸エチルの如キエステル、ジオキサン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフランの如きエーテル、炭化水
素、例工ばベンゼン、トルエン、キシレン、リグロイン
、・−ロダン化炭化水素、例えばクロロホルム、クロロ
ベンゼン、酸アミド例えばジメチルホルムアミド、ケト
ン、例えばメチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、アセトン、アルコール、例工ばエタノール、ゾロパ
ノール等が用いられる。

式６ｍの化合物は当業者に周知の方法により、例えばア
ルカリ金属アルコラード、アミド、ヒドリド、ヒドロキ
シド、カーブネートもしくは第四級アンモニウム化合物
と反応させることにより対応するフェノラートに変換さ
れる。酸結合剤として、好ましくは無機もしくは第三級
有機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等が用いら
れる。

反応は所望により触媒の存在下で行われ、該触媒は好ま
しくけハロダン化アルカリ金属、更に好ましくはヨウ化
アルカリ金属である。反応温度は広範囲で変化し、好ま
しくは２０℃〜使用する溶剤の沸点の範囲である。

方法ｅ）の好ましい態様によれば、式（財）のエチニル
もしくはビニル化合物を接触水素添加することにより還
元する。触媒金属として、例えばルテニラム、パラジウ
ム、白金、ニッケル、鉄、銅、コバルト、クロム、亜鉛
、モリブデン、タングステン等又はそれ等の酸化物又は
硫化物が用いられる。

触媒は例えば、それ等の安定な酸化物を反応容器中で直
接水素で還元することにより與造出来る。

この方法は特に、微細に分散した白金もしくはパラジウ
ム触媒の製造に適合している。接触水素添加は、担体例
えば木炭、シリカ、アルミナ、アルカリ土類金属ズルフ
エート及びカーボネートの表面に決着させた触媒の存在
下でも行われ得る。ラネイニッケルも又還元に適当であ
る。接触水素添加は好ましくけ、ノやラジウム、好まし
くは木炭に担持させたパラジウム又はラネイニッケルの
存在下、反応φ外下で不活性な有機溶剤中で行われろ。

溶剤として、例えば低級脂肪族アルコール、エーテル、
エステル、脂肪族脂環式もしくは芳香族炭化水素又はそ
れ等の所望の混合物が用いられる。水素化は大気圧もし
くはより筒い圧力下、好ましくは５０６．６ＫＰａを超
えない圧力で、２０℃〜反応混合物の沸点湿度で行われ
る。水素の吸収が終了するまでは室温で腓つ大気圧下で
行うのが好ましい。次いで触媒を濾過し、濾液を蒸発さ
せる。生成物を、例えば蒸留もしくは結晶化により精製
する。

本発明によって得られる式（１）の化合物は、内因性及
び外因性物質の生物変性において、代謝過程の調整にお
いて重要な役割を果す肝臓の多基質モノオキシｒナーゼ
酵素システムを有効に誘起する。

従って該化合物は、酵素病症黄痕、ジベル病、新生の過
ビリルビン面症、クッシング病、スティン、レーペンタ
ール症候群及びグリーク゛ラーーナジャ−ル（Ｃｒ１ｇ
１ｅｒ−Ｎａ、ｌ　ｊ＠ｒ　）症１　　　　　　　′ｌ
−γｐ凶・曲ξ−・昏本発症、肝臓内コレステアーゼス
を含めた広範囲の治療分野において、栄養的アレルギー
の治療（診断方法、例えば胆嚢造影法の有効性を改善す
る為）に用いることが出来る。酵素有機化合物として、
一般にフェノパルビタールが治療に用いられているが、
これは有効投与量で用いる場合好ましくないＣＮＳ副作
用（催眠、呼吸抑制作用）を有する。従って、他の薬理
学的活性のない選択的酵素誘発化合物に苅する要求が高
い。

酵素誘発活性を次の方法で試験した： ヘキソノぐルピタールオキシターゼ活性の変化を、試験
化合物を経口で４０ｍ９／に９の容清で一回投与した体
重５０〜６０．！９のバーン−ウィスター系ラットにつ
いて測定した。処理後１時間及び２４時間目に、動物を
ヘキソパルビタールナトリウム６ｏｒｎｑ／ｋｙの投力
量（ｉ、ｖ、）を用いて麻酔し、次いで睡眠時間、即ち
正向反射の消失及び完全な覚醒の間の時間を測定した（
ノルドエックスＪ１：Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ
、　３．２４２＋１９６８　）、ｏ対照化合物としてフ
ェノパルビタールを用いた。群の平均と標準誤差を測定
した。結果を第１表に示すが、対照のチで表した。

略語： Ｘ＝平均値 Ｓ、Ｆ：、＝平均の標準誤差 ｎ＝動物の数 対照群を偽薬で処理した。

対照＝３９．０±６．０２（ｉ±Ｓ、Ｅ、）分（１）３
５．８±４．１１（ｉ±８１．）分（２）Ａ＝１−（４
−フルオロフェニル）−１−（２−ベンジルオキシフェ
ニル）−フロパン−１−オール Ｂ＝Ｉ−（２，５−ツメチルフェニル）−１−（２−ベ
ンジルオキシフェニル）−ゾロノぐノー１−オール Ｃ＝１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（
４−（ジエチルカルバモイルメトキシ）−フェニル〕−
グロパンー１−オール Ｄ＝１−　（３−クロロフェニル）−１−［２−（ジエ
チルカルバモイルメトキシ）−フェニル〕−プロノやノ
ー１−オール Ｅ＝１−（３−クロロフェニル）−１−［ニジ−（エト
キシカルバモイルメトキシ）−フェニル−グロノ母ンー
１−オール 以下余白 第１表 化合物　　　　　　　　へキソパルビクール睡眠時間ｎ
（４０〜／ｋｇ）　　　　　　　　（対１１Ｆのツヤー
七ンティジ）Ａ　　　　　　　　　　　９５±２０．２
　　４６±３．５　　　　１０８　　　　　　　　　１
１９±　７．７　　５８±８．０　　　　１０Ｃ１７０
±１０．０　　４４±２．０　　　　１０Ｄ　　　　　
　　　　１３９±１４．４　　５０±３０　　　１０Ｆ
：　　　　　　　１１７±　１．１　５８±２４　１０
フエノパルビタール　２５０±１５．８　　６０±７．
３　　　１０対照　　　　　１００±１５．４（１）　
１００±１１．５（２）　１０麻酔時間を短縮する理由
は以下の通りである。

即ち本発明によって得られる化合物を用いた処理が器官
内で特徴的な外的物体であるヘキソパルビタールの不活
性代既産物への変換を促進するからである。第１表に示
す結果は以下の自答を示している。即ちヘキソパルビタ
ールオキシダーゼ生体内活性試験において、本発明に係
る化合物の活性は、フェノパルビクールの活性よりも優
れているか又は少なくともそれに等しい。一方、それ等
の非常な利点は、それ等が抑制段階を有しないか又は少
なくとも抑制段階の程度がフェノパルビクールのそれよ
りも実質的に少ない点にある。

式（１）の化合物の酵素有機活性を評価する為、偽薬及
び試験化合物のそれぞれで処理後、肝臓の多基質モノオ
キシゲナーゼ酵素システムも又試験した。各々が体重５
０〜６０Ｉｉを有するメスのバーン−ウィスター系ラッ
トに、試験化合物４０ｍ９７ｋｇ用量を経口で単独投与
した。処理後２４時間目に動物を断頭し次いでそれ等の
肝臓を増り出した。

０℃の等張食塩水で洗浄後、乾燥し次いで０℃で秤計後
、該肝臓を塩化カリウム１．１５％を含有すル０．１　
モルト’）　、Ｘ　−ＭＣＩ緩衝液（ｐＨ＝７．４）中
０℃で均質化し、９０００ｇのスピードで２０分間遠心
分離し、次いで上澄み液（ポストミトコンドリア分画）
を別の試験用に用いた。ミクロソーム分画を、キニテ４
ＤＳＬｓ等：　（Ｒｉｏｅｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、２１．３２４９（１９７２）の
方法によって調製した。チトクロームＰ　−４５０濃度
ヲ、還元ミクロソーム懸濁液の一酸化炭素示差ス被りト
ルを基準にして決定した（オムラＴ１等：Ｊ、Ｂａ１ｌ
、Ｃｈｅｍ、２３９．２３７０（１９６４）ｏチトクロ
ームｂ−５の歌を、ＮａＤＨ示差スペクト、ル（ローＪ
、等：Ｊ１Ｒｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　、２３４．１８６
７（１９５９）から測定し；　ＮＡＤＰＨの活性：フェ
リチトクロムＣ（Ｐ−４５０）還元酵素（Ｆ；、　Ｃ１
１，６，２゜４）を、ウィリアムＣ１■（、等（Ｊ、　
ＢＩｏｌ、Ｃｈｅｍ、　。

２３７．５８７（１９６２））の方法により測定した。

ｐ−アミノ−フェノール形成の速度からアニリンヒドロ
キシラーゼの活性を、Ｒ，Ｓ、等：’（Ｔｏｘｌｃａｌ
　。

Ａｐｐｌ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　２２　、５０
　（１９７２）　）の方法により測定し、一方ゴーレイ
Ｇ、　Ｋ、等によって開発された方法：　（Ｂｌｏｅｈ
ｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、２７　。

９６５　（１９７８））を用いてアミノピリンデメチラ
ーゼ活性を形成したホルムアルデヒドの解を用いて測定
した。タンｉｊり含量を、ローリイＯ１■■、等：（Ｊ
、旧ｏｅｈｅｍ、、１９３．２６５（１９５１））によ
る方法を用いて測定した。結果を対間のチで示すっつ、
第２表に示す。対照群は偽薬で処理した。

結果は明らかに以下の内容を示している。即ち化合物は
、電子伝達鎖の成分の量／活性度を実質的に増加し、更
にキセノバイオティックスの生物伝達の酵素系を減少さ
せる。

式（１）の化合物の急性毒性は、各々体重１６０〜１８
０ｇの両性から選ばれたバーン−ウィスター系ラットに
ついて調べられた。試験化合物を、用量５００ψｇを経
口で単独投与した。動物を１４日間観察した。結果を次
の第３表に示すが、この表において死亡動物の／ｊＰ−
センテイジが示される。

第３宍 化合物　　　　　　　死亡動物　　　ｉＡ　　　　　　
　　　　　Ｊｆ　　　　１０Ｂ　　　　　　　　　　　
〆　　　　１゜ＣＮ　　　　　ｔ。

Ｄ　　　　　　　　　　　／　　　　１０Ｅ　　　　　
　　　　　　／　　　　１０フェノパルビタール　　　
　　　１００　　　　　　　１　Ｑ”ＬＤ　　：　２５
愕−／ｋｇ− ０ 表から明らかなように、式（１）の化合物の毒性はフェ
ノパルビタールのそれよりも遥かに低く、従ってそれ等
の治療指数は又遥かに好オしいものである。

一般式（Ｉ）の化合物のＣＮＣ活性をマウスについて以
下の試験方法を用いて調べた：電気刺激（スウインヤー
ド、Ｅ、Ａ、、ブラウン、ｗ、ｃ、、グツドマン。

Ｌ、Ｓ、　：Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅ
ｒ、、１０６，３１９．１９５２）メタゾール痙縮（エ
ペレット、Ｇ、Ｍ、、リチャード。

Ｒ，に、　：Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ　、Ｅｘｐ、
Ｔｈｅｒ　、　、　ｆｕ、　４０２　、１９４４）、チ
オセミカルバジド痙縮（ダヴアンゾ、Ｊ、Ｐ、、グリー
グ、Ｍ、Ｌ、！−ミン、Ｍ、Ａ、二Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｐｈ
ｙｓｌｏｌ、。

２０１．８３３．１９６１）、ストリキニーネ痙縮（カ
ーレイ。

Ｔ、Ｌ、　、リチャード、Ａ、Ｇ、、イグレイ、Ｒ，Ｗ
、、アペリ、　−、ＢＩＢ、ウェスイル、　Ｌ、Ｃ，：
Ｊ、ｌＰｈａｒｍａｃｏｌｍ　ＥｘｐａＴｈｅｒ、、１
３２ｅ３６０，１９６１）、ニーーｊチア痙縮（スｌ−
−７゜Ｃ，Ａ、　、メクレンペルグ、に、Ｌ、、　）−
ンノーンス、Ｍ、Ｉ、、：Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｄｙｎ、　、　１１７．４１９　、１９５８）
　、回転棒（キンナート、Ｗ、Ｊ、、カール、Ｃ，Ｊ＊
：Ｊ＊Ｐｈａｒｍａｃｏｌａｈｐ、Ｔｂｓ＋ｒ、、　１
２１，３５４，１９５７）、フイソチグミン死亡抑制作
用（ノーズ、Ｔ、及びコジマ、Ｍ、：ＥｕｒｏｐｅＪ　
＠　Ｐｈ　ａ　ｒｍａ　ｃ　ｏ　ｌ　−６１０＋　８３
　ｐ　１９７０　）、ヨヒンビン強化作用（キニトｙ　
、ＬＭ、　：Ｂｒ　ｉｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、
　、　２１　、５１．１９６３）鎮痛作用（ビアンチ、
Ｃ０，フランセスチニ、Ｊ、：Ｂｒ１ｔ、ＪａＰｈａｒ
ｍ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　９，２８０．１９５４）
。

式（１）の化合物及びフェノパルビクールを、４０ｒｎ
ｙ／ｋｇ及び８０ｍ９Ａ９の用量で経口投与した。本発
明によって提供される化合物は、４Ｑｒｎ９７ｋｇの用
量で既に著しい鎮痙性の筋肉協調及び鎮痙作用を有する
、フェノパルビタールと異なって、非有効性が判明した
。従って、本発明化合物の別の利点は以下の事実にある
。即ち本発明化合物がＣＮＣ作用を有しないことである
。従って本発明の重要な側面は、少なくとも一種の医薬
的に不活性な担体又は希釈剤と共に式（１）の化合物の
医薬的な有効量を活性成分として含有する医薬組成物で
ある。従って、本発明によって提供される化合物は経口
、直腸用及び／又は非経口投与用の通常の医薬組成物に
変換出来る。軽口投与に対し組成物は錠剤、糖剤又はカ
ブセル斉１１として！Ｉｌｌ化される。ビヒクルとして
例えばラクトース又は澱粉が用いられ、一方典型的な賦
形剤及び顆粒形成助剤にはゼラチン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン及びデキストリンが含まれる。崩壊性物質と
して（、ｉ＋１．えは微品質セルロースのじゃがいも澱
粉が経口用製剤に添加されるがウルトラミロ−ｔクチン
又はホルムアルデヒド−カゼイン等も同様に使用出来る
。抗密着剤及び滑剤として、例えばタルク、コロイダル
シリカ、ステアリン、ステアリン酸カルシウム及びマグ
ネシウム等が用いられる。

錠剤は例えば湿潤顆粒化及び引き続き圧縮により製造出
来る。活性成分、ビヒクル及び所望により崩壊性物質の
一部を混合し次いで混合物を適当な装置内で賦形剤の水
性、アルコール性もしくは水性−アルコール性溶液と共
に顆粒化し次いで顆粒を乾燥する。乾燥顆粒が残りの崩
壊性物質、滑剤及び抗密着剤と共に供給され、混合物を
錠剤に加圧成型する。所望により、錠剤は投与を助ける
為分割用溝を設ける。錠剤は、活性成分及び適当な添加
剤の混合物から直接圧縮法により製造することも出来る
。

所望により、錠剤は医薬組成物の製造において通常用い
られている保ｄ物質、香味もしくは着色物質、例えば糖
、セルロース訪導体（メチル−もシくハエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、ポリ
ビニルピロリドン、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、
食品顔料、食品エナメル、芳香物質、酸化鉄顔料等を用
いてコートされる。

カプセル剤は適当なカプセルに活性剤及び添加剤の混合
物を充填することにより製造出来る。

直腸投与には坐剤が製造される。活性成分に加えて坐剤
は担体物質、例えば坐剤用脂を含有する。

担体として植物油、し１えば硬化植物油、炭素原子１２
〜１８を含有する脂肪酸のトリグリセリド、好ましくは
登録商標名ｒＷｌｔｅｐｓｏｌＪの名称で市販されてい
る製剤が用いられる。活性成分を溶融担体物体中で均質
に分散し次いで坐剤を注型した。

非経口投与に対して、注絹薬が製剤されるように医薬組
成物を製剤化する。注射溶液は、所望により溶解メディ
エータ−１例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレート、モノオレエート又ハモノステアレート（ツク
イーン２０、ツクイーン６０、ツクイーン８０）の存在
下、活性成分を蒸留水及び／又は種々の有機溶剤、例え
ばグリコールエーテルに溶解することにより製造される
。

注射溶液は又種々の添加剤、レリえば保存剤、例えばベ
ンジルアルコール、ｐ−オキシ−安息香酸メチルモＬ、
＜ハｆロピルエステル、塩化ペンサルコニウムもしくは
臭化フェニル水銀等、抗酸化物、例、ｔばアスコルビン
酸、トコフェノール、ピロ硫−酸ナトリウム及び所望に
より微量金属を結合する為の錯化剤、例えばエチレンジ
アミンテトラアセテート、ＰＨ調節用緩衝剤及び局所麻
酔剤、例えばリドカインを含有することも出来る。注射
溶液を濾過し、アングルに充填し次いで殺菌する。

日用量は患者の状部に応じて、１．０〜２００．Ｏｒｎ
９Ａｇ１好ましくは５．０〜５０．０り／ｋｌｉ’　ｆ
６ル。好ｔしくはより少量の投与量が一日中で投与され
る。

式（１）の化合物のうち、次の代表的化合物が特に重要
と考えられる： １−　（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（４
−ベンジルオキシフェニル−オキシフェニル）−グロノ
ぐノー１−オール； １″″（４−フルオロフェニル）−１−（４−ベンジル
オキシフェニル）−クロパン−１−オール；１−　（２
，５−ジメチルフェニル）−１−（２−インジルオキシ
フェニル）−ノロ／４７−１−　オー　ル：１−〔２−
メトキシフェニル）−１−（４−（３−フェニルグロポ
キシ）−フェニル〕−グロノやノー１−オール； １−　（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−クロパン−１−オール；１−　
（２−）　ＩＪフルオロメチルフ；ニル）−ｉ−（４−
ベンジルオキシフェニル）−グロノｆ　ｙ　−１−オー
ル； １−（４−ブロモフェニル）−１−（４−インジルオキ
シフェニル）−プロパン−１−オール：１−　（４−）
　ＩＪ　フルオロメチルフェニル）−１−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）−ｆロア９ンー１−オール； １−（２−メトキシフェニル）−１−（４−インジルオ
キシフェニル）−クロパン−１−オール；１−（３−４
１，Ｊフルオロメチルフェニル）−ｉ−（４−（ジエチ
ルカルバモイル−メトキシ）−フェニル〕−グロパンー
１−オール； １−（３−クロロフェニル）−１−（２−（エトキシカ
ルビニルメトキシ）−フェニル〕−グロパンー１−オー
ル； １−（３−クロロフェニル）−１−（２−ジエチルカル
バモイルメトキシ）−フェニル〕−ゾロノ臂ンー１−オ
ール； １−（３−）リフルオロメチル）　−１−（４−（３−
エトキシカル？ニルグロポキシ）−フェニル〕−プロノ
やノー１−オール； １−（３−クロロフェニル）−１−（４−（エトキシカ
ルビニルメトキシ）−フェニルツーグロノやノー１−オ
ール； １−　（３−トＩＪフルオロメチルフェニル）　−１−
’　　（４−（エトキシカルはニルメトキシ）−フェニ
ルツーグロノぐノー１−オール； １−　（２，５−ジメチルフェニル）−１−（：２−（
ジエチルカルバモイルメトキシ）−フェニルツーグロノ
ぐノー１−オール； １−（３−クロロフェニル）−１−［４−（ジエチルカ
ルノぐモイルメトキシ）−フェニル〕−ｆロノ等ンー１
−オール； １−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（ジエチル
カルバモイルメトキシ）−フェニル〕−グロノ臂ンー１
−オール； １−（２−トＩＪフルオロメチルフェニル）−１−Ｃ４
−（ジエチルカルバモイルメトキシ）−フェニル〕−グ
ロパンー１−オール。

本発明を更に以下の実施例により非制限的に説明する。

躬ユ １−（３−トリフルオロメチルフェニル）　−１−（４
−ベンジルオキシフェニル）−グロノやノー１−オール マグネシウム粉末１．４６Ｊ７及び乾燥テトラヒドロフ
ラン３４ｒｎｌに溶解した３−トリフルオロメチルーゾ
ロモ々ンゼン１３．５ｇから悶製シたダリニャル反応剤
に、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解した４−ペ
ンジルオキシーグロピオフェノン９．６１’の溶液を、
穏やかに還流させ乍ら滴下する。反応混合物を更に一時
間僅かに煮沸する。反応過程は、薄層クロマトグラフィ
ーにより監視出来る。反応終了後、反応混合物を冷却し
次いで氷酢酸及び氷の混合物上に注加する。溶剤相を飽
和塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し次いで無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。酊剤を真空下で留去する。

標題化合物１５ｇを得、これはｎ−ペグタンから再結晶
出来る。融点５０〜５１℃。

Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３０２に対する７ｉ：Ｊ素分析理論ｓｗ
　　Ｃ７１，４９チ、　　Ｔ（５，８４チ、Ｆ　　１４
．７５チ；実験値　Ｃ７１，６０％、Ｈ５，３９％、Ｆ
　　１４．８８％。

例２ ｌ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−−Ｓンジル
オキシフェニル）−プロパン−１−オール０．８モルの
エーテル性エチレンＩＪ　チ’）ム溶液１２５１ｒＬｌ
に、乾燥エーテｋ　１８０　ｍｌに溶解した４−フルオ
ロ−４′−インジルオキシ−４７７７１７７１２，２５
ｇの溶液を、−２０℃で攪拌し乍もアルゴン雰囲気中で
滴下する。反応混合物を室温まで放置して加温し次いで
更に９０分間攪拌する。

次いで冷却し乍ら飽和塩化アンモニウム水溶液に注加す
る。水相をエーテルで抽出し、有機相を一緒にし次いで
水を用いて中性になる１で洗浄する。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、エーテルを減圧下で留
去する。固体残留物を酢酸エチル及びｎ−へブタンの混
合物から再結晶し、融点５６〜５７℃を有する標題化合
物７．４ｇを得る。

Ｃ２□Ｈ２１ＦＯ２に対する池素分析：理論値：　　Ｃ
７８，７５＋％、　　）Ｉ　　６．２９チ、　　Ｆ　　
５．６５％；実験値：　　Ｃ７８，３１係、　　）（，
６，４０％、　　Ｆ　　５．７８％。

ル １−（３−クロロフェニル）−１−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−プロパン−１−オールマグネシウム粉末
７．２ｇ及び乾燥エーテル１２ｏＪｎｌに溶解した臭化
エチル３２．６ｇから調製したグリニャル反応剤に、テ
トラヒドロフラン１２０ｄに溶Ｍｔ、た３−クロロ−４
′−々ンジルオギシー々ンゾフェノン２４ｇの溶液を０
〜５℃で攪拌し乍ら滴下する。次いで反応混合物を３０
分間僅かに煮沸し、ダリニャル複合体を塩化アンモニウ
ムの飽和水溶液で冷却し乍ら分解する。水相をエーテル
で抽出し、−緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を減
圧下で蒸留する。酢酸エチル及びｉ−へキサンの混合物
から残留物を結晶化し、融点５２〜５３℃を有する標題
化合物１６．２ｇを得る。

Ｃ２２Ｈ２，Ｃ６０２に対する元素分析：理論値：　　
Ｃ７４，８８チ、　　Ｈ６，００％、　　ＣＬ　１０．
０５％；実験値：　　Ｃ７５，１１％、　　）Ｉ　　５
．８８チ、Ｃｔｌｏ、１５チ。

例４ １−　（２，５−ジメチルフェニル）−１−（２−々ン
ジルオキシフェニル）−グロ／’Ｐンー１−オール テトラヒドロフランに溶解した２−ベンジルオキシフェ
ニルマグネ／ラムプロミド１．５モル溶液１００ｍ１に
、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解した２／　、
　５／−ノメチルーグロビオフェノン２４．３ｇの溶液
を穏やかに還流させ乍ら添加する。反応混合物を僅かに
煮沸し乍ら３ｏ分間攪拌し、冷却し次いで氷水中塩化ア
ンモニウムの飽和溶液上に注加する。テトラヒドロフラ
ンを減圧下で留去し、次いで残留物を々ンゼンで抽出す
る。ベンゼン相を水で中性になるまで洗浄し、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。々ンゼンを真空蒸発させ
次いで残留物を分別し沸点１６０〜１６２℃／１．３３
Ｐａを有する標題化合物４３．９ＩＩを得る。

Ｃ２４■Ｉ２６０２に対するわ素分析：理論値：　　’
Ｃ８３，２０％、　　Ｉ（７，５６％；実験値：　　Ｃ
８３，４２％、　　ｉ（７，６０％。

剋！ １−（２−メトキシフェニル）−１−（４−（３−フェ
ニルグロポキン）−フェニルツーノロ９パンー１−オー
ル １−（２−メトキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）ノロパン−１−オール６．４ｇ、３−フェニ
ルグロピルグロミド５．５ｇ、無水炭酸カリウム６．５
ｇ、ヨー化カリウム０．５ｇ及び乾燥アセトン６５ｍ／
を、攪拌し乍ら１５時間僅かに煮沸する。冷却後、アセ
トンを減圧下で留去し、残留物に水を添加し次いで々ン
ゼンで抽出する。有機相を水で中性になるまで洗浄し、
５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し更に古び水で洗浄
する。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を真空蒸発させる
。残留物をｎ−へキサンから結晶化し融点７５〜７６℃
を有する標題化合物７．８ｇを得る。

Ｃ２５Ｈ２３０３に対するシ素分析： 理論値：　　Ｃ７９，７５チ、　　Ｔ（７，５０％；実
験値：　　Ｃ７９，８０チ、　　Ｈ７，６３％。

ム １−　（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−々ン
ジルオキシフェニル）−クロノ４ンー１−オール １−　（２，４−ジクｏｏ）＝ｃ　＝　ル）　−１−（
４−々ンジルオキシフェニル）−グロパルギルアルコ−
ル１１．！ｙ、９を乾燥ベンゼン１１５ゴに溶解し、次
いで反応混合物を、計算値の水素の吸収が完結するまで
、木炭に担持した１０％・母ラジウム触媒０．６ｇの存
在下で水素化する。しかる後触媒を濾過し、次いで溶剤
を減圧下で蒸発させる６ｎ−インタンから残留物を結晶
化し、融点５６〜５７℃を有する標題化合物７．９ｇを
得る。

Ｃ２２Ｈ２ｏＣ４２０□に対する沿素分析：理論値：　
　Ｃ６８，２２チ、）（５，２０％、ＣＬ　　１８．３
１％；実験値：　　Ｃ６８，３５％、　　Ｈ５，２３％
、　　ＣＬ　　１８．５０％。

例７ １−　（２，５−ジメチルフェニル）−１−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−ソロ／４’ンー１−オール １−　（２，５−ジメチルフェニル）−１−（４−イン
ジルオキシフェニル）−アリルアルコール１０．３ｇを
エタノール１１０ｆｆｌｌに溶解し次いで反応混合物を
、ラネイニッケル触媒３．５ｇの存在下帯気圧下で水素
化する。計算値の水素の吸収が完結した後、触媒を濾過
する。エタノールを減圧下で蒸留する。残留物として標
題化合物９ｇを、沸点１９０〜１９２℃／２ｅ、６ｐａ
を有する粘稠な油として得る。

Ｃ２４”２６０２に対する元素分析： 理論端：　　Ｃ８３，２０％、）Ｉ’７．５６チ；実験
（ｌｉｔ：　　Ｃ８３，２８％、　　Ｉ（７，４４％。

拒 １−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ベンジルオ
キシフェニル）−グロノ４ンー１−オール マグネシウム粉末１４．５ｇ及び乾燥エーテル２００ｍ
１Ｋ溶解した４−フルオロ−ブロモ４ンゼン１０４．３
ｇから調製したグリニャル反応剤に、エーテル２ｏｏｍ
ｅに溶解した２′−ベンジルオキシゾロビオフェノン１
２０．１ｇの溶液を一５℃テ滴下する。次いで反応混合
物を一時間僅かに煮沸し、しかる後冷却し乍ら１０チ飽
和塩化アンモニウム溶液で分解する。エーテル相を水で
中性になるまで洗浄し次いで無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。

溶剤を減圧下で蒸留し次いで残留物を１−へキサン、か
ら結晶化する。標題化合物１２４．３ｇを得、これＦｉ
融点６４〜６５℃である。

Ｃ２□）Ｉ２．ＦＯ２に対する元素分析：理論値：　　
Ｃ７８，５５％、Ｈ６，２９％、　　Ｆ　　５．６５チ
；実験値：　　Ｃ７８，６９チ、　　Ｈ６，２２チ、Ｆ
５．８７１％。

対応する出発原料から出発し、次の化合物がρυ１〜８
と同様にして製造出来る。

１−（２−）ＩＪフルオロメチルフェニル）−１−（４
−１ンジルメキシフエニル）−フロパン−１−オール、
融点ニア７〜７８℃。

Ｃ２５Ｈ２，Ｆ２Ｏ３に対する元素分析：理論値：　　
Ｃ７１，４９％、　　Ｈ５，４８％、Ｆ　　１４．７５
俤；実験値：　　Ｃ７１，６５％、　　Ｈ！５．５７チ
、　　Ｆ　　１４．６６％。

１−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−プロパン−１−オール、融点二８６〜８
７℃。

Ｃ２２Ｆ（２１Ｂ　ｒ　０２に対するＬＭ分析：理論値
：　　Ｃ６６，５０％、）（５，３３％、　　Ｂｒ　２
０．１２％；実験値二　Ｃ６６，３８％、）（５，１５
％、Ｄｒ　２０．３３％。

１−　（４−ト＋）−ｙルオロメチルフェニル）−１−
（４−ぺｙジルオキシフエテル）−クロノクン−１−オ
ール、融点７９〜８０℃。

０２３”２１Ｆ３０２に対する元素分析：理論値：　　
Ｃ７１，４９チ、　　）Ｉ　　５．４８％、Ｆ　　１４
．７５％；実験値：　　Ｃ７１，６０チ、　　）Ｉ　　
５．６２％、Ｆ　　１４．５８チ。

１−（２−メトキシフェニル）−１−（４−インジルオ
キシフェニル）−グロノ４ンー１−オール、融点：９２
〜９３℃。

Ｃ２３Ｈ２４０５に対するん素分析： 理論［：　　Ｃ７９，２８％、Ｈ６，９４％；実験値：
　　Ｃ７９，５０％、）（６，９７％。

例９ ｌ−（３−トＩＪフルオロメチルフェニル）−１−（４
−（ジエチルカルバモイルメトキシ）−フェニル〕−グ
ロノ９ンー１−オール １−　（３−）　ＩＪフルオロメチルフェニル）−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−プロノ臂ンー１−オール
１４．１１、無水炭酸カリウム７．６ｇ、ヨー化カリウ
ム２ｇ、モノクロル酢酸ジエチルアミド８．２ｇ及び乾
燥アセト７１５（１／を攪拌し乍ら５時間煮沸する。反
応混合物を冷却し次いで溶剤を減圧下で留去する。残留
物に水を添加し次いでベンゼンで抽出する。々ンゼン相
を水で次いで引き続き５チ水酸化ナトリウム水溶液で振
とうし更に水で中性になるまで洗浄する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し次いで溶液を減圧下で蒸発させ
る。固体残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチルの混合物
から結晶化させる。融点８３〜８４℃を有する標題化合
物１７．６　ｇを得る。

Ｃ２２Ｈ２６Ｆ、Ｎ０２に対するる素分析：理論ｔｗ：
　　Ｃ６４，５３％、　　Ｈ６，４０チ、　　Ｎ　　３
．４２％。

Ｆ　　１３．９２ｑ６： 実験値：　　Ｃ６４，２９％、　　Ｈ６，４４チ、　　
Ｎ　　３．２８％。

Ｆ１ａ、７５％。

例１０ １−（３−クロロフェニル）−１−（２−（エトキシカ
ルぎニルメトキシ）−フェニル〕−プロノ平ンー１−オ
ール １−（３−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシフ
ェニル）−クロパン−１−オール５．３９及び乾燥アセ
トン６０ｍ１に溶解したモノブロモ酢酸エチルエステル
３．８ｇの溶液を、ヨー化カリウノ−ｏ、ｓｙ及び無水
炭酸カリウム６ｇの存在下攪拌し乍ら５時間煮沸する。

反応混合物を冷却せしめた後、溶剤を減圧下で留去し、
残留物に水を添加し次いでベンゼンで抽出する。ベンゼ
ン相を水で更に５％水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、
水で中性になるまで洗浄し次いで無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。次いでベンゼンを真空下で留去し、残留物
をｎ−ヘキサンから結晶化させる。融点８３〜８４℃を
有する標題化合物５．６ｇを得る。

Ｃ１，Ｈ２１Ｃ６０４に対する処素分析：理論値：　　
Ｃ６５，４２％、　　Ｈ６，０７チ、　　Ｃ１１０，１
６％；実験１ｉ：　　Ｃ６５，６０％、　　）Ｉ　　６
．１５％、　　ＣＬ　１０．３８チ。

例１１ １−〔３−クロロフェニル）−１−（２−ジエチルカル
バモイルメトキシ）−フェニル〕−グロノぐノー１−オ
ール １−（３−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシフ
ェニル）−プロパン−１−、ｔ−ル５．３ｇ及びモノク
ロロ酢酸ジエチルアミド３．３ｇを、ｎ′−ノロパノー
ル３６ｍ１に溶解し次いで反応混合物を、無水炭酸カリ
ウム３ｇの存在下攪拌し乍ら４時間煮沸する。伶却後、
溶剤を減圧下で留去する。

残留物に水を添加し次いでエーテルで抽出する。

エーテル溶液を水で洗浄し、次いで５％水酸化ナトリウ
ム溶液で洗浄し更に再び中性になるまで水で洗浄する。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を真空下で留去す
る。残留物をｎ−へキサン及び酢酸エチルの混合物から
結晶化させ、融点９３〜９４℃を有する標題化合物５．
８ｇを得る。

Ｃ２，）［，２６Ｃ４ＮＯ，に対するル素分析：理論値
：　　Ｃ６７，１０％、　　Ｈ６，９７％、　　Ｎ　　
３．７３％。

Ｃ１９，４３％； 実験値：　　Ｃ６７，２５％、　　Ｈ７，１１チ、　　
Ｎ　　４．００％。

Ｃ１９，５７％。

■１主 １−（３−）リフルオロメチルフェニル）−１−（４−
（３−エトキシ力ルゼニルプロポキシ）−フェニル〕−
グロパンー１−オール 酢酸エチル２００ｄに溶解した１−（３−）リフルオロ
メチルフェニル）−１−（４−ヒドロキージフェニル）
−クロ／４’ンー１−オール２９．６ｇ及び４−ブロモ
酪酸エテルエステル２１．５ｇの溶液を、硫酸水累テト
ラブチルアンモニウム０．７９及び乾燥炭酸カリウム３
０．５９の存在下攪拌し乍ら１５時間煮沸する。反応混
合物を冷却せしめた後、溶剤を真空下で留去する。残留
物に１．水を添加し、次いでベンゼンで抽出する。有機
相を水、５チ水酸化カリウム水溶液で振とうし次いで水
で中性になるまで洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、々ンゼンを真空下で留去する。残留物を分別し、沸
点１６８〜１７０℃／　１．３３　ＰＩＬを有する標題
化合物３０．８ｇを得る。

Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３０４に対するめ素分析：理論値：　　
Ｃ６４，３８％、　　Ｈ６，１４％、Ｆ　　１３．８９
％；実験饋：　　Ｃ６４，６０チ、　　Ｈ６，２０チ、
　　Ｆ　　１３．７５チ。

適当な出発物質から出発し、例９〜１２に従い次の化合
物が製造出来る。

１−（３−クロロフェニル）−１−（４−（エトキシカ
ルビニルメトキシ）−フェニル〕−クロパンー１−オー
ル、沸点：１７６〜ｂ Ｃ１，Ｈ２，Ｃ４Ｏ４に対する元素分析：理論値：　　
Ｃ６５，４２％、Ｈ６，０７％、Ｃ１１０，１６％；実
験値：　　Ｃ６５，５７％、　　Ｈ６，２８％、Ｃ１１
０，２８％。

１−　（３−トＩＪフルオロメチルフェニル）−１−（
４−（エトキシカル、＋ｊニルメトキシ）−フェニル〕
−グロパンー１−オール、融点二６１〜６２℃。

Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３０４に対する影素分析：理論値：　　
Ｃ６２，８２％、Ｈ５，５３％、Ｆ　　１４．９１％；
実験値：　　Ｃ６２，９５％、　　Ｈ５，４８％、　　
Ｆ　　１５．２０％。

’　１−（２，５−ジメチルフェニル’）　−１−［２
−（、ジエチルカルバモイルメトキシ）−フェニル〕−
プロノ千ンー１−オール、融点ニア８．５〜７９．５℃
。

Ｃ２３Ｈ３，ＮＯ３に対するか素分析：理論値：　　Ｃ
７４，７６チ、　　Ｈ８，４６チ、　　Ｎ　　３．７９
％；実験値：　　Ｃ７４，８０％、　　）Ｉ　　８．６
１チ、　　Ｎ　　３．９０チ。

１−（３−クロロフェニル）−１−（４−（ジエチルカ
ルバモイルメトキシ）−フェニル〕−クロノ臂ンー１−
オール、融点：９７〜９８℃。

Ｃ２１Ｈ２６Ｃ４ＮＯ，に対するシ素分析：理論値：　
　Ｃ６７，１０％、）（６，９７チ、　　Ｎ　　３．７
３％。

Ｃ１９，４３チ； 実験値：　　Ｃ６７，２２％、　　Ｈ７，１１チ、　　
Ｎ　　３．５４チ。

Ｃ１９，６７％。

１−（４−フルオロフェニル）−１−［：４−（ジエチ
ルカルバモイルメトキシ）−フェニル〕−プロパンー１
−オール、沸点：１９８〜ｂＣ２，Ｈ２６ＦＮＯ３に対
する迅素分析：理論＠、：　　Ｃ７０，１７％、　　Ｈ
７，２９％、　　Ｎ　　３．９０チ。

Ｆ　　５．２９％； 実験値：　　Ｃ７０，３２チ、）（７，５０チ、　　Ｎ
　　４．１１％。

Ｆ　　５．３８％。

１−　（２−）　ＩＪフルオロメチルフェニル）−１−
［４−（ジエチルカルバモイルメトキシ）−フェニル〕
−グロノやノー１−オール、 沸点：１８５〜１８７℃／１．’３３ｐａ。

Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５に対するル素分析：理論値：　
　Ｃ６４，５３チ、　　Ｈ６，４０チ、　　Ｎ　　３．
４２チ。

Ｆ１ａ、９２チ； 実験１直二　　Ｃ６４，５０チ、　　）（６，５４％、
　　Ｎ　　３．６４％。

Ｆ１４．１８チ。

撚Ｊ」 この例は活性成分として本開明に係る新規化合物を含有
する医薬製剤の一製法を説明する。

東−煎 単一錠剤の組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　１００．０１ダラク
トース　　　　　　　　　　　１８４．０ｒｎ９じゃが
いも澱粉　　　　　　　　　　　８０．０　Ｊｎ９ポリ
ビニルピロリドン　　　　　　　　　８．０９タルク　
　　　　　　　　　　　　　１２．０ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　２．０　ｉ１ｐエーロゾル（
コロイタルシ！ｊカ）　　　　２．０ｍ９ウルトラアミ
ロペクチン　　　　　　１２．ＯＦ７ｇ上記成分から、
湿潤顆粒及び加圧により４００１ｎ９錠剤を製造する。

活性成分：１−（３−クロロフェニル’）　−１−［２
−（エトキシカルボニルメトキク）− フェニル］−ｆロノぐノー１−オール・糖剤 先に説明した如く製造した錠剤を、公知の方法で糖及び
タルクから成る薄層でコートする。蜜蝋及びカルナバワ
ックスの混合物を用いて糖剤を艶出しする。糖剤の重量
＝５００．０ｒｎｇ。

Ｌニ九乞恩 単−カプセルの組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　　５０．０■ラクト
ース１００．０Ｉｎ９ じゃがいも澱粉　　　　　　　　　　３０．０叩タルク
　　　　　　　　　　　　　　　２．０ダセルロース（
マイクロクリスタライン）　　　８．０■活性成分を添
加剤と共に完全に混合し次いで混合物を０．３２ｍ＋の
篩を通過させ更に大きさ４の硬ゼラチンカプセルに充填
する。

活性成分＝１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−
ベンジルオキシフェニル）−プ ロパン−１−オール。

劣−Ｊ肌 坐剤の組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００．０■ラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　２００．０ｍ９
坐剤の基材（例えばＷｌｔｅｐｓｏｌ　Ｔ（）　　　　
１７００．０’ｎ９基材物質を溶融し次いで３５℃に冷
却する。活性成分をラクトースと完全にブレンドし、更
に混合物をホモダナイザー中で基材物質中に均質化する
。得られた物体を冷却した型に充填する。−個の坐剤重
量は２０００ｒｎ９である。

活性成分：　１−　（２，５−ジメチルフェニル）−１
−（２−々ンジルオキシフェニル）−ノ ロノｆンー１−オール。

懸濁液 懸濁液１００ｍＡ！の組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　　１．００ｇ水酸化
ナトリウム　　　　　　　　　　０．２６ｇクエン酸　
　　　　　　　　　　　　　０．３０ｇカルカル−ル（
−Ｊアクリ棒）　　　　　　　　　　　　　０．３０ｐ
エタノール（９６チ）　　　　　　　　　１０．０ｇ芳
香エゾイチゴ　　　　　　　　　　　０．６０ｇソルバ
イト（７０チ水溶液）　　　　　　７１．００．！ｉ＋
蒸留水を加えて　　　　　　合計　１００．Ｑ　Ｑｍｌ
ｍｌ蒸水留水２０１ｄ解した二ノｊギン及びクエン酸の
溶液に、カル？ポールを、激しく攪拌し乍ら少量部添加
し次いで溶液を１０〜１２時間放置する。

しかる抜水１ｍ７！に溶解した上記量の水酸化すｌラム
溶液、ソルバイトの水溶液及び最後に芳香二ゾイチゴの
エタノール溶液を攪拌し乍ら滴下する。

活性成分を少量ずつ添加後、混合物をホモｒナイザーに
より懸濁させる。次いで懸濁液を水で１００ｍ／にし次
いで得られたシロップをコロイドミルに通過させる。

活性成分：１−（３−クロロフェニル）−ｉ−〔２−（
ジエチルカルバモイルメトキ シ）−フェニル〕−グロ７４ンー１−オール。

以下余白 Ｃ０７Ｃ７９／１８　　　　　　　　　　　　　７１１
８−４Ｈ９３１０６６９５６−４Ｈ １０３／３４　　　　　　　　　　　　　７３７５−４
　Ｈ１２１／４０７７７３１−４Ｈ Ｃ１２Ｎ　　９１０２　　　　　　　　　　　　　７２
３６−４Ｂ＠発明者　　ヨセフ・トウルレイ ハンガリー国ブダペスト１１３７カ トナ・イエ−・ウツツア４１ ０発　明　者　エバ・パロシ ハンガリー国フダペスト１０２５ヘ ンド・ウツツア２１ ０発　明　者　サボルチ・セベレニイ ハンガリー国ブダペスト１０２６パ サレテイ・ウツツア１１５ ０発　明　者　ラス口・スポルニイ ハンガリー国ブダペスト１１１４サ ボルチカ・ウツツア７ ０発　明　者　サンドル・グルタ ハンガリー国ブダペスト１０８９バ ジャ・ピー・ウツツア４３ （９発　明　者　イストバン・ハジュ ハンガリー国ブダペスト１２０５タ トラ・チル・ビー−４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式ｉ： ゛　（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素、ハロダン、
   トリハロメチル、Ｃ１〜４アルキル又１ｄＣ，，４アル
   ＝＋キシを表わし、 Ｒ，ｄハロダン、トリハロメチル、Ｃ１，４アルキル又
   はＣ４，４アルコキシであシ、 Ｒ４ハハログン、トリハロメチル、アルキル、アルコキ
   シ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
   キルアミン、ヒドロキシ、カルブキシル又は置換カルゲ
   キシル；アルキルおよびアルコキシ部分にそれぞれ炭素
   原子１〜５個を有するジアルキルアミノカルゼニル又は
   アルコキシカル／ニルの群から選ばれた１種又はそれ以
   上の同一もしくは異った置換基によって任意に置換され
   ていてもよいフェニルでアシ、 ｎは１．２．３．４又は５である） で表わされる１、１−ジフェニルグロ／’Ｐンー１−オ
   ール誘導体。 ２．１−（３−）リフルオロメチルフェニル）−１−（
   ４−ベンジルオキシフェニル−オキシフェニル）−クロ
   ノやノー１−オール； １−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ベンジルオ
   キシフェニル）−クロパン−１−オール；１−（３−ク
   ロロフェニル）−１−（４−ペン。 ゾルオキシフェニル）−プロパン−１−オール；１−（
   ２，５−ジメチルフェニル）−１−（２−ベンジルオキ
   シフェニル）−クロノ、４ンー１−オール；１−（２−
   メトキシフェニル）−１−（４−（３−７エニルプロＩ
   キシ）−フェニル〕クロノやノー１−オール；１−（２
   ，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ぺ／シルオキシ
   フェニル）−ｆロノｅンー１−、ｔ−に：１−　（２−
   ）　ＩＪフルオロメチルフェニル）−１−（４−ベンジ
   ルオキシフェニル）−プロパン−１−オール； １−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ベンジルオキ
   フェニル）−フロパン−１−オール；１−（４−トリフ
   ルオロメチルフェニル）−１−（４−ペンジルメキシフ
   ェニル）−ゾロパン−１−オール； １−（２−メトキシフェニル）−１−（４−ベンジルオ
   キシフェニル）−ソロパン−１−オール；１−（３−）
   ＩＪフルオロメチルフェニル）−１−［４−（ジエチル
   カルバモイルメトキシ）−フェニル〕−プロノぐソー１
   −オール； １−（３−クロロフェニル）−１−（２−（エトキシカ
   ルボニルメトキシ）−フェニル〕−ゾロノ母ンー１−オ
   ール； １−（３−クロロフェニル）−１−（２−（ジエチルカ
   ルバモイルメトキシ）−フェニルｊ−ｆロノやソー１−
   オール； １−　（３−）、　ＩＪフルオロメチルフェニル）−１
   −（４−（３−エトキシカルボニルメトキシ）−フェニ
   ルクープロパン−１−オール；】−（３−クロロフェニ
   ル）−１−（４−（エトキシカルボニルメトキシ）−フ
   ェニル〕−デロノ平ンー１−オール； １−（３−トルフルオロメチルフェニル）−１−（４−
   （エトキシカルボニルメトキシ）−フェニルツープロパ
   ン−１−オール； １−（２，５−ジメチルフェニル）−１−［２−（ジエ
   チルカルバモイルメトキシ）−フェニル〕−プロノ臂ン
   ー１−オール； １−（３−クロロフェニル）−１−［４−（ジエチルカ
   ルバモイルメトキシ）−フェニル〕−フロパンー１−オ
   ール； １−（４−フルオ□ロフェニル）−１−（４−（ジエチ
   ルカルバモイルメトキシ）−フェニルツープロパン−１
   −オール； １−　（２−）　１７フルオロメチルフエニル）−１−
   （４−（ジエチルカルバモイルメトキシ）−フェニルツ
   ープロパン−１−オール の群から選ばれる、特許請求の師四第１項記載の誘導体
   。 ３　式■： （式中、Ｒ５およびＲ２は独立に水素、ハロゲン、トリ
   ハロメチル、Ｃアルキル又はＣ５〜４アルコキ１へ４ シを表わし、 Ｒ３Ｈハロゲン、トリハロメチル、Ｃ４〜４アルキル又
   はＣ４，４アルコキシであり、 Ｒ４ハハログン、トリハロメチル、アルキル、アルコキ
   シ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
   キルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル又は置換カルゲ
   キシル；アルキルおよびアルコキシ部分にそれぞれ炭素
   原子１〜５個を有するジアルキルアミノカル？ニル又は
   アルコキシカル＆ニルの群から選ばれた１種又はそれ以
   上の同一もしくは異った置換基によって任意に置換され
   ていてもよいフェニルで６．６、 ｎは１．２．３．４又は５である） で表わされる１、１−−／フェニルプロパンー１−オー
   ル誘導体の製造方法であって、 ａ）式■： ２Ｈ５ （式中、ｎは先に定義した意味と同じ意味を有し、Ｒ４
   は先に定義した如く任意に置換されていてもよいフェニ
   ル基である） で表わされるプロピオフェノンと、 （式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は先に定艷した意味であ
   り、Ｍはアルカリ金属、好オしくけリチウム、ナトリウ
   ムもしくはカリウム又はＭｇＸ基（基中、Ｘはハロケ゛
   ンを表わす）である） で表わされる有機金属化合物と反応させるか；又は ｂ）式■：　　− ３ （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，およびｎは先に定義した意味
   であり、ｎは先に定義した如く任意に置換されていても
   よいフェニル基である） で表わされるベンゾフェノンを、 エチル基を含有する有機金属化合物、好ましくはハロダ
   ン化エチルマグネシウムもシくはエチルリチウムと反応
   させるか；又は Ｃ）式Ｖ： Ｒ。 ３ （式中、Ｒ，ＲおよびＲ３は先に定義した意味で２ ある） で表わされるグロビオフェノンを、 弐■： （式中、ｎは先に定義した意味と同じであ’）、Ｒ４は
   先に定義した如く任意に置換されていてもよいフェニル
   基である） で表わされるグリニヤール化合物と反応させるか；又は 以下余白 ｄ）式■： ３ （式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は先に定義した意味と同
   じである） で表わされる化合物、好ましくはアルカリ金属もしくは
   第四級アンモニウムフェノラートの形の化合物を、 式ｖ■： ｘ　−（ｃＨ２）ｎ−Ｒ４（Ｖｌｌｌ　）（式中、ｎお
   よびＲ４は先に定義した意味と同じであり、 ｘＨアリールスルホニルオキシもしくはアルキルスルホ
   ニルオキシ基又はハロヶ９ン原子である）で表わされる
   化合物と、好ましくは酸結合剤の存在下で反応させるか
   ；又は 以下余白 ｅ）式■： Ｒ１ ５ （式中、Ｒ４，Ｒ２゜Ｒ３およびｎは先に定義した意味
   を有し、 Ｒ４は先に定義した如く任意に置換されていてもよいフ
   ェニル基であり、さらに ２はビニルもしくはエチニルである） で表わされる化合物を還元することを含んでなる、前記
   製造方法。 ４、医薬として許容しうる担体および／又は補助物質と
   共に Ｒ，Ｃ２Ｈ５ （式中、ＲおよびＲ２は独立に水素、ノーロケ９ン、ト
   １ リハロメチル、Ｃアルキル又ハＣ４〜４アルコキ１へ４ シを表わし、 Ｒはハロｆ／、）ＩＪノーロメチル、Ｃ４〜４アルキル
   又はＣ１〜４アルコキシでアリ、 Ｒ４はへロケ０ン、トリハロメチル、アルキル、アルコ
   キシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
   ルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル又は置換カル
   ボキシル；アルキルおよびアルコキシ部分にそれぞれ炭
   素原子１〜５個を有するジアルキルアミノカルブニル又
   はアルコキシカルケニルの群から選ばれた１種又はそれ
   以上の同一もしくは異った置換基によって任意に置換さ
   れていてもよいフェニルであり、 ｎは１．２．３．４又は５である） で表わされる１、１−ジフェニルプロパン−１−オール
   誘導体を含んで々る、医薬組成物。 ５、活性成分として前項記載の式（１）（式中Ｒ５゜Ｒ
   ２，Ｒ，、Ｒ４及びｎは各々前項で定義された意味を有
   する）の化合物を含有する医薬組成物の製造方法であっ
   て、該活性成分を、医薬として許容し得る担体及び／又
   は補助物質と混合し医薬組成物に変換することを特徴と
   する、前記方法。