JP6417392B2 - 強力なアンドロゲン受容体ダウンレギュレーションおよび抗前立腺ガン活性を伴う非ステロイド化合物およびステロイド化合物 - Google Patents

Description

相互参照
本出願は、２０１３年４月４日に出願された米国仮出願第６１/８０８,３４５号、および２０１３年４月５日に出願された米国仮出願第６１/８０８,９０２号の利益を主張し、これらの両方は本明細書中に参考として援用される。

合衆国政府支援研究の陳述
本発明は、国立衛生研究所により与えられた認可番号ＣＡ１２９３７９のもと、政府の援助を伴ってなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。

前立腺ガン（ＰＣ）は、西洋諸国において、男性における最も一般的な腫瘍であり、およびガン関連死のうちの第２位の原因である。約８０％の症例は、局所性疾患として診断され、そして放射線または外科的手術が治療であり得る。しかし、現在の治療選択にもかかわらず、未だ３０〜６０％の再発率である。

出願人は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の全長およびスプライス変異体の両方のダウンレギュレーションを引き起こし、アポトーシスを誘導し、そしてアンドロゲン感受性細胞および去勢抵抗性前立腺ガン細胞の両方の増殖を阻害する、新規な非ステロイドおよびステロイド模倣化合物を設計および合成した。これらのステロイド化合物および非ステロイド化合物は、前立腺ガンの全ての形態、および機能的ＡＲに依存する全ての他の疾患の、予防および／または処置のための薬剤であり得る。

ＡＲは、前立腺ガンにおける治療介入のための十分に確立された標的である。

本発明において予防および／または処置され得る、他のアンドロゲン受容体関連症状としては、膀胱ガン、膵臓ガン、肝細胞ガン、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、およびケネディー病が挙げられる。

アンドロゲンおよびアンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ＰＣの発生および発達において重要な役割を果たす。結果として、局所的進行性または転移性の疾患について、アンドロゲンの産生（ＣＹＰ１７阻害剤：アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）；１）および／または活性（抗アンドロゲン、ビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）；２）をブロックする、アンドロゲン遮断療法でのホルモン処置が、大部分の患者について標準的なアプローチ（チャート１）であるが、ほとんどの場合、反応の持続時間は、１２〜２４カ月に制限され、そして疾患は処置選択のない去勢抵抗性（ＣＲＰＣ）になる。約８５％のＣＲＰＣ患者は５年以内に死亡し、そしてドセタキセル（３）は、最小であっても生存利益を提供することが示された、現在唯一の処置である。

去勢抵抗性環境において、異常なＡＲ再活性化は、変異されたＡＲの過剰発現、ＡＲ増殖、および局所的アンドロゲン合成に導く多数の機構を介して関与される^５。近年、多重の選択的にスプライスされたＡＲイソ型（ＡＲ―Ｖ）が、ＣＲＰＣにおいて同定された。全長ＡＲ（ｆＡＲ）と異なり、これらのＡＲ―Ｖは、ホルモン結合ドメインを欠損し、およびまた、それらの活性はホルモンから独立する。ＡＲ―Ｖは、種々の腫瘍においてより高いレベルで発現され、および転写活性化において、ｆ―ＡＲよりも３〜５倍強力である。構成的に活性ＡＲ―Ｖを発現する患者は、長期的には、おそらく、抗アンドロゲン、およびアンドロゲン合成を低減することを目標とする治療からの利益を得ない。事実、「しかしながら、全てのＣＲＰＣ患者が新規の抗アンドロゲン（ＭＤＶ３１００；４）およびＣＰＹ１７阻害剤（１）に応答するわけではなく、そして応答した患者であっても、その後数カ月以内に再発する」。上述の知見に基づいて、ＣＲＰＣ患者の有効な処置は、ＡＲダウンレギュレート（ＡＲＤ）剤（ＡＲＤＡ）のような、ＡＲの全ての形態を調節し得る新規な薬物を必要とすることが認識される。アビラテロンと比較した、第二相臨床候補の「ガレテロン（Ｇａｌｅｔｅｒｅｏｎｅ）」（ＶＮ/１２４―１、５、以下のチャート１）の実質的な抗ＰＣ効力は、作用のその多重な標的機構（ＣＹＰ―１７阻害、抗アンドロゲン、およびＡＲＤ活性）による。（ｈｔｔｐ://ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ.ｇｏｖ/ｃt２/ｓｈｏｗ/ＮＣＴ０１７０９７３４）。

ＡＲＤ剤の開発のために、出願人は近年、５（ＶＮ/１２４―１）の構造を体系的に研究した。その中で、ガレテロン（Ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）のＣ１７、Ｃ１６、およびＣ３での化学官能基を修飾し、一方アンドロステン骨格は変えなかった。ガレテロンにおけるＣ１７ベンズイミダゾール（ＢｚＩｍ）環は、アンドロゲン生合成の生物学的前駆体を得るためにＣＹＰ１７酵素によって媒介されるプレグネノロンおよびプロゲステロンの触媒的１７α―ヒドロキシル化を本質的にブロックする。ここでは３β―ＯＨ基が、阻害剤と、ＣＹＰ１７酵素の極性アミノ残基との間に単一の直接水素結合を形成する。同様に、天然ホルモンおよび合成ホルモンの３β―ＯＨ基または３―ケト基は、アンドロゲン、エストロゲン、糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド、およびプロゲステロン受容体において変換される相互作用と同一である。それゆえ、合成ホルモンおよび天然ホルモンの３β―ＯＨ基および３―ケト基のＨ結合相互作用は、ＣＹＰ１７およびホルモン受容体によるリガンド認識に重要である。ガレテロンにおける３β―ＯＨ基は、強力なＣＹＰ１７および抗アンドロゲン活性を担う。このことはさらに、ガレテロンの、イミダゾールカーバメート（ＶＮＰＴ５５（６））およびピリジンカルボキシレート（ＶＮＰＴ１７８（７））基でのそのＣ３置換の改変の際の、抗アンドロゲンおよびＣＹＰ１７阻害活性の喪失により、さらに支持される。この改変はまた、ｆＡＲに対して８.２５倍まで、ＡＲ―Ｖに対して４倍まで、ＡＲＤを増強し、および抗ＰＣ活性において４倍増加した。出願人は、第１のある程度選択的な（チャート２）ＡＲダウンレギュレート剤（ｆＡＲおよびＡＲ―Ｖの両方）を首尾よく発見および報告した。

現在の前立腺ガン疾患の処置におけるＡＲ調節戦略（ＡＲダウンレギュレーション／分解）を考慮して、出願人は、いくつかの新規な非ステロイドおよびステロイドの小分子を設計し、合成し、そして試験した。この研究の一部の予備説明が報告された^２１。利点は、向上された生理学的および薬物動態学的な特性、生物学的活性の増加された選択性を含み得、そして薬物耐性はガン治療において依然主要な問題であるので、異なる化学構造を伴う良好ば忍容性のＡＲＤＡの多様性は、いくつかの有用な薬物が利用可能であるという可能性を提案する。

新規な非ステロイド剤の設計のために、出願人は、アンドロステンコアを、ビフェニル^{２２、２３}、ナフタレン^２２、スチルベン^２４、テトラヒドロイソキノリンのようないくつかの報告されたステロイド代替物で置き換え、そしてジアリール化合物を、アルキルアミン、アミド、およびスルホンアミドリンカーコア構造^２５を用いて設計した。全てのこれらの骨格において、頭部基（ＢｚＩｍ）は一定に保ち、一方尾部は、ヒドロキシルであるか、またはメチルでマスクされるか、またはカルボキシル基／ニトリル基／イミダゾール基／テトラゾール基などを組み合わせて置き換えた。ステロイド剤についても同様に、出願人は、アンドロステンおよびエストロゲン構造を骨格（ここでは頭部としてベンズイミダゾール、および尾部として酸、エステル、イミダゾール、エーテル、カーバメート官能基のような種々の官能基）として選択する。

生物学的活性
治療戦略としてのＡＲダウンレギュレーションの概念
現在の処置は、アンドロゲンシグナル伝達軸をブロックすることに重点がおかれるが、去勢抵抗性ＰＣ（ＣＲＣＰ）の出現が優勢である。このような抵抗性ＰＣ腫瘍は、活性なおよび機能的なＡＲの存在のために、低い循環内因性リガンドの存在下で増殖し続ける。出願人は、ガンを処置および／または予防するために新規なＡＲダウンレギュレート剤（ＡＲＤＡ）を開発した。

以前に、出願人は、ヒップホップファーマコフォアモデリング（ＨｉｐＨｏｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ ｍｏｄｅｌｉｎｇ）を介して、いくつかのＡＲＤＡ（合成小分子）を発見した。^１

出願人は、現在第二相臨床治験にある、出願人のＰＣ薬物候補、ＶＮ／１２４―１（ガレテロン；図１）のリード最適化を介して、新規なステロイド誘導体を強力なＡＲＤＡとして開発した。^２

本発明は、ＡＲＤＡとしての新規な非ステロイド化合物および新規なステロイド化合物を包含する。

本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することを包含する、前立腺ガンを処置する方法を包含する。

本発明は、去勢抵抗性前立腺ガンを処置する方法を包含する。

本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することにより、全長またはスプライス変異体を分解することを包含する。

本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することにより、アンドロゲン感受性細胞の増殖を阻害する方法を包含する。

化合物は、単独で、または本発明の１つ以上の化合物とともに、処置のために使用され得る。化合物はまた、他の公知の化合物または処置方法とともに、処置のために使用され得る。

Ｃ―１７ベンズイミダゾール（ＢｚＩｍ）は、観察されたアンドロゲン受容体ダウンレギュレート（ＡＲＤ）活性に必要不可欠であり、および最適である。イミダゾールカーバメートでの３β―ＯＨの置換（図１）は、強力および特異的なＡＲＤ活性を生じた。ＶＮ/１２４―１のステロイド分子フレームは、以前の研究において変化されなかった。

そのステロイド骨格に起因するＶＮ/１２４―１についての副作用は、臨床においてこれまでのところ観察されなかったが、種々のステロイド受容体に結合してアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を誘発することに起因すると考えられるステロイド薬物の強力な副作用は、憂慮すべき問題であり得る。

この２０年間、乳ガンおよび前立腺ガンの薬物の発見および開発の分野において、いくつかの報告が、ステロイド骨格についての優れた代替物として、ビフェニル、ナフチレン、およびスチベンのような多様な化学骨格に集中した。

本発明は、ステロイド骨格の可能な改変を包含し、同時にＣ―１７Ｂｚｌｍ基を保持し、およびＣ―３ヒドロキシル基を保持するか、またはＯＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＮ、および１Ｈ―テトラゾール基を含む親水性部分で置き換える。

出願人によって発見された薬剤は、選択されたビフェニル、ナフチルビフェニル、およびスチルベンの骨格を含む（図２）。出願人の発明は、ＶＮ/１２４―１と重ね合わされた新規な骨格に対する親水性および疎水性の機能がどの程度かを見出すために、非ステロイド骨格について、（ＭＯＥ）を使用するフレキシブルアラインメント実験を含む（図３）。さらに、エストロン誘導体が、出願人の初期の化合物のアンドロスタンコアの代替物として設計された。

ＶＮ/１２４―１のリード最適化。 新規なステロイド代用薬。 ＶＮ/１２４―１でのフレキシブルアラインメント。 ＬＮＣａＰ−ｌｕ前立腺ガン細胞における、ＬＮＣａＰ−ＡＲを介して媒介されるルシフェラーゼの転写活性に対する化合物の効果。 ＭＴＴアッセイによる、アンドロゲン応答性ＬＮＣａＰ細胞（Ａ）、ＣＲＰＣ細胞株Ｃ４―２Ｂ（Ｂ）に対する抗増殖活性。 ＭＴＴアッセイによる、アンドロゲン応答性ＣＲＰＣ細胞株Ｃ４―２Ｂに対する抗増殖活性。 ＭＴＴアッセイを使用した、１および１０μＭ当りの細胞増殖の阻害についての、新規な化合物（ＶＮ/１２４―１に比較して）のスクリーニング。 ＬＮＣａＰ細胞におけるＡＲタンパク質レベルの抑制に対する化合物の効果（１５μＭの各化合物、２４時間）。 ガン遺伝子に対する化合物の効果。 ガン遺伝子に対する化合物の効果。 ガン遺伝子に対する化合物の効果。 ガン遺伝子に対する化合物の効果。 ガン遺伝子に対する化合物の効果。 ガン遺伝子に対する化合物の効果。 ガン遺伝子に対する化合物の効果。 ガン遺伝子に対する化合物の効果。 細胞移動に対するＶＮ／１２４−１およびアナログの効果。 ３成分混合物のＨＰＬＣクロマトグラムの例。ＶＮＰＰ４３３―６β、ＶＮＰＰ４３３―３α（Ａ３）、およびＶＮＰＰ４３３―３β(２ｄ)(Ａ１)についての保持時間は、それぞれ、５.１４、７.８７、および１０.０７分であった。 前立腺ガン細胞において誘導されるＡＲ分解の機構。 アンドロゲン受容体（ＡＲ）転写活性化をブロックするための治療的アプローチ。 アンドロゲン受容体タンパク質の図。

合成
本発明の研究における分子の合成方法は、以下のスキームにおいて示される。重要中間体、アルキル化―ＢｚＩｍ（１ａ、２ａ）は、報告されたＤＭＳＯ中のＫＯＨ法に従うことによって合成され、一方アリール化―ＢｚＩＭ（１１ａ）は、「連結触媒」ウルマン（ｕｌｌｍａｎｎ）縮合反応の報告された方法によって合成された。対応するボロン酸でのブロモアルキル／アリール―ＢｚＩＭの鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングは、ビフェニルを生じた（１―８、１１）。１Ｈ―テトラゾール（９、１０）へのニトリル―ビフェニル（３、４）の変換は、ＤＭＦ中の塩化アンモニウムの存在下のアジ化ナトリウムの１,３―双極性付加により達成された。スチレン（１２ａ、１３ａ）は、溝呂木―ヘック（Ｍｉｚｏｒｏｋｉ―Ｈｅｃｋ）反応に供さるウイッティヒ（ｗｉｔｔｉｎｇ）法^１０により得られ、所望の（Ｅ）―スチルベン（１２、１３）が得られた。エストロン―３―カルボキシレート（１６）、３―エノールカーボンは、トリフレートにより活性化され、続いてｐｄ触媒化反応を介してカルボキシレートで置き換えられた。ビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｒ）反応を介したエストロンＣ―１７に対するＢｚＩｍ置換は、Ｃ―１７ ＢｚＩｍ置換化ステロイド化合物の合成についての出願人の日常的な方法に従って達成された。１７―ピリジルエストロン誘導体は、報告された手順に従って合成された。^１３

以下のスキームもまた参照のこと。

ガン処置のための新規な非ステロイド
ビフェニル誘導体（Ｂ系列）

ここでＲは、―ＯＨ、―ＮＨ_２、―ＮＨＲ’、―Ｎ(Ｒ’)_２―、―ＳＨ、―ＯＭｅ、―ＣＮ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯＭｅ、―ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ―テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、独立してアルキルまたはアリールから選択される。

Ｂ系列の例

ナフタレン誘導体（Ｎａ系列）

ここでＲは、―ＯＨ、―ＮＨ_２、―ＮＨＲ’、―Ｎ(Ｒ’)_２―、―ＳＨ、―ＯＭｅ、―ＣＮ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯＭｅ、―ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ―テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、独立してアルキルまたはアリールから選択される。

Ｎａ系列の例

ナフチレン誘導体（ｑ系列）

ここでＲは、―ＯＨ、―ＮＨ_２、―ＮＨＲ’、―Ｎ(Ｒ’)_２―、―ＳＨ、―ＯＭｅ、―ＣＮ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯＭｅ、―ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ―テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、独立してアルキルまたはアリールから選択される。

Ｎｂ系列の例

スチルベン誘導体（Ｓ系列）

ここでＲは、―ＯＨ、―ＮＨ_２、―ＮＨＲ’、―Ｎ(Ｒ’)_２―、―ＳＨ、―ＯＭｅ、―ＣＮ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯＭｅ、―ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ―テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、独立してアルキルまたはアリールから選択される。

Ｓ系列の例

アミド誘導体（Ａｍｄ―ａ系列）

ここでＲは、―ＯＨ、―ＮＨ_２、―ＮＨＲ’、―Ｎ(Ｒ’)_２―、―ＳＨ、―ＯＭｅ、―ＣＮ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯＭｅ、―ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ―テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、独立してアルキルまたはアリールから選択される。

Ａｍｄ―ａ系列の例

アミド誘導体（Ａｍｄ―ｂ系列）

ここでＲは、―ＯＨ、―ＮＨ_２、―ＮＨＲ’、―Ｎ(Ｒ’)_２―、―ＳＨ、―ＯＭｅ、―ＣＮ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯＭｅ、―ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ―テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、独立してアルキルまたはアリールから選択される。

Ａｍｄ−ｂ系列の例

アミン誘導体（Ａｍ―ａ系列）

ここでＲは、―ＯＨ、―ＮＨ_２、―ＮＨＲ’、―Ｎ(Ｒ’)_２―、―ＳＨ、―ＯＭｅ、―ＣＮ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯＭｅ、―ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ―テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、独立してアルキルまたはアリールから選択される。

Ａｍ―ａ系列の例

アミン誘導体（Ａｍ―ｂ系列）

ここでＲは、―ＯＨ、―ＮＨ_２、―ＮＨＲ’、―Ｎ(Ｒ’)_２―、―ＳＨ、―ＯＭｅ、―ＣＮ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯＭｅ、―ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ―テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、独立してアルキルまたはアリールから選択される。

Ａｍ―ｂ系列の例

スルホンアミド系列―ＳｕｌＡｍｄ系列

ここでＲは、―ＯＨ、―ＮＨ_２、―ＮＨＲ’、―Ｎ(Ｒ’)_２―、―ＳＨ、―ＯＭｅ、―ＣＮ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯＭｅ、―ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ―テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、独立してアルキルまたはアリールから選択される。

ＳｕｌＡｍｄ系列の例

テトラヒドロイソキノリン誘導体（Ｑ系列）

ここでＲは、―ＯＨ、―ＮＨ_２、―ＮＨＲ’、―Ｎ(Ｒ’)_２―、―ＳＨ、―ＯＭｅ、―ＣＮ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯＭｅ、―ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ―テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、独立してアルキルまたはアリールから選択される。くねった線は、紙面の前方に突出するか、または紙面の後方に突出するかのいずれかであり得る、αまたはβ−メチル基を表す。

Ｑ系列の例

アンドロステン誘導体

化合物Ａに直接的に付着される２つのくねった線は、紙面の前方に突出する（実施例（Ａ１））または紙面の後方に突出する（実施例Ａ３）かのいずれかであり得る置換基を表す。

以下の各部分構造の右側における２つのくねった線は、残りのアンドロステン誘導体分子についての略記である。式Ａを参照のこと。

アンドロステン誘導体（Ａ）の例

エストロゲン誘導体

化合物Ｅに直接的に付着される２つのくねった線は、紙面の前方に突出する（実施例Ａ１）または紙面の後方に突出する（実施例Ａ３）かのいずれであり得る置換基を表す。

以下の各部分構造の右側における２つのくねった線は、残りのアンドロステン誘導体分子についての略記である。式Ｅを参照のこと。

エストロゲン誘導体の例

概説：
６―ヒドロキシナフチル―２―ボロン酸（bｏｒｏｎｉｃａｃｉｄａｃｉｄ）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）以外の全ての化学薬品および試薬は、ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｃｒｏｓ化学から購入し、そして精製を伴わずに直接使用する。反応の進行は、シリカゲルプレート（Ｍｅｒｃｋ Ｆ２５４）におけるＴＬＣ分析により測定した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、６０A）を使用して行った。融点（ｍｐ）を、Ｓｔｕａｒｔ ＳＭＰ１０融点装置を用いて測定し、未修正である。ＩＲスペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｓｐｅｃｔｒｕｍ６５ ＦＴ ＩＲスペクトロメータにおいて記録し、そしてλｍａｘ（ｃｍ^―１）として報告する。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてＣＤＣｌ_３またはＤＭＳＯ―ｄ_６を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＭＸ ５００ ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００ ＭＨｚスペクトロメータにおいて記録した。化学シフトを、百万分の１（ｐｐｍ）において与え、そしてＴＭＳを、内部標準として使用した。^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＭＸ ５００ ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚスペクトロメータにおいて、それぞれ１２５または１００ＭＨｚで操作して記録した。

化学：
本発明の研究における全ての化合物の合成は、スキーム１〜８において示されるような方法および条件に従うことにより達成した。合成ビフェニル誘導体について、重要な中間体のＮ―アルキル化ベンズイミダゾール（ＶＮＰＰ３１９ＣおよびＶＮＰＰ３４６）を、乾燥ＤＭＳＯ中のＫＯＨの存在下、ベンズイミダゾールと、適切なアリールアルカリ臭化物とを反応することにより調製し、優れた収率を伴った（方法Ａ１、スキーム１）。^２６ここで、Ｎアリール化ベンズイミダゾール（ＶＮＰＰ３７１/１、ＶＮＰＰ４２３、およびＶＮＰＰ４４２）を、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）縮合反応について「連結触媒」の報告された方法（方法Ａ２、スキーム１）^２７を適用することにより、中程度の収率で得た。これにおいて、ベンズイミダゾールを、ＤＭＦ中の弱アルカリ（炭酸セシウム）、触媒（ヨウ化銅）、および連結基（１,１０―フェナントロリン）の存在下、１１０℃にて４０時間、置換された３―ヨードベンゼンと反応させる。これらのアルキル／アリール化ベンズイミダゾールを、鈴木カップリングを介して対応する置換化ボロン酸と反応させ、所望のビアリール化合物（ＶＮＰＰ３４７Ｂ(Ｂ１)、ＶＮＰＰ３５８(Ｂ２)、ＶＮＰＰ３５６(Ｂ３)、ＶＮＰＰ３６０(Ｂ７)、ＶＮＰＰ３２１(Ｂ１８)、ＶＮＰＰ３５５(Ｂ１９)、ＶＢＰＰ３５７(Ｂ２０)、ＶＮＰＰ４４４Ｂ(Ｂ２３)、ＶＮＰＰ４４１Ｃ(Ｂ２４)、ＶＮＰＰ４２０(Ｂ２５)、ＶＮＰＰ３５９、ＶＮＰＰ３７２/２(Ｎａ１)―ＶＮＰＰ３７３/２(Ｎａ２)）を形成する（方法Ｂ、スキーム１）^２３。ＤＭＦのような極性の高沸点溶媒中で、塩化アンモニウムの存在下、ニトリルビフェニル（ＶＮＰＰ３５８および３５７）を用いた、さらなるアジ化ナトリウムの１,３―双極性付加環化は、優れた収率のそれぞれのテトラゾール化合物を得た（ＶＮＰＰ３６１(Ｂ１１)およびＶＮＰＰ３６４; 方法Ｃ、スキーム１）。^２５

主に(Ｅ)―配座（ＶＮＰＰ３８８(Ｓ１)およびＶＮＰＰ３９１Ｂ３(Ｓ２)）を用いたスチルベン誘導体の合成は、近年の報告において記載されたように、中程度の収率で、基本的に達成される（スキーム２）。^２８従って、ウイッティッヒ法におけるｔ―ＢｕＯＫの存在下での臭化メチルトリフェニルホスホニウムとのアルデヒドの反応は、中間体スチレン（ＶＮＰＰ３８３）を提供した。触媒量のＰｄ(ＯＡｃ)_２の存在下、１００℃にて２４時間、塩基／リガンド／溶媒としてトリエタノールアミン中のブロモアリールベンズイミダゾール（ＶＮＰＰ３７１/１）を用いたその溝呂木―ヘック反応は、スチルベン（ＶＮＰＰ３８８(Ｓ１)）を良好な収率で提供した。同様に、化合物ＶＮＰＰ３９０(Ｓ２)を、市販のｐ―メトキシフェニルスチレンから合成する。

アルキルアミン（ＶＮＰＰ４２８(Ａｍ―ａ１)、ＶＮＰＰ４２９(Ａｍ―ａ２)）、アミド（ＶＮＰＰ４３２(Ａｍｄ―b２)）、およびスルホンアミド（ＶＮＰＰ４３１(ＳｕｌＡｍｄ―１)）リンカー化合物を備えるジアリール化合物を、アリール化ＢｚＩｍ中間体１―(３―アミノフェニル―１Ｈ―ベンゾ[ｄ]イミダゾール（ＶＮＰＰ４２３）化合物を用いて合成した（スキーム３）。中間体ＶＮＰＰ４２３を、中間体ＶＮＰＰ３７１についての（方法―Ａ２）の手順に従うことにより、３―ヨードアニリンを使用して合成した。^２７アルキルアミン（ＶＮＰＰ４２８(Ａｍ―ａ１) ―ＶＮＰＰ４２９(Ａｍ―ａ２)）化合物を、エタノール中、分子ふるいの存在下、対応するアルデヒドとともにＶＮＰＰ４２３を灌流し、そしてさらにメタノール中、氷冷温度にてホウ化水素ナトリウムでイミンを還元することにより、イミン（単離せず）を介して得た（それぞれ、３４％および５０％）。^２５アミド誘導体ＶＮＰＰ４３２(Ａｍｄ―b２)を、酢酸エチル中のＴＥＡの存在下、室温で、ＶＮＰＰ４２３に対する４―メトキシベンゾイルクロリドの反応により得る（４９％）。スルホンアミド誘導体ＶＮＰＰ４３１(ＳｕｌＡｍｄ―１)を、ピリジン中、４―メトキシベンゾイルスルホニルクロリドとともにＶＮＰＰ４２３を灌流することにより達成する^２５。

ＶＮ/１２４―１のＣ３イミダゾール誘導体の合成のために、最初にＶＮ/１２４―１のメシル誘導体（ＶＮＰＴ８８）を調製し（スキーム４）、これをトルエン中、無水条件下、イミダゾールとともに灌流して３つのイミダゾール置換化合物（ＶＮＰＰ４３３―６ (３５％)、ＶＮＰＰ４３３―３α(Ａ３) (３％)、およびＶＮＰＰ４３３―３β(２ｄ)(Ａ１) (１１％)）を得た。これらの３つの位置異性体を、ＨＰLＣ法により分離した。チオカーバメート誘導体ＶＮＰＰ３９７(Ａ５)を、（スキーム５）のＶＮ/１２４―１のイミダゾールカーバメート誘導体の本発明者らの報告した合成方法^１７を僅かに改変することにより達成した。従って、ＶＮ/１２４―１を、アセトニトリルおよびＭＤＣ溶媒混合液中、１,１'―チオカルボニルジイミダゾールともに灌流する。ＶＮ/１２４―１のＣ３エーテル誘導体（ＶＮＰＰ４１５Ｃ(Ａ１５)、ＶＮＰＰ４１４(Ａ１６)、およびＶＮＰＰ４１２(Ａ３１)）を、ＤＭＦ中、塩基としてヒドラジンナトリウムの存在下、アリールアルキル／アルキルハロゲン化物でアルコール（ＶＮ/１２４―１）を処置するウイリアムソン（Wｉｌｌｉａｍsｏｎ）のエーテル化（スキーム６）法に従うことにより調製した。

エストロン―３―カルボキシレート誘導体（ＶＮＰＰ３４１(Ｅ５)）およびエストロン誘導体（ＶＮＰＰ３３８(Ｅ２１)）の１７―ベンゾアゾールの合成を、スキーム７およびスキーム８においてそれぞれ概説する。エストロン―３―カルボキシレート誘導体（ＶＮＰＰ３４１(Ｅ５)）の合成について、最初にエストロンの３―エノール炭素を、有機塩基（ＴＥＡ）の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（tｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）との反応によりこれをトリフレート（ＶＮＰＰ３０８）に変換することにより達成する^２９。次いで、一酸化炭素ガス、ＤＭＦ中のメタノールの存在下、トリフレートをＰｄ(ＯＡｃ)_２を触媒として、１,ｃ―ビス(ジフェニルホスフェノ)プロパンをホスフィンリガンドとして使用するパラジウム触媒カルボニル化を介して、カルボン酸メチルで置き換える（ＶＮＰＰ３０９Ａ）^３０。このエストロン―３―カルボキシレートの表題化合物１７―１Ｈ―ベンズイミダゾリル誘導体（ＶＮＰＰ３４１(Ｅ５)）の合成を、スキーム７において示すようなＶＮ/１２４―１の合成についての本発明者らの日常的な方法に従うことによって達成する^１７。これは、３つの中間体工程、つまり、ヴィルスマイヤー―ハック反応を介する１６―ホルミル―１７―ブロモ誘導体の形成（ＶＮＰＰ３１５Ｂ）、Ｃ―１７位に対するベンズイミダゾール環の縮合（ＶＮＰＰ３３０）、次いでＰｄ触媒による１６―脱ホルミル化（ＶＮＰＰ３３４(Ｅ６)）を介し、そして最後にメチルエステル基の塩基性加水分解を経て、標的化合物ＶＮＰＰ３４１(Ｅ５)を得る。

エストロン―３―ヒドロキシ―１７―１Ｈ―ベンゾアゾール（ＶＮＰＰ３３４(Ｅ２１)）誘導体の合成を、ピリジン中の酢酸無水物を用いて、市販のエストロンの３―アセチル化で開始し（スキーム８）、９８％の単離収率を伴った（ＶＮＰＰ３１０）。次いで、これをヴィルスマイヤー―ハック反応に供して、ＤＭＦおよびクロロホルム中の三臭化リンで処理するこよにより、１６―ホルミル―１７―ブロモ誘導体（ＶＮＰＰ３１１）を、低い収率で得た。本発明者らの日常的なＤＭＦ中のＫ_２ＣＯ_３法に従うＶＮＰＰ３１１の１７位に対するベンズイミダゾールの縮合の試みにより、４つの成分の混合物（ベンズイミダゾール置換を伴うまたは伴わない部分３―脱アセチル化、アセチル化ベンズイミダゾールの産物、および基質）を得た。それゆえ、先ずＶＮＰＰ３１１の３―アセチル基を、１０％ エタノール―ＫＯＨで処理することにより加水分解してＶＮＰＰ３１２を得、次いでベンズイミダゾール基をＤＭＦ中のＫ_２ＣＯ_３を使用して縮合し（ＶＮＰＰ３１４）、そして最後にベンゾニトリル中の１０％ Ｐｄ/Ｃとともに灌流することにより１６―脱ホルミル化して、最終化合物（ＶＮＰＰ３３８（Ｅ２１））を最終工程において非常に低い単離収率（６％）で得た。

^a試薬および条件: (i) KOH, DMSO, 室温, 2時間, 4―ブロモベンジルブロミド/4―ブロモフェニルエチルブロミド; 室温, 24時間 (ii) 方法 A: Pd(OAc)₂, 対応するボロン酸, Na₂CO₃, TBAB, Ar, トルエン, H₂O, エタノール, 灌流, 2―6時間; (iii) 3/4―ブロモヨードベンゼン, CuI, 1,10―フェナントロリン, Cs₂CO₃, DMF, 110 °C, 40 h; (iv) NH₄Cl, NaN₃, DMF, 120 oC, 20 h.

^b試薬および条件: (i) MeP(C₆H₅)₃Br, t―BuOK, THF, 24時間, 25 oC; (ii) VNPP371/1, トリエタノールアミン, Pd(OAc)₂, 24時間, 100 oC.

^C試薬および条件： (i) 3―イオドアニリン, Cul, 1,10―フェナントロリン, Cs₂CO₃, DMF, 110 oC, 40時間; (ii) 4―ヒドロキシ／メトキシベンズアルデヒド, エタノール, モレキュラーシーブ, 灌流, 一晩, 蒸発, MeOH, NaBH4,0 oC, 1時間; (iii) 4―メトキシベンゼンスルホニルクロライド, ピリジン, 125 oC, 24時間; (iv) 4―メトキシベンゾイルクロライド, TEA, EtOAc, 室温, 5時間

^d試薬および条件: (i) 塩化メシル, ピリジン, 氷冷 (ii) イミダゾール, トルエン, 灌流, 12時間

^e試薬および条件: (i) 1,1'―チオカルボニルジイミダゾール, CH₃CN, MDC, 灌流, 5時間

^f試薬および条件: (i) アリールアルキル/アルキルハロゲン化物, NaH, DMF, 30―65 oC , 1―12 時間

^g試薬および条件: (i) トリフルオロメタンスルホン酸無水物, TEA, DCM, 0 oC, 1時間; (ii) 酢酸パラジウム(II), dppp, TEA, MeOH, DMF, 一酸化炭素, 0 oC, 9時間; (iii) PBr₃, DMF, CHCl₃, 灌流, 5 時間; (iv) ベンズイミダゾール, K₂CO₃, DMF, 80oC, 1時間; (v) ベンゾニトリル, 10% Pd/C, 185 oC, 12時間; (vi) MeOH, 10% メタノ―ル―KOH, 灌流, 2時間

^h試薬および条件: (i) ピリジン, 酢酸無水物, 室温, 12時間, (ii) PBr₃, DMF, CHCl₃, 灌流, 5 時間; (iii) EtOH, 10% エタノール―KOH, 室温, 12時間; (iv) ベンズイミダゾール, K₂CO₃, DMF, 80 oC, 5 時間; (vi) ベンゾニトリル, 10% Pd/C, 185 oC, 12時間;

合成についての一般的な方法：
方法Ａ１：ベンズイミダゾールのＮ―アルキル化（ＶＮＰＰ３１９ＣおよびＶＮＰＰ３４６）。
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ、分子篩上で乾燥）を、ＫＯＨ（０.９５ｇ、１６.９６ｍｍｏｌ、粉砕パレット）に添加し、そして混合物を５分間撹拌した。次いで、ベンズイミダゾール（０.５ｇ、４.２３ｍｍｏｌ）を添加し、そして対応する４―ブロモフェニルアルキルブロミド（８.４６ｍｍｏｌ）の添加の前に室温にて２時間撹拌した。反応混合物を２４時間撹拌し、氷水混合物上に注ぎ、濾過し、乾燥し、そしてＦＣＣにより精製した。

方法Ａ２：ベンズイミダゾールのアリール化（化合物ＶＮＰＰ４４２、ＶＮＰＰ３７１/１およびＶＮＰＰ４２３）
ＤＭＦ中のベンズイミダゾール（１当量）、対応する置換ヨードベンゼン（１.２当量）、ヨウ化銅（０.０１当量）、１,１０―フェナントロリン（０.２当量）、および炭酸セシウム（２当量）を１１０度に４０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下でエバポレートした。残渣を水およびＥｔＯＡＣとともに撹拌し、濾過し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を真空下で取り除いた。粗生成物を、グラジエント溶媒［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８：２）次いで（１：１）および微量のＴＥＡ］を使用してＦＣＣにより精製した。

方法Ｂ：鈴木カップリング。
対応する臭素化芳香族化合物（１当量）を、トルエン（７ｍＬ/ｍｍｏｌ）中に溶解し、そしてこれに、２.０Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３.２ｍＬ/ｍｍｏｌ）、対応するボロン酸（１.５〜２当量）、エタノール（３.２ｍＬ/ｍｍｏｌのボロン酸）、および臭化テトラブチルアンモニウム（１当量）を添加した。混合物を真空下で脱酸素化し、アルゴンでフラッシュした。このサイクルを５回反復した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５ｍｏｌ％）を添加し、そして得られた懸濁液を、２〜６時間灌流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、そして有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機相をかん水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のショートプラグで濾過し、そして真空下でエバポレートした。化合物を、５インチシリカゲルカラムにおいて、ＦＣＣにより、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用して非極性混入物を除去し、次いでＤＣＭ中の２％メタノールを使用して精製した。別に言及しない限り、この方法により、大部分のビフェニルを合成し、単離し、そして精製した。

方法Ｃ：テトラゾールへのニトリルの変換
ＤＭＦ中の対応するニトリル化合物（１当量）、アジ化ナトリウム（１２.５当量）、および塩化アンモニウム（１２.５当量）の混合物を１２０℃にて２０時間加熱した。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、そして希釈ＨＣｌ溶液で酸性化した。酸性化の際に得られた白色沈殿物を濾過し；乾燥し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そしてエバポレートした。ＥｔＯＡｃ抽出により得られた粗固体および粗生成物を合わせ、ショートカラムでＦＣＣ［ＤＣＭ中の１０％メタノール］により精製して、純粋なテトラゾール誘導体を得た。

方法Ｄ：アミン誘導体（ＶＮＰＰ４２８(Ａｍ―ａ１), ＶＮＰＰ４２９(Ａｍ―ａ２)）
エタノール中のＶＮＰＰ４２３（１当量）、対応するアルデヒド（１当量）、および分子篩の混合物を、一晩灌流した。次いで、溶媒をエバポレートし、メタノールで再構成し、そしてＮａＢＨ_４（２当量）を氷冷温度にて添加し、そして１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いでＦＣＣ［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ（３：２：０.０１）］により精製した。

実験
１―(４―ブロモフェネチル)―１Ｈ―ベンゾ[ｄ]イミダゾール (ＶＮＰＰ３１９Ｃ)

方法Ａ１：ＫＯＨ（０.９５ｇ、１６.９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）、ベンズイミダゾール（０.５ｇ、４.２３ｍｍｏｌ）および４―ブロモフェニルエチルブロミド（２.２３ｇ、８.４６ｍｍｏｌ）を使用。ショートカラム［ＤＣＭ中の２％メタノール］を使用して、粗生成物をＦＣＣにより精製してＶＮＰＰ３１９Ｃ（１.０５ｇ、８２.７％）を得た：融点１２４―１２６℃; ＩＲ (Ｎｅａｔ) １６１０, １５００, １４８６, １４５６, １２４２, １１６８, １０６９, １００８, ８０５, ７４７ ｃｍ^―１; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ３.１０ (t, Ｊ = ６.９４ Ｈz, ２ Ｈ, ＣＨ_２), ４.３８ (t, Ｊ = ６.８７ Ｈz, ２ Ｈ, =Ｎ―ＣＨ_２), ６.８６ (ｄ, Ｊ = ８.０９ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―２^２ および６^２ Ｈs), ７.２７―７.３４ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―５^１および６^１Ｈs), ７.３５―７.４１ (ｃｏｍｐ, ３ Ｈ, Ａｒ―７^１, ３^２ および ５^２ Ｈs ), ７.５８ (s, １Ｈ, Ａｒ― ２^１Ｈ), ７.７７―７.８５ (ｄｄ, Ｊ = ６.６５, １.７５ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^１Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (１０１ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ３５.６, ４６.４, １０９.４, １２０.６, １２１.０, １２２.２, １２３.０, １３０.３ (２ X Ｃ), １３１.９ (２ X Ｃ), １３３.４, １３６.４, １４２.９, １４３.９

１―(４―ブロモベンジル)―１Ｈ―ベンゾ[ｄ]イミダゾール (ＶＮＰＰ３４６)

方法Ａ１：ＫＯＨ（０.９５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）、ベンズイミダゾール（０.５ｇ、４.２３ｍｍｏｌ）および４―ブロモベンジルブロミド （２.１１ｇ、８.４６ｍｍｏｌ）を使用する。ショートカラム［石油エーテル中の６％ＥｔＯＡｃ、次いで２０％］を使用して、粗生成物をＦＣＣにより精製してＶＮＰＰ３４６（１.０ｇ、８２.６％）を得た：融点８７―９１℃; ＩＲ (Ｎｅａｔ) １５９１, １６１７, １４８８, １４６８, １３６４, １２８５, １２６０, １２０５, １１７２, １０９９, ７３９ ｃｍ^―１; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ５.３２ (s, ２ Ｈ, ＣＨ_２), ７.０５ (ｄ, ２ Ｈ, Ｊ = ８.２４ Ｈz, Ａｒ―２^２ および６^２ Ｈs), ７.２４―７.２７ (ｃｏｍｐ, ３ Ｈ, Ａｒ―５^１ , ６^１および７^１―Ｈs), ７.４７ (ｄ, ２ Ｈ, Ｊ = ８.３９ Ｈz, Ａｒ―３^２, ５^２ Ｈs ), ７.８３ (ｄ, １Ｈ, Ｊ = ７.４８ Ｈz, Ａｒ―４^１Ｈ), ７.９５ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (１０１ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １１０.２, １２０.８, １２２.５, １２３.１, １２３.５, １２４.０, １２７.０, １３１.０, １３１.３, １３３.３, １３７.５, １４１.９, １４４.０

１―(４―ブロモフェニル)―１Ｈ―ベンゾ[ｄ]イミダゾール (ＶＮＰＰ４４２)

方法Ａ２：４―ブロモヨードベンゼンを使用。収率１４％：融点１００―１℃；^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ７.３３ ― ７.３７ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―５^１ および ６^１Ｈs), ７.３９ ― ７.４４ (ｄ, ２ Ｈ, Ａｒ―２^２, ６^２ Ｈs), ７.４８ ― ７.５６ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―７^１), ７.６９ ― ７.７４ (ｄ, ２ Ｈ, Ａｒ―３^２, ５^２ Ｈs), ７.８６ ― ７.９１ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―４^１), ８.０８ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１); ^１３Ｃ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １４４.１１, １４１.９８, １３５.４１, １３３.４８, １３３.２７, １２５.５５, １２３.９７, １２３.０５, １２１.６６, １２０.８１, １１０.２２

１―(３―ブロモフェニル)―１Ｈ―ベンゾ[ｄ]イミダゾール (ＶＮＰＰ３７１/１)

方法Ａ２: ３―ブロモヨードベンゼンを使用。収率６０.８％: 融点７７―７９℃; ^１Ｈ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ７.３４ (qｕｉｎ, Ｊ=７.４０ Ｈz X ４, ２ Ｈ, Ａｒ―５^１ および ６^１Ｈs), ７.５６―７.６２ (ｍ, １Ｈ, ５^２ Ｈ), ７.６４ (ｄ, Ｊ=７.４８ Ｈz, １Ｈ Ａｒ―６^２ Ｈ), ７.７１ (ｄ, Ｊ=８.０９ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―７^１Ｈ), ７.７４ (ｄ, Ｊ=７.９３ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^２ Ｈ), ７.７９ (ｄ, Ｊ=７.４８ Ｈz, １Ｈ Ａｒ―４^１Ｈ), ７.９６ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ), ８.６０ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^２ Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １４４.２, １４２.１, １３７.７, １３３.５, １３１.５, １３１.３, １２７.２, １２４.２, １２３.７, １２３.３, １２２.７, １２０.９, １１０.４

１―(３―アミノフェニル)―１Ｈ―ベンゾ[ｄ]イミダゾール (ＶＮＰＰ４２３)

方法Ａ２: ３―ヨードアニリンを使用。収率７８％: 融点１３７―３８℃; ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ３.９４ (bｒ. s., ２ Ｈ, ＮＨ_２), ６.７２ ― ６.７７ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―５^２ Ｈ), ６.７８ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^２ Ｈ), ６.８７ (ｄ, Ｊ=７.３４ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^２ Ｈ), ７.２７ ― ７.４０ (ｍ, ３ Ｈ, Ａｒ―６^２, ５^１ および ６^１Ｈs), ７.５４ ― ７.６３ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―４^１), ７.８１ ― ７.９２ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―７^１Ｈ), ８.０９ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ); ^１３ＣＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １４８.０, １４２.３, １３７.３, １３３.６, １３０.８, １２３.５, １２２.６, １２０.５, １１４.４, １１３.７, １１０.７, １１０.１

３―[４―(ベンズイミダゾリルメチル)フェニル]―１―メトキシベンゼン (ＶＮＰＰ３４７Ｂ (Ｂ１))

方法Ｂ: ＶＮＰＰ３４６(０.３ g, １.０５ ｍｍｏｌ)および３―メトキシフェニルボロン酸(０.２４ g, １.５７ ｍｍｏｌ)を使用。収率（０.３１ g, ９４％ ): 融点 １３２―１３３℃; ＩＲ (Ｎｅａｔ２９６０, １６０７, １５８４, １５６７, １４８２, １４３７, １２９６, １２０８, １１７４, １０５８, １０１４, ８３９, ７７７ ｃｍ^―１; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ３) δ ３ .８７ (s, ３ Ｈ, ＣＨ_３), ５.４３ (s, ２ Ｈ, ＣＨ_２), ６.９２ (ｄｄ, Ｊ=８.２４, １.９８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^３ Ｈ), ７.０９ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^３ Ｈ), ７.１５ (ｄ, Ｊ=７.７８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―６^３ Ｈ), ７.２５―７.２８ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―５^１および６^１Ｈs), ７.２８―７.３２ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―２^２および６^２ Ｈs), ７.３２―７.３９ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―５^３および７^１Ｈs), ７.５７ (ｄ, Ｊ=８.０９ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―３^２および５^２ Ｈ), ７.８６ (ｄ, Ｊ=７.７８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^１Ｈ), ８.０１ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１―Ｈ); ^１３ＣＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １６０.２, １４４.１, １４３.４, １４２.０, １４１.３ １３４.７, １３４.１, １３０.０, １２７.９ (２ x Ｃ), １２７.７ (２ x Ｃ), １２３.３, １２２.５, １２０.６, １１９.７, １１３.１, １１３.０, １１０.３, ５５.５, ４８.７

３―[４―(ベンズイミダゾリルメチル)フェニル]ベンゼンカルボニトリル (ＶＮＰＰ３５８ (Ｂ２))

方法Ｂ: ＶＮＰＰ３４６ (０.１９ g、０.６６ ｍｍｏｌ)および３―ニトリルフェニルボロン酸(０.１５g、１ｍｍｏｌ)を使用。収率 (０.１８g, ８６.７％ ): 融点 １３３―１３５ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) ２２３０, １４９１, １４５８, １３６８, １２８６, １２６０, １１８３, ７９６ ｃｍ^―１; ^１Ｈ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ５.５７ (s, ２ Ｈ, ＣＨ_２), ７.１７―７.２５ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―５^１ および６^１Ｈs), ７.４３ (ｍ, Ｊ=８.２４ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―２^２および６^２ Ｈs), ７.５４―７.５９ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―７^１Ｈ), ７.６５ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―４^１および５^３Ｈ), ７.７２ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―３^２および５^２ Ｈs), ７.８１ (ｄ, Ｊ=７.７８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―６^３ Ｈ), ７.９９ (ｄ, Ｊ=８.７０ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―６４ Ｈ), ８.１２ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^２ Ｈ), ８.４６ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^３ Ｈ); ^１３ＣＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １４４.１, １４３.５, １４１.７, １３９.０, １３６.０, １３４.０, １３１.６, １３１.１, １３０.８, １２９.９, １２８.０, １２７.９, １２３.５, １２２.６, １２０.７, １１８.９, １１３.２, １１０.２, ４８.６

３―[４―(ベンズイミダゾリルメチル)フェニル]フェノール (ＶＮＰＰ３５６ (Ｂ３))

方法Ｂ:ＶＮＰＰ３４６（０.２０g、０.７ｍｍｏｌ）および３―ヒドロキシフェニルボロン酸 (０.１５g, １.０８ｍｍｏｌ)を使用。収率 (０.１４ g, ６５.７％ ): 融点 ２３１―２３２ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) ３１０３, １５８２, １５６７, １５０４, １４７６, １３６４, １３０５, １２１９, １１９６, ８３０, ７７７ｃｍ^―１; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ５.５４ (bｒ. s., ２ Ｈ, ＣＨ_２), ６.７７ (ｄ, Ｊ=７.３２ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^３ Ｈ), ７.００ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―２^３ Ｈ), ７.０３ (ｄ, Ｊ=７.４８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―６^３ Ｈ), ７.２２ (ｍ, Ｊ=７.０２ Ｈz, ３ Ｈ, Ａｒ―５^１, ６^１ および５^３Ｈs), ７.３８ (ｄ, Ｊ=７.４８ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―２^２および６^２Ｈs ), ７.５７ (ｄ, Ｊ=７.０２ Ｈz, ３ Ｈ, Ａｒ―３^２, ５^２ および ７^１Ｈs ), ７.６９ (ｄ, Ｊ=６.８７ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^１Ｈ), ８.４６ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ), ９.５６ (s, １Ｈ, ―ＯＨ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ １５８.４, １４４.９, １４４.２, １４１.７, １４０.４, １３６.７, １３４.３, １３０.５, １２８.５ (２ X Ｃ), １２７.５ (２ X Ｃ), １２３.１, １２２.２, １２０.１, １１８.０, １１５.２, １１４.１, １１１.３, ４７.９

３―[４―(ベンズイミダゾリルメチル)フェニル]安息香酸 (ＶＮＰＰ３６０ (Ｂ７))

方法Ｂを僅かに改変: ＶＮＰＰ３４６ (０.１９g, ０.６６ｍｍｏｌ) および３―カルボキシフェニルボロン酸 (０.１７g, １ｍｍｏｌ)および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液(２×２.１３ｍＬ)。反応の完了後、反応混合物を希塩酸で中和し、ＥtＯＡｃで抽出し、濾過、そして濃縮した。ＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (１:１)、次いでＤＣＭ中の４％エタノールおよび微量のＣＨ_３ＣＯＯＨ]による精製で、ＶＮＰＰ３６０ (０.０３ g, １４％ )を得た: 融点 ２４０―２４２ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) ３３３７, １６１５, １４９９, １４６１, １２６６, １２０７, ８０６, ７３５ ｃｍ^{―１ １}Ｈ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ５.５７ (s, ２ Ｈ, ＣＨ_２), ７.２１ (qｕｉｎｄ, Ｊ=７.１７ x ４, １.３７ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―５^１および６^１Ｈs), ７.４２ (ｄ, Ｊ=８.２４ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―２^２および６^２ Ｈs), ７.５２―７.５８ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―４^１および７^１Ｈs), ７.６７ (ｍ, ３ Ｈ, Ａｒ―５^３, ３^２および５^２ Ｈs), ７.８４ (ｄ, Ｊ=８.０９ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―６^３ Ｈ), ７.９１ (ｄ, Ｊ=７.７８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^３ Ｈ), ８.１４ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ), ８.４５ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^３ Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ １６８.２, １４４.２, １４０.４, １３９.４, １３７.２, １３４.３, １３３.０, １３１.２, １２９.８, １２９.０, １２８.８, １２８.７ (２ X Ｃ), １２８.０, １２７.７ (２ X Ｃ), １２２.４, １２２.１, １２０.１, １１１.３, ４７.９

５―{３―[４―(ベンズイミダゾリルメチル)フェニル]フェニル}―１Ｈ―１,２,３,４―テトラゾール (ＶＮＰＰ３６１ (Ｂ１１))

方法Ｃ: ０.８５ g (０.２７４ｍｍｏｌ)のＶＮＰＰ３５８を使用。収率(０.０７５g, ７７.４％): 融点２３１―２３３℃; ＩＲ (Ｎｅａｔ) ３３３７, １６１５, １４９９, １４６１, １２６６, １２０７, ８０６, ７３５ ｃｍ^{―１ １}ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ５.５９ (s, ２ Ｈ, ＣＨ_２), ７.２２ (qｕｉｎ, Ｊ=７.１３ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―５^１ および ６^１Ｈs ), ７.４５ (ｄ, Ｊ=７.７８ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―２^２ および ２^６ Ｈs), ７.５９ (ｄ, Ｊ=６.７１Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―３^２ および５^２Ｈs), ), ７.６８ (ｄ, Ｊ=７.３２ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―６^３ Ｈ), ７.７０―７.７９ (ｍ, ３ Ｈ, Ａｒ―７^１, ５^３, および ４^１), ８.０７ (ｄ, Ｊ=７.４８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^３ Ｈ), ８.４０ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ), ８.４９ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―２^３ Ｈ); ^１３ＣＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ １５７.７, １４４.９, １４４.２, １４０.８, １３９.６, １３７.２, １３４.３, １３０.３, １２８.７ (２ X Ｃ), １２８.３, １２７.７ (２ X Ｃ), １２６.３, １２５.４, １２４.６, １２３.１, １２２.２, １２０.１, １１１.４, ４７.９

３―[４―(２―ベンズイミダゾリルエチル)フェニル]―１―メトキシベンゼン（ＶＮＰＰ３２１(Ｂ１８))

方法Ｂ: ＶＮＰＰ３１９Ｃ (０.２g, ０.６６ｍｍｏｌ) および３―メトキシフェニルボロン酸 (０.１６g, １.０５ｍｍｏｌ)を使用。ショートカラムでのＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (１:１)] による精製で、ＶＮＰＰ３２１を粘性液体として得た (０.１６ g, ７３％ ): ＩＲ (Ｎｅａｔ) ２９３６, １５９９, １４８０, １４５７, １２８８, １２１４, １１６８, １０５１, ７７８, ７４１ ｃｍ^―１; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ３.１６ (t, Ｊ=７.０２ Ｈz, ２ Ｈ, ＣＨ_２), ３.８５ (s, ３ Ｈ, ＣＨ_３), ４.４１ (t, Ｊ=７.０２ Ｈz, ２ Ｈ, =Ｎ―ＣＨ_２), ６.８８ (ｄｄ, Ｊ=８.２４, １.８３ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^３―Ｈ), ７.０５―７.１０ (ｍ, ３ Ｈ, Ａｒ―６^３, ５^１ および ６^１Ｈs), ７.１３ (ｄ, Ｊ=７.６３ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―７^１―Ｈ), ７.２８―７.３６ (ｍ, ３ Ｈ, Ａｒ―２^２, ６^２ および ２^３ Ｈs), ７.３７―７.４２ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―５^３―Ｈ), ７.４８ (ｄ, Ｊ=８.０９ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―３^２ および５^２ Ｈs). ７.６６ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１―Ｈ), ７.８２ (ｄｄ, Ｊ=６.１８, ２.５２ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^１Ｈ);^１３Ｃ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １６０.１, １４３.９, １４３.１, １４２.３, １４０.１, １３６.９, １３３.７, １３０.０, １２９.２ (２ X Ｃ), １２７.７ (２ X Ｃ), １２３.２, １２２.４, １２０.６, １１９.７, １１２.９, １１２.９, １０９.８, ５５.５, ４６.８, ３６.０

３―[４―(２―ベンズイミダゾリルエチル)フェニル]フェノール (ＶＮＰＰ３５５ (Ｂ１９))

方法Ｂ: ＶＮＰＰ３１９Ｃ (０.２１ g, ０.７ｍｍｏｌ)および３―ヒドロキシフェニルボロン酸(０.１５ g, １.０８ｍｍｏｌ)を使用。収率 (０.０８ g, ３７％): 融点 ２２６―２２７ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) ２９３１, １５８５, １４９９, １４５６, １３０７, １２１５, １２００, ７８５ ｃｍ^―１; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ３.１６ (t, Ｊ=７.１０ Ｈz, ２ Ｈ, ＣＨ_２), ４.５２ (t, Ｊ=７.１７ Ｈz, ２ Ｈ, =Ｎ―ＣＨ_２), ６.７７ (ｄ, Ｊ=７.４８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^３―Ｈ), ６.９７―７.０９ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―６^３, ５^１Ｈs), ７.１５―７.３２ (ｍ, ５ Ｈ, Ａｒ―７^１, ２^３, ５^３, ２^２ および ６^２ Ｈs), ７.４９ (ｄ, Ｊ=７.７８ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―３^２, ５^２ Ｈs), ７.５９―７.７３ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―８^１, ５^１Ｈs), ８.１０ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ), ９.５４ (s, １Ｈ, ―ＯＨ); ^１３ＣＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ １５８.４, １４４.５, １４４.０, １４１.９, １３９.１, １３８.０, １３４.３, １３０.５, １２９.９ (２ X Ｃ), １２７.１ (２ X Ｃ), １２２.８, １２２.１, １２０.０, １１７.９, １１４.９, １１３.９, １１１.１, ４６.０, ３５.６

３―[４―(２―ベンズイミダゾリルエチル)フェニル]ベンゼンカルボニトリル (ＶＮＰＰ３５７ (Ｂ２０))

方法Ｂ: ＶＮＰＰ３１９Ｃ (０.２ g, ０.６６ｍｍｏｌ) および３―ニトリルフェニルボロン酸 (０.１５ g, １ ｍｍｏｌ)を使用。収率(０.１８ g, ８３.５％ ): 融点 １５７―１５９ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) ３０７３, ２２２７, １４９３, １４５６, １３９６, １３２５, １２８３, １２２４, ７９６, ７４９ ｃｍ^―１; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ３.１９ (t, Ｊ=７.３２ Ｈz, ２ Ｈ, ＣＨ_２), ４.５４ (t, Ｊ=７.３２ Ｈz, ２ Ｈ, =Ｎ―ＣＨ_２), ７.２０ (t, Ｊ=７.５５ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―５^１Ｈ), ７.２６ (t, Ｊ=７.５５ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―６^１Ｈ), ７.３２ (ｄ, Ｊ=８.０９ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―２^２, ６^２ Ｈs), ７.６３ (ｄ, Ｊ=６.８７ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―７^１Ｈ), ７.６４―７.７０ (ｍ, ４ Ｈ, Ａｒ―３^２, ５^２, ４^１ および５^３ Ｈs), ７.８０ (ｄ, Ｊ=７.６３ Ｈz, １Ｈ. Ａｒ―６^３ Ｈ), ８.００ (ｄ, Ｊ=８.０９ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^３―Ｈ), ８.０９ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^３ Ｈ), ８.１３ (s, １Ｈ Ａｒ―２^１Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １４４.１, １４３.１, １４２.０, １３８.０, １３７.８, １３３.６, １３１.５, １３０.９, １２９.８, １２９.７, １２９.５, １２７.６, １２７.６, １２３.１, １２２.３, １２０.８, １２０.６, １１９.０, １１３.１, １０９.７, ４６.６, ３６.０

１―(３'―メトキシ―[１,１'―ビフェニル]―４―イル)―１Ｈ―ベンゾ[ｄ]イミダゾール (ＶＮＰＰ４４４Ｂ(Ｂ２３))

方法Ｂ: ＶＮＰＰ４４２および３―メトキシフェニルボロン酸を使用。 ＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (３:１)]による精製で、固体 ＶＮＰＰ４４４Ｂ(Ｂ２３) (０.０３ g, ２７％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ３.９０ (s, ３ Ｈ, ＣＨ_３), ６.９６ (ｄｄ, Ｊ=８.０７, ２.２０ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^３―Ｈ), ７.１８ (t, Ｊ=１.９６ Ｈz, １Ｈ), ７.２３ (ｄ, Ｊ=７.５８ Ｈz, １Ｈ), ７.３３ ― ７.３９ (ｍ, ２ Ｈ), ７.３９ ― ７.４５ (ｍ, １Ｈ), ７.５６ ― ７.６４ (ｍ, ３ Ｈ), ７.７９ (ｄ, Ｊ=８.５６ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―３^２ _, ５^２―Ｈs), ７.８７ ― ７.９４ (ｍ, １Ｈ), ８.１６ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (１０１ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １６０.１３, １４４.１６, １４２.２５, １４１.３１, １４０.９５, １３５.６０, １３３.７２, １３０.０５, １２８.７４, １２４.２８, １２３.７６, １２２.８６, １２０.７１, １１９.６１, １１３.１５, １１３.０４, １１０.５１, ５５.３８

１―(３'―ヒドロキシ―[１,１'―ビフェニル]―３―イル)―１Ｈ―ベンゾ[ｄ]イミダゾール (ＶＮＰＰ４４１Ｃ(Ｂ２４))

方法Ｂ: ＶＮＰＰ３７１/１および３―ヒドロキシフェニルボロン酸を使用する。ＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (３:１)]による精製で、固体 ＶＮＰＰ４４１Ｃ(Ｂ２４)(０.０４７g, ４３％ ) を得た: ^１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ６.９８ (ｄ, Ｊ=８.０７ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^３), ７.１７ (bｒ. s., ２ Ｈ), ７.２０ ― ７.２４ (ｍ, １Ｈ), ７.２８ ― ７.３９ (ｍ, ２ Ｈ), ７.４２ (ｄ, Ｊ=７.３４ Ｈz, １Ｈ), ７.４９ (ｄ, Ｊ=７.８３ Ｈz, １Ｈ), ７.５２ (s, １Ｈ), ７.５９ (t, Ｊ=７.８３ Ｈz, １Ｈ), ７.６８ (ｄ, Ｊ=７.５８ Ｈz, １Ｈ), ７.８９ (ｄ, Ｊ=７.８２ Ｈz, １Ｈ), ８.１６ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１); ^１３ＣＮＭＲ (１０１ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １５７.５８, １４３.３４, １４２.９０, １４１.９３, １４０.８５, １３６.３６, １３３.６３, １３０.４４, １３０.３６, １２７.０６, １２４.１６, １２３.２９, １２２.８９, １２２.７６, １２０.１９, １１８.７４, １１５.７７, １１４.１８, １１０.７５

１―(３'―メトキシ―[１,１'―ビフェニル]―３―イル)―１Ｈ―ベンゾ[ｄ]イミダゾール (ＶＮＰＰ４２０ (Ｂ２５))

方法Ｂ:ＶＮＰＰ３７１/１および３―メトキシフェニルボロン酸を使用。ＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (３:１)]による精製で、粘着性固体ＶＮＰＰ４２０(Ｂ２５) (０.１ g, ９１％ )を得た: ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ３.８８ (bｒ. s., ３ Ｈ, ＣＨ_３), ６.９６ (ｄ, Ｊ=７.３４ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^３ Ｈ), ７.１５ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―６^３ Ｈ), ７.２２ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―５^１Ｈ), ７.３５ (bｒ. s., ２ Ｈ, Ａｒ―６^１, ２^３ Ｈs ), ７.４１ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―５^３ Ｈ), ７.５１ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―６^２ Ｈ), ７.５９ (ｄ, Ｊ=３.４２ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ ５^２ Ｈ), ７.６４ (s, １Ｈ, Ａｒ―４^２ Ｈ), ７.６８ (s, １Ｈ, Ａｒ―４^１Ｈ ), ７.７２ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―７^１Ｈ), ７.８９ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―２^２ Ｈ), ８.１７ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―２^１); ^１３Ｃ ＮＭＲ (１０１ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １６０.１, １４４.１, １４３.３, １４２.３, １４１.２, １３６.８, １３３.７, １３０.４, １３０.１, １２６.８, １２３.７, １２２.８, １２２.８, １２２.８, １２０.７, １１９.６, １１３.４, １１３.０, １１０.５, ５５.３; ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ３２３.１１５４ (Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ)Ｎａ⁺, ｆｏｕｎｄ ３２３.１１５６。

３―[４―(２―ベンズイミダゾリルエチル)フェニル]安息香酸 (ＶＮＰＰ３５９)

方法Ｂを僅かに改変: ＶＮＰＰ３１９Ｃ (０.２ g, ０.６６ ｍｍｏｌ)および３―カルボキシフェニルボロン酸 (０.１７ g, １ ｍｍｏｌ)および２ Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液 (２ ×２.１３ ｍＬ)を使用。反応の完了後、反応混合物を希塩酸で中和し、ＥtＯＡｃで抽出し、濾過、そして濃縮した。ＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (１:１)、次いでＤＣＭ中の７％エタノールおよび微量のＣＨ_３ＣＯＯＨ]による精製で、ＶＮＰＰ３５９ (０.０７ g, ２９％ )を得た:融点 ２１５―２１７ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) １６８９, １５０５, １４３８, １３１０, １２４２, １１６４, ７６５, ７５４ ｃｍ^―１; ^１Ｈ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ３.１９ (t, Ｊ=７.２５ Ｈz, ２ Ｈ, ＣＨ_２), ４.５５ (t, Ｊ=７.２５ Ｈz, ２ Ｈ, =Ｎ―ＣＨ_２), ７.１９―７.２４ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―５^１―Ｈ), ７.２４―７.２９ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―６^１Ｈ), ７.３１ (ｄ, Ｊ=８.０９ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―２^２, ６^２ Ｈs), ７.５６―７.６３ (ｍ, ３ Ｈ, Ａｒ―３^２, ５^２, ７^１Ｈs), ７.６４―７.７０ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―４^１, ５^３ Ｈs), ７.８６―７.９２ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―４^３―Ｈ), ７.９４ (ｄ, Ｊ=７.７８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―６^３―Ｈ), ８.１１ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ), ８.１７ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―２^３― Ｈ), １３.０７ (bｒ, １Ｈ, ＣＯＯＨ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ １６７.９, １４４.５, １４４.０, １４０.８, １３８.６, １３８.１, １３４.３, １３２.２, １３１.５, １３０.１ (２ X Ｃ), １２９.９, １２８.７, １２７.７, １２７.３ (２ X Ｃ), １２２.８, １２２.１, １２０.０, １１１.１, ４５.９, ３５.６

５―{３―[４―(ベンズイミダゾリルエチル)フェニル]フェニル}―１Ｈ―１,２,３,４―テトラゾール (ＶＮＰＰ３６４)

方法Ｃ: ０.８５ g (０.２６ ｍｍｏｌ) のＶＮＰＰ３５７を使用。収率(０.０７ g, ７６.５％): 融点 ２２３―２２５ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) １５７５, １５０５, １４５６, １２３０, ９９２, ８００, ７４２ ｃｍ^―１１３; ^１Ｈ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ３ .２０ (t, Ｊ=７.１７ Ｈz, ３ Ｈ, ＣＨ_２), ４.５６ (t, Ｊ=７.２５ Ｈz, ２ Ｈ, =Ｎ―ＣＨ_２), ７.２０ (t, Ｊ=７.５５ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―５^１Ｈ), ７.２６ (t, Ｊ=７.４８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―６^１Ｈ), ７.３３ (ｄ, Ｊ=７.９３ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―２^２, ６^２Ｈs), ７.６１―７.７２ (ｍ, ５ Ｈ, Ａｒ―３^２, ５^２, ６^３, ５^３ および ７^１Ｈs), ７.８６ (ｄ, Ｊ=７.７８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^１Ｈ), ８.０２ (ｄ, Ｊ=７.６３ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^３ Ｈ), ８.１０ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^２ Ｈ), ８.２９ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^４― Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ １５６.０,１４４.５, １４３.８, １４１.４, １３８.８, １３７.９, １３４.３, １３０.７, １３０.２ (２ X Ｃ), １２９.７, １２７.４ (２ X Ｃ), １２６.４, １２５.７, １２５.６, １２２.９, １２２.１, １２０.０, １１１.２, ４６.０, ３５.６

６―(３―ベンズイミダゾリルフェニル)ナフタレン―２―オール (ＶＮＰＰ３７２/２ (Ｎａ１))

方法Ｂ: ＶＮＰＰ３７１/１ (０.１ g, ０.３７ ｍｍｏｌ) および６―ヒドロキシナフチル―２―ボロン酸 (０.１ g, ０.５３ ｍｍｏｌ)を使用。ショートカラムでのＦＣＣ[石油エーテル/ＥtＯＡｃ (１:１)次いで、ＤＣＭ中の２％エタノールおよび微量のＴＥＡ]による精製で、ＶＮＰＰ３７２/２ (０.１ g, ８１％ )を得た: 融点 ２５２―２５３ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) １５９９, １４９５, １４６２, １２２９, １１９６, ９６２, ７９２, ７４１ ｃｍ^―１; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ７.１４ (ｄ, Ｊ=８.５４ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―７^３ Ｈ), ７.１７ (ｄ, Ｊ = ２.５ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―５^３ Ｈ), ７.３５ (ｐ, Ｊ = ７.４ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―６^１ および ５^１Ｈs), ７.６７ (ｄ, Ｊ = ７.８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―６^２ Ｈ), ７.７０―７.７５ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―４^２ および５^２ Ｈs), ７.８１ (ｄ, Ｊ = ８.５ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ Ｈs), ７.８７ (ｄｄ, Ｊ = ８.７, ３.３ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ Ｈs), ７.９０ (ｄ, Ｊ = ７.６ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―８^３ Ｈ), ８.０４ (s, １Ｈ, Ａｒ―１０^３ Ｈ), ８.２５ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ), ８.７０ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^２ Ｈ), ９.８７ (s, １Ｈ, ―ＯＨ); ^１３ＣＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ １５６.５, １４４.５, １４４.１, １４２.９, １３７.３, １３４.８, １３３.８, １３１.２, １３０.６, １２８.６, １２７.４, １２６.５, １２６.４, １２５.９, １２４.２, １２３.１, １２２.７, １２２.５, １２０.６, １１９.８, １１１.４, １０９.１

６―(３―ベンズイミダゾリルフェニル)―２―メトキシナフタレン (ＶＮＰＰ３７３/２ (Ｎａ２))

方法Ｂ: ＶＮＰＰ３７１/１および６―メトキシナフチル―２―ボロン酸を使用 ショートカラムでのＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ/ＴＥＡ (４:２:０.１)] による精製で、ＶＮＰＰ３７３/２ (Ｎａ２) (０.１ g, ８１％ )を得た: 融点 １５６―１５７ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) １６０４, , １４９９, １４５０, １２２８, １２０２, １０３７, ８３７, ７３３ ｃｍ^―１; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ３.９５ (bｒ. s., ３ Ｈ, ＣＨ_３), ７.１４ ― ７.２３ (ｍ, ２ Ｈ), ７.３６ (bｒ. s., ２ Ｈ), ７.５１ (bｒ. s., １Ｈ), ７.６２ (bｒ. s., １Ｈ), ７.６７ (bｒ. s., １Ｈ,), ７.７３ (ｄ, Ｊ=８.５６ Ｈz, １Ｈ), ７.８０ (bｒ. s., ２ Ｈ), ７.８４ (bｒ. s., ２ Ｈ), ７.９０ (bｒ. s., １Ｈ), ８.０２ (bｒ. s., １Ｈ), ８.２０ (bｒ. s., １Ｈ); ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ３.９０ (bｒ. s., ３ Ｈ), ７.３８ (s, ２ Ｈ), ７.３５ (s, １Ｈ), ７.７３ (s, １Ｈ), ７.７１ (s, ２ Ｈ), ７.８９ ― ７.９９ (ｍ, ４ Ｈ), ８.０７ (bｒ. s., １Ｈ), ８.３２ (bｒ. s., １Ｈ), ８.７１ (bｒ. s., １Ｈ); ^１３ＣＮＭＲ (１０１ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １５８.１, １４４.１, １４３.４, １４２.３, １３６.９, １３４.７, １３４.２, １３３.８, １３０.４, １２９.８, １２９.１, １２７.６, １２６.８, １２５.９, １２５.６, １２３.７, １２２.８, １２２.７, １２２.５, １２０.７, １１９.５, １１０.５, １０５.６, ５５.３ ; ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ３７３.１３１１ (Ｃ_２４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ)Ｈ⁺, ｆｏｕｎｄ ３７３.１３１４。

４―ヒドロキシスチレン（ｈｙｄｒｏｓｙｓｔｙｌｅｎｅ） (ＶＮＰＰ３８３/２)

乾燥ＴＨＦ (３０ ｍＬ)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム (３.８５g, １０.８ｍｍｏｌ)の溶液に、t―ＢｕＯＫ (１.３g, １１.６ｍｍｏｌ)を数回に分けて３０分間にわたって添加した。反応混合物をアルゴン下で１時間撹拌し、次いで４―ヒドロキシベンズアルデヒド (０.５g, ４.０９ｍｍｏｌ)を添加し、そしてさらに３時間撹拌を継続した。次いで、反応混合物をＤＣＭ (１００ｍｌ)で希釈し、水およびかん水で洗浄し、乾燥し (Ｎａ_２ＳＯ_４)、そして溶媒を真空下でエバポレートした。粗生成物をＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (４:１)]により精製して、ＶＮＰＰ３８３/２ (０.２５ g, ５０.８％)を得た: 融点１０１―１０５ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) ３２９９, １６１１, １５９７, １５０９, １４４３, １３６５, １２２２, １１７１, ８２４ ｃｍ^―１; ^１Ｈ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ４.１３ (bｒ, １Ｈ, ―ＯＨ), ５.０６―５.１８ (ｍ, １Ｈ, Ｖｉｎｙｌ ＣＨ_２―Ｈ), ５.５４―５.６５ (ｍ, １Ｈ, Ｖｉｎｙｌ ＣＨ_２ ―Ｈ), ６.６５ (ｄｄ, Ｊ=１７.４７, １０.９１Ｈz, １Ｈ, Ｖｉｎｙｌ ＣＨ), ６.７９ (ｄｄ, Ｊ=８.３９ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―２, ６ Ｈs), ７.３０ (ｄｄ, Ｊ=８.３９ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―３, ５ Ｈs)

４―[(１Ｅ)―２―(３―ベンズイミダゾリルフェニル)ビニル]フェノール (ＶＮＰＰ３８８ (Ｓ１))

ｐ―ヒドロキシスチレン（ｈｙｄｒｏｓｙｓｔｙｌｅｎｅ） (ＶＮＰＰ３８３―２) (０.１g, ０.８３ｍｍｏｌ), １―(３―ブロモフェニル)―１Ｈ―ベンゾ[ｄ]イミダゾール (ＶＮＰＰ３７１/１) (０.１２g, ０.４４ｍｍｏｌ), トリエタノールアミン (０.０６５g, ０.４３ｍｍｏｌ) および酢酸パラジウム(II) (０.００４g, ０.０１８ｍｍｏｌ)の混合物を、アルゴン下、１００℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２ＮＨＣｌの添加によりクエンチし、そしてＥtＯＡｃで抽出した(３×１０ｍＬ)。有機相を乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、エバポレートし、そして粗生成物をＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ/ＴＥＡ (３:２: ０.０１)]により精製して、純粋なＶＮＰＰ３８８(０.０２５g, １９％)を得た: 融点 １８２―１８４ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ１５９６, １５８０, １４９６, １４５４, １２７８, １２３２, １２１７, １１７１, ８１９ ｃｍ^―１; ^１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ６) δ ６.７９ (ｍ, Ｊ=８.３１Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―３^３ および ３^５ Ｈs), ７.１４ (ｄ, Ｊ=１６.３８ Ｈz, １Ｈ, Ｖｉｎｙｌ ＣＨ), ７.２９―７.３７ (ｍ, ３ Ｈ, Ｖｉｎｙｌ ＣＨ, Ａｒ―１^６ および１^５ Ｈs), ７.４６ (ｍ, Ｊ=８.３１Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―３^２ および ３^６ Ｈs), ７.５３―７.６６ (ｍ, ４ Ｈ, Ａｒ―２^６, １^４, ２^５ および２^４ Ｈs), ７.７９ (ｄ, Ｊ=７.５８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―１^７ Ｈ), ７.８５ (s, １Ｈ, Ａｒ―１^２ Ｈ), ８.６０ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^２ Ｈ), ９.６３ (s, １Ｈ, ―ＯＨ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ６) δ １５８.１, １４４.３, １４３.８, １４０.２, １３６.９, １３３.６, １３０.７, １３０.６, １２８.６, １２８.２, １２５.７, １２４.４, １２３.９, １２２.９, １２２.４, １２１.４, １２０.４, １１６.０, １１１.２

１―[(１Ｅ)―２―(３―ベンズイミダゾリルフェニル)ビニル]―４―メトキシベンゼン (ＶＮＰＰ３９１Ｂ３(Ｓ２))

ＶＮＰＰ３８８ (Ｓ１)の合成についての手順に従ってｐ―メトキシフェニリスチレンを使用して合成した。粗生成物をＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ/ＤＣＭ/ＴＥＡ (６:１:１: ０.０１)]により精製して、純粋なＶＮＰＰ３９１Ｂ３(Ｓ２) (０.１ g, ８３.４％) を得た:融点９５―９６ °Ｃ; ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ３.８４ (s, ３ Ｈ, ＣＨ_３), ６.８９ ― ６.９５ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―３^３ および５^３Ｈs), ７.０３ (ｄ, Ｊ=１６.３８ Ｈz, １Ｈ, Ｖｉｎｙｌ ＣＨ), ７.１５ (ｄ, Ｊ=１６.１４ Ｈz, １Ｈ, Ｖｉｎｙｌ ＣＨ), ７.３３ ― ７.４０ (ｍ, ３ Ｈ, Ａｒ―６^１, ５^１および ２^３Ｈs), ７.４６ ― ７.５１ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ― ６^３および ６^２ Ｈs), ７.５２ ― ７.６０ (ｍ, ３ Ｈ, Ａｒ―, ４^１, ５^２ および４^２Ｈs), ７.６２ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^２ Ｈ), ７.８８ ― ７.９３ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―７^１Ｈ), ８.１６ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ) ^１３ＣＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １５９.７, １４４.１, １４２.３, １３９.９, １３６.８, １３３.７, １３０.２, １３０.２, １２９.４, １２８.０ (２ X Ｃ), １２５.８, １２４.９, １２３.７, １２２.８, １２２.５, １２１.５, １２０.６, １１４.２ (２ X Ｃ), １１０.５, ５５.３; ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ３４９.１３１１ (Ｃ_{２１Ｈ１８}Ｎ_２Ｏ)Ｎａ⁺, ｆｏｕｎｄ ３４９.１３１４。

４―{[(３―ベンズイミダゾリルフェニル)メチル]アミノ}フェノール (ＶＮＰＰ４２８(Ａｍ―ａ１))

方法Ｄ: ４―ヒドロキシベンズアルデヒドを使用。収率３３.８％; 融点９４―９７ °Ｃ; ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ４.１４ ― ４.２８ (ｍ, ２ Ｈ, ＣＨ_２), ６.６５ ― ６.８０ (ｍ, ５ Ｈ), ７.１９ (ｄ, Ｊ=７.３４ Ｈz, ２ Ｈ), ７.２６ (bｒ. s., ２ Ｈ), ７.３１ (bｒ. s., １Ｈ), ７.７４ (ｄ, Ｊ=６.８５ Ｈz, １Ｈ), ８.４５ (bｒ. s., １Ｈ), ９.３２ (bｒ. s., １Ｈ); ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ４.２８ (s, ２ Ｈ, ＣＨ_２), ４.６１ (s, １Ｈ, ＮＨ), ６.６６ (t, Ｊ=２.０８ Ｈz, １Ｈ), ６.６８ ― ６.７３ (ｍ, １Ｈ), ６.７５ ― ６.８０ (ｍ, １Ｈ), ６.８５ ― ６.９１ (ｍ, ２ Ｈ), ７.１９ ― ７.２５ (ｍ, ２ Ｈ), ７.２７ ― ７.３２ (ｍ, ２ Ｈ), ７.４１ (ｄ, Ｊ=４.１６ Ｈz, １Ｈ), ７.８０ ― ７.８９ (ｍ, １Ｈ), ８.０９ (s, １Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (１０１ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ １５６.７, １５０.４, １４３.４, １３７.１, １３０.７, １３０.０, １２８.９ (２ X Ｃ), １２８.２, １２３.６, １２２.７, １２０.３, １１５.６ (２ X Ｃ), １１５.２, １１２.４, １１１.３, １１０.６, １０６.９, ４６.３; ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ３１６.１４４４ (Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ)Ｈ⁺, ｆｏｕｎｄ ３１６.１４４６。

[(３―ベンズイミダゾリルフェニル)メチル](４―メトキシフェニル)アミン (ＶＮＰＰ４２９(Ａｍ―ａ２))

方法Ｄ: ４―メトキシベンズアルデヒドを使用。収率５０％; 融点 １２１―２２ °Ｃ; ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ３.７４ (bｒ. s., ３ Ｈ), ４.２２ ― ４.３４ (ｍ, ２ Ｈ), ６.６３ ― ６.７９ (ｍ, ４ Ｈ), ６.９３ (ｄ, Ｊ=７.８３ Ｈz, ２ Ｈ), ７.１７ ― ７.３８ (ｍ, ６ Ｈ), ７.７３ (ｄ, Ｊ=６.８５ Ｈz, １Ｈ), ８.４５ (bｒ. s., １Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (１０１ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １５９.０, １４９.３, １４４.０, １４２.３, １３７.４, １３３.６, １３０.６, １３０.４, １２８.７ (２ X Ｃ), １２３.４, １２２.６, １２０.４, １１４.２ (２ X Ｃ), １１２.６, １１２.４, １１０.８, １０７.６, ５５.３, ４７.５; ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ３５２.１４２０ (Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ)Ｎａ⁺, ｆｏｕｎｄ ３５２.１４２２。

Ｎ―(３―ベンズイミダゾリルフェニル)(４―メトキシフェニル)カルボキサミド (ＶＮＰＰ４３２ (Ａｍｄ―b２))

ＥtＯＡｃ (１０ ｍＬ) 中のＶＮＰＰ４２３ (０.１５g, ０.７２ｍｍｏｌ), ＴＥＡ (０.１g, １.０ｍｍｏｌ) および４―メトキシベンゾイルクロリド (０.３g, １.８ｍｍｏｌ)の混合物を、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を石油エーテル―ＥtＯＡｃ混合液 (３:２)、次いで水で洗浄した。母液をＦＣＣ[ＤＣＭ中の１％ エタノールおよび微量のＴＥＡ]により別々に精製した。全体の収率０.１２ g (４８.７％): 融点 ２１２―２１４ °Ｃ; ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ３.８３ (s, ２ Ｈ), ６.９３ (ｄ, Ｊ=６.８５ Ｈz, ２ Ｈ) ７.０６ (ｄ, Ｊ=７.８２ Ｈz, １Ｈ) ７.１９ (t, Ｊ=７.５８ Ｈz, １Ｈ) ７.３１ ― ７.４４ (ｍ, ４ Ｈ) ７.７７ ― ７.８１ (ｍ, ２ Ｈ) ７.９７ (ｄ, Ｊ=８.３１Ｈz, １Ｈ) ８.０２ (s, １Ｈ) ８.３１ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１) ８.７２ (s, １Ｈ, ＮＨ); ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ３４４.１３９３ (Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２)Ｈ⁺, ｆｏｕｎｄ ３４４.１３９７。

(３―ベンズイミダゾリルフェニル)[(４―メトキシフェニル)スルホニル]アミン (ＶＮＰＰ４３１(ＳｕｌＡｍｄ―２))

ピリジン中のＶＮＰＰ４２３ (０.１５ g, ０.７２ ｍｍｏｌ), ４―メトキシベンゼンスルホニルクロリド (０.４４ g, ２.１５ ｍｍｏｌ)の混合物を２４時間灌流した。室温に冷却し、氷冷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、エバポレートし、そして粗生成物をＦＣＣ [ＤＣＭ中の１％ エタノールおよび微量のＴＥＡ]により精製した。ＶＮＰＰ４３１(ＳｕｌＡｍｄ―２) (０.１３ g, ４７.８％): 融点 １６９―７１ °Ｃ; ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ３.８４ (s, ３ Ｈ, ＣＨ_３) ６.９０ ― ６.９７ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―２^２, ４^２ Ｈs) ７.１３ ― ７.１９ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―６^２ Ｈ) ７.２１ ― ７.２６ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―５^２ Ｈ) ７.２８ ― ７.３１ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―Ｈs) ７.３２ (ｄ, Ｊ=１.９６ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―Ｈ) ７.３３ ― ７.４０ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―Ｈs) ７.４１ ― ７.４８ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―Ｈ) ７.７６ ― ７.８１ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―Ｈs) ７.８３ ― ７.８８ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―Ｈ) ８.０７ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１); ^１３Ｃ ＮＭＲ (１０１ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １６３.４, １４３.９, １４２.０, １３８.６, １３７.２, １３３.３, １３１.０, １３０.４, １２９.５ (２ X Ｃ), １２３.９, １２３.０, １２０.６, １２０.１, １２０.０, １１５.９, １１４.４ (２ X Ｃ), １１０.４, ５５.６; ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ４０２.０８８２ (Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３Ｓ)Ｎａ⁺, ｆｏｕｎｄ ４０２.０８８６。

６β―イミダゾール―１イル―３,５―シクロアンドロスタン―１７―ベンズイミダゾール―１―イル―１６―エン (ＶＮＰＰ４３３―６β)、３α―(１Ｈ―イミダゾール―１―イル)―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)アンドロスタ―５,１６―ジエン (ＶＮＰＰ４３３―３α(Ａ３))および３β―(１Ｈ―イミダゾール―１―イル)―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)アンドロスタ―５,１６―ジエン (ＶＮＰＰ４３３―３β(２ｄ)(Ａ１)
Ｄｅａｎ―ｓｔａｒｋ装置に装備した丸底フラスコおよび冷却装置を、ＶＮＰＴ８８ (０.６g, １.３ｍｍｏｌ), イミダゾール (０.３g, ４.４ｍｍｏｌ)およびトルエンでチャージした。反応混合物を、１２時間灌流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を水で洗浄して、粗生成物を得た。ＦＣＣ［ＤＣＭ中の１％エタノールおよび微量のＴＥＡ］による精製で、３つの成分ＶＮＰＰ４３３―６β、ＶＮＰＰ４３３―３α(Ａ３) および ＶＮＰＰ４３３―３β(２ｄ)(Ａ１) (０.２３ g, ６１％)を得た：この３成分混合物を、個々の化合物の単離のために分取ＨＰＬＣに供した。

ＨＰＬＣ分離：分取ＨＰＬＣ分離を、２５４ｎｍにて操作されたＷａｔｅｒｓ ２４８９ＵＶ/可視検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ Ｎｏｖａ―Ｐａｋ（７.８×３００ｍｍ、６０A、６μｍ）ＨＲ Ｃ―１８逆相ＨＰＬＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）に対して行った。６ｍＬ/分の定流動を供給するために、Ｗａｔｅｒｓモデル２５３５Ｑｕａｒｔｅｒｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅポンプを使用して、溶出を行った。溶媒系は、水／ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ（１０００ｍＬの可動相当り２００：５００：３００、ｖ/ｖ/ｖ＋５００μＬのＴＥＡ）からなり、そして均一濃度に維持した。サンプルストック溶液を、２０ｍＬの可動相中に２００ｍｇ（ＦＣＣによって得られた３成分混合物）を溶解することにより調製した。１３分間の実行時間で、合計２０回の、各１ｍＬ容量の注入を行った。化合物ＶＮＰＰ４３３―６βを５.１２〜６.７３分の間に回収し、ＶＮＰＰ４３３―３α(Ａ３)を７.７７〜８.９３分の間に回収し、およびＶＮＰＰ４３３―３β(２ｄ)(Ａ１)を１０.１７〜１２.０９分の間に回収した。

３成分混合物のＨＰＬＣクロマトグラムの実験。ＶＮＰＰ４３３―６β、ＶＮＰＰ４３３―３α(Ａ３)、およびＶＮＰＰ４３３―３β(Ａ１)についての保持時間は、それぞれ、５.１４、７.８７、および１０.０７分であった。図１１を参照のこと。

６β―イミダゾール―１イル―３,５―シクロアンドロスタン―１７―ベンズイミダゾール―１―イル―１６―エン (ＶＮＰＰ４３３―６β)

保持時間５.１４分; ０.１３g, ３４.６％: 融点 １０４―１０６ °Ｃ; ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ０.７９ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), ０.９７ (s, ３ Ｈ, １９―ＣＨ_３), ３.６６ (bｒ. s., １Ｈ, ６α―Ｈ), ５.９７ ― ６.０２ (ｍ, １Ｈ, １６―Ｈ), ７.０９ (s, １Ｈ, Ａｒ―４^２―Ｈ), ７.２２ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―５^２―Ｈ), ７.２８ ― ７.３６ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―５^１, ６^１―Ｈs), ７.４６ ― ７.５２ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―７^１―Ｈ), ７.７９ ― ７.８９ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―４^１―Ｈおよび Ａｒ―２^２―Ｈ), ７.９５ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１―Ｈ); ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ｐｐｍ ０.６７ (s, ３ Ｈ), ０.９１ (s, ３ Ｈ), ３.７３ (bｒ. s., １Ｈ), ６.０９ (s, １Ｈ), ６.９３ (bｒ. s., １Ｈ), ７.２１ ― ７.３３ (ｍ, ２ Ｈ), ７.３６ (s, １Ｈ), ７.５７ (ｄ, Ｊ=７.８２ Ｈz, １Ｈ), ７.７０ (ｄ, Ｊ=７.５８ Ｈz, １Ｈ), ７.８５ (bｒ. s., １Ｈ), ８.２５ (s, １Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ１４７.３５, １４３.２４, １４１.４９, １３６.４１, １３４.４７, １２８.６２, １２３.５２, １２３.４８, １２２.５４, １２０.２１, １１８.１３, １１１.０７, ５８.６１, ５５.３７, ４８.４７, ４７.４２, ４３.２４, ３５.１８, ３４.９０, , ３４.３４, ３３.３４, ３０.１４, ２９.１９, ２４.７８, ２４.２４, ２２.０１, １９.７２, １６.２５, １４.３１ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ４３９.２８５６ (Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ)Ｈ⁺, ｆｏｕｎｄ ４３９.２８５８。

３α―(１Ｈ―イミダゾール―１―イル)―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)アンドロスタ―５,１６―ジエン (ＶＮＰＰ４３３―３α(Ａ３))

保持時間８.８７ 分; ０.０１２ g, ３.２％ : 融点１９９―２００ °Ｃ; ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １.０２ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.１４ (s, ３ Ｈ, １９―ＣＨ_３), ４.４１ (bｒ. s., １Ｈ, ３β―Ｈ), ５.５６ (bｒ. s., １Ｈ, ６―Ｈ), ５.９９ (bｒ. s., １Ｈ, １６―Ｈ), ７.０３ (ｄ, Ｊ=４.８９ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―４^２―Ｈ および Ａｒ―５^２―Ｈ ), ７.２８ ― ７.３３ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―５^１, ６^１―Ｈs), ７.４９ (ｄ, Ｊ=８.３１Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―７^１―Ｈ), ７.７３ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^２―Ｈ), ７.８１ (ｄ, Ｊ=８.８０ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^１―Ｈ), ７.９５ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１―Ｈ); ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ０.９７ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.１０ (s, ３ Ｈ, １９―ＣＨ_３), ４.４２ (bｒ. s., １Ｈ, ３β―Ｈ), ５.５３ (bｒ. s., １Ｈ, ６―Ｈ), ６.０６ (bｒ. s., １Ｈ, １６―Ｈ), ６.８６ (s, １Ｈ), ７.１９ ― ７.３３ (ｍ, ３ Ｈ), ７.５６ (ｄ, Ｊ=７.８３ Ｈz, １Ｈ), ７.６９ (ｄ, Ｊ=７.３４ Ｈz, ２ Ｈ), ８.２４ (s, １Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １４７.１１, １４３.２９, １４１.６４, １３９.１３, １３４.５８, １２８.５６, １２４.１８, １２３.４１, １２３.３６, １２２.４８, １２０.２２, １１８.７０, １１１.１３, ５５.７４, ５３.００, ５０.１９, ４７.２３, ３７.２７, ３５.９７, ３４.７４, ３２.２９, ３１.１２, ３０.２３, ３０.２０, ２９.７１, ２８.３９, ２０.２７, １９.３２, １６.０１；ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ４３９.２８５６ (Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ)Ｈ⁺, ｆｏｕｎｄ ４３９.２８５７

３β―(１Ｈ―イミダゾール―１―イル)―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)アンドロスタ―５,１６―ジエン (ＶＮＰＰ４３３―３β(２ｄ)(Ａ１))

保持時間１０.０７４分; ０.０４ g, １０.６％: 融点 １９８―２００ °Ｃ; １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ３) δ １.０４ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ３), １.１４ (s, ３ Ｈ, １９―ＣＨ３), ３.８６ ― ３.９８ (ｍ, １Ｈ, ３α―Ｈ), ５.５０ (bｒ. s., １Ｈ, ６―Ｈ), ６.００ (bｒ. s., １Ｈ, １６―Ｈ), ７.００ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―４２―Ｈ), ７.０７ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―５２―Ｈ), ７.２８ ― ７.３３ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―５１, ６１Ｈs), ７.４９ (ｄ, Ｊ=５.６２ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―７１―Ｈ), ７.５７ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―２２―Ｈ), ７.８２ (ｄ, Ｊ=５.６２ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４１―Ｈ), ７.９６ (s, １Ｈ, Ａｒ―２１―Ｈ); １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ６) δ ｐｐｍ ０.９９ (s, ３ Ｈ), １.１２ (s, ３ Ｈ), ３.９３ ― ４.０３ (ｍ, １Ｈ), ５.４７ (ｄ, Ｊ=４.６５ Ｈz, １Ｈ), ６.０７ (s, １Ｈ), ６.８８ (s, １Ｈ), ７.２３ ― ７.３２ (ｍ, ２ Ｈ), ７.３３ (s, １Ｈ), ７.５７ (ｄ, Ｊ=７.５８ Ｈz, １Ｈ), ７.７１ (ｄ, Ｊ=７.５８ Ｈz, １Ｈ), ７.７４ (s, １Ｈ), ８.２７ (s, １Ｈ) １３Ｃ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ３) δ１４７.２５, １４３.４０, １４１.７２, １４０.２０, １３４.６８, １２９.２７, １２４.２１, １２３.５５, １２２.６３, １２２.３９, １２０.３４, １１６.９７, １１１.２６, ５７.５４, ５５.９２, ５０.６２, ４７.３５, ４０.６７, ３８.００, ３７.０３, ３４.９４, ３１.１７, ３０.４１, ３０.０２, ２９.８３, ２０.７３, １９.４７, １６.１５, ０.１４; ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｃａｌｃｄ ４３９.２８５６ (Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ)Ｈ+, ｆｏｕｎｄ ４３９.２８５８。

３β―(１Ｈ―イミダゾール―１―カルボチオエート)―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)アンドロスタ―５,１６―ジエン (ＶＮＰＰ３９７ (Ａ９))

無水アセトニトリル（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)アンドロスタ―５,１６―ジエン―３β―オール (ＶＮ/１２４―１) (０.２g, ０.５１５ｍｍｏｌ), １,１'―チオカルボニルジイミダゾール (０.１８g, １.０３ｍｍｏｌ)の溶液を５時間灌流した。溶媒をエバポレートし、残渣を水で処理し、そして濾過した。得られた茶色の粗固体を、微量のＴＥＡ（０.０６％）の存在下、ＤＣＭ中の１.７％エタノールを使用したＦＣＣにより精製して、ＶＮＰＰ３９７(０.１４ g, ５４.５％)を得た: 融点 １８７―８８ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) １４８７, １４５６, １３８６, １３２４, １２９１, １２４３, １２２２, １１１０, ９８６, ８２７, ７４３ ｃｍ^―１１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １.０３ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.１４ (s, ３ Ｈ, １９―ＣＨ_３), ５.３１ ― ５.４２ (ｍ, １Ｈ, ３α―Ｈ), ５.４８ ― ５.５７ (ｍ, １Ｈ, ６―Ｈ), ６.００ (bｒ. s., １Ｈ, １６―Ｈ), ７.０３ (s, １Ｈ, Ａｒ―４^２ Ｈ), ７.２８ ― ７.３５ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―５^１ および ６^１Ｈs), ７.４９ (ｄ, Ｊ=５.１４ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―５^２ Ｈ), ７.６４ (s, １Ｈ, Ａｒ―４^１Ｈ), ７.８２ (ｄ, Ｊ=７.５８ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―７^１Ｈ), ７.９６ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１), ８.３５ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^２ Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (４００ ＭＨz ＣＤＣｌ_３) δ １８３.３, １４７.１, １４３.３, １４１.６, １３９.０, １３６.７, １３０.７, １２４.１, １２３.４, １２３.２, １２２.５, １２０.２, １１７.９, １１１.１, ８３.３, ５５.７, ５０.３, ４７.２, ３７.２, ３６.８, ３６.６, ３４.８, ３１.１, ３０.３, ３０.２, ２７.０, ２０.６, １９.２, １６.０

３β―(ピリジン―３―イルメトキシ)―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)アンドロスタ―５,１６―ジエン (ＶＮＰＰ４１５Ｃ (Ａ１５))

ＶＮ１２４―１ (０.１ g, ０.２５７ ｍｍｏｌ), 水素化ナトリウム (０.０２ g, ０.８３６ ｍｍｏｌ) および ＤＭＦ (２ ｍＬ) の溶液に、室温にてアルゴン下で、３―(インドメチル) ピリジンハイドロヨーダイド (０.１６ g, ０.４６ ｍｍｏｌ)を添加した、反応を６５℃に加熱し、４８時間継続し、そして冷却し、次いで氷冷水上に注ぎ、濾過し、そして乾燥した。ＦＣＣによる精製[石油エーテル/ＥtＯＡｃ (３:２)]で、ＶＮＰＰ４１５Ｃ(Ａ１５) (５３ ｍg, ４３ ％)を得た: 融点 １９６―９７ °Ｃ; ^１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １.０２ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.０７ (s, ３ Ｈ, １９―ＣＨ_３), ３.３１ (ｍ, １Ｈ, ３α―Ｈ), ４.５９ (s, ２ Ｈ, ―ＣＨ_２), ５.４２ (ｄ, Ｊ=５.３８ Ｈz, １Ｈ, ６―Ｈ), ５.９８ (ｄｄ, Ｊ=３.１８, １.７１Ｈz, １Ｈ, １６―Ｈ), ７.２７ ― ７.３４ (ｍ, ３ Ｈ, Ａｒ―Ｈs), ７.４７ ― ７.５１ (ｍ, １Ｈ), ７.７０ (ｄ, Ｊ=７.８２ Ｈz, １Ｈ), ７.７８ ― ７.８５ (ｍ, １Ｈ), ７.９６ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ), ８.５４ (ｄｄ, Ｊ=５.０１, １.５９ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―６^２ Ｈ), ８.５９ (ｄ, Ｊ=１.７１Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―２^２ Ｈ); ^１３ＣＮＭＲ (１０１ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １４９.１４, １４９.０１, １４７.２３, １４３.３３, １４１.６４, １４１.１３, １３５.２８, １３４.５８, １３４.３７, １２４.０６, １２３.３９, １２２.４６, １２１.１９, １２０.２３, １１１.１４, ９７.２３, ７８.８６, ６７.５０, ５５.９０, ５０.５６, ４７.２５, ３９.１１, ３７.１１, ３７.０９, ３４.８９, ３１.１４, ３０.３８, ３０.３０, ２８.３４, ２０.６７, １９.３２, １６.０２

３β―(ピリジン―４―イルメトキシ)―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)アンドロスタ―５,１６―ジエン (ＶＮＰＰ４１４(Ａ１６))

ＶＮ１２４―１ (０.１g, ０.２５７ｍｍｏｌ), 水素化ナトリウム (０.１８５g, ７.７ｍｍｏｌ) およびＤＭＦ (２ｍＬ)の溶液に、室温にて、アルゴン下、４―(ブロモメチル)ピリジンハイドロブロミド (０.２g, ０.７７２ｍｍｏｌ)を添加した。反応を６５℃に加熱し、１２時間継続し、冷却し、次いで氷冷水上に注ぎ、濾過し、そして乾燥した。ＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (３:２)]による精製で、ＶＮＰＰ４１４(Ａ１６) (１５ｍg, １２％)を得た: 融点 １６６―６７ °Ｃ; ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １.０２ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.０８ (s, ３ Ｈ, １９―ＣＨ_３), ３.３０ (ｍ, １Ｈ, ３α―Ｈ), ４.５９ (s, ２ Ｈ, ―ＣＨ_２), ５.４２ (ｄ, Ｊ=４.８９ Ｈz, １Ｈ, ６―Ｈ), ５.９８ (bｒ. s., １Ｈ, １６―Ｈ), ７.２７ ― ７.３４ (ｍ, ４ Ｈ, ａｒｏｍａtｉｃ―Ｈs), ７.４９ (ｄ, Ｊ=５.１４ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ７^１―Ｈ), ７.８１ (ｄ, Ｊ=４.４０ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―６^１―Ｈ), ７.９５ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１―Ｈ), ８.５７ (ｄ, Ｊ=４.６５ Ｈz, ２ Ｈ, Ａｒ―２^２, ６^２―Ｈs); ^１３Ｃ ＮＭＲ (１０１ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １４９.８, １４８.２, １４１.６, １４１.０, １３４.５, １２４.０, １２３.３, １２２.４, １２１.７, １２１.２, １２０.２, １１１.１, ７９.１, ６８.３, ５５.９, ５０.５, ４７.２, ３９.１, ３７.１, ３７.０, ３４.８, ３１.１, ３０.３, ３０.３, ２８.３, ２０.６, １９.３, １６.０; ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ５０２.２８２８ (Ｃ_３２Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ)Ｎａ⁺, ｆｏｕｎｄ ５０２.２８３４。

３β―(メトキシ)―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)アンドロスタ―５,１６―ジエン (ＶＮＰＰ４１２(Ａ３１))

ＶＮ１２４―１ (０.１g, ０.２５７ｍｍｏｌ), 水素化ナトリウム (１２.４ｍg, ０.５１５ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ (２ｍＬ)の溶液に、室温にてアルゴン下、ＭｅI (７５ｍg, ０.５１５ｍｍｏｌ)を添加した。反応を１時間継続し、次いで氷冷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機溶媒をエバポレートした。粗生成物をＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ/ＴＥＡ (４:１:０.２)]により精製して、ＶＮＰＰ４１２(Ａ３１) (０.０８ g, ７７ ％)を得た: 融点 １３６―３７ °Ｃ; ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １.０２ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.０５ (s, ３ Ｈ, １９―ＣＨ_３), ２.４３ (ｄ, Ｊ=１３.６９ Ｈz, ２ Ｈ), ３.０８ (ｍ, １Ｈ, ３α―Ｈ), ３.３７ ( s, ３ Ｈ, ＣＨ_３), ５.４１ (bｒ. s., １Ｈ, ６―Ｈ), ５.９８ (bｒ. s., １Ｈ, １６―Ｈ), ７.３０ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―５^１, ６^１―Ｈs), ７.４９ (ｄ, Ｊ=３.３４ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―７^１―Ｈ), ７.８１ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―４^１―Ｈ), ７.９６ (s., １Ｈ, Ａｒ―２^１―Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (１０１ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １４７.２, １４１.３, １２４.０, １２３.３, １２２.４, １２０.９, １２０.２, １１１.１, ８０.１, ５５.９, ５５.６, ５０.５, ４７.２, ３８.７, ３７.１, ３７.０, ３４.９, ３１.１, ３０.３, ３０.３, ２７.９, ２０.６, １９.３, １６.０; ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ４２５.２５６３ (Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ)Ｎａ⁺, ｆｏｕｎｄ ４２５.２５６６。

３―[{トリフルオロメチル―スルホニル}―オキシ]―エストラ―１,３,５―(１０)―トリエン―１７―オン (ＶＮＰＰ３０８)

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエストロン (２.５g, ９.２４ｍｍｏｌ) に、０℃にてＴＥＡ(１.９g, １８.５ｍｍｏｌ) およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (２.８６g, １０.１７ｍｍｏｌ,)を添加した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３ 飽和水溶液(４０ｍＬ)の添加の前に０℃にて１時間撹拌した。相を分離し、そして水相をＤＣＭ(２×４０ｍＬ) で抽出した。合わせた有機相をかん水（４０ｍＬ)で洗浄し、そして乾燥 (Ｎａ_２ＳＯ_４) した。濾液を真空下で濃縮し、そして残渣をショートＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (８:２)]により精製して、ＶＮＰＰ３０８ (１.６７g, ９９％)を得た: 融点９９ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) １７３６, １４８７, １４２０, １２０９, １１３８, ９１６, ８２９ ｃ ｍ―１; ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ３) δ ０.９２ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.４３―１.７１ (ｍ, ７ Ｈ), １.９５―２.２２ (ｍ, ４ Ｈ), ２.３０ (tｄ, Ｊ=１０.６０, ４.３９ Ｈz, １Ｈ, １２β―Ｈ), ２.３７―２.４５ (ｍ, １Ｈ, １４―Ｈ), ２.４８―２.５８ (ｍ, １Ｈ, ８―Ｈ), ２.９５ (ｄｄ, Ｊ=８.６６, ３.８９ Ｈz, ２ Ｈ, ６―Ｈ), ７.００ (ｄ, Ｊ=２.７６ Ｈz, １Ｈ, ４―Ｈ), ７.０３ (ｄｄ, Ｊ=８.６４, ２.６８ Ｈz, １Ｈ, ２―Ｈ), ７.３４ (ｄ, Ｊ=８.２８ Ｈz, １Ｈ, １―Ｈ)

エストラ―ｌ,３,５―(１０)―トリエン―１７―オン―３―メチルカルボキシレート (ＶＮＰＰ３０９Ａ)

ＶＮＰＰ３０８ (３g, ７.４６ｍｍｏｌ), 酢酸Ｐｄ(II) (０.１２g, ０.５４ｍｍｏｌ), １,３―bｉs―(ジフェニル―ホスフィノ)プロパン (ｄｐｐｐ) (０.１９g, ０.４６ｍｍｏｌ), ＴＥＡ (２.３６g, ２３.２７ｍｍｏｌ), メタノール (１２ ｍＬ), およびＤＭＦ (２０ ｍＬ)の混合物を、一酸化炭素をゆっくりと一定にパージしながら、７０°Ｃにて９時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、かん水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥtＯＡｃで抽出し(３×１００ ｍＬ)、セライトを介して濾過し、そしてＮａ_２ＳＯ _４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを次いでＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (９.５:０.５, ９:１, ８.５:１.５ グラジエント) ]により精製して、第１の純粋なＶＮＰＰ３０９Ａ (０.７５ g, ３２.２％) を得た 融点 １２０―１２２ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) ２９３１, １７３１, １７１７, １４４１, １２９０, １２６０, １１９９, １１７４, ７５０ ｃ ｍ―ｌ ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ３) δ ０.９２ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.４３―１.７０ (ｍ, ８ Ｈ), １.９９ (ｄ, Ｊ=１２.０５ Ｈz, １Ｈ, ), ２.０４―２.２１ (ｍ, ３ Ｈ), ２.４７―２.５７ (ｍ, １Ｈ, ８―Ｈ), ２.９４―３.００ (ｍ, ２ Ｈ, ６―Ｈ), ３.９０ (s, ３ Ｈ, ＣＨ_３), ７.３６ (ｄ, Ｊ=８.０３ Ｈz, １Ｈ, １―Ｈ), ７.７８ (ｄ, Ｊ=１.６ Ｈz, １Ｈ, ４―Ｈ), ７.８０ (ｍ, １Ｈ, ２―Ｈ)

次いで、ＵＶ不活性化合物 (エストロン) (１.２ g): 融点 ２５５―２６２ °Ｃ: ＩＲ (Ｎｅａｔ) ３２８１, １７０６, １５７８, １４９６, １２８６, １２４６, １１５２, １０５４, ８１５; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ０.９１ (s, ３ Ｈ. １８―ＣＨ_３), １.４１―１.６５ (ｍ, ８ Ｈ), １.９３―２.０８ (ｍ, ３ Ｈ), ２.１０―２.１８ (ｍ, １Ｈ), ２.２１―２.２７ (ｍ, １Ｈ), ２.３５―２.４１ (ｍ, １Ｈ,), ２.５０ (ｄｄ, Ｊ=１９.００, ８.６２ Ｈz, １Ｈ), ２.８７ (ｄｄ, Ｊ=６.５６, ３.０５ Ｈz, ２ Ｈ, ６―Ｈ), ４.６２ (s, １Ｈ, ―ＯＨ), ６.５８ (ｄ, Ｊ=２.３ Ｈz, １Ｈ, Ｈ―４), ６.６４ (ｄｄ, Ｊ=８.３２, ２.３７ Ｈz, １Ｈ, Ｈ―２), ７.１５ (ｄ, Ｊ=８.２４ Ｈz, １Ｈ, Ｈ―１); ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ６) δ ０.８２ (s, ３ Ｈ), １.３１―１.４０ (ｍ, ３ Ｈ), １.４３―１.５２ (ｍ, ２ Ｈ), １.５６ (bｒ. s., １Ｈ), １.７５ (ｄ, Ｊ=８.５６ Ｈz, １Ｈ), １.９４ (ｄ, Ｊ=８.０７ Ｈz, ２ Ｈ), ２.３１ (ｄ, Ｊ=５.１４ Ｈz, １Ｈ), ２.７５ (ｄ, Ｊ=５.１４ Ｈz, ２ Ｈ), ６.４５ (s, １Ｈ), ６.５１ (ｄ, Ｊ=８.０７ Ｈz, １Ｈ), ７.０５ (ｄ, Ｊ=８.５６ Ｈz, １Ｈ), ９.００ (s, １Ｈ)

エストラ―ｌ,３,５―(１０),１６―テトラエン―１７―ブロモ―１６―ホルミル―３―メチルカルボキシレート (ＶＮＰＰ３１５Ｂ)

氷冷ＤＭＦ (２.５ｍＬ)に三臭化リン(１.４４g, ５.３０ｍｍｏｌ)を滴下して添加し、そして５分間撹拌した。乾燥ＣＨＣｌ_３ (５ｍＬ) 中のＶＮＰＰ３０９Ａ (０.７５g, ２.４０ｍｍｏｌ) の溶液を添加し、そして５時間灌流した。次いで、真空下で濃縮して、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートして固体を得た。次いで、残渣をＴＨＦで湿潤し、２０％ＨＣｌで２時間撹拌し、ＥtＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そしてエバポレートした。ＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (９:１)]による精製で、純粋なＶＮＰＰ３１５Ｂ (０. ５ g, ５１.７％)を得た: 融点 １４９―１５０ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) ２９３６, １７０８, １６６８, １５７８, １４３５, １２９１, １２６０, １１９３, １１０８, ７５７ ｃｍ―ｌ ; ^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨz, ＣＤＣｌ３) δ ０.９７ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.５５ (s, １Ｈ), １.６４ (ｄ, Ｊ=１.２５ Ｈz, １Ｈ), １.６５―１.６８ (ｍ, １Ｈ), １.６８―１.７１ (ｍ, １Ｈ), １.７１―１.８１ (ｍ, １Ｈ), １.９６―２.０４ (ｍ, ２ Ｈ), ２.０９―２.１８ (ｍ, １Ｈ), ２.３９ (bｒ. s., １Ｈ), ２.４７―２.５５ (ｍ, １Ｈ), ２.６５ (ｄｄ, Ｊ=１４.６８, ６.４０ Ｈz, １Ｈ), ２.９３―３.００ (ｍ, ２ Ｈ, ６―Ｈ), ３.９０ (s, ３ Ｈ, ＣＨ_３), ７.３４ (ｄｄ, Ｊ=８.２８, １.０ Ｈz, １Ｈ, １―Ｈ), ７.７８ (ｄ, Ｊ = １.７ Ｈz,１Ｈ, ４―Ｈ), ７.８０ (ｄｄ, Ｊ=８.１６, １.８８ Ｈz, １Ｈ, ２―Ｈ), ９.９１ (s, １Ｈ, ＣＨＯ)

エストラ―ｌ,３,５―(１０), １６―テトラエン―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)―１６―ホルミル―３―メチルカルボキシレート (ＶＮＰＰ３３０)

化合物ＶＮＰＰ３１５Ｂ (０.２５ g, ０.６２ ｍｍｏｌ), ベンズイミダゾール (０.２２ g, １.８６ ｍｍｏｌ)、および乾燥ＤＭＦ (２ｍＬ)中のＫ_２ＣＯ_３ (０.２６ g, １.８６ ｍｍｏｌ)の混合物を、アルゴン下で１時間、８０℃にて加熱した。室温への冷却後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）上に注ぎ、そして得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。ショートＦＣＣ [ヘキサン/ＥtＯＡｃ/ＴＥＡ (１０:５:０.１)] での精製で、純粋なＶＮＰＰ３３０ (０.２６g, ９５％)を得た: 融点１２１―１２２ ℃: ＩＲ (Ｎｅａｔ) ２９４５, １７０５, １６６４, １６０２, １４８９, １２９１, １０８６, ７４８; ^１Ｈ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ３) δ １.０２ (bｒ. s., ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.１８―１.３２ (ｍ, １Ｈ), １.５３―１.６４ (ｍ, ４ Ｈ), １.６７ (ｄ, Ｊ=９.６１Ｈz, １Ｈ), １.７６ (ｄ, Ｊ=１０.９９ Ｈz, ２ Ｈ), ２.００ (bｒ. s., ２ Ｈ), ２.０４ (bｒ. s., １Ｈ), ２.０６―２.１４ (ｍ, １Ｈ), ２.３８―２.６１ (ｍ, ３ Ｈ), ２.８８ (s, ３ Ｈ), ２.９６ (s, ２ Ｈ), ２.９８―３.０８ (ｍ, ２ Ｈ), ３.９０ (s, ３ Ｈ, ＣＨ_３), ７.３１ ―７.４２ (ｍ, ４ Ｈ, Ａｒ―Ｈ), ７.８０ (bｒ. s., ２ Ｈ, Ａｒ―Ｈ), ７.８８ (ｄｄ, Ｊ=６.２６, ２.９０ Ｈz, １Ｈ, ２―Ｈ), ８.０２ (bｒ. s., １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ), ９.６２ (s, １Ｈ, ＣＨＯ)

３―(メチルカルボキシレート)―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)―エストラ―１,３,５―(１０)―トリエン (ＶＮＰＰ３３４ (Ｅ６))

乾燥ベンゾニトリル(３ｍＬ)中のＶＮＰＰ３３０ (０.２２g, ０.５ｍｍｏｌ)の溶液を、１０％ Ｐｄの存在下、活性炭 (０.１１g、すなわち、基質の５０％の重量)において９時間灌流した。次いで、０.０５ｇを超える触媒を添加し、そして１２時間灌流した。室温への冷却後、セライトパッドを介する濾過により触媒を除去した。濾液をエバポレートし、そして残渣をＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ/ＴＥＡ (８:２:０.５)]により精製しして、ＶＮＰＰ３３４ (０.１２g, ５７％)を得た: 融点: １６５ - １６７ °Ｃ: ＩＲ (Ｎｅａｔ) ２９２７, １７１６, １４８６, １４５１, １２８８, １２６５, １１０８, ７５３, ７３７; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ３) δ １.０３ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.１９―１.３２ (ｍ, １Ｈ), １.５３―１.６１ (ｍ, １Ｈ), １.６３―１.８１ (ｍ, ３ Ｈ), １.８７ (tｄ, Ｊ=１２.３６, ３.２０ Ｈz, １Ｈ), １.９３―２.１２ (ｍ, ３ Ｈ), ２.２５―２.３６ (ｍ, １Ｈ), ２.４２―２.５９ (ｍ, ３ Ｈ), ２.９５―３.０６ (ｍ, ２ Ｈ, ６―Ｈs), ３.９０ (s, ３ Ｈ, ＣＨ_３), ６.０２ (bｒ. s., １Ｈ, １６―Ｈ), ７.２８―７.３９ (ｍ, ３ Ｈ, Ａｒ―Ｈs), ７.５１ (ｄ, Ｊ=６.４１Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―７^１Ｈ), ７.７７―７.８６ (ｍ, ３ Ｈ, Ａｒ―Ｈs), ８.００ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ); ＣＤＣｌ３: １６７.４６, １４７.３８, １４５.４７, １４３.４４, １４１.７９, １３６.９１, １３４.７７, １３０.４２, １２７.８２, １２７.０６, １２５.２９ １２４.２８, １２３.６８, １２２.７６, １２０.４３, １１１.３０, ５５.３１, ５２.１９, ４７.７６, ４５.０６, ３６.８２, ３５.０７, ３０.２３, ２９.３２, ２７.２２, ２６.１１, １６.３７

３―(カルボン酸)―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)―エストラ―１,３,５―(１０)―トリエン (ＶＮＰＰ３４１ (Ｅ５))

ＶＮＰＰ３３４ (０.１g, ０.２４ｍｍｏｌ), １０％ メタノールＫＯＨ (１.５ｍＬ) およびメタノール(５ｍＬ)の懸濁物を、２時間灌流した。反応混合物を冷却し、固体を濾過し、そして冷却メタノールで洗浄した。ショートカラム[ＤＣＭ中の１０％ メタノール]でのＦＣＣによる精製で、純粋なＶＮＰＰ３４１ (０.０９ g, ９３％)を得た: 融点 ２７０ °Ｃ (ｄｅｃｏｍｐ): ＩＲ (Ｎｅａｔ) １６９３, １６０６, １４９４, １４５６, １２９９, １２５２, １２２６, １１２２, ７５６, ７４５, ７３７; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ ０.９６ (s, ３ Ｈ, ＣＨ_３), １.１９―１.２９ (ｍ, １Ｈ), １.４２―１.５８ (ｍ, ２ Ｈ), １.６０―１.７２ (ｍ, １Ｈ), １.７６―１.９０ (ｍ, ２ Ｈ), １.９０―２.０２ (ｍ, ２ Ｈ), ２.３６―２.４９ (ｍ, ３ Ｈ), ２.９３ (ｄ, Ｊ=５.３４ Ｈz, ２ Ｈ,６―Ｈ), ６.０８ (bｒ. s., １Ｈ, １６―Ｈ), ７.２３―７.３４ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―Ｈs), ７.３７ (ｄ, Ｊ=８.２４ Ｈz, １Ｈ, １―Ｈ), ７.５９ (ｄ, Ｊ=７.９３ Ｈz, １Ｈ, Ａｒ―４^１Ｈ), ７.６５―７.７７ (ｍ, ３ Ｈ), ８.３０ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１Ｈ); ^１３Ｃ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＤＭＳＯ―ｄ_６) δ １６８.２, １４７.２, １４５.５, １４３.５, １４２.９, １３７.１, １３４.９, １３０.４, １２７.２, １２５.７, １２４.４, １２３.９, １２２.８, １２０.２, １１２.０, ５５.１, ４７.５, ４４.８, ３６.７, ３４.５, ３０.２, ２９.２, ２７.１, ２６.１ , １９.５, １６.４; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ３) δ １.０６ (s, ３ Ｈ), １.５７―１.６６ (ｍ, ２ Ｈ), １.６７―１.８１ (ｍ, ３ Ｈ), １.８５―１.９６ (ｍ, ２ Ｈ), １.９６―２.１６ (ｍ, ５ Ｈ), ２.２９―２.３９ (ｍ, ２ Ｈ), ２.４６―２.６２ (ｍ, ４ Ｈ), ３.０４ (ｄ, Ｊ=４.８８ Ｈz, ２ Ｈ), ６.０６ (bｒ. s., １Ｈ), ７.３２―７.３７ (ｍ, ２ Ｈ), ７.３９ (ｄ, Ｊ=８.０９ Ｈz, １Ｈ), ７.５１―７.５８ (ｍ, １Ｈ), ７.８４―７.９４ (ｍ, ３ Ｈ), ８.０６ (s, １Ｈ)

３―(アセトキシ)―エストラ―１,３,５―(１０)―トリエン―１７―オン (ＶＮＰＰ３１０)

ピリジン(１５ｍＬ)中のエストロン(３g, １１.１ｍｍｏｌ)の氷冷溶液に、無水酢酸 (７.３６g, ７２.１ｍｍｏｌ)を添加し、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水混合物（３００ｍＬ）上に注ぎ、そして得られた固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して純粋なＶＮＰＰ３１０(３.４ g, ９８％)を得た。: 融点２２２―２２３℃; ＩＲ (Ｎｅａｔ) １７５９, １７３２, １４９１, １３６５, １２１０, １１８３, １０１９, ８２１; ^１ＨＮＭＲ (３００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ ０.８９ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), ２.２９ (s, ３ Ｈ, ＯＡｃ), ２.８５―２.９６ (ｍ, ２ Ｈ), ６.８１ (ｍ, １Ｈ, １―Ｈ), ６.８５ (ｄ, Ｊ=８.７８ Ｈz, １Ｈ, Ｈ―２), ７.２９ (s, １Ｈ, Ｈ―４)

３―(アセトキシ)―１７―(ブロモ)―１６―(ホルミル)―エストラ―１,３,５―(１０)―トリエン (ＶＮＰＰ３１１)

氷冷ＤＭＦ (６.５ｍＬ)に、三臭化リン(２.８８g, １０.６３ｍｍｏｌ)を滴下して添加し、そして５分間撹拌した、これに、乾燥ＣＨＣｌ_３ (２０ｍＬ)中のＶＮＰＰ３１０ (１.５g, ５.４ｍｍｏｌ) の溶液を添加し、そして５時間灌流した。次いで、これを真空下で濃縮し、氷上に注ぎ、ＥtＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し、そしてエバポレートして固体を得た。次いで、残渣をＴＨＦ (〜２ｍＬ)で湿潤し、２０％ ＨＣｌ (１５ｍＬ) とともに２時間撹拌し、ＥtＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４ で乾燥し、そしてエバポレートした。ＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (８:２)]による精製で、純粋なＶＮＰＰ３１１ (０.５ g, ２６％)を得た: 融点１２３―２５ ℃; １７６５, １６７０, １５８４, １４９３, １３６６, １１８９, １０１３, ８９７; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ３) δ ０.９６ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.４０―１.５２ (ｍ, １Ｈ), １.５７―１.７０ (ｍ, ３ Ｈ), １.９２―２.０２ (ｍ, ２ Ｈ), ２.１２ (ｄｄ, Ｊ=１４.７２, １１.６７ Ｈz, １Ｈ), ２.２９ (s, ３ Ｈ, ＯＡｃ), ２.４６ (ｄ, Ｊ=９.４６ Ｈz, １Ｈ), ２.６３ (ｄｄ, Ｊ=１４.７２, ６.３３ Ｈz, １Ｈ), ２.８５―２.９６ (ｍ, ２ Ｈ, Ｃ―６ Ｈs), ６.８０―６.８３ (ｍ, １Ｈ, １―Ｈ), ６.８６ (ｄｄ, Ｊ=８.４７, ２.３７ Ｈz, １Ｈ, ２―Ｈ), ７.２７ (s, １Ｈ, ４―Ｈ), ９.９１ (s, １Ｈ, ＣＨＯ); Ｃ_２１Ｈ_２３ＢｒＯ_３, ４０２.０８３

エストラ―ｌ,３,５―(１０),１６―テトラエン―１７―ブロモ―１６―ホルミル―３―オール (ＶＮＰＰ３１２)

ＶＮＰＰ３１１ (０.４g, １ｍｍｏｌ), １０％ エタノールＫＯＨ (２ｍＬ)およびエタノール (５ｍＬ) の溶液を、室温にて一晩、撹拌した。反応混合物をエバポレートし、残渣を冷却水で処理して、濾過した。ＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ (１:１)]による精製で、(０.１ｇ, ２８％)を得た: 融点１４９-１５１ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) １７１８, １６０９, １４６２, １４９７, １２８７, １２５０ １１００, ８３７, ７８１; ^１ＨＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ３) δ ０.９６ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.３８―１.４９ (ｍ, １Ｈ), １.５７―１.６８ (ｍ, ３ Ｈ), １.７５ (tｄ, Ｊ=１１.５３, ６.５９ Ｈz, １Ｈ), １.９０―２.０２ (ｍ, ２ Ｈ), ２.０７―２.１６ (ｍ, １Ｈ), ２.２９ (ｄ, Ｊ=５.４９ Ｈz, １Ｈ), ２.３９―２.４９ (ｍ, １Ｈ), ２.６３ (ｄｄ, Ｊ=１５.３７, ６.５９ Ｈz, １Ｈ), ２.８１―２.９５ (ｍ, ２ Ｈ, ６―Ｈ), ６.５８ (s, １Ｈ, ４―Ｈ), ６.６４ (ｄ, Ｊ=８.７８ Ｈz, １Ｈ, Ｈ―２), ７.１３ (ｄ, Ｊ=８.７８ Ｈz, １Ｈ, Ｈ―１), ９.９１ (s, １Ｈ, ＣＨＯ) Ｃ_１９Ｈ_２１ＢｒＯ_２ , ３６０.０７２,

エストラ―ｌ,３,５―(１０),１６―テトラエン ―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)―１６―ホルミル―３―オール (ＶＮＰＰ３１４)

化合物ＶＮＰＰ３１２ (０.４２g, １.１６ｍｍｏｌ)、ベンズイミダゾール (０.４１g, ３.４８ｍｍｏｌ)、および乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３ (０.４８g, ３.４８ｍｍｏｌ)の混合物を、アルゴン下で５時間、８０℃に加熱した。室温への冷却後、反応混合物を氷冷水(１００ｍＬ)上に注ぎ、そして得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、そして精製を伴わずに、次の工程に進んだ。ＶＮＰＰ３１４ (０.３９g, ８４％): 融点 ２５５-２５７ °Ｃ

３―(ヒドロキシ)―１７―(１Ｈ―ベンズイミダゾール―１―イル)―エストラ―１,３,５―(１０)―トリエン (ＶＮＰＰ３３８ (Ｅ２１))

乾燥ベンゾニトリル（３ｍＬ）中のＶＮＰＰ３１４ (０.３９g, ０.９７ｍｍｏｌ) 溶液を、１０％ Ｐｄの存在下、活性化炭素(０.２g、すなわち、基質の５０％の重量)において、１２時間灌流した。次いで、０.１ｇよりも多い触媒を１２時間の間隔にて２回添加した（合わせて０.４ｇ）。室温への冷却後、セライトパッドを介する濾過により触媒を除去した。濾液をエバポレートし、そして残渣をＦＣＣ [石油エーテル/ＥtＯＡｃ/ＴＥＡ (７.５:２:０.５) 次いで (１:１:０.１)]により精製して、ＶＮＰＰ３３８ (０.０２２g, ６％)を得た: 融点 １１０―１１２ °Ｃ; ＩＲ (Ｎｅａｔ) １６６６, １６０８, １４９３, １４５５, １２８９, １２２５, ７４３; ^１Ｈ ＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １.０２ (s, ３ Ｈ, １８―ＣＨ_３), １.４８―１.５６ (ｍ, ３ Ｈ), １.５８ (bｒ. s., ７ Ｈ), １.７０ (ｄ, Ｊ=１１.１４ Ｈz, １Ｈ), １.８０―１.８９ (ｍ, １Ｈ), １.９０―２.０５ (ｍ, ３ Ｈ), ２.２４―２.３３ (ｍ, １Ｈ), ２.３３―２.４５ (ｍ, ２ Ｈ), ２.４８―２.５６ (ｍ, １Ｈ), ２.８８―２.９５ (ｍ, １Ｈ), ６.０２ (bｒ. s., １Ｈ, １６―Ｈ ), ６.５８―６.６３ (ｄｄ, Ｊ = ３.０ Ｈz, １Ｈ, ４―Ｈ), ６.６５ (ｄｄ, Ｊ=８.３９, ３.０ Ｈz, １Ｈ, ２―Ｈ), ７.１３ (ｄ, Ｊ=８.５４ Ｈz, １Ｈ, １―Ｈ), ７.２８―７.３５ (ｍ, ２ Ｈ, Ａｒ―６^１ および ５^１Ｈs), ７.４９―７.５７ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―７^１Ｈ), ７.７９―７.８７ (ｍ, １Ｈ, Ａｒ―４^１Ｈ), ８.００ (s, １Ｈ, Ａｒ―２^１); ^１３ＣＮＭＲ (５００ ＭＨz, ＣＤＣｌ_３) δ １５４.６, １４７.４, １４１.７, １３８.０, １３２.３, １３１.７, １２８.８, １２７.５, １２６.２, １２３.８, １２２.９, １２０.１, １１５.７, １１３.２, １１１.４, ５５.２, ４７.９, ４４.４, ３７.３, ３５.１, ３０.２, ２９.６, ２７.４, ２６.４, １６.４

さらなる試験：
ルシフェラーゼアッセイ：
ＤＨＴ媒介性ＡＲ転写活性の減少を、１０μＭ濃度の化合物の２４時間の処置の後に行った。

ウェスタンブロッティング：
ＡＲタンパク質発現をダウンレギュレートする種々の化合物の能力を、ウェスタンブロッティングにより測定した。

細胞増殖阻害（ＭＴＴ比色分析アッセイ）：
化合物を、ＭＴＴアッセイにより、１μＭおよび１０μＭの濃度にて、ＬＮＣａＰ細胞（アンドロゲン感受性ＡＲ変異体）、Ｃ４―２Ｂ、およびＣＷＲ２２Ｒｖ１（ＣＲＰＣ細胞株）の生存能を阻害するそれらの能力に対して評価した。

構造活性相関（ＳＡＲ）
ルシフェラーゼ活性においていくつかの非ステロイド剤およびステロイド剤は、ＤＨＴ媒介性ＡＲ転写活性を減少した（図４）。ＬＮＣａＰ細胞株およびＣ４―２Ｂ細胞株において、エストロン−３−メチルエステル誘導体（ＶＮＰＰ３３４；スキーム３）は強力な抗増殖剤であり、化合物ＶＮ/１２４−１よりも強力である（図５および図６）。

ＬＮＣａＰ細胞株に対して試験した非ステロイド剤のうち（図５）、１炭素間隔を有するメトキシ置換ビフェニル誘導体（ＶＮＰＰ３４７Ｂ；スキーム１）およびナフタレン誘導体（ＶＮＰＰ３７２―２；スキーム１）は、化合物ＶＮ/１２４―１に比較して、より強力な抗ガン活性を示した。一方、ＢｚＩＭ基に対して１炭素間隔を有するヒドロキシル（ＶＮＰＰ３５６）およびニトリル（ＶＮＰＰ３５８ ；スキーム１）置換ビフェニルは、ＶＮ/１２４―１と同程度に強力である。

エストロゲン―３―メチルエステル誘導体（ＶＮＰＰ３３４；Ｓｃｈ３）は、化合物ＶＮ/１２４―１よりも強力である。

上述のこの制限されたＳＡＲから、ＢｚＩＭ基間に２炭素間隔を有するビフェニル誘導体は、活性に有害である。

ビフェニルにおける―ＣＯＯＨまたは１Ｈ―テトラゾールの置換はまた、活性に有害である。

ＡＲダウンレギュレート作用におそらく起因するＶＮＰＰ３３４、ＶＮＰＰ３６７で観察された強力な抗ガン活性は、ウエスタンブロットにより支持される（図８）。さらに、化合物ＶＮ/１２４―１に等しく強力な抗ガン活性は、ＶＮＰＰ３３８、ＶＮＰＰ３５６によって示され、これはまた強力なＡＲダウンレギュレート剤である。

中程度の活性化合物の２つ（ＶＮＰＰ３４１、ＶＮＰＰ３５８）は、ＡＲアップレギュレート剤である。それらの観察された抗ガン活性はまた、他のなお未知の活性に起因し得る。

ＭＤＶ３１００およびＣａｓｏｄｅｘは、ＡＲダウンレギュレート剤ではない。

ガン遺伝子に対する化合物の効果
図９において示す実験において、ＬＮＣａＰ細胞およびＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞を、種々の時点にてＶＮ/１２４―１およびアナログで処理し、そして有意なガン細胞促進遺伝子に対する効果をタンパク質レベルで研究した。

図９Ａおよび９Ｃは、ＬＮＣａＰ細胞において、ガレテロン（Ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）およびアナログ（ＶＮＰＴ５５およびＶＮＰＰ４１４）は、ＰＡＲＰ切断（アポトーシスの兆候）の有意な増加を誘導し、そしてＣＤＣ２５ｃ、Ｍｎｋ２、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１、Ｃｏｘ―２、およびＮ―Ｃａｄｈｅｒｉｎの発現を減少した。

図９Ｂおよび図９Ｇは、ＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞において、ガレテロンおよびアナログ（ＶＮＰＴ５５およびＶＮＰＰ４１４）は、Ｎ―Ｃａｄｈｅｒｉｎ、ＡＲ３、Ｍｎｋ１/２、ＭＭＰ―２、Ｅｚｈ２，Ｍｃｌ―１（抗アポトーシスタンパク質）のタンパク質発現を減少し、およびまたｅＩＦ４Ｅのリン酸化をダウンレギュレートしたことを示す。

図９Ｄ、９Ｅ、および９Ｆは、ＣＷＲ２２Ｒｖ１をガレテロンの他のアナログで処理したことを示し、そしてＶＮＰＰ３５６、ＶＮＰＰ３６０、ＶＮＰＰ３４１、ＶＮＰＰ３６７、ＶＮＰＰ３３４、およびＶＮＰＰ３３８は、全長ＡＲおよびスプライス変異体ＡＲに対して活性（ＡＲダウンレギュレーション）を示した。

図９Ｈは、全長ＡＲに対するＶＮＰＰ４３３―２ｄ（ＶＮＰＰ４３３―３β（Ａ１））の活性（ＡＲダウンレギュレーション）を示す。

図１０は、５μＭにて、ガレテロン、ＶＮＰＴ５５、およびＶＮＰＰ４１４で処理したＰＣ３細胞が、１２時間後、ＰＣ３細胞の移動を大きく阻害したことを示す。

図９３Ａ、９Ｂ、９Ｃ、および９Ｄは、ＬＮＣａＰ、ＣＷＲ２２Ｒｖ１、ＰＣ３、およびＤＵ１４５細胞をそれぞれ播種し、ガレテロン、ＶＮＰＴ５５、アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、およびＭＤＶ３１００で１４〜２０日間続けて処理し、そして細胞のコロニー形成を染色によって決定した。アビラテロンおよびＭＤｖ３１００に比較すると、ガレテロンおよびＶＮＰＴ５５は、ＡＲポジティブおよびネガティブな前立腺ガン細胞の両方のコロニー形成を大きく阻害した。

新規の骨格（ステロイドおよび非ステロイドの両方）は良好に忍容される。

エストロンの３―メチルカルボキシレート、１炭素間隔を有するビフェニルのメトキシ、およびナフタレンの誘導体は、強力な生物学的活性を示した。

新規な薬剤の抗アンドロゲン活性およびＣＹＰ１７阻害活性の測定は、それらの観察された抗ガン活性およびＡＲＤＡ活性を説明し得る。

出願人の発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節における新規な化合物およびそれらの使用を包含する。出願には、ＡＲおよび他の前立腺ガンのガン遺伝子標的に対するそれらの効果を評価した。ＡＲの調節（全長ＡＲおよびスプライス変異体ＡＲの両方の分解）に加えて、これらの新規な化合物はまた、ＭＡＰＫ相互作用キナーゼ（Ｍｎｋ１/２）を分解し、そして真核生物翻訳開始因子４（ｅＩＦ４Ｅ）を調節する。図９Ａ〜Ｈ、１０、および表１０において示されるように、主要な化合物はＭｎｋ１/２を分解し、ｅＩＦ４Ｅリン酸化をブロックし、細胞増殖、コロニー形成、および移動を阻害し、ならびにアポトーシスを誘導した。これらの効果はまた、前立腺ガン薬物と承認されたいくつかのＦＤＡよりも優れる。

本発明において予防および／または処置され得るアンドロゲン受容体関連症状としては、前立腺ガン、去勢抵抗性前立腺ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、肝細胞ガン、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、ケネディー病、アンドロゲン性脱毛症、乳ガン、アンドロゲン不応症、および球脊髄性筋萎縮症が挙げられるが、これらに制限されない。

ＧＩ_５０値
細胞増殖阻害（ＭＴＴ比色分析アッセイ）：細胞を、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）において、ウェル当り５×１０^３細胞の密度にて播種した。細胞を、プレートに２４時間接着させ、次いで９５％ ＥｔＯＨ中に溶解した種々の濃度の化合物で処理した。細胞を７日間、試験化合物および培地を４日目に新しくして処理した。７日目に、培地を新しくし、そしてＭＴＴ(３―(４,５―ジメチルチアゾール―２―イル)―２,５―ジフェニル―２Ｈ―テトラゾリウムブロミド)（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）溶液（培地１ｍｌ当たり０.５ｍｇ ＭＴＴ）をＭＴＴ：培地の比が１：１０になるように、培地に添加した。細胞をＭＴＴとともに２時間インキュベートした。次いで培地を吸引し、そしてＤＭＳＯを添加して紫色のＭＴＴ―ホルマザン生成物を可溶化した。５６２ｎｍでの吸光度を分光光度計（Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｃ.）により測定した。結果を以下に示す。

薬学的組成物／処方物
本明細書において使用される薬学的組成物は、本発明の化合物と、キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、および／または腑形剤のような他の化学化合物との混合物を言う。薬学的組成物は、有機体への化合物の投与を容易にする。本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、当該分野において公知の任意の従来の形態および経路（：静脈内、経口、直腸、吸入、非経口、眼、肺、経皮、膣内、耳、鼻、および局所投与を含むがこれらに制限されない）により、治療的に有効な量において、薬学組成物として投与され得る。

化合物を全身様式よりも局所様式において、例えば、器官への化合物の直接的な注入を介して、しばしば、蓄積または持続性放出処方物において、投与し得る。さらに、標的化される薬物送達系中に、例えば、器官特異的抗体でコートされたリポソーム中に、本発明の化合物を含有する薬学的組成物を投与し得る。リポソームは、器官によって選択的に標的され、そして取り込まれる。さらに、本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、急速放出処方物の形態において、持続放出の処方物の形態において、または中間放出の形態において、提供され得る。

経口投与について、本発明の化合物は、活性な化合物と、当該分野において周知の薬学的に受容されるキャリアまたは腑形剤とを組み合わせることによって、容易に処方され得る。このようなキャリアは、本明細書において記載される化合物が、処理される患者による経口摂取のために、錠剤、粉末、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ジェル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液などのように処方されることを可能にする。

経口使用のための薬学的調製物は、１つ以上の固体腑形剤と、１つ以上の本明細書において記載される化合物とを混合することによって得ることができ、必要に応じて得られた混合物を粉にし、そして所望される場合、適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物をプロセスして、錠剤または糖衣コアを得る。糖衣コアは、適切なコーティングを伴って提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液が使用され得、これは必要に応じてアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタニウム、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含み得る。染料または色素が、同一であることの認識のため、または活性な化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣コーティングに添加され得る。

経口的に使用され得る薬学的調製物は、ゼラチンから作製される押し込み型カプセル、ならびにゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から作製される、軟質の、密閉カプセルを含み得る。ある実施態様において、カプセルは、１つ以上の薬学的な、ウシ、および植物のゼラチンを含む、硬質ゼラチンカプセルを含む。ある例において、ゼラチンはアルカリプロセスされる。押し込み型カプセルは、ラクトースのような充填材、スターチのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合された活性成分を含み得る。軟質カプセルにおいて、活性な化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような適切な液体中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。経口投与のための全ての処方物は、このような投与に適切な投薬量にあるべきである。

口腔投与または舌下投与について、組成物は、従来の様式において処方される錠剤、トローチ剤、またはゲルの形態をとり得る。非経口注入は、ボーラス注入または持続性注入を含み得る。本発明の化合物の薬学的組成物は、滅菌懸濁液、溶液、または油性ベシクルもしくは水性ベシクル中の乳濁液のような非経口注入に適切な形態にあり得、そして懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような処方剤を含み得る。非経口投与のための薬学的組成物は、水溶性形態における活性な化合物の水溶液を含む。さらに、活性な化合物の懸濁液は、適切な油性注入懸濁液として調製され得る。適切な親油性の溶媒またはベシクルは、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。

水性注入懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランのような、懸濁液の粘性を増加する物質を含み得る。必要に応じて、懸濁液はまた、非常に濃縮された溶液の調製を許容するために、適切な安定剤または化合物の溶解度を増す薬剤を含み得る。あるいは、活性成分は適切なベシクル、例えばピロゲン非含有滅菌水との構成のために、使用の前に粉末形態にあり得る。

ある実施態様において、薬学的処方物は、非晶系固体分散物として調製され得る。例えば、薬学的処方物は、ポリマーマトリクス中の活性化合物の噴霧乾燥処方物である。薬学的処方物はまた、溶融押出法により調製され得る。

本発明の化合物は、局所的に投与され得、そして多様な局所投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリーム、または軟膏に処方され得る。このような薬学的化合物は、可溶化剤、安定剤、張性強化剤、緩衝液、および保存剤を含み得る。

本発明の化合物の経皮投与に適切な処方物は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用い得、親油性乳濁液または緩衝化された水溶液であり得るか、ポリマーまたは固着剤中に溶解および／または分散され得る。このようなパッチは、薬剤の連続的なパルス送達またはオンデマンド送達のために、構築され得る。なおさらに、本発明の化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどの手段により、達成され得る。さらに、経皮パッチは、本発明の化合物の制御送達を提供し得る。吸収の速度は、速度制御膜を使用することにより、またはポリマーマトリクスもしくはゲル内に化合物をトラップすることにより遅延され得る。逆に、吸収増強剤が、吸収を増加するために使用され得る。吸収増強剤またはキャリアは、皮膚を介する移動を補助するための吸収可能な薬学的に受容される溶媒を包含し得る。例えば、経皮デバイスは、化合物を必要に応じてキャリアとともに含む裏打ち材、容器、必要に応じて長期間にわたって、制御されたおよび予め決められた速度にて、宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御障壁、ならびに皮膚にデバイスを固定するための手段を備える包帯の形態にある。

吸入による手段のために、本発明の化合物はエアロゾル、噴霧、または粉末としての形態にあり得る。本発明の薬学的組成物は、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレイ体裁の形態において、簡便に送達され、適切な高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスの使用を伴う。加圧エアロゾルの場合において、投薬単位は、定量を送達するための弁を提供することにより決定され得る。例示ためのみであるが、例えば、吸入器または散布器におけるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および適切な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはスターチ）の混合粉末を含んで処方され得る。

本発明の化合物はまた、浣腸剤、直腸ゲル、直腸泡、直腸エアロゾル、座薬、ゼリー座薬、または担持浣腸剤のような直腸組成物において処方され得、ココア油脂または他のグリセリド、ならびに合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなど）ような従来の座薬基剤を含む。組成物の座薬の形態において、必要に応じてココア油脂と組み合わせた低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物であるが、これに制限されない）が、最初に溶解される。

本明細書中に提供される処置または使用の方法を実施するにおいて、本明細書中に提供される治療有効量の本発明の化合物を、薬学的組成物において、処置されるべき疾患または症状を有する哺乳動物に投与する。ある実施態様において、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、被験体の疾患の重篤度、年齢、および相対的な健康度、使用される化合物および他の要素の効力に依存して広範に変化し得る。化合物は、単一で、または１つ以上の治療剤と組み合わせて、混合物の成分として使用され得る。

薬学的組成物は、腑形剤、および薬学的に使用され得る調製物への活性化合物のプロセシングを促進する助剤を含む１つ以上の生理学的に受容されるキャリアを使用して、従来の様式において処方され得る。適切な処方は、選択された投与の経路に依存する。周知の技術、キャリア、および腑形剤のいずれもが、適切であるとして、および当該分野において理解されるとして使用され得る。本発明の化合物を含む薬学的組成物は、従来の様式（例えば、例示のためのみであるが、従来の、混合、溶解、顆粒化、糖衣作製、水簸、乳化、カプセル化、封入、または圧縮）において製造され得る。

薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に受容されるキャリア、希釈剤または腑形剤、および活性成分として本明細書において記載される本発明の化合物を、遊離塩基の形態において、または薬学的に受容される塩の形態において、含む。さらに、本明細書において記載される方法および薬学的組成物は、Ｎ―酸化物、結晶形態（多形としてまた知られる）、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を包含する。

本明細書において記載される化合物を含む組成物の調製のための方法は、１つ以上の不活性な、薬学的に受容される腑形剤またはキャリアとともに化合物を処方して、固体、半固体、または液体を形成することを包含する。固体組成物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェー、および座薬が挙げられるが、それらに制限されない。液体組成物としては、本明細書中に開示されるような化合物が溶解される溶液、本明細書中に開示されるような化合物を含む乳濁液、または本明細書中に開示されるような化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、ゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられるが、それらに制限されない。組成物は、液体溶液または懸濁液、使用の前の液体中の溶液もしくは懸濁液に適切な固体形態にあり得るか、または乳濁液としてであり得る。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ調整剤などのような、少量の非毒性の補助物質を含み得る。

本明細書において記載される薬学的組成物のまとめは、例えば、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：薬学の化学および実施（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ編（Ｅａｓｔｏｎ, Ｐａ.：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ.，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ.，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ.Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ.，編、薬学的投薬形態（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ.Ｙ.、１９８０；ならびに薬学的投薬形態および薬物送達系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）において見出され得、これらの全体が本明細書中に参考として援用される。

投与の方法および処置法
本発明の化合物は、ステロイドホルモン核受容体活性が疾患の病理学および／または症状に寄与する疾患または症状の処置のための薬剤の調製において使用され得る。さらに、本明細書において記載される任意の疾患または症状を、このような処置を必要とする被験体において、処置するための方法は、少なくとも１つの本発明の化合物を含有する薬学的組成物、またはそれらの薬学的に受容される塩、薬学的に受容されるＮ―酸化物、薬学的に活性な代謝物、薬学的に受容されるプロドラッグ、または薬学的に受容される溶媒和物を、治療有効量において、当該被験体に投与することを包含する。

本明細書において記載される化合物（１つまたは複数）を含む組成物は、予防および／または治療的処置のために投与され得る。治療的適用において、組成物は、既に疾患もしくは症状を被る患者に、疾患もしくは症状の症状を回復するか、もしくはは少なくとも部分的に抑えるのに、または症状自体を回復、治癒、改善、または緩和するのに十分な量において、投与される。この使用に有効な量は、疾患または症状の重篤度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する応答、ならびに処置する医師の判断に依存する。これは、日常的な実験（用量増加臨床試験を含むが、これに制限されない）によりこのような治療有効量を決定する人にとって、当業者の十分な範囲内であると考えられる。

患者の症状が改善されない場合、医師の裁量で、患者の疾患または症状の症状を、軽減、またはそうでなければ制御もしくは制限するために、化合物の投与は慢性的に、つまり、長期間（患者の生存の間中を含む）、投与され得る。患者の症状が改善される場合、医師の裁量で、化合物の投与は、継続的に与えられ得るか、または一時的に一定の期間停止され得る（すなわち、「休薬日」）。

患者の症状の改善が一旦生じると、維持用量が必要であれば投与される。続いて、投薬量もしくは投与の頻度、またはその両方は、症状に応じて、改善された疾患または症状が保持されるレベルに減少され得る。しかし、患者は、任意の症状の再発の際、長期的に間欠的な処置を必要とし得る。

ある例において、治療的有効量の、明細書中に記載される少なくとも１つの化合物（またそれらのは薬学的に受容される塩、薬学的に受容されるＮ酸化物、薬学的に活性な代謝物、薬学的に受容されるプロドラッグ、および薬学的に受容される溶媒和物）を、別の治療剤と組み合わせて投与することは適切であり得る。例示のためのみであるが、本明細書中の化合物の１つを受けた際に患者によって経験された副作用の１つが炎症であった場合、最初の治療剤と組み合わせて抗炎症剤を投与することが適切であり得る。または例示のためのみであるが、本明細書において記載される化合物の１つの治療的有効量は、アジュバントの投与により増強され得る（すなわち、アジュバント自体は、最小の治療利益を有するのみであり得るが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体の治療利益が増強される）。または、例示のためのみであるが、患者によって経験される利益は、本明細書において記載される化合物の１つを、別の治療剤（これはまた、治療レジメを含む）とともに投与することにより増加され得る。任意の場合において、処置される疾患または症状にかかわらず、患者によって経験される全体の利益は、単純に、２つの治療薬の相加であり得るか、または患者は相乗的な利益を経験し得る。

本明細書に記載される化合物が、他の治療と組み合わせて投与される場合、同時投与される化合物の投薬量は、用いる同時投与薬物のタイプ、用いる特定の薬物、処置される疾患または症状などに依存してもちろん変化する。さらに、１つ以上の生物学的に活性な薬剤とともに当時投与される場合、本明細書中に提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤と同時に、または連続してのいずれかで投与され得る。連続的に投与される場合、担当医師は、生物学的に活性な薬剤と組み合わせてタンパク質を投与する適切な順序を決定し得る。

任意の場合において、複数の治療剤（その１つが本明細書に記載される化合物の１つである）が、任意の順番において、またはさらに同時に、投与され得る。同時である場合、複数の治療剤は、単一の、統合された形態において、または複数の形態において（例示のためのみであるが、単一のピルとしてまたは２つの別個のピルとしてのいずれかで）、提供され得る。治療的薬剤の１つが、複数用量において与えられ得るか、またはともに複数用量として与えられ得る。同時でない場合、複数の用量間のタイミングは、ゼロ週間よりも多く〜４週間未満まで変化し得る。さらに、組み合わせの方法、組成物、および処方物は、２つの薬剤のみの使用に制限されない。複数の治療組み合わせが、想定される。

さらに、本発明の化合物はまた、患者に対して相加または相乗の利益を提供し得る手順と組み合わせて使用され得る。例示のためのみであるが、患者は、本明細書において記載される方法において、治療的利益および／または予防的利益を見出すことが期待され、ここでは本発明の薬学的組成物および／または他の治療薬との組み合わせは、遺伝子検査と組み合わされて、個体が、ある疾患または症状と相関されることが知られる変異遺伝子の保因者であるか否かを決定する。

本発明の化合物および組み合わせの治療は、疾患または症状の出現の前、間、または後に投与され得、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変化し得る。従って、例えば、化合物が予防薬として使用され得、そして疾患または症状の出現を防ぐために、症状または疾患に対する傾向を伴う被験体に、継続的に投与され得る。化合物および組成物は、症状の間、または症状の発症後にできるだけ早く被験体に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症の最初の４８時間以内に、好ましくは最初の症状の発症の４８時間以内に、より好ましくは症状の発症の最初の６時間以内に、および最も好ましくは症状の発症の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈内注入、ボーラス注入、５分間から約５時間にわたる注入、ピル、カプセル、経皮パッチ、口腔送達などのような実用的な任意の経路、またはそれらの組み合わせを介してであり得る。化合物は好ましくは、疾患または症状の発症が検出または推測される後、可能な限り早く、そして疾患の処置に必要な期間、例えば、約１カ月〜約３カ月、投与される。処置の長さは、各被験体について変化し得、そして長さは、公知の基準を使用して決定され得る。例えば、化合物、または化合物を含有する処方物は、少なくとも２週間、好ましくは約１カ月〜約３年間、およびある実施態様において約１カ月〜約１０年間、投与され得る。

本明細書において記載される薬学的組成物は、正確な投薬量の単回投与に適切な単位投薬形態にあり得る。単位投薬形態において、処方物は１つ以上の化合物の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位投薬は、処方物の別個の量を含有する小包の形態にあり得る。制限されない例は、小包化された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器中に梱包され得る。あるいは、複数回用量の再密閉可能な容器が使用され得、その場合において、これは典型的に組成物中に保存剤を含む。例示のためのみであるが、非経口注入のための処方物は、添加された保存剤とともに、単位投薬形態（アンプルを含むがこれに制限されない）において、または複数回用量の容器をにおいて、示され得る。

Claims (13)

1. アンドロゲン受容体関連症状治療用薬剤の製造のための化合物の使用方法であって、当該化合物が以下の化合物群から選択される方法：
   ３β−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン（ＶＮＰＰ４３３−３β（Ａ１））
   ３β−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン（ＶＮＰＰ４１４（Ａ１６））
   ６−（３−ベンズイミダゾリルフェニル）ナフタレン−２−オール（ＶＮＰＰ３７２／２（Ｎａ１））および
   Ｎ−（３−ベンズイミダゾリルフェニル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミン（ＶＮＰＰ４３１（ＳｕｌＡｍｄ２））。
2. 前記アンドロゲン受容体関連症状が、前立腺ガン、去勢抵抗性前立腺ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、肝細胞ガン、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、ケネディー病、アンドロゲン性脱毛症、乳ガン、アンドロゲン不応症、または球脊髄性筋萎縮症である、請求項１に記載の方法。
3. 前記アンドロゲン受容体関連症状が前立腺ガンである、請求項１に記載の方法。
4. 前記アンドロゲン受容体関連症状が去勢抵抗性ヒト前立腺ガンである、請求項１に記載の方法。
5. 全長アンドロゲン受容体またはスプライス変異体アンドロゲン受容体分解用薬剤の製造のための化合物の使用方法であって、当該化合物が以下の化合物群から選択される方法：
   ３β−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン（ＶＮＰＰ４３３−３β（Ａ１））
   ３β−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン（ＶＮＰＰ４１４（Ａ１６））
   ６−（３−ベンズイミダゾリルフェニル）ナフタレン−２−オール（ＶＮＰＰ３７２／２（Ｎａ１））および
   Ｎ−（３−ベンズイミダゾリルフェニル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミン（ＶＮＰＰ４３１（ＳｕｌＡｍｄ２））。
6. アンドロゲン感受性細胞株の増殖阻害用薬剤の製造のための化合物の使用方法であって、当該化合物が以下の化合物群から選択される方法：
   ３β−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５,１６−ジエン（ＶＮＰＰ４３３−３β（Ａ１））
   ３β−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン（ＶＮＰＰ４１４（Ａ１６）
   ６−（３−ベンズイミダゾリルフェニル）ナフタレン−２−オール（ＶＮＰＰ３７２／２（Ｎａ１））および
   Ｎ−（３−ベンズイミダゾリルフェニル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミン（ＶＮＰＰ４３１（ＳｕｌＡｍｄ２））。
7. 以下から成る群より選択される少なくとも１種の化合物と、薬学的に受容されるキャリアまたは腑形剤とを含む、薬学的組成物：
   構造式Ｎａ
   

   

   ここでＲは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’、−Ｎ(Ｒ’)_２−、−ＳＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ−テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、アルキルまたはアリールから独立して選択される；
   構造式Ｎｂ
   

   

   ここでＲは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２−、−ＳＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ−テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、アルキルまたはアリールから独立して選択される；
   構造式Ｓ
   

   

   ここでＲは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２−、−ＳＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ−テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、アルキルまたはアリールから独立して選択される；
   構造式Ａｍｄ−ａ
   

   

   ここでＲは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’、―Ｎ（Ｒ’）_２−、−ＳＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ−テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、アルキルまたはアリールから独立して選択される；
   構造式Ａｍｄ−ｂ
   

   

   ここでＲは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２−、−ＳＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ−テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、アルキルまたはアリールから独立して選択される；
   構造式Ａｍ−ａ
   

   

   ここでＲは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２−、−ＳＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ−テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、アルキルまたはアリールから独立して選択される；
   構造式Ａｍ−ｂ
   

   

   ここでＲは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２−、−ＳＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ−テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、アルキルまたはアリールから独立して選択される；
   構造式ＳｕｌＡｍｄ
   

   

   ここでＲは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２−、−ＳＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ−テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、アルキルまたはアリールから独立して選択される；ならびに
   構造式Ｑ
   

   

   ここでＲは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２−、−ＳＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、イミダゾール、１Ｈ−テトラゾール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１または２置換基を表し、ここで各Ｒ’は、アルキルまたはアリールから独立して選択される；
8. アンドロゲン受容体関連症状治療用薬剤の製造のための請求項７に記載の薬学的組成物の使用方法。
9. 前記アンドロゲン受容体関連症状が、前立腺ガン、去勢抵抗性前立腺ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、肝細胞ガン、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、ケネディー病、アンドロゲン性脱毛症、乳ガン、アンドロゲン不応症、または球脊髄性筋萎縮症である、請求項８に記載の方法。
10. 前記アンドロゲン受容体関連症状が前立腺ガンである、請求項８に記載の方法。
11. 前記アンドロゲン受容体関連症状が去勢抵抗性ヒト前立腺ガンである、請求項８に記載の方法。
12. 全長アンドロゲン受容体またはスプライス変異体アンドロゲン受容体分解用薬剤の製造のための請求項７に記載の薬学的組成物の使用方法。
13. アンドロゲン感受性細胞株の増殖阻害用薬剤の製造のための請求項７に記載の薬学的組成物の使用方法。

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