HU190053B

HU190053B - Process for the production of new 1,1-diphenyl-propanol-derivatives, as well as of therapeutic preparations containing them

Info

Publication number: HU190053B
Application number: HU824181A
Authority: HU
Inventors: Edit Toth; Jozsef Toerley; Eva Palosi; Szabolcs Szeberenyi; Laszlo Szporny; Sandor Goeroeg; Istvan Hajdu
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority date: 1982-12-28
Filing date: 1982-12-28
Publication date: 1986-08-28
Also published as: US4605785A; FI77841C; ES528451A0; ES8604086A1; ES8608467A1; CA1250857A; DK159650C; EP0116787B1; FI77841B; AU562377B2; ES8604085A1; ES8604084A1; DK602383D0; AU2290483A; ATE25968T1; ES8600188A1; IL70549A; HUT34943A; ES543782A0; ES543784A0

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új 1,1-difenil-propán-l-ol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó új gyógyászati készítmények előállítására.

Az (1) általános képletben

Rí hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogénmetil-, 14 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkoxicsoportot képvisel,

R₃ halogénatomot, trihalogén-metil-, 14 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkosácsoportot jelent,

R₄ egy - adott esetben halogénatommal vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltfenilcsoportot, 1-5 szénatomos dialkil-aminokarbonil-csoportot vagy 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent és n értéke 1,2,3,4 vagy 5.

A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken: C.A., 22., 410¹; 35., 1781²;

40., 4712^s;42„ P 1015 b;47„ 9548 e; 50., 12390 c;

50., 2509 i; 55., 17915 e;55„ 15413 b; 75., P 103682 b; 76., P 119921 k; 82., 16477 g; 90., 86082 g;

92., 52927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznének.

A találmány szerinti, (I) általános képletű új vegyületeket az alábbi módokon állíthatjuk elő:

a) valamely (II) általános képletű propiofenont — a képletben n jelentése a fenti és R₄ egy — adott esetben a fenti módon szubsztituált - fenilcsoportot képvisel — (III) általános képletű szerves fémvegyülettel — a képletben R, és R₃ jelentése a fenti, M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű benzofenont — a képletben R_t, R₃ és n jelentése a fenti és R₄egy - adott esetben a fenti módon szubsztituált — fenilcsoportot jelent - etilcsoportot tartalmazó szerves fémvegyülettel, különösen etil-magnéziumhalogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy

c) valamely (V) általános képletű propiofenont — a képletben Rj és R₃ jelentése a fenti — (VI) általános képletű Grignard-vegyülettel — a képletben n jelentése a fenti, R₄ egy — adott esetben a fenti módon szubsztituált — fenilcsoportot és X halogénatomot jelent - reagáltatunk, vagy

d) valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol Rí és R₃ jelentése a fenti — előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában (VHI) általános képletű vegyülettel - e képletben n és R₄ jelentése a fenti és X jelentése aril -szulfonil-oxialkil-szulfonil-oxi -csoportot vagy halogénatom - reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy el valamely (IX) általános képletű vegyületet — amely képletben R|, R₃ és n jelentése a fenti, R₄jelentése egy — adott esetben a fenti módon szubsztituált - fenilcsoportot és Z jelentése vinilvagy etinil-csoportot - redukálunk.

A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.

A (II), (IV) és (V) általános képletű ketonokat például az ismert Friedel-Crafts ketonszintézissel szintetizálhatjuk (G. A. Ólait: Friedel -Crafts and related reactions, III/l. kötet, Ed.; Interscience Prblishers (1964.), 1—63. oldal).

A (III) és (VI) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált aril-halogenidből ismert módon Grignard-reagenst készítünk (M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of ncnmetallic substances, Ed., Prentice-Hall. Inc. (1954.) 5—90. oldal), az alkálifémorganikus vegyületek előállítását pedig pel dául a Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, ΧΠΙ/1. kötet, 134—159. és 389-405. oldal (1970.) módszere szerint végezhetjük.

A (VII) általános képletű vegyületek például a megfelelően szubsztituált propiofenonokból állíthatók elő megfelelően szubsztituált Grignard-reagensekkel történő reagáltatással (lásd például M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc. (1954.) 138-143. oldal).

A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy - ha Z jelentése vinilcsoport — a (IV) általános képletű benzofenont viiiil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk, illetve ha Z jelentése etinil-csoport, a (IV) általános képletű benzofenont etinilezzük, így például a 166 769. sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon.

A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű propiofenont vízmentes, közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk a (III) általános képletű szerves fémve gyülettel, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal vagy a megfelelően szubsztituált fenil-litiummal. A reagálta'ást előnyösen protont le nem adó szerves oldószerben, például alifás éterekben, így dietil-éterben, di (n-butil)-éterben, dietilén-glikol-dimetil-éterben, aliciklusos éterekben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, alifás vagy aromás szénhidrogénekben, például ligroinban, benzolban, toluolban, xilolban, dimetilszulfoxidban, hexametil-foszfor-amidban vagy a felső olt oldószerek elegyében végezzük. A szerves féinvegyületet legalább ekvimorális mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszféiában valósítjuk meg. A reakcióhömérséklet 60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen —30 °C és 100 °C közötti. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet elbontjuk, előnyösen ammónium-klorid vizes oldatával, és a képződött (1) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A termeket ismert módon, például desztillációval vagy kristályé sítíssal tisztíthatjuk.

-2190053

A b) eljárás szerint valamely (IV) általános képletű benzofenont előnyösen etil-magnézium-bromid vagy etil magnézium jodid vagy etil-litium legalább egy molekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. A reagáltatást vízmentes, közömbös szerves oldószeres közegben végezzük, az a) eljárásban leüt módon.

A találmány tárgyát képező c) eljárás szerint a (Ví) általános képletű Grinard-vegyületeket, előnyösen azokat, amelyekben X jelentése brómatoir, vízmentes, közömbös szerves oldószeres közegben legalább ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk az (V) általános képletű propiofenollal, a reagáltatást az a) eljárásban ismertetett módon végezzük.

A d) eljárás megvalósításakor előnyösen ügy járunk el, hogy a (Víl) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammóniumfenolátja formájában, a (VIII) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, a kondenzáláshoz előnyö sen a (VIII) általános képletű vegyület mezilátját. tozilátját, bromidját, célszerűen kloridját alkalmaz zuk. A reakciót eló'nyösen közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket így etil-acetátot, étereket, így dioxánt, dietil-étert tetrahidrofuránt; szénhidrogéneket, így benzolt, tolu olt, xilolt, ligroint; halogénezett szénhidrogéneket így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetil-formaidot; ketonokat, így metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, acetont; alkoholokat, így eta noít, propanolt stb. alkalmazhatunk. A (VII) általa nos képletű vegyületekből a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, így például alkálifém-alkoholátokkal, -amidokKal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammónium-vegyületekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, pirimidint stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifémhalogenidet, előnyösen alkálifém-jodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást

Az e) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (EX) általános képletű etinil-, illetve vinilvcgyületek redukcióját katalitikus hidTogénezéssel végezzük. Hidrogénező katalizátorként fémeket, így ruténiumot, palládiumot, platinát, nikkelt, vasat, rezet, kobaltot, krómot, cinket, molibdént, wolframot stb., valamint ezek oxidjait és szulfidjait használhatjuk. Az alkalmazott katalizátorokat például úgy állíthatjuk elő, hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakcióedényben hidrogénnel redukáljuk. Ez az eljárás alkalmazható akkor, ha finom eloszlású platinát vagy palládiumot használunk katalizátorként. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületre csaptak ki, ilyen hordozó fehet például a csontszén, sziliciumdioxid, alumínium-oxid, az alkáli-földfémek szül fátjai és karbonátjai. A redukció elvégezhető Raneynikkel jelenlétében is. A katalitikus hidrogénezést elényösen palládium, célszerűen csontszenes palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében végezzük, valamely, a reakció szempontjából közömbös szer vés oldószerben. Oldószerként például rövidszén láncú alifás alkoholokat, étereket, észtereket, alifás, cikloalifás és aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A hidrogénezést légköri vagy magasabb nyomáson végezhetjük, előnyösen

506,6 kPa alatt valósítjuk meg, 20 °C és a reakcióeíegy forráspontja köz:ötti hőmérsékleten. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük, a hí drogénfelvétel megszűnéséig Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepá roljuk. A terméket például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyii letek értékes farmakológiai tulajdonsága az, hogy indukálják a máj poliszubsztrát monooxigenáz enzimrendszerét, amelynek alapvető szerepe van az anyagcsere folyamatok szabályozásában, az endogén és exogén anyagok biotranszformációjában. A hatásuknál fogva a találmány szerinti vegyületek széles körben alkalmazhatók a gyógyászatban, így például enzimopátiás ikteruszokban, Gilbert-kórban, neonatális hiperbilirubinémiíkban, Cushing-kór, Stein Leventhal- és Crigler-Najjar-szindróma, tireotoxikus krízisek, intrahepatikus kolesztázísok, nutritív allergiák kezelésére (diagnosztikai módszerek, például kolecisztográfia hatásfokának javítására). Indukáló vegyületként a terápiában főleg a fenobarbitált al kalmazzák, amelynek azonban — a szükséges dózisban - központi idegrendszeri (altató, légzésdeprí máló) mellékhatásai vannak, ezért fokozott igény mutatkozik olyan, szelektív hatású enzimindukáló vegyületek iránt, amelyeknek az indukáló hatás mellett nincs más farmakodinámiás aktivitásuk.

Az enzimindukáló hatás meghatározására a következő módszereket alkalmaztuk:

A hexobarbitál oxidáz aktivitás változásának méréséhez a vizsgálatokat 50—60 g-os nőstény Hann. Wistar patkányokon végeztük, amelyek a vizs gálandó vegyületeket egy alkalommal, 40 mg/kg dózisban, szájon át kapták. A kezelés után 1 és 24 órával az állatokat 60 mg/kg hexobarbitál-nátrium intravénás adagjával narkotizáltuk, és az állatok alvásidejét a righting reflex kiesésétől a teljes ébre désig mértük (Noordhoex J.: Eur. J. Pharmacol.,

3., 242., 1968.). összehasonlító vegyületként fenő barbitált alkalmaztunk. Meghatároztuk a csoportok átlagát, és a standard hibát. Az eredményeket a ¹ kontroll %-ában adjuk meg az 1. táblázatban.

-3190053

Az alkalmazott rövidítések: x - átlag érték S. E. = az átlag standard hibája n = állatszám

A kontroll csoportot placebóval kezeltük. 5

Kontroll = 39,0+6,02 (k + S. E.)>perc (1)

35,8+4,11 (5 +S.E.) perc (2)

A = l-(4-fluor-fenil)-l-(2-benztl-oxi-fenil)-propán-1 -ol

B = 1-(2,5-dimetil-fenil)-l-(2-benzil-oxi-feniI>propán1 -ol

C = l-(3-trifluor-metil-fenil)-l-[4-(dietil-karbamoil-metoxi)-fenil]-propán-l -ol

D = l-(3-klór-fenil)-l-[2<dietiI-karbomil-metoxi)-fenil]-propán-l-ol

E = l-(3-klór-fenÍl)-l-[2<etoxi-karbonil-metoxi)-fenil]-propán-l-ol

1.táblázat

Vegyűlet (40 mg/kg)	Hexobarbitál alvásidő a kontroll %-ában	n
1 h	24 h
A	95+20,2	46+3,5	10
B	119+7,7	58±8,0	10
C	170+10,0	44+2,0	10
D	139+14,4	50+3,0	10
E Fenobarbi-	117±1,1	58±2,4	10
tál	250+15,8	60+7,3	10
Kontroll	100+15,4(1)	100+11,5(2) 10

A narkózis idő megrövidülése annak a következménye, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel történt előkezelés gyorsítja a hexobarbitálnak mint testidegen modellvegyületnek inaktív metabolittá való átalakulását a szervezetben. A táblázatból látható, hogy a vegyületek a fenobarbitál hatását elérik, illetve felülmúlják a hexobarbitál oxidáz in vivő aktivitás mérés tesztjében. Előnyük a fenobarbitállal szemben, hogy gátló fázisuk nincs vagy sokkal kisebb mértékű, mint a fenobarbitálé.

Az (I) általános képletű vegyületek enzimindukáló hatásának kimutatására meghatároztuk a máj poliszubsztrát monooxigenáz enzimrendszerének aktivitását is, placebóval, illetve a vegyületekkel való előkezelés után. A vizsgálatokhoz 50—60 g-os nős10 tény Hann .-Wistar patkányokat a vegyületek 40 mg/kg-os dózisával kezeltük orálisan, egyszeri alkalommal. A kezelés után 24 órával az állatokat dekapitáltuk, májukat eltávolítottuk. A májakat 0 °C-os fiziológiás sóoldattal való öblítés, szárítás, súlymé15 rés után, 0 °C-on, 1,15% kálium-kloridot tartalmazó, 0,1 mólos Tris-HCl-pufferben (pH = 7,4) 0 °C-on homogenizáltuk, 9000 g-mal 20 percen át centrifugáltuk és a felülúszót (posztmitokondriális frakció) használtuk a további vizsgálatokhoz. A mikroszó20 ma frakciót Cinti D. L. és munkatársai: Biochem. Pharmacol., 21., 3249. (1972.) módszerével preparáltuk. A citokrom P—450 koncentrációt redukált mikroszóma szuszpenzió szénmonoxid differencia spektrumából határoztuk meg (Omura T. és munka25 társai: J. Bioi. Chem., 239., 2370. (1964.); a citokrom b-5 mennyiségét NADH-differencia spektrumából határoztuk meg [Raw J. és munkatársai: J. Bioi. Chem., 234., 1867. (1959.)]; a NADPH: ferricitokróm C (P—450) reduktáz (E. C. 1.6.2.4.) aktivitá30 sát Williams C. H. és munkatársai: J. Bioi. Chem.,

238., 587. (1962.) módszerével mértük; az anilinhidroxiláz aktivitását a p amino-fenol képződés sebességétől Chhabra R. S. és munkatársai: Toxicol. Appl. Pharmacol., 22., 50. (1972.) módszerével, 35 az aminopirin-demetiláz aktivitását Gourlay G. K. és munkatársai: Biochem. Pharmacol., 27., 965. (1978.) szerint a keletkező formaldehid mennyiségéből mértük. A fehérjetartalom meghatározásához Lowry Ο. H. és munkatársai: J. Biochem., 193.,

2. táblázat

	Kontroll x+S. E. 100%+S E.%	Vegyűlet
A	D
Relatív máj súly	4,3+0,17
g/100 g testsúly	100±3,9 %	109+2,5 %	107+4,4 %
Mikroszomális fehérje	29,3+1,31
mg/g máj	100+3,4 %	109+3,8 %	120+6,7 %
Citokrom b-5	8,6+0.43%
nmol/g máj	100± 5,0 %	124+3,8 %	122+6,3 %
Citokrom P—450	12,8+0,63
nmol/g máj	100+4,9 %	170+8,8 %	199+17,7%
C(P-450) reduktáz	468+ 286,2
nmol/g máj/perc	100+6,1 %	155+6,9 %	144+11,9%
Analinhidroxiláz	20,3+0,88
nmol/g máj/perc	100+4,3 %	168+8,9 %	189±12,3%
Aminopirin-demitiláz	254,8+7,27
nmol/g máj/perc	100+2,5 %	150±l 1,1%	129+6,0 %

-4190053

265. (1951.) módszerét alkalmaztuk. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze, és a kontroli %-ában adjuk meg. A kontroll csoportokat placebó val kezeltük.

Az eredményekből látható, hogy a vegyületek jelentősen fokozzák a mikroszomális elektrontransz port lánc komponenseinek mennyiségét/aktivitását. indukálják a xenobiotikumokat biotranszformácic enzimrendszert.

Az (I) általános képletű vegyülelek akut toxici fását 160 180 g-os vegyes ivani Hann Wistar patkányokon vizsgáltuk, a vegyületeket egyszer 500 mg/kg dózisban orálisan adtuk. Az állatokat 14 napig figyeltük. Az eredményeket az alábbi 3 táblázat szemlélteti. A táblázatban az elhullott állatok %-át tüntettük fel. 3 tábláza*

Vegyület	Elhullott állat	Π
(500 mg/kg p. 0.)	%
A	Φ	10
B	Φ	10
C	Φ	10
D	Φ	10
E	Φ	10
fenobarbitál*	100	10

* LD₅,i : 245 mg/kg

A táblázatból látható, hogy az (I) általános képletű vpgyületek toxicitása sokkal alacsonyabb a fenobarbitálénál, igy terápiás indexük sokkal előnyösebb, mint a fenobarbitálé.

Az (I) általános képletű vegyületek központi idegrendszeri hatását egereken és patkányokon a következő módszerekkel vizsgáltuk: elektroshock (Swinyard E. A., Brown W. C., Goodman L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952.), metrazol görcs (Everett G. M., Richards R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.), tioszemikarbazid görcs (Da Vanzo, J. P., Greig Μ. E., Cormin M. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961.), sztrichnin görcs (Kerley T. L., Richards A. G., Begley R. W., Abreu B. B., Wesver L. C.: J. Pharmaccl. Exp. Ther., 132,., 360., 1961.), nikotin görcs (Stone

C. A., Mecklenburg K. L., Tornhans M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958.), forgórúd (Kinnard W. J., Carr C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther.,

121., 354., 1957.), fizosztigmin letalitás védés (Nőse T. és Kojima M.: Europ. J. Pharmacol., 10., 83,, 1970 ), yohimbin potencirozó hatás (Ouinton R. M.: Brit'. J. Pharmacol., 21., 51., 1963.), fájdalomcsillapító hatás (Bianchi C., Franceschini J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., 1954.).

Az (I) általános képletű vegyületeket és a fenobarbitált 40 mg/kg és 80 mg/kg dózisban orálisan adtuk. A találmány szerinti vegyületek hatástalanok voltak, ezzel szemben a fenobarbitál 40 mg/kg-as dózisban már erős antikonvulzív izomkoordináló és szedatív hatással rendelkezik. Az (I) általános képletű vegyületek tehát azzal az előnnyel is rendelkeznek, hogy ellentétben a fenobarbitállal, nincs központi idegrendszeri hatásuk.

A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A gyógyászati készít ményeket orálisan, reklálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetil-cellulózaiátriumot, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont vagy keményítőcsirízt alkalmazha tünk. Szétesést elősegítő anyagként cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazerint stb. is. Antiadhézív és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavai, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb alkalmazhatunk

A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsz tató és antiadhézív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolámegkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk .

A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítés nél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így cukor, cellulóz-származékok (metilvagy etilcellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb .1. poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszer-festéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk.

Kapszula előállításit esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.

Rektális adagoláshoz a készítményt kúp forrná jában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivő anyagmasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit előnyösen Witepsol néven védjegyezett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.

Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakoi a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, igpéldául poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -mono oleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween (>n. Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/' ag\ különböző szerves oldószerekben, így például glikol·

-5190053 éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, például benzilalkoholt, p-oxi.-benzoesav-metil-. vagy -propilésztert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.

A napi adag a beteg állapotától függően 1,0-200,0 mg/kg, előnyösen 5,0-50,0 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.

1. példa

-(3-trifiuor-metil-fenil)-l -(4-benzll-oxi-fenil)-propán-l-ol '

1,46 g magnéziumforgácsból és 13,5 g 3-trifluor-metil-bróm-benzolból 34 ml vízmentes tetrahidrofuránban előállított Grignard-reagenshez visszafolyató hűtő alatti enyhe forralás közben hozzácsöpögtetjük 9,61 g 4-benzil-oxi-propiöfenon 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát.

A reakcióelegyet további egy órán át enyhén forraljuk. A reakció lejátszódása után — amelyet vékonyréteg kromatográfiásan követhetünk - a reakcióelegyet lehűtjük és jégecet—jég keverékére öntjük. Az oldószeres fázist telített nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 15 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelyet szükség esetén n-heptánból átkristályosítunk. Olvadáspont: 50-51 °C.

Elemzési eredmények C₂₃H₂iF₃O₂ összegképletre számítva:

számított: C 71,49%, H 5,84%, F 14,75%; talált: C 71,60%, H 5,39%, ,F 14,88%.

2. példa

-(4-fluor-fenil)-l -(4-benzil-oxi-fenil)-propán-l -ol

125 ml, 0,8 mólos éteres etil-litium oldathoz argon atmoszférában keverés közben. -20 °C-on hozzácsöpögtetjük 12,25 g 4-fluor-4’-benzil-oxi-benzofenon 180 ml vízmentes éterrel készített oldatát, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 90 percen át keverjük. Ezután hűtés közben telített vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és vízzel semlegesre mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etil-acetát-n-heptán elegyből kristályosítjuk. így 7,4 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 56—57 °C.

Elemzési eredmények C₂₂H₂iFO₂ összegképletre számítva:

számított: C 78,55%, H 6,29%, F 5,65%; talált: C 78,31%, H 6,40%, F 5,78%.

3. példa

-(3-klór-fenil)-l -(4-benzil-oxi-fenil)-propán-l -ol

7,2 g magnéziumforgácsból és 32,6 g etil-bromidból 120 ml vízmentes éterben előállított Grignardreagenshez 0—5 °C-on keverés közben hozzácsöpögteijük 24 g 3-klór-4’-benzil-oxi-benzofenon 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 30 percen át enyhén forraljuk, majd hűtés közben telített vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített nátrium-kloridoldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát/n-hexán elegyből kristályosítva 16,2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 52—53 °C.

Elemzési eredmények C₂₂H₂₁C1O₂ összegképletie számítva: ' számított: C 74,77%, H 6,00%, Cl 10,05%; talált: C75,ll%, H5,88%, Cl 10,15%.

4. példa

-(2,5-dimetil-fenil)-l -(2-benzil-oxi-fenil)-propán-l ol

100 ml 1,5 mólos 2-benzil-oxi-fenil-magnéziumbromid tetrahidrofurános oldatához visszafolyató hűtő alatti enyhe forralás közben hozzáadjuk 24,3 g 2’, 5’-dimetil-propipfenon 50 ml vízmentes tetrahid ofuránnal készített oldatát és a reakcióelegyet enyhe forralás közben további 30 percen át keverjük Lehűtés után telített jeges vizes ammóniumkloi id-oldatra öntjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A benzolt vákuumban lepároljuk, a maradékot frakcionáljuk. így 43,9 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 160-162 °C/ 1,33 Pa.

Elemzési eredmények C₂₄H₂₆O2 összegképletre számítva:

számított: C 83,20%, H7,56%;

talált: C 83,42%, H7,60%.

5. példa

1-(2-metoxi-fenil)-l -[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-propán-l-ol

6,45 g l-(2-metoxi-fenil)-l-(4-hidroxi-fenil)-propán-l-olt, 5,5 g 3-fenil-propil-bromidot, 6,5 g vízmentes kálium-karbonátot, 0,5 g káliumjodidot és 65 ml vízmentes acetont keverés közben 15 órán keresztül enyhén forraljuk. Lehűtés után a reakciókeverékből az acetont csökkentett nyomáson extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét vízzel semlegesre mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 7,8 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 75-76°C.

-6ί90053

Elemzési eredmények C₂₅H₂₈O, összegképletre számítva számított: C 79,75, H7,50%;

talált: C 79,80%, H7,63%.

6. példa l -(2,4-diklór-fenil)-l -(4-benzil-oxi-fenil)-propán-í ol

11.5 g l-(2,4-diklór-fenil)-í-(4-benzil-oxi-fenil)-pOpargil-alkoholt 115 ml vízmentes benzolban feloldunk, majd hidrogénező edényben 0,6 g 10 súly%os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében a számított mennyiségű hidrogén felvételéig redukáljuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-pentrnból kristályosítva 7,9 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 56-57 C.

Elemzési eredmények C₂₂H₂oCk02 összegképletre számítva:

számított: C 68,22%, H5,20%, Cl 18,31%; talált: C 68,35%, H 5,23%, Cl 18,50%.

7. példa l-(2,5-dimetil-fenil)-l-(4-benzil-oxi-fenil)-pr0pán l-ol

10,3 g l-(2,5-dimetil-fenil)-l-(4-benzil-oxi-feni:)allil-alkoholt 110 ml etanolban feloldunk és 3,5 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük. Az oldatból az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék 9 g viszkózus olaj, amelynek forráspontja 190-192 °C/26,6 Pa.

Elemzési eredmények C₂₄H₂₆O₂ összegképle*re számítva:

számított: C 83,20%, H7,56%;

talált: C 83,28%, H7,44%.

8. példa

-(4-fluor-fenil)-l -(4-benzil-oxi-fenil)-propán-l -ol

14.5 g magnéziumforgácsból és 104,3 g 4-fluorbróm-benzolból 200 ml vízmentes éterben készített Grignard-ragenshez —5 °C-on 120,1 g 2’-benziloxi-propiofenon 200 ml éterrel készült oldatéit csöpögtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át enyhén forraljuk, majd hűtés közben 10%-os vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. Az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 124,3 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 64—65 °C.

Elemzési eredmények C₂₂H₂iFO₂ összegképletie számítva:

számított: C 78,55%, H 6,29%, F 5,65%; talált: C 78,69%, H 6,22%, F 5,87%.

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával az 1-8. példával analóg módon állíthatjuk élő az alábbi vegyületeket.

-(2-trifluor-metil-fenil)-l J4-benzil-oxi-fenil)-propán-1-ol, olvadáspont 77 78 °C.

Elemzési eredmények C₂₃H₂i F₃O₂ összegképletre számítva.

számított: C 71,49%, H5,48%, F 14,75%; talált. C 71,65%, H 5,57%, F 14,77% l-(4-bróm-fenil)-í -(4-benzil-oxi-fenil)-propdn-l -ol, olvadáspont: 86—87 C.

Elemzési eredmények C₂₂H₂jBrO2 összegképletre számítva:

számított: C 66,50%, H5,33%, Br 20,1 2 %; talált: C 66,38%, H 5,15%, Br 20,33%.

-(4-trifiuor-metil-fenil)-l -(4-benzil-oxi-fenil)-propán-l-ol, olvadáspont: 79—80 °C.

Elemzési eredmények C₂₃H₂jF₃O₂ összegképletre számítva:

számított. C 71,49%, H 5,48%, F 14,75%; talált: C 71,60%, H 5,62%, F 14,58%.

-(2-metoxi-fenil)-l -(4-benzil-oxi-fenil)-propán-l ol, olvadáspont: 92-93 °C.

Elemzési eredmények C₂₃H₂₄O₃ összegképletre számítva:

számított: C 79,28%, H6,94%; talált C 79,50% , H6,97%.

9. példa

-(3-tnfluor-jnetil-fenil)-l -[4-(dietil-karbamoil-metoxi)-fenil]-propán-í -ol

14,8 g l-(3-trifluor-metil-fenil)-l-(4-hidroxi-fenil)propán-1-olt, 7,6 g vízmentes kálium-karbonátot, 2 g kálium-jodidot, 8,2 g monoklór-ecetsav-dietilamidot és 150 ml vízmentes acetont keverés közben órán át forralunk. Lehűtés után a reakciókeverékből az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extrabáljuk. A benzolos fázist vízzel, 5%-os vizes nátrium hidroxid-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, az oldatot vákuumban be pároljuk. A szilárd maradékot n-hexán -etilacetát elegyből kristályosítjuk. így 17,6 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 83-84 °C.

Elemzési eredmények C₂₂H₂₆F₃NO₃ összegképletre számítva:

számított :C 64,53%, H 6,40%, N 3,42%, F 13,92%, talált: C 64,29%, H6,44%, N 3,28%, F 13,75%.

10. példa

-(3 -klór-fenil)-) -[2-{etoxi-karbonil-metoxi)íenil]propán-1 -ol

5,3 g 1 -(3-klór-fenil)-l-(2-hidroxi-fenil)-propán-l-ol és 3,8 g monobróm-ecetsav-etilészter 60 ml vízmentes acetonnal készült oldatát 0,8 g kálium-jodid és g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, keverés közben 5 órán keresztül forraljuk. Lehűtés után a reakciókeverékből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk:. A benzolos fázist vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk, és vízmentes magnézium-7190053 szulfáton megszárítjuk. Ezután a benzolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot n-hexánból kristályosltjuk. így 5,6 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 83-84 °C.

Elemzési eredmények C_!9H₂₁C10₄ összegképletre számítva:

számított. C 65,42%, H 6,07%, Cl 10,16%; talált: C 65,60%, H 6,15%, Cl 10,38%.

11. példa l-(3-klór-feniI)-l-[2-(dietil-karbamoil-metoxi)-fenil]-propán-l-ol

5,3 g l-(3-klór-fenil)-l-(2-hidroxi-fenil)-propán-lolt és 33 g monoklór-ecetsav-dietilamidot 36 ml n-propanolban feloldunk, és a reakcióelegyet 3 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében keverés közben 4 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét vízzel mossuk semleges kémhatásig. Vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot n-hexán etilacetát elegyből kristályosítjuk. így 5,8 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 93 94 °C.

Elemzési eredmények C₂iII₂₆C1NO₃ összegképletre számítva:

számított:C 67,10%, H 6,97%, N 3,73%, Cl 9,43%; talált: C 67,25%, H 7,11%, N 4,00%,Cl 9,57%.

12. példa

-(3-trifluor-metil)-l -[4-(3-etoxi-karbonil-propoxi)fenil]-propán-l-ol

29,6 g l-(3-trifluor-metiI-fenil)-l-(4-hidroxi-fenil)propán-l-ol és 21,5 g 4-bróm-vajsav-etilészter 200 ml etil-acetáttal készült oldatát 0,7 g tetrabutil-ammónium-bidrogénszulfát és 30,5 g vízmentes káliumkarbonát jelenlétében, keverés közben 15 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyből az oldószert vákuumban kidesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 5%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk,-Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás után a benzolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot frakcionáljuk. így 30,8 g terméket kapunk, amelynek forráspontja 168-170 °C/1,33 Pa.

Elemzési eredmények Cj₂H₂₅F₃O₄ összegképletre számítva:

számított C 64,38%, H 6,14%, F 13,89%; talált: C 64,60%, H 6,20%, F 13,75%.

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a 9-12. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket.

-(3-klór-feniI)-l -[4-(etoxi -karbonil -metoxij-feniljpropán-l-ol, forráspont: 176-178 °C/1,33 Pa

Elemzési eredmények C₁₉H₂iC10₄ összegképletre számítva:

számított: C 65,42%, H 6,07%, Cl 10,16%; talált: C 65,57%, H 6,28%, Cl 10,28%.

-{3-tHfluor-metil-fenil)-l [4-(etoxi-karbonll-metoxi)-fenil]-propán-l-oí, olvadáspont: 61 —62 °C.

Elemzési eredmények C₂₀H₂i F₃O₄ összegképletre számítva:

számított: C 62,82%, H 5,53%, F 14^1%; talált: C 62,95%, H 5,48%, F 15,20%.

-(2,5-dimetil-fenil)-l -[2-(clietil-karbamoil-metoxi)fenilj-propán-l-ol, olvadáspont: 78,5—79,5 °C.

Elemzési eredmények C₂₃H₃₁NO₃ Összegképletre számítva:

számított: C 74,76%, H 8,46%, N 3,79%; talált: C 74,80%, H 8,61%, N 3,90%.

l-(3-klór-fenil)-l-[4-(dietil-karbamoil-metoxi)-fenil]-propán-l-ol, olvadáspont: 97 -98 °C.

Elemzési eredmények C₂₎H₂₆C1NO₃ összegképletre számítva:

számított: C 67,10%, H 6,97%, N 3,73%, Cl 9,43%; ralált: C 67,22%, H 7,1 1%, N 3,54%, Cl 9,67%.

-(4-fluor-fenil)-l -[4-(dietil-karbamoil-metoxi)-fenil]-propán-l-ol, forráspont: 198—201 °C/1,33 Pa.

Elemzési eredmények C₂iH₂₆FNO₃ összegképletre számítva:

számított: C 70,17%, H 7,29%, N 3,90%, F 5,29%; talált: C 70,32%, H 7,50%, N 4,11%, F 5,38%.

-(2-trifluor-metil-fenil)-l -[4-(dietil-karbamoil-metoxi)-fenil]-propán-l-ol, forráspont: 185—187 °C/1,33 Pa.

Elemzési eredmények C₂₂H₂₆F₃NO₃ összegképletre számítva:

számított: C 64,53%, H 6,40%, N 3,42%, F 13,92%; talált: C 64,50%, H 6,54%, N 3,64%, F 14,18%.

13. példa

A találmány szerinti új '/együletekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő.

Tabletták tabletta összetétele:

hatóanyag	100,0 mg
laktóz	184,0 mg
burgonyakeményítő	80,0 mg
poli-vinil-pirrolidon	8,0 mg
talkum	12,0 mg
magnézium -sztearát	2,0 mg
aerosil (kolloid SiO₂)	2,0 mg
ultraamilo-pektin	12,0 mg
A fenti anyagokból nedves granulálás és préselés

után 400 mg-os tablettát állítunk elő.

Hatóanyag: 1 -(3-klór-fenil)-l -[2-(,^etoxiT^ar6onil-metoxi)íenil]-propán-l -ol.

Drazsék

A fenti módon készült tablettákat ismert módon, cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A dra-8190053 zsékat méhviasz és carnouba viasz keverékével polírozzuk.

Drazsésúly: 500,0 mg

Kapszulák kapszula összetétele:

hatóanyag 50,0 mg laktóz 100,0 mg burgonyakeményítő 30,0 mg talkum 2,0 mg cellulóz (mikrokristályos) 8,0 mg

A hatóanyagot a segédanyagokkal alaposan összekeverjük, a keveréket 0,32 mm fonalközű szitán átszitáljuk és 4-es számú kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Hatóanyag: 1 -(4-fluor-fenil)-l <2 -benzil-oxi -fenil)propán-l-ol.

Kúpok kúp összetétele:

hatóanyag 100,0 mg laktóz 200,0 mg kúp alapanyag (például Witepsol Η) 1700,0 mg

Az alapanyagot megolvasztjuk és 35 °C-ra hűtjük. A hatóanyagot a laktózzal alaposan összekeverjük, majd a keveréket homogenizátor segítségével az alapanyagban homogenizáljuk. A kapott tömeget lehűtött formákba öntjük. 1 kúp súlya: 2000 mg.

Hatóanyag: 1 -(2,5-dimetil-fenil)-1^2-benzil-oxi-fenil)-propán-l -ol.

Szuszpenztó

100 ml szuszpenzió összetétele:

hatóanyag nátrium-hidroxid	l,00g 0,26 g
citromsav	030 g
nipagin (4-hidroxi-benzosav-metilészter-
-nátriumsó)	0,10g
karbopol 940 (poliakrilsav)	030 g
etanol (96%-os)	l,00g
málnaaroma	0,60 g
szorbit (70%-os vizes oldat)	71,00g
desztillált vízzel feltöltve	100,00 ml-re

A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készített oldatába kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk akarbopolt,ésazoldatot 10-12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsepegtetjük a fentimennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készített oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot keverés közben. A vivő anyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végűi a szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészít jük és a szuszpenziós szirupot kolloid malmon átbo csatjuk.

Hatóanyag: 1 -(3-klór-fenil)-l -{2-(dleti]-karbamoi]· -metoxi)-fenil]-propán-l -ol.

14. példa

-(3-trifluor-metil-fenil)-l -(4-(4-klór-benzil-oxi)fenilj-propdn-l-ol.

2,92 g magnéziumforgácsból és 27 g 3-trifluormetil-bróm-benzolbói 68 ml vízmentes tetrahidro furánban előállított Gr ignard-reagenshez visszafoíyató hűtő alatti enyhe forralás közben hozzácsepegtetjük 21,98 g 4-(4-klór-benzil-oxi)-propiofenon 110 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát.

A reakcióelegyet további egy órán át enyhén forraljuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet lehűtjük és jégecet és jég keverékére öntjük. Az oldószeres fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

Így 32 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 161-163 °C.

Elemzési eredmények C₂₃H₂₀ClF₃O₂ összegképletre számítva:

számított: C 65,64%, H 4,79%,Cl 8,43%, F 13,54%; talált: C 65,60%, H 4,62%,Cl 8,52%, F 13,60%.

A fenti eljárás szerint a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával állítottuk elő az alábbi anyagot:

-(3-trifluor-metil-fenil)-l -{4-metoxi-benzil-oxi)-fe nilj-propán-1-ol.

Elemzési eredményeit C₂₄H₂₃F₃O₃ összegképletre számítva:

számított: C 69,22%, H 5,57%, F 13,69%; talált: C 69,02%, H 5,60%, F 13,70%.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű 1,1-difenilpropán-íol-származékok előállítására - a képlet ben

Rí hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogén-metil-, 14 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkoxicsoportot képvisel,

R₃ halogénatomot, trihalogén-metil-, 14 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkoxicsoportot jelent,

R4 egy — adott esetben halogénatommal vagy 14 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált - fe nilcsoportot, 1-5 szénatomos dialkil-amino-kar bonil-csoportot vagy 1-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot jelent és n értéke 1,2,3,4 vagy 5 —, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű propiofenont — a képekben n jelentése a fenti és R₄ egy adott esetben a fenti módon szubsztituált — fenilcsoportot képvisel - (III) általános képletű szerves fémvegyülettel - a képletben R, és R₃ jelentése a fenti. M

-9190053 jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátriumvagy káliumatom vagy MgX csoport, ahol Xjelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű benzofenont

- a képletben Rí, R₃ és n jelentése a fenti és R₄egy - adott esetben a fenti módon szubsztituált fenincsoportot jelent - etilcsoportot tartalmazó szerves fémvegyülettel, különösen etil-magnéziumhalogeniddel vagy etil-litiummal reagáltatunk, vagy

- c) Valamely (V) általános képletű propiofenont

- a képletben Rj és R₃ jelentése a fenti - (VI) általános képletű Grignard-vegyülettel - a képletben n jelentése a fenti, R₄ egy - adott esetben a fenti módon szubsztituált-fenilcsoportot és X halogénatomot jelent — reagáltatunk; vagy

d) valamely (VII) általános képletű vegyületet — ahol Rí és R₃ jelentése a fenti - előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában (VIII) általános képletű vegyülettel — e képletben n ás R₄ jelentése a fenti és X jelentése aril-szulfoniloxi-, alkii-szulfonil-oxi-csoport vagy halogénatom 5 reagáltatunk előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy

e) valamely (IX) általános képletű vegyületet ebben a képletben Rj, R₃ és n jelentése a fenti, R₄ jelentése egy — adott esetben a fenti módon 10 szubsztituált - fenilcsoport és Z jelentése vinilvagy etinilcsoport — redukálunk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket

15 a képletben Rj, R₃, R₄ és n az 1. igénypontban megadott jelentésű — hordozó- és/vagy égyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.