JPS59172439A - アミノエトキシベンジルアルコ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規なアミノエトキシベンノルアルコール誘
導体及びその塩に関する。

発明の槽数 本発明は、式（Ｉ） １ （式中、Ｒ１ハ水素、ハロケゝン、トリハロメチル、１
〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシであシ；Ｒ２ハ、ハロクン
、トリハロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルもしくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであ
＃）：Ｒ及びＲ４は、メチルを表わすかもしくは隣接す
る窒素と共に、所望により酸素を含む８員までの環を形
成する。） を有する新規なアミノエトキシベンジルアルコール誘導
体及びその酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩に関
する。

本発明は、さらにとれらの化合物の製造方法及び活性成
分としてそれらを含む製薬組成物に関する。

発明の構成の具体的説明 ここで用いる「ハロダン」という語は、すべてのハロダ
ンを包含し、弗素、塩素、奥床もしくは沃素、好ましく
は、弗素もしくは塩素であってよい。

「１〜４個の炭素原子を有するアルキル」という語は、
１〜４個の炭素原子を含む直（・［４もしくは分岐鎖の
脂肪族炭化水素基を意味する。

ここで用いる「１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
」という詔１ｄ二、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もし
くは分岐鎖のアルコキシ基を意味する。

トリハロメチル基は、前記ハロゲンのいずれかを含んで
よい。Ｒ及びＲ４は、隣接する審素と共ニ、好ましくは
、ピロリジニル、ピロリジニルモしくはモルホリニル環
を形成する。

類似の構造を有する化合物は、例えば次の文献に開示さ
れている： Ｃ，Ａ一旦・４１０’　：川・１７８１２：川、　４７
１２”　：４２　、　ｐ１０１５　ｂ　：　４７　、９
５４８　ｅ　：　５０　、１２３９（ｌ　ｃ　：５０　
、２５０９　ｉ　：　５５　、１７９１５　ｅ　；　笠
、　１５４１３　ｂ　：μしｐ　１０３６８２　ｂ　：
　７色、　ｐ　１１９２１　ｋ　：旦。

１６４７７　ｇ　：　９０　、８６０８２　ｇ　、　９
２　、５２９２７　ｂ。

しかしながら、こ九らの引用文献は、いずれも開示きれ
た化合物のＭ薬学的活性を記述していない。

さらに本発明の特徴によれば、式（■）（式中Ｒ１゜Ｒ
２，Ｒ３及びＲ４は前記規定のものと同じである。）を
有する化合物及びその塩の製造方法が提供され、この方
法は以下の工程を含んでなる。

ａ）式（ｎ） （式中、Ｒ３及びＲ４は、前記規定のとおシである。）
を有するプロピオフェノンを式（Ｉｌｌ）２ （式中、Ｒ及びＲ２は、前記規定のとおシであシ、Ｍは
アルカリ金層、好ましくは、リチウム、ナトリウムもし
くはカリウム又はＸがハロゲンである所のＭｇＸ　２１
ｒ’：、である。）を有する有様金属化合物と反応させ
ること；又は＝ｂ）　式（財） １ ■ （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記規定のとおりであシ、Ｘ
はハロゲンである。） を有する化合物を式（■ Ｃ式中、Ｒ３及びＲ４は前記規定のとおシである。）を
有する第二アミンと反応もせること；又はＣ）式（至） （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、前記規定のとお
シである。） を有するベンゾフェノンをエチル基、好ましくは、エチ
ルマグネシウムバリｒもしくはエチルリチウムを含む有
機金属化合物と反応させること：又はｄ）式■ （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記規定のとおシである。）
を有するプロピオフェノンを式（■） （式中、Ｒ３及びＲ４は前記規定のとおりであり、Ｘは
ハロゲンである。） を有するグリニヤール化合物と反応させること；又は ｅ）式函 １ （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記規定のとおりである。）
を有する化合物を、好ましくは、その′アルカリ金属も
しくは第四級アンモニウムフェノラートの形で、式（３
） （式中、Ｒ３及びＲ４は、前記規定のとおりであり、Ｘ
はアルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニ
ルオキシ基又はハロケゝンである。）を有する第三アミ
ンと、好ましくは酸結合剤の存在で、反応させること、
並びに所望によシ、工程ａ）〜ｅ）によって得られた生
成物のいずれかをそれらの酸付加塩もしくは第四級アン
モニウム塩に変換させるが、又は酸付加１１京として得
られた生成物を相当する塩基へ変換させるか、及び／又
は遊殖塩基をその酸付加塩もしくは第四級アンモニウム
・塩へ変換させること。

出発材料は、既知のものであるか、又は当該者に知られ
た方法によって製造することができる。

式（■）、αΦ及び■のケトンは、例えば、フリーデル
クラフト型のケトン合成によって合成される（Ｇ、Ａ、
　０１ａｈ：フリーデルクラフトと関連反応、ＩＬ／１
　ｒ　Ｅｄ、　：　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｅｒ［１１９６４、Ｐｐ−１〜６３）。

式ａＩＩ）及び（■３）の化合物は、例えば、既知の技
術によって相当するアリールノ・リドからグリニヤール
反応体を４ｊ、７造することによって製造され、（％、
／ｒ、　Ｓ、　Ｋｈａｒａｓｈら：非金属物質のグリニ
ヤール反応、Ｒ４：　Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ、　
Ｉｎｃ、　　（１９５４）ｐｐ。５−９０）、−万、ア
ルカリ金属の有機化合物は、　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ
　：　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎＣｈｅｍｊｅ　ｒ　Ｘ１ｌｌ／１　ｒ　ｐｐ、　１
３４〜１５９及び３８９〜４０５　（１９７０）におい
て開示された方法に従って製造することができる。

式（財）及び（（イ）の化合物ｉｄ：　、例えば、相当
するグリニヤール反応体との反応によって、相当する置
換プロピオフェノンから合成することができる（例えば
Ｍ、　Ｓ、　Ｋｈａｒａｓｈら：非金属物質のグリニヤ
ール反応、Ｅｄ、　：　Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ　
Ｉｎｃ、　（１９５４）ｐｐ。１３４〜１４３参照）。

工程ａ）の好ましい実施態様によれば、式（ｎ）を有す
るプロピオフェノン、は、乾燥した不活性有機溶剤中に
お込て、式＠）を有する有機金属化合物と、好１しくは
、適当に置換はれたフェニルマグネシウムクロリドゝも
しくはプロミド又はフェニルリチウムと反応される。反
応は、好寸しくは、中性浴＊Ｌ　例えば、ジエチルエー
テル、ジ−ｎ−ブチルエーテルもしくはジエ手レンゲリ
コール、ジメチルエーテルのような脂肪族エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのよう々脂環式エーテル
、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシ１７ンのヨウ
な脂肪族もしくは芳香族炭化水素、ジメチルスルホキシ
ドもしくはヘキサメチルリンｌ！々アミド、又はこれら
の溶剤の混合物中において行なわれる。

有機金属化合物ｄ二、少々くとも等モル量で使用てれる
。反応は、好ましくは、不活性ガス雰囲気、例えば窒素
もしくはアルゴン中で行なわれる。反応温度は、−６０
℃から溶剤の沸点１での範囲にわたり、好ましくは、−
３０℃と１００℃の間にある。反応が終ると、反応混合
物は、好ましくは、水性の塩化アンモニウム溶液で分解
され、（４’Ｓられた式（Ｉ）の化合物が分離される。

生成物は既知の技術、例えば、蒸留もしくは結晶化によ
って精製することかできる。

工ａｂ＞　　によれば、式（財）の化合物（式中Ｘは好
ましくは塩素もしくは臭素を表わす。）は、式（′Ｖ）
の第三アミンと反応される。反応は、好１しくは、反応
Ｖ、、−１，−いて形成される酸を結合するのに適当な
塩基の存在で、有機溶剤において達成される。溶剤トシ
て、例工ば、リグロイン、ベンゼン、トルエンのような
炭化水素、クロロホルムのようなハロダン化炭化水素、
ジオキサンのようなエーテル、エタノールのようなアル
コール、酢酸エチルのようなエステル、ジメチルホルム
アミドのような酸アミド、アセトンもしくはメチルイソ
ブチルケトンのようなケトン、又はこれらの溶剤の混合
物を使用することができる。適当な酸結合剤は、例えば
、無機もしくは第三級有機塩基を含むが、しかし過剰量
の式（■を有するアミンをまた使用してもよい。もし過
剰の式（■を有するアミンもしくは第三級有機塩基が、
反応において形成されるハロゲン化水素を結合するのに
使用される々らば、これらはまた溶剤としてもよく役に
立つことができる。

反応は２０℃と使用される溶剤の沸点との間の温度で行
なわれる。反応が終了したら、生成物を分離する。次い
でその反応混合物を水に注ぎ、生成物を、例えば、溶剤
抽出によって除去してもよ−。

次いで有鳥相をハロゲンがなく々る凍で、水で洗浄し、
乾燥し、蒸発させる。粗生成物を蒸留もしくは結晶化に
よって精製することができる。

工程Ｃ）に」：れば、式（ＶＤを有するベンゾフェノン
は、少なくとも等モル−”のエチル含有有機金１１化合
物、好ｊニジ〈は、エチルマグネシウムプロミドもしく
はエチルマグネシウムプロミド又はエチルリチウムと反
応される。反応は、本知的に工程ａ）に関して記載した
ような不活付無水の有機溶剤に〉いて行々われる。

工程ｄ）によれば、式（■〕を有するグリニヤール化合
物（好ましくはＸは臭素であるもの）は、工程ａ）と同
様に無水の不活性有機溶剤において、少なくとも等モル
量の弐■を有するプロピオフェノンと反応する。

工程ｅ）の好ましい実施態様によれば、式■を有する化
合物は、好ましくは、アルカリ金属もしくは第四級アン
モニウムフェノラートの形で、式（３）を有する第三ア
ミンと縮合する。第三アミンとして、例えば、式（３）
の化合物のトシレート、メシレート、プロミドもしくは
好且しくはクロリドは、遊離塩基もしくは塩、例えば、
それらのハロゲン化水素塩として使用される。反応は、
好ましくは、不活性有機溶剤中で、凍結合剤の存在で、
無水状態下で、もしくは水と有機溶剤の混合物中で行な
われる。有機溶剤□として、例えば、酢Ｅ変エチルのよ
うなエステル、ジオキサン、テトラヒドロフランもしく
はジエチルエーテルの゛ようなエーテル、リグロイン、
ベンゼン、トルエンもＬ＜はキシレンｏ　、１：　’５
　’／ｘ　炭化水Ｘ、クロロホルム、クロロベンセンの
ヨウ々ハロヶ８ン化炭化水素、ジメチルポルムアミＰの
ような酸アミＰ１　アセトン、メチルエチルケトンもし
くはメチルイソブチルケトンのようなケトン、エタノー
ル、プロノぐノールノようなアルコール等が使用される
。式（財）の化合物は、当業者に知られた方法によって
、例えばアルカリ金属アルコラード、アミ）１１１水素
化物、水酸化物、カーボネートもしくは第四級アンモニ
ウム化合物を用いて、それらのフェノラートに変換する
ことができる。好丑しく酸結合剤は、無枠及び第三級有
、復塩北、例えば水酸化ナトリウム、水２Ｉｉｊ２化カ
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリ・クン
等を含む。反応は、所望（Ｃより、触媒の存在で行なわ
れる。触媒として、例えば、アルカリ金属ハロゲン化物
、好ましくはアルカリ金属ヨーシト“を使用してもよ−
。反応温度は、広範囲に変化踵好寸しくけ、２０℃と反
応混合物の沸点との間にある。

所望ならは、式（１）の化合物を当業者によく知られた
方法によって、その酸付加塩もしくはｔｊ省四級アンモ
ニウム塩に変換することができる。ｒし旬月」；ｊＸは
、無機及び有機酸、例えば、塩液、臭化水素等のような
ハロゲン化水素、硫酸、リン酸、ギｒ′バ酢酸、ゾロピ
オン酸、修酸、グリコール酸、マレイアｐＬ　フ−ｑｉ
ｔ４Ｌ　酒石２、コハク酸、アスコルビン酸、クエン酸
、リンゴ酸、サリチル酸、乳Ｐ′：々、安息香酸、桂皮
酸、アス・ぐラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルー
アスＩ？ラギン酸、Ｎ−アセチル−グルタミン酸、メタ
ンスルホン酸のようなアルギルスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスル月二ン酸ノヨうなアリールスルホン酸等によって
、製造することができる。

好ましｂ実施態様によれば、相当する酸は不活性溶剤、
例えば、エタノール中で式（１）を有する化合物の溶液
に添加され、形成される塩は、好ましくは、ジエチルエ
ーテルのような水に混合しない有機溶剤で沈殿する。第
四級化は、好ましくは、低級アルキル、アルケニルもし
くはペンジルレノ１リド又はアルキルスルフェートで行
々われる。反応は有様溶剤、好ましくはアセトン、アセ
トニトリル、エタノ−にもし７くはそれらの混合物中で
、字源と溶剤の沸点との間の温度で行なわれる０第四級
塩は、例えば、濾過によって分離するととができ、所望
ならば、結晶化によって精製される。

本発明により得られる式（１）を有する化合物は、薬理
学的に活性である。特に、それらは、内因性及び外因性
の物質の変化において、代謝工程の調節における不質的
な役目を演する肝蔵の受媒質モノオキシダナーゼ酵素系
を含む。これは治療、例えば、黄痕、ギルバート病、新
生児の過ビリルビン１１１１　症、ブッシング病、シュ
タイン−１／−ベンタル及びクリグラーナジャール症候
群、甲状腺中毒発症、肝蔵内の胆汁分泌停止、栄養アレ
ルギー（診断方法、例えば胆のう造影法、の効果の増加
〕、における広範囲の用途を可能にする。酵素誘発化合
物として、一般にフエノバルビタールが治療に使用され
、それはしかし橙から、有効量で股布される時、ＣＮ５
（鎮静剤、絶望抑制）の副作用を有する。従って、望ま
しくない薬理学的副作用がない選択的な酵素誘発化合物
が望まれている。

本発明による新規化合物の酵素誘発゛効力を、いくつか
の方法によって測定した。これらの方法の一ツバ、ヘキ
ソバルビタールオキシタゝ−ゼ活性の生体内の測定であ
った。

ヘキソベルビタールオキシグーゼ活性の変化を測定する
ために、体重５０〜６０．Ｆを有する雌のハターウィス
ターラットを、４０ｍ９／ｋｇ、の量の活性剤で経口処
理した。活性剤の投与後１〜２４時間後、それぞれ動物
を６Ｑ　ｍｇ、７ｋｇ、のヘキソ／？／レビタールナト
リウムの生体内投与で麻酔し、正向反射の終了から完全
な目覚め寸でに経過した時間を測定した（　Ｎｏｏｒｄ
ｈｏｅｘ　Ｊ、　：　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏＬ３．２４２．１９６８）。基準化合物としてフエノ
パルビタールを使用した。データを記録し、平均値、標
準偏差、まだコントロールに関しての増加・や−セント
を、各グループに対して計算した。

結果を表１に示す。

略語： Ｘ＝平均値、 Ｓ、Ｅ、−平均値の標準誤差、 ｎ＝動物の数 コントロール群は、プラセポで処理した。

コントｏ　’−ルー　３７．８±３．９ｘ±Ｓ、Ｅ、　
ｍｉｎ　、　　（１）３５２±１．７８Ｘ±Ｓ、Ｅ、　
ｍｉ　ｎ　、　（２）Ａ＝α−エチル−α−（３−）　
ＩＪフルオロメチルフェニル）−４−［２−（ピペリジ
ン−１−イル）−エトキシ〕−ヘン、クルアルコール；
Ｂ−α−エチル−α−（３−）　ＩＪ　フルオロメチル
フェニル）−４−（２−（ジメチルアミン）−エトキシ
シーベン・クルアルコール：Ｃ＝α−千手ルーα−（２
−メトキシフェニル）−４−［２−ピロリジン−１−イ
ル）−エトキシ〕−ベンジルアルコール： Ｄ−α−エチル−α−（４−フルオロフェニル）−４−
（２−ピペリジン−１−イル）−エトキシクーヘンシル
アルコール。

表１ Ａ１７７±５．０　４９±０．７　１０Ｂ１８０±１０
．０　４９±３．３　１０Ｃ１１３±１２．０　５７±
７８１０ Ｄ　　　　　１２０±４．２　　　５３±３．７　　　
　１０フエノノぐルビ タール　　　　　２５叶１５．８　．６０±７．３　　
　　１０コントロール　　　１００±１０．３（１）１
００±５．０（２）　　　　１０麻酔時間の減少は、本
発明による新規化合物が、体内の異瀞物１５１であるヘ
キソパルビタールの不活性な代謝産物への変換を促進了
るという事実によるものである。表１のデータかられか
るように、本発明による新規化合物は、前記テストで示
された効果に関してフェノパルビクールに等しいかもシ
くはより優れている。フェノパルビタールに比較して、
それらの重要な利点は、それらが抑制相を有しないか又
は少々くともその抑制相がフェノバルビタールのそれよ
りも著しく小さいということである。

式（１）を有する化合物の酵素誘発活性を、プラに？と
本発明による化合物で、それぞれ処理した後、肝煎の受
媒質モノオキシゲナーゼ酵素系の活性を測定することに
よって、さらにテストした。体重５０〜６０ｇを有す、
る雌のハンウィスターラットに、４０ダ／に！９の量の
試験化合物を経口投与した。

処理２４時間後、動物の首を切シ、肝煎を取シ出しだ。

０℃の生理学的食塩水ですすぎ、乾燥し、重量測定後、
肝煎を０℃で１．１５ｑｂの塩化カリウムヲ含ｔｒＯ，
１モルのトリス−ＨＣｔパフア−剤（ｐＨ＝７．４）で
均質化し、９００ｇで２０分間、遠心分離し、上層液を
さらに研究用に使用した。顆粒部分をＣ１ｎｔｉ　Ｄ、
Ｌ、ら：　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
＋ヱユ、　３２−４９　（１９７２）によって詳述され
た方法に従って製造した。チトクロームｐ　−，４５０
濃度は、減少した顆粒サスペンションの一酸化炭素示差
スベクトルから測定され（Ｏｍｕｒａ　Ｔ。ら：Ｊ、Ｂ
ｉｏｔ、Ｃｈｅｍ、２３９．２３７０（１９６４））、
’チトクロームｂ−５の量は、ＮＡＤＨ示差ス被クトル
りら測定された（　Ｒａｗ　Ｊ、　　ら：　Ｊ、Ｂｉｏ
Ａ、　Ｃｈｅｍ。

２３４．１８６７（１９５９））。ＮＡＤＰＨ：フェリ
チトクロームｃ　（ｐ　−４５０）リダクテースＣＢ、
　Ｃ，１，６，２，４）の活性を、Ｗｉ　ｌ　ｌ　ｉ　
ａｍｓ　Ｃ，Ｈ，ら：Ｊ、Ｂｉｏｉ、Ｃｈ、ｅｍ、２３
　７　　、　　５８　７　　（１９６２）ＩＡこ従って
測定した。アニリンヒドロキシラーゼの活性を、Ｃｈｈ
ａｂｒａ　Ｒ，Ｓ、ら：　Ｔｏｘｉｃｏｌ、　Ａｐｐｌ
。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　　２２　＝　５０　（１９
７２）に従って、ｐ−アミノフェノール生成速度を測定
することによって決定し、一方アミノピリジンのメチル
基分解酵素活性を、Ｇｏｕｒ　１　ａｙ　Ｇ、　Ｋ、ら
：　Ｂｉｏｃｈｅｍ＋Ｐｈａｒｍａｃｏ１．　、２７　
、９６５　（１９７８）の方法に従って、形成されたホ
ルムアルデヒドの量に基づいて測定した。

表２１７ｆｉ示愼わだ結果はコントロールからの係で表
わされている。コントロール群はプラセボで処理した。

以下」白 表２ コントロール　　　　化合物 Ｘ士Ｓ、Ｅ。

、１００％±Ｓ、Ｅ、φ　　　　０ 表２に与えられたデータから、本発明による新規化合物
は１．顆粒電子輸送鍋の成分の４１に／活性をかなシ増
加する、すなわちｌＡ因性の生物１％官学の変化に起因
する酵素系を誘発するとｂうことがわかる。

式Ｉの化合物の急性毒性は、各１６０〜１８０ｇの体重
をイ」′するＭ性のノ・ンウイスターラットで測定され
た。その化合物は、５００　ｍ９７に９の量で経口投与
された。動物を１４日間観察しだ。死んだ動物のくで表
わした結果を表３に示す。

表３ Ａ　　　Δ　　１０ ６１０ ＣＩＴ　　　１０ Ｄ　　　σ　　１０ フェノバルビタールＸ　　　　　　１００　　　　　　
　　１０ｘＬＤ５ｏ＝　２４５１ｎ９．／に９゜ｍ＝ｏ
係 表３表のデータかられかるように１本化合物の毒性は、
フェノ／４ルビタールのそれよりずっと低く、従ってそ
の治療学的指数はずっとより有利なものである。

本発明による化合物の中枢神経の活性を、次の方法でマ
ウスとラットで試験した：電撃ショック（Ｓｗｉｎｙａ
ｒｄ　ｒ　Ｅ、　Ａ、　＊　Ｂｒｏｗｎ　＋　Ｗ、　ｃ
、　ｌ　Ｇｏｏｄｍａｎ　。

Ｌ、Ｓ。：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　
Ｔｈｅｒ、　１０６　＊　３１９（１９５２））　　メ
トラゾール痙縮（Ｅｖｅｒｅｔｔ　ＩＧ、　Ｍ、　＋　
Ｒ，ｊｃｈａｒｄｓ　＋　Ｒ，、Ｋｍ　：　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　８１　、４０２　（１９４４）　）、チオ
セミカルパジＰ痙縮（Ｄａ　Ｖｅｎｚｏ　＊　Ｊ、Ｐ、
、＋　Ｇｒｅｉｇ　１Ｍ、Ｅ、＋Ｃｏｒｍｉｎ　＋　Ｍ
、　Ａ。：Ａｍｅｒ、Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２０１
　＋８３３（１９６１））、ストリキニン痙縮（Ｋｅｒ
ｌｅｙ。

Ｔ、　Ｌ、　Ｒｉｃｈａｒｄｓ　＊　Ａ、Ｇ、　、　Ｂ
ｅｇｌｅｙ＋　Ｒ，Ｗ、　、　Ａｂｒｅｕ＋Ｂ、　Ｂ、
　ｒ　Ｗｅｓｖｅｒ　＃　Ｌ、　Ｃ，：　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　１３２　、３６０　（１９６１）　）、ニ
コチン痙縮（５ｔｏｎｅ　、Ｃ，Ａ、　ｒ　Ｍｅｃｋｌ
ｅｎｂｕｒｇ　＋　Ｋ、　Ｌ、　＋Ｔｏｒｈａｎｓ、Ｍ
、Ｌ、：　５ｒｃｈ、Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ
。

１１７．４１９（１９５８））、ロータロッド（ｒｏｔ
ａｒｏｄ）テスト（Ｋｉ　ｎｎａｒｄ　＊　Ｗ、　Ｃ６
，Ｃａｒｒ　＋Ｃ，ＪＬ　：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　Ｅｘｐｔ、　Ｔｈｅｒ、１２１．２５４（１９５
７））、フィソスチグミン致死率保護効果（Ｎｏ５ｅ　
＋Ｔ、、　Ｋｏｊ　ｉｍａ　ｍ　Ｍ、　：　Ｅｕｒｏｐ
、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１０　＋　Ｆｌ　３　（１９７
０）　）、ヨヒンビン相伺効果（Ｑｕｉｎｔｏｎ　＋　
Ｒ，Ｍ、　＊　：　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｑ、　１　ｒ　５１　（１９６
３）　）、及び無痛覚活性（Ｔ３ｉａｎｃｈｉ、Ｇ、　
、　Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ、　Ｊ、：Ｂｒ１ｔ、　
Ｊ、　Ｐｈａｒｒｎ、　Ｃｂｅｍｏｔｈｅｒ、　９　＊
　２８０　（１９５４））。

基進物質として、フェノパルビタールを使用した。試験
下の化合物及び基憾物質の両方をそれぞれ４０　ｍｇ、
Ａ＜ｇ、及び８０　ｍｑ、Ａ＜ｙ、ノ量で経口投与し／ た。本発明による化合物は、全く効果がなく、シかるに
フェノパルビタールは、４０　ｍｇ、Ａｙ−の投与量で
も強く鎮痙性の筋肉整合及び鎮静効果を及ぼした。その
結果、本発明による新規化合物は、フェノバルビタール
に対してそれらが中枢神経活性がないという点で利点を
有する。

本発明による薬理学的に活性な化合物は、製薬組成物の
形で治療に使用することができ、その製薬組成物は、経
口的、直腸及び／又は非経口的投与に適当な製剤として
配合される。経口投与用には、錠剤、糖剤又はカプセル
剤が製造される。経口処方は、ビヒクルとして、例えば
ラクトース又はでんぷん、賦形剤もしくは造粒助剤とし
て、例エバセラチン、カルはキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンもし
くはでんぷんガム、分散剤としてじゃがいもでんぷんも
しくは微結晶セルロース、ウルトラアミロ波りチンモシ
くはホルムアルデヒドカゼイン等を含む。処方は、また
タルク、コロイドシリカ、ステアリン、ステアリン酸カ
ルシウムもしくはマグネシウム等のような接着防止剤及
び滑剤を含む。

錠剤は、例えば湿式造粒とその次のプレスによって製造
される。活性成分とビヒクルとの混合物及び所望により
一部の分散剤を、適当な装置で賦形剤の水性、アルコー
ル性もしくは水−アルコール性の溶液で造粒し、その粒
質物を乾燥する。次いで分散剤、滑剤、接着防止剤もし
くは所望の添加剤の残υの部分を粒体に添加し、その混
合物をプレスして錠剤とする。所望浸らば、錠剤は、投
与を容易にする分界線で製造される。錠剤は、また直接
プレスによって活性成分と適当な添加剤の混合物から製
造することができる。

所望ならば、錠剤は、製薬組成物の配合に対して一般に
知られている保護剤、香味剤及び顔料、例えば、糖、セ
ルロース誘導体（メチルもしくはエチルセルロース、カ
ル？キシメチルセルロースナトリウム竺）、ホリビニル
ピロリドン、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品用
顔料、食用油ニス、芳香物質、酸化鉄顔料、を用いて糖
剤に変換することができる。

カプセルは、活性成分と添加剤との混合物を適当なカプ
セルの中へ充てんすることによって製造される。

直腸投与のために、組成物は、生薬として配合される。

その生薬は、活性成分に加えて生薬の代シに脂と呼ばれ
るキャリヤー素材を含む。適当なキャリヤーは、植物性
脂肪、例えば、硬化された植物油、１２〜１８個の炭素
原子を有する脂肪βり、のトリグリセリＰ１好ましくは
、Ｗ（ｔｅｐｓｏｌ　（登録商標）を含む。活性成分は
、溶融したギヤリヤー素材中に均一に分散し、生薬はキ
ャスティングによって製造される。

非経口的投与用に、注射可能な配合物が製造される。注
射可能な溶液を鎧造するために、活性ｂｙ分を蒸留水及
び／又は種々の有機溶剤、例えばグリコールエーテル中
に、好′ましくは、溶解助剤、Ｍｌ　ｔ　ハｆｌ？　リ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレー
）　モＬａ１ｄモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ　２０　
＊　Ｔｖｅｅｎ　６０　ｌＴｗｅｅｎ　８０　）の存在
で、溶解さセる。注射可能な溶液は、またオ・上々の添
加剤、例えば、ペン・ゾルアルコール、ｐ−オキシ安息
香酸メチルもしくはプロピルエステル、ペンズアルコニ
ウムクロリドモＬ、＜Ｉｔｉフェニル水銀のホウ酸塩等
のような防腐剤、アスコルビン酸、トコフェロール、ピ
ロ硫酸ナトリウムのようなｔ″ｉ２化防止剤、並びに所
望によりエチレン・ソアミンテトラアセテートのような
金属トレースを結合するだめの錯生成剤、Ｐｌｌを調整
するだめのパファー剤及び所望によりライドカインのよ
うガ局部の麻酔剤を含んでよい。注射可能な溶液を濾過
し、アンプルの中へ充てんし、殺菌する。、魅者の状態
に依存して、毎日の投与量は、１．０〜２０００．０　
ｍｑ、Ａｇ−０好壕しくけ５０〜５０■、Ａｇ、と変り
、好゛ましくはよシ少ない量で投与される。

実施例 本発明を、さらに次の例によって説明する。

！■ α−エチル−α−（３−）　ＩＪフルオロメチルフェ＝
　ル）　−４−Ｃ２−（ジメチ、）し７　ミ７　）　−
ｘトキシ〕−ベンジルアルコール ６９ｍ／のテトラヒドロフ−ラン中、１．８２．９のマ
グネシウム末と１６．９．９の３−プロモベンゾトリフ
ルオリドから製造されたグリニヤール反応体に、２６ｍ
１のテトラヒドロ７ラン中、１１．１ｇの４−［２−（
ジメチルアミノ）−エチル〕７０ビオフェノンの溶液を
、わずかな還流下で攪拌しながら滴下する。その反応混
合物を、さらに２時間軽く沸とうさせ、その後それを冷
却し、２５係の塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。相を分
離し、水性相をテトラヒドロフランで抽出する。溶剤相
を混合し、飽和塩化アンモニウム溶液で中性になるまで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、ソｔ、
−’（テトラヒドロフランを減圧下で蒸留スル。

残留物をｎ−へブタンから結晶化する。１１．９．９の
、融点が１０９〜１１０℃である表題化合物を得る。

Ｃ２ｏＨ２４Ｆ６ＮＯ５に対する分析値：君子１ｐ値　
：Ｃ６５，３８係　、Ｉ（６，５８係、Ｆ１５．５１　
係　、Ｎ　３．８１　　係　；実験値：Ｃ６５，４７係
、Ｈ６，５５係、Ｆ１５．６８係、Ｎ３．９係。

塩基の乾燥エーテル溶液を、冷却下でエーテル中の塩酸
で処理してから、塩酸塩を結晶形態で沈殿させ、次いで
それを濾過し乾・腺する。静（一点−１０８〜１０９℃
。

乾燥エタノール中、塩基の溶液にフマル酢ノエタノール
票液を添加する。乾燥エーテルで稀釈後、結晶フマレー
トを濾過し、歓燥する。融点：１２８〜１２９℃。

！ヱ α−エチル−α−（３−）　リフルオロメ千ルフェニル
）−１４−Ｃ２−Ｃ’）メチルアミノ〕−エトキシ〕−
ベンジルアルコールメトヨー・シト。

３．７ｆｌ（Ｄα−エチル−α−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−４−［２−（、ジメチルアミノ）−エ
トキシ］−ベンジルアルコー／１７ヲ２０’　ｍｌのア
セトン中に溶解し、１ｍｌのメチルヨーノドを格太刀口
し、その反応混合物を１時間軽く沸とうさせる。

冷却後、桔、讐、第四級アンモニウム塩を濾過し、乾燥
して４．３ｇの、融点６９〜７０℃の表題化合物を力え
る。

同様に、出発物質の適当な選択によって、次の化合物を
製造することができる： α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）−４−［２
−（ピロリジン−１−イル）−エト、キシ〕−ベンジル
アルコールメトヨーシＰ１融点：９６〜９７℃； α−エチル−α−（４−フルオロフェニル４　−　Ｃ　
２　−、　（ピ硬リジンー１ーイル）−エトキシクーベ
ンジルアルコールエトヨーシト、融点：９４〜９５℃。

例３ α−エチル−α−（４−フルオロフェニル）−４−（２
−ピペリ・ジン−１−イル）−エトキシ］ベンジルアル
コール １７、６ｐのα−エチル−α−（４−フルオロフェニル
）−４−（２−−７”ロモエトキシ）−ベン・ゾルアル
コール及び３０ｍ．ｌの乾燥ピペリシンを２時間桝拌し
なから響渡させる。−浸リジンを減圧下で反応混合物か
ら蒸留し、残留物に水を添加し、それをエーテルで抽出
する。エーテル相を水で中性になるまで洗浄し、無水炭
酸カリウムを通して乾燥し、次いでエーテルを蒸留する
。残留物のｎ−へキサンからの結晶化は、１４．９ｇの
１３１！点が７２〜７３℃である表題化合物を与える。

Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ０２に対する分析値：計算値：Ｃ７３
。９２係，Ｈ７．９０係．Ｆ５．３１係，　Ｎ　３．９
　２％：実鋏値：Ｃ７４．０７係，Ｈ７．８６ｑ６，Ｆ
５．５０係，Ｎ３．８８係。

塩酸塩の融点：１８０〜１８１℃ ヒドロフマレートの融点：１５９〜１６０℃クエン酸水
素塩の融点＝７７〜７８℃ 例４ α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）−４−（２
−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕ーペン、クル
アルコール ｓｏｗ／の酢酸エチル中、６．５ｇのα−エチル−α−
（２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−ベンジル
アルコール、０．４．９のテトラブチルアンモニウムの
硫酸水素塩、７９の無水炭酸カリウム及び３．７ｇの２
゛−（ピロリジン−１−イル〕ーエチルクロリｒを１６
時間還流させる。冷却後、溶剤を真空で蒸留し、残留物
に水及びエーテルを添加する。相を分離し、水性相をエ
ーテルで抽出する。混合されたエーテル相を５係の水酸
化カリウム水溶液、次いで水で、中性になるまで洗浄し
、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過して、蒸
発乾固させる。残留物の酢酸エチルからの結晶化は、６
．９９の、融点が１１３〜１１４℃の表題化合物を与え
る。

Ｃ２２Ｈ２，ＮＯ３に対する分析値： 計算値：Ｃ７４．３３係．Ｈ８．２２係，Ｎ３．９４係
；実験値：Ｃ７４．４６係．Ｈ８．３７係．　Ｈ４．１
　１　％。

塩酸塩の融点：１３６〜１３７℃ 例５ α−エチル−α−（　３　−　クロロフェニル）−４−
［２−（ジメチルアミノ）−エトキシツーヘンシルアル
コール １ｎｎｍｇの乾燥テトラヒドロフラン中、２．２．！ｉ
’のマグネシウム末と２３．４ｇの４−［２−（ジメチ
ルアミノ）−エトキシ〕ーブロモベンゼントカら製造さ
れたグリニヤール反応体、３０ｍｌのテトラヒドロ７ラ
ン中、１０，ｌｉ’のｍ−クロロ−プロピオフェノンの
溶液を２０℃で満願する。その反応混合物を室温でさら
に２時間欅拌し、冷却し、２０係の塩化アンモニウム水
溶液に注ぐ。テトラヒドロフランを真空で蒸留する。残
留物をエーテルで抽出し、エーテル相を水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過１７て、エー
テル蒸留する。残留物のｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの
混合物からの結晶化は、融点が１０８〜１０９℃である
１４２ｇの表題化合物を与える。

Ｃ，、Ｈ２，ＣｔＮＯ２に対する分析値：実験値：Ｃ６
８，３３係、Ｎ７．４０憾、Ｃ／、１０．７８％、Ｎ４
．２７係。

例６ α−エチル−α−（３−）　ＩＪフルオロメチルフェニ
ル）−４−４２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ
〕−ベンジルアルコール ４Ｑｍｌの乾１％エーテル中、２．４．９のマグネシウ
ム末と１１．９のエチルプロミドとから製造されたｆ　
ＩＪニヤール反応体に、１００ｍ１の乾燥ニーｆ　ル中
、９．５ｇの３−トリフルオロメチル−４’−［２−〔
モルホリン−１−イル〕−エトキシ〕−ベンゾフェノン
を０℃で満願する。反応混合物を、０℃でさらに３０分
間攪拌し、次いで１時間還流させる。冷却後、その反応
混合物を１０俤の塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。エー
テル相を分離し、水性相をエーテルで抽出する。エーテ
ル溶液を水で中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムを通して乾燥し、洲過して、エーテルを減圧下で蒸
留する。残留物のｎ−ヘキサンからの結晶化ハ、融点が
７３〜７４℃の５．２ｇの表題化合物を与える。

Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３ＮＯ６に対する分析値：計算値：　Ｃ
６４，５３壬、　）Ｔ６．４０係、　Ｆ’１３．９２係
、　Ｎ３４２ヂ；実験値：　Ｃ６４，６６９ｇ、　）（
６，５１係、　Ｆ１４．１０係、　Ｎ３．４４係。

例７ α−エチル−α−（４−フルオロフェニル）−４−［２
−（Ｘ）メチルアミノ）−エトキシ〕−ペンジルアルコ
ール １２０ｄの乾燥エーテル中、１０．９Ｊ７のエチルプロ
ミドと１．４ｇのリチウム金属とから製造されたエチル
リチウム溶液に、アルゴン雰囲気で、２１０ｍノの乾燥
エーテル中、１４．３．９の４−フルオロ−４’−（２
−（ジメチルアミノ）−エトキシ〕−ベンゾフェノンの
溶液を一３０℃で滴下し、その後その反応混合物をさら
に１時間攪拌する。次いでその混合物を、１０係の塩化
アンモニウム水溶液で分解する。水性相をエーテルで抽
出し、エーテル相を水で中性になるまで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムを通して乾燥し、エーテルを減圧下で蒸
留する。固体残留物の酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混
合物からの結晶化は、融点が８５〜８６℃である１３．
１の表唄化合物を与える。

Ｃ４，Ｈ２４ＦＮＯ２に対する分析値：計算値：Ｃ７１
，８９チ、Ｎ７．６２％、Ｆ５．９９係、Ｎ４．４１チ
；実験値：Ｃ７２，０３’ｌ、Ｎ７．６４％、Ｆ６．２
０１Ｎ４．４’７’Ｊ。

例８ α−工千手ルーα−３−トリフルオロメチルフェニル）
−４−Ｃ２−Ｃピペリジン−１−イル〕−エトキシ〕−
ベンジルアルコール ８．９ｙのα−エチル−α−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンジルアルコール、Ｖ
３．７ｊｌの無水炭酸カリウム、及び６、ＩＩのＮ−（
２−クロロエチル）−ピペリジンｍｅｍ　を９０ｍｌの
メチルイソブチルケトン中で、３時間還流下で軽く沸と
うさせる。溶剤を真をで蒸留し、残留物に水を添加し、
それをベンゼンで抽出する。ベンゼン相を５チ水酸化カ
リウム水溶液、次いで水で中性になるまで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムを通して乾燥させる。溶剤を減圧下で
蒸留し、残留物をｎ−ヘキサンから結晶化して、融点が
１００〜１０１℃の９．８ｇの表題化合物を与える。

Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ０２に対する分析値：計算値：Ｃ６
７，７別ｆｉ、Ｈ６，９３優、　Ｆ　１４．００係、　
Ｎ　３．４４チ；実験値：Ｃ６７，９０係、Ｈ６，１３
９憾、　Ｆ　１３．９７係、　Ｎ　３．５３チ。

塩酔塩の融点：１５４〜１５５℃ フマル酸水素塩の融点＝９９℃ 同様に、出発物質の適当な選択によって、次の化合物を
堪造することができる： α−エチル−α−（３−１００ロ゛フエニル−４’−Ｌ
：２−（ビ被リジンー１−イル）−エトキシシーベンジ
ルアル２−ル、融点：１０９〜１１０℃。

Ｃ２２Ｈ２８Ｃ４Ｎ０２に対する分析値二計算値：　Ｃ
７０６６婆、　）（７，５５％、Ｃ１９，４８係、、　
Ｎ３．７５係：実験値：　Ｃ７０，６８４，Ｎ７．３８
係、　ＣＡ９．６０係、　Ｎ３．６７係。

α−エチル−α−（２−７１）キシフェニル）−４−（
２−（ジメチルアミノ）−エトキシ〕−ベンジルアルコ
ール、融点：ｓｏ〜８１℃。

Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３に対する分析値： 計算値：Ｃ７２，９２％、Ｈ８，２６係、Ｎ４．２５係
；実験直：Ｃ７３，１０％、Ｈ８，３３弼、Ｎ４．１７
係。

α−エチル−α−（２，５−ジメチルフェニル）−４−
（２−（ジメチルアミノ）−エトキシシーヘンシルアル
コール、融点：１０５〜１０６℃０Ｃ２，Ｈ２，Ｎ０２
に対する分析値： 計算値：Ｃ７７，０２係、Ｔ（８，９３係、Ｈ４，２８
チ：実験値：Ｃ７７，０７嗟、Ｈ９，１０係、Ｈ４，３
５係。

α−エチル−α−（２−メｌｌジフェニル）−４−［２
−（ビベ肝クンー１−イル）−エトキシヨーベンジルア
ルコール、７９１１点ニア２〜７３℃。

Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ６ＶＣ，対する分析値：計算値：Ｃ７
４，７６係、Ｈ８，４６係、Ｎ３．７９チ：実験値：Ｃ
７４，７０係、Ｈ８，５５係、Ｎ３．９２係。

α−エチル−α−（４−クロロフェニル）　−４−［２
−（ジメチルアミノ）−エトキシヨーベンジルアルコー
ル Ｃ１，Ｈ２，ＣｔＮＯ２に対する分析値：計算値：Ｃ６
８．３５係．Ｈ７．２５係．Ｃｔｌｏ．６２係，　Ｎ　
４．２　０係；実験値：Ｃ６８．５７％．　Ｈ　７．３
　３係，ＣＡＩｏ．６６係，Ｈ４．３８係。

例９ 製薬組成物の製造 単一錠剤の組成物： ラクトース　　　　　　　　　　　　　　９２，０ダじ
ゃがいもでんぷん　　　　　　　　　　４　０．　０　
？Ｉ９ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　４．
０ηｒｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６０〜ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　　］、Ｏｍ９ウルトラアミロペクチン　　　　　　　
　　　　　　６．０ｆψエロ、クール（コロイドシリカ
）　　　　　　　　　　　１．ｏｍｇ２００、０ｍ９ 活性成分をラクトース、じゃがいもでんぷん、、３５　
１Ｊビニルピロリドンと混合し、エタノールで湿らし粒
状化する。その粒体を４０℃を越えない温度で乾燥し、
ふるいを通過させ、残りの添加剤と混合して、錠剤にプ
レスする。

坐薬 坐薬の組成物： ラクトース　　　　　　　　　　　　　　２００・０１
ｎ９基礎物質（例えば、Ｗｉ　ｔｅｐｓｏ　Ｉ　Ｈ）　
　　　１　７　０　０．０■２０００、０ノｎｇ 活性成分をラクトースと完全に混合する。基礎物質を溶
融し、３５℃に冷却し、ホモゲナイザーで活性成分とラ
クトースとの柁合物と渭，合させる。

得られる素材を冷却した金型の中へ充てんする。

カプセル 単一カプセルの組成物： ラクトース　　　　　　　　　　　・　１　３　０，□
ｍりじゃがいもでんぷん　　　　　　　　　３７．０Ｉ
ｌ’＋９タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　２
．０ｍ９エロジール（コロイドシリカ）　　　　　　　
　　　１．０＋ＩＩ＆微結晶セルロース　　　　　　　
　　５．０ｍ９２　２　５、０１１１９ 活性成分をラクトース及びじゃがいもでんぷんと混合し
、粉砕し、さらに残りの成分を添加する。

その混合物を均質化し、０．３２−ｆｉのふるいを通過
させ、硬質ゼラチンカプセルの中へ充てんさせる。

特許出願人 リヒクー　グデオン　ベジェセティ ジャル　アール、チー。

特許出願代理人 弁理士　　青　　木　　　　朗 弁理士　　西　　館　　和　　之 弁理士　　吉　　１）　維　　夫 弁理士　　山　　　口　　昭　　之 弁理士　　西　　山　　雅　　也 第１頁の続き ＠発明者　　ヨセフ・トウルレイ ハンガリー国ブダペスト１１３７カ トナ・イエ−・ウツツア４１ ＠発明　者　エバ・パロシ ハンガリー国ブダペスト１０２５ベ ンド・ウッツア２１ ０発　明　者　サボルチ・セベレニイ ハンガリー国ブダペスト１０２６パ サレテイ・ウッツア１１５ ＠ｌ！　　間者　　ラスコ・スポルニイハンガリー国ブ
ダペスト１１１４サ ボルチカ・ウツツア７ ０発　明　者　サンドル・グルタ ハンガリー国ブダペスト１０８９バ ジャ・ピー・ウッツア４３ ０発　明　者　イストバン・ハジュ ハンガリー国ブダペスト１２０５タ トラ・チル・ビー−４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ジ（１） １ （式中、Ｒ１は水累、ハロゲン、トリハロメチル、１〜
   ４個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜４個の炭
   素原子を有するアルコキシであシ、Ｒ２ハハロゲン、ト
   リハロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキルも
   しくは１〜４の炭素原子を有するアルコキシであシ、 Ｒ３及びＲ４は、メチルを表わすかもしくは隣接する窒
   素と共に、所望しこよシ酸素を含む８員までの環を形成
   する。） を有するアミノエトキシベンジルアルコール誘８体並び
   にその酸付加塩及び第四級アンモニウム塩。 ２、下記の群から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の
   化合物： α−エチル−α−（３−）　ＩＪフルオロメチルフェニ
   ル）−４−１：２−（ジメチルアミノ）−エトキシ〕−
   ベンジルアルコール及ヒソの塩：α−エチル−α−（２
   −メトキシフェニル）−４−［２−（ピロリジン−１−
   イル〕−エトキシ〕−ベンジルアルコール及びその塩； α−エチル−α−（４−フルオロフェニル）−４−Ｃ２
   −（ピペリジン−１−イル）−エトキシシーベンジルア
   ルコール及びその塩； α−エチル−α−（３−クロロフェニル）−４−Ｃ２−
   （ジメチルアミノ）−エトキシシーベンジルアルコール
   及びその塩： α−エチル−α−（３−）　ＩＪフロメチルフェニル）
   −４−［２−（モルホリン−４−イル）−エトキシシー
   ベンジルアルコール及びその塩：α−エチル−α−（４
   −フルオロフェニル〕−４−（２−（ジメチルアミノ）
   −エトキシ〕−ペンジルアルコール及びその塩； α−エチル−α−（３−）　！Ｊフルオロメチルフェニ
   ル）−４−（２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ
   〕−ベンヴルアルコール及ヒその塩：α−工千手ルーα
   −３−クロロフェニル）−４−（２−（ピ被リジンー１
   −イル）−エトキシ〕−ベンノルアルコール及ヒソの塩
   ； α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）−４−［２
   −（ジメチルアミン）−エトキシ〕−ベンジルアルコー
   ル及びその塩； α−エチル−α−（１５−ジメｆルフェニル）−４−［
   ２−（、ツノチルアミノ）−エトキシ〕−ベンジルアル
   コール及びその塩： α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）−４−（２
   −（ピペリジン−１−イル）−エトキシ〕−ベン・ゾル
   アルコール及（ｊ　ソ（Ｄ　［：α−エチル−α−（４
   ，−クロロフェニル）−４−［２−（ジメチルアミノ）
   −エトキシ〕−ベンジルアルコール及びその塩。 ３、式（Ｉ） １ （式中、Ｒ１は水素、ハロケ゛ン、トリノ・ロメチル、
   １〜４個の炭素原子を有するアルギルもしくは１〜４情
   の炭素原子を有するアルコキシであり−Ｒ２ｕ、ハロゲ
   ン、トリハロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルもしくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシで
   あり、 Ｒ３及びＲ４け、メチルを表わすかもしくは隣接するＩ
   ／：：￥　＋Ｘと共に、所望により酸素を含む８員まで
   の環全形成する。） を有するアミンエトキシベンジルアルコール誘ＵＧ体並
   びにその仮付加塩及び第四級アンモニウム塩を型造する
   方法であって、下記の工程：ａ）式（■） ２１１５ （式中、Ｒ３及びＲ４は、前記規定のとおりである。）
   を有するプロピオフェンを式（ｍ） １ ２ （式中、Ｒ１及びＲ２（ｄ：、前記規定のとおりであり
   、き４はアルカリ金属、ｌ了ましくはリチウム、ナトリ
   ウムもしくはカリウム又はＸが〕入口多゛ンである所の
   ＭｇＸ基である。） 合有する有機金Ｑ７４化合物と反応させること；又はｂ
   ）式（［Ｖ） （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記規定のとおりであり、Ｘ
   はハロゲンである。） を有する化合物を式（■ （式中、Ｒ３及びＲ４は、前記規定のとおりである。）
   を有する第二アミンと反応させるとと：又はＣ）式（至
   ） Ｒ２υ （式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ４ば、前記規定のと１　　　
   　２　　　　３ おりである。） を有するベンゾフェノンをエチル基、好１しくは、エチ
   ルマグネシウムハリドもしくはエチルリチウムを含む有
   機金属化合物と反応させること：又はｄ）式（ロ） （式中、Ｒ及びＲ２は、前記規定のとおりである。）を
   有するプロピオフェノンを式（■） （式中、Ｒ及びＲ４ば、前記却、定のとおりであり、Ｘ
   はハロゲンである。） を有するグリニヤール化合物と反応させるとと；又は Ｉシ１計ゐ：Ｈ ｅ）式■ １ （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記規定のとおりである。）
   を有する化合物を、好ましくは、そのアルカリ金属もし
   くは第四級アンモニウムフェノラートの形で、式（３） （式中、Ｒ３及びＲ４は、前記規定のとおりであり、Ｘ
   はアルキルスルホニルオキシもしくはアルキルスルホニ
   ルオキシ基又は）飄ロダンである。）を有する第三アミ
   ンと、好ましくは、酸結合剤の存在で、反応させること
   、並びに所望により、工程ａ）〜ｅ）によって得られた
   生成物のいずれかを、それらの酸付加塩もしくは第四級
   アンモニウム塩に変換させるか、又は酸付加塩として得
   られた生成物を相当する塩基へ変換させるか、及び／又
   は遊Ｐｌ！塩基をその酸付加塩もしくは第四級アンモニ
   ウム塩へ変換させること、 を含んでなる方法。 ４　　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が、特許請求の範囲第
   １項の規定と同じ意味を有する、特許請求の範囲第１項
   記載の式（１）を有するアミンエトキシベンジルアルコ
   ール誘導体、又は製薬上許容され得るその酸付加塩もし
   くは第四級アンモニウム塩を、製薬上許容され得るキャ
   リヤー及び／又は補助物質と共に含む製薬組成物。 ５、Ｒ４，Ｒ２，Ｒ６及びＲ４が、特許請求の範囲第１
   項の規定と同じ意味を有する、特許請求の範囲第１項記
   載の式（Ｉ）を有する化合物又は製薬上許容され得るそ
   の酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩を活性成分と
   して含む製薬組成物の製造方法であって、活性成分を製
   薬上許容され得るキャリヤー及び／又は補助物質と混合
   して製薬組成物