HU187205B - Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU187205B
HU187205B HU824184A HU418482A HU187205B HU 187205 B HU187205 B HU 187205B HU 824184 A HU824184 A HU 824184A HU 418482 A HU418482 A HU 418482A HU 187205 B HU187205 B HU 187205B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
defined above
compounds
halogen
sub
Prior art date
Application number
HU824184A
Other languages
English (en)
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Eva Palosi
Szabolcs Szeberenyi
Laszlo Szporny
Istvan Goeroeg
Istvan Hajdu
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU824184A priority Critical patent/HU187205B/hu
Priority to CA000444256A priority patent/CA1212674A/en
Priority to AT83307969T priority patent/ATE23150T1/de
Priority to EP83307969A priority patent/EP0115205B1/en
Priority to DE8383307969T priority patent/DE3367209D1/de
Priority to JP58244944A priority patent/JPS59172439A/ja
Priority to FI834792A priority patent/FI78911C/fi
Priority to DK601983A priority patent/DK601983A/da
Priority to ES528454A priority patent/ES8600203A1/es
Priority to ZA839610A priority patent/ZA839610B/xx
Priority to IL8370552A priority patent/IL70552A/xx
Priority to GR73365A priority patent/GR79151B/el
Priority to ES543790A priority patent/ES8603846A1/es
Priority to ES543789A priority patent/ES543789A0/es
Publication of HU187205B publication Critical patent/HU187205B/hu
Priority to US06/803,792 priority patent/US4645774A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletíí új ainino-etoxi-benzilalkoholok és sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó új gyógyászati kész í t m é nye k e lőál 1 í t á sá ra.
Az (I) általános képletben:
R, hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogén-metil-, l—4 szénatomos alkil- vagy 1—1 szénatomos alkoxiesoportot jelent,
R2 halogénatomot, trihalogén-metil-, l—4 szénatomos alkil- vagy l—4 szénatomos alkoxiesoportot képvisel,
R, és Rj metilcsoportot jelent, vagy a szomszédos nítrogénatommal együtt legfeljebb 8-tagú, telített gyűrűt alkothat, a 6-tagú gyűrű adott esetben további heteroatomként oxigénatomot is tartalmazhat.
A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken: C. A., 22., 410; 35., 17812; 40., 47127;
42., P 1015 b; 47., 9548 e; 50., 12 390 ej 50., 2509 i;
55., 17 915 e; 55., 15 413 b; 75., P 103 682 bj 76., P 119 921 k; 82., 16 477 g; 00., 86 082 g; 02., 52 927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznének.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) egy (II) általános képletű propíofenont — a képletben R3 és R4 jelentése a fenti — (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel — a képletben Rj és R2 jelentése a fenti és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, kálium- vagy nátriumatom vagy MgX-csoport, ahol X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol R, és R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — (V) általános képletű szekunder aminnal —a képletben R3 és Rj jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
c) egy (VI) általános képletű benzofenont — a képletben R,, Rj, Ra és Rj jelentése a fenti — etilcsoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy
d) egy (VII) általános képletű propíofenont — a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — (VIII) általános képletű Grignard-vegyiilettel — a képletben R2 és R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatoni — reagáltatunk, vagy
e) egy (IN) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában — a képletben R, és R2 jelentése a fenti — (X) általános képletű tercier aminnal — a képletben R3 és Rj jelentése a fenti és X jelentése aril-szulfoniloxi-, alkil-szulfoniloxicsoport vagy halogénatom-reagáltatunk előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, és kívánt esetben az a—e) eljárások bármelyike szerint előállított terméket savaddiciós vagy kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddiciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddiciós vagy kvaterner ammónium-sóját képezzük.
A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A (Π), (VI) és (VIÍ) általános képletű ketonokat pél2 dául Friedel-Crafts ketonszintézissel szintetizálhatjuk (C. .4. Ótok: Friedel-Crafts and related reactions, III/l. kötet, Ed.; Interscience Publishers (1961), 1 -63. oldal.
A (III) és (Viri) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált aril-halogenidből ismert módon Grignard-reagetns készítünk (M. S. Kharash és munkatársai Grignard reactions of nonmetallic substanees, Fd., PrenticeHall. Inc. (1951) 5—90: oldal), az alkáliféniorganikus vegy tieteket pedig például a Hoaben—Wey!:Methoden dér Organischen Chemie, XIII/1. kötet 134—159., 389--405. (1970) módszere szerint állíthatjuk elő.
A (IV) és (IX) általános képletű vegyületek például megfelelően szubsztituált propiofenonokból a megfelelő Grignard-reagensekkel történő reagáltatással szintetizálhatok az irodalomban ismert eljárások szerint (például M. 8. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substanees, Ed., Prentice-Hall Inc., (1954) 138—143. oldal).
A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű propiofenont vízmentes, közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk: a (III) általánosképletű szerves fém-vegyülettel, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnéziirn-kloriddal vagy -bromiddal/vagy a megfelelően szubsztituált fenil-lítiummal. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietil-étert, di(n-butil)-étert, dietilén-glikol-dimetil-étert, aliciklusos étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például ligroint, benzolt, tcluolt, xilolt vagy dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszíor-amidot vagya felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A szerves fém-v egy illetet legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reagáltatást előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén vagy argon atmoszférában végezzük. A reakcióhőmérséklet 60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen —30 °C és 100 °C között hajtjuk végre a reakciót. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet elbontjuk, előnyösen az ammónium-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk.
A b) eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, (V) általános képletű szekunder aminnal reagáltatjuk A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamely — a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas — bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, étereket, így dioxánt, alkoholokat, így etanolt, észtereket, így etil-acetátot, savamidokat, így dimetilformamidot, ketonokat, így acetont, metil-izobutilketont vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk Sav megkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat vagy az (V) általános képletű amin fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha a hidrogén-halogenidet megkötő szerként az (V) általános képletű amin fölöslegét vagy tercier szerves bázist használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakció lejátszódása után a termé-24 két elkülönítjük. A reakeióelegy feldolgozását például oly módon végezhetjük, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval elkülönítjük, a szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk.
A c) eljárás szerint egy (VI) általános képletű benzofenont előnyösen etil-magnézium-bromid vagy etil-magnézium-jodid vagy etil-lítium legalább egy mólekvivalens mennyiségével hozunk reakcióba. A reakciót közömbös, vízmentes szerves oldószeres közegben valósítjuk meg, az a) eljárásban leírt módon.
Ad) eljárás szerint a (VIII) általános képletű Grignard-vegviileteket, előnyösen azokat, amelyekben X jelentése brómatom, vízmentes közömbös szerves oldószeres közegben az a) eljáráshoz hasonló módon, legalább ekvimoláris mennyiségű (VII) általános képletű propiofenonnal reagáltatjuk.
Az e) eljárás egy előnyös foganatositási módja szerint úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja formájában kondenzáljuk a (X) általános képletű tercier aminnal. Tercier aminként például a (X) általános képletű vegyület tozilátját, mezilátját, bromidját, célszerűen kloridját alkalmazzuk, szabad bázis vagy adott esetben valamely sója, például hidrogén-halogenidje formájában.
A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket, így etil-acetátot; étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert; szénhidrogéneket, így Iigroint, benzolt, toluolt, xilolt ; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetilformamidot; ketonokat, így acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont; alkoholokat, így etanolt, propánok stb. alkalmazhatunk. A (IX) általános képletű vegyületekből a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel képezhetjük, például alkalifém-alkoholátokkal, -amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammónium-vegyületekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifém-halogenidet, előnyösen alkálifémjodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást.
Az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammónium-sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogén-halogenideket, így sósavat, hidrogén-bromidot stb., kénsavnt, foszforsavakat, hangyasavat, eeetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, ahuasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat, aszparaginsavat, glutaminsavat, X-acetilaszparaginsavat, X-acetil-glutaminsavat, alkilszulfonsavakat, így metánszulfonsavat, arilszulfonsavakat, így p-toluol-szulfonsavat stb.
A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletű vegyület közömbös oldószerrel készített oldatához, így például etanolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel kicsapjuk. A kvaterner sóképzéshez előnyösen rövidszénláncú alkii-, alkenil- vagy benzil-halogenidet vagy alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, acetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyeiben végezhetjük, szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sót például szűréssel különítjük el, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonsága az, hogy indukálják a máj poliszubsztrát monooxigenáz enzimrendszerét, amelynek alapvető szerepe van az anyagcsere folyamatok szabályozásában, az endogén és exogén anyagok biotranszformációjában. E hatásuknál fogva a talá!mány szerinti vegyületek a gyógyászatban széles körben alkalmazhatók, így például enzimopátiás ikteruszókban, Gilbert-kórban, neonatális hiperbilirubinémiákban, a Gushing-kór, Stein—Leventhalés Crigler— Najjar szindróma, tireotoxikus krízisek, ihtrahepatikus kclesztázisok, nutritív allergiák kezelésére stb. (diagnosztikai módszerek, például kolecisztográfia hatásfokának javítására). Indukáló vegyületként a terápiában főleg a fenobarbitált alkalmazzák, ennek azonban — a szükséges dózisban — központi idegrendszeri (altató, légzésdeprimáló) mellékhatásai vannak, ezért fokozott igény mutatkozik olyan szelektív hatású enzimindukáló vegyületek iránt, amelyeknek indukáló hatása mellett nincs más farmakodiriámiás aktivitásuk.
Az enzimindukáló hatás meghatározására a következő módszereket alkalmaztuk.
A hexoharbitál oxidáz aktivitás változásának méréséhez a vizsgálatokat 50—60 g-os nőstény Hann.— Wistar patkányokon végeztük, amelyek a vizsgálandó vegyületeket egy alkalommal, 40 mg/kg dózisban, szájon át kapták. A kezelés után 1 és 24 órával az állatokat 60 mg/kg hexoharbitál nátrium intravénás adagjával narkotizáltuk, és az állatok alvásidejét a righting re’]ex kiesésétől a teljes ébredésig mértük (Xoordhoex J.: Eur. J. Pharmacol, 3., 242., 1968). összehasonlító vegyületként fenobarbitalt alkalmaztunk. Meghatároztuk a csoportok átlagát, a standard hibát és az eredményeket a kontroll °0-ában adjuk meg az J. táblázatban.
Az alkalmazott rövidítések: x = átlagérték,
S. E. = az átlag standard hibája, n = állatszóm.
A kontroll csoportot placébóval kezeltük.
Kontroll = 37,8 ± 3,9x ±S. E. perc (1)
35,2±l,78x±S. E. perc (2)
A = a-etil-«-(3-trifluor-nietii-feni])-4-[2-(piperidin-]-il)-etoxi]-benzilalkohol
B — a-etil-a-(3-triHuor-inetil-fenil)-4-[2-(dÍnietil-aniino)-etoxi]-benzilalkohol
C — x-etil-a-(2'inetoxi-fenil)-4- [-(pirrolidin-l-il)-etoxij-benzilalkohol
I) — a-etil-a-(4-fluor-fenÍh-4-[2(piperidin-l-il)-etoxil-benzilalkohol
l. táblázat
Vegyület (40 mg/kg) Hexobarbitál alvásidő a kontroll % ában π
1 óra 24 óra
A 177±5,0 49±0,7 10
B 180 ±10,0 49 ±3,3 10
C 113 ±12,0 57 ±7,8 10
D 120±4,2 53 ±3,7 10
fenobarbitál 250 ±15,8 60 ±7,3 10
kontroll 100±10,3 (1) 100 ±5,0 (2) 10
A narkózis idő megrövidülése annak a következménye, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyiiletekkel történt előkezelés gyorsítja a hexoharbitálnak mint testidegen modellvegvületnek inaktív metabolittá való átalakulását a szervezetben. A táblázatból látható, hogy a vegyületek a fenobarbitál hatását elérik, illetve felülmúlják a hexobarbitál oxidáz in vivő aktivitás mérés tesztjében. Előnyük a fenobarbitállal szénit,en, hogy gátló fázisuk nincs, vagy sokkal kisebb mértékű, mint a fenobarbitálé.
Az (I) általános képletű vegyületek enzimindukáló hatásának kimutatására meghatároztuk a máj poliszuhsztrát monooxigenáz enzimrendszerének aktivitását is, placebóval, illetve a vegyületekkel való előkezelés után. A vizsgálatokhoz 50—60 g-os nőstény Hann.Wistár patkányokat a vegyületek 40 mg/kg-os dózisával kezeltünk orálisan egyszeri alkalommal. A kezelés után 24 órával az állatokat dekapitáltuk, májukat eltávolítottuk. A májakat 0 °C-os fiziológiás sóoldattal való öblítés, szárítás, súlymérés után, 0 °C-on 1,15% kálium-kloridot tartalmazó 0,1 mólos Tris-HCl pufferben (pH=7,4) 0 °C-on homogenizáltuk, 900 g-vel 20 percig centrifugáltuk és a felülúszót (posztmitokondriális frakció) használtuk a további vizsgálatokhoz. A mikroszoma frakciót Cinti D. L. és munkatársai: Biochem. Pharmacol., 21., 3249. (1972) módszerével preparáltuk. A citokrom P—450 koncentrációt redukált mikroszoma szuszpenzió szénmonoxid differencia spektrumából határoztuk meg (Omura T. és munkatársai: J. Bioi. Chem., 239., 2370. (1964); a citokrom b—5 mennyiségét NADH-differencia spektrumából határoztuk meg (Raiv J. és munkatársai: J. Bioi. Chem.,
234., 1867. (1959); a NADPH: ferricitokróm C (P—450) reduktáz (E. C. 1.6.2.4) aktivitását Williams C. H. és munkatársai: J. Bioi. Chem., 237., -578. (1962) módszerével mértiikj az anilinhidroxiláz aktivitását a p-amino-fenol képződés sebességéből Chhabra R. S. és munkatársai: ToxicoL Appl. Pharmacol, 22., 50. (1972) módszerével, az anunopirin-demetiláz aktivitást Gourlay G. K. és munkatársai: Biochem. Pharmacol, 27., 965. (1978) szerint a keletkező formaldehid mennyiségből mértük. A fehérjetartalom meghatározásához Lowry Ο. H. és munkatársai: J. Biochem., 193., 265. (1951) módszerét alkalmaztuk. Az eredményeket a 2táblázatban foglaljuk össze, és a kontroll %-ában adjuk meg. A kontroll csoportokat placebóval kezeltük.
2. táblázat
Kontroll V+S. E. 100% ±S. E.° Vegviilet ο n
Relatív májsúly 4,3 ±0,17 122 ±4,9%
g/100 g testsúly 100 ±3,9%,
Mikroszomális
fehérje 29,3 ±1,01 111±4,2%
mg/g máj 100 ±3,4%
Citokrom b—5 8,6 ±0,43 U6±4,8%
nmolg máj 100±5,0%
Citokrom P—450 12,8 ±0,(33 163 ±8,7%
nmól g máj 100 ±4,9%
c(P— 450) reduktáz 4686 ±286,2 178 ±16,2%
nmól g máj/perc 100 ±6,1%
Anilinhidroxiláz 20,3 ±0,88 131 ±5,9%
nmól g máj/perc 100 ±4,3%
Amínopvrin-
-demetiláz 254,8 ±7,47 123±7,8%
nmól g/pere 100 ±2,9%
Az eredményekből látható, hogy a vegyületek jelentősen fokozzák a mikroszomális elektron transzport lánc komponenseinek mennyiségét/aktivitását, indukálják a xenobiotikumokat bictranszformáló enzimrendszert.
Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását 160— 180 g-os vegyes ivarú Haun—Wistár patkányokon vizsgáltuk, a vegyületeket egyszeri 500 mg/kg dózisban orálisan adtuk. Az állatokat 14 napig figyeltük meg. Az eredményeket a 3. táblázat szemlélteti. A táblázatban az elhullott állatok %-át tüntettük fel.
3. táblázat
Vegyület (500 mg/kg p. o.) Elhullt állat n
A 0 10
B 0 10
C 0 10
D 0 10
fenobarbitál* 100 10
* LT>50 245 mg/kg.
A táblázatból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek toxicitása sokkal alacsonyabb a fenobarbitálénál, így terápiás indexük sokkal előnyösebb, mint a fenobarbitálé.
Az (I) általános képletű vegyületek központi idegrend szeri hatását egereken és pat kányokon a következő módszerekkel vizsgáltuk: elektroschock (Seinyard, E. A., Brown. IF. C., Goodman, L. S.:J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952), metrazol görcs (Everett, G. 21., Richirds, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81, 402., 1944), tíoszenúkarbazíd görcs (DA Vanzo.J. P., Greig, 21. E., Cormin, 21. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961), sztrichnin görcs (Kerley, T. L., Richards, A. G., Begley, R. IF., Abreu, Β. B., Wesver, L. C.: J. Pharma-48 col. Exp. Ther., 132., 360., 1961), nikotin görcs {Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Tornhans, M. Z..· Arch. Int. Pharinacodyn., 117., 419., 1958), forgórúd {Kinnard, JT. J.,Carr,C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121.,354., 1957), fizosztigmin letalitás védés (Nőse, T. and Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol, 10., 83., 1970), yohimbin potencírozó hatás {Quinton, Κ. M.: Brit. J. Pharmacol.,
21., 51., 1963) fájdalomcsillapító hatás {Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., 1954).
Az (I) általános képletű vegyületeket és a fenobarbitált 40 mg/kg és 80 mg/kg-os dózisban orálisan adtuk. A találmány szerinti vegyületek hatástalanok voltak, ezzel szemben a fenobarbital 40 mg/kg-os dózisban már erős antikonvulzív izomkoordináló és szedatív hatással rendelkezik. Az (I) általános képletű vegyületek tehát azzal az előnnyel is rendelkeznek, hogy’ ellentétben a fenobarbitállal, nincs központi idegrendszeri hatásuk.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagkéntelsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztatóanyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk.
A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert hatóés töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanj’agok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhézív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő, illetve színezőanyagok, így cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóz-nátriuin stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentck stb. felhasználásával drazsírozhatjuk.
Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagniasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12 -18 szénatomos zsírsavak triglieeridjeit. előnyösen Witepsol néven véd jegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagokat a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, így például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben, így glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, így konzerválószereket, például benzilalkoholt, p-oxibenzoesav-metil- vagy -propilésziert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így aszkorkorbinsavat, tokoferolt.nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, így például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, így például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
á napi adag a beteg állapotától függően 1,0—200,0 mg/kg, előnyösen 5,0—50 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
1. példa a-Etil-a-(3-trifluor-metil-fenil)-4-[2-(dimetil-amino)-etoxij-benzilalkohol
1,82 g magnéziumforgácsból és 16,9 g 3-bróm-benzotrifluoridból 60 ml tetrahidrofuránban készített Grignard-reagenshez keverés és visszafolyató hűtő alatti enyhe forralás/közben 11,1 g4-[2-(dimetil-amino)-etoxij-propiofenon 26 ml tetrahidrofuránnaí készített oldatát csöpögtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át enyhén forraljuk. Ezután lehűtjük és 25%-os vizes ammóniuni-klorid-oldatra öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk.
Az oldószeres fázisokat egyesítjük, telített nátriumkloridoldattal semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szlfáton megszárítjuk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot n-heptánból kristályosítjuk. így 11,9 g, címben szereplő vegviiletet kapunk, amelynek olvadáspontja 109— 110 °C.
Elemzési eredmények C2oPI24FgNO2 összegképletre számítva:
számított: C 65,38%, H 6,58%, F 15,51%, N3,81%; tahit: C 65,47%, H 6,35%, F 15,68%, N 3,9%.
A bázis vízmentes éteres oldatát hűtés közben hidrogén-kloridos éterrel kezelve a hidroklorid só kristályosán kiválik, leszűrjük és megszárítjuk. Olvadáspontja 108 109 °C.
A bázis vízmentes etanolos oldatához fumársav’ etanolos oldatát adjuk. Vízmentes éterrel való hígítás után a kristályos fumarátot leszűrjük, és megszárítjuk. Olvadáspontja 128 129 °C.
-510
18720.5
2. p/ld., α-Et iI-a-(3-tritl uor-niet il-fenih-4-[2-(diniét il-a minn)-etoxi ]-benzila lkoh< il-meto jodid
3,7 g α-et il-a-(3-t ritlnor-met il-fenil 1-4-[ 2-(dimet il-aniino)-etoxi]-benzilalkoholt 20 ml acetonban feloldunk, hozzáadunk 1 ml metil-jodidot és a reakcióelegyet 1 órán át enyhén forraljuk. Lehűtés után a kvaterner ammóniunisó kristályosán kiválik, leszűrjük, és megszárítjuk. Kitermelés: 4,3 g kvaterner termék, amelynek olvadáspontja 69-70 °C'.
A kiindulási vegyületek megfelelő megválasztásával a fenti példával analóg módon állíthatóik elő az alábbi Vegyületek:
a-etil-a-(2-nietoxi-fenil)-4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzilalkohol-metojodid, olvadáspont: 90—97 °C, a-etil-a-(4-tíuor-fenil)-4-[2-(piperidin-l-il')-etoxi]-benzilalkohol-etojodid, olvadáspont: 94—95 °C.
3. példa a-Etil-a-(4-fluor-fenil)-4-[2-(piperidin-l-il)-etoxij-benzilalkohol
17,6 g a-etil-a-(4-tíiior-fenil)-4-(2-bróm-etoxi)-benzilalkoholt és 30 ml vízmentes piperidint keverés közben 2 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyből a piperidint csökkentett nyomáson. ledesztiliáljuk, A maradékhoz vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, és vízmentes kálium-karbonáton történő szárítás után az étert ledesztiliáljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 14,9 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 72—73 °C.
Elemzési eredmények C22H28FXO2 összegképletre számítva:
számított C 73,92%, H 7,90%, F 5,31%, X 3,92%; talált C 74,07%, H 7,86%, F 5,50%, X 3,88%.
A hidroklorid olvadáspontja: 180—181 °C.
A hidrogénfumarát olvadáspontja: 159—160 °C.
A dihidrogéncitrát olvadáspontja: 77—78 °C.
4. példa a-Etil-a-(2-metoxi-fenil)-4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-henzila lkohol
6,5 g a-etil-a-(2-metoxi-fenil)-4-hidroxi-benzilalkoholt, 0,4 g tetrabutil-amniónium-hidrogénszulfátot, 7 g vízmentes kálium-karbonátot és 3,7 g 2-(pirrolidin-l-il)-etil-kloridot 80 ml etil-acetátban 16 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz vizet és étert adunk. A fázisok elválasztása után a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázist 5%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. így 6,9 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 113—114 °C?
Elemzési eredmények C22H2,jXO3 összegképletre számítva:
számított C 74,33%, H 8,22%, X 3,94%: talált C 74,46%, H 8,37%, X 4,11 %.
A hidroklorid olvadáspontja: 136—137 °C.
A hidrogénül marat olvadáspontja: 134 135 °C'.
5. ptldu
а. -Et il-a-(3-kIór-fen il)-1-[2-(di met il-a minol-etoxi ]-bonzilalkohol
2,2 g magnéziiiniforgácshól és 23,4 g 4-[2-(dimetil-a minol-etoxi ]-bróni-benzolból 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített firignard-reagenshez 20 °C-on 10 g ni-klór-propiofenon 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csöpögtetjiik hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és 20%-os vizes ammóniuni-klorid-oldatra szűrjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztiliáljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, az étert ledesztiliáljuk.
A maradékot n-hexán-etilacetát elegvhől kristályosítjuk. így 14,2 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 108—109 °C.
Elemzési eredmények C19H21 C1XO2 összegképletre számítva: számított C 68,35%, H 7,25%, Cl 10,62%, X 4,20%; talált C 68,33%, II 7,40%, Cl 10,78%, X 4,27%.
б. példa a-Etil-a-(3-trifluor-metil-fenil)-4-[2-(morfolin-4-il)etoxij-benzilalkohol
2,1 g magnéziumforgácsból és 11 g etil-bromidból 40 ml vízmentes éterben előállított Grignard-reagenshez 0 °C-on 9,5 g 3-trifluor-metil-4’-[2-(morfolin-I-il)-etoxij-benzofenon 100 ml vízmentes éterrel készült oldaát csöpögtetjiik hozzá. A reakcióelegyet további 30 percig 0 °C-on tartjuk keverés közben, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 10%-os vizes ammóniumklorid-oldatra öntjük. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az étert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. így 5,2 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 73—74 °C.
Elemzési eredmények C22H2GF3XO3 összegképletre szánrtva: számított C 64,53%, H 6,40%, F 13,92%, X 3,42%; talált C 64,66%, H 6,51%, F 14,10%, X 3,44%.
7. példa a-Etií-a-(4fluor-fenil)-4-[2-(dimetil-amino)-etoxijbenzilalkohol
10,9 g etil-bromidból és 1,4 g fém lítiumból 120 ml vízmentes éterben, argonatmoszférában elkészített etil-litium olelathoz —30 °C-on 14,3 g 4-fluor-4’-[2(dinietil-amino)-etoxij-benzofenon 210 ml vízmentes éterrel készített oldatát csöpögtetjiik hozzá, és a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. Ezután 10%-os vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes
-612 fázist éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etilacetát-n-hexán elegyből kristályosítjuk. így 13,4 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 85—86 °C.
Elemzési eredmények C,9H24FXO2 összegképletre számítva: számított C 71,89%, H 7,62%, F 5,99%, N 4,41%; talált C 72,03%, H 7,64%, F 6,20%, X 4,47%.
8. példa a-Etil-a-(3-trifluor-metil-fenil)-4-[2-(piperidin-l-il)etoxl ]-benzila lkohol
8,9 g a-etil-a-(3-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-benzilalkoholt, 13,7 g vízmentes kálium-karbonátot és 6,1 g X-(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloridot 90 ml metilizobutil-ketonban 3 órán át enyhén forralunk, visszafolytó hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist 5%-os kálium-hidroxid-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot hexánból kristályosítjuk, így 9,8 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 100—101 °C.
Elemzési eredmények: C23H28F3NO2 összegképletre számítva: számított C 67,79%, H 46,93%, F 14 00%, N 3,44%; talált C 67,90%, H 6,89%, F 13,97%, X 3,53%.
A hidroklorid olvadáspontja: 154—155 °C.
A hidrogénfumarát olvadáspontja: 99 °C.
A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával állíthatjuk elő a fenti példákkal analóg módon a következő vegyületeket:
α-etil-oc- (3-klór-fenil)-4- [2- (piperidin- l-il)-etoxi ]-benzilalkohol, olvadáspont: 109—110 °C.
Elemzési eredmények C.2H2SC1XO2 összegképletre számítva: számított C 70,66%, H 7,55%, Cl 9,48%, X 3,75%; talált C 70,68%, H 7,38%, Cl 9,60%, X 3,67%.
a-etil-a-(2-nietoxi-fenil)-4-[2-(dimetil-amino)-etoxi jbenzilalkohol, olvadáspont: 80—81 °C.
Elemzési eredmények C20H27XO3 összegképletre számítva: számított C 72,92%, H 8,26%, X 4,25%; talált C 73,10%, H 8,33%, X 4,17%.
a-etil-a-(2,5-diiuetil-fenil)-4-f2-(dimetil-amino)-etoxi jbenzilalkohol, olvadáspont: 105-106 °C.
Elemzési eredmények C21H2SXO2 összegképletre számítva: számított C 77,02,,, H 8,93%, X 4,28%; talált C 77,07%, H 9,10%, X 4,35%.
a-etiI-a-(2-metoxi-fenil)-4-[2-(piperidin-l-ilj-etoxi]benzilalkohol, olvadáspont: 72—73 cC.
Elemzési eredmények C2all3,XO3 összegképletre számítva: számított C 74,76%, II 8,46%, X 3,79%; talált C 74,70%. H 8,55%, X 3,92%.
a-etil-a-(4-klór-fenil)-4-[2-(dlmetil-amino)-etoxij-henzilalkohol, olvadáspont: 73—74 °C.
Elemzési eredmények C,,(lí21ClXO2 összegképletre számítva: számított C 68,35%, H 7,25%, Cl 10,62%, 5 X 4,20%; talált C 68,57%' H 7,33%, Cl 10,66%,
X 4,38%.
példa
Gyógyászati készítmények előállítása a) Tabletták (1 tabletta összetétele)
«etil-α- (2-metoxi-fenil)-4- [2- (pirrolidin- l-il)-etoxi ]-
benzilalkohol 50,0 mg
15 Laktóz 92,0 mg
Burgonyakeményítő 40,0 mg
Poli-vinil-pirrolidon 4,0 mg
Talkum 6,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
20 Ultramilo-pektin 6.0 mg
Aerosil (kolloid SiO,) 1,0 mg 200,0 mg
A hatóanyagot a laktózzal, burgonyakeményítővel, 25 poli-vinil-pirrolidonnal összekeverjük, etanollal megnedvesít jük és granuláljuk. A granulátumot 40 °C alatti hőmérsékleten megszárítjuk, szitán átdörzsöljük, majd a többi segédanyaggal összekeverjük és tablettázzuk.
b) Végbélkúpok (1 kúp összetétele):
a-til-a-(4-fluor-fenil)-4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi j-benzilalkohol 100,0 mg
Laktóz 200,0 mg
Kúp alapanyag (például Witepsol H) 1700,0 mg 2000,0 mg
A hatóanyagot a laktózzal alaposan összekeverjük.
A megolvasztott és 35 °C-ra lehűtött alapanyagba honiogenizátor segítségével keverjük be a hatóanyag és laktóz keverékét, majd a kapott tömeget lehűtött formákba öntjük.
e) Kapszula (1 kapszula összetétele) a-etil-a-(3-trifluor-metil-fenil)-4-[2-(piperidin-l-il)-
etoxij-henzilalkohol 50,0 mg
Laktóz 130,0 mg
Burgonyakeményítő 37,0 mg
Talkum 2,0 mg
Derosil (kolloid SiO2) 1,0 mg
Cellulóz (mikrokristályos) 5,0 mg 225,0 mg
Kapszulaméret: 2 A hatóanyagot a laktózzal, , burgonyakeményítő
összekeverjük, megőrüljük, majd hozzáadjuk a többi segédanyagot és a keveréket homogenizáljuk, majd 0,32 mm fonálközű szitán megszitáljuk és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
ΙΟ. példa κ-Et il-a- [3- (trifhior-moti])-finil]-2- [2-(piperidin-1 -il) etoxij-henzilalkohol
-Ί14
I *72' >5
8,9 g i-etil-a-fd-ít rithior-inetilfenil ]-2-hi( 1 roxi-1 >enzilaki>h<ilt, 13,7 g vízmentes kálium-karbonátét és ti,I g X-(2-klór-etil)-piperidin-lddr<ikoloridot 90 ml metil-izobutil-ketonban 3 órán át enyhém forralunk visszufolvutó hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert csökkentett nvomáson ledesztilláijuk. Λ maradékhoz, vizet adunk és benzollal extraháljuk. Λ benzolos fázist 5„-os káliuni-hidroxid-oldattal extraháljuk. majd vízzel semlegesre mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Λ benzolt vákuumban ledeszt diaijuk, a maradékot n-hexánból kristályosítják. így 10,02 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 85,6 -87,5 °C.
Elemzési eredmények b összegképletre számítva: számított: C 67,7!),,. ff 0,93,,, F 14,00%, X 3,44%; talált: C' 67,73%, H 7,00%. F 14,05%. X 3,40%.

Claims (2)

  1. Szabadulni i igénypontok
    l. Eljárás az (I) általános képletű amino-etoxi-benzilalkoholok vagy azok savaddíciós vagy kvaterner ammónium-sóinak az előállítására — a képletben Rj hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogénmetil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
    R, halogénatomot, trihalogén-metil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel,
    R3 és Rj metilcsoportot jelent, vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt legfeljebb 8-tagú telített gyűrűt alkothat, a 6-tagú gyűrű adott esetben további heteroatomként oxigénatomot is tartalmazhat —, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) általános képletű propiofenont — a képletben R3 és R, jelentése a fenti — (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel — a képletben Rj és R2 jelen’á'si' a fenti és M j'-leütése alkálifém, előnyösen lítium-, kálium- vagy nátriuniatoin vagy MgX-csoport. a Ind X jelentése halngénatom reagáltatunk, vagy h) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R,
    5 és R jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — (V) általános képletű szekunderandnnal — a képletben Ra és il, jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy /’) t'gy (VI) általános képletű benzofenont — a képletben R,, R., lí3és R , jelentése a fenti et ilesnportot lú tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etilmagrézium-halogeniddel vagy et il-lit inni ma 1 reagáltatunk. vagy
    d) egy (VTT) általános képletű propiofenont — a képletben ít, és R, jelentése a fenti — (VIII) általános kép15 letíí 'Irignard-vegvülettel — a képletben R„ és R, jelentébe a fenti és X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy
    e) egy (IX) általános képletű vegyületet előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja alak20 jábai. — a képletben R, és R2 jelentése a fenti — (X) általános képletű tercier aminnal — a képletben Ra és R, jelentése a fenti és X jelentése aril-szulfoniloxi-, alkil-szulfoniloxi-csoport vagy halogénatom — reagáltatm k előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, és
    25 kívánt esetben az a—e) eljárások bármelyike szerint előállított terméket savaddíciós vagy kvaterner ammónium-sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíciós
    30 vagy kvaterner ammónium-sóját képezzük.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket — amelyeknek a képletében R„ R2, R3 és Rj az 135 igénypontban megadott jelentésű — vagy azok sav/ addíciós vagy kvaterner ammónium-sóit hordozó ésvagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménynyé elkészítjük.
HU824184A 1982-12-28 1982-12-28 Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds HU187205B (en)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824184A HU187205B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds
CA000444256A CA1212674A (en) 1982-12-28 1983-12-23 Aminoethoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT83307969T ATE23150T1 (de) 1982-12-28 1983-12-23 Aminoethoxybenzylalkohol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
EP83307969A EP0115205B1 (en) 1982-12-28 1983-12-23 Aminoethoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE8383307969T DE3367209D1 (en) 1982-12-28 1983-12-23 Aminoethoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK601983A DK601983A (da) 1982-12-28 1983-12-27 Aminoethoxybenzylalkoholderivater
FI834792A FI78911C (fi) 1982-12-28 1983-12-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(substituerad-fenyl)-4-/2- (disubstitueradamino)etoxi/-bensylalkoholderivat.
JP58244944A JPS59172439A (ja) 1982-12-28 1983-12-27 アミノエトキシベンジルアルコ−ル誘導体
ES528454A ES8600203A1 (es) 1982-12-28 1983-12-27 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados aminoetoxibencilalcoholicos y de sus sales de adicion acidas y amonicas cuaternarias
ZA839610A ZA839610B (en) 1982-12-28 1983-12-27 Aminoethoxybenzylalcohol derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL8370552A IL70552A (en) 1982-12-28 1983-12-27 Aminoethoxybenzyl alcohol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GR73365A GR79151B (hu) 1982-12-28 1983-12-28
ES543790A ES8603846A1 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados a-etilami- noetoxibencilalcoholicos con un grupo fenil sustituido en situacion a y de sus sales de adicion acidas y amonicas cua-ternarias
ES543789A ES543789A0 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados a-etilami- noetoxibencilalcoholicos con un grupo fenil sustituido en situacion a y de sus sales de adicion acida y amobica cua- ternaria
US06/803,792 US4645774A (en) 1982-12-28 1985-12-02 Aminoethoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824184A HU187205B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187205B true HU187205B (en) 1985-11-28

Family

ID=10967242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824184A HU187205B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4645774A (hu)
EP (1) EP0115205B1 (hu)
JP (1) JPS59172439A (hu)
AT (1) ATE23150T1 (hu)
CA (1) CA1212674A (hu)
DE (1) DE3367209D1 (hu)
DK (1) DK601983A (hu)
ES (3) ES8600203A1 (hu)
FI (1) FI78911C (hu)
GR (1) GR79151B (hu)
HU (1) HU187205B (hu)
IL (1) IL70552A (hu)
ZA (1) ZA839610B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191966B (en) * 1984-10-25 1987-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Fodder additive and process for producing same
US4885154A (en) * 1988-03-01 1989-12-05 Alza Corporation Method for reducing sensitization or irritation in transdermal drug delivery and means therefor
GB9303210D0 (en) * 1993-02-17 1993-03-31 Univ Manitoba Cancer treatment

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3075014A (en) * 1960-06-14 1963-01-22 Richardson Merrell Inc Basic substituted alkoxy diphenylalkanols, diphenylalkenes and diphenylalkanes
US4094908A (en) * 1973-08-15 1978-06-13 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Alpha-substituted benzhydrol derivatives
HU168432B (hu) * 1973-08-15 1976-04-28
HU186655B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI834792A (fi) 1984-06-29
JPH0129183B2 (hu) 1989-06-08
ES528454A0 (es) 1985-10-01
FI834792A0 (fi) 1983-12-27
DK601983D0 (da) 1983-12-27
ES8603845A1 (es) 1986-01-01
FI78911B (fi) 1989-06-30
ES543790A0 (es) 1986-01-01
EP0115205B1 (en) 1986-10-29
ZA839610B (en) 1984-08-29
EP0115205A1 (en) 1984-08-08
ES543789A0 (es) 1986-01-01
ATE23150T1 (de) 1986-11-15
JPS59172439A (ja) 1984-09-29
FI78911C (fi) 1989-10-10
DK601983A (da) 1984-06-29
ES8600203A1 (es) 1985-10-01
IL70552A (en) 1986-12-31
CA1212674A (en) 1986-10-14
IL70552A0 (en) 1984-03-30
DE3367209D1 (en) 1986-12-04
ES8603846A1 (es) 1986-01-01
US4645774A (en) 1987-02-24
GR79151B (hu) 1984-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1874746B1 (en) Derivatives of 1-n-azacycloalkyl-3-phenoxypropane useful for the preparation of psychotropic medicaments
US6498168B2 (en) Muscarinic antagonists
JP2000086603A (ja) 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
US4935414A (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
US4650874A (en) N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
HU187208B (en) Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them
EP0113587B1 (en) Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU187205B (en) Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds
EP1776339B1 (en) 3-(((4-phenyl)-piperazin-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and related compounds for the treatment of central nervous system disorders
EP1167341A1 (en) Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
HU186655B (en) Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
US3928369A (en) Compounds useful as antidepressive agents, and a process for their preparation
US4504481A (en) Benzhydrylpiperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1546100B1 (en) New benzoyl piperidine compounds
FI77841C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1-difenylpropanolderivat.
HU188239B (en) Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them
FI78913B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-(aminoalkoxifenyl)-1-fenylpropanoler.
WO1998028274A1 (fr) Utilisation de benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee