JPS6340780B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式:
(式中、R1は水素、ハロゲン、又はC1〜4アル
キルであり; R2はハロゲン、トリハロメチル、C1〜4アルキ
ル又はC1〜4アルコキシであり、 R3およびR4は独立にC3〜5アルキル基を表わ
し;さらに nは2又は3である) で表わされるジアルキルアミノアルコキシベンジ
ルアルコール誘導体並びにそれらの酸付加塩およ
び第四級アンモニウム塩に関する。 本発明の化合物は急性アルコール中毒の治療に
適している。活性成分として該式()の化合物
を含有する医薬組成物は本発明の別の目的であ
る。 本発明で用いられる語句「ハロゲン」はハロゲ
ンの全てを含み、フツ素、塩素、臭素又はヨウ素
であり、好ましくはフツ素又は塩素である。 語句「アルキル」は直鎖もしくは分枝鎖の脂肪
族炭化水素原子を意味する。もしもアルキル基が
1〜4個の炭素原子を含有する場合、それ等はメ
チル、エチル、n−もしくはi−プロピル、n
−、第二−もしくは第三−ブチルを含む。炭素原
子3〜5個を含有するアルキル基はn−及びi−
プロピル、n−第二−もしくは第三−ブチルを含
む。炭素原子3〜5個を含有するアルキル基はn
−及びi−プロピル、n−、第二−もしくは第三
−ブチル、n−もしくはi−ペンチル基である。 語句「1〜4個炭素原子を含有するアルコキ
シ」は、本発明中1〜4個の炭素原子を含有する
直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、n−及びi−プロポキシ、n
−、第二−もしくは第三ブトキシ、好ましくはメ
トキシを表す為に用いられる。 トリハロメチル基は先に掲げたハロゲン、好ま
しくはフツ素を含有し得る。 類似の構造を有する化合物は例えば以下の文献
に開示されている: ケミカルアブストラクト22,4101;35,
17812;40,47125;42,P1015b;47,9548e;50,
12390c;50,2509i;55,17915e;55,15413b;
75,P103682b;76,P119921k;82,16477g;
90,86082g;92,52927b。しかし乍らこれ等の
文献の何れも本発明化合物の薬理作用については
言及していない。 式()で表わされる新規化合物は以下の方法
によつて製造出来る。 a 式: (式中、R3,R4およびnの各々は先に定義
した意味と同じ意味を有する) で表わされるプロピオフエノンを 式: (式中、R1およびR2は先に定義した意味で
あり、さらにMはアルカリ金属、好ましくはリ
チウム、ナトリウムもしくはカリウム、又は
MgX基(基中、Xはハロゲンである)) で表わされる有機金属化合物と反応させるか;
又は b 式: (式中、R1およびR2は先に定義した意味で
ある) で表わされるプロピオフエノンを 式: (式中、R3,R4およびnは先に定義した意
味であり、Xはハロゲンである) で表わされるグリニヤル化合物と反応させる
か;又は c 式: (式中、R1およびR2は先に定義した意味で
ある) で表わされる化合物を、好ましくはそれらのア
ルカリ金属もしくは第四級アンモニウムフエノ
ラートの形で、 式: (式中、R3およびR4は先に定義した意味で
あり、さらにXはハロゲン、アルキルスルホニ
ルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基
である) で表わされるアミン又はそれらの塩と、好まし
くは酸結合剤の存在下で反応させるか;又は d 式XI: (式中、R1,R2,R3,R4およびnの各々は
先に定義した意味を有し、更にZはエチニル又
はビニルである) で表わされる化合物を還元させ、更に所望により
aないしdの方法によつて得られた生成物のいず
れかをそれらの酸付加塩もしくは第四級アンモニ
ウム塩に変換するか、又は酸付加塩として得られ
た生成物を対応する塩基に変換しおよび/又は遊
離塩基をそれらの酸付加塩もしくは第四級アンモ
ニウム塩に変換する。 方法aは好ましい態様によれば、式()のプ
ロピオフエノンを式()の有機金属化合物、好
ましくは適当に置換された塩化もしくは臭化フエ
ニルマグネシウム又は適当に置換されたフエニル
リチウムと、無水の不活性溶剤中で反応させる。
反応は好ましくは非プロトン性有機溶剤、例えば
ジエチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテルもし
くはジエチレングリコールジメチルエーテルの如
き脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンの如き脂環式エーテル、リグロイン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンの如き脂肪族又は芳香族
炭化水素、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチ
ルホスホラスアミド、又はこれ等の混合溶解剤中
で好ましく行われる。有機金属化合物は少なくと
も等モル量で使用される。反応好ましくは不活性
ガス雰囲気中、例えば窒素もしくはアルゴン中で
行われる。反応温度は−60℃から溶剤の沸点ま
で、好ましくは−30℃〜100℃の範囲である。反
応が完結すると、反応混合物を、好ましくは塩化
アンモニウム水溶液で分解し、得られた式()
の化合物を分離する。生成物は公知の方法、例え
ば蒸留又は結晶化により精製出来る。 方法bによれば、式()のグリニヤル化合
物、特にXが臭素である該化合物を、先の方法a
と同様に、無水不活性有機溶剤中式物()のプ
ロピオフエノンの少なくとも等モル量と反応させ
る。 方法cの好ましい態様によれば、式()の化
合物をそれ等のアルカリ金属もしくは第四級アン
モニウムフエノラートの形で式()の第三アミ
ンと縮合させる。第三アミンとして、例えばジア
ルカリアミノアルキルメシラート、トシラート、
ブロミド又は好ましくはクロリドが用いられ、遊
離塩基又は塩として、例えばそれ等のハロゲン化
水素塩が用いられる。反応は不活性有機溶剤中、
酸結合剤の存在下、無水状態又は水と有機溶剤の
混合物中で好ましく行われる。有機溶剤として、
例えば酢酸エチルの如きエステル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの如き
エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン又は
キシレンの如き炭化水素、クロロホルム、クロロ
ベンゼンの如きハロゲン化炭化水素、ジメチルホ
ルムアミドの如き酸アミド、アセトン、メチルエ
チルケトンもしくはメチルイソブチルケトンの如
きケトン、エタノール、プロパノールの如きアル
コール等が用いられる。式()の化合物は、当
業者に周知の方法により、例えばアルカリ金属ア
ルコラート、アミド、ヒドリド、水酸化物、カー
ボネート、又は第四級アンモニウム化合物を用い
てそれ等のフエノラートに変換され得る。好まし
い酸結合剤には、無機及び第三有機塩基、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン等が含まれる。
反応は所望により触媒の存在下で行われる。触媒
として例えばハロゲン化アルカリ金属、好ましく
はヨウ化アルカリ金属が用いられる。反応温度は
広範囲で変化出来好ましくは20℃〜溶剤の沸点の
範囲である。 方法dによれば、式(XI)のエチニルもしくは
ビニル化合物を接触水素添加により還元する。適
当な触媒にはルテニウム、パラジウム、白金、ニ
ツケル、鉄、銅、コバルト、クロミウム、亜鉛、
モリブデン、タングステン等及びそれ等の金属の
酸化物及び硫化物が含まれる。触媒はそれ等の安
定な酸化物を水素を用いて直接反応容器中で還元
することにより製造される。この方法は微細に分
散した白金又はパラジウム触媒の製造に特に適し
ている。接触水素添加は、担体例えば木炭、シリ
カ、アルミナ、又はアルカリ土類金属のスルヘー
トもしくはカーボネートの表面上に沈殿させた触
媒の存在下でも行われる。反応は又ラネーニツケ
ル触媒の存在下でも行われる。接触水素添加はパ
ラジウムの存在中、特に木炭に担持させたパラジ
ウム又はラネーニツケルの存在中、反応条件下で
不活性の有機溶剤中で好ましく行われる。溶剤と
しては例えば低級脂肪族アルコール、エーテル、
エステル、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素、
又はこれ等の混合溶剤が用いられる。水素化は大
気圧又はより高圧、好ましくは506KPaを超えな
い圧力で20℃〜使用する溶剤の沸点の温度で行わ
れる。還元は好ましくは室温で大気圧下水素の吸
収が止むまで好ましく行われる。次いで触媒を濾
過し、濾液を蒸発させ更に所望により生成物を例
えば蒸留又は結晶化により精製する。 所望により、式()の化合物は、当業者に周
知の方法を用いてそれ等の酸付加塩又は第四級ア
ンモニウム塩に変換出来る。酸付加塩は無機又は
有機酸、例えば塩酸、臭酸の如きハロゲン化水
素、硫酸、燐酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シ
ユウ酸、グリコール酸、マレイン酸、フマール
酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、クエン
酸、桂皮酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、N
−アセチル−アスパラギン酸、N−アセチル−グ
ルタミン酸、アルキル硫酸例えばp−トルエンス
ルホン酸等を用いて製造出来る。好ましい態様に
よれば、対応する酸が不活性溶剤、例えばエタノ
ールに溶解した式()の化合物の溶液に添加さ
れ、次いで得られた塩を、好ましくは水と混和し
ない有機溶剤例えばジエチルエーテルを用いて沈
殿させる。四級化は、低級アルキル、アルケニル
もしくはベンジルハライド又はアルキルスルフエ
ートを用いて好ましく行われる。反応は有機溶
剤、好ましくはアセトン、アセトニトリル、エタ
ノール又はこれ等の混合溶剤中、室温〜溶剤の沸
点の範囲内の温度で行われる。四級塩は濾過によ
り単離することが出来更に所望により結晶化によ
り精製される。 出発化合物は当業者に周知であるか又は公知の
方法により製造出来る。式(),()及び
()のケトンは例えばフリイーデル−クラフト
型ケトン合成により製造出来る(G.A.オース:
フリイーデル−クラフトアンドリレイテイツドリ
アクシヨンズ,/1:インターナシヨナルパブ
リシヤーズ出版(1964年),1〜63頁) 式()及び()のグリニヤル化合物は例え
ば公知の方法(M.S.カラシエ等:グリニヤード
リアクシヨンズオブノンメタリツクサブスタン
ス,プレンテイス−ハール社出版(1954年)5〜
90頁)を用いて対応する置換ハロゲン化アリール
から製造され、一方アルカリ金属−有機化合物は
ハウベン−ヴエイリ:メソ−デンデルオーガニツ
シエンケミイー,/1,134〜159及び389〜405
頁(1970年)に開示された方法に従つて製造出来
る。 式()及び()の化合物は例えばグリニヤ
ル反応剤を用い対応する置換プロピオフエノンか
ら出発し引き続き当業者に周知の方法(例えば
M.S.カラシエ等:グリニヤードアクシヨンズオ
ブノンメタリツクサブスタンス,:プレンテイス
−ハール社出版(1954年)138〜143頁)に従つて
合成出来る。 式(XI)(式中Zはビニル基を表す)の化合物
は例えば式()のベンゾフエノンをハロゲン化
ビニルマグネシウムと反応させ、一方式(XI)
(式中Zはエチニル基である)の化合物は式()
のベンゾフエノンをエチニル化し、引き続きハン
ガリー特許166,769に開示された方法に従つて容
易に製造される。 式()の新規化合物及びそれ等の塩は貴重な
薬理作用を有する。更に詳しくは、これ等の化合
物は急性のエタノール中毒の治療に適しており、
従つてそれ等の治療に広く用いることが出来る。
急性アルコール中毒は多幸症、一般的刺激、運動
失調症、傾眠、麻痺状態等により特徴づけられ
る。この毒性、病理学的状態の危険はよく知られ
ており無視することが出来ない。中毒状態のヒト
は彼の環境にとつて脅迫的であり(例えば中毒状
態にあり乍ら飲酒)更に彼の健康を危険な状態に
曝す。急性アルコール中毒は大脳の虚血梗塞の本
質的「危険因子」である(ヒルボム,M.等:
Lancet,2,1181(1978);Stroke,12 422
(1981))。エタノール中毒状態は満足な解毒薬を
有さない。α−メチル−パラチロシンはマウスに
対するエタノール性運動機能亢進を正常化するけ
れども、動物の自発的運動活性の減少も又生じる
様な投与量で且つ有効である(カールソン,A.
等:Psychopharm.,26,307(1972))。一方、カ
フエイン及びアンフエタミン様刺激は、アルコー
ルの麻酔作用を緩和し、それ等は又運動失調(運
動失調症)を延長する(ワラグセン,H.等:ア
クシヨンズオブアルコール,アムステルダム;エ
ルザヴイール1970年;R.H.レイヒ等:Ann.N.Y.
Acad.Sci.,28,426(1976);トズジイ,.等:
Psychopharm.,59 143(1976))。アルコール中
毒、即ち麻酔期間はL−システインにより短縮さ
れる(スプリンス,H.等:エイジエンツアンド
アクシヨンズ,4,125(1974):ナガサワ,H.T.
等:LifeSci.,17 707(1975))。この化合物は本
発明のエタノール麻酔期間試験において参考物質
として用いた。 エタノール中毒期間に対する本発明に係る化合
物の作用を、それぞれ体重160〜180gの雌雄のハ
ーン−ウイスター系ラツトについて試験した。動
物を処置する前に16時間絶食させた。次いで式
()の化合物の種々の投与量を、10の群に経口
投与した。投与後1時間目に動物にエタノール
3.5g/Kg用量を腹腔内投与した。動物の麻酔期
間を、体重の位置の自発的修正までの正向反射の
経過から測定した。麻酔期間の平均、標準誤差を
計算し、次いで結果を第1表に対照のパーセンテ
イジで示す。 略語:±S.E.=平均値士標準誤差 n=動物の数 対照群を偽薬で処理し次いでエタノール3.5
mg/Kg用量で処理した。 対照の麻酔期間:88.5±3.54S.E.分 A=α−エチル−α−(2−メトキシフエニル)
−4−〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プ
ロポキシ〕−ベンジルアルコール B=α−エチル−α−(3−クロロフエニル)−
4−〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロ
ポキシ〕−ベンジルアルコール C=α−エチル−α−(2−トリフルオロメチ
ルフエニル)−4−〔3−(ジ−イソプロピル
アミノ)−エトキシ〕−ベンジルアルコール 【表】 第1表に記載したデータから明らかな様に、本
発明によつて提供される化合物は、エタノールの
中枢神経系抑制作用の強力な拮抗剤であり更に実
質的にエタノール麻酔期間を短縮する。それ等の
活性は、1〜3オーダーのより少量の投与量で投
与した場合、L−システインの活性と同じである
か或いはそれ以上高い。エタノールは中枢神経系
に対し用量−依存刺激作用を示し更に機能亢進を
減少させる。 エタノール性運動機能亢進に関する本発明によ
つて得られる化合物の作用を、それぞれ体重16〜
18gの雌雄のBALB/Cマウスについて調べた。
偽薬を経口投与する前又はエタノールを2g/Kg
用量で腹腔内投与する前1時間目に試験化合物を
40mg/Kgで15の群について経口投与した。対照動
物を偽薬で処置した。アニメツクス(Animex)
BSEモテイメーター(motimeter)を用いて、動
物の運動活性を2時間測定した。結果を第2表に
対照のパーセンテイジで示す。 【表】 本考案に係る化合物はエタノール−誘起増大運
動活性を実質的に減少させ、同時に未処理動物の
自発的運動活性に対し何等影響しない。 試験化合物500mg/Kg用量を経口で単独投与し
た、それぞれ体重160〜180gの雌雄のウイスター
系ラツトについて本発明によつて得られる化合物
の急性毒性を測定した。処置後、動物を14日間観
察した。死亡動物のパーセンテイジを第3表に示
す。 【表】 本発明に係る化合物の毒性は有効投与量に関し
好ましく低いものである。 本発明に係る化合物の中枢神経作用を以下の方
法に従いマウス及びラツトについて調べた:電気
刺激(スウインヤード,E.A.,ブラウン,W.C.,
グツドマン,L.S.:J.Pharmacol.Exp.Ther.,
106,319,1952)、メタゾール痙縮(エベレツト,
G.M.,リチヤード,R.K.:J.Pharmacol.Exp.
Ther.,81,402,1944)、チオセミカルバジド痙
縮(ダ ヴアンゾ,J.P.,グリーゲ,M.E.,コー
ミン,M.A.:Amer.J.Physiol.,201,833,
1961)、ストリキニーネ痙縮(カーレイ,T.L.,
リチヤード,A.G.,ベグレイ,R.W.,アベリユ
ー,B.B.,ウエスベル,L.C.:J.Pharmacol.
Exp.Ther.,132,360,1961)、ニコチン痙縮
(ストーン,C.A.,メクレンベルグ,K.L.,トー
ンハンス,M.L.,Arch.Int.Pharmacodyn.,
117,419,1958)、回転棒(キンナード,W.J.,
カール,C.J.:J.Pharmacol.Exp.Ther.,121,
354,1957)、フイソチグミン死亡抑制作用(ノー
ズ,T.及びコジマ,M.:Europ.J.Pharmacol.,
10,83,1970)ヨヒンビン強化作用(キニトン,
R.M.:Brit.J.Pharmacol.,21,51,1963)、鎮
痛作用(ビアンチ,C.,フランセスチニ,J.:
Brit.J.Pharm.Chemother.,9,280,1954)。 160mg/Kg用量で投与した場合、本発明に係る
化合物は上記試験においてCNS−作用を示さな
かつた。 結果は、本発明によつて得られる化合物がエタ
ノールによつて悪化された挙動形式に関し好まし
い影響を有していることを示している。該化合物
はアルコールのCNS−刺激並びにCNS−抑制作
用の双方に拮抗し、中毒患者が再び扱いにくくな
るまでの時間を短縮し、好ましく毒性及び幅広い
治療効果を有している。 本発明に係る医薬的に活性な化合物は医薬組成
物の形態で治療に用いることが出来、これは経
口、直腸及び/又は非経口投与に対し適当な製剤
として製剤化される。経口投与に対し、錠剤、糖
剤又はカプセル剤が製造される。経口用製剤はビ
ヒクルとして、例えばラクトース又は澱粉、賦形
剤又は顆粒助剤として、例えばゼラチン、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン又
はデキストリン、崩壊物質として、例えばじやが
いも澱粉又は微晶質セルロース、超アミロペクチ
ン又はホルムアルデヒドカゼイン等を含有する。
製剤は又抗密着剤及び潤滑剤例えばタルク、コロ
イドシリカ、ステアリン酸カルシウム又はステア
リン酸マグネシウム等を含有する。 錠剤は又例えば湿潤顆粒化及びその後の加圧に
より製造される。活性成分及びビヒクル並びに所
望により崩壊剤の一部の混合物を、適当な容器中
賦形剤の水性、アルコール性もしくは水性−アル
コール性溶液を用いて顆粒化し、次いで顆粒を乾
燥させる。残部の崩壊物質、潤滑剤、抗密着剤又
は所望により別の添加剤を顆粒に添加し、次いで
混合物を錠剤に加圧する。所望により錠剤は投与
を促進する為の分割線を設ける。錠剤は又活性成
分及び適当な添加剤の混合物から直接加圧によつ
ても製造出来る。 所望により、錠剤は、医薬組成物の製造に通常
知られた保護剤、香味剤及び顔料、例えば糖、セ
ルロース誘導体(メチルもしくはエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム等)、
ポリビニルピロリドン、燐酸カルシウム、炭酸カ
ルシウム、食品顔料、食用油、芳香物質、酸化鉄
顔料等を用いて糖剤に変換出来る。 カプセル剤は活性成分及び添加剤の混合物を適
当なカプセルに充填することにより製造される。 直腸投与に対し、化合物は坐剤として製剤化さ
れ、この坐剤は活性成分に加えて坐剤用脂と呼ば
れる担体物質を含有する。適当な担体には植物
油、例えば硬化植物油、炭素原子12〜18を有する
脂肪酸のトリグリセリド、好ましくはWitepsol
(登録商標)が含まれる。活性物質を溶融担体物
質中に均質に分散し、次いで坐剤を注型により製
造する。 非経口投与に対し、注射可能製剤が製造され
る。注射可能な溶液を得る為には、所望により溶
解助剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、モノオレエート又はモノステアレ
ート(ツウイーン20,ツウイーン60,ツウイーン
80)の存在中、活性成分を蒸留水及び/又は種種
の有機溶剤、例えばグリコールエーテルに溶解す
る。注射可能な溶液は又種々の添加剤、例えば保
存剤例えばベンジンアルコール、p−オキシ−安
臭香酸メチルもしくはプロピルエステル、塩化ベ
ンザルコニウム又は臭化フエニル水銀等、抗酸化
剤、例えばアスコルビン酸、トコフエロール、ピ
ロ硫酸ナトリウム及び所望により弊量金属を結合
させる為の錯化剤例えばエチレンジアミン三酢
酸、PH調節用の緩衝剤及び所望によりリドカイン
の如き局所麻酔剤を含有する。注射可能な溶液を
濾過し、アンプルに充填し次いで滅菌した。 患者の状態に応じた日用量は、0.1〜300.0mg/
Kg、好ましくは2.0〜160mg/Kgの範囲で変化し、
好ましくはより少量ずつで投与される。 以下に本発明を実施例により制限的に説明す
る。 例 1 α−エチル−α−(2−メトキシフエニル)−4
−〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エトキシ〕−
ベンジルアルコール マグネシウム粉末1.82g及びテトラヒドロフラ
ン53mlに溶解した2−ブロモ−アニソール14gか
ら調製したグリニヤル反応剤に、テトラヒドロフ
ラン30mlに溶解した4−〔2−(ジイソプロピルア
ミノ)−エトキシ〕−プロピオフエノン14gの溶液
を、僅かに還流させ乍ら撹拌しつつ滴下する。反
応混合物を更に1時間煮沸する。室温に冷却し次
いで飽和塩化アンモニウム水溶液上に注加する。
テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物を
ベンゼンで抽出する。ベンゼン溶液を、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し引き続き水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで真
空下で蒸発させる。残留物をn−ヘキサンから結
晶化させ、融点46〜47℃を有する目的化合物15g
を得る。 C24H35NO3に対する元素分析: 理論値:C74.78%,H9.15%,N3.63%; 実験値:C74.87%,H9.23%,N3.77%。 例 2 α−エチル−α−(4−フルオロフエニル)−4
−〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロポキ
シ〕−ベンジルアルコール マグネシウム粉末3.6g及び乾燥エーテル60ml
に溶解した臭化エチル16.3gから調製した臭化エ
チルマグネシウムに、乾燥エーテル70mlに溶解し
た4−フルオロ−4′−〔3−(ジプロピルアミノ)
−プロプキシ〕−ベンゾフエノン13.2gの溶液を
0〜5℃で撹拌しつつ滴下する。反応混合物を室
温で30分間撹拌し、次いで氷水に溶解した塩化ア
ンモニウム水溶液上に注ぐ。水相をエーテルで抽
出し、溶剤相を一緒にし、水で中性になるまで洗
浄し次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥する。エ
ーテルを減圧下で留去し、次いで残留物を真空下
で留去する。沸点196〜198℃/13Paを有する標
題化合物11.7gを得る。 C24H34FNO2に対する元素分析: 理論値:C74.38%,H8.84%,F4.90%, N3.61%; 実験値:C74.48%,H3.87%,F5.11%, N3.72%。 乾燥エタノール溶液に溶解した塩基をフマル酸
の等モル量のエタノール溶液で処理し次いでエー
テルを−10℃に冷却した溶液に添加し、対応する
フマール酸水素塩を沈殿させる。フマール酸水素
塩を濾過し、エーテルで洗浄し次いで乾燥する。
融点:87〜89℃。 例 3 α−エチル−α−(4−クロロフエニル)−4−
〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロポキシ〕
−ベンジルアルコール α−エチル−α−(4−クロロフエニル)−4−
ヒドロキシ−ベンジルアルコール13.1g、無水炭
酸カリウム14g、塩化ジプロピルアミノプロピル
9.8g及び酢酸エチル135mlに溶解した硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム0.85gを撹拌し乍ら僅か
に煮沸する。混合物を冷却後溶剤を真空下で蒸発
させる。残留物に水及びベンゼン溶液を添加す
る。相を分離し、ベンゼン溶液を水で洗浄し、無
水硫酸カリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残
留物を真空分別により精製する。所望の目的生成
物13.8gを、沸点198〜200℃/1.33Paで得る。 C24H34ClNO2に対する元素分析: 理論値:C71.35%,H8.48%,Cl8.78%, N3.47%; 実験値:C71.41%,H8.53%,Cl8.94%, N3.59%。 例 4 α−エチル−α−(2,4−ジクロロフエニル)
−4−〔3−(ジプロピルアミノ)−プロポキシ〕
−ベンジルアルコール α−エチル−α−(2,4−ジクロロフエニル)
−4−〔3−(ジプロピルアミノ)−プロポキシ〕−
ベンジルアルコール21.7gを、ベンゼン210mlに
溶解し、次いで溶液を、木炭に担持した10%パラ
ジウム触媒1.1gの存在下で水素化する。理論値
の水素の吸収が完結したら(約3時間)、触媒を
濾別し、次いでベンゼンを留去する。粗製生成物
21gを、真空下で蒸留し194〜196℃/6.6Paの沸
点を有する生成物を得る。 C24H29Cl2NO2に対する元素分析: 理論値:C65.74%,H7.59%,Cl16.17%, N3.19%; 実験値:C65.83%,H7.74%,Cl16.40%, N3.15%。 α−エチル−α−(2,4−ジクロロフエニル)
−4−〔3−(ジプロピルアミノ)−プロポキシ〕−
ベンジルアルコールメトイオダイド: 上記塩基4.4g及びヨウ化メチル12.4gをアセ
トン22mlに溶解し、次いで反応混合物を2時間僅
かに還元させ、しかる後室温に冷却する。塩を添
加することによつて沈殿した結晶を濾過し次いで
乾燥する。上記第四級化合物3.6gを得、これは
融点136〜137℃を有する。 例 5 α−エチル−α−(4−ブロモフエニル)−4−
〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロポキシ〕
−ベンジルアルコール マグネシウム粉末2.2g及び乾燥テトラヒドロ
フラン170mlに溶解した4−〔3−(ジ−n−プロ
ピルアミノ)−プロポキシ〕−ブロモベンゼン28.2
gから調製したグリニヤル反応剤に、テトラヒド
ロフラン60mlに溶解した4−ブロモ−プロピオフ
エノン12.8gの溶液を、20℃で滴下し、次いで混
合物を更に2時間室温で撹拌する。反応が完結し
たら、反応混合物を20%塩化アンモニウム水溶液
を用い冷却し乍ら分解する。テトラヒドロフラン
を減圧下で蒸留する。残留物をベンゼンで抽出す
る。ベンゼン相を水で中性になるまで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで減圧
下で蒸発させる。残留物を真空下で分別する。所
望の目的生成物19.9gを、沸点220〜224℃/
6.6Paで得る。 C24H34BrNO2に対する元素分析: 理論値:C64.28%,H7.64%,Br17.82%, N3.12%; 実験値:C64.40%,H7.75%,Br17.94%, N3.28%。 対応するフマール酸水素塩は融点106〜107℃を
有する。 例 6 α−エチル−α−(3−クロロフエニル)−4−
〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロポキシ〕
−ベンジルアルコール α−エチル−α−(3−クロロフエニル)−4−
ヒドロキシ−ベンジルアルコール13.1g、無水炭
酸カリウム22.8g及びメチルイソブチルケトン
130mlに溶解した水酸化テトラブチルアンモニウ
ム40%溶液0.4mlを煮沸せしめ、次いで水12mlに
溶解した塩化ジ−n−プロピルアミノプロピル塩
酸塩11.8gの溶液を添加し、しかる後反応混合物
を更に5時間煮沸する。次いで溶剤を減圧下で留
去し、残留物に水を添加し次いでベンゼンで抽出
する。ベンゼン相を一緒にし、5%水酸化カリウ
ム水溶液で中性になるまで洗浄し、更に無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶剤を減圧下で留去
し、残留物を分別する。目的化合物13.5gを得、
これは沸点200〜202℃/6.6Paを有する。 C24H34ClNO2に対する元素分析: 理論値:C71.35%,H8.48%,Cl8.78%, N3.47%; 実験値:C71.48%,H9.55%,Cl8.88%, N3.52%。 対応するフマール酸水素塩の融点:136〜137
℃。 例 7 α−エチル−α−(3−トリフルオロメチルフ
エニル)−4−〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)
−プロポキシ〕−ベンジルアルコール α−エチル−α−(3−トリフルオロメチルフ
エニル)−4−(3−ブロモプロポキシ)−ベンジ
ルアルコール20.8g及びジプロピルアミン41mlを
6時間撹拌し乍ら僅かに還流する。冷却後、反応
混合物を減圧下で蒸発させる。残留物に水を添加
し次いでベンゼンで抽出する。ベンゼン相を水で
洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し次いで蒸発さ
せる。残留物を真空下で分別し沸点176〜178℃/
6.6Paを有する目的化合物17.2gを得る。 C25H34F3NO2に対する元素分析: 理論値:C68.62%,H7.83%,F13.03%, N3.20%; 実験値:C68.57%,H7.88%,F13.17%, N3.41%。 対応するフマール酸水素塩の融点:85〜86℃。 出発物質を適当に選択することにより、上記実
施例と同様に操作し以下の化合物を製造する。 α−エチル−α−(3−トリフルオロメチルフ
エニル)−4−〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エ
トキシ〕−ベンジルアルコール、 沸点:172〜174℃/6.6Pa C24H32F3NO2に対する元素分析: 理論値:C68.08%,H7.62%,F13.46%, N3.31%; 実験値:C68.22%,H7.38%,F13.70%, N3.54%。 α−エチル−α−(4−クロロフエニル)−4−
〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エトキシ〕−ベン
ジルアルコール、 沸点:204〜206℃/6.6Pa C23H32Cl2NO2に対する元素分析: 理論値:C70.84%,H8.27%,Cl9.09%, N3.59%; 実験値:C70.81%,H8.18%,Cl9.28%, N3.77%。 α−エチル−α−(2−トリフルオロメチルフ
エニル)−4−〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エ
トキシ〕−ベンジルアルコール、 沸点:197〜201℃/20Pa C24H32F3NO2に対する元素分析: 理論値:C68.06%,H7.62%,F13.56%, N3.31%; 実験値:C67.88%,H7.73%,F13.50%, N3.10%。 α−エチル−α−(2−メトキシフエニル)−2
−〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エトキシ〕−ベ
ンジルアルコール、 融点:71〜72℃ C24H35NO3に対する元素分析: 理論値:C74.78%,H9.15%,N3.63%; 実験値:C74.70%,H9.17%,N3.84%。 α−エチル−α−(4−フルオロフエニル)−4
−〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エトキシ〕−ベ
ンジルアルコール、 沸点:191〜194℃/13.3Pa C24H32FNO2に対する元素分析: 理論値:C73.98%,H8.64%,F5.09%, N3.75%; 実験値:C74.23%,H9.80%,F5.34%, N3.67%。 α−エチル−α−(2,5−ジメチルフエニル)
−4〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エトキシ〕−
ベンジルアルコール、 沸点:200〜204℃/13.3Pa C25H37NO2に対する元素分析: 理論値:C78.28%,H 9.72%,N3.65%; 実験値:C78.53%,H10.01%,N3.55%。 α−エチル−α−(3−クロロフエニル)−4−
〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エトキシ〕−ベン
ジルアルコール、 沸点:190〜192℃/6.6Pa C23H32ClNO2に対する元素分析: 理論値:C70.84%,H8.27%,Cl9.09%, N3.59%; 実験値:C71.10%,H8.52%,Cl9.17%, N3.44%。 α−エチル−α−(2−メトキシフエニル)−4
−〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロピルア
ミノ)−プロポキシ〕−ベンジルアルコール、 沸点:212〜214℃/6.6Pa C25H37NO3に対する元素分析: 理論値:C75.15%,H9.33%,N3.50%; 実験値:C75.23%,H9.28%,N3.63%。 対応するフマール酸水素塩の融点:107〜108
℃。 例 8 本発明に係る新規化合物を例えば次の医薬組成
物に変換する。 錠 剤 一個の錠剤の組成: 活性成分 100.0mg ラクトース 184.0mg じやがいも澱粉 80.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg エアロジル(コロイドシリカ) 2.0mg 超アミロペクチン 12.0mg 上記成分から、400mgの錠剤を湿潤顆粒化及び
その後の加圧化により製造する。 活性成分:α−エチル−α−(2−メトキシフエ
ニル)−4−〔3−(ジ−n−プロピル
アミノ)−プロポキシ〕−ベンジルアル
コール 糖 剤 先に説明した錠剤を、糖及びタルクから製造し
た薄層で公知の方法により被覆する。糖剤を密ろ
う及びカルナバろうの混合物で艶出しする。 糖剤の重量:500.0mg 坐 剤 坐剤の組成: 活性成分 100.0mg ラクトース 200.0mg 基材物質 1700.0mg (例えばWitepsol H) 基材物質を溶融し次いで35℃に冷却する。活性
成分をラクトースと完全に混合し、混合物を適当
な装置中で基材物質中に均質化する。得られた物
体を冷却モールドに注入する。一個の坐剤の重量
は2000mgである。 活性成分:α−エチル−α−(3−クロロフエニ
ル)−4−〔3−(ジ−n−プロピルア
ミノ)−プロポキシ〕−ベンジルアルコ
ール カプセル剤 カプセルの組成: 活性成分 50.0mg ラクトース 100.0mg タルク 2.0mg じやがいも澱粉 30.0mg セルロース(微晶質) 8.0mg 活性成分及び添加剤を完全に混合し、混合物を
0.32mmの篩に通過させ次いで硬ゼラチンカプセル
(サイズ4)に充填する。 活性成分:α−エチル−α−(3−クロロフエニ
ル)−4−〔3−(ジ−n−プロピルア
ミノ)−プロポキシ〕−ベンジルアルコ
ール 懸濁液 懸濁液100mlの組成: 活性成分 1.0g 水酸化ナトリウム 0.26g クエン酸 0.30g ニパギン(4−ヒドロキシ安臭香酸メチルエ
ステルナトリウム塩) 0.10g カルボポール940(ポリアクリル) 0.30g エタノール(96%) 1.00g 芳香エゾイチゴ 0.60g ソルビトール(70%水溶液) 71.00g 蒸留水 全量100.0ml ニパキン及び蒸留水20mlに溶解したクエン酸の
溶液に、カルボポールを激しく撹拌し乍ら、少量
ずつ添加し、次いで溶液を10〜12時間放置する。
しかる後蒸留水1mlに溶解した上記量の水酸化ナ
トリウム溶液を滴下し、引き続き撹拌し乍らソル
ビトール水溶液及びエタノール性芳香エゾイチゴ
溶液を滴下する。活性成分を少量ずつ添加し次い
で混合物を均質化する。懸濁液に蒸留水を補足し
て加え合計100mlとし、懸濁シロツプをコロイド
ミルに通す。 活性成分:α−エチル−α−(2−トリフルオロ
メチルフエニル)−4−〔3−(ジイソ
プロピルアミノ)−エトキシ〕−ベンジ
ルアルコール。
キルであり; R2はハロゲン、トリハロメチル、C1〜4アルキ
ル又はC1〜4アルコキシであり、 R3およびR4は独立にC3〜5アルキル基を表わ
し;さらに nは2又は3である) で表わされるジアルキルアミノアルコキシベンジ
ルアルコール誘導体並びにそれらの酸付加塩およ
び第四級アンモニウム塩に関する。 本発明の化合物は急性アルコール中毒の治療に
適している。活性成分として該式()の化合物
を含有する医薬組成物は本発明の別の目的であ
る。 本発明で用いられる語句「ハロゲン」はハロゲ
ンの全てを含み、フツ素、塩素、臭素又はヨウ素
であり、好ましくはフツ素又は塩素である。 語句「アルキル」は直鎖もしくは分枝鎖の脂肪
族炭化水素原子を意味する。もしもアルキル基が
1〜4個の炭素原子を含有する場合、それ等はメ
チル、エチル、n−もしくはi−プロピル、n
−、第二−もしくは第三−ブチルを含む。炭素原
子3〜5個を含有するアルキル基はn−及びi−
プロピル、n−第二−もしくは第三−ブチルを含
む。炭素原子3〜5個を含有するアルキル基はn
−及びi−プロピル、n−、第二−もしくは第三
−ブチル、n−もしくはi−ペンチル基である。 語句「1〜4個炭素原子を含有するアルコキ
シ」は、本発明中1〜4個の炭素原子を含有する
直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、n−及びi−プロポキシ、n
−、第二−もしくは第三ブトキシ、好ましくはメ
トキシを表す為に用いられる。 トリハロメチル基は先に掲げたハロゲン、好ま
しくはフツ素を含有し得る。 類似の構造を有する化合物は例えば以下の文献
に開示されている: ケミカルアブストラクト22,4101;35,
17812;40,47125;42,P1015b;47,9548e;50,
12390c;50,2509i;55,17915e;55,15413b;
75,P103682b;76,P119921k;82,16477g;
90,86082g;92,52927b。しかし乍らこれ等の
文献の何れも本発明化合物の薬理作用については
言及していない。 式()で表わされる新規化合物は以下の方法
によつて製造出来る。 a 式: (式中、R3,R4およびnの各々は先に定義
した意味と同じ意味を有する) で表わされるプロピオフエノンを 式: (式中、R1およびR2は先に定義した意味で
あり、さらにMはアルカリ金属、好ましくはリ
チウム、ナトリウムもしくはカリウム、又は
MgX基(基中、Xはハロゲンである)) で表わされる有機金属化合物と反応させるか;
又は b 式: (式中、R1およびR2は先に定義した意味で
ある) で表わされるプロピオフエノンを 式: (式中、R3,R4およびnは先に定義した意
味であり、Xはハロゲンである) で表わされるグリニヤル化合物と反応させる
か;又は c 式: (式中、R1およびR2は先に定義した意味で
ある) で表わされる化合物を、好ましくはそれらのア
ルカリ金属もしくは第四級アンモニウムフエノ
ラートの形で、 式: (式中、R3およびR4は先に定義した意味で
あり、さらにXはハロゲン、アルキルスルホニ
ルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基
である) で表わされるアミン又はそれらの塩と、好まし
くは酸結合剤の存在下で反応させるか;又は d 式XI: (式中、R1,R2,R3,R4およびnの各々は
先に定義した意味を有し、更にZはエチニル又
はビニルである) で表わされる化合物を還元させ、更に所望により
aないしdの方法によつて得られた生成物のいず
れかをそれらの酸付加塩もしくは第四級アンモニ
ウム塩に変換するか、又は酸付加塩として得られ
た生成物を対応する塩基に変換しおよび/又は遊
離塩基をそれらの酸付加塩もしくは第四級アンモ
ニウム塩に変換する。 方法aは好ましい態様によれば、式()のプ
ロピオフエノンを式()の有機金属化合物、好
ましくは適当に置換された塩化もしくは臭化フエ
ニルマグネシウム又は適当に置換されたフエニル
リチウムと、無水の不活性溶剤中で反応させる。
反応は好ましくは非プロトン性有機溶剤、例えば
ジエチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテルもし
くはジエチレングリコールジメチルエーテルの如
き脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンの如き脂環式エーテル、リグロイン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンの如き脂肪族又は芳香族
炭化水素、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチ
ルホスホラスアミド、又はこれ等の混合溶解剤中
で好ましく行われる。有機金属化合物は少なくと
も等モル量で使用される。反応好ましくは不活性
ガス雰囲気中、例えば窒素もしくはアルゴン中で
行われる。反応温度は−60℃から溶剤の沸点ま
で、好ましくは−30℃〜100℃の範囲である。反
応が完結すると、反応混合物を、好ましくは塩化
アンモニウム水溶液で分解し、得られた式()
の化合物を分離する。生成物は公知の方法、例え
ば蒸留又は結晶化により精製出来る。 方法bによれば、式()のグリニヤル化合
物、特にXが臭素である該化合物を、先の方法a
と同様に、無水不活性有機溶剤中式物()のプ
ロピオフエノンの少なくとも等モル量と反応させ
る。 方法cの好ましい態様によれば、式()の化
合物をそれ等のアルカリ金属もしくは第四級アン
モニウムフエノラートの形で式()の第三アミ
ンと縮合させる。第三アミンとして、例えばジア
ルカリアミノアルキルメシラート、トシラート、
ブロミド又は好ましくはクロリドが用いられ、遊
離塩基又は塩として、例えばそれ等のハロゲン化
水素塩が用いられる。反応は不活性有機溶剤中、
酸結合剤の存在下、無水状態又は水と有機溶剤の
混合物中で好ましく行われる。有機溶剤として、
例えば酢酸エチルの如きエステル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの如き
エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン又は
キシレンの如き炭化水素、クロロホルム、クロロ
ベンゼンの如きハロゲン化炭化水素、ジメチルホ
ルムアミドの如き酸アミド、アセトン、メチルエ
チルケトンもしくはメチルイソブチルケトンの如
きケトン、エタノール、プロパノールの如きアル
コール等が用いられる。式()の化合物は、当
業者に周知の方法により、例えばアルカリ金属ア
ルコラート、アミド、ヒドリド、水酸化物、カー
ボネート、又は第四級アンモニウム化合物を用い
てそれ等のフエノラートに変換され得る。好まし
い酸結合剤には、無機及び第三有機塩基、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン等が含まれる。
反応は所望により触媒の存在下で行われる。触媒
として例えばハロゲン化アルカリ金属、好ましく
はヨウ化アルカリ金属が用いられる。反応温度は
広範囲で変化出来好ましくは20℃〜溶剤の沸点の
範囲である。 方法dによれば、式(XI)のエチニルもしくは
ビニル化合物を接触水素添加により還元する。適
当な触媒にはルテニウム、パラジウム、白金、ニ
ツケル、鉄、銅、コバルト、クロミウム、亜鉛、
モリブデン、タングステン等及びそれ等の金属の
酸化物及び硫化物が含まれる。触媒はそれ等の安
定な酸化物を水素を用いて直接反応容器中で還元
することにより製造される。この方法は微細に分
散した白金又はパラジウム触媒の製造に特に適し
ている。接触水素添加は、担体例えば木炭、シリ
カ、アルミナ、又はアルカリ土類金属のスルヘー
トもしくはカーボネートの表面上に沈殿させた触
媒の存在下でも行われる。反応は又ラネーニツケ
ル触媒の存在下でも行われる。接触水素添加はパ
ラジウムの存在中、特に木炭に担持させたパラジ
ウム又はラネーニツケルの存在中、反応条件下で
不活性の有機溶剤中で好ましく行われる。溶剤と
しては例えば低級脂肪族アルコール、エーテル、
エステル、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素、
又はこれ等の混合溶剤が用いられる。水素化は大
気圧又はより高圧、好ましくは506KPaを超えな
い圧力で20℃〜使用する溶剤の沸点の温度で行わ
れる。還元は好ましくは室温で大気圧下水素の吸
収が止むまで好ましく行われる。次いで触媒を濾
過し、濾液を蒸発させ更に所望により生成物を例
えば蒸留又は結晶化により精製する。 所望により、式()の化合物は、当業者に周
知の方法を用いてそれ等の酸付加塩又は第四級ア
ンモニウム塩に変換出来る。酸付加塩は無機又は
有機酸、例えば塩酸、臭酸の如きハロゲン化水
素、硫酸、燐酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シ
ユウ酸、グリコール酸、マレイン酸、フマール
酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、クエン
酸、桂皮酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、N
−アセチル−アスパラギン酸、N−アセチル−グ
ルタミン酸、アルキル硫酸例えばp−トルエンス
ルホン酸等を用いて製造出来る。好ましい態様に
よれば、対応する酸が不活性溶剤、例えばエタノ
ールに溶解した式()の化合物の溶液に添加さ
れ、次いで得られた塩を、好ましくは水と混和し
ない有機溶剤例えばジエチルエーテルを用いて沈
殿させる。四級化は、低級アルキル、アルケニル
もしくはベンジルハライド又はアルキルスルフエ
ートを用いて好ましく行われる。反応は有機溶
剤、好ましくはアセトン、アセトニトリル、エタ
ノール又はこれ等の混合溶剤中、室温〜溶剤の沸
点の範囲内の温度で行われる。四級塩は濾過によ
り単離することが出来更に所望により結晶化によ
り精製される。 出発化合物は当業者に周知であるか又は公知の
方法により製造出来る。式(),()及び
()のケトンは例えばフリイーデル−クラフト
型ケトン合成により製造出来る(G.A.オース:
フリイーデル−クラフトアンドリレイテイツドリ
アクシヨンズ,/1:インターナシヨナルパブ
リシヤーズ出版(1964年),1〜63頁) 式()及び()のグリニヤル化合物は例え
ば公知の方法(M.S.カラシエ等:グリニヤード
リアクシヨンズオブノンメタリツクサブスタン
ス,プレンテイス−ハール社出版(1954年)5〜
90頁)を用いて対応する置換ハロゲン化アリール
から製造され、一方アルカリ金属−有機化合物は
ハウベン−ヴエイリ:メソ−デンデルオーガニツ
シエンケミイー,/1,134〜159及び389〜405
頁(1970年)に開示された方法に従つて製造出来
る。 式()及び()の化合物は例えばグリニヤ
ル反応剤を用い対応する置換プロピオフエノンか
ら出発し引き続き当業者に周知の方法(例えば
M.S.カラシエ等:グリニヤードアクシヨンズオ
ブノンメタリツクサブスタンス,:プレンテイス
−ハール社出版(1954年)138〜143頁)に従つて
合成出来る。 式(XI)(式中Zはビニル基を表す)の化合物
は例えば式()のベンゾフエノンをハロゲン化
ビニルマグネシウムと反応させ、一方式(XI)
(式中Zはエチニル基である)の化合物は式()
のベンゾフエノンをエチニル化し、引き続きハン
ガリー特許166,769に開示された方法に従つて容
易に製造される。 式()の新規化合物及びそれ等の塩は貴重な
薬理作用を有する。更に詳しくは、これ等の化合
物は急性のエタノール中毒の治療に適しており、
従つてそれ等の治療に広く用いることが出来る。
急性アルコール中毒は多幸症、一般的刺激、運動
失調症、傾眠、麻痺状態等により特徴づけられ
る。この毒性、病理学的状態の危険はよく知られ
ており無視することが出来ない。中毒状態のヒト
は彼の環境にとつて脅迫的であり(例えば中毒状
態にあり乍ら飲酒)更に彼の健康を危険な状態に
曝す。急性アルコール中毒は大脳の虚血梗塞の本
質的「危険因子」である(ヒルボム,M.等:
Lancet,2,1181(1978);Stroke,12 422
(1981))。エタノール中毒状態は満足な解毒薬を
有さない。α−メチル−パラチロシンはマウスに
対するエタノール性運動機能亢進を正常化するけ
れども、動物の自発的運動活性の減少も又生じる
様な投与量で且つ有効である(カールソン,A.
等:Psychopharm.,26,307(1972))。一方、カ
フエイン及びアンフエタミン様刺激は、アルコー
ルの麻酔作用を緩和し、それ等は又運動失調(運
動失調症)を延長する(ワラグセン,H.等:ア
クシヨンズオブアルコール,アムステルダム;エ
ルザヴイール1970年;R.H.レイヒ等:Ann.N.Y.
Acad.Sci.,28,426(1976);トズジイ,.等:
Psychopharm.,59 143(1976))。アルコール中
毒、即ち麻酔期間はL−システインにより短縮さ
れる(スプリンス,H.等:エイジエンツアンド
アクシヨンズ,4,125(1974):ナガサワ,H.T.
等:LifeSci.,17 707(1975))。この化合物は本
発明のエタノール麻酔期間試験において参考物質
として用いた。 エタノール中毒期間に対する本発明に係る化合
物の作用を、それぞれ体重160〜180gの雌雄のハ
ーン−ウイスター系ラツトについて試験した。動
物を処置する前に16時間絶食させた。次いで式
()の化合物の種々の投与量を、10の群に経口
投与した。投与後1時間目に動物にエタノール
3.5g/Kg用量を腹腔内投与した。動物の麻酔期
間を、体重の位置の自発的修正までの正向反射の
経過から測定した。麻酔期間の平均、標準誤差を
計算し、次いで結果を第1表に対照のパーセンテ
イジで示す。 略語:±S.E.=平均値士標準誤差 n=動物の数 対照群を偽薬で処理し次いでエタノール3.5
mg/Kg用量で処理した。 対照の麻酔期間:88.5±3.54S.E.分 A=α−エチル−α−(2−メトキシフエニル)
−4−〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プ
ロポキシ〕−ベンジルアルコール B=α−エチル−α−(3−クロロフエニル)−
4−〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロ
ポキシ〕−ベンジルアルコール C=α−エチル−α−(2−トリフルオロメチ
ルフエニル)−4−〔3−(ジ−イソプロピル
アミノ)−エトキシ〕−ベンジルアルコール 【表】 第1表に記載したデータから明らかな様に、本
発明によつて提供される化合物は、エタノールの
中枢神経系抑制作用の強力な拮抗剤であり更に実
質的にエタノール麻酔期間を短縮する。それ等の
活性は、1〜3オーダーのより少量の投与量で投
与した場合、L−システインの活性と同じである
か或いはそれ以上高い。エタノールは中枢神経系
に対し用量−依存刺激作用を示し更に機能亢進を
減少させる。 エタノール性運動機能亢進に関する本発明によ
つて得られる化合物の作用を、それぞれ体重16〜
18gの雌雄のBALB/Cマウスについて調べた。
偽薬を経口投与する前又はエタノールを2g/Kg
用量で腹腔内投与する前1時間目に試験化合物を
40mg/Kgで15の群について経口投与した。対照動
物を偽薬で処置した。アニメツクス(Animex)
BSEモテイメーター(motimeter)を用いて、動
物の運動活性を2時間測定した。結果を第2表に
対照のパーセンテイジで示す。 【表】 本考案に係る化合物はエタノール−誘起増大運
動活性を実質的に減少させ、同時に未処理動物の
自発的運動活性に対し何等影響しない。 試験化合物500mg/Kg用量を経口で単独投与し
た、それぞれ体重160〜180gの雌雄のウイスター
系ラツトについて本発明によつて得られる化合物
の急性毒性を測定した。処置後、動物を14日間観
察した。死亡動物のパーセンテイジを第3表に示
す。 【表】 本発明に係る化合物の毒性は有効投与量に関し
好ましく低いものである。 本発明に係る化合物の中枢神経作用を以下の方
法に従いマウス及びラツトについて調べた:電気
刺激(スウインヤード,E.A.,ブラウン,W.C.,
グツドマン,L.S.:J.Pharmacol.Exp.Ther.,
106,319,1952)、メタゾール痙縮(エベレツト,
G.M.,リチヤード,R.K.:J.Pharmacol.Exp.
Ther.,81,402,1944)、チオセミカルバジド痙
縮(ダ ヴアンゾ,J.P.,グリーゲ,M.E.,コー
ミン,M.A.:Amer.J.Physiol.,201,833,
1961)、ストリキニーネ痙縮(カーレイ,T.L.,
リチヤード,A.G.,ベグレイ,R.W.,アベリユ
ー,B.B.,ウエスベル,L.C.:J.Pharmacol.
Exp.Ther.,132,360,1961)、ニコチン痙縮
(ストーン,C.A.,メクレンベルグ,K.L.,トー
ンハンス,M.L.,Arch.Int.Pharmacodyn.,
117,419,1958)、回転棒(キンナード,W.J.,
カール,C.J.:J.Pharmacol.Exp.Ther.,121,
354,1957)、フイソチグミン死亡抑制作用(ノー
ズ,T.及びコジマ,M.:Europ.J.Pharmacol.,
10,83,1970)ヨヒンビン強化作用(キニトン,
R.M.:Brit.J.Pharmacol.,21,51,1963)、鎮
痛作用(ビアンチ,C.,フランセスチニ,J.:
Brit.J.Pharm.Chemother.,9,280,1954)。 160mg/Kg用量で投与した場合、本発明に係る
化合物は上記試験においてCNS−作用を示さな
かつた。 結果は、本発明によつて得られる化合物がエタ
ノールによつて悪化された挙動形式に関し好まし
い影響を有していることを示している。該化合物
はアルコールのCNS−刺激並びにCNS−抑制作
用の双方に拮抗し、中毒患者が再び扱いにくくな
るまでの時間を短縮し、好ましく毒性及び幅広い
治療効果を有している。 本発明に係る医薬的に活性な化合物は医薬組成
物の形態で治療に用いることが出来、これは経
口、直腸及び/又は非経口投与に対し適当な製剤
として製剤化される。経口投与に対し、錠剤、糖
剤又はカプセル剤が製造される。経口用製剤はビ
ヒクルとして、例えばラクトース又は澱粉、賦形
剤又は顆粒助剤として、例えばゼラチン、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン又
はデキストリン、崩壊物質として、例えばじやが
いも澱粉又は微晶質セルロース、超アミロペクチ
ン又はホルムアルデヒドカゼイン等を含有する。
製剤は又抗密着剤及び潤滑剤例えばタルク、コロ
イドシリカ、ステアリン酸カルシウム又はステア
リン酸マグネシウム等を含有する。 錠剤は又例えば湿潤顆粒化及びその後の加圧に
より製造される。活性成分及びビヒクル並びに所
望により崩壊剤の一部の混合物を、適当な容器中
賦形剤の水性、アルコール性もしくは水性−アル
コール性溶液を用いて顆粒化し、次いで顆粒を乾
燥させる。残部の崩壊物質、潤滑剤、抗密着剤又
は所望により別の添加剤を顆粒に添加し、次いで
混合物を錠剤に加圧する。所望により錠剤は投与
を促進する為の分割線を設ける。錠剤は又活性成
分及び適当な添加剤の混合物から直接加圧によつ
ても製造出来る。 所望により、錠剤は、医薬組成物の製造に通常
知られた保護剤、香味剤及び顔料、例えば糖、セ
ルロース誘導体(メチルもしくはエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム等)、
ポリビニルピロリドン、燐酸カルシウム、炭酸カ
ルシウム、食品顔料、食用油、芳香物質、酸化鉄
顔料等を用いて糖剤に変換出来る。 カプセル剤は活性成分及び添加剤の混合物を適
当なカプセルに充填することにより製造される。 直腸投与に対し、化合物は坐剤として製剤化さ
れ、この坐剤は活性成分に加えて坐剤用脂と呼ば
れる担体物質を含有する。適当な担体には植物
油、例えば硬化植物油、炭素原子12〜18を有する
脂肪酸のトリグリセリド、好ましくはWitepsol
(登録商標)が含まれる。活性物質を溶融担体物
質中に均質に分散し、次いで坐剤を注型により製
造する。 非経口投与に対し、注射可能製剤が製造され
る。注射可能な溶液を得る為には、所望により溶
解助剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、モノオレエート又はモノステアレ
ート(ツウイーン20,ツウイーン60,ツウイーン
80)の存在中、活性成分を蒸留水及び/又は種種
の有機溶剤、例えばグリコールエーテルに溶解す
る。注射可能な溶液は又種々の添加剤、例えば保
存剤例えばベンジンアルコール、p−オキシ−安
臭香酸メチルもしくはプロピルエステル、塩化ベ
ンザルコニウム又は臭化フエニル水銀等、抗酸化
剤、例えばアスコルビン酸、トコフエロール、ピ
ロ硫酸ナトリウム及び所望により弊量金属を結合
させる為の錯化剤例えばエチレンジアミン三酢
酸、PH調節用の緩衝剤及び所望によりリドカイン
の如き局所麻酔剤を含有する。注射可能な溶液を
濾過し、アンプルに充填し次いで滅菌した。 患者の状態に応じた日用量は、0.1〜300.0mg/
Kg、好ましくは2.0〜160mg/Kgの範囲で変化し、
好ましくはより少量ずつで投与される。 以下に本発明を実施例により制限的に説明す
る。 例 1 α−エチル−α−(2−メトキシフエニル)−4
−〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エトキシ〕−
ベンジルアルコール マグネシウム粉末1.82g及びテトラヒドロフラ
ン53mlに溶解した2−ブロモ−アニソール14gか
ら調製したグリニヤル反応剤に、テトラヒドロフ
ラン30mlに溶解した4−〔2−(ジイソプロピルア
ミノ)−エトキシ〕−プロピオフエノン14gの溶液
を、僅かに還流させ乍ら撹拌しつつ滴下する。反
応混合物を更に1時間煮沸する。室温に冷却し次
いで飽和塩化アンモニウム水溶液上に注加する。
テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物を
ベンゼンで抽出する。ベンゼン溶液を、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し引き続き水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで真
空下で蒸発させる。残留物をn−ヘキサンから結
晶化させ、融点46〜47℃を有する目的化合物15g
を得る。 C24H35NO3に対する元素分析: 理論値:C74.78%,H9.15%,N3.63%; 実験値:C74.87%,H9.23%,N3.77%。 例 2 α−エチル−α−(4−フルオロフエニル)−4
−〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロポキ
シ〕−ベンジルアルコール マグネシウム粉末3.6g及び乾燥エーテル60ml
に溶解した臭化エチル16.3gから調製した臭化エ
チルマグネシウムに、乾燥エーテル70mlに溶解し
た4−フルオロ−4′−〔3−(ジプロピルアミノ)
−プロプキシ〕−ベンゾフエノン13.2gの溶液を
0〜5℃で撹拌しつつ滴下する。反応混合物を室
温で30分間撹拌し、次いで氷水に溶解した塩化ア
ンモニウム水溶液上に注ぐ。水相をエーテルで抽
出し、溶剤相を一緒にし、水で中性になるまで洗
浄し次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥する。エ
ーテルを減圧下で留去し、次いで残留物を真空下
で留去する。沸点196〜198℃/13Paを有する標
題化合物11.7gを得る。 C24H34FNO2に対する元素分析: 理論値:C74.38%,H8.84%,F4.90%, N3.61%; 実験値:C74.48%,H3.87%,F5.11%, N3.72%。 乾燥エタノール溶液に溶解した塩基をフマル酸
の等モル量のエタノール溶液で処理し次いでエー
テルを−10℃に冷却した溶液に添加し、対応する
フマール酸水素塩を沈殿させる。フマール酸水素
塩を濾過し、エーテルで洗浄し次いで乾燥する。
融点:87〜89℃。 例 3 α−エチル−α−(4−クロロフエニル)−4−
〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロポキシ〕
−ベンジルアルコール α−エチル−α−(4−クロロフエニル)−4−
ヒドロキシ−ベンジルアルコール13.1g、無水炭
酸カリウム14g、塩化ジプロピルアミノプロピル
9.8g及び酢酸エチル135mlに溶解した硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム0.85gを撹拌し乍ら僅か
に煮沸する。混合物を冷却後溶剤を真空下で蒸発
させる。残留物に水及びベンゼン溶液を添加す
る。相を分離し、ベンゼン溶液を水で洗浄し、無
水硫酸カリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残
留物を真空分別により精製する。所望の目的生成
物13.8gを、沸点198〜200℃/1.33Paで得る。 C24H34ClNO2に対する元素分析: 理論値:C71.35%,H8.48%,Cl8.78%, N3.47%; 実験値:C71.41%,H8.53%,Cl8.94%, N3.59%。 例 4 α−エチル−α−(2,4−ジクロロフエニル)
−4−〔3−(ジプロピルアミノ)−プロポキシ〕
−ベンジルアルコール α−エチル−α−(2,4−ジクロロフエニル)
−4−〔3−(ジプロピルアミノ)−プロポキシ〕−
ベンジルアルコール21.7gを、ベンゼン210mlに
溶解し、次いで溶液を、木炭に担持した10%パラ
ジウム触媒1.1gの存在下で水素化する。理論値
の水素の吸収が完結したら(約3時間)、触媒を
濾別し、次いでベンゼンを留去する。粗製生成物
21gを、真空下で蒸留し194〜196℃/6.6Paの沸
点を有する生成物を得る。 C24H29Cl2NO2に対する元素分析: 理論値:C65.74%,H7.59%,Cl16.17%, N3.19%; 実験値:C65.83%,H7.74%,Cl16.40%, N3.15%。 α−エチル−α−(2,4−ジクロロフエニル)
−4−〔3−(ジプロピルアミノ)−プロポキシ〕−
ベンジルアルコールメトイオダイド: 上記塩基4.4g及びヨウ化メチル12.4gをアセ
トン22mlに溶解し、次いで反応混合物を2時間僅
かに還元させ、しかる後室温に冷却する。塩を添
加することによつて沈殿した結晶を濾過し次いで
乾燥する。上記第四級化合物3.6gを得、これは
融点136〜137℃を有する。 例 5 α−エチル−α−(4−ブロモフエニル)−4−
〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロポキシ〕
−ベンジルアルコール マグネシウム粉末2.2g及び乾燥テトラヒドロ
フラン170mlに溶解した4−〔3−(ジ−n−プロ
ピルアミノ)−プロポキシ〕−ブロモベンゼン28.2
gから調製したグリニヤル反応剤に、テトラヒド
ロフラン60mlに溶解した4−ブロモ−プロピオフ
エノン12.8gの溶液を、20℃で滴下し、次いで混
合物を更に2時間室温で撹拌する。反応が完結し
たら、反応混合物を20%塩化アンモニウム水溶液
を用い冷却し乍ら分解する。テトラヒドロフラン
を減圧下で蒸留する。残留物をベンゼンで抽出す
る。ベンゼン相を水で中性になるまで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで減圧
下で蒸発させる。残留物を真空下で分別する。所
望の目的生成物19.9gを、沸点220〜224℃/
6.6Paで得る。 C24H34BrNO2に対する元素分析: 理論値:C64.28%,H7.64%,Br17.82%, N3.12%; 実験値:C64.40%,H7.75%,Br17.94%, N3.28%。 対応するフマール酸水素塩は融点106〜107℃を
有する。 例 6 α−エチル−α−(3−クロロフエニル)−4−
〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロポキシ〕
−ベンジルアルコール α−エチル−α−(3−クロロフエニル)−4−
ヒドロキシ−ベンジルアルコール13.1g、無水炭
酸カリウム22.8g及びメチルイソブチルケトン
130mlに溶解した水酸化テトラブチルアンモニウ
ム40%溶液0.4mlを煮沸せしめ、次いで水12mlに
溶解した塩化ジ−n−プロピルアミノプロピル塩
酸塩11.8gの溶液を添加し、しかる後反応混合物
を更に5時間煮沸する。次いで溶剤を減圧下で留
去し、残留物に水を添加し次いでベンゼンで抽出
する。ベンゼン相を一緒にし、5%水酸化カリウ
ム水溶液で中性になるまで洗浄し、更に無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶剤を減圧下で留去
し、残留物を分別する。目的化合物13.5gを得、
これは沸点200〜202℃/6.6Paを有する。 C24H34ClNO2に対する元素分析: 理論値:C71.35%,H8.48%,Cl8.78%, N3.47%; 実験値:C71.48%,H9.55%,Cl8.88%, N3.52%。 対応するフマール酸水素塩の融点:136〜137
℃。 例 7 α−エチル−α−(3−トリフルオロメチルフ
エニル)−4−〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)
−プロポキシ〕−ベンジルアルコール α−エチル−α−(3−トリフルオロメチルフ
エニル)−4−(3−ブロモプロポキシ)−ベンジ
ルアルコール20.8g及びジプロピルアミン41mlを
6時間撹拌し乍ら僅かに還流する。冷却後、反応
混合物を減圧下で蒸発させる。残留物に水を添加
し次いでベンゼンで抽出する。ベンゼン相を水で
洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し次いで蒸発さ
せる。残留物を真空下で分別し沸点176〜178℃/
6.6Paを有する目的化合物17.2gを得る。 C25H34F3NO2に対する元素分析: 理論値:C68.62%,H7.83%,F13.03%, N3.20%; 実験値:C68.57%,H7.88%,F13.17%, N3.41%。 対応するフマール酸水素塩の融点:85〜86℃。 出発物質を適当に選択することにより、上記実
施例と同様に操作し以下の化合物を製造する。 α−エチル−α−(3−トリフルオロメチルフ
エニル)−4−〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エ
トキシ〕−ベンジルアルコール、 沸点:172〜174℃/6.6Pa C24H32F3NO2に対する元素分析: 理論値:C68.08%,H7.62%,F13.46%, N3.31%; 実験値:C68.22%,H7.38%,F13.70%, N3.54%。 α−エチル−α−(4−クロロフエニル)−4−
〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エトキシ〕−ベン
ジルアルコール、 沸点:204〜206℃/6.6Pa C23H32Cl2NO2に対する元素分析: 理論値:C70.84%,H8.27%,Cl9.09%, N3.59%; 実験値:C70.81%,H8.18%,Cl9.28%, N3.77%。 α−エチル−α−(2−トリフルオロメチルフ
エニル)−4−〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エ
トキシ〕−ベンジルアルコール、 沸点:197〜201℃/20Pa C24H32F3NO2に対する元素分析: 理論値:C68.06%,H7.62%,F13.56%, N3.31%; 実験値:C67.88%,H7.73%,F13.50%, N3.10%。 α−エチル−α−(2−メトキシフエニル)−2
−〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エトキシ〕−ベ
ンジルアルコール、 融点:71〜72℃ C24H35NO3に対する元素分析: 理論値:C74.78%,H9.15%,N3.63%; 実験値:C74.70%,H9.17%,N3.84%。 α−エチル−α−(4−フルオロフエニル)−4
−〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エトキシ〕−ベ
ンジルアルコール、 沸点:191〜194℃/13.3Pa C24H32FNO2に対する元素分析: 理論値:C73.98%,H8.64%,F5.09%, N3.75%; 実験値:C74.23%,H9.80%,F5.34%, N3.67%。 α−エチル−α−(2,5−ジメチルフエニル)
−4〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エトキシ〕−
ベンジルアルコール、 沸点:200〜204℃/13.3Pa C25H37NO2に対する元素分析: 理論値:C78.28%,H 9.72%,N3.65%; 実験値:C78.53%,H10.01%,N3.55%。 α−エチル−α−(3−クロロフエニル)−4−
〔2−(ジイソプロピルアミノ)−エトキシ〕−ベン
ジルアルコール、 沸点:190〜192℃/6.6Pa C23H32ClNO2に対する元素分析: 理論値:C70.84%,H8.27%,Cl9.09%, N3.59%; 実験値:C71.10%,H8.52%,Cl9.17%, N3.44%。 α−エチル−α−(2−メトキシフエニル)−4
−〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロピルア
ミノ)−プロポキシ〕−ベンジルアルコール、 沸点:212〜214℃/6.6Pa C25H37NO3に対する元素分析: 理論値:C75.15%,H9.33%,N3.50%; 実験値:C75.23%,H9.28%,N3.63%。 対応するフマール酸水素塩の融点:107〜108
℃。 例 8 本発明に係る新規化合物を例えば次の医薬組成
物に変換する。 錠 剤 一個の錠剤の組成: 活性成分 100.0mg ラクトース 184.0mg じやがいも澱粉 80.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg エアロジル(コロイドシリカ) 2.0mg 超アミロペクチン 12.0mg 上記成分から、400mgの錠剤を湿潤顆粒化及び
その後の加圧化により製造する。 活性成分:α−エチル−α−(2−メトキシフエ
ニル)−4−〔3−(ジ−n−プロピル
アミノ)−プロポキシ〕−ベンジルアル
コール 糖 剤 先に説明した錠剤を、糖及びタルクから製造し
た薄層で公知の方法により被覆する。糖剤を密ろ
う及びカルナバろうの混合物で艶出しする。 糖剤の重量:500.0mg 坐 剤 坐剤の組成: 活性成分 100.0mg ラクトース 200.0mg 基材物質 1700.0mg (例えばWitepsol H) 基材物質を溶融し次いで35℃に冷却する。活性
成分をラクトースと完全に混合し、混合物を適当
な装置中で基材物質中に均質化する。得られた物
体を冷却モールドに注入する。一個の坐剤の重量
は2000mgである。 活性成分:α−エチル−α−(3−クロロフエニ
ル)−4−〔3−(ジ−n−プロピルア
ミノ)−プロポキシ〕−ベンジルアルコ
ール カプセル剤 カプセルの組成: 活性成分 50.0mg ラクトース 100.0mg タルク 2.0mg じやがいも澱粉 30.0mg セルロース(微晶質) 8.0mg 活性成分及び添加剤を完全に混合し、混合物を
0.32mmの篩に通過させ次いで硬ゼラチンカプセル
(サイズ4)に充填する。 活性成分:α−エチル−α−(3−クロロフエニ
ル)−4−〔3−(ジ−n−プロピルア
ミノ)−プロポキシ〕−ベンジルアルコ
ール 懸濁液 懸濁液100mlの組成: 活性成分 1.0g 水酸化ナトリウム 0.26g クエン酸 0.30g ニパギン(4−ヒドロキシ安臭香酸メチルエ
ステルナトリウム塩) 0.10g カルボポール940(ポリアクリル) 0.30g エタノール(96%) 1.00g 芳香エゾイチゴ 0.60g ソルビトール(70%水溶液) 71.00g 蒸留水 全量100.0ml ニパキン及び蒸留水20mlに溶解したクエン酸の
溶液に、カルボポールを激しく撹拌し乍ら、少量
ずつ添加し、次いで溶液を10〜12時間放置する。
しかる後蒸留水1mlに溶解した上記量の水酸化ナ
トリウム溶液を滴下し、引き続き撹拌し乍らソル
ビトール水溶液及びエタノール性芳香エゾイチゴ
溶液を滴下する。活性成分を少量ずつ添加し次い
で混合物を均質化する。懸濁液に蒸留水を補足し
て加え合計100mlとし、懸濁シロツプをコロイド
ミルに通す。 活性成分:α−エチル−α−(2−トリフルオロ
メチルフエニル)−4−〔3−(ジイソ
プロピルアミノ)−エトキシ〕−ベンジ
ルアルコール。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: (式中、R1は水素、ハロゲン、又はC1〜4アル
キルであり; R2はハロゲン、トリハロメチル、C1〜4アルキ
ル又はC1〜4アルコキシであり、 R3およびR4は独立にC3〜5アルキル基を表わ
し;さらに nは2又は3である) で表わされるジアルキルアミノアルコキシベンジ
ルアルコール誘導体並びにそれらの酸付加塩およ
び第四級アンモニウム塩。 2 前記式中、R1が水素であり、R2がハロゲ
ン、トリハロメチル又はC1〜C4アルコキシであ
り、R3およびR4が独立にC3〜C5アルキルであり、
さらにnが2又は3である、特許請求の範囲第1
項ジアルキルアミノアルコキシベンジルアルコー
ル誘導体、並びにそれらの酸付加塩および第四級
アンモニウム塩。 3 式: (式中、R1は水素、ハロゲン、又はC1〜4アル
キルであり; R2はハロゲン、トリハロメチル、C1〜4アルキ
ル又はC1〜4アルコキシであり、 R3およびR4は独立にC3〜5アルキル基を表わ
し;さらに nは2又は3である) で表わされるジアルキルアミノアルコキシベンジ
ルアルコール誘導体又はそれらの酸付加塩および
第四級アンモニウム塩の製造方法であつて、 式: (式中、R3,R4およびnの各々は先に定義し
た意味と同じ意味を有する) で表わされるプロピオフエノンを 式: (式中、R1およびR2は先に定義した意味であ
り、さらにMはアルカリ金属、好ましくはリチウ
ム、ナトリウムもしくはカリウム、又はMgX基
(基中、Xはハロゲンである)) で表わされる有機金属化合物と反応させ、更に所
望により得られた生成物のいずれかをそれらの酸
付加塩もしくは第四級アンモニウム塩に変換する
か、又は酸付加塩として得られた生成物を対応す
る塩基に変換しおよび/又は遊離塩基をそれらの
酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩に変換す
ることを含んでなる、前記製造方法。 4 次式: (式中、R1は水素、ハロゲン、又はC1〜4アル
キルであり; R2はハロゲン、トリハロメチル、C1〜4アルキ
ル又はC1〜4アルコキシであり、 R3およびR4は独立にC3〜5アルキル基を表わ
し;さらに nは2又は3である) で表わされるジアルキルアミノアルコキシベンジ
ルアルコール誘導体並びにそれらの酸付加塩およ
び第四級アンモニウム塩の製造方法であつて、 式: (式中、R1およびR2は先に定義した意味であ
る) で表わされるプロピオフエノンを 式: (式中、R3,R4およびnは先に定義した意味
であり、Xはハロゲンである) で表わされるグリニヤル化合物と反応させ、更に
所望により得られた生成物のいずれかをそれらの
酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩に変換す
るか、又は酸付加塩として得られた生成物を対応
する塩基に変換しおよび/又は遊離塩基をそれら
の酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩に変換
することを含んでなる、前記製造方法。 5 次式: (式中、R1は水素、ハロゲン、又はC1〜4アル
キルであり; R2はハロゲン、トリハロメチル、C1〜4アルキ
ル又はC1〜4アルコキシであり、 R3およびR4は独立にC3〜5アルキル基を表わ
し;さらに nは2又は3である) で表わされるジアルキルアミノアルコキシベンジ
ルアルコール誘導体並びにそれらの酸付加塩およ
び第四級アンモニウム塩の製造方法であつて、 式: (式中、R1およびR2は先に定義した意味であ
る) で表わされる化合物を、好ましくはそれらのアル
カリ金属もしくは第四級アンモニウムフエノラー
トの形で、 式: (式中、R3およびR4は先に定義した意味であ
り、さらにXはハロゲン、アルキルスルホニルオ
キシもしくはアリールスルホニルオキシ基であ
る) で表わされるアミン又はそれらの塩と、好ましく
は酸結合剤の存在下で反応させ、更に所望により
得られた生成物のいずれかをそれらの酸付加塩も
しくは第四級アンモニウム塩に変換するか、又は
酸付加塩として得られた生成物を対応する塩基に
変換しおよび/又は遊離塩基をそれらの酸付加塩
もしくは第四級アンモニウム塩に変換することを
含んでなる、前記製造方法。 6 次式: (式中、R1は水素、ハロゲン、又はC1〜4アル
キルであり; R2はハロゲン、トリハロメチル、C1〜4アルキ
ル又はC1〜4アルコキシであり、 R3およびR4は独立にC3〜5アルキル基を表わ
し;さらに nは2又は3である) で表わされるジアルキルアミノアルコキシベンジ
ルアルコール誘導体並びにそれらの酸付加塩およ
び第四級アンモニウム塩の製造方法であつて、 式XI: (式中、R1,R2,R3,R4およびnの各々は先
に定義した意味を有し、更にZはエチニル又はビ
ニルである) で表わされる化合物を還元させ、更に所望により
得られた生成物のいずれかをそれらの酸付加塩も
しくは第四級アンモニウム塩に変換するか、又は
酸付加塩として得られた生成物を対応する塩基に
変換しおよび/又は遊離塩基をそれらの酸付加塩
もしくは第四級アンモニウム塩に変換することを
含んでなる、前記製造方法。 7 α−エチル−α−(2−メトキシフエニル)−
4−〔3−(ジ−n−プロピルアミノ)−プロポキ
シ〕−ベンジルアルコール、α−エチル−α−(3
−クロロフエニル)−4−〔3−(ジ−n−プロピ
ルアミノ)−プロポキシ〕−ベンジルアルコール、
および又はα−エチル−α−(2−トリフルオロ
メチルフエニル)−4−〔3−(ジ−イソプロピル
アミノ)−エトキシ〕−ベンジルアルコール又はそ
の酸付加塩および第四級アンモニウム塩を医薬と
して許容しうる担体および/又は補助物質と共に
含有してなる、急性エタノール性中毒治療用組成
物。
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US7858825B2 (en) * | 2007-02-15 | 2010-12-28 | Colorado State University Research Foundation | Acid and base stable diphenylmethanol derivatives and methods of use |
PL2892540T3 (pl) * | 2012-09-06 | 2018-12-31 | Mcpharma Biotech Inc. | Leczenie biegunki i biegunki po odsadzeniu przy pomocy opornej skrobi ziemniaczanej |
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