JP2834328B2 - 癌治療法 - Google Patents

癌治療法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、化学療法薬剤の治療学的指数を増加し、癌
の成長を刺戟する化合物の同定とこれら化合物の癌治療
への使用に関し、さらにこのような治療に有用な特定の
新規化合物に関する。
発明の背景 最近の50年間に人間の各種病気に対する治療法は実効
のある薬剤の同定確認とそれらの臨床使用への導入によ
って著しく進歩した。多分ペニシリンやインスリン程ド
ラマチックではないけれども各種の薬剤が通常の疾患の
治療法及び／又は予後を改善した。これらは以下を含
む：（１）精神病、特に精神分裂病（例えばフェノチア
ジン）及び主要な抑うつ病（例えば三環式抗うつ剤及び
より新しくはフルオキセチンのような非三環式薬剤）；
（２）ヘイフィーバー（hayfever）、ぜんそく、じんま
疹及び急性アレルギー性疾患（例えばH1−拮抗剤）；
（３）消化系潰瘍症（例えばH2−拮抗剤）；（４）真菌
症［イミダゾール、例えばクロトリマゾール（clotrima
zole）、ケトコナゾール（ketoconazole）］；（５）乳
癌［例えばタモキシフェン（tamoxifen）］；及び
（６）高血圧、不整脈及びアンギナ（angina）（β−ア
ドレナリン作用性拮抗剤）。これら外見上異なる種類の
薬剤は異なる化学構造、相互作用、及び指定の使用法を
有するが、大抵の場合効能を生むメカニズムは不完全に
しか理解されていない。
例えば、フェノチアジンはドパミン（D2）受容体の拮
抗剤であると知られているけれども、カルモジュリン
（calmodulin）、プロテインキナーゼＣ及びカルシウム
チャンネルを含む他の多くの細胞内部位における相互作
用がそれらの活動力にとって重要であると思われる。同
様に、抗うつ剤は生命に必要な（biogenic）アミン神経
伝達物質の神経末端［特にセロトニン（serotonin）及
びノレピネフリン（norepinephrine）］への摂取量を減
らしてその際シナプス中の濃度を増加させるが、特定の
アミンの摂取を抑制する効力と抑うつ剤としての効力と
の間の充分な相関は示されていない。
他の例として、ヒスタミン拮抗剤はH1とH2受容体それ
ぞれを結合させることによりその抗アレルギー性及び抗
酸性効果を生ずると思われるが、リピド及びアイコサノ
イド（eicosanoids）の代謝に重要なP450ミクロソーム
酵素は前者ならびにイミダゾールの結合の主要部位とし
て確認されている。さらに、ドキセピン（doxepin）の
ような抗うつ剤はH2受容体を結合しないけれども酸分泌
を抑制するのに有力である。最後の例として、抗エスト
ロゲン（antiestrogen）タモキシフェンはエストロゲン
受容体を結合することにより乳癌の増殖を抑制すると考
えられている。それにも拘らす、エストロゲン受容体を
拒絶する乳癌の10％にタモキシフェンが有効であると報
告されている。これは別の作用メカニズムの存在を示唆
している。
最近、脳膜及び肝臓ミクロソーム中にHICと呼ばれる
ユニークな細胞内ヒスタミン受容体が存在することが報
告されている。パラジフェニル−メタン誘導体、N,N−
ジエチル−２−［４−（フェニルメチル）−フェノキ
シ］−エタナミン、塩酸（DPPE）は、HICの有力な拮抗
剤である。驚くことに、フェノチアジン、H1拮抗剤、セ
ロトニン（５H1、及び５H3）拮抗剤、トリフェニルエチ
レン抗エストロゲン及びβ−アドレナリン作用性拮抗剤
を含む前記の多種の薬剤も、親和力の程度は異るが、DP
PE及びHIC結合に対して競合する。H2拮抗剤及び他のイ
ミダゾールはDPPE結合に対して競合しないが、AEBS及び
HICを結合させる化合物に対する親和力よりも低い親和
力でHICに対して競合する。
HICを結合することにより、ヒスタミンは血液の血小
板中における凝集を調停する細胞内メッセンジャーとし
て機能し、正常及び悪性の細胞の増殖に関係する。HIC
におけるヒスタミンの第２のメッセンジャー役もエスト
ロゲン作用中及び脳機能中において仮定されている。し
たがって、フェノチアジン、抗うつ剤、抗エストロゲ
ン、ヒスタミン（H1，H2，H3）拮抗剤、セロトニン（５
HT1,5HT3）拮抗剤、β−アドレナリン作用性拮抗剤及び
抗真菌性剤を含む多種類の薬剤の作用にHIC結合が共通
している可能性がある。
最近、公開された国際特許出願WO92/11035（米国特許
出願No.711,957、1991年６月７日出願）に、DPPE又はそ
の類似物とドキソルビシン（doxorubicin）［アドリア
マイシン（Adriamycin）：登録商標］のような化学療法
薬剤とを組合せる眼治療の新らしい方法が記載されてい
る。動物及び人間では、この治療法は骨の骨髄及び粘膜
の上皮を含む正常な幹細胞を保護し、一方、悪性の細胞
については抗癌化学療法効果を強める結果を生ずる。こ
の異なる作用のメカニズムは完全には理解されていない
けれども、イン−ビトロ研究によれば、DPPEは毒性の存
在なくして正常の細胞増殖を抑制するが悪性の細胞増殖
と細胞毒性を刺戟することを示している。DPPEと併行し
て治療される腫瘍をもつ動物では化学療法へのレスポン
スが増加することが示されている。さらに、イン−ビト
ロ試験においてDPPEは直接に正常な消化器系粘膜を保護
する。この効果は、保護性プロスタグランジン（prosta
glandin）、PGI2、の内因性レベルでのDPPE誘導による
増加に関係し、そしてインドメチシン（indomethicin）
によって逆転される。
発明の要約 本明細書に提供される新規なデータは、（１）少量服
用の単独のDPPEは生体内において腫瘍細胞の成長を直接
刺戟し、（２）腫瘍促進ホルボール（phorbol）エステ
ル、PMA（phorbol myristate acetate）、によって誘導
される炎症性レスポンスを皮膚中に増加させることを示
している。抗うつ剤、フェノチアジン、トリフェニルエ
チレン、ヒスタミン（H1、H2，H3）拮抗剤、セロトニン
（５HT1,5HT3）拮抗剤、βアドレナリン作用性拮抗剤、
及びイミダゾール類似物のような他の数種類の化合物も
また、DPPEに対して得られた結果と同じ結果を生むこと
が確認されている。
また、三環式抗うつ剤及び非三環式薬剤、フルオキセ
チン（fluoxetine）［プロザック（Prozac）：登録商
標］、ならびにH1−抗ヒスタミン及びβ−アドレナリン
作用性拮抗剤も、ラットの肝ミクロソーム又は脳膜中に
おいて3H−DPPE及び3H−ヒスタミンのHICへの結合に対
して競合し、同様に腫瘍の成長を促進することがわかっ
た。
したがって、本発明の一面においては動物中の癌細胞
の治療方が提供され、それは以下からなる： （ａ）悪性の細胞の増殖を促進しながら正常な細胞の増
殖を抑制する化合物を、正常な細胞中の細胞内ヒスタミ
ンの結合を抑制するのに充分な量で動物に服用させ、そ
して、 （ｂ）次いで１種類以上の化学療法剤を癌細胞に対して
この癌細胞にとって有毒な量で動物に服用させる。この
ようなやり方で、癌細胞については一種以上の化学療法
剤から強い毒性効果が得られ、一方、骨の骨髄及び胃腸
の細胞を含む正常な細胞についてはこの一種以上の化学
療法剤から逆の面の効果が得られ、上記（ａ）の処置に
用いる化合物と、上記（ｂ）の処置に用いられる化学療
法剤とを組み合わせたキツトの形態でこれらを提供する
ことができる。
さらに、DPPEのある種のフルオロ類似物が、正常な細
胞増殖の抑制ならびに悪性の細胞増殖の促進に強い効力
を示すことがわかった。このような化合物は新規化合物
である。したがって、本発明の他の面においては次式を
有する化合物が提供される： 上式中、Ｙはフッ素、塩素又は臭素であり、Ｚは１〜
３の炭素原子数を有するアルキレン基又は＝Ｃ＝Ｏ基で
あり、あるいはフェニル基が結合して三環を形成し、ｐ
は０又は１であり、R1及びR2は各々１〜３の炭素原子数
を含むアルキル基であるか又は窒素原子と一緒に結合し
てヘテロ環を形成するものであり、ｎは1,2又は３であ
る。薬剤学的に受け入れることのできるこの化合物の塩
も同じく提供される。
上記化合物は、各種基の同定によって任意の都合のよ
い方法でつくることができる。例えば、Ｚがカルボニル
基である化合物は、ヒドロキシ置換フルオロ−ベンゾフ
ェノンをクロロ置換アミノ置換アルキル基と反応させる
ことによってつくることができる。
図面の簡単な説明 図１〜図10は、以降の実施例において行った実験で得
られたデータをグラフ化したものである。
発明の一般的説明 本発明において、悪性の細胞の増殖を促進しながら正
常の細胞の増殖を抑制する化合物ならどんな化合物も有
用であり、正常な細胞中の細胞内ヒスタミンの結合を抑
制するのに充分な量で投与される。このような化合物は
一般にpkiが約５以上、好ましくは約5.5以上を示す。
本発明において有用な特定化合物は次式のジフェニル
化合物である： 上式中、Ｘ及びＹは各々フッ素、塩素又は臭素であ
り、Ｚは１〜３の炭素原子数を有するアルキレン基又は
＝Ｃ＝Ｏ基であり、ｏ及びｐは０又は１であり、R1及び
R2は各々１〜３の炭素原子数を含むアルキル基であるか
又は一緒になって窒素原子をもつヘテロ環を形成し、ｎ
は1,2又は３である。ジフェニル化合物の薬剤学的に受
入れ可能の塩も使用できる。
別の方法として、次式の構造にしたがってベンゼン環
を合して三環式環を生成させてもよい： 化合物は、上述したジフェニル化合物に属するもの
で、Ｘがフッ素であり、ｏが１であり、また、２つのフ
ェニル基をＺで連結した部分が三環式の環構造を形成す
る場合の環構造が、 である化合物である。なお、Ｚは＝Ｃ＝Ｏが好ましく、
ｐは０が好ましい。より好ましくは次式を有する化合物
である。
上式中、n,R1及びR2は前掲のとおりである。好ましい
一実施態様において、基 はジエチルアミノ基である。ただしジメチルアミノのよ
うな他のアルキルアミノ基も使用して差支えない。好ま
しい別の実施態様ではモルホリノ基が使用される。ただ
し他のヘテロ環基、例えばピペラジノ基、を使用するこ
ともできる。ｏ及びｐはＺがアルキレン基であるときは
通常０であり、ｎは２である。式Ｉの化合物の特に好ま
しい一実施態様において、Ｚは−CH2−、ｎは２、ｏ及
びｐはそれぞれ０であり、そして はジメチルアミノ基である。この化合物、すなわちN,N
−ジエチル−２−［４−（フェニルメチル）−フェノキ
シ］エタナミンは、その塩酸塩の形態でDPPEとして略記
されている。ベンゼン環を連結するメチル基に加えて、
＝Ｃ＝Ｏのような他の連結基も使用できる。ハロゲン原
子に加えてベンゼン環に他の置換も行うことができる。
例えばイミダゾール基など、III式の化合物の特に好ま
しい実施態様においては、ｎは２であり、 はジエチルアミノ基である。この化合物、すなわちN,N
＝ジエチル−２−［４−（４′−フルオロフェノン）フ
ェノキシ］エタナミンは、その塩酸塩の形態でDFPEとし
て略記されている。この化合物は、HIC結合競合分析に
おいて、正常細胞の増殖を抑制すること及び悪性細胞の
増殖を促進することではDPPEの２倍から４倍の効力を示
す。
本発明の化合物と同様の効果が得られる化合物を参考
として挙げると以下のとおりである： （ａ）三環式抗うつ剤［例えばアミトリプチリン（amit
riptyline）、クロミプラミン（clomipramine）、イミ
プラミン（imipramine）及び同類の薬剤］、 （ｂ）非三環式抗うつ剤（例えばフルオキセチン及び同
類の薬剤）、 （ｃ）フェノチアジン［例えばプロクロルペラジン（pr
ochlorperazine）、トリフルオロペリジン（trifluorop
erizine）、クロルプロマジン（chlorpromazine）及び
同類の薬剤］、 （ｄ）H1−抗ヒスタミン［例えばロラタジン（loratadi
ne）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、フェニルトル
オキサミン（phenyltoloxamine）、アステミゾール（as
temizole）及びその同類物］、 （ｅ）β−アドレナリン作用性アゴニスト（agonist）
及び拮抗剤［例えばプロパノロル（propanolol）及び同
類物］、 （ｆ）セロトニン（５HT1又は５HT3）拮抗剤［例えばオ
ンダンセルトロン（ondansertron）（５HT3）及びシプ
ロヘプタジン（cyproheptadine）（５HT2）］、 （ｇ）ジメチジン（cimetidine）及びランチジン（rant
idine）などのH2拮抗剤、チオペラミド（thioperamid
e）などのH3拮抗剤、及びケトコナゾールなどの抗真菌
性剤を含むイミダゾール及びイミダゾール類似の化合
物、及び、 （ｈ）タモキシフェンなどのトリフェニルエチレン誘導
体。
一般的に、使用することのできる化合物は少なくとも
２個のフェニル環からなる化学構造を有し、このフェニ
ル環は、剛性の第３のフェニル又は非フェニルの環によ
り、又は非剛性のメチル、酸素、又はフェニル環構造が
エーテルによって連結されている他の分子部分、メルカ
プト又は他の環構造又は他の基によって、塩基性アルカ
リアミン又はイミダゾール又はアミノイミダゾール側
鎖、例えばカルボキシアミド−アミノ−イミダゾールL6
51582に連結されている。
この広範囲の化合物を化学療法薬剤の治療学的指数を
増加させるために用いることができるけれども、DPPEと
その直接的な類似物が、化学療法薬剤との組合せに対し
ては前述の化合物群よりも著しく優れた薬剤である。と
いうのは、DPPEはHICに対してより効果的かつ選択的で
あるらしく、カルモジュリン、プロテインキナーゼＣ又
はカルシウムチャンネルとの相互作用がなく、さらに
H1,5HT及びD2などの他の共通受容体では単に弱い拮抗剤
であるからである。
例えば、DPPEは化学療法を強化するための臨床に適切
な投与量（約0.2〜12mg/kg、好ましくは約10mg/kg、約6
mgが最適の投与量）において人間では重大な毒性効果を
生じさせないが、他方、例えばHICに拮抗するための適
切な濃度では、抗うつ剤グループの薬剤は心臓の不整脈
を生ぜしめる可能性があり、H1拮抗剤は著しい鎮静か又
はけいれんさえも起させ、そしてフェノチアジンは運動
障害を生ぜしめる可能性がある。
実施例 実施例１ 本実施例は、DPPE単独の、腫瘍促進（tumor promotin
g）効果及びプロ−インフラマトリーレスポンス（pro−
inflammatory response）効果を例示する。
図１は、２×102L5178Y リンフォマセル（lymphoma
cell）を48時間前に皮下に接種された７匹のDNA/2マウ
ス（seven DBA/2 mice）に対して、１日に１度の３回
（once daily×３）皮下に投与されたDPPE（1mg/kg又は
4mg/M2）の腫瘍促進（tumor−promoting）効果を示す。
腫瘍セル（cell）を接種された７匹のマウスの第２グル
ープは照査基準として取り扱った（含塩物（saline）を
１日に１度の３回投与（once daily×３））。14日まで
に、4/7の照査基準と比較して、DPPE処理された7/7の動
物は明らかに腫瘍を有していた。最後の４週間後、6/7
の照査基準は、全体で表面積14,5cm2（平均＝2.1±0.8c
m2／動物）の腫瘍を有していた。一方、DPPE処理された
7/7の動物は、全体で表面積38.4cm2（平均＝5.5±07cm2
／動物）の腫瘍を有していた。このように、DPPE処理さ
れた動物の腫瘍の量は、照査基準の腫瘍の量のおよそ2.
5倍であった。
同種類のマウス（DBA/2）における、PMAが引き起こす
炎症の増加に対するDPPEの効果を調べるために、３匹ず
つにグループ分けされた動物の背を剃り、そして48時間
後に17nMのPMAアセトン溶液を一箇所に局部的に塗布し
た。次いで、PMA処理されたマウスに、（照査基準とし
て）含塩物（saline）又はDPPE（０時間及び24時間で４
又は32mg/kg）を付与した。３匹の動物に、アセトンを
媒質の照査基準（vehicle controls）として塗布した。
48時間後、それぞれのグループをCO2の窒息により犠牲
（sacrificed）にし、注意深く皮を切り取り、その皮の
シワをとるために紙片にピンで留め、ホルムアルデヒド
中に浸した。皮の、Ｈ及びＥ−着色領域（H and E−sta
ined sections）を炎症の度合いとして評価した。
DPPEを受けた動物は、PMAに対する非常に大きなイン
フラマトリーレスポンス（inflammatory response）
を、塩含有物（saline）又はアセトン照査基準と比較し
て、有することが観測された。最も強いインフラマトリ
ーレスポンス（inflammatory response）は、DPPEの多
量の投与（high dose）（32mg/kg又は128mg/kg）を受け
た動物に見られた。その場合、上皮層において増大され
た分裂活性（mitotic activity）についても、PMA及び
含塩物（saline）で処置されたグループと比較して著し
いものであった。本実施例で報告された実験結果は、明
らかにDPPEは、腫瘍促進剤であるPMAのインフラマトリ
ーレスポンス（inflammatory response）を強めること
を示している。実際、腫瘍の促進は、インフラマトリー
レスポンス（inflammatory response）の存在を必要と
しているため、すなわち炎症を抑制する試薬によって明
らかに妨害することができるため、DPPEは、PMAとの共
促進剤（co−promoter）として機能している。
実施例２ 本実施例は、ある種の化合物類のHIC結合及び腫瘍促
進効果及び、DPPE及びある種の化合物類の抗増殖効果を
示している。
図２は２種の三環式試薬、すなわち、アミトリプチリ
ン（amitriptyline）及びドキセピン（doxepin）の効能
を肝臓ミクロソーム中での3H−DPPE結合を競うことで示
している。DPPEに対するKd値は65nMであり、一方、K1は
ドキセピンに対しては５μＭであり、アミトリプチリン
に対しては10μＭである。ドキセピンとフルオキセチン
（fluoxetine）はまた脳膜内でHICに対する3H−ヒスタ
ミン結合を競っている（Kf＝10μM;図３）。
図４は、１×105Ｃ−３繊維肉腫細胞の臀部に皮下注
射されたC3Hマウス内における、三環式試薬であるアミ
トリプチリンと非三環式試薬であるフルオキセチンの腫
瘍促進効果を示している。使用された投与量は治療法ヒ
ト投与量と同等であった（アミトリプチリンを80mg/
M2、フルオキセチンを20−40mg/M2）、ブラインド試験
のため、ここに測定される感知される腫瘍の最初の発現
は処理グループ（生食制御に対して抗うつ剤；各グルー
プにおいてｎ＝10）では気づかなかった。
このデータから、両方の試験において、制御動物は６
日まで主張は発現しなかったが、フルオキセチン処理動
物では腫瘍は注射後3,4及び５日で、アミトリプチリン
処理動物では、注射後４及び５日に発生している。つま
り、両方の試験において、抗うつ剤処理動物の4/10が、
制御動物では見られないけれども、５日目までに腫瘍を
有していた（制御試験の0/20に対して両試験を合わせて
8/10）。
逆に、図５は、アミトリプチリンとフルオキセチンの
両方が、DPPE同様に、コンカナバリンＡ刺激正常リンパ
球の増殖を細胞毒なしに阻害していることを示している
（IC50＝10〜20μＭ）。つまり、DPPEより弱いけれど
も、これらの試薬が正常な幹細胞の増殖を阻害し、一方
腫瘍細胞の増殖を増加させている。
図6Aはプロプラノロール（β−アドレナリン作用性拮
抗）がミクロソーム中のH1C化に結合しているヒスタミ
ンを阻害することを示しており、図6Bはプロプラノロー
ルが正常リンパ球有糸分裂誘発を阻害することを示して
いる。Ｃ−３繊維肉腫マウスモデルにおいて、プロプラ
ノロールは図７に示されるように、23日目において腫瘍
重量を意味ありげに増加させた。同様に、図７に示され
るように、ロラチジン（loratidine）（三環式非鎮静H1
−抗ヒスタミン）は強力に腫瘍成長を促進し、また、コ
ンカナバリンＡ刺激有糸分裂誘発を阻害した（図８）。
アステミゾール（astemizole）（非鎮静H1−抗ヒスタミ
ン）は同様にヒスタミン結合とコンカナバリンＡ刺激有
糸分裂誘発を阻害することに強力であり（データは示し
ていない）、そして、２つの別の試験では、図９に示す
ように、Ｃ−３繊維肉腫の成長を強力に刺激している。
本実施例において結合と増殖のデータを提供するため
の化合物は、それ故、悪性細胞増殖を促進（実施例１）
するものではなく、正常細胞増殖を阻害することでDPPE
のプロファイルを真似ている。このプロファイルに基づ
いて、これらの試薬は、適当な投与量レベルで、WO92/1
1035の手順で化学療法薬の治療法指数を増加させるかも
しれない。
実施例３ 本実施例はN,N−ジエチル−２−［４−（４′−フル
オロフェノン）フェノキシ］エタンアミンの化学合成を
説明する。
ジエチルアミノエチルクロライド・HC1（2g）を水酸
化カリウムで塩基性にされたH2Oの50mlに溶解させ、25m
lのトルエンで４回抽出して塩を形成し、Na2SO4の存在
下に一夜乾燥させた。5gの４−フルオロ−４′ヒドロキ
シベンゾフェノンが水素化ナトリウム（600mg）を含む
蒸留トルエンの50mlの加熱混合物へ加えられた。DEAE塩
（工程１）は前記ベンゾフェノン／トルエンに滴下さ
れ、その混合物は20時間還流された。混合物は室温に冷
却され、それから約150mlのトルエンで３回洗浄され
た。トルエン洗浄は乾燥をもたらした。得られた析出物
はエタノール中に取り出し、エーテル性HC1を用いて再
結晶させた。結晶化は２回目に繰り返した。
得られた結晶の薄層クロマトグラフィは融点128℃、
分子量351.5の単一生成物を示した。この化合物のIRス
ペクトルはＣ＝Ｏ伸縮を示している。DPPEの構造はマス
スペクトロスコピー及びNMRによって下記であることが
確認された。
モルフォリン類似体もまたDEAE・HClを４−（２−クロ
ロエチル）モルフォリン・HClに代えた以外は上記手順
を用いて製造された。
実施例４ 本実施例では、DPPEの結合特性及び抗増殖性を示す。
DFPEは、ラット肝臓ミクロソームでの結合において
［3H］DPPEと競合し、Ki値は約70nMである。DFPEのKi値
は同じ分析法で得られたDPPEのKd値に近い。DFPEは、ラ
ット皮質膜での結合において［3H］ヒスタミンと競合
し、Ki値は0.3×10-6Mである。その値を、同じ分析法で
得られたDPPEのKi値0.9×10-6Mと比較すると、脳膜にお
ける非H1非H2部位（HIC）でのヒスタミン結合阻害につ
いて、DFPEの方がDPPEより３倍強力である（ブランデス
ら、キャンサー・リサーチ、47:4025〜4031,1987（Bran
des, L.J. et al., Cancer Research, 47:4025−4031,1
987））。
DFPEは、酢酸ミリスチン酸ホルボール（PMA）誘発血
小板凝集に拮抗し、IC50は20μＭである。その値を同じ
分析法でDPPEについて得られたIC50値を80μＭと比較す
ると、PMA誘発血小板凝集に対する拮抗作用において、D
FPEはDPPEより約４倍強力である。
in vitroにて37℃で７日間インキュベートした後のMC
F−７ヒト胸部癌細胞に対するDFPE及びDPPEの成長阻害
力及び殺細胞能力を図10に示した。DFPEのIC50値は、3.
0×10-6Mである。それを同じ分析法でDPPEについて得ら
れたIC50値6.5×10-6Mと比較する。
その結果、DFPEが、新規な抗ヒスタミン性を有し、血
小板凝集に対する酢酸ミリスチン酸ホルボールの効果に
拮抗し、MDF−７ヒト胸部癌細胞に対して抗増殖性の細
胞毒であって、そのいずれの効果もDPPEより約３〜４倍
強力である。
DPPEはin vivoで抗エストロゲン性であるため、ラッ
ト子宮におけるタモキシフェン（tamoxifen）の効果を
高めることが明らかになっていることから、DFPEでも同
様のスペクトルのin vivo活性が予想されるが、全体的
な効力は、DPPEについて認められた効力の２〜４倍であ
る。さらに、本明細書に記載の癌治療法においてDPPEの
代替薬剤としてDFPEを用いて、従来の化学療法薬の治療
指数を高めることができる。
開示の摘要 本開示内容を要約すると、本発明は、癌の成長を刺激
し、化学療法薬の治療指数を高めることのできる化合物
の確認及びその化合物の分類を提供するものである。さ
らに、新規化合物についても述べたものである。本発明
の範囲内で改良が可能である。
フロントページの続き (72)発明者 リード、ロン カナダ国、ヴイ６ティー１ゼット３ ブ リティッシュ コロンビア、ヴァンクー ヴァー、イースト モール 2146、ユニ ヴァーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア、ファカルティ オブ ファ ーマスーティカル サイエンス (56)参考文献 特開 昭59−130842（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−134755（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−134756（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−172439（ＪＰ，Ａ) 米国特許3288806（ＵＳ，Ａ) 国際公開92／11035（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 45/06 A61K 45/00 A61K 31/135 A61K 31/445 A61K 31/535 C07C 217/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式： ［上記式中、Ａは、下記式： で表される基であるか、または下記式： で表される３環式の環からなる基を形成するものであ
    り、 Ｚは炭素原子が１〜３個の置換されていないアルキレン
    基または＝Ｃ＝Ｏ基であり、 Ｙはフツ素、塩素または臭素であり、 ｐは０または１であり、 R1及びR2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を含むアルキル
    基であるか、または互いに連結して窒素原子を含む複素
    環を形成し、 ｎは１、２または３である］ の化合物、またはその薬学的に許容される塩である化合
    物。
  2. 【請求項２】 の基が、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホ
    リノ基またはピペラジノ基である請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Ｚが、＝Ｃ＝Ｏ基である請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】前記化合物は下記式： を有し、その式中、ｎは２であり、 はジエチルアミノ基である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】塩酸塩の形態をとる請求項４に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を
    癌細胞の増殖を促進する有効成分として含有し、少なく
    とも１種の化学療法剤による癌の治療法における治療効
    果増強用であることを特徴とする補助剤。
  7. 【請求項７】薬学的に許容される担体または希釈剤を含
    有する請求項６に記載の補助剤。
  8. 【請求項８】癌細胞の処置のためのキットであって、 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を癌細胞の増
    殖を促進する有効成分として含有する第１成分と、 癌細胞治療用の少なくとも１種の化学療法剤よりなる
    第２成分とを有することを特徴とする癌細胞処置用キッ
    ト。
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