JPH08506593A - 癌治療法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
生きている動物の腫瘍細胞に対する生体内化学治療処理の改善が,初めに正常細胞の増殖を阻止し悪性細胞の増殖を促進する性質の,特に細胞間ヒスタミンレセプターに特異的に拮抗的である化合物を,正常細胞及び悪性細胞での細胞間ヒスタミンのレセプターへの結合を阻止するに充分な量投与することで行われる.化学治療剤による腫瘍細胞に対する増強された毒性効果は得られるが,正常細胞,特に骨髄細胞および胃及び腸細胞,に対するその化学治療剤の何らかの不利な効果も阻止される.このような処置に有用なある種のフッ素含有誘導体は新規化合物である.
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称
癌治療法
発明の分野
本発明は、化学療法薬剤の治療学的指数を増加し、癌の成長を剌戟する化合物
の同定とこれら化合物の癌治療への使用に関し、さらにこのような治療に有用な
特定の新規化合物に関する。
発明の背景
最近の50年間に人間の各種病気に対する治療法は、実効のある薬剤の同定確
認とそれらの臨床使用への導入によって著しく進歩した。多分ペニシリンやイン
スリン程ドラマチックではないけれども各種の薬剤が通常の疾患の治療法及び/
又は予後を改善した。これらは以下を含む:(1)精神病、特に精神分裂病(例
えばフェノチアジン)及び主要な抑うつ病(例えば三環式抗うつ剤及びより新し
くはフルオキセチンのような非三環式薬剤);(2)へイフィーバー(hayfever
)、ぜんそく、じんま疹及び急性アレルギー性疾患(例えばH1−拮抗剤);(
3)消化系潰瘍症(例えばH2−拮抗剤);(4)真菌症[イミダゾール、例え
ばクロトリマゾール(clotrimazole)、ケトコナゾール(Ketoconazole)];(
5)乳癌[例えばタモキシフェン(tamoxifen)];及び(6)高血圧、不整脈
及びアンギナ(angina)(β−アドレナリン作用性拮抗剤)。これら外見上異な
る種類の薬剤は異なる化学構造、相互作用、及び指定の使用法を有するが、大抵
の場合効能を生むメカニズムは不完全にしか理解されていない。
例えば、フェノチアジンはドパミン(D2)受容体の拮抗剤であると知られて
いるけれども、カルモジュリン(calmodulin)、プロテインキナーゼC及びカル
シウムチャンネルを含む他の多くの細胞内部位における相互作用がそれらの活動
力にとって重要であると思われる。同様に、抗うつ剤は生命に必要な(biogenic
)アミン神経伝達物質の神経末端[特にセロトニン(serotonin)及びノレピネ
フリン(norepinephrine)]への摂取量を減らしてその際シナプス中の濃度を増
加させるが、特定のアミンの摂取を抑制する効力と抑うつ剤としての効力との間
の充分な相関は示されていない。
他の例として、ヒスタミン拮抗剤はH1とH2受容体それぞれを結合させること
によりその抗アレルギー性及び抗酸性効果を生ずると思われるが、リピド及びア
イコサノイド(eicosanoids)の代謝に重要なP450ミクロソーム酵素は前者
ならびにイミダゾールの結
合の主要部位として確認されている。さらに、ドキセピン(doxepin)のような
抗うつ剤はH2受容体を結合しないけれども酸分泌を抑制するのに有力である。
最後の例として、抗エストロゲン(antiestrogen)タモキシフェンはエストロゲ
ン受容体を結合することにより乳癌の増殖を抑制すると考えられている。それに
も拘らず、エストロゲン受容体を拒絶する乳癌の10%にタモキシフェンが有効
であると報告されている。これは別の作用メカニズムの存在を示唆している。
最近、脳膜及び肝臓ミクロソーム中にHICと呼ばれるユニークな細胞内ヒスタ
ミン受容体が存在することが報告されている。パラジフェニル−メタン誘導体、
N,N−ジエチル−2−[4−(フェニルメチル)−フェノキシ]−エタナミン
、塩酸(DPPE)は、ICの有力な拮抗剤である。驚くことに、フェノチアジン
、H1拮抗剤、セロトニン(5H1、及び5H3)拮抗剤、トリフェニルエチレン
抗エストロゲン及びβ−アドレナリン作用性拮抗剤を含む前記の多種の薬剤も、
親和力の程度は異るが、DPPE及びHIC結合に対して競合する。H2拮抗剤及
び他のイミダゾールはDPPE結合に対して競合しないが、AEBS及びHICを
結合させる化合物に対する親和力よりも低い親和力でHICに対して競合する。
HICを結合することにより、ヒスタミンは血液の血
小板中における凝集を調停する細胞内メッセンジャーとして機能し、正常及び悪
性の細胞の増殖に関係する。HICにおけるヒスタミンの第2のメッセンジャー役
もエストロゲン作用中及び脳機能中において仮定されている。したがって、フェ
ノチアジン、抗うつ剤、抗エストロゲン、ヒスタミン(H1,H2,H3)拮抗剤
、セロトニン(5HT1,5HT3)拮抗剤、β−アドレナリン作用性拮抗剤及び
抗真菌性剤を含む多種類の薬剤の作用にHIC結合が共通している可能性がある。
最近、公開された国際特許出願WO92/11035(米国特許出願No.7
11,957、1991年6月7日出願)に、DPPE又はその類似物とドキソ
ルビシン(doxorubicin)[アドリアマイシン(Adriamycin):登録商標]のよ
うな化学療法薬剤とを組合せる癌治療の新らしい方法が記載されている。動物及
び人間では、この治療法は骨の骨髄及び粘膜の上皮を含む正常な幹細胞を保護し
、一方、悪性の細胞については抗癌化学療法効果を強める結果を生ずる。この異
なる作用のメカニズムは完全には理解されていないけれども、イン−ビトロ研究
によれば、DPPEは毒性の存在なくして正常の細胞増殖を抑制するが悪性の細
胞増殖と細胞毒性を刺戟することを示している。DPPEと併行して治療される
腫瘍をもつ動物では化学療法へ
のレスポンスが増加することが示されている。さらに、イン−ビトロ試験におい
てDPPEは直接に正常な消化器系粘膜を保護する。この効果は、保護性プロス
タグランジン(prostaglandin)、PGI2、の内因性レベルでのDPPE誘導に
よる増加に関係し、そしてインドメチシン(indomethicin)によって逆転される
。
発明の要約
本明細書に提供される新規なデータは、(1)少量服用の単独のDPPEは生
体内において腫瘍細胞の成長を直接剌戟し、(2)腫瘍促進ホルボール(phorbo
l)エステル、PMA(phorbol myristate acetate)、によって誘導される炎症
性レスポンスを皮膚中に増加させることを示している。抗うつ剤、フェノチアジ
ン、トリフェニルエチレン、ヒスタミン(H1,H2,H3)拮抗剤、セロトニン
(5HT1,5HT3)拮抗剤、β−アドレナリン作用性拮抗剤、及びイミダゾー
ル類似物のような他の数種類の化合物もまた、DPPEに対して得られた結果と
同じ結果を生むことが確認されている。
また、三環式抗うつ剤及び非三環式薬剤、フルオキセチン(fluoxetine)[プ
ロザック(Prozac):登録商標]、ならびにH1−抗ヒスタミン及びβ−アドレ
ナリン作用性拮抗剤も、ラットの肝ミクロソーム又は脳膜中
において3H−DPPE及び3H−ヒスタミンのHICへの結合に対して競合し、同
様に腫瘍の成長を促進することがわかった。
したがって、本発明の一面においては動物中の癌細胞の治療法が提供され、そ
れは以下からなる:
(a)悪性の細胞の増殖を促進しながら正常な細胞の増殖を抑制する化合物を
、正常な細胞中の細胞内ヒスタミンの結合を抑制するのに充分な量で動物に服用
させ、そして
(b)次いで1種類以上の化学療法剤を癌細胞に対してこの癌細胞にとって有
毒な量で動物に服用させる。このようなやり方で、癌細胞については一種以上の
化学療法剤から強い毒性効果が得られ、一方、骨の骨髄及び胃腸の細胞を含む正
常な細胞についてはこの一種以上の化学療法剤から逆の面の効果が得られる。
さらに、DPPEのある種のフルオロ類似物が、正常な細胞増殖の抑制ならび
に悪性の細胞増殖の促進に強い効力を示すことがわかった。このような化合物は
新規化合物である。したがって、本発明の他の面においては次式を有する化合物
が提供される:
上式中、Yはフッ素、塩素又は臭素であり、Zは1〜3の炭素原子数を有する
アルキレン基又は=C=O基であり、あるいはフェニル基が結合して三環を形成
し、pは0又は1であり、R1及びR2は各々1〜3の炭素原子数を含むアルキル
基であるか又は窒素原子と一緒に結合してヘテロ環を形成するものであり、nは
1, 2又は3である。薬剤学的に受け入れることのできるこの化合物の塩も同
じく提供される。
上記化合物は、各種基の同定によって任意の都合のよい方法でつくることがで
きる。例えば、Zがカルボニル基である化合物は、ヒドロキシ置換フルオローベ
ンゾフェノンをクロロ置換アミノ置換アルキル基と反応させることによってつく
ることができる。
図面の簡単な説明
図1〜図10は、以降の実施例において行った実験で得られたデータをグラフ
化したものである。
発明の一般的説明
本発明において、悪性の細胞の増殖を促進しながら正常の細胞の増殖を抑制す
る化合物ならどんな化合物も有用であり、正常な細胞中の細胞内ヒスタミンの結
合を抑制するのに充分な量で投与される。このような化合物は一般にpkiが約
5以上、好ましくは約5.
5以上を示す。
本発明において有用な特定化合物は次式のジフェニル化合物である:
上式中、X及びYは各々フッ素、塩素又は臭素であり、Zは1〜3の炭素原子
数を有するアルキレン基又は=C=O基であり、o及びpは0又は1であり、R1
及びR2は各々1〜3の炭素原子数を含むアルキル基であるか又は一緒になって
窒素原子をもつヘテロ環を形成し、nは1,2又は3である。ジフェニル化合物
の薬剤学的に受け入れ可能の塩も使用できる。
別の方法として、次式の構造にしたがってベンゼン環を合して三環式環を生成
させてもよい:
本発明の好ましい一実施態様において、前記X基はfであり、ZはC=Oであ
り、oは1、そしてpは0である。より好ましくは次式を有する化合物である。
:
上式中、n,R1及びR2は前掲のとおりである。好ましい一実施態様において
、基
はジエチルアミノ基である。ただしジメチルアミノのような他のアルキルアミノ
基も使用して差支えない。好ましい別の実施態様ではモルホリノ基が使用される
。ただし他のヘテロ環基、例えばペペラジノ基、を使用することもできる。o及
びpはZがアルキレン基であるときは通常0であり、nは2である。式Iの化合
物の特に好ましい一実施態様において、Zは−CH2−、nは2、o及びpはそ
れぞれ0であり、そして
はジメチルアミノ基である。この化合物、すなわちN,N−ジエチル−2−[4
−(フェニルメチル)−フェノキシ]エタナミンは、その塩酸塩の形態でDPP
Eとして略記されている。ベンゼン環を連結するメチル基に加えて、=C=Oの
ような他の連結基も使用できる。ハロゲン原子に加えてベンゼン環に他の置換も
行うことができる。例えばイミダゾール基など。III式の化合物の特に好ましい
実施態様においては、nは2であり、
はジエチルアミノ基である。この化合物、すなわちN,N=ジエチル−2−[4
−(4’−フルオロフェノン)フェノキシ]エタナミンは、その塩酸塩の形態で
DFPEとして略記されている。この化合物は、HIC結合競合分析において、正
常細胞の増殖を抑制すること及び悪性細胞の増殖を促進することではDPPEの
2倍から4倍の効力を示す。
本方法において用いることのできる他の化合物は以下のものを含む:
(a)三環式抗うつ剤[例えばアミトリプチリン(amitriptyline)、クロミ
プラミン(clomipramine)、イミプラミン(imipramine)及び同類の薬剤]、
(b)非三環式抗うつ剤(例えばフルオキセチン及び同類の薬剤)、
(c)フェノチアジン[例えばプロクロルペラジン(prochlorperazine)、ト
リフルオロペリジン(trifluoroperizine)、クロルプロマジン(chlorpromazin
e)及び同類の薬剤]、
(d)H1−抗ヒスタミン[例えばロラタジン(loratadine)、ヒドロキシジ
ン(hydroxyzine)、フェニルトルオキサミン(phenyltoloxamine)、アステミ
ゾール(astemizole)及びその同類物]、
(e)β−アドレナリン作用性アゴニスト(agonist)及び拮抗剤[例えばプ
ロパノロル(propanolol)及び同類物]、
(f)セロトニン(5HT1又は5HT3)拮抗剤[例えばオンダンセルトロン
(ondansertron)(5HT3)及びシプロヘプタジン(cyproheptadine)(5H
T2)]、
(g)シメチジン(cimetidine)及びランチジン(rantidine)などのH2拮抗
剤、チオペラミド(thioperamide)などのH3拮抗剤、及びケトコナゾールなど
の抗真菌性剤を含むイミダゾール及びイミダゾール類似の化合物、及び、
(h)タモキシフェンなどのトリフェニルエチレン誘導体。
一般的に、使用することのできる化合物は少なくとも2個のフェニル環からな
る化学構造を有し、このフェニル環は、剛性の第3のフェニル又は非フェニルの
環により、又は非剛性のメチル、酸素、又はフェニル環構造がエーテルによって
連結されている他の分子部分、メルカプト又は他の環構造又は他の基によって、
塩基性アルカリアミン又はイミダゾール又はアミノイミダゾール側鎖、例えばカ
ルボキシアミド−アミノ−イミダゾールL651582に連結されている。
この広範囲の化合物を化学療法薬剤の治療学的指数を増加させるために用いる
ことができるけれども、DPPEとその直接的な類似物が、化学療法薬剤との組
合せに対しては前述の化合物群よりも著しく優れた薬剤である。というのは、D
PPEはHICに対してより効果的かつ選択的であるらしく、カルモジュリン、プ
ロテインキナーゼC又はカルシウムチャンネルとの相互作用がなく、さらにH1
,5HT及びD2などの他の共通受容体では単に弱い拮抗剤であるからである。
例えば、DPPEは化学療法を強化するための臨床に適切な投与量(約0.2
〜12mg/kg、好ましくは約10mg/kg、約6mgが最適の投与量)に
おいて人間では重大な毒性効果を生じさせないが、他方、例えばHICに拮抗する
ための適切な濃度では、抗うつ剤グループの薬剤は心臓の不整脈を生ぜしめる可
能性があり、H1拮抗剤は著しい鎮静か又はけいれんさえも起させ、そしてフェ
ノチアジンは運動障害を生ぜしめる可能性がある。
実施例
実施例1
本実施例は、DPPE単独の、腫瘍促進(tumor promoting)効果及びプロ−
インフラマトリーレスポンス(pro-inflammatory response)効果を例示する。
図1は、2×102L5178Y リンフォマセル(lymphoma cell)を48時
間前に皮下に接種された7匹のDBA/2マウス(seven DBA/2 mice)に対して
、1日に1度の3回(once daily×3)皮下に投与されたDPPE(1mg/k
g又は4mg/M2)の腫瘍促進(tumor-promoting)効果を示す。腫瘍セル(ce
ll)を接種された7匹のマウスの第2グループは照査基準として取り扱った(含
塩物(saline)を1日に1度の3回投与(once daily×3))。14日までに、
4/7の照査基準と比較して、DPPE処理された7/7の動物は明らかに腫瘍
を有していた。最後の4週間後、6/7の照査基準は、全体で表面積14.5c
m2(平均=2.1±0.8cm2/動物)の腫瘍を有していた。一方、DPPE
処理された7/7の動物は、全体で表面積38.4cm2(平均=5.5±0.
7c
m2/動物)の腫瘍を有していた。このように、DPPE処理された動物の腫瘍
の量は、照査基準の腫瘍の量のおよそ2.5倍であった。
同種類のマウス(DBA/2)における、PMAが引き起こす炎症の増加に対
するDPPEの効果を調べるために、3匹ずつにグループ分けされた動物の背を
剃り、そして48時間後に17nMのPMAアセトン溶液を一箇所に局部的に塗
布した。次いで、PMA処理されたマウスに、(照査基準として)含塩物(sali
ne)又はDPPE(0時間及び24時間で4又は32mg/kg)を付与した。
3匹の動物に、アセトンを媒質の照査基準(vehicle controls)として塗布した
。48時間後、それぞれのグループをCO2の窒息により犠牲(sacrificed)に
し、注意深く皮を切り取り、その皮のシワをとるために紙片にピンで留め、ホル
ムアルデヒド中に浸した。皮の、H及びE−着色領域(H and E-stained sectio
ns)を炎症の度合いとして評価した。
DPPEを受けた動物は、PMAに対する非常に大きなインフラマトリーレス
ポンス(inflammatory response)を、塩含有物(saline)又はアセトン照査基
準と比較して、有することが観測された。最も強いインフラマトリーレスポンス
(inflammatory response)は、DPPEの多量の投与(high dose)(32mg
/k
g又は128mg/kg)を受けた動物に見られた。その場合、上皮層において
増大された分裂活性(mitotic activity)についても、PMA及び含塩物(sali
ne)で処置されたグループと比較して著しいものであった。本実施例で報告され
た実験結果は、明らかにDPPEは、腫瘍促進剤であるPMAのインフラマトリ
ーレスポンス(inflammatory response)を強めることを示している。実際、腫
瘍の促進は、インフラマトリーレスポンス(inflammatory response)の存在を
必要としているため、すなわち炎症を抑制する試薬によって明らかに妨害するこ
とができるため、DPPEは、PMAとの共促進剤(co-promoter)として機能
している。
実施例2
本実施例は、ある種の化合物類のHIC結合及び腫瘍促進効果及び、DPPE及
びある種の化合物類の抗増殖効果を示している。
図2は2種の三環式試薬、すなわち、アミトリプチリン(amitriptyline)及
びドキセピン(doxepin)の効能を肝臓ミクロソーム中での3H−DPPE結合を
競うことで示している。DPPEに対するKd値は65nMであり、一方、K1は
ドキセピンに対しては5μMであり、アミトリプチリンに対しては10μMであ
る。ドキセピンとフルオキセチン(fluoxetine)はま
た脳膜内でHICに対する3H−ヒスタミン結合を競っている(Kf=10μM;図
3)
図4は、1×105C−3繊維肉腫細胞の臀部に皮下注射されたC3Hマウス
内における、三環式試薬であるアミトリプチリンと非三環式試薬であるフルオキ
セチンの腫瘍促進効果を示している。使用された投与量は治療法ヒト投与量と同
等であった(アミトリプチリンを80mg/M2、フルオキセチンを20−40
mg/M2)、ブラインド試験のため、ここに測定される感知される腫瘍の最初
の発現は処理グループ(生食制御に対して抗うつ剤;各グループにおいてn=1
0)では気づかなかった。
このデータから、両方の試験において、制御動物は6日まで主張は発現しなか
ったが、フルオキセチン処理動物では腫瘍は注射後3,4及び5日で、アミトリ
プチリン処理動物では、注射後4及び5日に発生している。つまり、両方の試験
において、抗うつ剤処理動物の4/10が、制御動物では見られないけれども、
5日目までに腫瘍を有していた(制御試験の0/20に対して両試験を合わせて
8/10)。
逆に、図5は、アミトリプチリンとフルオキセチンの両方が、DPPE同様に
、コンカナバリンA刺激正常リンパ球の増殖を細胞毒なしに阻害していることを
示している(IC50=10〜20μM)。つまり、D
PPEより弱いけれども、これらの試薬が正常な幹細胞の増殖を阻害し、一方腫
瘍細胞の増殖を増加させている。
図6Aはプロプラノロール(β−アドレナリン作用性拮抗)がミクロソーム中
のHICに結合しているヒスタミンを阻害することを示しており、図6Bはプロプ
ラノロールが正常リンパ球有糸分裂誘発を阻害することを示している。C−3繊
維肉腫マウスモデルにおいて、プロプラノロールは図7に示されるように、23
日目において腫瘍重量を意味ありげに増加させた。同様に、図7に示されるよう
に、ロラチジン(loratidine)(三環式非鎮静H1−抗ヒスタミン)は強力に腫
瘍成長を促進し、また、コンカナバリンA刺激有糸分裂誘発を阻害した(図8)
。アステミゾール(astemizole)(非鎮静H1−抗ヒスタミン)は同様にヒスタ
ミン結合とコンカナバリンA刺激有糸分裂誘発を阻害することに強力であり(デ
ータは示していない)、そして、2つの別の試験では、図9に示すように、C−
3繊維肉腫の成長を強力に刺激している。
本実施例において結合と増殖のデータを提供するための化合物は、それ故、悪
性細胞増殖を促進(実施例1)するのではなく、正常細胞増殖を阻害することで
DPPEのプロファイルを真似ている。このプロファイルに基づいて、これらの
試薬は、適当な投与量レベ
ルで、WO92/11035の手順で化学療法薬の治療法指数を増加させるかも
しれない。
実施例3
本実施例はN,N−ジエチル−2−[4−(4’−フルオロフェノン)フェノ
キシ]エタンアミンの化学合成を説明する。
ジエチルアミノエチルクロライド・HCl(2g)を水酸化カリウムで塩基性
にされたH2Oの50mlに溶解させ、25mlのトルエンで4回抽出して塩を
形成し、Na2SO4の存在下に一夜乾燥させた。5gの4−フルオロ−4’ヒド
ロキシベンゾフェノンが水素化ナトリウム(600mg)を含む蒸留トルエンの
50mlの加熱混合物へ加えられた。DEAE塩(工程1)は前記ベンゾフェノ
ン/トルエンに滴下され、その混合物は20時間還流された。混合物は室温に冷
却され、それから約150mlのトルエンで3回洗浄された。トルエン洗浄は乾
燥をもたらした。得られた析出物はエタノール中に取り出し、エーテル性HCl
を用いて再結晶させた。結晶化は2回目に繰り返した。
得られた結晶の薄層クロマトグラフィは融点128℃、分子量351.5の単
一生成物を示した。この化合物のIRスペクトルはC=O伸縮を示している。D
PPEの構造はマススペクトロスコピー及びNMRに
よって下記であることが確認された。
モルフォリン類似体もまたDEAE・HClを4−(2−クロロエチル)モルフ
ォリン・HClに代えた以外は上記手順を用いて製造された。
実施例4
本実施例では、DPPEの結合特性及び抗増殖性を示す。
DFPEは、ラット肝臓ミクロソームでの結合において[3H]DPPEと競
合し、Ki値は約70nMである。DFPEのKi値は同じ分析法で得られたDP
PEのKd値に近い。DFPEは、ラット皮質膜での結合において[3H]ヒスタ
ミンと競合し、Ki値は0.3×10-6Mである。その値を、同じ分析法で得ら
れたDPPEのKi値0.9×10-6Mと比較すると、脳膜における非H1非H2
部位(HIC)でのヒスタミン結合阻害について、DFPEの方がDPPEより3
倍強力である(ブランデスら、キャンサー・リサーチ、47:4025〜403
1,1987(Brandes,L.J.et al.,Cancer Research,47:4025-4031,
1987))。
DFPEは、酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)誘発血小板凝集に拮抗し
、IC50は20μMである。その値を同じ分析法でDPPEについて得られたI
C50値80μMと比較すると、PMA誘発血小板凝集に対する拮抗作用において
、DFPEはDPPEより約4倍強力である。
in vitroにて37℃で7日間インキュベートした後のMCF−7ヒト胸部癌細
胞に対するDFPE及びDPPEの成長阻害力及び殺細胞能力を図10に示した
。DFPEのIC50値は、3.0×10-6Mである。それを同じ分析法でDPP
Eについて得られたIC50値6.5×10-6Mと比較する。
その結果、DFPEが、新規な抗ヒスタミン性を有し、血小板凝集に対する酢
酸ミリスチン酸ホルボールの効果に拮抗し、MDF−7ヒト胸部癌細胞に対して
抗増殖性の細胞毒であって、そのいずれの効果もDPPEより約3〜4倍強力で
ある。
DPPEはin vivo で抗エストロゲン性であるため、ラット子宮におけるタモ
キシフェン(tamoxifen)の効果を高めることが明らかになっていることから、
DFPEでも同様のスペクトルのin vivo 活性が予想されるが、全体的な効力は
、DPPEについて認められた効力の2〜4倍である。さらに、本明細書に記載
の
癌治療法においてDPPEの代替薬剤としてDFPEを用いて、従来の化学療法
薬の治療指数を高めることができる。
開示の摘要
本開示内容を要約すると、本発明は、癌の成長を刺激し、化学療法薬の治療指
数を高めることのできる化合物の確認及びその化合物の分類を提供するものであ
る。さらに、新規化合物についても述べたものである。本発明の範囲内で改良が
可能である。
【手続補正書】特許法第184条の8
【提出日】1995年2月13日
【補正内容】
また、三環式抗うつ剤及び非三環式薬剤、フルオキセチン(fluoxetine)[プ
ロザック(Prozac):登録商標]、ならびにH1−抗ヒスタミン及びβ−アドレ
ナリン作用性拮抗剤も、ラットの肝ミクロソーム又は脳膜中において3H−DP
PE及び3H−ヒスタミンのHICへの結合に対して競合し、同様に腫瘍の成長を
促進することがわかった。
したがって、本発明の一面においては動物中の癌細胞の治療法が提供され、そ
れは以下からなる:
(a)悪性の細胞の増殖を促進しながら正常な細胞の増殖を抑制する化合物を
、正常な細胞中の細胞内ヒスタミンの結合を抑制するのに充分な量で動物に服用
させ、そして
(b)次いで1種類以上の化学療法剤を癌細胞に対してこの癌細胞にとって有
毒な量で動物に服用させる。このようなやり方で、癌細胞については一種以上の
化学療法剤から強い毒性効果が得られ、一方、骨の骨髄及び胃腸の細胞を含む正
常な細胞についてはこの一種以上の化学療法剤から逆の面の効果が得られる。
さらに、DPPEのある種のフルオロ類似物が、正常な細胞増殖の抑制ならび
に悪性の細胞増殖の促進に強い効力を示すことがわかった。このような化合物は
新規化合物である。したがって、本発明の他の面においては次式を有する化合物
が提供される:
上式中、Yはフッ素、塩素又は臭素であり、Zは1〜3の炭素原子数を有する
アルキレン基又は=C=O基であり、あるいはフェニル基が結合して三環を形成
し、pは0又は1であり、R1及びR2は各々1〜3の炭素原子数を含むアルキル
基であるか又は窒素原子と一緒に結合してヘテロ環を形成するものであり、nは
1,2又は3である。薬剤学的に受け入れることのできるこの化合物の塩も同じ
く提供される。
上記化合物は、各種基の同定によって任意の都合のよい方法でつくることがで
きる。例えば、Zがカルボニル基である化合物は、ヒドロキシ置換フルオローベ
ンゾフェノンをクロロ置換アミノ置換アルキル基と反応させることによってつく
ることができる。
図面の簡単な説明
図1〜図10は、以降の実施例において行った実験で得られたデータをグラフ
化したものである。
発明の一般的説明
本発明において、悪性の細胞の増殖を促進しながら
正常の細胞の増殖を抑制する化合物ならどんな化合物も有用であり、正常な細胞
中の細胞内ヒスタミンの結合を抑制するのに充分な量で投与される。このような
化合物は一般にpkiが約5以上、好ましくは約5.5以上を示す。
本発明において有用な特定化合物は次式のジフェニル化合物である:
請求の範囲
1.動物のガン細胞の処置方法において
(a)正常細胞の増殖を阻害する一方で悪性細胞の増殖を促進する化合物で、
下記式:
(上記式中、X及びYは塩素または臭素であり、o及びpは0または1であり、
R1及びR2はそれぞれ1〜3個の炭素原子を含むアルキル基であるか、またはこ
れらが一緒になって窒素原子を含む複素環を形成し、nは1,2または3である
)
ではない化合物を、正常細胞中の細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な
量で、前記動物に投与する過程と、
(b)続いて、前記ガン細胞に対する少なくとも1種の化学療法剤を、該ガン
細胞に対して毒性が得られる量で、前記動物に投与する過程とを有し、
それによって、前記少なくとも1種の化学療法剤から前記ガン細胞に対する増
強された毒性効果を得る一方で、前記少なくとも1種の化学療法剤の前記正常細
胞に対する有害な効果を阻害する動物ガン細胞の処置
方法。
2.前記正常細胞が、骨髄細胞及び胃腸細胞を含む請求項1に記載の処置方法。
3.前記化合物が下記式:
(上記式中、X及びYはそれぞれフッ素、塩素または臭素であり、Zは炭素が1
〜3個のアルキレン基または=C=Oであるか、またはフェニル基が3環式の環
を形成するものであり、o及びpは0または1であり、R1及びR2はそれぞれ1
〜3個の炭素原子を含むアルキル基であるか、またはこれらが一緒になって窒素
原子を含む複素環を形成し、nは1,2または3である)のジフェニル化合物ま
たはその薬学的に許容される塩である請求項1に記載の処置方法。
4.
で表される基が、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、モルホリノ基またはピペラジノ基である請求項3に記載の処置方法。
5.Xがフッ素からなる基である請求項4に記載の処置方法。
6.前記化合物が、下記式:
(上記式中、R1及びR2はそれぞれ1〜3個の炭素原子を含むアルキル基である
か、またはこれらが一緒になって窒素原子を含む複素環を形成し、nは1,2ま
たは3である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である請求項1に記載の処置方法。
7.基
が、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、又はピペラジノ基で
ある請求の範囲6記載の方法。
8.
がジエチルアミノ基であり、Zが−CH2−であり、nが2である請求の範囲7
記載の方法。
9.化合物がその塩化水素塩の形である請求の範囲8記載の方法。
10.化合物が
(a)三環又は非三環鎮静剤
(b)フェノチアジン
(c)H1拮抗物質
(d)β−アドレナリン作働物質および拮抗物質
(e)セロトニン(5HT1又は5HT3)拮抗物質
(f)イミダゾールおよびイミダゾール様化合物および
(g)トリフェニルエチレン誘導体
から選ばれる請求の範囲1記載の方法。
11.前記三環鎮静剤がアミトリプチリン、クロミプラミンおよびイミプラミン
である請求の範囲10記載の方法。
12.前記非三環鎮静剤がフルオキセチンである請求の範囲10記載の方法。
13.前記H1拮抗剤がロラタジン、ヒドロキシジン、フェニルトロキサミン又
はアステミゾールである請求の範囲10記載の方法。
14.前記β−アドレナリン作動物質または拮抗物質がプロパノロールである請
求の範囲10記載の方法。
15.前記セロトニン拮抗物質がオンダンセルトロン又はシプロヘプタジンであ
る請求の範囲10記載の方法。
16.前記イミダソール又はイミダゾール様化合物がシメチジン、ラニチジン、
チオペラミド又はケトコナゾールである請求の範囲10記載の方法。
17.前記トリフェニルエチレン誘導体がタモキシフェンである請求の範囲10
記載の方法。
18.下記式:
(上記式中、Yはフッ素、塩素または臭素であり、Zは炭素原子が1〜3個のア
ルキレン基または=C=O基であるか、またはそれらフェニル環が一緒になって
3環式の環を形成するものであり、pは0または1であり、R1及びR2はそれぞ
れ1〜3個の炭素原子を含むアルキル基であるか、または互いに連結して窒素
原子を含む複素環を形成し、nは1,2または3である。)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である化合物。
19.
の基が、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基またはピペラジノ
基である請求項18記載の化合物。
20.Zが、=C=O基である請求項19記載の化合物。
21.前記化合物は、下記式:
を有し、その式中、nは2であり、
はジエチルアミノ基である請求項20記載の化合物。
22.塩酸塩の形態をとる請求項21記載の化合物。
23.動物のガン細胞の処置において、意訳の医薬の製造に有用な、正常細胞の
増殖を阻害する一方で悪性細胞の増殖を促進する化合物であって、下記式:
(上記式中、XおよびYは塩素または臭素であり、oおよびpは0または1であ
り、R1およびR2はそれぞれ1〜3個の炭素原子を含むアルキル基であるか、ま
たは互いに連結して窒素原子を含む複素環を形成し、nは1,2または3である
)
のジフェニルメタン化合物ではない化合物の使用。
24.動物のガン細胞の処置において、医薬の製造に有用な、請求項18乃至2
2の何れか記載の化合物の使用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AT,AU,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CN,CZ,DE,DK,ES,FI,G
B,HU,JP,KP,KR,KZ,LK,LU,LV
,MG,MN,MW,NL,NO,NZ,PL,PT,
RO,RU,SD,SE,SK,UA,US,UZ,V
N
(72)発明者 リード、ロン
カナダ国、ヴイ6ティー1ゼット3 ブリ
ティッシュ コロンビア、ヴァンクーヴァ
ー、イースト モール 2146、ユニヴァー
シティ オブ ブリティッシュ コロンビ
ア、ファカルティ オブ ファーマスーテ
ィカル サイエンス
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.動物のガン細胞の処置方法において (a)正常細胞の増殖を阻害する一方で悪性細胞の増殖を促進する化合物を、 正常細胞中の細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な量で、前記動物に投 与する過程と、 (b)続いて、前記ガン細胞に対する少なくとも1種の化学療法剤を、該ガン 細胞に対して毒性が得られる量で、前記動物に投与する過程とを有し、 それによって、前記少なくとも1種の化学療法剤から前記ガン細胞に対する増 強された毒性効果を得る一方で、前記少なくとも1種の化学療法剤の前記正常細 胞に対する有害な効果を阻害する動物ガン細胞の処置方法。 2.前記正常細胞が、骨髄細胞及び胃腸細胞を含む請求項1に記載の処置方法。 3.前記化合物が下記式: (上記式中、X及びYはそれぞれフッ素、塩素又は臭 素であり、Zは炭素が1〜3個のアルキレン基又は=C=Oであるか、又はフェ ニル基が三環式の環を形成するものであり、o及びpは0又は1であり、R1及 びR2はそれぞれ1〜3個の炭素原子を含むアルキル基であるか、又はこれらが 一緒になって窒素原子を含む複素環を形成し、nは1,2又は3である)のジフ ェニル化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項1に記載の処置方法。 4. で表される基が、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基又はピペ ラジノ基である請求項3に記載の処置方法。 5.Xがフッ素からなる基である請求項4に記載の処置方法。 6.前記化合物が、下記式: (上記式中、R1及びR2はそれぞれ1〜3個の炭素 原子を含むアルキル基であるか、又はこれらが一緒になって窒素原子を含む複素 環を形成し、nは1,2又は3である) の化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項1に記載の処置方法。 7.基 がジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、又はピペラジノ基であ る請求の範囲6記載の方法。 8. がジエチルアミノ基であり、Zが−CH2−であり、nが2である請求の範囲7 記載の方法。 9.化合物がその塩化水素塩の形である請求の範囲8記載の方法。 10.化合物が (a)三環又は非三環鎮静剤 (b)フェノチアジン (c)H1拮抗物質 (d)β−アドレナリン作働物質及び拮抗物質 (e)セロトニン(5HT1又は5HT3)拮抗物質 (f)イミダゾール及びイミダゾール様化合物及び (g)トリフェニルエチレン誘導体 から選ばれる請求の範囲1記載の方法。 11.前記三環鎮静剤がアミトリプチリン、クロミプラミン及びイミプラミンで ある請求の範囲10記載の方法。 12.前記非三環鎮静剤がフルオキセチンである請求の範囲10記載の方法。 13.前記H1拮抗剤がロラタジン、ヒドロキシジン、フェニルトロキサミン又 はアステミゾールである請求の範囲10記載の方法。 14.前記β−アドレナリン作動物質又は拮抗物質がプロパノロールである請求 の範囲10記載の方法。 15.前記セロトニン拮抗物質がオンダンセルトロン又はシプロヘプタジンであ る請求の範囲10記載の方法。 16.前記イミダソール又はイミダゾール様化合物がシメチジン、ラニチジン、 チオペラミド又はケトコナゾールである請求の範囲10記載の方法。 17.前記トリフェニルエチレン誘導体がタモキシフェンである請求の範囲10 記載の方法。 18.下記式: (上記式中、Yはフッ素、塩素又は臭素であり、Zは炭素原子が1〜3個のアル キレン基又は=C=O基であるか、又はそれらフェニル環が一緒になって三環式 の環を形成するものであり、pは0又は1であり、R1及びR2はそれぞれ1〜3 個の炭素原子を含むアルキル基であるか、又は互いに連結して窒素原子を含む複 素環を形成し、nは1,2又は3である。) の化合物、又はその薬学的に許容される塩である化合物。 19. の基が、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基又はピペラジノ基 である請求項18記載の化合物。 20.Zが、=C=O基である請求項19記載の化合 物。 21.前記化合物は、下記式: を有し、その式中、nは2であり、 はジエチルアミノ基である請求項20記載の化合物。 22.塩酸塩の形態をとる請求項21記載の化合物。 23.動物のガン細胞の処置において正常細胞の増殖を阻害する一方で悪性細胞 の増殖を促進する化合物の使用。 24.動物のガン細胞の処置における請求項18乃至22のいずれか記載の化合 物の使用。
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