JP2001511763A

JP2001511763A - 尿失禁の治療のための５−ｈｔ▲下１ａ▼受容体アンタゴニストの使用

Info

Publication number: JP2001511763A
Application number: JP53057997A
Authority: JP
Inventors: アメデオレオナルディ; ロドルフォテスタ
Original assignee: レコルダチエッセ．ア．，ケミカルアンドファーマシューティカルカンパニー
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1997-02-25
Publication date: 2001-08-14
Also published as: DK0906100T3; ITMI960378A1; DE69727378D1; IT1282705B1; ITMI960378A0; PT906100E; AU2093297A; WO1997031637A1; DE69727378T2; EP0906100A1; EP0906100B1; ATE258438T1; ES2213205T3

Abstract

(57)【要約】（a）少なくとも10^-7Mの親和力を持って5-HT_1A受容体に結合し、（b）α₁-アドレナリン受容体に結合する親和力よりも少なくとも50倍強い親和力を持って5-HT_1A受容体に結合し、及び（c）シナプス前部5-HT_1A受容体及びシナプス後部5-HT_1A受容体の両方に対して、5-HT_1A受容体アンタゴニスト活性を示す化合物、及びその化合物の立体異性体,水和物,溶媒和物並びに薬学的に許容な塩が、哺乳動物における下部尿路の障害に対する治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】名称尿失禁の治療のための5-HT_1A受容体アンタゴニストの使用明細書本発明は、シナプス前部(pre-synaptic)(細胞体樹状突起(somatodendritic))及びシナプス後部(post-synaptic)の両方の拮抗作用を介して阻害効果を発揮するセロトニン5-HT_1A受容体アンタゴニスト化合物を用いて、ヒトを含む哺乳動物の下部尿路におけるある種の障害を治療するための組成物及び方法に関する。哺乳動物において、排尿は、膀胱、その内外の括約筋、骨盤底の筋肉組織、及び三段階からなるこれらの筋肉の神経的な制御（膀胱壁もしくは括約筋自体において、脊髄の自律神経中心において、及び大脳皮質の支配下にある脳幹（橋）での橋の排尿中枢レベルの中枢神経系において）の統合された作用が必要な複雑な過程である。排尿は、仙骨の脊髄から副交感自律神経の支配下にある織り合わされた平滑筋繊維からなる排尿筋の収縮により生じる。単純な排尿反射は、膀胱から仙骨索へ延びる痛み、温度及び膨満に対する知覚神経によって形成される。しかしながら、膀胱からの知覚神経路が橋の排尿中枢へも通じており、膀胱を空にすることを制御する仙骨の脊髄反射弓を正常に抑制する神経インパルスの発生が生じる。その結果、反射弓の皮質阻害の自発的な抑制と骨盤底と外括約筋の筋肉の弛緩によって、正常な排尿が始まる。最後に、排尿筋が収縮し、排尿が起きる。下部尿路の機能的な異常、例えば、排尿障害、失禁及び遺尿症は、一般的な母集団(population)において一般的である。排尿障害は、頻尿、夜間多尿及び尿意促迫を包含し、膀胱炎、前立腺炎もしくは良性前立腺肥大（高齢の男性の約７０％を冒す）によって、又は神経学的障害によって引き起こされ得る。失禁症候群は、ストレス尿失禁、切迫尿失禁及び溢流性尿失禁を包含する。遺尿症は、夜間又は睡眠中の尿の不随意の排泄を指す。本発明より以前は、神経筋障害もしくは下部尿路の治療は、フラボキセートのような膀胱の筋肉に直接作用する化合物、橋の排尿中心にも活性な鎮痙薬、又はオキシブチニン（oxybutynin）のような抗コリン剤の投薬を含むものであった。前立腺肥大症の治療にα₁-アドレナリン受容体アンタゴニストを使用することもまた一般的である。しかしながら、骨盤筋系（排尿筋を含む）の直接阻害を包含する治療は、不完全な排尿又は調節反射麻痺、頻脈及び口渇のような望ましくない副作用を伴うことがある。従って、末梢もしくは中枢神経系を介して作用する化合物、例えば、排尿機構の正常な機能を回復するように仙骨の脊髄反射弓に作用するか、及び／又は橋の排尿中枢の阻害経路に作用する化合物を利用することが好ましい。レッチ(Lecci)ら（ジャーナルオブファーマコロジーアンドエクスペリメンタルセラピューティクス(J．Pharmacol．Exp．Therapeutjcs,）262，181 ，1992)は、5-HT_1A受容体リガンドである8-ヒドロキシ-2-(ジ-N-プロピルアミノ )-テトラリン(8-OH-DPAT)及び1-(2-メトキシフェニル)-4-[4-(2-フタルイミド)- ブチル]-ピペラジン(NAN-190)の麻酔ラットの排尿反射に対する効果について述べている。8-OH-DPAT(アゴニスト)は橋の排尿中心から生じる棘上の排尿反射を刺激するのに対して、NAN-190は棘上の排尿反射を阻害する。著者らは、脊髄の5 -HT_1A受容体及び棘上の5-HT_1A受容体が、この系における棘上の排尿反射を調節している、と結論づけている。しかしながら、本発明において、NAN-190及び他の5-HT_1A 受容体リガンドの棘上排尿反射の阻害効力は、仮にあるとされている5-HT_1A受容体(下部尿路障害に対する5-HT_1A受容体活性に相関連する効果の妥当性が疑問視されている)に対する親和力よりもα₁-アドレナリン受容体に対する相対的な結合親和力と直接的に相互に関連していることが判明した。結局のところ、以下に述べるように、NAN-190は、完全な又は”真の”アンタゴニストというよりも、不完全な5-HT_1A受容体アゴニストであると考えられる。従って、本発明以前には、尿路障害を治療するための真の5-HT_1A受容体アンタゴニストの使用は、知られていなかったのである。少なくとも二つの機能的に異なるタイプの5-HT_1A受容体が同定され、これらは、 ”シナプス前部(pre-synaptic)”(又は細胞体樹状突起)及び”シナプス後部(pos t-synaptic)”と称される。シナプス前部受容体は、5-HT-産生ニューロン上に存在し、5-HT放出の自己調節に関与し；これらが活性化されると、過食症、低体温症(マウスにおける)、徐脈及び低血圧症を含む生理学的な変化が引き起こされる。シナプス後部受容体は哺乳動物の脳中に広く分布し、カリウムチャンネル及びアデニレートシクラーゼと連動し；これらの活性化は、“5-HT挙動症候群(5-HTb ehavioural syndrome)”、低体温症（ラットにおける）及び血漿の副腎皮質刺激ホルモンレベルの上昇を引き起こす。解剖学上の分布及び機能の相違以外に、シナプス前部受容体及びシナプス後部受容体は、種々の5-HT_1A受容体リガンドの特異的な活性プロフィールによって区別することができる。例えば、8-OH-DPAT及び5-カルボキシトリプタミンといった完全なアゴニストは、シナプス前部とシナプス後部の両方の受容体に対してアゴニスト活性を示す。一方、ブスピロン、ィプサピロン、スピロキサンチン(spiroxantine)、ウラピジル、NAN-190及びBMY 7378といった不完全なアゴニストは、シナプス前部受容体に対するアゴニスト活性とシナプス後部受容体に対するアンタゴニスト活性を示す。結局、いくつかの化合物は、シナプス前部とシナプス後部の両方の受容体に対して拮抗的な活性を示す。この最後の化合物、つまり、セロトニン作動性の5-HT_1A受容体に対する真のアンタゴニストが、本発明において有用である。本発明は、（ａ）少なくとも10^-7Mの親和力を持って5-HT_1A受容体に結合し、（ｂ）α₁-アドレナリン受容体に結合する親和力よりも少なくとも50倍強い親和力を持って5-HT_1A受容体に結合し、及び（ｃ）シナプス前部5-HT_1A受容体及びシナプス後部5-HT_1A受容体の両方に対して、5-HT_1A受容体アンタゴニスト活性を示す化合物、又はその化合物の立体異性体,水和物,溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩の、哺乳動物における下部尿路の神経筋障害を治療する薬物を調製するための使用を提供する。本発明の実施において有用な化合物は、少なくとも10^-8Mの親和力(K_i)で、5-HT₁ _A 受容体に結合する。5-HT_1A受容体アンタゴニスト活性(シナプス前部とシナプス後部の両部位における)を用量の関数として表すと、化合物は、1〜2000μg/Kg、好ましくは1〜200μg/KgのID₅₀値を有する。本発明の実施において有用な化合物は、α₁-アドレナリン受容体に結合するよりも、少なくとも５０倍、好ましくは１００倍以上の親和力をもって5-HT_1A受容体に結合するので、それらのα₁-アドレナリン受容体との結合定数は、マイクロモーラー範囲又はそれ以下である。本発明に従って調製された薬物は、下部尿路の神経筋障害、特に排尿困難、失禁、及び遺尿症のように排尿に関与する障害の治療に適している。理論に拘束されることを望まないが、5-HT_1A受容体アンタゴニストの投与は、仙骨の反射弓及び／又は皮質の排尿制御機構の不必要な働きを妨げると考えられる。このため、広範囲の下部尿路障害が、本発明の化合物を用いて治療できると考えられる。本発明における化合物は、リン酸塩緩衝生理食塩水又は脱イオン水といった生理学的に容認される担体を用いて、液状の投与形態に製剤化することができる。薬学上の製剤は、当該分野でよく知られている保存剤及び安定剤を含む賦形剤を包含していてもよい。化合物は、錠剤、カプセル、粉末及び坐剤のような固体状の経口又は非経口の投与単位に製剤化することができ、さらに、滑沢剤、可塑剤、着色剤、吸収促進剤、殺菌剤等を制限されることなく包含する賦形剤を付加的に含んでいてもよい。真の5-HT_1A受容体アンタゴニスト化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を用いて調製された薬物の投与は、経口、経腸、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経粘膜（直腸と舌下を含む）及び吸入経路を包含する効果的な経路によって行うことができる。好ましくは、経口経路又は経皮経路（すなわち、それそれ固体状もしくは液状の経口剤又は皮膚貼付剤）が用いられる。薬物の有効量とは、障害の少なくとも一つの症状に相当な(measurable)改善を与える量である。この有効量は、投薬量及び頻度のマトリックスを確立し、該マトリックスの各ポイントに対して実験単位もしくは被験者の群を比較するといった当該分野で公知の実験によって、決定することができる。尿路障害の症状には、尿意促迫、頻尿、尿漏出、遺尿症、排尿障害、排尿躊躇、膀胱を空にする困難が含まれる。症状又はパラメーターの相当な改善は、当業者である医師によって決定されるか、又は患者によって医師に報告される。例えば、一人の患者が、同時に例えば尿意促迫及び頻尿といった多くの排尿障害症状を患っている場合、本発明の方法を用いることによって、その一方又は両方が、軽減されるかもしれない。失禁の場合、不必要な排尿頻度もしくは容量の軽減が、本発明の治療方法の有益な効果と考えられる。投与する薬剤の量は、約0.01〜約25mg/kg/dayの範囲であり、好ましくは約0.1〜 10mg/kg/day、より好ましくは約0.2〜5mg/kg/dayである。複数用量の投与によって有効量に達し得るので、本発明の薬剤にはそれ自身に、障害の治療に有効な薬の全量を含む必要はない、と理解される。本発明の好適な具体的態様においては、N-{2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-エチル}-N-(2-ピリジル)-シクロヘキサンカルボキサミド(以後、化合物Ａ)を、それぞれ化合物Ａを50〜200mgまで含むカプセル又は錠剤に製剤化し、尿失禁症の軽減のために毎日200mgの用量で患者に投与される。本発明の別の好適な具体的態様においては、N-{2-[4-(4-インドリル)-1-ピペラジニル]-エチル}-N-(2-ピリジル)-シクロヘキサンカルボキサミド（以後、化合物Ｂ）を、それぞれ化合物Ｂを20〜60mgまで含むカプセル又は錠剤に製剤化し、尿失禁症の軽減のために毎日60mgの用量で患者に投与される。不可欠とされるシナプス前部とシナプス後部の5-HT_1Aアンタゴニスト活性を有する化合物が、一方で芳香環又はヘテロ芳香環とつながり、もう一方で炭素鎖とつながったプロトン化可能な窒素原子を持つ化合物の中にみつかった。さらに、プロトン化可能な窒素と炭素鎖は環を形成可能である。これらの一般的なクラスに属する化合物について、それらが本発明で用いられる別の判定基準にあうかどうかを調べるために、以下に述べる方法に従って試験を行うことができる。種々のニューロン受容体（例えば、セロトニン5-HT_1A受容体、α₁-もしくはα₂- アドレナリン受容体、ドーパミンD₂受容体及びセロトニン5-HT₂受容体）に対する化合物の特異的な結合活性の測定は、天然の又はクローン化した受容体への競合的な結合といった当該分野でよく知られている多数の方法のいずれかを用いて行うことができる。一般的には、例えば、5-HT_1A受容体の生物原料は、標識化5- HTリガンド又は標識化5-HT_1Aリガンドが簡単に測定できるように、その中に該受容体が充分高濃度に存在しているものが用いられる。この原料には、哺乳動物の組織もしくは体液（in situ又は取り出した後のいずれか）又は組織培養細胞が包含され得る。標的となる受容体は、内因性の遺伝子又は形質移入された受容体コード組換遺伝子のいずれから発現したものであってよい。例えば、ラットの海馬は、5-HT_1A受容体を豊富に有する原料である。一方、ヒトの5-HT_1A受容体cDNAは、バーティンビー．(Bertin B.)らのジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(J．Biol．Chem.,)267，8200(1992)に報告されているように、培養E．coli細胞中で発現することができる。次に、受容体結合に、標識5-HT（又は標識5-HT_1Aリガンド）と競合する被験化合物の能力を測定し、結合係数をスキャッチャード(Scatchard)分析又は当該分野でよく知られている同等な演算法を用いて算出した。個々の化合物の受容体結合親和力の測定値は、受容体の原料、放射標識したリガンド及びその他の成分、並びに特定のアッセイ条件に依存して変動し得る。従って、標準化コントロールとして化合物Ａを全てのアッセイに含める。すなわち、化合物Ａに対して得られた結合親和力の値を、下記の実施例２で報告する値（例えば、5-HT_1A受容体に対してKi=3X10^-10M、α₁-アドレナリン受容体に対して3X1 0^-7M）と比較し、他の被験化合物について同じアッセイで得られた値を、比例的に標準化した。シナプス前部とシナプス後部のセロトニン5-HT_1A受容体アンタゴニスト活性の測定は、神経生理学的なアッセイ法を用いてなし得る。例えば、電気生理学的に測定された縫線細胞のファイアリング(firing)はシナプス前部の5-HT_1A受容体活性の指標として用いられる(ヴァンダーマーレン(VanderMaelen)ら、ブレインリサーチ(Brain Res.)，289，109，1983)。このアッセイ法において、シナプス前部の細胞体樹状突起の5-HT_1A受容体に働く5-HT_1A受容体アゴニストは、縫線ニューロンのファイアリングを阻害する。尚、ファイアリングは、5-HT含有ニューロンの電気的活性を測定することにより検出される。アンタゴニストは、5-HT_1A受容体アゴニストの阻害作用を妨げ、その結果シナプス間隙に高いレベルのセロトニンを維持する。シナプス前部の活性を測定するための代替システムは、8-OH-D PATによってマウスに誘発される低体温症の阻害である(モサー(Moser)、ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー(Eur．J．Pharmacol.)，193，165 ，1991)。シナプス後部の5-HT_1A受容体活性の指標として、ラット海馬のスライスでのアデニレートシクラーゼ活性の阻害が用いられる(シェンカー(Shenker)ら、ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー(Eur．J． Pharmacol.)，109，427，1985)。このアッセイ法において、シナプス後部の5- HT_1A受容体でアンタゴニスト活性を示す化合物は、フォルスコリン刺激アデニレートシクラーゼ活性にのみ働く5-HT_1Aアゴニストの阻害効力と拮抗し、該酵素の基本的な活性に対しては、全く本質的な効果を示さなかった。シナプス後部の活性を測定するための代替法には、挙動症候群、特に前肢の足踏み(treading)症状を誘発する8-OH-DPATの阻害が含まれる(トリックルバンク(Tricklebank)ら、ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー(Eur．J．Pharmacol.)，117 ，15，1985)。これらの方法及び他の方法は、フレェッチャー(Fletcher)らによって、TiPS，14，441，1993に概説されている。前述するように、化合物Ａは、ポジティブコントロールとして全てのアッセイに包含され；化合物Ａのシナプス前部とシナプス後部の拮抗活性に対して得られた値を、下記の実施例６及び実施例７に示す値（ID₅₀：シナプス前部=8.5μg/Kg；シナプス後部=14μg/Kg）と比例して標準化し、次いで、他の被験化合物について得られた値と比較する。ある化合物が5-HT_1A受容体アンタゴニスト活性を有するものとして認定されると、その薬理学的な活性は、下部尿路障害用の一又はそれ以上の動物モデルシステムを用いて確認される。有用な動物モデルシステムには、麻酔ラットの定容量のリズム性膀胱排尿収縮及び覚醒ラットでの膀胱内圧測定が含まれる。最初の方法では、膀胱にカテーテルを挿入し、結紮し、そして圧記録装置につなぐ。次いで、膀胱を反射排尿収縮が起きるまで満たし、その後、排尿収縮の頻度と振幅を測定する。二番目の方法では、膀胱カテーテル処理の翌日、膀胱の収容量及び排尿圧を測定する。最初の方法では、測定に先立って被験化合物を静脈に投与する。二番目の方法では、経口及び静脈投与の両経路を用いることができる。これらの方法は、下記の実施例８及び実施例９により詳細に述べられており、本来的には、前述の尿路障害に対する真のセロトニン5-HT_1A受容体アンタゴニストについて予想した特性を検査するために用いられた。本発明で用いられる5-HT_1A受容体アンタゴニスト化合物には、以下に述べる一般式c〜VIIの化合物が含まれる。一般式Ｉのピペラジン誘導体これらの化合物中、 Raは水素原子又は低級アルキル基を示し； Ra¹はアリール、含窒素ヘテロアリール又は含窒素二環式ヘテロアリール基を示し；及び Xaは下記の群のいずれか一つを示す。（式中、naは1又は2であり； maは1、2又は3であり； Ra²は水素原子又は低級アルキル基を示し； Ra³はアリール又はアリール(低級)アルキル基を示し； Ra⁴は水素原子又はC₁-C₃アルキル基を示し； Ra⁵は水素原子、C₁-C₃アルキル基、C₃-C₁₂シクロアルキル基又はシクロアルキル (低級)アルキル基を示すか；又はRa⁴及びRa⁵は、それらが結合している窒素原子と共に、各々低級アルキル基,アリール基又はアリール（低級）アルキル基で置換されていてもよい、1-アゼチジニル基,1-ピロリジニル基,ピペリジノ基,1-ペルヒドロアゼピニル基,モルホリノ基又は1-ピペラジニル基を示し； Ra⁶は単環式又は二環式ヘテロアリール基を示し； Ra⁷は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、アリール基、アリール(低級)アルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリール(低級)アルキル基又は原子団-NRa⁸Ra⁹もしくは原子団ORa¹⁰を示し； Ra⁸は水素原子又は低級アルキル基、アリール基又はアリール(低級)アルキル基を示す； Ra⁹は水素原子又は低級アルキル基、-CO-(低級)アルキル基、アリール基、-CO-アリール基、アリール(低級)アルキル基、シクロアルキル基もしくはシクロアルキル(低級)アルキル基を示すか；又は、Ra⁸及びRa⁹が結合している窒素原子と共に、付加したヘテロ原子を含んでいてもよい飽和複素環基を示し； Ra¹⁰は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル-(低級)アルキル基、アリール基、アリール(低級)アルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリール(低級)アルキル基を示す； Ra¹¹はアリール基又は含窒素ヘテロアリール基を示し； Ra¹²は水素原子又は低級アルキル基を示し； Ra¹³は水素原子又はC₁-C₃アルキル基、C₃-C₁₂シクロアルキル基もしくはシクロアルキル(低級)アルキル基を示し； Ra¹⁴はアリール基を示し； Kaは一又はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいC₂-C₄アルキレン基を示し； Yaはカルボニル基、アルキレン基、ヒドロキシアルキレン基又はヒドロキシシクロアルキレン基、又は-S(O)_oa基(_oa=0〜2)を示す。） Ra¹がアリール基を示す場合、好ましくはオルト位に置換基を有するフェニル基又は2位もしくは7位に置換基を有していてもよい1-ナフチル基が挙げられる。アリール基Ra¹の例として、o-メトキシフェニルといったo -(低級)アルコキシフェニル又は（低級）アルコキシ置換1-ナフチルが挙げられる。Ra¹が二環式ヘテロアリール基を示す場合、好ましくは4-インドリル基が挙げられる。 Ra⁶が二環式ヘテロアリール基を示す場合、両方の環がヘテロ環原子を含んでいてもよいし、又は一方のみがヘテロ原子を含んでいてもよい。後者の場合、Ra⁶ 基はヘテロ原子を含む環を介して式Ｉの化合物に結合する。ヘテロアリール基Ra⁶の例には、ピリジル（特に2-ピリジル）といった一つのヘテロ原子を含む単環基；チアゾリル（特に2-チアゾリル）といった二つのヘテロ原子を含む単環基；及びキノリニル又はイソキノリニル、特に2-キノリニルといった一もしくは二のヘテロ原子を含む二環基が含まれる。 Ra¹¹とRa¹⁴がアリール基を示す場合、好ましくはフェニル基である。Ra¹¹がヘテロアリール基を示す場合、好ましくは一もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいピリジル基である。ピペラジン誘導体Ｉの調製方法は、次の参考文献に開示されている：GB 2230780 (EP 395313)、GB 2230781(EP 395312)、GB 2248836、(EP 481744)、GB 2255337 、GB 2262093、WO 94/15919、WO 94/15928、WO 94/21610、WO 95/33743及びGB 2 277517。好適なピペラジン誘導体Ｉには、次のものが含まれる： 1-{4-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-3-フェニルブタノイル}-ペルヒドロアゼピン、 1-{4-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-2-フェニルブタノイル}-ペルヒドロアゼピン、 1-[N-シクロヘキシルカルボニル-N-(2-ピリジル)-2-アミノエチル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン(化合物Ａ)、 1-[N−シクロヘキシルカルボニル-N-(2-ピリジル)-2-アミノエチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジン（化合物Ｂ)、 1-[N-[2-(2-ピリジルアミノ)-エチル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン(化合物Ｃ)、 1-[N-[2-(2-ピリジルアミノ)-エチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン(化合物Ｄ) 、及び 1-[2-(2-ビフェニル)-エチル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン、並びに薬学的に容認され得る酸付加塩。一般式IIの化合物これらの化合物中、 Qbは一もしくはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいC₁-C₃アルキレン基を示し； Rb¹は水素原子又は低級アルキル基を示し； Rb²は、からなる原子団のいずれか一つを示すか；又は、Rb¹とRb²はそれらが結合している窒素原子と共に、式を示し； Rb³は水素原子又は低級アルキル基を示し； Rb⁴はアリール基、二環式アリール基又はヘテロアリール基を示し； Rb⁵は水素原子又は低級アルキル基を示し； Rb⁶は水素原子又はC₁-C₁₀アルキル基、C₃-C₁₂シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、アリール基もしくはアリール(低級)アルキル基を示すか；又は、Rb⁵及びRb⁶はそれらが結合している窒素原子と共に、追加のヘテロ原子を含んでいても、またハロゲン原子もしくは低級アルキル基で置換されていてもよい飽和複素環基、アリール基、アリール(低級)アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロ(低級)アルキル基を示す； abは0〜3であり、又bbは0〜3であるが、(ab+bb)は3より大きくない；の二重結合を示す； Xbは原子団-(CH₂)_nb-、-OCH₂-又は-SCH₂-を示し； mbは0又は1であり、nbは1〜3であり、pbは0又は1である；ただし、(mb+pb)が1であって、かつ(mb+nb)は3より大きくないことが条件である； Rb⁷は水素もしくはハロゲン原子、又は低級アルキル基、(低級)アルキルカルボニル基、低級アルコキシ基、（低級）アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、カルボキサミド基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、( 低級)アルキルアミノ基又はジ(低級)アルキルアミノ基を示し； Rb^7'は水素もしくはハロゲン原子を示す；ただし、Xbが、原子団-OCH₂-又は-SCH₂ -である時は、Rb^7'は水素原子である； Rb⁸は水素原子又は低級アルキル基を示し； ib=0、1又は2であり、jb=0、1又は2である； Ybは酸素もしくは硫黄原子又はメチレン基を示し； ZbはYb基を含む非芳香環と縮合した5〜7個の炭素原子を有するヘテロ芳香環を形成するのに必要な原子を示し； Rb⁹は単環式又は二環式ヘテロアリール基を示し； Zb^'は一対の水素原子、又はベンゾジオキサニル基と縮合した芳香環もしくはヘテロ芳香環を形成するのに必要な原子を示し；及び Rb¹⁰は単環式もしくは二環式アリール基、又は二環式ヘテロアリール基を示す。 Rb⁴がヘテロアリール基を示す場合、好ましくは、式： (式中、複素環は、5〜7の環原子を有し、飽和又は不飽和であって、例示する酸素原子に加えて、-O-、-S-、-SO₂-又はNRb³といった一もしくはそれ以上のヘテロ環原子又は原子団を含んでいてもよい。)の含酸素二環基である。NRb⁵Rb⁶で示される飽和複素環基の例には、1-アゼチジニル基、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、1-ペルヒドロアゼピニル基、モルホリノ基、1-ペルヒドロアゾシニル基及び1-ピペラジニル基が含まれる。化合物IIの調製法は、WO 94/03444及びWO 94/20481に開示されている。好適な化合物IIは： 1-{4-[(1,4-ベンゾジオキサン-2-イル)-メチルアミノ]-2-フェニルブタノイル}- ペルヒドロアゼピンである。一般式IIIの化合物これらの化合物中： Rc¹はヘテロアリール基又は二環式ヘテロアリール基を示し； Rc²はシクロアルキル基を示し； Rc³は水素原子又は低級アルキル基を示し； Rc^3'は水素原子又は低級アルキル基を示し； Rc⁴は水素原子又は低級アルキル基を示し；及び Rc⁵は上で定義した原子団(Ab)、(Bb)、(Cb)、(Db)、(Eb)及び(Fb)のいずれか一つを示すか；又は、Rc⁴及びRc⁵はそれらが結合している窒素原子と共に、式の原子団を示す。化合物III及びその調製法は、WO 94/21611及びWO 95/02592に開示されている。式IIIを有する好適な化合物は次のものである： N-(1,4-ベンゾジオキサン-2-イルメチル)-N-メチル-N'-(2-ピリジル)-N'-シクロヘキシルカルボニル-1,2-ジアミノエタン、 (R)-4-(2-メトキシフェニル)-1-[N-シクロヘキサノイル-N-(2-ピリジル)-3-アミノ-2-プロピル]-ピペリジン、及び (R)-4-(2-チエニル)-1-[N-シクロヘキサノイル-N-(2-ピリジル)-3-アミノ-2-プロピル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン一般式IVの化合物これらの化合物中、 Aeは原子団-OCH=CH-、-OCH₂CH₂-、-OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-又は-OCOCH=CH-を示し；各Reは、独立して、水素もしくはハロゲン原子又はアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はシアノ基を示し； Keはアリール基もしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいC₁-C₈の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン基を示し； Re¹はフェニル基、チエニル基、ナフチル基もしくはベンゾチオフェニル基、又は式（式中、peは3又は4であり；qeは0〜3であり；reは0〜2であり；seは1又は2であり；各Re²は、独立してハロゲン原子又はアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはシアノ基を示し； Deは原子団-CH=CH-又は(CH₂)_2-4を示し；及び、 Xe¹、Xe²及びXe³はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基もしくはアセトアミド基を示すか；又はXe¹、Xe²及びXe³のうちの二つが、ともに原子団-OCH₂O-もしくは-OCH₂CH₂O-を示す。）の原子団を示す。式（ＩＶ）を有する化合物の調製法は、EP 490772、EP 574313及びEP 633260に開示されている。式IVを有する好適な化合物には、次のものが含まれる： 1-[5-(1,4-ベンゾジオキサニル)]-4-[3-(3-チエニル)-プロピル]-ピペラジン、 1-[5-(1,4−ベンゾジオキサニル)]-4-[2-(1-インダニル)-エチル]-ピペラジン、及び 1-[5-(1,4−ベンゾジオキサニル)]-4-[3-(1-ベンゾシクロブチル)-プロピル]-ピペラジン一般式Vの化合物これらの化合物中、 Rg¹及びRg²は、それぞれ独立して水素もしくはハロゲン原子、又はトリフルオロメチル基、もしくはC₁-C₄アルコキシ基を示すか；又はRg¹及びRg²は隣接する炭素原子上にあって、一緒に式-O(CH₂)_igO-(_ig=1〜3) の原子団を示す； Rg³、Rg⁴及びRg⁵は、それぞれ独立して水素原子又はC₁-C₄アルキル基又はフェニル基を示し； Ygは窒素原子又は原子団CHを示し；及び Rg⁶はヘテロアリール基、フェニル基又は置換フェニル基を示す。 Rg⁶で示される好適な置換フェニル基には、式Ag：（式中、pgは0〜5であり、かつqgは0〜5であるが、（pg+qg）は5より大きくない； Xg及びXg'は、それぞれ独立してハロゲン原子もしくはニトロ基、アミノ基、カルボキサミド基、C₁-C₄アルキル基、C₁-C₄アルコキシ基、C₁-C₄ハロアルキル基、C₁-C₄アルキルチオ基等を示すか；又は、Xg及びXg¹は隣接する炭素原子上にあって、全体として原子団-O(CH₂)_ngO-(_ng=1〜3)を示す。）が包含される。 Rg⁶で示される好適なヘテロアリール基には、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2- チエニル基、2-フラニル基及び1-メチル-2-ピロリル基が含まれる。式Ｖを有する化合物の調製法は、US 5387593及びEP 546583に開示されている。式Ｖを有する好適な化合物には、次のものが含まれる：Z-及びE-4-ベンジル-1-[ 4-ヒドロキシ-4-(1,4−ベンゾジオキサン-6-イル)-シクロヘキシル]-ピペラジン、及びZ -4-(3-メトキシベンジル)-1-[4-メトキシ-4-(1,3−ベンゾジオキソラン-5-イル) -シクロヘキシル-ピペリジン一般式VIの化合物これらの化合物中、 Ri¹は水素原子、C₁-C₄アルキル基、C₃-C₄アルケニル基、フェニル(C₁-C₄)アルキル基、もしくはシクロプロピルメチル基、又は原子団CORi⁴、-(CH₂)_niS(C₁-C₄) アルキルもしくは-(CH₂)_niC(O)NRi⁹Ri¹⁰を示し； Ri²は水素原子又はC₁-C₄アルキル基、C₃-C₄アルケニル基もしくはシクロプロピルメチル基を示し； Aiはテトラゾリル基もしくは置換テトラゾリル基、1〜3個の酸素,硫黄もしくは窒素原子を含んでいてもよい五又は六員環原子を有するヘテロアリール基、又は原子団を示す。 Biは水素原子、C₁-C₄アルキル基又はアミノ−ブロッキング基(amino-blocking g roup)を示し； Xiは水素原子、又は原子団-ORi³、-SRi³もしくは-NRi⁵Ri⁶を示し； Ri³はC₁-C₃アルキル基、置換C₁-C₃アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリール(C₁-C₄)アルキル基、置換アリール(C₁-C₄)アルキル基又はC₃-C₇シクロアルキル基を示し； Ri⁴は水素原子又はC₁-C₄アルキル基、C₁-C₄ハロアルキル基、C₁-C₄アルコキシ基もしくはフェニル基を示し； Ri⁵及びRi⁶は、それぞれ独立して水素原子又はC₁-C₄アルキル基、フェニル(C₁-C₄ )アルキル基もしくはフェニル基を示すか；又は、Ri⁵及びRi⁶は、それらが結合している窒素原子と共に、C₃-C₅複素環を示す； Ri⁹及びRi¹⁰は、それぞれ独立して、水素原子又はC₁-C₄アルキル基；もしくはC₅ -C₈シクロアルキル基を示し； niは1〜4であり；及び、 Qiは酸素もしくは硫黄原子を示す。ここで用いられる”アミノ−ブロッキング基”とは、分子中の他の官能基上で起こる反応にアミノ基が関与することを妨げるが、所望時にアミンから取り外すことができる原子団を意味する。このような原子団については、”有機合成における保護基(Protective Groupsjn Organic Synthesis)”、ジョーンウィリー(John Wiley)及びソンズ(Sons)、ニューヨーク、1981の第７章に、ティー．ダビュリュ．グリーン(T.W．Greene)により記述されている。本発明の化合物に有用な原子団には、ベンジル基及び3,4-ジメトキシベンジル基、 o-ニトロベンジル基及びトリフェニルメチル基といった置換ベンジル基；式COOR を有する原子団(式中、Rはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2,2,2-トリクロロエチル、1-メチル-1-フェニルエチル、イソブチル、t-アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、p-ニトロベンジル、o-ニトロベンジル及び2,4- ジクロロベンジルといった原子団を含む。)アシル基及びホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル及びp-メトキシ-ベンゾイルといった置換アシル基；メタンスルホニル、p-トルエンスルホニル、p-ブロモベンゼン-スルホニル、p-ニトロフェニルエチル及びp-トルエンスルホニル-アミノカルボニルといった置換スルホニル基が含まれる。好適なアミノ−ブロックキング基は、ベンジル、アシル［C(O)R］又はSiR₃（RはC₁-C₄アルキル、ハロメチルもしくは2-ハロ-置換-(C₂-C₄)アルコキシである。）である。式ＶＩを有する化合物の調製法は、EP 444854、EP 590971及びUS 4576959に開示されている。式ＶＩを有する好適な化合物には次のものが含まれる： (2aS,4R)-4-(ジ-n-プロピルアミノ)-6-カルバモイル-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール、 (2aS,4R)-4-(ジ-n-プロピルアミノ)-6-ジメチルカルバモイル-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンズ[c,d]インドール、 (4R)-6-(5-イソオキサゾールイル)-4-(ジ-n-プロピルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンズ[c,d]インドール、 (4R)-6-(2-オキサゾールイル)-4-(ジ-n-プロピルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンズ[c,d]インドール、 (4R)-6-(5-オキサゾールイル)-4-(ジ-n-プロピルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンズ[c,d]インドール、及び (4R)-6-[2-(1,3,4-オキサジアゾールイル)]-4-(ジ-n-プロピルアミノ)-1,3,4,5- テトラヒドロベンズ[c,d]インドール一般式VIIの化合物これらの化合物中、 Rd¹はn-プロピル基又はシクロブチル基を示し； Rd²はイソプロピル基、t-ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を示し；及び Rd³は水素原子又はメチル基を示す。一般式VIIの化合物は、WO 95/11891に記載の方法に従って調製してもよい。一般式VIIの好適な化合物には、次のものが含まれる： (R)-5-カルバモイル-3-(N,N-ジシクロブチルアミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ- 2H-1-ベンゾピラン、 (R)-3-[N-(t-ブチル)-N-(n-プロピル)-アミノ]-5-カルバモイル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン、及び (R)-5-カルバモイル-3-(N-シクロブチル-N-イソプロピルアミノ)-8-フルオロ-3, 4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランここで用いられる低級アルキルとしては、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基が挙げられる。ここで用いられる低級アルケニルとしては、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有するアルケニル基が挙げられる。シクロアルキル基には、3〜12個の炭素原子、好ましくは5〜約 7個の環原子が含まれる。シクロアルキル基には、二環基、三環基及びアダマンチルといった四環基も含まれる。ここで用いられるアリール基は、フェニルやナフチルといった6〜12個の炭素原子を有する芳香族基を称する。これらは一又はそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。好適な置換基には、ハロゲン原子及び低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ(低級)アルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、（低級）アルコキシカルボニル基；アミノ基；(低級)アルキルアミノ基；並びにジ（低級）アルキルアミノ基が含まれる。芳香環上の隣接した二つの置換基は、一緒になって、例えばベンゾジオキサニル基といった更なる縮合環を形成してもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素を意味する。好ましいハロゲンは塩素とフッ素である。好ましいアリール（低級）アルキル基の例には、前述するように置換されていてもよい、ベンジル及びフェネチルが含まれる。ここで用られるヘテロアリール基とは、一もしくはそれ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素又は硫黄）を含み、又単環式又は二環式であってもよい芳香環を意味する。単環式ヘテロアリール基とは、ピリジル、2-チエニル、2-フラニル、 1メチル-2-ピロールイル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾールイル、チアジニル等といった一もしくはそれ以上の窒素、又はその他のヘテロ原子を含む芳香環を意味する。好ましいヘテロアリール基には、2-ピリジル、3-ピリジル及び 4-ピリジルが含まれる。ヘテロアリール基は、ハロゲン原子又は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ（低級）アルキル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アミド基、（低級）アルコキシカルボニル基、（低級）アルキルアミノ基及びジ-(低級)アルキルアミノ基で置換されていてもよい。二環式ヘテロアリール基とは、一又はそれ以上のヘテロ原子を含む第二の環と縮合したフェニル環を意味する。特に好ましいヘテロ原子は窒素である。二環式ヘテロアリール基の例には、インダゾールイル基、キノリニル基、イソキノリニル基及びインドリル基が含まれる。二環式ヘテロアリール基は、一又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましい二環式ヘテロアリール基は、アルコキシカルボニル基で置換されたインドリルである。下記の実施例は、本発明を例証するものである。実施例において、添付図面が引用されているが、そのうち：図１は、麻酔ラットの体積誘導収縮(volume-induced contractions)に対する化合物Ａの効果を示す典型的なレコーダー記録の図であり、矢印は化合物Ａ300μg /kgの静脈内投与を示し、及び図２は、覚醒ラットに関して膀胱内圧測定のパラメーターに対する化合物Ａの効果を示す典型的なレコーダー記録の図であり、矢印は、化合物Ａ3mg/kgの経口処置を示す。実施例１ 1-[N-(2- ピリジル)-2-アミノエチル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン（化合物Ｃ） 23.5gの1-(2-アミノエチル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン[イグザケミ −リューイルマルマイゾン−フランス(Hexachemie-Rueil Malmaison-France)] 及び4.85mlの2-クロロピリジンを密閉反応容器中、160℃で１０.５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、 320mlのクロロホルムに溶解し、1Nの水酸化ナトリウム(3x320ml)、次に水(2x400 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下でエバポレートして乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル：３Ｎ NH₃のメタノール溶液(100 :2)の混合液で溶出するカラムフラッシュクロマトグラフイー(column flash chr omatography)で精製し、収集した画分をエバポレートして、油状の表題の化合物 5gを得た。サンプルを酢酸エチルから結晶化して、融点８９〜９４℃の固体を得た。D₂O添加により、高磁場(upfield)にNHシグナルがHDOとして現れる。実施例２ N-{2-[4-(2- メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-エチル}-N-(2-ピリジル)-シクロヘキサンカルボキサミド．2.66 HCl．0.33H₂O(化合物Ａ）実施例１で調製した化合物4.26gのテトラヒドロフラン溶液42.5mlに、２.５Ｎ n -ブチルリチウム（ヘキサン溶液）6.52mlを−２２℃で滴下した。−２０℃で４０分間攪拌した後、シクロヘキサンカルボニルクロリドを2.21ml滴下した。反応混合液を−２０℃で２０分間攪拌し、次いで、室温で３.５時間攪拌した。注意深く水を加えて反応を停止し、次いで、３Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。酢酸エチルで抽出した後、水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥すると、油状の粗生成物が得られた。該粗生成物を、カラムフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル：３Ｎ NH₃のメタノール溶液 (100:2)混合液を用いて溶出することにより精製した。集めた画分をエバポレートすることにより、表題の化合物5gを塩基として得た。これをメタノールに溶解し、ジエチルエーテル中の２.８Ｎ HClを過剰に加えることにより塩酸塩に変換させた。エバポレートして溶媒を乾燥し、固体を真空下で乾固させて5.30gの表題化合物を得た。M.p．161〜164℃。 C₂₅H₃₄N₄O₂.2.66 HCl.0.33 H₂Oに対する元素分析：計算値(%):C 57.14，H 7.16，N 10.66，C1 17.95，H₂O 1.13 実験値(%):C 57.45，H 7.29，N 10.67，C1 18.13，H₂O 1.20 D₂Oを添加すると、高磁場にNHシグナルがHDOとして現れる。実施例３ N-{2-[4-(4- インドリル)-1-ピペラジニル]-エチル}-N-(2-ピリジル)-シクロヘキサンカルボキサミド(化合物Ｂ) ステップａ： N-(2,2- ジメトキシエチル)-N-(2-ピリジル)-シクロヘキサンカルボキサミド n-ヘキサン中の2.5Mブチルリチウム13.2mlを０℃で攪拌されたテトラヒドロフラン(40ml)中の2-(2-ピリジルアミノ)-アセトアルデヒドジメチルアセタール（ビールスタイン(Beilstein)E III/IV，22,3871に記載されているように調製した） 6gの溶液に添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、4.46mlのシクロヘキサンカルボニルクロリドを５分以上かけて滴下した。５.５時間攪拌し続け、反応混合物を真空下でエバポレートして乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーでクロロホルム：酢酸エチル（７：３）で溶出して精製することにより、13.3gの表題化合物が得られた。ステップｂ： N- ホルミルメチル-N-(2-ピリジル)-シクロヘキサンカルボキサミド 1.46gのN-(2,2-ジメトキシエチル)-N-(2-ピリジル)-シクロヘキサンカルボキサミド、0.05gの1,4-ヒドロキノン、及び25mlの2N HClの混合物を窒素気流下、80 ℃で２０分間攪拌した。次いで、該混合物を、０℃まで冷却し、50mlのジクロロメタンで希釈し、20%炭酸ナトリウム溶液を加えることにより、pH10に調整した。水層を、ジクロロメタンで二度抽出し、次いで合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下でエバポレートして乾燥させて、表題化合物0.94gを得、精製しないで次の反応ステップに用いた。ステップｃ： N-{2-[4-(4- インドリル)-1-ピペラジニル]-エチル}-N-(2-ピリジル)-シクロヘキサンカルボキサミドHCl．1.25 H₂O 0.94gのN-ホルミルメチル-N-(2-ピリジル)-シクロヘキサンカルボキサミド、0.6 9gの1-(4-インドリル)-ピペラジン、1.21gのトリアセトキシボロヒドライドナトリウム、0.44mlの酢酸、及び30mlの1,2-ジクロロエタンの混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、該混合物を20mlの水で希釈し、20%炭酸ナトリウム溶液を加えることによりpH10に調整した。水層を1,2-ジクロロエタンで二度抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下でエバポレートして乾燥して、粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーでジクロロメタン：メタノールを９８：２〜９５：５で流出して精製することにより、0.96gの表題化合物の塩基を得た。これを40mlのジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中の３.８Ｎ塩酸を加えた。表題の化合物が沈殿し、それを濾過した。収量0.6 6g。M.p．１８１〜１８７℃。実施例４ 1-(4- インドリル)-4-[2-(2-ピリジルアミノ)-エチル]-ピペラジン．3HC1．2H₂O （化合物Ｄ）ステップａ： 2-[4-(4- インドリル)-1-ピペラジニル]-N-(2-ピリジル)-アセトアミド 1.4gの1-(4-インドリル)-ピペラジン、1.26gの2-クロロ-N-(2-ピリジル)-アセトアミド(ビールスタイン（Beilstein）E III/IV，22，3881に記載されたように調製した)、1.3mlのジイソプロピルエチルアミン、及び14mlのジメチルホルムアミドの混合物を窒素気流下、60℃で４時間攪拌した。次いで、該混合物を200mlの水で希釈し、酢酸エチル(4x50ml)で抽出した。合せた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下でエバポレートして乾燥させて表題化合物2.37gを粗製の塩基として得た。メタノールから結晶化して、１９８〜２０１ ℃で融解する1.6gを得た。ステップｂ： 1-(4- インドリル)-4-[2-(2-ピリジルアミノ)-エチル]-ピペラジン．3HCl．2H₂O 室温で攪拌した、無水テトラヒドロフラン(30ml)中の2-[4-(4-インドリル)-1-ピペラジニル]-N-(2-ピリジル)-アセトアミドの溶液に、0.34gの95%水素化アルミニウムリチウムを加えた。得られた混合物を還流下で、１０時間攪拌し、続いて冷却した。次いで、7mlの2N水酸化ナトリウム及び50mlの水で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて、0.94gの油状の残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル：メタノールを９６：４〜７０：３０で流出して精製することにより、0.76gの表題化合物の塩基が得られた。これを20mlのジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中の過剰な３．８Ｎ塩酸を加えた。表題化合物が沈殿した。これを濾過し、６０℃(0.5mmHg)で乾燥した。M.p．(127)１４４〜１５２℃。実施例５ 5-HT_1A 受容体及びα₁-アドレナリン受容体に対する被験化合物の結合の測定 [³H]プラゾシン(prazosin)錯合（α₁-受容体）：ラット大脳皮質を氷冷した50容量の50mM Tris-HCl pH7.4中でホモジナイズした。該ホモジネートを48,000xgで１０分間遠心分離し、次いでペレットを同容量の氷冷緩衝液に再懸濁し、遠心分離し、さらに二回再懸濁した。最後のペレットを0.1%アスコルビン酸及び10μMのパージリン(pargyline)を含有する100容量の50mM Tris-HCl(pH7.4)で再懸濁した。種々の濃度(10^-5〜10^-10M) の被験化合物存在下もしくは不在下で、1-mlのサンプルを0.35nM[³H]プラゾシンと共に２５℃で３０分間インキュベートした。非特異的な結合を10μMのフェントラミン(phentolamine)存在下で測定した。インキュベーションをブランデル(B randel)セルハーベスターを用いてワットマンGF/B濾紙に速やかに濾過することにより停止し、次いで、該濾紙を3x3mlの氷冷緩衝液で洗浄した。濾紙上の残留放射能を液体シンチレーションカウンティングで測定した。結果を以下のTable 1に示す。 [³H]8-OH-DPAT結合（5HT_1A受容体）：ラットの海馬(hippocampi)を氷冷した５０容量の50mM Tris-HCl pH7.4中でホモジナイズした。該ホモジネートを48,000xgで１０分間遠心分離し、次いでペレットを同容量の氷冷緩衝液に再懸濁し、37℃で10分間インキュベートし、遠心分離して、さらに二回再懸濁した。得られた最後のペレットを0.1%アスコルビン酸及び10μMのパージリンを含む100容量の50mM Tris-HCl(pH7.4) で再懸濁した。種々の濃度(10^-5〜10^-10M)の被験化合物存在下もしくは不在下で、1mlのサンプルを1nM［³H］8-OH-DPATと共に２５℃で３０分間インキュベートした。非特異的な結合を10μMの5-HT存在下で測定した。インキュベーションをブランデルセルハーべスターを用いて、ワットマンGF/B濾紙に速やかに濾過することにより停止し、次いで、濾紙を3x3mlの氷冷緩衝液で洗浄した。濾紙上の残留放射能を液体シンチレーションカウンティングで測定した。結果を下記のTabl e 1に示す。 TABLE 1 5-HT_1A受容体及びα₁-アドレナリン受容体に対する結合親和性データはKi(nM)として表記した。らの結果は、化合物Ａ及び化合物Ｂは5-HT_1A受容体に対して、強くかつ選択的に結合することを示す。比較すると、NAN-190は両方の受容体に対してほぼ同程度の結合を示す。実施例６シナプス前部5-HT_1A受容体アンタゴニスト活性の測定マウスにおける、8-OH-DPATによって誘発される低体温症の括抗作用； 8-OH-DPATによって誘発される低体温症に対する5-HT_1A受容体アンタゴニストの拮抗作用の効力を、わずかに修正を加えたモサー(Moser)の方法（モサー，ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー(Eur．J．Pharmacol.)，193，1 65，1991)を用いて評価した。チャールスリバー(Charles River)(イタリア)から得た雄のCD-1マウス(28-38g )を気候を制御した部屋(温度２２±２℃；湿度５５±１５％)で飼育し、自由に餌と水が摂取できる状態で、１２時間の明／暗周期を維持した。実験の当日、マウスを同じ環境条件の下、清潔なプラスティックの箱の中に一匹ずつ別々においた。体温を、体温計(ターミスト( Termist)TM-S，LSI)を直腸に2cmの深さまで挿入することによって測定した。被験化合物の皮下注射の直前及び３０分後に直腸温を測定した。次いで、8-OH-DPA T(0.5mg/kg皮下(s.c.))を全ての動物に与えて、３０分後にそれらの温度を測定した。各動物について、温度変化を前処理値に対して計算し、平均値を各処理群について算出した。直線回帰式をID₅₀値を評価するために用いた。ID₅₀値は、0.5mg/kgの8-OH-DPAT を皮下投与することによって誘発される低体温症の発生を５０％阻止するのに必要なアンタゴニストの用量として定義される。結果を下記のTable 2に示す。 TABLE 2 シナプス前部の5-HT_1A受容体に対するアンタゴニスト活性これらの結果は、化合物Ａ及び化合物Ｂが有意なシナプス前部5-HT_1A受容体アンタゴニスト活性を有することを示す。実施例７シナプス後部5-HT_1A受容体アンタゴニスト活性の測定ラットにおける、8-OH-DPATによって誘発される前肢の足踏みの阻害； 8-OH-DPATの皮下注射によってラットに誘発される前肢の足踏みに対する5-HT_1A 受容体アンタゴニストの阻害効果を、わずかに修正を加えたトリックルバンク(T ricklebank)の方法(トリックルバンクら、ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー(Eur.J．Pharmacol.)，117：15，1985)を用いて評価した。チャールスリバー(Charles River)(イタリア)から得た雄のSprague-Dawleyラット(150〜175g)を、気候を制御した部屋で飼育し、自由に餌と水が摂取できる状態で、１２時間の明／暗周期を維持した。実験の当日、マウスを、清潔なプラスティックの箱の中に一匹ずつ別々においた。レセルピン処置(reserpinised)ラットは、テストの１８〜２４時間前にレセルピン(1mg/kg皮下)で処置した。アンタゴニスト活性を評価するために、8-OH-DPAT(1mg/kg皮下)の１６分前に、被験化合物を腹腔内又は皮下に投与した。アゴニストで処置して３分後に３０秒間の観察を始め、１５分間にわたって３分毎繰り返した。 5-HT_1A受容体のシナプス後部興奮により前肢の足踏み症状が現れることが認められ、その激しさ(intensity)を、０＝無、１＝疑わしい(equivocal)、２＝有、３＝激しいというランク付けの強度スケールを用いて評点した。各処置ラットの挙動評点を、時間経過（５観測期間）にわたって累積し、８〜１０匹のラットの平均値として表した。 ID₅₀値を評価するために直線回帰式を用いた。ID₅₀値は、１mg/kgの8-OH-DPATを皮下投与することによって誘発される前肢の足踏み症状の強さを５０％阻止するのに必要なアンタゴニストの用量として定義される。結果を以下のTable 3に示す。TABLE 3 これらの結果から、化合物Ａが有意なシナプス後部5-HT_1A受容体のアンタゴニスト活性を示すことが証明される。比較するに、NAN-190は、ほとんど活性がない。シナプス前部及びシナプス後部のアンタゴニスト活性を求めるバイオアッセイを一緒に用いれば、尿路障害の治療に有効なレベルで示す化合物を同定するのに効果的である。実施例８麻酔ラットにおける、体積誘導リズム性膀胱排尿収縮に対する5-HT_1A受容体アンタゴニストの効力体重225〜275gの雌のSprague-Dawleyラット(Crl：CD°BR、チャールスリバー( Charles River)イタリア)を用いた。動物は、自由に餌と水が摂取できる状態で飼育し、実験の期間以外は少なくとも１週間２２〜２４℃で１２時間の明／暗周期を維持した。リズム性膀胱排尿収縮に対する活性を(ガーネリ(Guarneri)(Phar macol．Res.，27 :173，1993)に記載される様にいくらか修正した)ドレー(Dray)の方法(J．Phar mcol．Methods，13:157，1985)に従って評価した。即ち、ラットをウレタン(1.2 5g/kg(5ml/kg))の皮下注射によって麻酔し、次いで、膀胱を生理食塩水を満たしたPE 50ポリエチレンチューブを用いて、尿道を介してカテーテル処理した。カテーテルを外尿道口のあたりに結紮糸を用いて結びつけて、慣用の圧力変換器（ステーサム(Statham)P23 ID/P23 XL）に接続した。膀胱内圧をチャート記録器（ DCI/TI増幅器付バッタリアランゴニ(Battaglia Rangoni)KV 135）を用いて継続的に表示した。次いで、反射的な膀胱の排泄収縮が起こるまで(通常0.8〜1.5ml) 、暖かい(37℃)食塩水で、その増加量を記録するカテーテルを介して膀胱を満たした。二つのパラメーターを膀胱内圧測定図から記録した。これらパラメーターは、観察１５分当たりのピーク数を数えて算出した排尿収縮の頻度、及び同じ時間内におけるこれらの収縮の平均振幅（ピークの平均の高さ(mmHg)）である。生理活性化合物を静脈注入するために、生理的食塩水で満たしたPE 50ポリエチレンチューブを頚静脈に挿入した。生理活性を個々の動物（投薬あたり６〜１０匹のラットを使用）について評価するために、薬物の注射後１５分間のピーク数及びピーク高さを記録し、それを予め媒体のみを静脈投与してから１５分間記録したものと比較した。処置後のピークの平均振幅の評価には、収縮頻度のみを用いた。処置前後における頻度及び振幅の変化の統計学的な有用性を、対になっているデータに対して、スチューデントのティー試験(Student's t test)によって評価した。確率Ｐ＜０．０１を示す変化を有意と考えた。全か無の判定基準もまたED₅₀値における生理活性を比較するために用いた。基礎値と比べて、処置に関する変化曲線及びED₅₀値を、ブリス(Bliss)の方法(ジャーナルオブファーマシーアンドファーマコロジー(J．Pharm．Pharmacol.)，11:192，1938)を用いて評価した。さらに、大部分の化合物が、初期に比較的速やかに膀胱の収縮を完全に停止させる効果を誘発したので(Figure 1に示す)、便宜的に膀胱の静止時間（例えば、収縮が起こらない期間の持続時間）を測定することにより生理活性を判断した。膀胱の排尿収縮頻度の阻害に関する被験化合物の作用強度を比較するために、１０分間の消失時間を生じる等有効投与量（ED_10min）を、最小二乗線形回帰分析を用いて算出した。ウレタン−麻酔ラットにおいて、膀胱の速やかな膨満が、マギーらによって記載された特性を有する一連のリズム性膀胱排尿収縮を引き起こした(マギー(Maggie )ら、Brain Res.，380，83,1986;マギー(Maggi)ら、ジャーナルオブファーマコロジーアンドエクスペリメンタルセラピューティクス(J．Pharmacol ．Exp．Ther.)，230，500，1984)。これらの収縮頻度は、反射排尿の感覚求心性アーム(sensory afferent arm)、並びに排尿中枢の完全性に関連し、一方振幅は、反射の遠心性アームの性質である(マギーら、J．Pharmacol.Meth.，15，157， 1986;マギーら、Brain Res.，415，1,1987;マギーら、Naun．Schmied．Arch．Ph armacol.,332,276，1986;マギーら、J．Urol.，136，696，1986)。このモデルシステムでは、中枢神経系(CNS)に主に作用する化合物（例えばモルヒネ）は排尿頻度の軽減を引き起こすのに対し、排尿筋のレベルで作用する薬物は膀胱収縮の振幅を低下させる。結果を下記のTable 4及びTable 5に示す。TABLE 4 静脈投与後のリズム性膀胱排尿収縮に対する効果データは、被験化合物の静脈内投与前後に測定した収縮数、並びに頻度＜５０％の減少を示す動物で記録したピ−クの振幅の平均値±S.E.を表す。ED50（及び９５％信頼限界）値は、方法で述べたように、素量的判定基準を基本にして評価した。 TABLE4 の続き n.c．=算出せず n.a．=ラメーター上不活性 A）=この化合物の高い毒性と低い溶解性のために、これ以上の投与量は試行しなかった。 TABLE 5 静脈投与後のリズム性膀胱排尿収縮に対する効果データは膀胱の静止持続時間（収縮の消矢時間，分）の平均値±S.E.を表す。ED_10min 値は、収縮の消矢を１０分間引き起こす外挿容量を表す。 TABLE5 の続き A）=これ以上の投与量は、この化合物の高い毒性と低い溶解性のために試行しなかった。化合物Ｂは、静脈投与後、リズム性膀胱排尿頻度を容量依存的に阻害し、いくらか振幅も減少させた。化合物Ａは、静脈投与後、リズム性膀胱排尿頻度を容量依存的に阻害したが、振幅に関しては効果がなかった。実際、このパラメーターの最大変化は、約１３％であり、容量依存性はみられなかった。被験化合物のうち化合物Ｂは最も効き目があり、NAN-190及びフラボキサートよりそれぞれ４６倍及び２６５０倍活性が高かった。化合物Ａは、NAN-190及びフラボキサートよりも、それぞれ９倍及び５３０倍活性が高かった。それに対して、オキシブチニンは収縮振幅の減少に対してのみ効果があり、その効果は膀胱におけるムスカリン受容体の完全な阻害によるものであることが確認されている。収縮頻度を減少させる化合物は、投与量に正比例した時間、完全かつ一過性の収縮消失を誘発した(Table 5)。 Table 4及びTable 5に、フラボキサートの容量誘導膀胱収縮に対する効果も示す。この薬は、膀胱の機能障害の臨床治療に広く利用されている薬剤である。この薬剤の投与により、膀胱の収縮の抑制が生じた。最も多い被験投薬量（10,000μ g/kg静脈内）の投与後観測された平均消失時間は、８.２５±１.９０分であった。NAN-190は、最も多い被験投薬量（100〜300μg/kg）で、５.５〜６.３分の範囲の最高消失時間を与えた（これ以上の投薬量は、この化合物の高い毒性と低い溶解性のために試行しなかった。）これらの結果は、化合物Ｂ及び化合物Ａが、絶対的作用強度（ED₅₀）及び消失時間（ED_10min）の両方の点で、フラボキサート及びNAN-190に比して、排尿収縮頻度の減少に関して有効な化合物であることを示す。それらの作用機構は、オキシブチニン、即ち末梢神経の抗ムスカリンの機構とは異なっている様である。更に、これらの作用は、非常に少ない用量で生じる。実施例９覚醒ラットにおける膀胱内圧測定のパラメーターに対する5-HT_1A受容体アンタゴニストの効果Ａ．方法：体重250〜350gの雄のSprague Dawleyラット(Crl:CD°BR)を用いた。動物は、自由に餌と水を摂取できる状態で飼育し、実験の期間以外は少なくとも１週間22〜 24℃で１２時間の明／暗周期を維持した。覚醒ラットにおいて、尿力学パラメーターを数量化するために、ピエトラ(Pietr a)ら、IRCS Med．Sci.，14，992，1986及びガーネリ(Guarneri)ら、Pharmacol． Res.，24，175，1991に記載されている手順を用いて、膀胱内圧測定研究を行った。雄ラットにネンブータル（30mg/kg）及び抱水クロラール（125mg/kg）を腹腔内投与して麻酔し、仰臥位にした。約10mmの長さの正中線切開を、剃毛及び消毒を施した腹壁に行った。膀胱を付着組織より徐々に引き離し、空にし、次いで、該ドーム(dome)の切口を介して、ポリエチレンカニューレ（Portex PP30）を用いてカニュレーションし、永久的に絹糸で縫合した。カニューレは、後部肩甲骨部分の皮下トンネルを通じて体外に出し、動物が取り外してしまう危険をさけるためにプラスチックのアダプターに接続した。被験化合物の静脈注射のために、生理食塩水で満たしたPE 50ポリエチレンチューブを頸静脈に挿入し、後部肩甲骨部位から体外に出した。膀胱内圧測定のパラメーターは、カテーテル注入後の経過時間によって左右されると報告されているので(ヤクシュ(Yaksh)ら、アメリカンジャーナルオブフィジオロジー(Amer．J．Physjol.)，251，R1177，1986)、ラットは注入後一日だけ用いられた。実験の日には、ラットは、ボールマン(Ballman)ゲージに入れておき、２０分間安静にした後、膀胱カテーテルのフリーチップを、Ｔ字型チューブを介して圧力変換器（ベントレイ(Bentley)T800/Marb P 82）及び膀胱に食塩水を一定速度(0.1ml/mi n)で連続注入するためのぜん動ポンプ(ギルソンミニパルス2(Gilson minipuls 2 )に繋いだ。注入間の腔内圧力シグナルを、多用途記録計（ADC1/T増幅器付バッタリアランゴニ(Battaglia Rangoni)KO 380）で、連続して記録した。二つの尿力学のパラメーター、膀胱収容量(bladder volume capacity，BVC)及び排尿圧力 (micturition pressure，MP)を評価した。BVC(ml)は、排尿筋収縮（排尿から引き続いて生じる）が起きた後に注入された最小の容量として定義される。MP(mmH g)は、排尿の間、排尿筋収縮によって生じる膀胱内の最大圧力として定義される。ベースとなるBVC値及びMP値を、記録した最初の二つの膀胱内圧測定の平均として算出した。この時点で、注入を中断して、被験化合物を投与した。静脈投与してから１５分後又は経口薬物投与してから１時間後に、更に二つの膀胱内圧測定図を各動物について記録し、二つの膀胱内圧測定パラメーターの平均値を計算した。典型的な記録をFigure 2に示す。これは化合物Ａ(3mg/kg経口)の効果を示している。尿力学的パラメーターの値における差異の統計学的な有意性を、対になっているデータに対して、スチューデントのティー試験(Student's t test)を用いて評価した。確率Ｐ＜０．０１を示す変化のみを有意と考えた。Ｂ．結果：化合物Ａ及び対照化合物を種々の用量で静脈投与した後における覚醒ラットの尿力学的なパラメーターに対する効果をTable 6及び7に要約した。TABLE 6 覚醒ラットにおける膀胱内圧測定に対する効果データは、化合物の静脈注射前及び１５分後の膀胱収容量（BVC）の平均値±S.E .値（ml）を示す。 A）=これ以上の投与量は、この化合物の高い毒性と低い溶解性のために試行しなかった。TABLE 7 覚醒ラットにおける膀胱内圧測定に対する効果データは、化合物の静脈注射前及び１５分後の排尿圧力（MP）の平均値±S.E.値（mmHg）を示す。 A）=これ以上の投与量は、この化合物の高い毒性と低い溶解性のために試行しなかった。化合物Ａの投与は、常に有意なBVCの増加を誘発した。フラボキサート（1000〜3 000μg/kg）もまた、BVCの増加を誘発し、ベース値及び処置後の値の差は、統計学的に有意であった(Table 6)。オキシブチニンは、BVCに対しては不活性であったが(Table 6)、非常に一貫して、有意にかつ用量に関連してMPの減少（およそのED₅₀値は400μg/kg）を誘発した。このパラメーターに対して不活性である化合物Ａ及びフラボキサートとは対照的である(Table 7)。NAN-190は、最も多い投与量300μg/kgまで達しても、両方のパラメーターに対して有意な効果はみられなかった。これらの化合物の経口投与後の効果についても検査した。結果を下記のTable 8 及びTable 9に示す。TABLE 8 覚醒ラットにおける膀胱内圧測定に対する効果データは、化合物の経口投与前及び１時間後の膀胱収容量（BVC）の平均値±S.E .値（ml）を示す。 TABLE 9 覚醒ラットにおける膀胱内圧測定に対する効果データは、化合物の経口投与前及び１時間後の排尿圧力（MP）の平均値±S.E.値（mmHg）を示す。 ^*=ｐ±0.01(対になるデータに対するスチューデントのティー試験) 化合物Ａは、3mg/kgの経口投与後、BVCの有意な増加を誘発し、MP値については変化は検出されなかった。オキシブチニンは、最も低い使用用量(1mg/kg)で、経口投与後、BVCの有意な増加を誘発し、さらに、3及び10mg/kgの用量レベルで(およそのED₅₀値は4mg/kg)、一貫して、有意に用量に関連してMP値の減少を引き起こした。NAN-190は、化合物Ａの最小有効量の１０倍の投与量である30mg/kg以上の用量を経口投与しても不活性であった。これらの結果は、先に実施例８で述べた様に、麻酔ラットにおいて得られた結果と一致する。化合物Ａは、オキシブチニンとは対照的に、膀胱収縮(MP)には作用せず、BVCの増加に対して有効であることが明らかになった。化合物Ａはまた静脈投与又は経口投与の後、いずれも活性であることが明らかとなり、化合物Ａで用いた量の１０倍もの高い投与量での静脈又は経口投与に対して不活性であった NAN-190とは対照的である。以上の結果は、シナプス前部5-HT_1A受容体及びシナプス後部5-HT_1A受容体に対するアンタゴニスト活性を有し、α₁-アドレナリン受容体に対する特異的な親和力を欠く化合物が、予想外に、下部尿路に対して強い薬理活性を有していることを示す。特に、これらの化合物は、排尿反射を阻害することが出来、かつ排尿の許容限界に達すると効果的に排尿させる排尿筋の能力を損なうことなく、排尿の間隔を長くすることができる。尿失禁の治療に現在使用されている薬物（主に抗コリンアゴニスト）は、排尿圧力が低下する際に、実施例９でオキシブチニンについて示したように、排尿の効果が減少し、かつ膀胱収縮力の欠損により残留体積の増加を引き起こすことから、このことは重要である。

【手続補正書】【提出日】平成１２年１月６日（２０００．１．６）【補正内容】補正の内容１「請求の範囲」の欄の記載を別紙の通りに訂正する。２明細書第１１頁下から第３行に「下記の実施例２で報告する値」とあるを「下記の実施例３で報告する値」と訂正する。３明細書第１３頁下から第３行に「下記の実施例６及び実施例７」とあるを「下記の実施例４及び５」と訂正する。４明細書第１４頁第１６行に「下記の実施例８及び実施例９」とあるを「下記の実施例６及び実施例７」と訂正する。５明細書第１４頁最終行に「以下に述べる一般式c〜VIIの化合物が含まれる。」とあるを「一般式Iのピペラジン誘導体が含まれる。」と訂正する。６明細書第１５頁第１行〜第１９頁第１行に「一般式Iの・・・ピリジル基である。」とあるを下記のように訂正する。「これらの化合物中、 Rは水素原子又は低級アルキル基を示し； R¹はアリール、含窒素ヘテロアリール又は含窒素二環式ヘテロアリール基を示し；及び Xは下記の群のいずれか一つを示す。（式中、nは1又は2であり； mは1、2又は3であり； R²は水素原子又は低級アルキル基を示し； R³はアリール又はアリール(低級)アルキル基を示し； R⁴は水素原子又はC₁-C₃アルキル基を示し； R⁵は水素原子、C₁-C₃アルキル基、C₃-C₁₂シクロアルキル基又はシクロアルキル( 低級)アルキル基を示すか；又はＲ⁴及びＲ⁵は、それらが結合している窒素原子と共に、各々低級アルキル基，アリール基又はアリール（低級）アルキル基で置換されていてもよい、1-アゼチジニル基，1-ピロリジニル基,ピペリジノ基，1- ペルヒドロアゼピニル基,モルホリノ基又は1-ピペラジニル基を示し； R⁶は単環式又は二環式ヘテロアリール基を示し； R⁷は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、アリール基、アリール(低級)アルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリール(低級)アルキル基又は原子団-NR⁸R⁹もしくは原子団OR¹⁰を示し； R⁸は水素原子又は低級アルキル基、アリール基又はアリール(低級)アルキル基を示す； R⁹は水素原子又は低級アルキル基、-CO-(低級)アルキル基、アリール基、-CO-アリール基、アリール(低級)アルキル基、シクロアルキル基もしくはシクロアルキル(低級)アルキル基を示すか；又は、R⁸及びR⁹が結合している窒素原子と共に、付加したヘテロ原子を含んでいてもよい飽和複素環基を示し； R¹⁰は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル-(低級)アルキル基、アリール基、アリール(低級)アルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリール (低級)アルキル基を示す； R¹¹はアリール基又は含窒素ヘテロアリール基を示し； R¹²は水素原子又は低級アルキル基を示し； R¹³は水素原子又はC₁-C₃アルキル基、C₃-C₁₂シクロアルキル基もしくはシクロアルキル(低級)アルキル基を示し； R¹⁴はアリール基を示し； Kaは一又はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいC₂-C₄アルキレン基を示し； Yはカルボニル基、アルキレン基、ヒドロキシアルキレン基又はヒドロキシシクロアルキレン基、又は-S(O)。基(。＝0〜2)を示す。） R¹がアリール基を示す場合、好ましくはオルト位に置換基を有するフェニル基又は2位もしくは7位に置換基を有していてもよい1-ナフチル基が挙げられる。アリール基R¹の例として、o-メトキシフェニルといったo-(低級)アルコキシフェニル又は（低級）アルコキシ置換1-ナフチルが挙げられる。R¹が二環式ヘテロアリール基を示す場合、好ましくは4-インドリル基が挙げられる。 R⁶が二環式ヘテロアリール基を示す場合、両方の環がヘテロ環原子を含んでいてもよいし、又は一方のみがヘテロ原子を含んでいてもよい。後者の場合、R⁶基はヘテロ原子を含む環を介して式Ｉの化合物に結合する。ヘテロアリール基R⁶の例には、ピリジル（特に2-ピリジル）といった一つのヘテロ原子を含む単環基；チアゾリル（特に2-チアゾリル）といった二つのヘテロ原子を含む単環基；及びキノリニル又はイソキノリニル、特に2-キノリニルといったーもしくは二のヘテロ原予を含む二環基が含まれる。 R¹¹とR¹⁴がアリール基を示す場合、好ましくはフェニル基である。R¹¹がヘテロアリール基を示す場合、好ましくは一もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよいピリジル基である。」７明細書第１９頁下から第４〜１行に「1-[N-[2-(2-ピリジルアミノ)-エチル ]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン（化合物Ｃ）、1-[N-[2-(2-ピリジルアミノ)-エチル]-4-(4-インドリル)-ピペラジン（化合物Ｄ）、」とあるを削除する。８明細書第２０頁第５行〜第３５頁第１４行に「一般式IIの化合物・・・四環基も含まれる。」とあるを削除する。９明細書第３８頁第１５〜１６行に「1-[N-(2- ピリジル)-2-アミノエチル]-4 -(2-メトキシフェニル)-ピペラジン（化合物Ｃ）」とあるを「N-{2-[4-(2- メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-エチル}-N-(2-ピリジル)-シクヘキサンカルボキサミド．2.66 HCl．0.33 H₂O（化合物Ａ）」と訂正する。１０明細書第３９頁第７〜８行に「表題の化合物」とあるを「1-[N-(2-ピリジル) -2-アミノエチル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン」と訂正する。１１明細書第４０頁第４〜７行に「実施例２・・・（化合物Ａ）」とあるを削除する。１２明細書第４０頁第９行に「実施例１で調製した化合物」とあるを「このように調製した化合物」と訂正する。１３明細書第４２頁第６行に「実施例３」とあるを「実施例２」と訂正する。１４明細書第４５頁第１８行〜第４７頁第１１行に「実施例４・・・１５２℃ 。」とあるを削除する。１５明細書第４７頁第１３行に「実施例５」とあるを「実施例３」と訂正する。１６明細書第４９頁に記載の「TABLE 1」を下記のように訂正する。「 TABLE 1 5-HT_1A受容体及び_α1-アドレナリン受容体に対する結合親和性データはKi(nM)として表記した。」１７明細書第５０頁第６行に「実施例６」とあるを「実施例４」と訂正する。１８明細書第５２頁第５行に「実施例７」とあるを「実施例５」と訂正する。１９明細書第５４頁第１３行に「実施例８」とあるを「実施例６」と訂正する。２０明細書第５９頁に記載の「TABLE4 の続き」を下記の通り訂正する。「 TABLE4 の続き n.c．=算出せず n.a．=パラメーター上不活性 A）=この化合物の高い毒性と低い溶解性のために、これ以上の投与量は試行しなかった。」２１明細書第６０頁に記載の「TABLE 5」を下記の通り訂正する。「 TABLE 5 静脈投与後のリズム性膀胱排尿収縮に対する効果 ED_10min値は、収縮の消失を１０分間引き起こす外挿容量を表す。」２２明細書第６３頁第７行に「実施例９」とあるを「実施例７」と訂正する。２３明細書第７２頁第１０行に「先に実施例８で述べたように」とあるを「先に実施例６で述べたように」と訂正する。２４明細書第７３頁第６行に「実施例９で」とあるを「実施例７で」と訂正する。請求の範囲１．(a) 少なくとも10^-7Mの親和力を持って5-HT_1A受容体に結合し、 (b) α₁-アドレナリン受容体に結合する親和力よりも少なくとも50倍強い親和力を持って5-HT_1A受容体に結合し、及び (c) シナプス前部5-HT_1A受容体及びシナプス後部5-HT_1A受容体の両方に対して、5-HT_1A受容体アンタゴニスト活性を示す化合物の哺乳動物における下部尿路の障害を治療する薬物を調製するための使用。２．一般式I ［式中、 R は水素原子又は低級アルキル基を示し； R¹ はアリール、含窒素ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリール基を示し； X は下記の群のいずれか一つを示す。（式中、n は1又は2であり；m は 1、2又は3であり；R² は水素原子又は低級アルキル基を示し；R³ はアリール又はアリール(低級)アルキル基を示し；R⁴ は水素原子又はC₁-C₃アルキル基を示し；R⁵ は水素原子、C₁-C₃アルキル基、C₃-C₁₂シクロアルキル基又はシクロアルキル( 低級)アルキル基を示すか；又はR⁴ 及びR⁵ は、それらが結合している窒素原子と共に、各々低級アルキル基,アリール基又はアリール（低級）アルキル基で置換されていてもよい、1-アゼチジニル基,1-ピロリジニル基,ピペリジノ基,1-ペルヒドロアゼピニル基,モルホリノ基又は1-ピペラジニル基を示し；R⁶ は単環式又は二環式ヘテロアリール基を示し；R⁷ は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、アリール基、アリール(低級)アルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリール(低級)アルキル基又は原子団-NR⁸R⁹ もしくは原子団OR¹⁰ を示す；R⁸ は水素原子又は低級アルキル基、アリール基又はアリール(低級)アルキル基を示し；R⁹ は水素原子又は低級アルキル基、-CO-(低級)アルキル基、アリール基、-CO-アリール基、アリール(低級)アルキル基、シクロアルキル基もしくはシクロアルキル(低級)アルキル基を示すか；又は、R⁸ 及びR⁹ が結合している窒素原子と共に、付加したヘテロ原子を含んでいてもよい飽和複素環基を示し；R¹⁰ は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、アリール基、アリール(低級)アルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリール(低級)アルキル基を示す；R¹¹ はアリール基又は含窒素ヘテロアリール基を示し；R¹² は水素原子又は低級アルキル基を示し；R¹³ は水素原子又はC₁-C₃アルキル基、C₃-C₁₂シクロアルキル基もしくはシクロアルキル(低級)アルキル基を示し；R¹⁴ はアリール基を示し； Kaは一又はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいC₂-C₄アルキレン基を示し；Y はカルボニル基、アルキレン基、ヒドロキシアルキレン基又はヒドロキシシクロアルキレン基、又は-S(O)。基（。=0〜2)を示す。）］を有する化合物の請求項１に記載の使用。３．1-[N-シクロヘキシルカルボニル-N-(2-ピリジル)-2-アミノエチル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジンの請求項1に記載の使用。４．1-[N-シクロヘキシルカルボニル-N-(2-ピリジル)-2-アミノエチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジンの請求項1に記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）少なくとも１０^-7Mの親和力を持っている5-HT_1A受容体に結合し、（ｂ）α₁-アドレナリン受容体に結合する親和力よりも少なくとも50倍強い親和力を持って5-HT_1A受容体に結合し、及び（ｃ）シナプス前部5-HT_1A受容体及びシナプス後部5-HT_1A受容体の両方に対して、5-HT_1A受容体アンタゴニスト活性を示す化合物、又はその化合物の立体異性体,水和物,溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩の哺乳動物における下部尿路の障害を治療する薬物を調製するための使用。２．一般式Ｉ［式中、 Raは水素原子又は低級アルキル基を示し； Ra¹はアリール、含窒素ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリール基を示し； Xaは下記の群のいずれか一つを示す。(式中、naは1又は2であり； maは1、2又は3であり； Ra²は水素原子又は低級アルキル基を示し； Ra³はアリール又はアリール(低級)アルキル基を示し； Ra⁴は水素原子又はC₁-C₃アルキル基を示し； Ra⁵は水素原子、C₁-C₃アルキル基、C₃-C₁₂シクロアルキル基又はシクロアルキル (低級)アルキル基を示すか；又はRa⁴及びRa⁵は、それらが結合している窒素原子と共に、各々低級アルキル基,アリール基又はアリール（低級）アルキル基で置換されていてもよい、1-アゼチジニル基,1-ピロリジニル基,ピペリジノ基,1-ペルヒドロアゼピニル基,モルホリノ基又は1-ピペラジニル基を示し； Ra⁶は単環式又は二環式ヘテロアリール基を示し； Ra⁷は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、アリール基、アリール(低級)アルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリール(低級)アルキル基又は原子団-NRa⁸Ra⁹もしくは原子団ORa¹⁰を示す； Ra⁸は水素原子又は低級アルキル基、アリール基又はアリール(低級)アルキル基を示し； Ra⁹は水素原子又は低級アルキル基、-CO-(低級)アルキル基、アリール基、-CO- アリール基、アリール(低級)アルキル基、シクロアルキル基もしくはシクロアルキル(低級)アルキル基を示すか；又は、Ra⁸及びRa⁹が結合している窒素原子と共に、付加したヘテロ原子を含んでいてもよい飽和複素環基を示し； Ra¹⁰は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、アリール基、アリール(低級)アルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリール (低級)アルキル基を示す； Ra¹¹はアリール基又は含窒素ヘテロアリール基を示し； Ra¹²は水素原子又は低級アルキル基を示し； Ra¹³は水素原子又はC₁-C₃アルキル基、C₃-C₁₂シクロアルキル基もしくはシクロアルキル(低級)アルキル基を示し； Ra¹⁴はアリール基を示し； Kaは一又はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいC₂-C₄アルキレン基を示し； Yaはカルボニル基、アルキレン基、ヒドロキシアルキレン基又はヒドロキシシクロアルキレン基、又は-S(O)_oa基（_oa0〜2）を示す。)］を有する化合物の請求項１に記載の使用。３．1-[N-シクロヘキシルカルボニル-N-(2-ピリジル)-2-アミノエチル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジンの請求項1に記載の使用。４．1-[N-シクロヘキシルカルボニル-N-(2-ピリジル)-2-アミノエチル)-4-(4-インドリル)-ピペラジンの請求項1に記載の使用。５．一般式II［式中、 Qbは一もしくはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいC₁-C₃アルキレン基を示し； Rb¹は水素原子又は低級アルキル基を示し； Rb²は、からなる原子団のいずれか一つを示すか；又は、Rb¹とRb²はそれらが結合している窒素原子と共に、を示し； Rb³は水素原子又は低級アルキル基を示し； Rb⁴はアリール基、二環式アリール基又はヘテロアリール基を示し； Rb⁵は水素原子又は低級アルキル基を示し； Rb⁶は水素原子又はC₁-C₁₀アルキル基、C₃-C₁₂シクロアルキル基、シクロアルキル(低級)アルキル基、アリール基もしくはアリール(低級)アルキル基を示すか；又は、Rb⁵及びRb⁶はそれらが結合している窒素原子と共に、追加のヘテロ原子を含んでいても、又ハロゲン原子又は低級アルキル基,アリール基,アリール（低級）アルキル基,低級アルコキシ基,もしくはハロ(低級)アルキル基で置換されていてもよい飽和複素環基を示す； abは0〜3であり、又bbは0〜3であるが、(ab+bb)は3より大きくない；の二重結合を示す； Xbは原子団-(CH₂)_nb-、-OCH₂-又は-SCH₂-を示し； mbは0又は1であり、nbは1〜3であり、pbは0又は1である；ただし、(mb+pb)が1であって、かつ(mb+nb)が3より大きくないことが条件である； Rb⁷は水素もしくはハロゲン原子、又は低級アルキル基、(低級)アルキルカルボニル基、低級アルコキシ基、（低級）アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、カルボキサミド基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、( 低級)アルキルアミノ基又はジ(低級)アルキルアミノ基を示し； Rb^7'は水素もしくはハロゲン原子を示す；ただし、Xbが、原子団-OCH₂-又は-SCH₂ -である時は、Rb^7'は水素原子である； Rb⁸は水素原子又は低級アルキル基を示し； ib=0、1又は2であり、jb=0、1又は2である； Ybは酸素もしくは硫黄原子又はメチレン基を示し； ZbはYb基を含む非芳香環と縮合した5〜7個の炭素原子を有するヘテロ芳香環を形成するのに必要な原子を示し； Rb⁹は単環式又は二環式ヘテロアリール基を示し； Zb^'は一対の水素原子、又はベンゾジオキサニル基と縮合した芳香環もしくはヘテロ芳香環を形成するのに必要な原子を示し；及び Rb¹⁰は単環式もしくは二環式アリール基、又は二環式ヘテロアリール基を示す。］を有する化合物の請求項1に記載の使用。６．一般式III ［式中、 Rc¹はヘテロアリール基又は二環式ヘテロアリール基を示し； Rc²はシクロアルキル基を示し； Rc³は水素原子又は低級アルキル基を示し； Rc^3'は水素原子又は低級アルキル基を示し； Rc⁴は水素原子又は低級アルキル基を示し；及び Rc⁵は請求項５で定義した原子団(Ab)、(Bb)、(Cb)、(Db)、(Eb)及び(Fb)のいずれか一つを示すか；又は、Rc⁴及びRc⁵はそれらが結合している窒素原子と共に、式た通りである。）の原子団を示す。］を有する化合物の請求項1に記載の使用。７．一般式IV ［式中、 Aeは原子団-OCH=CH-、-OCH₂CH₂-、-OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-又は-OCOCH=CH-を示し；各Reは、独立して、水素もしくはハロゲン原子又はアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はシアノ基を示し； Keはアリール基もしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいC₁-C₈の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン基を示し； Re¹はフェニル基、チエニル基、ナフチル基もしくはベンゾチオフェニル基、又は式（式中、peは3又は4であり；qeは0〜3であり；reは0〜2であり；seは1又は2である；各Re²は、独立してハロゲン原子又はアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはシアノ基を示し； Deは原子団-CH=CH-又は(CH²)_2-4を示し；及び、 Xe¹、Xe²及びXe³はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基もしくはアセトアミド基を示すか；又はXe¹、Xe²及びXe³のうちの二つが、ともに原子団-OCH₂O−もしくは-OCH₂CH₂O-を示す。）の原子団を示す。］を有する化合物の請求項1に記載の使用。８．一般式V ［式中、 Rg¹及びRg²は、それぞれ独立して水素もしくはハロゲン原子、又はトリフルオロメチル基、もしくはC₁-C₄アルコキシ基を示すか；又はRg¹及びRg²は隣接する炭素原子上にあって、一緒に式-O(CH₂)_igO-(_ig=1〜3) の原子団を示す； Rg³、Rg⁴及びRg⁵は、それぞれ独立して水素原子又はC₁-C₄アルキル基又はフェニル基を示し； Ygは窒素原子又は原子団CHを示し；及び Rg⁶はヘテロアリール基、フェニル基又は置換フェニル基を示す。］を有する化合物の請求項1に記載の記載の使用。９．一般式VI ［式中、 Ri¹は水素原子、C₁-C₄アルキル基、C₃-C₄アルケニル基、フェニル(C₁-C₄)アルキル基、もしくはシクロプロピルメチル基、又は原子団CORi⁴、-(CH₂)_niS(C₁-C₄) アルキルもしくは-(CH₂)_niC(O)NRi⁹Ri¹⁰を示し； Ri²は水素原子又はC₁-C₄アルキル基、C₃-C₄アルケニル基もしくはシクロプロピルメチル基を示し； Aiはテトラゾリル基もしくは置換テトラゾリル基、1〜3個の酸素,硫黄もしくは窒素原子を含んでいてもよい五又は六員環原子を有するヘテロアリール基、又は原子団を示し； Biは水素原子、C₁-C₄アルキル基又はアミノ−ブロッキング基を示し； Xiは水素原子、又は原子団-ORi³、-SRi³もしくは-NRi⁵Ri⁶を示し； Ri³はC₁-C₃アルキル基、置換C₁-C₃アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリール(C₁-C₄)アルキル基、置換アリール(C₁-C₄)アルキル基又はC₃-C₇シクロアルキル基を示し； Ri⁴は水素原子又はC₁-C₄アルキル基、C₁-C₄ハロアルキル基、C₁-C₄アルコキシ基もしくはフェニル基を示し； Ri⁵及びRi⁶は、それぞれ独立して水素原子又はC₁-C₄アルキル基、フェニル(C₁-C₄ )アルキル基もしくはフェニル基を示すか；又は、Ri⁵及びRi⁶は、それらが結合している窒素原子と共に、C₃-C₅複素環を示す； Ri⁹及びRi¹⁰は、それぞれ独立して、水素原子又はC₁-C₄アルキル基もしくはC₅-C₈ シクロアルキル基を示し； niは1〜4であり；及び、 Qiは酸素もしくは硫黄原子を示す。］を有する化合物の請求項1に記載の使用。１０．一般式VII ［式中、 Rd¹はn-プロピル基又はシクロブチル基を示し； Rd²はイソプロピル基、t-ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を示し；及び Rd³は水素原子又はメチル基を示す。］を有する化合物の請求項1に記載の使用。