ES2841981T3 - Antihistamínico para su uso en el tratamiento del cáncer de mama - Google Patents
Antihistamínico para su uso en el tratamiento del cáncer de mama Download PDFInfo
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Abstract
Desloratadina o ebastina para su uso en el tratamiento del cáncer de mama.
Description
DESCRIPCIÓN
Antihistamínico para su uso en el tratamiento del cáncer de mama
Campo de la invención
Esta invención se refiere, en general, al campo del tratamiento del cáncer de mama. Más particularmente, la invención se refiere a un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama.
Antecedentes de la invención
Se sabe que el cáncer de mama es uno de los tipos de cáncer más comunes para mujeres, y afecta a una de cada ocho mujeres durante su vida. Los factores de riesgo para el cáncer de mama incluyen el género, la edad, los genes, los factores personales y otros riesgos tales como tener sobrepeso, usar terapia de reemplazo hormonal (también conocida como terapia hormonal menopáusica), tomar anticonceptivos orales, beber alcohol, no tener hijos o tener el primer hijos después de los 35 o tener mamas densas.
Los síntomas de cáncer de mama pueden incluir un bulto en la mama, un cambio de tamaño o forma de la mama o una secreción del pezón. La autoexploración de la mama y la mamografía pueden ayudar a encontrar el cáncer de mama temprano cuando es más tratable. El tratamiento del cáncer de mama primario consiste habitualmente en cirugía, a menudo seguido por terapia adyuvante (radioterapia, quimioterapia, tratamiento hormonal, etc.).
Están disponibles diferentes tipos de tratamiento para pacientes con cáncer de mama. La mayor parte de los pacientes con cáncer de mama se someten a una cirugía para extirpar el cáncer de la mama, y existen varios procedimientos quirúrgicos diferentes para la extirpación de cáncer de mama. Otros tratamientos incluyen radioterapia, un tratamiento del cáncer que usa rayos X de alta energía u otros tipos de radiación para destruir las células cancerosas o evitar que crezcan. La quimioterapia es un tratamiento del cáncer que usa fármacos para detener el crecimiento de las células cancerosas, o bien destruyendo las células o bien deteniendo su división. La terapia hormonal es un tratamiento del cáncer que elimina hormonas o bloquea su acción y detiene el crecimiento de las células cancerosas. La terapia dirigida es un tipo de tratamiento que usa fármacos u otras sustancias para identificar y atracar a células cancerosas específicas sin dañar a las células normales usando, por ejemplo, anticuerpos monoclonales e inhibidores de tirosina cinasas.
El documento US 2010 0135956 A1 se refiere a nuevos moduladores esteroideos de la actividad del receptor de progesterona y/o la actividad del receptor de glucocorticoides, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a métodos de uso de los mismos.
El documento US 20060166960 A1 da a conocer derivados de imidazol y bencimidazol y métodos de tratamiento de alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, obesidad y síndrome metabólico que usan estos derivados, así como combinaciones con otros fármacos útiles para tratar esas enfermedades.
El informe mundial sobre el cáncer del 2014 de la OMS (Organización Mundial de la Salud) notifica que el cáncer de mama es el segundo cáncer más común en todo el mundo, representando un poco más de 1 millón de nuevos casos anualmente. Afirma que en 2000 (el último año para el que existen datos globales) murieron aproximadamente 400.000 mujeres de cáncer de mama, que representan el 1,6 por ciento de todas las muertes de mujeres. La proporción de muertes por cáncer de mama fue mucho mayor en países ricos (el 2 por ciento de todas las muertes de mujeres) que en regiones económicamente pobres (el 0,5 por ciento). Por tanto, el cáncer de mama está fuertemente relacionado con el estilo de vida occidental. A medida que los países en desarrollo consigan lograr estilos de vida similares a Europa, América del Norte, Australia, Nueva Zelanda y Japón, también encontrarán tasas de cáncer mucho mayores, particularmente cánceres de mama. Los datos recientes respaldan esta predicción y muestran un aumento del 20% en cáncer de mama desde 2008 hasta 2012 (Carter D. “New global survey shows an increasing cancer burden”. Am J Nurs. Marzo de 2014;114(3):17).
Por tanto, existe una fuerte necesidad de nuevos tipos de tratamiento para el cáncer de mama. Si bien un nuevo tratamiento debe tener como objetivo curar el cáncer de mama, también sería beneficioso mejorar el pronóstico para un paciente diagnosticado con cáncer de mama o aumentar el tiempo de supervivencia para un paciente diagnosticado con cáncer de mama.
Sumario de la invención
Un objeto de la presente invención, considerando las desventajas mencionadas anteriormente, es proporcionar un tratamiento de un paciente diagnosticado con cáncer de mama para mejorar el pronóstico y aumentar el tiempo de supervivencia relacionado con el cáncer de mama del paciente.
Estos y otros objetos, que resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción, se han logrado ahora mediante desloratadina o ebastina para su uso en el tratamiento del cáncer de mama.
El cáncer de mama se selecciona del grupo que consiste en subtipos moleculares de cáncer de mama ER, PR, her2 positivos y negativos y carcinomas de mama invasivos. Alternativamente, se selecciona del grupo que consiste en carcinomas de mama invasivos ER positivos y negativos.
El tratamiento es continuo durante al menos 50 días, preferiblemente al menos 100 días y lo más preferiblemente al menos 400 días. Dicho tratamiento busca mejorar el pronóstico para un paciente diagnosticado con cáncer de mama y/o busca aumentar el tiempo de supervivencia para un paciente diagnosticado con cáncer de mama.
La dosis diaria de antihistamínico del receptor H1 corresponde a la dosis diaria definida (DDD). Cuando el antihistamínico del receptor H1 es desloratadina, la dosis de desloratadina está entre 2,5 y 45 mg por día, preferiblemente entre 5 y 20 mg por día, lo más preferiblemente 5 mg por día. Cuando el antihistamínico del receptor H1 es ebastina, la dosis de ebastina está entre 2,5 y 100 mg por día, preferiblemente entre 5 y 40 mg por día, lo más preferiblemente 10 mg por día.
El uso en el tratamiento tal como se describió anteriormente, en el que el paciente no está diagnosticado con un estado alérgico estacional, o en el que el paciente es perioperatorio, o en el que el paciente se trata con radioterapia, quimioterapia y/o tratamiento hormonal.
Descripción de realizaciones
En el presente documento se emplean los siguientes términos:
AH Antihistamínico
BC Cáncer de mama
IC Intervalos de confianza
ER Receptor de estrógeno
HR Cocientes de riesgos instantáneos
PR Receptor de progesterona
HER2 Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano
La minería de bases de datos ha demostrado ser una herramienta muy potente para hallar tendencias no observadas en los resultados del tratamiento. El registro farmacéutico sueco contiene datos sobre productos farmacéuticos, suministros y alimentos recetados o equivalentes en farmacia desde 1999 en adelante. El número de prescripciones es casi de 100 millones al año. El registro se actualiza con nueva información cada mes. El registro sueco de cáncer se fundó en 1958 y cubre la totalidad de la población de Suecia. Cada año se registran aproximadamente 50.000 casos malignos de cáncer en Suecia. Es obligatorio que todo profesional sanitario notifique al registro los casos de cáncer recién detectados. Debe mandarse un informe para cada caso de cáncer diagnosticado en exámenes clínicos, morfológicos, otros exámenes de laboratorio, así como casos diagnosticados en la autopsia. Por tanto, estos registros proporciona una fundación muy buena para la minería de bases de datos observada desde una norma internacional.
El estudio, que fundamenta la presente invención, usa material que abarca más de 8 años desde estos registros nacionales y otros, sin sesgo de inclusión. Los registros usados son de buena calidad con antecedentes médicos completos desde 2005, siendo un gran indicador del uso de fármacos, especialmente para personas con múltiples prescripciones del mismo fármaco.
Mientras buscaban un tratamiento relacionado con la mejora de la supervivencia de pacientes con cáncer de mama, los presentes inventores hallaron el sorprendente resultado de que el tratamiento que usa antagonistas del receptor H1, especialmente desloratadina o ebastina, tiene un efecto positivo sobre la supervivencia al cáncer de mama, tal como puede observarse en las figuras 1 a 3.
Usando un material ampliado de cáncer de mama de todos los casos del registro sueco de cáncer de 2000-2013 (n=103.500 casos), que vincula los datos con el registro de prescripción de fármacos, se llevó a cabo un estudio de replicación. Los datos de este estudio ampliado pueden encontrarse en las tablas 10 y 11. Con el conjunto de datos más grande, el efecto para cada antihistamínico individual se vuelve más pronunciado. Resulta evidente que desloratadina y ebastina tienen un efecto global para una mejor supervivencia al cáncer de mama. La tabla 11 resume este efecto para desloratadina. En cuanto a los años anteriores a 2009, la supervivencia se mejora en gran medida para usuarios de desloratadina en comparación con no usuarios, HR=0,63.
La tabla 10 muestra además que los antagonistas del receptor H1 clemastina y cetirizina afectan negativamente a la supervivencia al BC (HR=1,12 y HR=1,28), destacando la clara diferencia entre estudios que emplean datos de pacientes reales y estudios in vitro. En los ensayos in vitro descritos en el documento US 2004/0072824 A1, se sugiere que clemastina tiene efectos citotóxicos in vitro para líneas de células cancerosas. De manera similar, el documento WO 2004/080445 A1 sugiere que clemastina tiene efectos citotóxicos in vitro y que tanto clemastina como cetirizina pueden usarse para inhibir el crecimiento de células cancerosas. Sin embargo, los presentes datos
de pacientes reales mostraros en la tabla 10 muestran que el posible efecto citotóxico general de clemastina y cetirizina no proporciona ninguna tasa de supervivencia al BC mejorada in vivo. Por el contrario, el uso de estos antihistamínicos reduce aparentemente la tasa de supervivencia al BC.
Por tanto, en una primera realización de la invención, se usa un antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, para el tratamiento del cáncer de mama.
Esto fue sorprendente ya que los antihistamínicos son estructuralmente similares a DPPE, un derivado de tamoxifeno conocido por fomentar el crecimiento tumoral. Históricamente, se les ha considerado como un factor de riesgo para el cáncer de mama, y experimentos con animales han vinculado determinados antihistamínicos (Brandes LJ et al. “Enhanced cancer growth in mice administered daily human-equivalent doses of some H1-antihistamines: predictive in vitro correlates”. J Nat Cancer Inst 1994;86:770-5) y antidepresivos (Brandes, LJ et al. “Stimulation of malignant growth in rodents by antidepressant drugs at clinically relevant doses”. Cancer Res 1992;52:3796-800) con crecimiento tumoral potenciado en ratones.
Sin embargo, se han realizado pocos estudios epidemiológicos que examinan antihistamínicos. Estos estudios han tenido como objetivo evaluar el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, no han indicado un riesgo aumentado de cáncer de mama. Hay incluso estudios estadísticos que concluyen que las mujeres que usan antihistamínicos no tienen un mayor riesgo de cáncer de mama que aquellas que no los usan (Nadalin, V. et al. “Antihistamine use and breast cancer risk”. Int. J. Cancer: 106, 566-568, (2003)). Por tanto, la técnica no es concluyente.
En cuanto a los antagonistas del receptor H1 individuales, el estudio puede presentar los claros beneficios del tratamiento con antihistamínicos para mujeres con cáncer de mama (BC) que usan clemastina, loratadina, desloratadina, ebastina y fexofenadina en un modelo de uso constante. Tal como puede observarse a partir de las figuras 2 y 3, estas mujeres tuvieron una supervivencia específica al BC clara, estadísticamente significativa, más larga en comparación con controles, especialmente para el tratamiento con desloratadina y ebastina.
El efecto positivo se observa para diferentes subtipos moleculares de cáncer de mama, tales como ER tanto positivos como negativos, tal como puede observarse en las tablas 8 y 9. Esto es igualmente sorprendente, ya que los subtipos negativos para ER se consideran muy difíciles de tratar. Sin embargo, es muy probablemente concebible que el efecto también se refiera a otros subtipos moleculares de cáncer de mama, tales como los subtipos PR y her2, aunque el efecto sobre estos subgrupos no puede distinguirse de los registros de datos. En una realización de la presente invención, el cáncer de mama incluye carcinomas de mama invasivos ER positivos y negativos. En otra realización de la presente invención, el cáncer de mama incluye subtipos moleculares de cáncer de mama ER, PR, her2 positivos y negativos y carcinomas de mama invasivos.
La mejora observada para pacientes con cáncer de mama que usan los antihistamínicos del receptor H1, que son desloratadina o ebastina, incluyen un pronóstico mejorado así como un aumento de la tasa de supervivencia. Por tanto, en una realización de la presente invención, el tratamiento busca mejorar el pronóstico para un paciente diagnosticado con cáncer de mama. En otra realización de la presente invención, el tratamiento busca aumentar el tiempo de supervivencia para un paciente diagnosticado con cáncer de mama.
Los antihistamínicos H1 se usan clínicamente en el tratamiento de estados alérgicos mediados por antihistamínicos. El término “antihistamínico” se refiere a antagonistas de H1, también conocidos como antagonistas del receptor H1 y antihistamínicos H1, que sirven para reducir o eliminar los efectos mediados por la histamina, un mediador químico endógeno liberado durante reacciones alérgicas.
Para descartar la posibilidad de que una alergia de un paciente tenga un papel en el efecto positivo sobre la supervivencia al cáncer de mama cuando se usan antagonistas del receptor H1, el análisis de datos a partir de pacientes ambulatorios y hospitalizados con diagnóstico de alergia mostró que el uso de antihistamínicos todavía mejoraba el diagnóstico de supervivencia (no mostrado). De hecho, la bibliografía que investiga alergia y cáncer sugiere, en cambio, que el riesgo de cánceres individuales tales como cánceres de mama, próstata y riñón aumenta por los estados alérgicos (Hemminki et al. “Risk of cancer in patients with medically diagnosed hay fever or allergic rhinitis”. Int. J. Cancer: 135, 2397-2403 (2014)).
En una realización de la presente invención, el antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, es para su uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con cáncer de mama pero no diagnosticado con un estado alérgico estacional. En otra realización de la presente invención, el antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, es para su uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con cáncer de mama pero no diagnosticado con un estado alérgico, tal como estados alérgicos para los que el tratamiento con antihistamínicos del receptor H1 se administra normalmente de manera continua durante 6 meses o más.
Para reducir el sesgo de supervivencia procedente del tratamiento que comienza después del diagnóstico de BC, también se usa un modelo comparativo de entrada tardía en el estudio de la invención. Este tiene en cuenta sujetos de estudio adicionales que entran durante el periodo de estudio. Para las entradas tardías, existe la posibilidad de que las entradas retrasadas puedan tener diferentes riesgos instantáneos en comparación con los otros sujetos
convencionales. Tal como puede observarse a partir de las figuras 4 y 5, las mujeres que se inscribieron en el estudio como entradas tardías, que usaron loratadina, desloratadina y ebastina, tuvieron una supervivencia específica al BC más larga estadísticamente significativa en comparación con los controles. De manera similar, las mujeres que se inscribieron en el estudio como entradas tardías, que usaron cetirizina, clemastina y fexofenadina, tuvieron una supervivencia específica al BC más larga estadísticamente no significativa en comparación con los controles.
La desloratadina, loratadina o ebastina son todas antihistamínicos H1 de segunda generación. Los antihistamínicos H1 de segunda generación son fármacos más nuevos que son más selectivos para los receptores H1 periféricos en oposición con los receptores colinérgicos y receptores H1 del sistema nervioso central. Todos ellos son compuestos muy polares, lo que significa que no cruzan la barrera hematoencefálica (BHE) y actuarán principalmente fuera del sistema nervioso central.
Existen muchos mecanismos potenciales para mediar el efecto observado. El efecto es mayormente pronunciado para desloratadina. Esto podría estar relacionado con el hecho de que tiene la afinidad más fuerte por el receptor H1. También parece tener un mayor efecto sobre el sistema inmunitario afectando a los niveles de citocinas. Además, la desloratadina tiene un volumen de distribución mucho mayor que otros antagonistas de H1, lo que da como resultado una mayor distribución tisular. Esto, junto con la larga semivida para la desloratadina, significaría que una terapia diaria con desloratadina proporcionaría un bloqueo bastante completo de la señalización basal de H1 en casi todos los tejidos y en todos los órganos, tal como en tumores.
En este estudio, el uso de fármacos se estima basándose en las prescripciones de los fármacos. Esta información refleja un uso bastante preciso, especialmente para personas con múltiples prescripciones. Un factor de confusión es la posibilidad de adquirir sin receta cetirizina y loratadina, aunque esto sólo debería diluir cualquiera de los efectos observados. Sin embargo, la desloratadina y clemastina fueron ambos fármacos de venta con receta durante el tiempo de este estudio.
Por tanto, en una realización de la presente invención, la dosis diaria de antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, corresponde a la dosis diaria definida (DDD). La DDD es una medición estadística del consumo de fármacos, definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
La figura 6 muestra el beneficio de una duración más prolongada del tratamiento a una pauta posológica convencional. Puede establecerse claramente que las mujeres que usan desloratadina durante 400 días o más muestran un efecto claramente mejor del tratamiento en comparación con aquellas que han estado usando desloratadina durante menos de 400 días. En una realización de la presente invención, el tratamiento es continuo durante al menos 50 días, tal como al menos 100 días. El tratamiento puede ser continuo incluso durante al menos 400 días.
La figura 7 establece el periodo de tratamiento en relación con el tiempo del diagnóstico de cáncer de mama. Para mujeres que usan desloratadina sólo antes del diagnóstico de BC, no puede establecerse ningún efecto positivo sobre la tasa de supervivencia al cáncer de mama. Sin embargo, para el grupo de mujeres que usan desloratadina sólo después del diagnóstico de BC, pueden mostrarse efectos positivos claros. Para mujeres que usan desloratadina tanto antes como después del diagnóstico de BC, pueden observarse efectos positivos similares, sin embargo, este grupo no fue lo suficientemente grande como para establecer significación estadística.
Este estudio muestra un beneficio del tratamiento con antihistamínicos en pautas posológicas normales, sin embargo son igualmente posibles otras pautas posológicas, por ejemplo, una dosis mayor para el tratamiento perioperatorio.
En una realización de la presente invención, se usa un antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, en el tratamiento perioperatorio de un paciente diagnosticado con cáncer de mama.
La figura 7 también sugiere posibles beneficios de una pauta posológica mayor, en la que el grupo que usa desloratadina tanto antes como después del diagnóstico de BC muestra un efecto positivo inmediato, lo que sugiere que se requiere un determinado periodo de tratamiento inicial para que el tratamiento sea más eficaz, que podría acortarse con una pauta posológica mayor.
Por tanto, en una realización de la presente invención, la dosis de desloratadina está entre 2,5 y 45 mg por día, preferiblemente entre 5 y 20 mg por día, lo más preferiblemente 5 mg por día. Los estudios de múltiples dosis con 45 mg por día de desloratadina no mostraron ningún efecto secundario clínico adicional (FASS, compendio sueco de medicamentos para profesionales sanitarios). Por tanto, en una realización adicional, se administran altas dosis de desloratadina, entre 45 y 250 mg por día, preferiblemente entre 85 y 150 mg por día, lo más preferiblemente 100 mg por día.
En una realización de la presente invención, la dosis de ebastina está entre 2,5 y 100 mg por día, preferiblemente entre 5 y 40 mg por día, lo más preferiblemente 10 mg por día. Los estudios de múltiples dosis con 100 mg por día
de ebastina no mostraron ningún efecto secundario clínico adicional (FASS, compendio sueco de medicamentos para profesionales sanitarios). Por tanto, en una realización adicional, se administran altas dosis de ebastina, entre 100 y 500 mg por día, preferiblemente entre 150 y 300 mg por día, lo más preferiblemente 200 mg por día.
Una parte minoritaria de las prescripciones de antihistamínicos se prescriben para facilitar los efectos secundarios de la quimioterapia. Se desconoce cómo afecta esto al resultado de este estudio, ya que no se ha tenido acceso a los datos de quimioterapia. En los antecedentes, sin embargo, parece que la clemastina es el fármaco de elección para este fin. Sin embargo, un gran número de pacientes con BC del estudio han experimentado un tratamiento de BC convencional junto con el uso de antagonistas del receptor H1. Por tanto, se ha establecido claramente el efecto positivo del tratamiento conjunto con antagonistas del receptor H1 junto con tratamiento de BC convencional.
Por tanto, en una de la presente invención, se proporciona un antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, para su uso en el tratamiento conjunto de un paciente diagnosticado con cáncer, en el que dicho tratamiento conjunto incluye además tratamiento con radioterapia, quimioterapia, tratamiento hormonal.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, y un agente quimioterápico y/o un agente hormonal para su uso en el tratamiento conjunto de un paciente diagnosticado con cáncer.
En aún otra realización de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, y un agente quimioterápico. El agente quimioterápico de la formulación farmacéutica puede ser una antraciclina, un taxano o un agente de platino.
En aún otra realización de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un antihistamínico del receptor h1, que es desloratadina o ebastina, y un agente hormonal. El agente hormonal puede ser tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant o un inhibidor de aromatasa.
La inmunoterapia del cáncer ha tenido recientemente un asombroso éxito, especialmente mediante el uso de anticuerpos dirigidos contra dianas reguladoras de células T. En pacientes con melanoma metastásico, se ha logrado una supervivencia prolongada en el 20% de los pacientes y podría ser posible que un subgrupo se cure. Además, se cree que subgrupos de pacientes con cáncer de mama triple negativo o positivo para Her2-neu son candidatos para inmunoterapia. Están realizándose estudios sobre si los pacientes con otros tipos de tumores, tales como cáncer de riñón y cáncer de pulmón, también podrían ser susceptibles de inmunoterapia. Los datos preliminares presentados en grandes conferencias internacionales sugieren respuestas interesantes de los pacientes a la terapia. Por tanto, es concebible que la inmunoterapia puede tener éxito en subgrupos minoritarios de la mayoría de los tipos de cáncer. Si el efecto observado en este caso para los antihistamínicos se debe a un mecanismo inmunológico, otros tipos de tumores distintos de cáncer de mama, tales como melanoma maligno, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, neoplasias malignas hematopoyéticas, linfoma maligno, cáncer de próstata, gliomas o cáncer de cuello uterino, pueden mostrar de forma similar efectos positivos de supervivencia.
En una realización de la presente invención, se proporciona un antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, para su uso en el tratamiento de un tipo de cáncer susceptible a inmunoterapia.
Se cree que de aproximadamente del 5% al 10% de casos de cáncer de mama son hereditarios, lo que significa que resultan directamente de defectos génicos heredados de un progenitor. La causa mejor conocida de cáncer de mama hereditario es una mutación heredada en los genes BRCA1 y BRCA2. Normalmente, estos genes ayudan a prevenir el cáncer haciendo que las proteínas para el proceso de reparación del ADN libre de errores eviten el crecimiento anómalo de las células. Otras mutaciones génicas, tales como ATM, TP53, CHEK2, PTEN, CDH1, STK11 o PALB2, también están relacionadas con cánceres de mama hereditarios. También hay varios factores de riesgo conocidos distintos, tales como estados de mama no cancerosos (benignos) como lesiones no proliferativas o lesiones proliferativas (con o sin atipia), que pueden conducir a un aumento de 5 a 10 veces en el riesgo de cáncer de mama. Otros cambios detectados (es decir, células anómalas) en el tejido de la mama, tales como carcinoma lobular in situ (CLIS) y carcinoma ductal in situ (CDIS), aumenta el riesgo de cáncer de mama o, en el caso de DCIS, se convertirán eventualmente en cáncer.
Según una realización, se proporciona un antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, para su uso en tratamiento previo, es decir, tratamiento profiláctico, para mujeres con factores de alto riesgo de o que desarrollan cáncer de mama.
Una mujer diagnosticada con cáncer de mama en una mama tiene un aumento de 3 a 4 veces en el riesgo de desarrollar un nuevo cáncer en la otra mama o en otra parte de la misma mama, que difiere de la reaparición (retorno) del primer cáncer.
Según una realización, se proporciona un antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, para su uso en tratamiento previo, es decir, tratamiento profiláctico, para mujeres con cáncer en una mama con factores de
alto riesgo de o que desarrollan un nuevo cáncer en la misma mama o en otra parte de la otra mama. Evidentemente, un antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, también puede usarse para la fabricación de un medicamento para su uso en tal tratamiento tal como se da a conocer en el presente documento, por ejemplo, tratamiento del cáncer de mama. De manera similar, un antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, también puede usarse de manera obvia en un método para tratar tales enfermedades y trastornos tal como se ha dado a conocer en el presente documento, por ejemplo, tratamiento del cáncer de mama. Un método de este tipo incluye la etapa de administrar una cantidad eficaz del antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, a un sujeto que necesita tal tratamiento.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término “terapia” y “tratamiento” incluye prevención o profilaxis, a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos “terapéutico” y “terapéuticamente” deben interpretarse por consiguiente.
Según una realización, el tratamiento también abarca el tratamiento previo, es decir, el tratamiento profiláctico. Según una realización, el término “profilaxis” o “profiláctico” incluye profilaxis primaria, profilaxis secundaria, profilaxis terciaria o profilaxis periódica, a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. La profilaxis primaria se refiere al tratamiento preventivo de una enfermedad inicial. La profilaxis secundaria se refiere a la reducción de la incidencia de reaparición o reactivación de un enfermedad preexistente. La profilaxis terciaria se refiere al tratamiento continuo iniciado después de la aparición de una enfermedad para mitigar el daño adicional. La profilaxis periódica se refiere al tratamiento profiláctico periódico dado durante periodos de tiempo más cortos. Por ejemplo, un antihistamínico del receptor H1, que es desloratadina o ebastina, usado en tratamiento perioperatorio puede usarse como profilaxis secundaria para reducir la incidencia de reaparición o reactivación de un cáncer de mama preexistente.
Por tanto, en una realización de la presente invención, el tratamiento se refiere a profilaxis primaria, profilaxis secundaria, profilaxis terciaria o profilaxis periódica.
Aunque la presente invención se ha descrito anteriormente con referencia a una(s) realización/realizaciones específica(s), no se pretende que limite la forma específica expuesta en el presente documento. En cambio, la invención se limita sólo por las reivindicaciones adjuntas, y otras realizaciones distintas de las específicas anteriores son igualmente posibles dentro del alcance de estas reivindicaciones adjuntas, por ejemplo, diferentes de aquellas descritas anteriormente.
En las reivindicaciones, el término “comprende/que comprende” no excluye la presencia de otros elementos u otras etapas. Además, aunque se enumere individualmente, pueden implementarse una pluralidad de medios, elementos o etapas de método mediante, por ejemplo, una unidad o un procesador individual. Además, aunque pueden incluirse características individuales en reivindicaciones diferentes, posiblemente estas pueden combinarse ventajosamente, y la inclusión en reivindicaciones diferentes no implica que una combinación de características no sea factible y/o ventajosa. Además, las referencias en singular no excluyen una pluralidad. Los términos “un”, “una”, “primero”, “segundo”, etc., no excluyen una pluralidad. Los signos de referencia en las reivindicaciones se proporcionan simplemente como ejemplo aclaratorio y no deben interpretarse como que limitan el alcance de las reivindicaciones en modo alguno.
Materiales y métodos
Breve descripción de los dibujos
Estos y otros aspectos, características y ventajas de los que es capaz la invención resultarán evidentes y se dilucidarán a partir de la siguiente descripción de realizaciones de la presente invención, haciéndose referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
la figura 1 es un gráfico que muestra la supervivencia al cáncer de mama según el uso constante de antihistamínicos con fines alérgicos;
la figura 2 es un gráfico que muestra la supervivencia al cáncer de mama según el uso constante de antihistamínicos de cetirizina, clemastina y loratadina;
la figura 3 es un gráfico que muestra la supervivencia al cáncer de mama según el uso constante de antihistamínicos de desloratadina, ebastina y fexofenadina;
la figura 4 es un gráfico que muestra la supervivencia al cáncer de mama según el uso constante de antihistamínicos de cetirizina, clemastina y loratadina en un modelo de entrada tardía;
la figura 5 es un gráfico que muestra la supervivencia al cáncer de mama según el uso constante de antihistamínicos
de desloratadina, ebastina y fexofenadina en un modelo de entrada tardía;
la figura 6 es un gráfico que muestra la supervivencia al cáncer de mama según la duración de uso de desloratadina en un modelo de entrada tardía; y
la figura 7 es un gráfico que muestra la supervivencia al cáncer de mama según si las mujeres usaron desloratadina en un modelo de entrada tardía.
Se usó una cohorte que consistía en todo mujeres suecas, sin ningún cáncer previo, diagnosticadas con BC entre 2000 y 2008. El estudio fue aprobado por la junta ética en Suecia. La fecha de nacimiento, la fecha del diagnóstico de BC y la estadificación TNM se obtuvieron del registro sueco de cáncer. Los antecedentes farmacéuticos de las mujeres con inicio a partir del 1 de julio de 2005 se obtuvieron del registro farmacéutico sueco. La fecha de defunción se obtuvo del registro de población sueca hasta el 31 de diciembre de 2013. La causa de defunción también se obtuvo del registro de población sueca, pero sólo estaba disponible hasta el 31 de diciembre de 2012. Las mujeres con más de 50 años de edad en el diagnóstico de BC se consideraron posmenopáusicas, mientras que las mujeres menores de 50 se consideraron premenopáusicas. Se creó un grupo que consistía en todo mujeres con una prescripción de antihistamínicos con fines alérgicos, y luego también se dividió en grupos según el antihistamínico que más se había usado. El grupo de control consistía en todo mujeres sin ninguna prescripción de un antihistamínico con fines alérgicos. En el modelo de uso constante, se incluyeron todas las mujeres que habían tenido una prescripción de antihistamínicos en el registro farmacéutico sueco desde el 1 de julio de 2005.
Los estadios de cáncer de mama se describen usando el sistema TNM del comité conjunto americano del cáncer (AJCC). El sistema de estadificación TNM clasifica los cánceres basándose en sus estadios T, N y M:
La letra T seguida de un número desde 0 hasta 4 describe el tamaño del tumor y la diseminación a la piel o a la pared torácica debajo de la mama. Los números de T mayores significan un tumor más grande y/o una diseminación más amplia a tejidos cercanos a la mama.
La letra N seguida de un número desde 0 hasta 3 indica si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos cercanos a la mama y, de ser así, cuántos ganglios linfáticos están afectados.
La letra M seguida de un número 0 ó 1 indica si el cáncer se ha diseminado a órganos distantes, por ejemplo, los pulmones o huesos.
Los datos del estadio T se recodificaron en un conjunto variable desde 1 hasta 5, en el que 1-4 correspondía al estadio T notificado y 5 para la ausencia de estadio T. Los datos del estadio N se recodificaron en un conjunto variable desde 0 hasta 4, en el que 0-3 correspondía al estadio N notificado y 4 para la ausencia de estadio N. El estadio M se recodificó en un conjunto variable de 0 y 2, en el que 0 correspondía al estadio M 0 notificado y 2 para la ausencia de estadio M. Todos estos datos proceden del registro sueco de cáncer.
Dado que se investigó el uso constante de antihistamínicos con fines alérgicos, la mayoría de los usuarios compró sus antihistamínicos prescritos después del diagnóstico de BC. Se decidió examinar la supervivencia y el riesgo instantáneo de dos modos: dividiendo los grupos según el uso constante y, en segundo lugar, usando un modelo de entrada tardía para reducir el sesgo de supervivencia en el primer modelo. En el modelo de entrada tardía, todas las mujeres con estado N desconocido y todos los casos antes del 1 de julio de 2005 se excluyeron para conseguir un resultado más preciso.
Usando un material ampliado de cáncer de mama de todos los casos del registro sueco de cáncer de 2000-2013 (n=103.500 casos), que vincula los datos con el registro de prescripción de fármacos, se llevó a cabo un estudio de replicación. Los datos de este estudio ampliado se representan en las tablas 10 y 11.
Estadística
Los análisis estadísticos se realizaron usando los softwares IBM SPSS 22.0 y R studio v 0.98.983.
La supervivencia específica al BC univariante se estimó usando Kaplan-Meier para un grupo combinado de todos los usuarios de antihistamínicos y para cada grupo de antihistamínico específico. La distribución se sometió a prueba usando la prueba del rango logarítmico.
Los cocientes de riesgos instantáneos (HR) se calcularon usando el riesgo instantáneo proporcional de Cox. E1HR se calculó para cada grupo de usuarios de antihistamínicos y se realizaron ajustes por edad en el diagnóstico de BC (lineal), estadio T (T1, t2, T3, T4, ausente), estadio N (N0, N1, N2, N3, ausente), estadio M (M0, M1, ausente). El análisis multivariante también se estratificó por estado de ER. Los HR se estimaron con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se usaron valores de p bilaterales para todos los análisis. Un valor de p menor de 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Los análisis de riesgo instantáneo proporcional de Cox de entrada tardía se realizaron en R studio. E1HR se calculó para cada grupo de usuarios de antihistamínicos y se realizaron ajustes por edad en el diagnóstico de BC (lineal), estadio T (T1, T2, T3, T4, ausente) y estadio N (N0, N1+). Este análisis también se estratificó por estado de ER. Los HR se estimaron con intervalos de confianza (IC) del 97,5%. Se usaron valores de p bilaterales para todos los análisis. Un valor de p menor de 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
Este estudio incluyó 47.350 mujeres con BC invasivo. Las características de los pacientes pueden observarse en la tabla 1. Se incluyeron 18.724 después del 1 de julio de 2005, cuando comenzó el registro farmacéutico sueco. Sus características de los pacientes pueden observarse en la tabla 2. En la tabla 10 se muestra un estudio de replicación que incluyó todos los casos de BC del registro sueco de cáncer de 2000-2013 (n=103.500 casos).
Tabla 1. Características de los pacientes para mujeres divididas en grupos según su antihistamínico principal usado.
La tabla incluye todos los pacientes de 2000-2008.
Tabla 2. Características de los pacientes para mujeres divididas en grupos según su antihistamínico principal usado.
La tabla incluye todos los pacientes del 1 de julio de 2005 - 31 de diciembre de 2008.
Modelo de uso constante
La figura 1 muestra la supervivencia al cáncer de mama según el uso constante de antihistamínicos con fines alérgicos. N = 9.777 en el grupo sin AH y N = 37.573 en el grupo con AH.
Análisis univariantes
Las mujeres que usan un antihistamínico del receptor H1 de cualquier clase tuvieron una supervivencia específica al BC más larga estadísticamente significativa en comparación con los controles. (figura 1) Las mujeres que usan clemastina, loratadina, desloratadina, ebastina y fexofenadina tuvieron una supervivencia específica al BC más larga estadísticamente significativa en comparación con los controles. Las mujeres que usan cetirizina inicialmente tuvieron un mayor porcentaje de supervivencia en comparación con los controles, pero con el tiempo se volvió menor en comparación con los controles (figura 2 y 3). La figura 2 muestra la supervivencia al cáncer de mama según el uso constante de antihistamínicos de cetirizina, clemastina y loratadina. N = 37.573 en el grupo sin AH, N = 3.001 en el grupo de cetirizina, N = 2.278 en el grupo de clemastina y N = 2.132 en el grupo de loratadina. La figura 3 muestra la supervivencia al cáncer de mama según el uso constante de antihistamínicos de desloratadina, ebastina y fexofenadina. N = 37.573 en el grupo sin AH, N = 1.895 en el grupo de desloratadina, N = 326 en el grupo de ebastina y N = 145 en el grupo de fexofenadina.
Análisis multivariantes
El HR para el grupo combinado de usuarios de antihistamínicos ajustado por edad en el diagnóstico de BC y TNM fue de 0,70 (0,66-0,75) (tabla 3).
Tabla 3. Riesgo instantáneo proporcional de Cox
Los cocientes de riesgos instantáneos para mujeres con uso constante de antihistamínicos en comparación con los controles se ajustaron por edad en el diagnóstico de cáncer de mama y estadificación TNM.
La tabla 4 muestra el HR para cada grupo de uso de antihistamínicos ajustado por edad en el diagnóstico de BC y TNM. Las mujeres que usan desloratadina tuvieron un HR de 0,41 (0,35-0,49). Los usuarios de loratadina tuvieron un HR de 0,64 (0,56-0,72). Los usuarios de cetirizina tuvieron un HR de 0,97 (0,89-1,06) y los usuarios de clemastina tuvieron un HR de 0,69 (0,62-0,77). Los usuarios de ebastina tuvieron un HR de 0,40 (0,27-0,61) y los usuarios de fexofenadina tuvieron un HR de 0,49 (0,29-0,85).
Tabla 4. Riesgo instantáneo proporcional de Cox
Los cocientes de riesgos instantáneos para mujeres con uso constante de 6 antihistamínicos diferentes en comparación con los controles se ajustaron por edad en el diagnóstico de cáncer de mama y estadificación TNM. Modelo de entrada tardía
Análisis univariantes
Las mujeres que usan loratadina, desloratadina y ebastina tuvieron una supervivencia específica al BC más larga estadísticamente significativa en comparación con los controles. Las mujeres que usan cetirizina, clemastina y fexofenadina tuvieron una supervivencia específica al BC más larga estadísticamente no significativa en
comparación con los controles (figura 4 y 5). Figura 4. Supervivencia al cáncer de mama según el uso constante de antihistamínicos de cetirizina, clemastina y loratadina en un modelo de entrada tardía. Se han censurado todos los casos antes del 1 de julio de 2005 y todas las mujeres con estado N desconocido. N = 14.192 en el grupo sin AH, N = 2.298 en el grupo de cetirizina, N = 1.777 en el grupo de clemastina y N = 1.745 en el grupo de loratadina. Figura 5. Supervivencia al cáncer de mama según el uso constante de antihistamínicos de desloratadina, ebastina y fexofenadina en un modelo de entrada tardía. Se han censurado todos los casos antes del 1 de julio de 2005 y todas las mujeres con estado N desconocido. N = 14.192 en el grupo sin AH, N = 1.338 en el grupo de desloratadina, N = 205 en el grupo de ebastina y N = 97 en el grupo de fexofenadina.
Análisis multivariantes
La tabla 5 muestra el HR para cada grupo de uso de antihistamínicos ajustado por edad en el diagnóstico de BC y TN. Las mujeres que usan desloratadina tuvieron un HR de 0,69 (0,52-0,91). Los usuarios de loratadina tuvieron un HR de 0,74 (0,60-0,93). Los usuarios de cetirizina tuvieron un HR de 1,13 (0,96-1,33) y los usuarios de clemastina tuvieron un HR de 0,98 (0,80-1,19). Los usuarios de ebastina tuvieron un HR de 0,50 (0,22-1,12) y los usuarios de fexofenadina tuvieron un HR de 0,73 (0,30-1,76). Este análisis también se estratificó por estado de ER, pero los resultados no difirieron de manera notable (datos no mostrados).
Tabla 5. Riesgo instantáneo proporcional de Cox - modelo de entrada tardía
Los cocientes de riesgos instantáneos para mujeres con uso constante de 6 grupos de antihistamínicos en comparación con los controles se ajustaron por edad en el diagnóstico de cáncer de mama y estadificación TN. Se han censurado todos los casos antes del 1 de julio de 2005 y todas las mujeres con estado N desconocido.
Tabla 6. Riesgo instantáneo proporcional de Cox - modelo de entrada tardía. Los cocientes de riesgos instantáneos para mujeres según la duración de uso de desloratadina se ajustaron por edad en el diagnóstico de cáncer de mama y estadificación TN.
Tabla 7. Riesgo instantáneo proporcional de Cox - modelo de entrada tardía. Los cocientes de riesgos instantáneos para mujeres según cuando las mujeres usaron desloratadina se ajustaron por edad en el diagnóstico de cáncer de mama y estadificación TN.
Tabla 8. Cáncer de mama negativo para ER - modelo de entrada tardía. Los cocientes de riesgos instantáneos para mujeres según el subtipo molecular de ER de cáncer de mama se ajustaron por edad en el diagnóstico de cáncer de mama y estadificación TN. Las mujeres que usan desloratadina tuvieron un HR de 0,60 (0,45-0,81).
Tabla 9. Cáncer de mama negativo para ER - modelo de entrada tardía. Los cocientes de riesgos instantáneos para mujeres según el subtipo molecular de ER de cáncer de mama se ajustaron por edad en el diagnóstico de cáncer de mama y estadificación TN. Las mujeres que usan desloratadina tuvieron un HR de 0,62 (0,51-0,75).
Usando un material ampliado de cáncer de mama de todos los casos del registro sueco de cáncer de 2000-2013 (n=103.500 casos), que vincula los datos con el registro de prescripción de fármacos, se llevó a cabo un estudio de replicación, tal como se muestra en la tabla 10. Debido al gran número de casos, se logra una mayor resolución, lo que confirma la mejor supervivencia global y específica de BC para usuarios de desloratadina o ebastina en comparación con no usuarios.
Tabla 10. Supervivencia al cáncer de mama y supervivencia global ajustadas por edad y divididas en dos periodos de tiempo de 2005-2008 y de 2009-2013. Uso de antihistamínicos diferentes después del diagnóstico en relación con el estadio del tumor. Modelos de entrada tardía.
En cuanto a los años anteriores a 2009, la supervivencia se mejora en gran medida para los usuarios de desloratadina en comparación con los no usuarios, HR=0,63. El efecto global para una mejor supervivencia al cáncer de mama con desloratadina se resume en la tabla 11. También es de gran interés observar que cetirizina y clemastina afectan negativamente a la supervivencia.
Tabla 11. Resumen de supervivencia al cáncer de mama con el uso de desloratadina durante un año (modelo de entrada tardía).
Claims (14)
- REIVINDICACIONESi. Desloratadina o ebastina para su uso en el tratamiento del cáncer de mama.
- 2. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el paciente es perioperatorio.
- 3. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el paciente se trata además con radioterapia, quimioterapia y/o tratamiento hormonal.
- 4. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el cáncer de mama se selecciona del grupo que consiste en subtipos moleculares de cáncer de mama ER,PR, her2 positivos y negativos y carcinomas de mama invasivos.
- 5. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el cáncer de mama se selecciona del grupo que consiste en carcinomas de mama invasivos ER positivos y negativos.
- 6. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tratamiento es continuo durante al menos 50 días, preferiblemente al menos 100 días y lo más preferiblemente al menos 400 días.
- 7. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho tratamiento busca mejorar el pronóstico para un paciente diagnosticado con cáncer de mama.
- 8. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho tratamiento busca aumentar el tiempo de supervivencia para un paciente diagnosticado con cáncer de mama.
- 9. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la dosisdiaria de desloratadina o ebastina corresponde a la dosis diaria definida (DDD).
- 10. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que l desloratadina está entre 2,5 ymg por día, preferiblemente entre 5 y 20 mg por día, lo m preferiblemente 5 mg por día.
- 11. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la dosis de desloratadina está entre 45 y 250 mg por día, preferiblemente entre 85 y 150 mg por día, lo más preferiblemente 100 mg por día.
- 12. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que l ebastina está entre 2,5 y 100 mg pordía, preferiblemente entre 5 y 40 mg por día, lo más preferiblement 10 mg por día.
- 13. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la dosis de ebastina está entre 100 y 500 mg por día, preferiblemente entre 150 y 300 mg por día, lo más preferiblemente 200 mg por día.
- 14. Desloratadina o ebastina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el paciente no está diagnosticado con un estado alérgico estacional.
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